UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Perú. Decana de América)

FACULTAD DE MEDICINA

UNIDAD DE POSGRADO

Programa de Segunda Especialización en Medicina Humana

Curso: PEDIATRIA II

Título: TALLER 2

Médico Residente:

1. Jillmarck Nicolas carrillo Jauregui

2. Karla Alejandra Bellota Coacalla
3. Ana Rivas Rojas
4. Jorge Luis Zarate Zarate
5. Maritza Solis Vasquez
6. Mary Carmen Quispe Rivas

Docente de Práctica: Dr. Jorge López Sandoval

2023
 RESUMEN DE TALLER II

Linfocitos
Linfocitos T (80%) Linfocitos B (15%) Linfocitos NK (5%)
Funciones Reconoce Ag y generanMemoria y secreción deCitotoxicidad
citotoxicidad, Ig (liberación de
inmunomodulación y gránulos) mediada por
memoria receptores KIR y
mediada por Ig
Marcadores CD4,8,45 CD19,20 CD16 y 56
Subpoblaciones CD4+ (HLA II) Células plasmáticas -
Th1: Inmunidad celular
contra patógenos
intracelulares
Th2: Inmunidad humoral
contra patógenos
extracelulares, alérgenos
y toxinas
T reguladoras:
Inmunomodulación,
tolerancia y prevención
de autoinmunidad
Th17: protección de
barreras epiteliales
CD8+ (HLA I)
Citotoxicidad a través de
perforinas y granzimas
(activación de caspasas
Receptores TCR BCR o Ig de superficie Toll-Like, NOD like,
scavengers

Selección positiva Selección negativa

Interaccionan con células epiteliales del timo Interacción con HLA de macrófagos y células dendríticas
comprueba que TCR encaja con HLA *Si se activan frente a Ag propios destrucción
*Si no reconocen apoptosis

Órganos linfoides Linfocitos B Linfocitos T

Primarios oMO Proliferación, maduración yProliferación

centrales formación de Ig
Timo Maduración
Secundarios oGanglios Cortical Paracortical
periféricos Medular (formas maduras)
Bazo Pulpa blanca
MALT Folículos linfoides Áreas interfoliculares

Linfocitos T
Maduración y selección
- Etapa preetímica: no reordenamiento de genes TCR
- Etapa tímica:
 I: Timocitos doble negativos o “pre-T” Reordenan la cadena beta del TCR
 II: timocitos doble positivos. Reordenan cadena alfa del TCR. Selección positiva (corteza)
 III: Timocitos simple positivos. Selección negativa (médula)

Linfocitos B
Maduración
1. Reordenamiento de genes de Ig  Ig M y G
2. Switching: IgM e IgG a IgG, IgA e IgE

Citocinas
Moléculas, generalmente glicoproteínas de bajo peso molecular, producidas por linfocitos, macrófagos y
otros tipos celulares que actúan como mensajeros intercelulares en las rptas inmunes
Son:
- Redundantes
- Interrelacionadas
- Cuentan con distintas dianas
- Producen efectos distintos según la célula estimulada
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), también llamadas antígenos leucocitarios
humanos (HLA), son el producto de un conjunto de genes responsables de que los linfocitos rechacen tejidos
trasplantados y detecten elementos extraños. Estas moléculas participan, además, en la inducción de la
respuesta inmune específica, a través de la presentación del antígeno a los linfocitos T.
Estos marcadores moleculares, ubicados en la superficie celular, ayudan a exteriorizar el ambiente
intracelular y le confieren al individuo una identidad tisular propia, reconocida por su sistema inmune. En
condiciones normales, las moléculas del CMH llegan a la membrana celular unidas a elementos propios, por
lo que, al presentarlos a los linfocitos T no los activan; cuando por infección o cambios patológicos de la
célula, emergen, portando una molécula extraña en lugar de una propia, la célula T se activa y responde
inmediatamente
Tipos de moléculas
• Clase I (CMH-I). Presentan antígenos citoplasmáticos o endógenos (sintetizados intracelularmente, p. ej.
los de origen viral o tumoral y procesados por el proteasoma) a las células Tc-CD8 (citotóxicas).
• Clase II (CMH-II). Presentan antígenos intravesiculares o exógenos (sintetizados extracelularmente y
procesados por los lisosomas) a las células Th-CD4 (cooperadoras).

ANTICUERPOS
En la respuesta inmune innata hay un enfrentamiento directo e inmediato con una gran cantidad de
patógenos. Es muy efectiva, pero con restricciones en su especificidad, ya que los fagocitos y otras células
participantes, poseen un número limitado de receptores que reconocen estructuras compartidas por muchos
microorganismos diferentes.
La respuesta inmune adaptativa o específica, es diferente. En ella, participan los linfocitos B y T, que
fabrican millones de inmunoglobulinas o de receptores celulares distintos, cada uno con la capacidad para
reconocer específicamente a un patógeno o incluso, a sus diferentes estructuras.
Los anticuerpos (Ac) o inmunoglobulinas (Ig) son moléculas glico-proteicas (90% polipéptidos, 10%
carbohidratos) que tienen la capacidad de combinarse específicamente con un antígeno o un inmunógeno.
Reciben también el nombre de: anticuerpos, gammaglobulinas (debido a su migración electroforética),
antitoxinas, aglutininas o precipitinas (términos alusivos a su actividad).
Estructura La unidad básica (monómero) esquematizada como una Y , está formada por los fragmentos:
• Fab (del inglés Fragment antigen binding) son dos y cada uno puede unir a un antígeno.
• Fc (fracción cristalizable), esta región es la que se une a las células o moléculas y es la efectora de las
funciones biológicas ya señaladas.

