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    Tramadol-Paracetamol. Informe Técnico.

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    de 8

    ASOCIACIÓN TRAMADOL-PARACETAMOL.

    INFORME TÉCNICO

    El tratamiento del dolor agudo y crónico es importante, no solo p or el


    bienestar del paciente, sino para prevenir la morbilidad a largo plazo .
    El dolor agudo no tratado puede evolucionar a dolor crónico,
    mediante un complejo proceso de sensibilización nerviosa.

    La respuesta a estímulos sensoriales nociceptivos es multifactorial, e


    involucra al sistema nervioso central y periférico. Por esta razón el
    tratamiento del dolor moderado o grave exige un abordaje c on dos o
    más medicamentos, cada uno con su mecanismo de acción
    específico. Además, esta forma de proceder permite administrar
    dosis más bajas de cada principio activo y reducir la incidencia de
    efectos adversos. Además, la asociación de dos principios acti vos en
    una única formulación farmacéutica facilita la adherencia terapéutica
    del paciente. Bajo estas consideraciones surgió Zaldiar®, asociación

    1
    de un fármaco opiáceo de síntesis (Tramadol a dosis de 37,5mg) y
    un analgésico-antitérmico no-salicílico (Paracetamol, a dosis de
    325mg).

    Tramadol es un opiáceo de síntesis (obsérvese que su estructura


    química está integrada en la estructura química de la Mofina).

    Tramadol es la mezcla racémica ( +/-), aunque en la estructura


    anterior solo figura la conformación (R), correspondiente a uno de los
    dos enantiómeros.

    Tramadol es el primer representante de los denominados «opioides


    atípicos». Se descubrió en el año 1962, siendo aprobado en primer
    lugar en la República Federal de Alemania en 1977; en España, la
    primera presentación comercializada se autorizó en el año 1992; y en
    Estados Unidos en 1995, tras el informe favorable de la Food and
    Drug Administration.

    2
    La comercialización de la asociación de Tramadol y Paracetamol
    (Zaldiar®) se autorizó en España en el año 2002.

    La justifación científica de la asociación se fundamentó en los


    resultados favorables de un estudio clínico publicado ese mismo año:
    Silverfield J.C., et al. Tramadol/acetominophen combination tablets
    for the treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient,
    randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on
    study. Clin. Ther. 2002; 24(2): 282-297.

    El principal metabolito del Tramadol es el O-desmetil-tramadol. El


    metabolito (designado generalmentne como M1) tiene una afinidad
    200 veces mayor que el Tramadol sobre los receptores opiáceos μ .
    De ahí que las personas con deficiencia genética de la enzima
    3
    responsable de la desmetilación, consigan un efecto analgésico
    notoriamente menor para una misma dosis de Tramadol en relación
    con las personas con actividad normal de la enzima 2D6 del
    citocromo P450.

    Desde un punto de vista mecanístico, es un inhibidor débil de los


    receptores μ, uno de los receptores opiáceos Inhibe, además, la
    recaptación sináptica de noradrenalina y serotonina en diversas vías
    nerviosas del Sistema Nervioso Central. La afinidad del Tramadol por
    los receptores μ es 6.000 veces más baja que la de la Morfina; y 10
    veces menor que la de la Codeína.

    Desde un punto de vista estructural (compárense las estructuras


    químicas), el Tramadol está estrechamente relacionado con el
    antidepresivo Venlafaxina. Ambos inhiben la recaptación sináptica de

    4
    noradrenalina y serotonina. En algunos estudios se ha mostrado
    cierta actividad antidepresiva del Tramadol. Podría considerarse una
    alternativa válida en pacientes con dolor crónico y sintomatología
    depresiva, dos condiciones clínicas que suelen coexistir.

    El Paracetamol es un analgésico no salicílico. A pesar de su extensa


    utilización todavía no se ha desentrañado su mecanismo preciso de
    acción. Se sabe que inhibe la síntesi s de NMDA (N-Metil-D-
    Asparato); así como la síntesis de óxido nítrico (mediado por la
    sustancia P), y la síntesis de la protaglandina E 2 .

    La adición de Paracetamol al Tramadol a las dosis formuladas da


    lugar a un efecto analgésico sinérgico (no meramente aditivo).

    En España, la asociación (Zaldiar® es la marca registrada más


    conocida, pero no la única) se indica de modo bastante inespecífico
    para el tratamiento del dolor moderado o grave .

    Dentro de la Unión Europea, la combinación de 37,5mg de Tramadol


    y 325mg de Paracetamol se recomienda a partir de los 12 años; y a
    partir de 16 años en Estados Unidos.

    La posología es de 2 comprimidos inicialmente, seguidos, si persiste


    el dolor, por un comprimido cada 6 horas. En cualquier caso la dosis
    máxima diaria no ha de ser superior a 8 comprimidos.

    La asociación de Tramadol (37,5mg) y Paracetamol (325mg) se


    considera un tratamiento analgésico electivo en el dolor
    postoperatorio, dolor lumbar, y el derivado de la osteoartritis
    (artrosis).

