ESCLEROSIS SISTÉMICA

Trastorno autoinmunitario del tejido conjuntivo, poco frecuente y de etiología desconocida.

Se caracteriza por un endurecimiento simétrico de la piel de los dedos, las manos y la cara, que
puede generalizarse.j Es habitual el fenómeno de Raynaud y pueden producirse úlceras digitales.
Es frecuente que afecte a órganos internos, como los pulmones, el tubo digestivo, el corazón y los
riñones.
Es importante realizar un seguimiento de las posibles lesiones pulmonares, ya que la neumopatía es
la principal causa de muerte.
El tratamiento se centra en las manifestaciones de órganos internos; no existe un tratamiento eficaz
para la esclerosis cutánea.

Introducción
La esclerosis sistémica (ES, esclerodermia) es un trastorno autoinmunitario del tejido conjuntivo
(TAITC) de etiología desconocida que afecta a la piel, los vasos sanguíneos y los órganos internos.1
El nombre de esclerosis sistémica pretende expresar el carácter sistémico de este trastorno, del que
existen dos subtipos clínicos fundamentales: cutáneo limitado y cutáneo difuso. La ES limitada se
caracteriza por cambios fibróticos en la piel que se limitan a los dedos, las manos y la cara. En la ES
difusa se observa una esclerosis cutánea generalizada que suele comenzar en los dedos y las
manos, pero que finalmente se extiende a los antebrazos, los brazos, la cara, el tronco y las
extremidades inferiores. Otros procesos que pueden causar una induración cutánea simétrica y
extendida son la morfea generalizada, la fascitis eosinófila, el escleromixedema, la fibrosis sistémica
nefrógena, la esclerodermia y la EICH crónica (tabla 43-1).
Enfermedad multisistémica típica que tiene manifestaciones cutáneas distintivas pero que ostenta la
mortalidad específica de caso más alta que cualquier otra enfermedad reumática autoinmunitaria.
Esta elevada mortalidad y la grave morbilidad asociadas hacen importante el diagnóstico. La ES
también sirve como un modelo valioso de proceso y enfermedad fibróticos específicos de órgano. La
diversidad clínica de la ES resalta la importancia de su clasificación. Si bien es incurable, se
produjeron avances sustanciales en el tratamiento de las complicaciones relacionadas con los
órganos afectados por esta enfermedad. La naturaleza esporádica de las complicaciones que
involucran sólo a una minoría de casos, estimuló el interés en la estratificación del riesgo. Además
de su importancia clínica, este hecho puede tener también un impacto sobre los estudios acerca de
su patogenia y genética, ya que distintos mecanismos patogénicos pueden ser predominantes en
diferentes órganos.
Es necesario distinguir la ES de las formas localizadas de la esclerodermia y también de los
trastornos similares a aquélla, incluyendo la fascitis y el escleromixedema. No están bien
establecidos los criterios diagnósticos formales, aunque las manifestaciones clínicas que conducen
al diagnóstico de ES son claras. Los criterios de clasificación se concentran sobre todo en la
diferenciación de la ES de las otras formas de enfermedad del tejido conjuntivo. Con esto en mente,
es importante destacar que hasta un 20% de los casos de ES pueden tener manifestaciones
superpuestas.
Epidemiología
La ES tiene una distribución mundial y afecta a todas las razas. Las tasas anuales de incidencia y
prevalencia en EE. UU. son de aproximadamente 20 y 275 casos por millón, respectivamente.
Afecta a las mujeres con una frecuencia tres o cuatro veces mayor que a los hombres. Aunque
puede aparecer en niños y ancianos, su comienzo se sitúa generalmente entre los 35 y los 50 años
de edad. La edad media de comienzo es algo inferior en los afroamericanos, que muestran también
una mayor propensión a desarrollar la forma difusa. Aproximadamente el 1,5% de los pacientes con
ES tienen uno o más familiares directos afectados, lo que representa un riesgo de desarrollar esta
enfermedad 10-15 veces mayor en los familiares que en la población general. La ES conlleva una
mortalidad considerable, con una supervivencia global a los 10 años aproximadamente del 70%. Los
rasgos clínicos que permiten predecir un pronóstico menos favorable son el sexo masculino, la raza
afroamericana, una edad más avanzada en el momento del diagnóstico, la afectación de órganos
internos (especialmente de los pulmones) en el momento del diagnóstico, la fibrosis cutánea en el
tronco y una VSG elevada.
La ES es una enfermedad poco común que ha sido difícil de investigar en estudios epidemiológicos.
La prevalencia estimada se encuentra entre 1 y 2 casos por 10.000 habitantes, con una incidencia
anual de nuevos casos de alrededor de 10 veces menos. Es probable que las estimaciones
contrastantes sobre la frecuencia obtenidas de estudios basados en poblaciones reflejen el desafío
metodológico de analizar una enfermedad rara y clínicamente diversa. Si bien existen diferencias
sustanciales entre las estimaciones sobre la frecuencia de la ES en las diferentes poblaciones,
esto bien puede deberse a la metodología empleada en cada estudio. Es posible que exista un
sesgo particular en las series recopiladas en hospitales donde probablemente estén representados
en exceso los casos más graves. Esto puede explicar la menor frecuencia de la ES localizada en las
series hospitalarias en comparación con las estimaciones basadas en poblaciones.
Si bien es probable que exista un componente genético en la patogenia y la evidencia sostiene la
participación de factores genéticos en la susceptibilidad y la gravedad, también hay pruebas
contundentes que señalan a los factores ambientales como desencadenantes de la enfermedad.
Quizás sean éstos los responsables de los grupos de casos comunicados en Italia y los asociados
con la industria minera en América del Norte y Sudáfrica.

Patogenia
Se desconoce la patogenia de la ES. Las anomalías patogénicas clave en la piel y los órganos
internos son: disfunción vascular, activación inmunitaria con producción de autoanticuerpos y
esclerosis tisular caracterizada por depósito de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular.
La ES es una enfermedad compleja. La patogenia involucra tipos celulares múltiples que interactúan
a través de varios mecanismos dependientes del microambiente y de mediadores clave. Los
aspectos principales de la enfermedad incluyen la inflamación, la vascularización y las células
productoras de tejido conjuntivo. Es probable que los factores genéticos sean importantes, como en
otras enfermedades complejas. Sin embargo, sólo unos pocos de ellos fueron descritos con certeza.
La heterogeneidad clínica de la ES hace probable que distintos mecanismos patogénicos
predominen en determinados pacientes o subgrupos de enfermedad. Del mismo modo, es probable
que el equilibrio entre estos mecanismos difiera en distintos estadios de la ES.

Disfunción vascular Un fenómeno precoz en la patogenia de la ES es una alteración de la

angiogenia. Los vasos sanguíneos afectados pueden ir desde los capilares de menor calibre del
pliegue ungueal proximal hasta las arterias pulmonares de gran calibre. Se produce una lesión
temprana de las células endoteliales (antes de que se manifieste la fibrosis), como demuestran los
cambios observados al microscopio electrónico (ej la filtración perivascular y el edema). La
activación de las células endoteliales induce una mayor expresión de moléculas de adhesión y una
mayor adhesión de las células inflamatorias circulantes. En la ES se detecta un incremento del factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de sus receptores (VEGFR) en la dermis. También
resultan afectadas las células musculares lisas circundantes, observándose una alteración de la
producción y de la respuesta a factores vasoconstrictores (ej frío, endotelina) y vasodilatadores (ej
óxido nítrico). Se producen anomalías estructurales, como proliferación de la íntima, que causan
hipoxia por oclusión de la luz, lo que induce a su vez la síntesis de citocinas profibróticas, la
activación de los fibroblastos y la síntesis de colágeno. También se produce fenómeno de Raynaud
y úlceras digitales a causa de un vasoespasmo reversible y de daños arteriales irreversibles con
proliferación de la íntima y obstrucción luminal. Las crisis renales esclerodérmicas y la hipertensión
arterial pulmonar representan manifestaciones de la disfunción de los vasos de gran calibre.
Las anomalías vasculares son universales en la ES que se manifiestan como alteraciones en la
microcirculación evidenciadas por el daño estructural de los capilares periungueales y como
respuestas vasoespásticas en el fenómeno de Raynaud. Las alteraciones vasculares son la base de
las principales complicaciones de la ES, incluyendo la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la crisis
renal de la esclerodermia (CRE) y la vasculopatía digital.