CLASES
Ig A
Protege en forma importante a los epitelios, es la inmunoglobulina que más producen los tejidos linfoides
submucosos y por consiguiente la que se encuentra en mayor concentración en las secreciones. En ellas se
encuentra como dímero o trímero.
Ig D
Esta molécula se encuentra en la superficie del linfocito B y es un marcador de su madurez. Actúa además
como receptor de antígenos y transmisor de señales hacia el interior de la célula. Circula en cantidades muy
pequeñas.
Ig E
Se encuentra en cantidades muy pequeñas en la circulación, pero tiene gran importancia por su participación
en los trastornos alérgicos. Las células cebadas, basófilos y plaquetas tienen receptores para IgE, ésta se une
a ellos y funciona como receptor del antígeno y/o del alérgeno. La unión Ag-IgE libera a los mediadores
responsables de inflamación y alergia. Aumenta también, durante las invasiones parasitarias.
Ig G
Es la que circula en mayor cantidad y la que más aumenta en una respuesta secundaria. Cruza la placenta
ayudada por el receptor FcRn que expresan las células del trofoblasto, por lo que protege al infante al nacer y
durante los primeros meses. Activa al complemento y favorece la fagocitosis (opsoniza). Neutraliza
patógenos con gran efectividad. Se une a un gran número de células (cebada, macrófago, plaqueta, etcétera)
que expresan receptores para ella, con la posibilidad de activarlas.
Ig M
Esta inmunoglobulina es la primera que aparece en la escala filogenética, la primera que se expresa en la
superficie del linfocito B y la que predomina en la respuesta inmune primaria. Por ser la de mayor tamaño
(pentámero) puede unir varios antígenos y es la principal activadora del complemento.
INFLAMACIÓN Y REACCIÓN AGUDA

Exposición.- contacto entre el agente biológico y el ser humano. No toda exposición resultará en infección.
Infección.- la adquisición de un microorganismo por un hospedador.
• Se denominará enfermedad infecciosa cuando se genera lesión tisular o alteración fisiológica evidentes.
• De no ocasionar daño aparente en el hospedador, se debe de distinguir dos situaciones:
• Comensalismo
• Colonización
MECANISMO DE TRANSMISIÓN
Trasmisión directa
▪ entrada de Clostridium tetani desde el suelo al tejido subcutáneo,
▪ las infecciones transmitidas por contacto entre la piel de un enfermo y de un individuo sano (p. ej.,
sarna),
▪ entre la mucosa de un paciente y un hospedador (p. ej., enfermedades de transmisión sexual).
Transmisión indirecta
▪ aire (p. ej., M. tuberculosis),
▪ agua (p. ej., virus A de la hepatitis),
▪ alimentos (vg.Salmonella enteritidis),
▪ fómites (ropa, objetos de aseo)
▪ agentes vivos (artrópodos)  vector

ADHESIÓN CRECIMIENTO,
PROPAGACION,
TROPISMO
INFLAMACION AGUDA
 La inflamación aguda es una respuesta rápida a un agente lesivo, microbios y a otras sustancias extrañas,
está diseñada para liberar leucocitos y proteínas plasmáticas en los sitios de lesión.
En el foco lesivo, los leucocitos eliminan a los invasores y comienzan el proceso de digerir y deshacerse de
los tejidos necróticos.
Estímulos para la inflamación aguda

•  Las infecciones: bacterianas, víricas, fúngicas, parasitarias.

• Los traumatismos (contusos y penetrantes) y los agentes físicos y químicos (lesión térmica o
congelación; radiación; algunas sustancias químicas ambientales).
• La necrosis tisular (de cualquier causa), incluida la isquemia.
• Cuerpos extraños (astillas, suciedad, suturas).
• Reacciones inmunitarias (reacciones de hipersensibilidad) frente a sustancias ambientales o frente a los
propios tejidos. Tienen con frecuencia características de inflamación crónica.

COMPONENTES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA: ACONTECIMIENTOS CELULARES

▪ El reclutamiento de los leucocitos es un proceso en varias etapas que consta de una unión laxa al endotelio
y rodamiento sobre este (mediado por selectinas), unión firme al endotelio (mediada por integrinas), y
migración a través de los espacios interendoteliales.
▪ Varias citocinas promueven la expresión de selectinas y de ligandos de integrinas sobre el endotelio (TNF,
IL-1), aumentan la avidez de las integrinas por sus ligandos (quimiocinas) y promueven la migración
direccional de los leucocitos (también quimiocinas); muchas de estas citocinas son producidas por
macrófagos tisulares y otras células que responden a los patógenos o a los tejidos lesionados.
Mecanismos efectores de los leucocitos

• Los leucocitos pueden eliminar los microbios y las células muertas por fagocitosis y, posteriormente por
su destrucción en los lisosomas.
• La destrucción esta causada por radicales libres (ROS, NO) generados en los leucocitos activados y
enzimas lisosómicas.
• Pueden liberarse enzimas y ROS al ambiente extracelular.
• Los mecanismos que funcionan para eliminar microbios y células muertas (el papel fisiológico de la
inflamación) son también capaces de dañar los tejidos normales (las consecuencias patológicas de la
inflamación).