    La asociación Tramadol (37,5mg) y Paracetamol (3 25mg) no se debe


    administrar a pacientes con fallo renal grave (aclaramiento de
    creatinina < 0,6 L/hora [< 10ml/minuto]). En pacientes con disfunción
    renal moderada (aclaramiento de creatinina en el rango 0,6 -1,8L/hora
    [10-30ml/minuto), la administración de los comprimidos se ha de
    espaciar 12 horas (b.i.d.).

    Su administración está contraindicado en el fallo hepático grave.

    5
    Algunos parámetros farmacocinéticos siguiendo la administración de
    dosis muy superiores a las terapéuticas que emulan las de una
    administración crónica (112,5 mg de Tramadol + 975mg de
    Paracetamol), son los siguientes:

    • Concentración máxima en plasma (C MÁX ): 148mcg/L (Tramadol


    racémico); 132mcg/L ([‒] Tramadol); 12,3mcg/ml
    (Paracetamol).
    • Tiempo para lograr las cocentraciones máximas (T MÁ X ): 2 horas
    (Tramadol); 1 hora (Paracetamol).
    • Vida plasmática media de eliminación (T 1/2β ): ~ 5,5 (Tramadol);
    2,8 horas (Paracetamol).

    Los efectos adversos con la


    asociación (37,5mg de Tramadol +
    325mg de Paracetamol) incluyen:
    somnolencia, aturdimiento (muy raro
    a la dosis de 37,5mg), náusea y
    vómito, vértigo, estreñimiento (o
    diarrea), fatiga, sequedad de boca y
    dispepsia.

    Para una información más detallada


    de los efectos adversos, consultar la
    ficha técnica.

    Descubrimiento del
    Paracetamol

    A finales del siglo XIX se tomó


    conciencia de la acción antipirética
    de la acetanilida, un producto usado
    en los tintes. A partir de esta
    observación, Carl Duisberg, a la
    sazón en la F. Bayer & Company, en
    Elberfeld, en colaboración con Otto

    6
    Hinsberg, sintetizaron dos derivados de la acetanilida: metoxi-
    acetanilida, y etoxi-acetanilida.

    Los estudios llevados a cabo por el farmacólogo Alfred Kast, de la


    universidad germana de Freiburg, evidenciaron que ambos derivados
    tenían actividad antipirética, si bien el etoxi-derivado
    (acetofenetidina) se mostraba menos tóxico que el metoxi-derivado.
    Se comercializó como antipirético con gran éxito de ventas. Al
    finalizar la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial), y la consiguiente
    confiscación de las patentes alemanas, algunos países continuaron
    reconociendo los derechos de propiedad de Bayer & Company. En
    ellos se aceptó el nombre registrado de Acetofenetidina. Sin
    embargo, en otros países, la molécula se denominó Fenacetina. El
    éxito de esta molécula, junto a la Aspirina® sintetiza da en 1899,
    convirtieron a Bayer en una poderosa empresa farmacéutica.
    Acetofenetidina (Fenacetina) se usó a lo largo de 90 años, hasta
    que la confirmación de su nefrotoxicidad restringió su prescripción
    hasta desaparecer del Mercado Farmacéutico.

    Partiendo de la acetofenetidina, Joseph von Mering sintetizó el


    Paracetamol en el año 1893 (véanse estructuras químicas).
    Enseguida se evidenció su eficacia como antipirético y analgésico, si
    bien daba lugar a metahemoglobinemia (Met-Hb). Pronto se demostró
    que la metahemoglobinemia se debía a la contaminación del
    Paracetamol con trazas de 4-aminofenol durante la síntesis química.
    Sin embargo, este hecho, que contradecía la opinión de J. von
    Mering, no se aceptó hasta que muchos años después, varios
    investigadores de la universidad de Yale (Lester, Greenberg, Flinn y
    Brodie) demostraron que el Paracetamol se formaba como metabolito
    de la acetofenetidina (o Fenacetina). [Referencias bibliográficas: (1)
    Lester D., Greenberg L.A. Metabolic fate of acetanilide and other
    aniline derivatives. II Mayor metabolites of acetanilide in blood. J.
    Pharm. Exp. Ther., 1947; 90: 68; (2) Flinn F.B., Brodie B.B. Effect on
    pain threshold of N-acetyl-p-aminophenol, a product derived in the
    body frrom acetanilide. J. Pharm. Exp. Ther. 1948; 94:76] Siguiendo

    7
    con la misma confusión semántica de la acetofenetidina y fenacetina,
    el Paracetamol se denomina en algunos países Acetaminofén
    (Acetaminophen, como se suele ver escrito).

    Finalmente, el Paracetamol se comercializó en el año 1953 por la


    empresa estadounidense Sterling-Winthrop. En un principio se
    favoreció desde consideraciones promocionales por su mayor
    seguridad en niños y pacientes con úlceras gastroduodenales. Sin
    embargo, las intoxicaciones, accidentales o deliberadas, con
    Paracetamol son más comprometidas que con Aspirina®.

    Zaragoza, a 30 de enero de 2020

    Dr. José Manuel López Tricas


    Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
    Farmacia Las Fuentes
    Florentino Ballesteros, 11-13
    50002 Zaragoza

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