Alteraciones inmunitarias Hay algunos autoanticuerpos exclusivos de la ES (en particular, anticen-

trómero, antitopoisomerasa I y anti-ARN polimerasa III) que resultan muy útiles para establecer el
diagnóstico y el pronóstico. Esos tres autoanticuerpos se unen a tejidos de interés en la ES, igual
que hacen los autoanticuerpos anti-U3RNP (antifibrilarina), anti-Th/To, anti- U1RNP, anti-PM-Scl y
anti-Ku. Estos últimos son bastante infrecuentes y aparecen en síndromes de superposición. Entre
las pruebas del papel patogénico directo de estos autoanticuerpos cabe destacar la formación de
complejos que contienen autoanticuerpos contra la topoisomerasa I que, cuando se unen a la
superficie de los fibroblastos, estimulan la adhesión y la activación de los monocitos. Además,
anticuerpos anticélulas endoteliales obtenidos del suero de pacientes con ES pueden inducir la
apoptosis de las células endoteliales. Un grupo describió la existencia de autoanticuerpos
estimuladores del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) en el suero
de pacientes con ES, que inducían la aparición de especies de oxígeno reactivo y la expresión de
colágeno de tipo I por los fibroblastos humanos normales. Sin embargo, estos hallazgos no pudieron
confirmarse en dos estudios posteriores. En la piel y los pulmones de los pacientes con ES se han
detectado infiltrados linfocíticos (compuestos por linfocitos T y B) antes del desarrollo de la fibrosis.
Se ha observado una expansión oligoclonal de linfocitos T en la piel de las lesiones, lo que indica
una respuesta inducida por antígenos, y los linfocitos T muestran un perfil Th2 predominante con un
aumento de la síntesis de citocinas profibróticas como las interleucinas (IL) 4 e IL-13. Los pacientes
con ES muestran igualmente una expansión y activación crónicas de linfocitos B primitivos, pero un
menor número de linfocitos B de memoria. Más recientemente, se ha implicado la participación de
células Th17 y de IL-17 en la ES, así como del sistema inmunitario innato y de los interferones de
tipo I (α, β) y II (γ). Por ejemplo, se ha podido observar un mayor número de células dendríticas
plasmocitoides en la sangre y la piel de los pacientes con ES.11 En un análisis amplio del proteoma
de cinco cohortes muy extensas se evidenció un aumento significativo (en comparación con los
controles) de las concentraciones circulantes de la quimiocina CXCL4, así como una correlación
entre esas concentraciones y la presencia y progresión de lesiones pulmonares. Los autores
proponían que se usara CXCL4 como biomarcador para vigilar el desarrollo de posibles
neumopatías en los pacientes con ES. Se está a la espera de validar esta recomendación.
Hay evidencia sustancial acerca de alteraciones inflamatorias en la piel y pulmones de los casos de
ES. Un ejemplo es la presencia de autoanticuerpos distintivos de alta especificidad. Los primeros
infiltrados inflamatorios en las lesiones de la piel son de preferencia, células de la línea de los
monocitos. Más tarde, predominan los linfocitos T con subpoblaciones de células de memoria. El
papel potencial de los autoanticuerpos en la patogenia constituye un área de investigación
apasionante. La mayoría de los casos de ES tiene anticuerpos antinucleares positivos. Éstos
participan en numerosas reacciones características como también lo hacen autoanticuerpos
que se presentan en otras enfermedades reumáticas autoinmunitarias (ej péptido citrulinado
anticíclico, factor reuma toideo) y anticuerpos que tienen significación funcional, dirigidos contra
antígenos de la superficie celular. El impacto funcional de estos anticuerpos continúa siendo un área
de investigación. Varios estudios sugieren que los antígenos reconocidos por los autoanticuerpos
distintivos de la ES pueden estar expresados sobre la superficie celular. La mejor evidencia de su
significado funcional la tienen los autoanticuerpos anticélula endotelial y antifibroblastos. Informes
recientes sugieren la presencia de autoanticuerpos antifibrilina y estimuladores que reaccionan con
los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. si bien esta observación requiere
confirmación posterior. En algunos casos se planteó la posibilidad de mecanismos de
microquimerismo y de enfermedad injerto frente a huésped, si bien la frecuencia relativamente
elevada de microquimerismo en individuos sanos y otros estados patológicos sugiere que éste
puede ser un factor contribuyente más que causal, si acaso tiene algún papel en la ES.

Alteraciones de la matriz extracelular La esclerosis representa la vía final común para los daños
tisulares en la ES. Se produce un depósito excesivo de colágenos, proteoglucanos, fibronectina,
fibrilinas y moléculas de adhesión (ej β1-integrinas), que secuestran citocinas y factores de
crecimiento. El interés se ha centrado fundamentalmente en el factor de crecimiento transformador β
(TGF-β) y el factor del crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF). Este último es inducido por TGF-β y
puede ser responsable del mantenimiento de la síntesis del colágeno.
Dada la complejidad de los cambios que experimenta la matriz extracelular en la ES, los estudios se
han centrado en el estudio de los fibroblastos y los miofibroblastos. Las pruebas parecen indicar la
existencia de un defecto inherente, un bucle autocrino o una hipersensibilidad a los factores de
crecimiento en los fibroblastos de la ES. También puede suceder que los fibroblastos de la ES
tengan un fenotipo normal pero se encuentren en un microentorno anormal, con mayor presencia de
factores de crecimiento o mediadores sistémicos. Parece que la acumulación de colágeno en la ES
se debe más a un incremento de la síntesis que a una disminución de su degradación.

Factores genéticos La mejor evidencia de la contribución genética en la ES proviene de estudios

limitados en gemelos y de otros que informan agrupamiento familiar. Aportan cierto sustento
investigaciones sobre asociaciones genéticas que, por lo general, emplean un gen candidato. Se
obtuvo un mayor éxito con los análisis genéticos de los componentes individuales de la enfermedad
como los perfiles de autoanticuerpos. Éstos parecen tener un fuerte determinante genético, que
puede ser la base de la aparente exclusividad recíproca de las reacciones distintivas de la ES. Se
demostró que la capacidad para montar una respuesta inmunitaria a un determinado antígeno
asociado con la ES está restringida por el haplotipo del complejo de histocompatibilidad mayor.
Análisis hechos a partir de un gran número de estudios que examinan marcadores genéticos,
identificaron numerosos genes candidatos. Sin embargo, como con otras enfermedades complejas,
en muchos casos no fue posible replicar los datos promisorios obtenidos al principio. Fueron
especialmente informativos los estudios realizados en poblaciones homogéneas desde el punto de
vista genético, como los de la nación Choctaw de los americanos nativos. Resulta de interés, sin
embargo, que algunas de estas asociaciones son muy verosími les en términos de patogenia
molecular. Es probable que la epistasis y el efecto de genes modificadores múltiples desorienten a
los estudios de asociaciones genéticas simples en la ES, del mismo modo que en otras
enfermedades complejas.

Fibrosis La ES es una enfermedad multisistémica típica. El depósito de matriz extracelular en

exceso en los órganos especializados es responsable en gran medida de la morbilidad y la
mortalidad de la enfermedad. Los fibroblastos y los miofibroblastos activados depositan tejido
conjuntivo fibroso. Desde los estadios tempranos de la enfermedad, parece establecerse una
población autónoma de fibroblastos que produce un exceso de matriz extracelular. Los iniciadores
de este proceso comprenden numerosas citocinas y factores de crecimiento esenciales que podrían
representar objetivos terapéuticos lógicos.