DESENLACES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

 ROL DE LAS PRINCIPALES HORMONAS DEL ESTRÉS

El estrés activa un conjunto de reacciones que implican respuestas conductuales y fisiológicas (neuronales,
metabólicas y neuroendocrinas) que permiten al organismo responder al estresor de la manera más adaptada
posible.
El NPVH)es el integrador final de la respuesta al estrés. Las neuronas de este núcleo producen CRH que
estimula la producción hipofisiaria de adrenocorticotropina.
La ACTH estimula la producción de cortisol por las suprarrenales.
En contraposición, el cortisol inhibe su propia síntesis inhibiendo la síntesis y la liberación de ACTH y de
CRH. El cortisol es una hormona "antiestrés" que apaga los procesos biológicos provocados por el estrés
cuando el individuo ha encontrado una buena respuesta adaptativa.

FISIOLOGIA DEL ESTRÉS

FASE ALERTA : Hipotálamo estimula las suprarrenales /secretar la adrenalina- respuestas del organismo
aumento FC, vasodilatación, un aumento de la vigilancia.

FASE RESISTENCIA Se activa si el estrés se mantiene. Las suprarrenales secretar el cortisol FUNCIÓN es
mantener constante el nivel de glucosa para nutrir los músculos, el corazón, el cerebro.
FASE DE AGOTAMIENTO Si la situación persiste y hay allteración hormonal crónica.
Hormonas se acumulan/impacto negativo

COMPONENTES DEL EJE HIPOTALAMICO-PITUITARIO- SUPRARRENAL

FUNCIÓN CORTISOL

- Suprimir la maduración, diferenciación y proliferación de todas la cel inmunitarias, incluida

CD y macrófagos.

- Inhiben expresión de moléculas de adhesión celular.

- Inhiben la molecula de adhesión de leucocitos endoteliales.

- Inhiben la producción y secreción de quimiocinas: ligando2,8.

- Inhiben secrec IL1 FNT

- PROMUEVE porduccion citocinas antinflamatorias IL10

- PROMUEVEN la apoptosis de macrófagos, cel dendríticas y cel T CONDUCE a inhibición de rpta

inmunitarias: cel nk, cel t citotóxica, interferón.
 COMPONENTES DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO
La NA efectos inmunosupresores en la CD y monocitos al inhibir la producción de citocinas
proinflamatorias: FNT IL1, IL6 IL2, MIENTRAS REGULA LA PRODUCCION de citocinas
antinflamatorias IL10.
CONTRIBUYEN a la eliminación del patogeno y la modulacion del tipo y la fuerza de la respuesta
adaptativa.
y el efecto colinérgico inicia la cascada de señalización antinflamatoria

PROTEINAS DE PRIMERA REACCIÓN

CLASIFICACION DE LAS PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

Las proteínas de fase aguda se pueden clasificar según dos criterios: el tipo de respuesta cuantitativa ante
un estímulo y la función biológica que desempeñan

.A. En base al tipo de variación de sus niveles ante un estímulo se diferencian

1-Proteínas de fase aguda negativas: son aquellas cuyos niveles se ven disminuidos cuando se produce la
respuesta de fase aguda . Dentro de este grupo se encuentran proteínas como la albúmina, la prealbúmina
y la transferrina
2-Proteínas de fase aguda positivas: son aquellas cuyos niveles se ven aumentados cuando se produce la
respuesta de fase aguda. Aunque existen diferencias entre especies las proteínas de fase aguda positivas
se suelen dividir en tres grupos
*Aquellas cuyos niveles se ven aumentados en un 50%.
*Aquellas que presentan aumentos de 2 o 3 veces su concentración norma
*Aquellas que presentan aumentos rápidos de hasta 1000 veces su concentración normal.

B. Según su función biológica se diferencian :

1-Proteínas de Fase aguda que intervienen en la defensa del hospedador.

En este grupo se encuadran aquellas proteínas que intervienen en la adaptación o defensa del organismo
hospedador frente al patógeno.
Dentro se encuentran:
*Proteína C reactiva (CRP).
*Amiloide A sérico. *Componentes del Complemento.
*Fibrinógeno.
2-Proteínas inhibidoras de las serinproteasas.
Estas proteínas juegan un papel muy importante, limitando la actividad de las enzimas liberadas por las
células fagocíticas protegiendo así la integridad de los tejidos del hospedador. Dentro de este grupo se
engloban: *a1-antitripsina. *a1-antiquimotripsina.
3-Proteínas transportadoras con actividad antioxidante.
Este grupo de proteínas tiene una importante función protegiendo los tejidos del hospedador de los
metabolitos del oxígeno que son liberados por parte de las células fagocíticos durante la inflamación.
En este grupo se encuadran:
*Ceruloplasmina.
*Haptoglobina
. *Hemopexina
MECANISMOS DE LA RESPUESTA DEL HUESPED A NIVEL CELULAR Y A NIVEL CLÍNICO

En esta respuesta participa una serie de leucocitos, el grupo de los linfocitos t y los macrófagos.
Esta respuesta se activa y es eficaz, frente a infecciones víricas, bacterianas, destrucción de células tumorales
o células parasitadas y también con células exógenas que el sistema inmune reconoce como extraños
Los linfocitos T se crean en la medula ósea y su maduración se realiza en el órgano linfoide del timo.
Este mecanismo defensivo se desencadena cuando en el organismo los macrófagos detectan la presencia de
un antígeno desconocido.
Los macrófagos son células fagocíticas, que aparte de fagocitar la partícula extraña y digerirla, es capaz de
presentar pequeños fragmentos peptídicos de los antígenos digeridos en su superficie celular, gracias a su
proteína de su complejo mayor de histocompatibilidad de tipo 2, actuando así como epítopos antigénico.
A su vez los linfocitos T colaboradores, poseen en sus membranas receptores de antígenos complementarios
para los epítopos concretos se llaman receptores tcr, al unirse con epítopos presentados por los macrófagos y
reconocerlos, los linfocitos th se activan y empiezan a generar interleucinas que van a provocar que se
diferencien en 2 poblaciones, los linfocitos th1 y los th2.
Los th1 se dedicarán a activar y hacer que proliferen los linfocitos t citotóxicos, estos a su vez destruirán
células que contengan el antígeno reconocido a través de liberación de sustancias como las perforinas, que
degradan la membrana, abriendo poros en su superficie, favoreciendo su lisis, Y también interferones que
activan a macrófagos que acudirán a fagocitar a la zona, también pueden provocar la apoptosis
Los th2 se encargan de a activación de linfocitos b, que se transformaran en células plasmáticas y producirán
inmunoglobulinas desencadenando la respuesta humoral, además estos linfocitos b crearan linfocitos b de
memoria
Se producirán también linfocitos th de memoria, que quedarán como células para mantener una memoria
inmunología a larga plazo.
Al final del proceso se activan los linfocitos t supresores, cuando no hay más antígenos detectables, estos van
a detener la proliferación de linfocitos t citotóxicos, los linfocitos b y la producción de anticuerpos por
células plasmáticas

INFLAMACIÓN AGUDA: Un huésped encuentra un agente nocivo como un microbio infeccioso o células
muertas, los fagocitos que residen en los tejidos tratan de vaciarse de estos agentes. Los fagocitos y otras
células del huésped reaccionan ante la presencia de una sustancia extraña o anormal liberando citosinas,
mensajeros lipídicos y los diversos otros mediadores de la inflamación.
• Algunos de estos mediadores actúan sobre las células endoteliales vecinas y favorecen la salida del
plasma y el reclutamiento de leucocitos circulantes al sitio donde se localiza el agente ofensor.

• Los leucocitos reclutados se activan por el agente agresor y por mediadores producidos localmente, y
los leucocitos activados tratan de eliminar el agente ofensor mediante la fagocitosis.
 • Al eliminar el agente agresor y hacerse activos los mecanismos antiinflamatorios, el proceso remite y
el huésped vuelve al estado normal de salud

INFLAMACIÓN CRONICA: La inflamación crónica es una inflamación de duración prolongada en la cual

la inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación se suceden simultáneamente.
CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA
Surge de las siguientes situaciones:
• Infecciones persistentes por ciertos microorganismos, tales como el bacilo tuberculoso, Treponema
pallidum y ciertos virus, hongos y parásitos.

• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos.

• Autoinmunidad.

CARACTERÍSTICAS
• Infiltración por células mononucleares, que incluyen macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.

• Destrucción tisular, inducida por la persistencia del agente agresor o por células inflamatorias.

• Intentos de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo, conseguido por la
proliferación de pequeños vasos sanguíneos (angiogénesis) y, en particular, fibrosis.
INTEGRACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA POR EL SNC

La respuesta inflamatoria local de fase aguda se caracteriza por rubor (enrojecimiento), dolor(dolor) y
calorías (calor). Aunque todas estas son características clínicas cardinales de la inflamación, sus
desencadenantes proximales son de origen neural. De manera similar, la respuesta de fase aguda sistémica
también involucra elementos neurales clave (fiebre y activación de la respuesta de estrés hormonal central)
mediada por los efectos de factores inmunitarios en el hipotálamo. Los componentes celulares y moleculares
del sistema inmunitario innato proporcionan la primera línea de defensa contra los patógenos invasores, a
través del reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y respuestas celulares y
humorales inespecíficas iniciales. Sin embargo, los mediadores inmunitarios y las citocinas que
posteriormente libera el sistema inmunitario innato activan rápidamente respuestas neuronales que
amplifican las respuestas inmunitarias locales para eliminar patógenos y desencadenan respuestas neuronales
neuroendocrinas y regionales sistémicas que finalmente devuelven el sistema a un estado de reposo. Aunque
esta interacción constituye un circuito de retroalimentación importante que optimiza las respuestas
inflamatorias innatas a los patógenos invasores, las respuestas contrarreguladoras del sistema nervioso
central (SNC) prolongadas o inapropiadas también pueden predisponer al huésped a un exceso de
inflamación (en el contexto de una supresión hormonal inadecuada) o a una infección descontrolada. (en el
contexto de respuestas hormonales antiinflamatorias excesivas o prolongadas). Estos pueden provocar
efectos patológicos y letales, incluidos shock tóxico, daño tisular y muerte
La neuroinflamación consiste en un estado reactivo del componente inmune en el sistema nervioso, y se
encuentra mediada por efectores celulares, como la microglía y los astrocitos, y efectores moleculares
solubles como citoquinas proinflamatorias. Recientemente, se ha investigado en el área de la
neuroinmunología el papel del estrés crónico en el aumento de la señalización neuroinflamatoria y sus
implicaciones en la alteración del funcionamiento normal del Sistema Nervioso Central (SNC) debido a que
provocan una alta respuesta proinflamatoria y una inducción de la proliferación microglial en diversas
regiones cerebrales. Además, otro factor que se menciona en la literatura es la relación entre el
envejecimiento y microglía, ya que el estudio de dicha señalización neuroinflamatoria ha cobrado relevancia
debido a la evidencia de su vinculación con estados patológicos del sistema nervioso como algunas
enfermedades neurodegenerativas o alteración de procesos de memoria en el envejecimiento.
El estudio de la respuesta inmune en el Sistema Nervioso Central (SNC) y, en particular, el papel de la
microglía en los fenómenos neuroinflamatorios, constituye una línea de investigación relevante en la
actualidad dado su potencial como herramienta para la comprensión de los mecanismos de la
neurodegeneración y sus posibles aplicaciones terapéuticas
Respuesta inmune en el sistema nervioso central