Asociación clínica de los autoanticuerpos característicos en la esclerosis sistémica (ES)

REACTIVIDAD ANTÍGENO DIANA FRECUENCIA ASOCIACIÓN CLÍNICA
Centrómero Proteínas CENP 60% EScl. 2% EScd Esclerosis cutánea limitada, enfermedad intestinal grave,
hipertensión arterial pulmonar aislada.
Scl-70 Topoisomerasa-1 40% EScd, 15% EScl Esclerosis cutánea difusa, librosis pulmonar.
RNAP RNA polimerasa III 25% EScd, 2% EScl Esclerosis cutánea difusa, crisis renal hipertensiva.
nRNP U1-RNP 15% ES Manifestaciones de superposición de LES, artritis.
PM-Scl 15% ES Miositis sistémica, superposición de esclerosis.
EScd = esclerosis sistémica cutánea difusa; EScl = esclerosis sistémica cutánea localizada; LES= lupus eritematoso sistémico.

Patogenia de la esclerosis sistémica. El esquema muestra el modo por el cual la esclerosis sistémica
se origina a partir de una interacción compleja entre las células del sistema inmunitario, incluyendo
los compartimientos innatos y adaptativos, la vasculatura y el tejido conjuntivo. Las interacciones
células-matriz son también de importancia potencial. Las alteraciones vasculares iniciales conducen
al desarrollo posterior de una población relativamente autónoma de fibroblastos activados y
miofibroblastos que contraen el tejido blando y depositan matriz extracelular en exceso. Estas
células pueden desarrollarse a partir de fibroblastos residentes en el tejido conjuntivo, de la
diferenciación de otros tipos celulares, incluyendo los pericitos microvasculares activados, y del
reclutamiento de células progenitoras circulantes (fibrocitos). No se conoce con certeza en qué
medida participan cada uno de estos linajes. Muchos factores de crecimiento y citocinas están
implicados como mediadores de este proceso y es posible que redes recíprocas complejas den
origen a un microambiente profibrótico. Tratamientos potenciales modificadores de la enfermedad
podrían estar orientados hacia determinados mediadores aislados o en combinación (ej factor de
crecimiento tumoral B [TGF-B], endotelina [ET-1], factor de crecimiento del tejido conjuntivo [CTGF],
factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF]) o modular células inmunitarias (ej
ciclofosfamida) o endoteliales (ej análogos de las prostaciclinas). La matriz extracelular puede ser un
depósito importante de mediadores que más tarde se liberan y desempeñan un papel clave en la
patogenia. CCL = ligando de la quimiocina CC; lg = inmunoglobulina; IL = interleucina.

Interacciones entre células endoteliales,

leucocitos y fibroblastos en la patogenia de la
esclerosis sistémica. Existen locus de propensión
genética que pueden incrementar el riesgo de
desarrollar esclerosis sistémica, como una región en
el cromosoma 15q (que contiene el gen de la fibrilina
1) y determinados polimorfismos en STAT4 y el
promotor para CTGF.CE, célula endotelial; CTGF,
factor de crecimiento del tejido conjuntivo; IFN,
interferón; IGF, factor de crecimiento similar a la
insulina; MEC, matriz extracelular; PDGF, factor de
crecimiento derivado de las plaquetas; TGF, factor de
crecimiento transformador; VEGF, factor de
crecimiento endotelial vascular; VEGFR,
receptor del VEGF.

Criterios de 2013 de American College of

Rheumatology (ACR)/ European League
Against Rheumatism (EULAR) para la
clasificación de la esclerosis sistémica
(ES). La puntuación total se obtiene sumando
el peso máximo (puntuación) en cada
categoría.Se considera que los pacientes con
una puntuación total ≥ 9 tienen ES definida.
Características clínicas Clasificación y criterios diagnósticos

En 1980, el American College of Rheumatology (ACR) publicó unos criterios preliminares para la
clasificación de la ES, que fueron actualizados en 2013. Esos criterios de clasificación garantizan
que la población de pacientes estudiada esté claramente definida y sea homogénea, algo que es
especialmente importante en los procesos reumáticos, en los que unos síntomas inespecíficos y
solapados pueden conducir a errores en su clasificación. Debido a ello, los criterios de clasificación
son más estrictos que los criterios diagnósticos utilizados en un paciente determinado. No obstante,
nosotros los emplearemos indistintamente En el esquema de clasificación de la ES de 2013, la
presencia del único criterio mayor (aumento del grosor de la piel en los dedos de ambas manos, que
alcanza la zona proximal a las articulaciones metacarpofalángicas [MCF]) conduce a un diagnóstico
definitivo de ES (9 puntos). Si el paciente no cumple este requisito, se pueden usar otros siete
criterios menores para alcanzar un diagnóstico de ES. Estos criterios de 2013 demuestran mayor
sensibilidad (91%) y especificidad (92%) que los criterios utilizados anteriormente. En función del
grado de afectación cutánea, se distinguen dos subtipos clínicos principales: ES cutánea limitada
(EScl) y ES cutánea difusa (EScd). Cuando las lesiones cutáneas afectan a las partes distal y
proximal de las extremidades, el tronco y la cara, se considera que es esclerosis sistémica cutánea
difusa, pero cuando la induración se limita a las extremidades y la cara se considera que es
esclerosis cutánea limitada. Aunque ambos subtipos pueden acompañarse de manifestaciones sis-
témicas, los patrones y la gravedad de la afectación de los órganos internos son muy variables.
Generalmente, la ES difusa se asocia a una afectación precoz de los órganos internos (en los 5
años posteriores al comienzo de la enfermedad) y a un pronóstico menos favorable, mientras que
los pacientes con ES limitada suelen desarrollar lesiones internas en fases más avanzadas de la
enfermedad y tienen mejor pronóstico. El acrónimo del síndrome CREST describe las características
clínicas de un subgrupo de pacientes con EScl: calcinosis, fenómeno de Raynaud, afectación
esofágica, esclerodactilia y telangiectasias. Sin embargo, dado que no todos los pacientes
manifiestan estas cinco características, es preferible emplear la denominación EScl. En contadas
ocasiones, los pacientes presentan una afectación característica de los órganos internos, fenómeno
de Raynaud, anomalías en los capilares de los pliegues ungueales y serologías positivas, pero sin
esclerosis cutánea. Esta presentación clínica recibe el nombre de esclerosis sistémica sin
esclerodermia (ESse) y muestra un comportamiento similar al de la EScl.

La heterogeneidad de la ES depende del espectro de manifestaciones de la enfermedad que varían