El sistema nervioso central como sitio inmuno-privilegiado

Desde la década de 1950 se definieron como inmuno-privilegiados sitios como la retina y el cerebro, además
de otros sitios en el organismo (por ejemplo, los testículos), con base en la observación de un menor rechazo
de trasplantes en estas zonas en comparación con otros sitios del organismo. Se definió que los sitios
inmuno-privilegiados, son aquellos sitios anatómicos que son capaces de tolerar la introducción de antígenos
sin iniciar una respuesta inmune inflamatoria. Sin embargo, la denominación de “privilegiado” se refiere a
una ventaja adicional que tiene una entidad (en este caso una región anatómica) respecto a otras. Es decir, el
concepto de privilegio es algo relativo y no absoluto. De esta manera es como debe ser entendida la
condición del SNC como sitio inmuno-privilegiado.
El concepto de “inmuno-privilegio” relativo cobra fuerza al revisar la evidencia: se ha demostrado que
células inmunes como linfocitos pueden ingresar al SNC por diferentes vías: por ejemplo, la entrada al
líquido cefalorraquídeo a través del plexo coroideo o al parénquima cerebral a través del espacio
perivascular. Dicha extravasación de células inmunes al SNC es mediada por moléculas de adhesión como
las de la familia de las ICAM (Intracellular Adhesion Molecules, por sus siglas en inglés) y VCAM
(Vascular Cell Adhesion Molecules, por sus siglas en inglés), las cuales están presentes en el endotelio de la
barrera hematoencefálica. Por lo tanto, es posible afirmar que la condición del SNC como sitio inmuno-
privilegiado no debe ser entendida como la ausencia absoluta de una respuesta inmune en dicho sitio, sino
como un sistema en el cual se desarrolla una respuesta inmunológica más regulada en comparación con otros
sitios del organismo. Desde esta perspectiva es como será abordado el tema de la respuesta inmune en el
SNC.

Inmunidad en el sistema nervioso central

En el caso del sistema nervioso, la línea celular es llamada “neuroglía” y comprende un grupo heterogéneo
de células, donde están incluidos los astrocitos, microglía y los oligodendrocitos, las cuales dan soporte al
tejido nervioso y facilitan diversas funciones en el SNC.
La microglía es la población de macrófagos residente del SNC donde la infiltración de monocitos y linfocitos
periféricos es limitada. La microglía deriva del saco vitelino y, posteriormente, de las células madre en la
médula ósea, migra al SNC de forma temprana durante el desarrollo y permanece en el SNC como la
población residente de macrófagos. Estas células se encuentran inactivas en el SNC, es decir, son incapaces
de realizar funciones efectoras y de presentación de antígenos hasta que se activan por una lesión o
infección. Se ha sugerido que una de las formas por las que ocurre esta activación es la interacción con las
neuronas a través del ligando CD200, una glicoproteína de membrana presente en la neurona, con sus
receptores presentes en la microglía.
Una de las funciones más representativas de la microglía es su actividad fagocítica, presentando un rol eficaz
en la limpieza de restos celulares. Además, la microglía participa en la programación de la apoptosis en
células dañadas. Entre sus mecanismos para la producción de la apoptosis están la producción de factores
que activan la apoptosis neuronal, como lo son el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), fas-ligando (FasL),
producción de especies reactivas del oxígeno (ROS, Reactive Oxygen Species), glutamato, óxido nítrico
(NO), entre otras. Sin embargo, además de su rol en la muerte celular, se ha encontrado nueva evidencia de
que la microglía también juega un papel importante participando en la promoción de la supervivencia
celular, la proliferación y la diferenciación de células neurales en el desarrollo del SNC adulto.
Existe evidencia de la participación de la microglía durante la reestructuración neuronal después de lesiones
axonales motoras periféricas, en donde el número de células microgliales en la médula espinal incrementa
dramáticamente en la fase aguda del proceso y las neuronas dañadas son rápidamente rodeadas por microglía
activada. En este ambiente inflamatorio, la microglía pasa rápidamente de su estado de reposo con
morfología ramificada a un fenotipo ameboide con prolongaciones escasas y es capaz de fagocitar los restos
sinápticos.
Con respecto a la inmunidad adaptativa, se debe recordar que es aquella capaz de reconocer de manera
específica antígenos provenientes de microorganismos o células alteradas, para luego montar una respuesta
capaz de eliminarlos. Las células protagonistas de la respuesta inmune adaptativa son los linfocitos T, que
actúan como señalizadores, los linfocitos B, como secretoras de inmunoglobulinas o anticuerpos, y las
células presentadoras de antígenos, las cuales activan a los linfocitos T y pueden ser: macrófagos, células
dendríticas, linfocitos B y, en el caso del SNC, células de la microglía. 16
Continuando con la respuesta inmune adaptativa en el SNC, se ha demostrado la presencia de ARNm para la
síntesis de IgG, así como de IgG proteica y de los receptores FcRn y FcγR en neuronas y microglía del
sistema nervioso humano.17 Con ello se ha sugerido que las células del sistema nervioso humano también
expresan IgG de manera endógena, la cual puede cumplir una función protectora frente a agentes
extraños.17 La IgG media la opsonización de patógenos para facilitar la fagocitosis por parte de la microglía,
que reconoce los fragmentos Fc de esta inmunoglobulina por medio de FcγR, según se ha reportado.