en extensión y gravedad entre los pacientes. Sin embargo, algunas características clínicas que se
hallan casi siempre presentes, incluyen el fenómeno de Raynaud y la esclerosis de la piel. La
extensión de esta última define cada subgrupo principal. Cada uno de ellos tiene manifestaciones
particulares, si bien existen características comunes. Es importante considerar los casos en los que
aparecen aspectos de una o más enfermedades reumáticas autoinmunitarias asocia das; estos
casos se denominan síndromes de superposición.
Si bien los dos subgrupos principales de la ES se clasifican según la presencia o ausencia de
compromiso cutáneo proximal, en la práctica existen muchas otras diferencias clínicas. Entre ellas
está la duración del fenómeno de Raynaud al comienzo de las otras manifestaciones clínicas de la
ES. En la esclerosis sistémica cutánea difusa por lo general es sólo de algunos meses pero a
menudo se extiende a varios años en la ES localizada. Además, la frecuencia y la oportunidad de las
diferentes manifestaciones viscerales de la ES difieren entre los subgrupos principales. Existe, sin
embargo, cierta superposición entre los subgrupos en términos de enfermedad visceral. La
extensión y gravedad de la esclerosis de la piel, evaluada por la puntuación de Rodnan modificada,
varía de tal modo que la ES localizada puede presentar desde sólo una esclerodactilia menor a
cambios escleróticos mayores que se extienden a los codos. Se propuso un subgrupo intermedio,
pero no es reconocido por la mayoría. Es importante tener en cuenta que puede haber compromiso
proximal de la piel en la morfea.
Se ha propuesto una clasificación de la ES basada en los autoanticuerpos que, según las evidencias
obtenidas de los estudios de asociación, puede tener importancia clínica. Por otra parte, los análisis
de asociaciones genéticas que emplean un gen candidato demostraron una vinculación entre los
subgrupos de ES clasificados según la serología, que son más fuertes que con la ES en general. El
significado de esto continúa siendo incierto, aunque debe destacarse que está bien descrita la base
genética de la reactividad de los autoanticuerpos, lo que hace suponer que los subgrupos
serológicos pueden resultar más homogéneos desde el punto de vista genético que los casos no
seleccionados de ES o los subgrupos de esta enfermedad definidos de acuerdo a criterios clínicos.
Las manifestaciones clínicas de la ES dependen en gran medida del subgrupo y del estadio de la
enfermedad. Existen constelaciones típicas para los dos subgrupos principales, que forman las
bases para diferenciar la ES localizada de la ES cutánea difusa. De este modo, la mayoría de los
casos de ES localizada aparecen luego de un período considerable de fenómeno de Raynaud
preexistente. Las manifestaciones de presentación típicas son las de reflujo gastroesofágico,
dismotilidad e hinchazón o cambios texturales de la piel en las extremidades. Otras manifestaciones
reflejan los patrones particulares de la enfermedad de los órganos internos. Una muy pequeña
proporción de casos desarrolla las alteraciones vasculares, inmunitarias y fibróticas de los órganos
de la ES pero no muestran esclerosis de la piel. Estos casos constituyen alrededor del 1 % de los
pacientes con ES y se denominan ES sin esclerodermia. En todos los demás pacientes, la extensión
y la gravedad de la esclerosis de la piel puede evaluarse mediante la puntuación de Rodnan
modificada. Suelen analizarse 17 sitios. El grosor de la piel se clasifica en grados 1, 2 y 3
correspondientes a leve, mediano o grave, de acuerdo con la palpación de la piel realizada por un
examinador entrenado. La puntuación de inicio se correlaciona con la gravedad y el pronóstico en la
ES cutánea difusa.
Los pacientes con ES cutánea difusa tienen un comienzo más abrupto con importantes síntomas
inflamatorios que incluye la hinchazón de las extremidades. Es habitual que la manifestación
vascular del fenómeno de Raynaud se encuentre demorada en comparación con el ES localizada y
es posible que se presente en coincidencia con el comienzo de otras manifestaciones de la
enfermedad o más tardíamente. Por lo general, la primera presentación es la artralgia, la rigidez y la
hinchazón de las extremidades que suele reflejar el aumento de la permeabilidad vascular. Más
tarde, aparece la esclerosis de la piel. Desde el punto de vista de la clasificación, cualquier
compromiso proximal de los miembros o del tronco define el caso de ES cutánea difusa. Además del
Raynaud y la esclerosis de la piel de las extremidades, otras manifestaciones comunes del estadio
temprano de la ES cutánea difusa son la pérdida de peso y los síntomas constitucionales y
gastrointestinales, incluyendo entre estos últimos el reflujo gastroesofágico, la dismotilidad y la
distensión posprandial.
Las características clínicas de la ES establecida son diversas y reflejan los patrones múltiples de
compromiso de los órganos internos y las consecuencias de la progresión de los procesos
patológicos subyacentes de vasculopatía, inflamación y fibrosis. Deben recibir una consideración
particular complicaciones distintivas como la crisis renal hipertensiva de la ES, la HAP, la fibrosis
pulmonar (FP) y los trastornos en la motilidad digestiva. Los síndromes de superposición tienen
manifestaciones clínicas especialmente variables que reflejan los procesos subyacentes de estos
trastornos. Muchos de estos síntomas y signos se observan en menor medida en la ES aislada, pero
son menos graves. Algunos síntomas son particularmente comunes en la ES y plantean importantes
cuestiones diagnósticas, que se presentan a continuación.

Manifestaciones clínicas de los subgrupos principales de la esclerosis sistémica (ES)

• ES cutánea localizada
• Antecedentes de larga data de fenómeno de Raynaud preexistente
• La esclerosis de la piel respeta los sitios proximales
• A menudo anticuerpos anticentrómero positivos (pero es posible cualquier reactividad)
• Incluye el síndrome CREST clásico (calcinosis de la piel, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica,
esclerodactilia y telangiectasias)
• Alta frecuencia de enfermedad visceral incluyendo hipertensión arterial pulmonar aislada
• Son comunes la fibrosis pulmonar y el compromiso del tracto gastrointestinal
• Baja frecuencia de crisis renal de la esclerodermia

• ES cutánea difusa
• Esclerosis proximal de la piel (parte superior de los brazos, muslos, pecho y abdomen)
• Cercanía temporal entre la aparición del Raynaud y la esclerosis de la piel
• Manifestaciones inflamatorias prominentes durante los primeros 24 meses de la enfermedad
• Alta frecuencia de fibrosis pulmonar, compromiso cardíaco y crisis renal de la esclerodermia
• A menudo Scl-70 o antiRNA III positivos (pero es posible cualquier reactividad)
• ES de superposición
• Manifestaciones de esclerodermia junto con las de otras enfermedades reumáticas autoinmunitarias
• Polimiositis o dermatomiositis
• Lupus eritematoso sistémico
• Síndrome de Sjogren
• Vasculitis
• Poliartritis
• Las pruebas de anticuerpos antinucleares a menudo muestran coloración nuclear con manchas, específica
para nRNP, fibrilarina o PM-Scl
• Puede mostrar otras características serológicas de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, Sjogren

Síntomas cardinales en la esclerosis sistémica: mecanismos subyacentes potenciales de la

morbilidad
• Dolor torácico
• Esofagitis por reflujo
• Espasmo esofágico
• Pericarditis
• Arritmia cardíaca
• Hipertensión arterial pulmonar
• Varias: infección torácica, inflamación de la pared torácica

• Dificultad respiratoria
• Fibrosis pulmonar intersticial
• Hipertensión arterial pulmonar
• Derrame pleural o pericárdico
• Compromiso cardíaco
• Anemia (ej de las ectasias vasculares antrales gástricas)
• Mal estado físico por disminución de la actividad
• Varias: infección torácica, miositis

• Alteración del hábito intestinal

• Constipación con desborde
• Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado
• Insuficiencia pancreática exocrina
• Seudoobstrucción
• Obstrucción debido a heces espesas
• Vólvulo de sigmoides

• Deterioro de la capacidad para el ejercicio

• Complicaciones cardiorrespiratorias
• Mal estado físico por disminución de la actividad
• Contracturas de la piel y los tejidos blandos
• Úlceras de las extremidades inferiores
• Debilidad muscular y miositis

Manifestaciones cutáneas

Muchos pacientes con ES pasan por una fase edematosa precoz, que a menudo cursa con edema
con fóvea de los dedos. Las úlceras digitales son también un signo característico. Posteriormente, la
piel se vuelve más dura y desarrolla un aspecto tirante y brillante (fase indurada). En última
instancia, puede producirse una disminución gradual del grosor de la piel (fase atrófica tardía). Los
dedos pueden desarrollar contracturas en flexión y úlceras, mientras que la afectación facial puede
producir una nariz en forma de pico, microstomía y un aspecto más juvenil.
Aparte de la fibrosis, los pacientes con ES pueden experimentar otros cambios cutáneos. Es
frecuente observar una despigmentación en las zonas de esclerosis. Algunos pacientes desarrollan
hiperpigmentación difusa, más acentuada en las superficies expuestas al sol y en las zonas de
presión. La «leucodermia de la esclerodermia» se caracteriza por la aparición de zonas localizadas
de despigmentación que respetan la piel perifolicular; este signo diagnóstico resulta muy útil y recibe
a veces el nombre de signo de «sal y pimienta». También puede acumularse pigmento en la piel que
cubre las venas superficiales. Esta leucodermia muestra preferencia por la parte superior del tronco
y el centro de la cara, y puede aparecer en piel intacta o esclerótica.