Mecanismos de señalización neuroinflamatoria mediados por microglía

La inflamación puede ser entendida como un fenómeno de respuesta del tejido a un daño, la cual puede darse
de forma aguda o crónica, según el tiempo que tome y el perfil de la respuesta celular. Aunque en la periferia
del organismo la inflamación implica la infiltración de leucocitos en el tejido dañado, en la neuroinflamación
esto solamente ocurre si se da una disrupción de la barrera hemato-encefálica (BHE).
Dicho concepto de neuroinflamación abarca la respuesta o el conjunto de respuestas que se da en el SNC
ante algún daño ocurrido en el tejido. Aunque este término técnicamente incluye las respuestas agudas como
la gliosis reactiva (activación rápida de células gliales), el enfoque de estudio de la neuroinflamación en esta
revisión se orienta principalmente a su relación con el desarrollo de procesos patológicos crónicos del
sistema nervioso, por lo que se le da al término una connotación de proceso crónico y progresivo.
Una parte importante de la respuesta neuroinflamatoria está relacionada con las células de la microglía en las
cuales se demostró, mediante un estudio en ratones, la expresión de todas las clases descritas de receptores
tipo Toll (TLR). Los TLR están relacionados con la respuesta inmune innata ya que son capaces de
reconocer productos microbianos (PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns) y productos de daño
celular (DAMPs, Damage-Associated Molecular Patterns).
Se ha visto que la activación de estos receptores presentes en la microglía, por medio de la inyección de
agonistas de TLR, se traduce en una mayor expresión de citoquinas pro-inflamatorias y quimioquinas (por
ejemplo, TNFα) además de un aumento en la cantidad de moléculas del MHC-II en membrana, lo cual
convierte a la microglía en una eficiente célula presentadora de antígenos.
Otros estímulos bioquímicos que regulan la actividad de la microglía incluyen: citoquinas proinflamatorias
como interleuquina (IL)-2, IL-6, IL-15, interferón gamma (IFNγ>) y TNFα; citoquinas anti-inflamatorias
como IL-4, IL-10 e IL-13; y otras señales celulares como nucleótidos (especialmente ATP) y la fractalquina
(CX3CL1).
Ante la exposición a citoquinas proinflamatorias, las células de la microglía se activan y esto se traduce en
una serie de procesos: se da la transformación morfológica de un estado ramificado inactivo a uno fagocítico
activo, además de la proliferación y migración hacia los sitios de lesión por quimiotaxis. Dicha activación
también provoca una liberación de productos por parte de la microglía que pueden tener efectos neurotóxicos
dentro de los que se encuentran citoquinas proinflamatorias como IL-1β, TNFα, IFNγ; compuestos oxidantes
como ROS y NO; y aminoácidos excitatorios como el glutamato.
La liberación prolongada de mediadores proinflamatorios por parte de la microglía podría contribuir en el
desarrollo de procesos neurodegenerativos, como los que se dan en la enfermedad de Alzheimer, de
Parkinson y de Huntington, los cuales se caracterizan por la pérdida neuronal lenta y progresiva en ciertas
áreas del cerebro como el hipocampo, el cuerpo estriado, la substantia nigra pars compacta (SNpc) y la
corteza cerebral.
La relación entre los fenómenos neuroinflamatorios mediados por la microglía con procesos
neurodegenerativos se basa en que un estado de activación crónica de la microglía induce una respuesta
excesiva a los estímulos en comparación con un estado de activación agudo. Se piensa que es por esta
respuesta excesiva de la microglía que la neuroinflamación crónica contribuye a la pérdida sináptica y de
neuronas característica de las enfermedades neurodegenerativas
Respuestas inmunitarias mediadas por TLR en el SNC

Respuesta a lipopolisacárido.

El TLR4 El ligando lipopolisacárido (LPS) se ha utilizado ampliamente para examinar el papel de este
receptor en la regulación de la respuesta inmunitaria innata en el cerebro. Una sola inyección sistémica de
LPS (1 mg/kg por vía intraperitoneal) da como resultado la inducción robusta de la expresión en células
microgliales de genes que codifican citocinas y quimiocinas proinflamatorias, así como proteínas del sistema
del complemento. Aunque el LPS circulante, así como otros ligandos de TLR, tiene un acceso limitado al
tejido cerebral debido a la Barrera hematoencefalica, puede acceder a los órganos circunventriculares, así
como al plexo coroideo y las leptomeninges. El nivel basal de expresión de TLR4 y su cofactor CD14 es
probablemente un factor determinante en la extensión de las vías de transducción de señales proinflamatorias
que se inducen en estas regiones en presencia de LPS circulante. De hecho, las células microgliales y los
macrófagos que expresan TLR4 y CD14 en los órganos circunventriculares podrían ser las primeras células
en reconocer el LPS circulante e iniciar la transcripción rápida de genes que codifican citocinas
proinflamatorias yTLR2 que se produce en el SNC durante la endotoxemia, seguida deTlr2expresión génica
a través del parénquima cerebral. Por ejemplo en un estudio se realiza la inyección sistémica de LPS lo que
induce la expresión de Cd14y Tlr2ARNm (que se está convirtiendo en una herramienta confiable para
monitorear las células microgliales activadas) en un patrón que se relaciona estrechamente con la inducción
del factor de necrosis tumoral (TNF ) expresión en el cerebro, que media las respuestas parenquimatosas. Se
han descrito los efectos autocrinos y paracrinos del TNF sobre la regulación al alza de la expresión de estos
receptores inmunitarios innatos y otros genes en el SNC; las células microgliales no responden al LPS
sistémico cuando el TNF se neutraliza en el SNC y la administración directa de TNF al SNC es un fuerte
desencadenante de la respuesta inmunitaria innata en el cerebro. Sobre la base de estas observaciones, se
sugirió que el LPS circulante activa TLR4 en macrófagos y células microgliales en los órganos
circunventriculares y/o plexo coroideo, lo que da como resultado la inducción de la síntesis de TNF. Luego,
el TNF podría activar el factor de transcripción proinflamatorio factor nuclear-κB (NF-κB) en las células
microgliales adyacentes, lo que daría como resultado la transcripción del gen proinflamatorio (que incluye
TNF) en estas células y progresión de la respuesta inflamatoria a través del parénquima.
Similar al LPS sistémico, el LPS inyectado directamente en el cerebro induce una expresión robusta y
transitoria de numerosos genes proinflamatorios en el tejido ipsilateral al sitio de inyección a través de un
TLR4- y MYD88 (gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88) mecanismo dependiente16–18.
Estos incluyen citocinas (como la interleucina-1 (IL-1 ), TNF, IL-6, IL-12p40, factor de crecimiento
transformante-β1 (TGFβ1), factor inhibidor de la leucemia y oncostatina M), quimiocinas (como CXCL8,
CCL2 y CCL5), proteínas del sistema del complemento (como C3, receptor C3a (C3aR), C5aR y factor B),
enzimas (como la ciclooxigenasa 2 (COX2) y la óxido nítrico sintasa inducible), moléculas de adhesión
(como la molécula de adhesión intercelular 1, la molécula de adhesión de células vasculares 1, la P-selectina
y la e- selectina) y receptores de respuesta inmunitaria (como CD14, TLR2 e IL-6R)5,16,17. ejemplos
representativos del patrón de distribución deTlr2ARNm en respuesta a la administración intracerebal de LPS.
Aunque la expresión de TLR4 por astrocitos, células endoteliales y neuronas ha informado, la respuesta
inmune innata a LPS está mediada principalmente por células microgliales en el SNC.