Las telangiectasias son más frecuentes en los pacientes con EScl, pero también pueden aparecer
en pacientes con EScd. Aparecen con mayor frecuencia en la cara, los labios y las palmas de las
manos. Esas máculas telangiectásicas son planas y muestran vasos enmarañados. Más del 90% de
los pacientes con ES presentan anomalías de los capilares en el pliegue ungueal proximal, y este
signo puede ser muy útil para confirmar el diagnóstico. Se puede emplear un capilaroscopio o un
dermatoscopio para apreciar mejor los capilares anómalos del pliegue ungueal. Es muy
característico de la ES un patrón distintivo consistente en áreas de ausencia de los capilares que
alternan con asas capilares dilatadas.

La calcinosis cutánea aparece con mayor frecuencia en las extremidades, normalmente cerca de
las articulaciones y en zonas distales. Además, la piel suele estar seca debido a una disminución de
la sudoración, y el prurito puede ser bastante intenso. Puede observarse un menor crecimiento de
pelo en la piel esclerótica, pero esto es muy variable; también puede producirse hipertricosis,
especialmente durante la fase de recuperación. En general, los cambios cutáneos son muy molestos
para los pacientes con ES. En un estudio en el que 300 pacientes con ES respondieron a un cues-
tionario, lo que más preocupaba a estos pacientes eran las manifestaciones faciales y la
microstomía.

El fenómeno de Raynaud se caracteriza por un vasoespasmo episódico de las arterias digitales,

que produce zonas de color blanco, azul y rojo en los dedos como consecuencia de la exposición al
frío. El fenómeno de Raynaud puede aparecer en dos circunstancias. El fenómeno de Raynaud
primario (enfermedad de Raynaud) afecta generalmente a chicas adolescentes y mujeres jóvenes, y
no se asocia a ningún problema médico subyacente. El fenómeno de Raynaud primario es bastante
frecuente; se calcula que afecta al 3-5% de la población. Por el contrario, el fenómeno de Raynaud
secundario es poco frecuente y se asocia a un problema médico subyacente, como la ES. En la
figura se ofrece un método para diferenciar entre los fenómenos de Raynaud primario y secundario.
En los pacientes con ES son habituales las úlceras cutáneas. Mientras que las úlceras que
aparecen en las puntas de los dedos se deben probablemente a la isquemia, las que se forman en
las articulaciones interfalángicas tienen más probabilidades de persistir debido a los continuos
traumatismos. También pueden aparecer sobre las zonas de calcinosis cutánea. Las úlceras pueden
llegar a causar osteomielitis e, incluso, conducir a la amputación (autoamputación o amputación
quirúrgica).
Manifestaciones extracutáneas
La mayoría de los pacientes con ES manifiestan lesiones en órganos internos, que constituyen la
principal causa de morbilidad y mortalidad significativas en esta enfermedad. En ocasiones, los
pacientes con ES manifiestan lesiones en órganos internos antes de que resulte evidente la
afectación cutánea. Los órganos afectados con más frecuencia son el tubo digestivo, los pulmones,
el corazón y los riñones. Cabe señalar que las alteraciones pulmonares han desbancado a las crisis
renales como la principal causa de muerte en la ES. Existen dos formas fundamentales de
afectación pulmonar en la ES:
1) la neumopatía intersticial (NI)
2) la hipertensión arterial pulmonar (HAP).

Autoanticuerpos
Las pruebas de autoanticuerpos ayudan a confirmar el diagnóstico de ES. La mayoría de los
pacientes con ES tienen títulos elevados de anticuerpos antinucleares (ANA), y los patrones
nucleolar o moteado son relativamente específicos de la ES. Los pacientes con anticuerpos
anticentrómeros tienen más probabilidades de desarrollar EScl, gangrena digital y HAP. Los
pacientes con anticuerpos contra la topoisomerasa I (Scl-70) tienen más probabilidades de
desarrollar EScd y mayor riesgo de NI, que conduce a la fibrosis pulmonar. Por último, el subgrupo
de pacientes con anticuerpos anti-ARN polimerasa III es más propenso a las alteraciones cutáneas
difusas progresivas y a las alteraciones renales.
Evaluación de un paciente con fenómeno de Raynaud. bc, bicatenario; RNP, ribonucleoproteína;
Sm, Smith.

Anatomía patológica
En el examen histológico, las zonas de induración cutánea se caracterizan por la presencia de
colágeno compacto o hialinizado, depósito excesivo de colágeno, glándulas ecrinas y pilosebáceas
atróficas, pérdida de grasa subcutánea y un infiltrado linfocítico escaso en la dermis y el tejido
subcutáneo. Las estructuras anexiales (especialmente las glándulas ecrinas) parecen «atrapadas»
por la excesiva acumulación de colágeno. Sin embargo, el examen histológico no permite distinguir
entre los diferentes subgrupos de ES. Los estudios de inmunofluorescencia directa suelen dar
resultado negativo en los pacientes con ES. Aunque los vasos sanguíneos cutáneos pueden sufrir
daños endoteliales, este hallazgo se aprecia únicamente a nivel ultraestructural;6 también se
observa reduplicación de la membrana basal. Conviene señalar que, en un estadio terminal, las
zonas de esclerosis pueden no diferenciarse histológicamente de otros trastornos que se
caracterizan por el depósito de colágeno, como la morfea (que suele acompañarse de un infiltrado
inflamatorio más marcado que el de la ES en sus fases iniciales).
Diagnóstico diferencial
Cabe destacar que la EICH puede tener manifestaciones tanto pulmonares (ej bronquiolitis
obliterante) como gastrointestinales. Algunos pacientes con ES tienen también manifestaciones de
otro TAITC, es decir, un síndrome de superposición.

El diagnóstico de la ES es clínico. Si bien existen criterios de clasificación que fue ron propuestos
para facilitar la distinción entre la ES y las demás enfermedades del tejido conjuntivo, no se
desarrollaron criterios formales de diagnóstico. El principal diagnóstico diferencial es con otras
condiciones dentro del espectro de la esclerodermia y con los síndromes de superposición de esta
última enfermedad. Además es crucial distinguir otras causas de esclerosis de la piel. En los casos
de ES establecida, los aspectos más importantes del diagnóstico diferencial se relacionan con la
diferenciación de las diversas manifestaciones de la ES. Por ejemplo, existen causas múltiples de
disnea, dolor torácico o síntomas digestivos vinculados con la ES que deben diagnosticarse de
forma correcta.

Diagnóstico diferencial del fenómeno de Raynaud. Se ha observado un síndrome vascular

paraneoplásico acro, que puede cursar con fenómeno de Raynaud y también con acrocianosis y
gangrena, en pacientes con distintos tumores sólidos (ej carcinoma de pulmón o de ovario)
Diagnóstico diferencial de los trastornos esclerodermiformes. Aquellos trastornos con una presentación clínica
similar a la esclerosis sistémica se denominan esclerodermiformes, mientras que aquellos que recuerdan a la morfea
reciben el nombre de morfeiformes

Tratamiento
La ES es una enfermedad difícil de tratar. Las medidas terapéuticas van orientadas
fundamentalmente a las alteraciones de los órganos internos, pero, la mayoría de esas medidas
tienen un efecto mínimo sobre la esclerosis cutánea y las demás manifestaciones cutáneas.

Tratamiento para modificar la enfermedad

Las tres facetas de la ES son potencialmente pasibles de modulación terapéutica, lo que plantea la
posibilidad de un verdadero tratamiento modificador de la enfermedad. En la actualidad, los
tratamientos vasculares y la inmunomodulación comparten el rango más amplio de candidatos
terapéuticos. El tratamiento antifibrótico continúa siendo mucho más que un desafio. Son
alentadores los resultados obtenidos en ensayos clínicos recientes sobre la FP idiopática. Sin
embargo, hasta la fecha no existe ningún agente antifibrótico comprobado.
Las posibilidades de un tratamiento dirigido a modificar una enfermedad dependen de la
disponibilidad de agentes terapéuticos y de una comprensión cabal de su papel en la patogenia.

VASCULOPATÍA DIGITAL Y SUS COMPLICACIONES

Cerca del 50% de los pacientes con ES sufre ulceraciones digitales asociadas con vasculopatía en
algún momento de la evolución de su enfermedad. Ésta es la manifestación externa principal de la
alteración estructural de los vasos. Otras complicaciones incluyen la isquemia digital grave, la
paroniquia y la pérdida de la yema de los dedos. Las cicatrices erosionadas sensibles y dolorosas
son muy frecuentes y suelen, en ocasiones, progresar a úlceras. El fenómeno de Raynaud por sí
mismo no produce estas alteraciones estructurales y tróficas que sirven para reconocer los
casos con enfermedad subyacente del tejido conjuntivo. El tratamiento óptimo para este fenómeno
requiere agentes que tengan el potencial de remodelar los vasos, como los fármacos bloqueadores
de los receptores de angiotensina. Los derivados parenterales de la prostaciclina se utilizan con
frecuencia. Estos medicamentos ayudan a curar las úlceras de los dedos y pueden prevenir la
recurrencia de las lesiones. Los derivados de la prostaciclina aplicados por infusión continua
intravenosa constituyen los pilares del tratamiento para la isquemia digital grave. Los agentes
antiplaquetarios como la aspirina o el clopidogrel se emplean especialmente en esta
complicación. Se informó que la nebulización con iloprost es beneficiosa en algunos casos, aunque
no se dispone de datos obtenidos en estudios formales. Más recientemente, hubo entusiasmo con la
utilización de tratamientos que son eficaces para la HAP en la vasculopatía digital. Así, en dos
grandes estudios controlados, el bosentan, un antagonista del receptor de la endotelina de
especificidad dual que se administra por vía oral, demostró que reducía de manera significativa
el número de nuevas úlceras de los dedos, en comparación con placebo. No se comprobó ningún
efecto positivo sobre la curación de las úlceras ya establecidas. Otros agentes, como los inhibidores
de la fosfodiesterasa de tipo 5 sildenafil y tadafil, fueron utilizados también para tratar el fenómeno
de Raynaud y las úlceras digitales pero no se dispone de ensayos clínicos prospectivos. Entre los
tratamientos qui rúrgicos está la microarteriolisis digital, que puede ser beneficiosa para las úlceras
refractarias en un solo dedo. Siempre que sea posible, debe evitarse la amputación quirúrgica de los
dedos y, para ello, puede resultar de ayuda el tratamiento prolongado con prostaciclina parenteral y
analgesia potente. La simpatectomía lumbar es útil para el síndrome de Raynaud o la ulceración
de los miembros inferiores. En general, al comienzo se emplea un procedimiento temporario para
determinar el beneficio probable de una simpatectomía definitiva. En los casos de isquemia digital
grave, a menudo, se administran medicamentas antiplaquetarios, de los que existen informes
anecdóticos de la utilidad del clopidogrel para prevenir el infarto de los dedos.
ENFERMEDAD RENAL DE LA ESCLERODERMIA
Si bien la CRE hipertensiva es la complicación más devastadora de la ES, existen otros patrones de
enfermedad. Los estudios sugieren que es frecuente la vasculopatía crónica con tasas de filtrado
glomerular reducidas. Además, hay evidencias de un aumento del depósito de colágeno fibrilar
dentro del intersticio renal en la ES. Finalmente, los casos con síndrome de superposición pueden
presentar enfermedad glomerular inflamatoria, incluyendo glomerulonefritis o alteraciones
vasculíticas que, por lo general, se asocian con la serología característica de estas condiciones.
Sin embargo, la CRE continúa siendo la manifestación renal más destructora. En conjunto, se
presenta en un 10 a 15% de los casos de ES cutánea diseminada y en un 1 a 2% de los de ES
localizada durante el curso de la enfermedad. Muchos casos se producen dentro de los primeros 12
meses y, hasta en un cuarto de los pacientes con CRE, el diagnóstico de ES se establece en el
momento de la presentación renal. Es habitual que los pacientes manifiesten hipertensión acelerada
y deterioro renal progresivo. El daño de los órganos diana puede dar por resultado encefalopatía con
convulsiones generalizadas o edema pulmonar. Es común la anemia microangiopática y, a veces, se
desarrolla una coagulación intravascular diseminada. En conjunto, alrededor de dos tercios de los
casos de CRE que se presentan en un centro especializado requieren tratamiento de sustitución
renal. De éstos, cerca de la mitad se recupera lo suficiente como para abandonar la diálisis. Esto
puede suceder más de 24 meses después de la crisis, de modo que las decisiones acerca del
trasplante renal deben posponerse para después de ese momento. La posibilidad de una
recuperación tardía distingue a la CRE de las otras causas de insuficiencia renal terminal. Esta
evolución es posible mediante la utilización de la inhibición de la enzima convertidora de la
angiotensina como tratamiento de rutina para la CRE. Antes de que estuviera disponible, la
mortalidad por una CRE establecida era mayor del 90% a los 12 meses; si bien se logró una
notable mejoría en el pronóstico, todavía queda mucho por hacer. La educación del paciente y del
médico constituye una parte importante del esfuerzo para alcanzar este objetivo.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

En la actualidad, la HAP es la causa más común de muerte relacionada con la enfermedad en la ES,
si bien los casos más típicos son los de ES cutánea localizada en asociación con HAP aislada. Este
trastorno tiene una gran similitud con la HAP idiopática. De este modo, se producen dos patrones de
enfermedad en la ES. La mayoría de los casos tiene HAP, aunque hay algunos pacientes con
fibrosis intersticial pulmonar extensa en estadio tardío que desarrollan una verdadera HP
secundaria. Cada vez con mayor frecuencia se aprecia que un grupo de casos con cierto grado de
fibrosis pulmonar (que puede detectarse con tomografía computarizada de alta resolución hasta en
el 50% de los casos de ES) tienen HAP de manera predominante que responde a los tratamientos
convencionales para esta complicación. En la década pasada se produjeron avances con siderables
en el tratamiento de la HAP. Por esta razón, aumentaron de manera significativa las opciones
terapéuticas de la HAP asociada con ES y esto, a su vez, elevó la importancia y la prioridad de la
primera. La mayoría de los casos se tratan con agentes orales: bosentan (un antagonista del
receptor de endotelina) o sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa 5) una vez que se hallan muy
limitados desde el punto de vista funcional (clase III de la New York Heart Association). Más tarde, si
se produce progresión, se utiliza una combinación de tratamiento oral o se introduce prostaciclina
parenteral, ya sea por vía intravenosa o subcutánea. También se dispone de sistemas inhalatorios
de liberación para el iloprost.