Respuesta a otros ligandos de TLR

La inyección local de los ligandos de TLR2 peptidoglicano o ácido lipoteicoico o una combinación de ambos
no modulaTlr2expresión o inducir respuestas inmunitarias innatas en el cerebro del ratón13,24. Sin embargo,
el peptidoglicano puede inducir la expresión del gen 1 similar al receptor del péptido formilo acoplado a la
proteína G en líneas celulares microgliales de ratón y células microgliales primarias y se ha demostrado que
las células microgliales humanas secretan IL-6 e IL-10 en respuesta a la estimulación con ligandos TLR226.
La relevancia fisiológica de esta respuesta proinflamatoria limitada a la ligadura de TLR2 en células
microgliales aún no se ha aclarado. Por el contrario, los astrocitos humanos responden aTLR3 ligadura
mediante la producción de IL-6, CXC-quimiocina ligando 10 (CXCL10) e interferón-β (IFNβ)26, y el
análisis de perfiles genéticos de astrocitos humanos mostró que la activación de TLR3, pero no de TLR4,
induce la expresión de numerosos mediadores neuroprotectores y varias moléculas que regulan el
crecimiento, la diferenciación y la migración celular27. Estos eventos también están asociados con la
producción de las citocinas antiinflamatorias IL-9, IL-10 e IL-11 y la regulación a la baja de la expresión de
la citocina proinflamatoria IL-12p40.(ÁRBITRO. 27). La expresión de TLR3 por los astrocitos humanos se
induce durante la inflamación y, cuando se activa, este receptor media una respuesta neuroprotectora integral
en lugar de una reacción proinflamatoria polarizada. Las células microgliales primarias y las líneas celulares
microgliales también expresanTlr9ARNm y ADN que contiene CpG (unTLR9 ligando) induceTNFyIl12p
expresión por células microglialesin in vitro vivo. Se ha demostrado que la señalización a través de TLR9
expresada por células microgliales es neuroprotectora contralesión isquémica a través de un mecanismo que
es similar al involucrado en la inducida por LPS tolerancia cruzada. Se puede concluir a partir de estos
estudios que las células microgliales y los astrocitos expresan varios de los TLR que se han identificado
hasta la fecha, pero que responden de manera diferente a los ligandos de TLR.
Regulación de respuestas inmunes.
Existen varios mecanismos reguladores para evitar respuestas inmunitarias exageradas de las células
microgliales durante la infección, incluida la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGFβ
por parte de los astrocitos y las células microgliales, la activación de proteínas de señalización inhibidoras
como IκBα (inhibidor de NFκB, α), proteína activada por mitógeno (MAP) quinasa fosfatasas (MKP) y
proteínas supresoras de señalización de citoquinas (SOCS) en células microgliales y la liberación
deglucocorticoides por la glándula suprarrenal. Los receptores de glucocorticoides activados pueden regular
las vías de señalización proinflamatoria en varios niveles y se han propuesto muchos modelos para explicar
la profunda acción antiinflamatoria de los glucocorticoides. Estos incluyen la supresión de la transcripción de
genes proinflamatorios mediante la unión directa de receptores de glucocorticoides activados a sitios de
elementos de respuesta a glucocorticoides (GRe) en genes proinflamatorios; la inducción de genes sensibles
a GRe, como los que codifican IκBα, que inhiben la función de factores de transcripción proinflamatorios; la
interacción directa de los receptores de glucocorticoides activados con factores de transcripción que da como
resultado la inhibición de la unión del factor de transcripción al ADN o la inhibición funcional del factor de
transcripción unido a su sitio de ADN.
Otros mecanismos de inmunosupresión mediada por glucocorticoides que se han descrito recientemente
incluyen la inhibición de p38 MAP quinasa a través de la fosfatasa MKP1, la interacción de los receptores de
glucocorticoides activados con el complejo NF-κB p65-IFN factor regulador 3 (IRF3) y la inhibición de la
molécula de señalización quinasa 1 de unión a TANK (TBK1).
Sin el control inhibitorio adecuado que está mediado por los glucocorticoides, la respuesta inflamatoria
podría tener efectos perjudiciales graves en el cerebro. Aunque la provocación aguda con LPS es
relativamente inofensiva para el parénquima cerebral de los animales adultos (ver a continuación), el LPS es
altamente neurotóxico en el cerebro de los animales tratados con un antagonista del receptor de
glucocorticoides. La capacidad de los glucocorticoides para regular negativamente las vías de señalización
dependientes de NF-κB en las células microgliales es, por lo tanto, un mecanismo importante para el control
de la inflamación en el SNC.
Inhibición de la señalización proinflamatoria por glucocorticoides. La liberación de glucocorticoides de la
corteza suprarrenal se desencadena por la producción de hormona adrenocorticotrópica por parte de las
células corticotropas hipofisarias en respuesta a estímulos inflamatorios. Los glucocorticoides se difunden a
través de la membrana celular de las células inmunitarias en la periferia, así como en el cerebro. Después de
la unión de los glucocorticoides a sus receptores afines en el citoplasma, las proteínas de choque térmico
(HSP) se disocian del receptor de glucocorticoides y el complejo compuesto por el glucocorticoide y su
receptor se traslada al núcleo, donde el complejo se dimeriza. Estos dímeros se unen a los elementos de
respuesta a glucocorticoides (GRE) en el ADN. Se han propuesto varios modelos para explicar la inhibición
de la transcripción de genes proinflamatorios por parte de los receptores de glucocorticoides activados. Los
receptores de glucocorticoides activados pueden interactuar físicamente con los factores de transcripción
AP1 (no se muestra), el factor nuclear-κB (NF-κB) y el factor regulador de interferón 3 (IRF3), impidiendo
su unión al ADN. Los receptores de glucocorticoides pueden competir con estos factores de transcripción
para unirse a proteínas coactivadoras, como la proteína de unión a CREB (CBP), lo que interfiere con el
reclutamiento de la ARN polimerasa II (Pol II) .Después de unirse a los sitios GRE, los receptores de
glucocorticoides podrían suprimir la transcripción de los genes diana NF-κB y AP1. d|La interacción física
entre los receptores de glucocorticoides y los factores de transcripción proinflamatorios también puede
ocurrir en el sitio de unión del ADN, lo que da como resultado la inhibición de la transcripción. También es
posible que los receptores de glucocorticoides, al unirse a los sitios GRE, activen directamente la
transcripción de genes que codifican proteínas que interfieren con la señalización de NF-κB o AP1. IκB,
inhibidor de NF-κB; TLR, receptor tipo Toll.
Naturaleza dual de la respuesta inmune innata en el sistema nervioso central.
Las células microgliales responden a patógenos, citocinas proinflamatorias, disfunción neuronal y desechos
celulares después de una lesión o necrosis. El reconocimiento de tales señales conduce a la activación
transcripcional de genes inmunitarios innatos. La señalización del receptor tipo Toll 4 (TLR4)
desencadenada por el lipopolisacárido (o la estimulación con el factor de necrosis tumoral (TNF)) provoca
una activación rápida de las células microgliales, que pueden eliminar los desechos de mielina de manera
más efectiva para evitar la acumulación de desechos en el espacio extracelular. Estos eventos aumentan el
reclutamiento de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC), favorecen la remielinización y confieren
neuroprotección.
Sin la eliminación rápida de los desechos de mielina o elementos tóxicos del cerebro, las células microgliales
pueden reaccionar de manera diferente y generar una respuesta proinflamatoria que es perjudicial para las
neuronas, lo que resulta en desmielinización. disfunción sináptica y finalmente neurodegeneración. Por lo
tanto, las células microgliales están a la vanguardia de los mecanismos de defensa que podrían establecer las
condiciones para la reparación o contribuir al daño neuronal. Tal equilibrio podría depender de la expresión y
función de los TLR específicos y de cómo son activados por ligandos endógenos y exógenos.
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