FIBROSIS PULMONAR
Si bien la HAP es responsable quizás de más muertes que la fibrosis pulmonar en la ES, esta última
continúa siendo una complicación importante. Según la histología, la mayoría de los casos pueden
clasificarse como neumonía intersticial inespecífica. Es interesante señalar que aun aquellos casos
que tiene un patrón histológico o por TCAR de neumonía intersticial común tienen pronósticos
bastante más favorables que los casos de FP idiopática. El tratamiento de la FP en la ES continúa
siendo un desafío. Además de un considerable cúmulo de datos retrospectivos o no controlados que
sugieren una utilidad de la ciclofosfamida en la FP de la ES, recientemente se publicaron los
resultados de dos ensayos aleatorizados y controlados con placebo a doble ciego. Ambos muestran
un beneficio modesto de la ciclofosfamida en relación con el placebo. Para el cambio en la
capacidad vital forzada (porcentaje predicho), la comparación de ciclofosfamida oral con placebo fue
estadísticamente significativa según el Scleroderma Lung Study y mostró una fuerte tendencia (p =
0,06) en el ensayo de ciclofosfamida intravenosa seguida de azatioprina oral. En la actualidad, la
mayoría de los centros emplean ciclofosfamida como tratamiento para la FP progresiva o grave en la
ES, definiendo extensión y gravedad por medio de pruebas de función pulmonar y TCAR. La
extensión de la enfermedad según la TCAR y los antecedentes de una anormalidad restrictiva
progresiva en las pruebas de función pulmonar, representan los mejores indicadores de una
declinación futura en la función pulmonar y, por lo general, se utilizan para tomar decisiones con
respecto al tratamiento. Otras modalidades terapéuticas en uso incluyen la carbocisteína y los
corticosteroides en dosis bajas. El lugar que ocupan las demás estrategias inmunosupresoras
sigue siendo incierto y requieren ser evaluadas en estudios clínicos prospectivos multicéntricos. Es
útil destacar que a pesar de contar con una sólida fundamentación teórica como tratamiento de la
fibrosis pulmonar, el antagonista del receptor de endotelina, el bosentan, no fue superior al
placebo en un gran estudio multicéntrico reciente sobre casos de PF y ES. Ensayos recientes en FP
idiopática con pirfenidona, etanercept e interferón y que mostraron algunas pruebas de eficacia, se
encuentran bajo una nueva evaluación para esta enfermedad.

COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES
El compromiso del aparato digestivo es muy frecuente en la ES. Más del 90% de los casos tienen
afectado el esófago con dismotilidad y reflujo. Este trastorno suele responder bien a los inhibidores
de la bomba de protones y a los agentes que aumentan el tono del esfínter esofágico inferior como
la domperidona. El compromiso del intestino medio adopta muchas formas. La seudoobstrucción
requiere medidas conservadoras al comienzo pero puede ser necesario suplementarias con nutrición
parenteral. El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado puede tratarse utilizando antibióticos
de amplio espectro y la insuficiencia pancreática requiere suplementos enzimáticos. La afectación
del intestino grueso representa un desafío importante. En ocasiones, la incontinencia anorrectal
responde bien a un estimulador implantado en el nervio sacro o a enfoques menos elaborados como
la inyección bioplástica para aumentar el grosor del esfínter anal interno. El prolapso rectal asociado
puede requerir una intervención quirúrgica adicional. La constipación crónica, a veces con
diarrea por desborde, es común. Se recomienda ajustar la dieta, utilizar de manera racional los
laxantes estimuladores, ablandadores o de volumen, pero por lo general el enfoque más exitoso es
comprometerse verdaderamente con el paciente. En ocasiones, se necesita una colostomía de
desfuncionalización, aunque esto sólo es adecuado en un número muy limitado de casos.
MIOSITIS
Uno de los desafíos del tratamiento de esta es la necesidad de equilibrar el riesgo con el beneficio
por el uso de los corticosteroides y la definición de las bases patológicas del compromiso muscular
en la ES. Pueden producirse fibrosis, atrofia e inflamación. Las dosis de los corticosteroides deben
reducirse al mínimo. Los estudios por imágenes y la electromiografía pueden ser útiles para
distinguir los diferentes patrones de la anatomía patológica.

COMPLICACIONES CARDÍACAS
El compromiso cardíaco en la ES contribuye en gran medida a la mortalidad, aunque sigue siendo
una de las complicaciones de los órganos internos poco reconocidas y menos comprendidas. Un
gran número de estudios confirma que las alteraciones funcionales, electrofisiológicas y por
radionúclidos son frecuentes en la ES, pero la importancia de estos hallazgos es incierta.
Hasta en un 10% de los casos de ES cutánea diseminada está afectado el corazón de manera
significativa desde el punto de vista hemodinámico. El componente inflamatorio de la miocarditis
suele responder a la inmunosupresión, por eso en la Figura se indica un enfoque operativo para el
tratamiento de la esclerodermia cardíaca. No está basado en los datos, pero podría componer las
bases para una evaluación prospectiva del significado del deterioro de la fracción de eyección y de
los niveles elevados de troponina circulante en la ES. Las imágenes de la resonancia magnética, del
Doppler tisular y la evaluación de la disfunción diastólica por ecocardiografía convencional de dos
dimensiones, son todas estrategias potenciales para estudiar el compromiso cardíaco en la ES. Han
habido muchos avances en la ES, incluyendo una mejor apreciación de la diversidad de este
trastorno, un conocimiento más profundo de los mecanismos patológicos subyacentes y un mayor
progreso en el tratamiento de las complicaciones que afectan a los órganos. Estos avances se
obtuvieron a través de la acumulación de datos provenientes de ensayos clínicos sólidos que
demostraron la eficacia o la falta de utilidad de determinados tratamientos y de la validación de
medidas para estudiar la enfermedad. Además, se han dado pasos importantes en el desarrollo de
organizaciones para los pacientes y de sistemas de redes para comprender mejor la enfermedad.

Afectación de los órganos internos en la esclerosis sistémica: opciones de cribado y tratamiento. Las pruebas de
cribado iniciales se indican en negrita. BUN, nitrógeno ureico en sangre; Cr, creatinina; ECA, encima conversora de la
angiotensina; DLCO, capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono; N-Tpro-BNP, propéptido natriurético
de tipo b N-terminal; PFP, pruebas de la función pulmonar; TC, tomografía computarizada.
Fenómeno de Raynaud
El tratamiento de primera línea para el fenómeno de Raynaud es de tipo conductista: hay que
explicar a los pacientes que deben mantenerse calientes y no fumar para reducir la frecuencia y la
gravedad de los ataques. El tratamiento de segunda línea es de tipo farmacológico y comienza con
el uso de vasodilatadores. Los antagonistas del calcio (ej nifedipino, amlodipino) son los fármacos
más utilizados. También pueden resultar eficaces los bloqueantes de receptores de la angiotensina
II (ej losartán), y se pueden probar tratamientos combinados. Más recientemente, se han utilizado
inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (ej sildenafilo, tadalafilo), que actúan sobre la vía de la
vasodilatación mediada por el óxido nítrico. Hay que procurar que los vasodilatadores no reduzcan
excesivamente la presión arterial sistémica. Además, los antagonistas del calcio pueden agravar el
reflujo gastroesofágico y producir edema periférico. En aquellos pacientes que no toleran estos
fármacos debido a la hipotensión arterial, se puede optar por un inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina (ej fluoxetina). En teoría, los antiagregantes orales (p. ej., ácido acetilsalicílico en dosis
reducidas, clopidogrel) y/o la pentoxifilina pueden mejorar el flujo sanguíneo a las zonas distales
comprometidas. También puede resultar útil la biorretroalimentación. Se está investigando la
posibilidad de usar inhibidores de la HMG-CoA reductasa («estatinas») a modo de tratamiento
vasoprotector, y parece que esta es una opción segura y bien tolerada

Úlceras cutáneas
Las úlceras de los dedos son difíciles de tratar y constituyen una causa importante de morbilidad. Su
tratamiento incluye las medidas expuestas anteriormente para el fenómeno de Raynaud. Es
importante obtener una historia ocupacional y recreacional detallada para identificar posibles
factores de riesgo y fuentes de lesión y exposición al frío. A partir de los resultados de dos estudios
controlados aleatorizados, se ha aprobado el uso de bosentán (un antagonista oral de los receptores
de la endotelina) en Europa, pero no en EE. UU., para la prevención de nuevas úlceras digitales en
los pacientes con ES. Aunque en un estudio aleatorizado de doble ciego con iloprost (un análogo de
la prostaciclina) oral se obtuvieron resultados decepcionantes, al administrarlo por vía intravenosa se
redujeron las úlceras digitales y mejoró la cicatrización de las mismas. Estudios más limitados sobre
el uso subcutáneo de treprostinil (otro análogo de la prostaciclina) parecen indicar que también
puede resultar eficaz. En casos refractarios puede considerarse la posibilidad de los bloqueos
nerviosos y las simpatectomías. Se cree que en los pacientes con ES el desbridamiento autolítico de
las úlceras mediante vendajes oclusivos resulta más seguro que el desbridamiento mecánico. En
general, los apósitos húmedos de hidrocoloide crean unas condiciones más favorables para la
cicatrización de las heridas que los apósitos secos o húmedos-secos. En algunos pacientes con ES
se han utilizado desbridantes enzimáticos (ej colagenasa) y factores de crecimiento tópicos (ej gel
de PDGF). También se pueden usar injertos o equivalentes cutáneos para estimular el lecho
ulceroso y reducir el dolor de las heridas. Los vasodilatadores tópicos, como la nitroglicerina,
resultan muy atractivos debido a la facilidad de aplicación y a los mínimos efectos secundarios
sistémicos; no obstante, carecemos de datos sobre su eficacia basados en la evidencia.

Esclerosis cutánea
En las fases iniciales de la ES se desarrolla rápidamente edema cutáneo y subcutáneo, pero durante
las fases indurada y atrófica la afectación cutánea progresa más lentamente y tiende a mejorar de
forma gradual, con independencia del tratamiento. Pero actualmente carecemos de parámetros
cuantitativos objetivos de la esclerosis cutánea que nos permitan detectar cambios a corto plazo en
la ES. El instrumento tradicional para medir la afectación cutánea en la ES es la puntuación cutánea
de Rodnan modificada. Aunque este es un parámetro validado, no resulta idóneo y es relativamente
insensible a los pequeños cambios a corto plazo. El durómetro es un instrumento técnico adaptado
que puede ser más adecuado para valorar la induración y la dureza cutáneas en pacientes con ES.
Para medir la esclerosis cutánea se han utilizado también los ultrasonidos y el láser. En general, los
tratamientos tópicos y los protocolos de fototerapia son los mismos que se utilizan para la morfea y
pueden ayudar a algunos pacientes con ES. Por lo que se refiere a la farmacoterapia sistémica, en
un estudio sobre el uso de D-penicilamina para la ES no se observaron diferencias entre los grupos
tratados con dosis pequeñas y con dosis elevadas, y este fármaco apenas se utiliza actualmente.
Aunque la minociclina proporcionó resultados prometedores en un estudio piloto, en un estudio de
seguimiento de mayor envergadura no se pudo apreciar un efecto beneficioso. El metotrexato (MTX)
puede ser útil en pacientes con ES y miositis y artritis inflamatoria superpuestas. Pero, en un estudio
aleatorizado controlado frente a placebo (en el que participaron 71 pacientes con ES precoz) en el
que se administró MTX durante 1 año, se observó un efecto favorable con MTX, pero no alcanzó
significación estadística. No obstante, debido a su utilidad en la morfea, parece razonable efectuar
una prueba con MTX durante 3-6 meses en pacientes sin NI.

El micofenolato de mofetilo (MMF) se utiliza habitualmente para la ES-NI (v. más adelante) y en
algunos pacientes puede tener efectos beneficiosos sobre la esclerosis cutánea precoz. Sin
embargo, no se ha alcanzado un consenso sobre el uso empírico de MMF (2-3 g/día) durante 6-12
meses para tratar la EScd precoz. Como cabría esperar, puede que haya que ajustar la dosis en
función de sus efectos secundarios, en particular las citopenias y los síntomas gastrointestinales. El
MMF puede combinarse con el MTX para tratar la esclerosis cutánea grave y rápidamente progre-
siva, pero es necesario realizar un seguimiento muy estrecho. El sirolimús es un inhibidor de mTOR
que se ha utilizado para tratar el rechazo a los trasplantes renales y podría ser también un candidato
para tratar la ES. El interés por el sirolimús ha aumentado debido a que puede mejorar determinadas
malformaciones vasculares y produce un efecto antifibrótico, y se ha utilizado en la EICH. Se han
probado otros fármacos sistémicos en la ES, pero la mayoría de ellos han resultado ineficaces en
última instancia. En un estudio reducido en el que se estudiaron los anticuerpos anti-TGF-β no se
apreció un efecto beneficioso. A nivel histológico, se pudo observar una disminución del espesor de
la piel en la EScd después de 2 meses de tratamiento con imatinib.

Otras complicaciones cutáneas La calcinosis cutánea representa un problema grave para el que
no existe ningún tratamiento médico eficaz. La warfarina a dosis reducidas puede limitar la reacción
inflamatoria que producen los depósitos de calcio. Aunque se han publicado algunos informes de
casos de la eficacia de los antagonistas del calcio para la calcinosis, no se ha podido confirmar en
series de pacientes más extensas. Se ha utilizado el tiosulfato sódico por vía intravenosa e
intralesional para tratar las úlceras causadas por la calcifilaxia, y algunos informes parecen indicar
que su aplicación tópica podría mejorar las úlceras de la calcinosis cutánea. En determinadas
circunstancias, puede ser necesario proceder a la extracción quirúrgica de los depósitos de calcio.
También se han publicado estudios sobre el tratamiento mediante litotricia por ondas de choque
extracorpóreas. Para las telangiectasias se puede optar por un tratamiento estético mediante láseres
adecuados para lesiones vasculares (ej de colorante pulsado).

Afectación de órganos internos

En otros trabajos pueden encontrarse descripciones detalladas de estos tratamientos. El uso de
inhibidores de la ECA para tratar las crisis renales de la esclerodermia representa un avance
terapéutico muy importante. En algunos estudios se ha comprobado que el tratamiento con ciclofos-
famida o MMF tiene efectos beneficiosos sobre la ES-NI. Por ejemplo, en un estudio controlado
prospectivo aleatorizado se observó un efecto favorable modesto con la ciclofosfamida oral (1-2
mg/kg/día durante 1 año) en comparación con un placebo. No obstante, la ciclofosfamida puede
tener efectos secundarios significativos, como citopenias, cistitis hemorrágica y un mayor riesgo de
carcinoma vesical. Mientras que el MMF muestra un perfil de seguridad mejor que el de la
ciclofosfamida, en un extenso estudio controlado multicéntrico aleatorizado se comprobó que ambos
fármacos tenían un efecto beneficioso equiparable sobre la ES-NI, aunque el MMF era mejor
tolerado y tenía un perfil de seguridad más favorable. También se han producido avances en el
tratamiento de la HAP, en particular el uso de compuestos vasoactivos orales, algunos de los cuales
se emplean también para tratar el fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales: los antagonistas de
receptores de la endotelina (bosentán, sitaxsentán, ambrisentán) y los inhibidores de la
fosfodiesterasa de tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo). Se ha probado el uso de análogos de la
prostaciclina (iloprost [inhalado], epoprostenol [intravenoso], treprostinil [subcutáneo]) y el agonista
de receptores de la prostaciclina selexipag para tratar la HAP en pacientes con ES, pero ya no son
la única opción ni el tratamiento de primera línea. El trasplante de pulmón representa una opción,
con unas tasas de supervivencia y un riesgo de rechazo agudo y de síndrome de bronquiolitis
obliterante similares en los pacientes con ES y en aquellos sin TAITC. Actualmente se investiga la
eficacia de inmunomoduladores sistémicos como IgIV y rituximab. Tocilizumab es un inhibidor del
receptor de la interleucina 6 que no ha proporcionado resultados satisfactorios como tratamiento
para la fibrosis cutánea en pacientes con ES. En estudios de pequeña envergadura, imatinib ha
proporcionado algunos resultados prometedores, lo que justifica que se siga investigando. El
«estudio sobre ciclofosfamida o trasplante en la esclerodermia», en el que se compara el uso de
ciclofosfamida con el trasplante de células madre hematopoyéticas autónomas (CMHA), nos
ayudará a determinar la seguridad y la eficacia relativa de estos tratamientos. Parece que, a pesar
de una mayor mortalidad inicial en el primer año, los pacientes que recibieron CMHA demostraron
una mejor tasa de supervivencia sin acontecimientos a largo plazo.

i.v: intravenoso; LL: liberación lenta; NI: neumopatía intersticial; UV: ultravioleta.