Gaceta Médica de México Artículo original

 Detección y caracterización molecular de virus respiratorios

causantes de infección respiratoria aguda en población adulta
Dylan Lucía Díaz-Chiguer1*, Rocío Tirado-Mendoza2, Adrián Márquez-Navarro3,
Javier Rolando Ambrosio-Hernández2, Ismael Ruiz-Fraga1, Ricardo Ezequiel Aguilar-Vargas1,
José Manuel Lira-Martínez2 y Julio César López-Valdés4
1
Dirección Médica, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los
Trabajadores del Estado, Ciudad de México; 2Departamento de Microbiología y Parasitología, Medicina UNAM, Ciudad de México; 3Departamento
de Medicamentos Nuevos y Genéricos, Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, Ciudad de México; 4Facultad de Medicina
de Tampico, Universidad Autónoma de Tamaulipas Dr. Alberto Romo Caballero, Tampico, Tamaulipas. México

Resumen

Introducción: Las infecciones respiratorias agudas son una de las principales causas de morbimortalidad en adultos mayores
y pacientes con enfermedades crónicas. Dentro de los agentes etiológicos responsables se encuentran los virus respiratorios
humanos, tales como: virus sincitial respiratorio, virus parainfluenza y metapneumovirus. Objetivo: Realizar un estudio de
diagnóstico diferencial de virus respiratorios que circulan y cocirculan en una población adulta. Método: Se realizó un estudio
tipo piloto en pacientes mayores de 18 años, que presentaron signos y síntomas sugestivos de infección respiratoria aguda
y cuyo cuadro clínico no sobrepasara los 15 días de evolución; se realizaron ensayos de reacción en cadena de la polimera-
sa de punto final con el uso de oligonucleótidos específicos para el diagnóstico molecular. Resultados: Se tipificaron 72 es-
pecímenes de pacientes con una edad de 51.33 ± 19.33 años, con predominio del sexo femenino (4.5:1); originarios en su
totalidad de la Ciudad de México; solo 22 fueron positivos para virus respiratorios, siendo en su mayoría infecciones por
metapneumovirus. Conclusiones: El conocimiento de las cepas virales circulantes en la población permitirá determinar cam-
bios que puedan declarar una alerta epidemiológica llevando a la mejor toma de decisiones en beneficio de los pacientes.

Palabras clave: Infecciones respiratorias agudas. Virus respiratorios. Diagnóstico molecular.

Abstract

Introduction: Acute respiratory infections are one of the main causes of morbidity and mortality in older adults and patients
with chronic diseases. Among the responsible etiological agents are human respiratory viruses, such as: respiratory syncytial
virus, parainfluenza virus and metapneumovirus. Objective: To carry out a differential diagnostic study of respiratory viruses
circulating and co-circulating in an adult population. Methods: A pilot study was conducted in patients older than 18 years,
who presented signs and symptoms suggestive of acute respiratory infection and whose clinical picture did not exceed 15 days
of evolution; end-point polymerase chain reaction assays were performed with the use of specific oligonucleotides for molecu-
lar diagnosis. Results: 72 specimens of patients with an age of 51.33 ± 19.33 years, with a predominance of females (4.5:1);
original inhabitants of Mexico City; only 22 were positive for respiratory viruses, being mostly metapneumovirus infections.
Conclusions: The knowledge of the circulating viral strains in the population will allow to determine changes that can declare
an epidemiological alert leading to the best decision making for the benefit of the patients.

Key words: Acute respiratory infections. Respiratory viruses. Molecular diagnosis.

Correspondencia: Fecha de recpción: 06-03-2019 Gac Med Mex. 2019;155(Suppl 1):S16-S21

*Dylan Lucía Díaz-Chiguer Fecha de aceptación: 19-03-2019 Disponible en PubMed
E-mail: [email protected] DOI: 10.24875/GMM.19005138 www.gacetamedicademexico.com

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 Díaz-Chiguer DL, et al.: Diagnóstico molecular de virus respiratorios

Introducción A pesar de la importancia evidenciada ante los da-

tos ya mencionados, aún no se cuenta con un método
diagnóstico confiable y cuya realización sea sistemá-
Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son la
tica para la pronta detección de VSRh, MPVh y PIV
entidad nosológica más frecuente durante la vida del
1-3 h.
ser humano. La Organización Mundial de la Salud Las herramientas actuales para el diagnóstico de las
(OMS) reconoce que algunas IRA causan brotes a IRA (serológicas, aislamientos de los virus en cultivos
gran escala, con alta morbilidad y mortalidad; por lo celulares e inmunofluorescencia) son de baja sensibi-
cual constituyen una emergencia para la salud públi- lidad. De acuerdo con lo anterior, se considera de gran
ca1. En México, en el 2017, a través de la Secretaría importancia desarrollar métodos de diagnóstico
de Salud se reportaron más de 26 millones de casos molecular que ofrezcan una mayor sensibilidad y es-
nuevos; aproximadamente 1.6 millones de estos pecificidad en comparación con los métodos descritos
correspondieron a población derechohabiente del Ins- previamente. Según esto, se realizó un estudio que
tituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Traba- tuvo como objetivo diagnosticar y caracterizar por téc-
jadores del Estado (ISSSTE)2. nicas moleculares de reacción en cadena de la poli-
Aunque la mayoría de las infecciones respiratorias merasa (PCR) los VR que circulan y cocirculan en una
solo afectan al tracto respiratorio superior (catarro población adulta diagnosticada con IRA de acuerdo
común, rinitis y faringoamigdalitis), se estima que al- con los criterios de la Guía de Práctica Clínica10,11.
rededor del 5% de las infecciones puede afectar al
tracto respiratorio inferior y producir enfermedades Métodos
que puedan requerir ingreso hospitalario (bronquitis,
bronquiolitis y neumonía)3. Se realizó un estudio transversal tipo piloto dentro
En la población infantil, los virus respiratorios (VR) de la Clínica de Especialidades Indianilla del ISSSTE
son la causa más común de insuficiencia respiratoria en la Ciudad de México en el periodo comprendido
grave4. Asimismo, estudios recientes han demostrado entre agosto de 2016 y marzo de 2017. Se incluyeron
que las cifras, tanto de morbilidad como de mortalidad, pacientes mayores de 18 años, que presentaron sig-
relacionadas con estas infecciones ha incrementado nos y síntomas sugestivos de IRA y cuyo cuadro clí-
para la población adulta y ancianos inmunocompro- nico no sobrepasara los 15 días de evolución. En
metidos o con afección cardiopulmonar5,6. contraste, fueron excluidos los pacientes que mostra-
ron signos y síntomas compatibles con infección
Entre los VR que se han reconocido como agentes
bacteriana, quienes recibieron antibioticoterapia o an-
causales de IRA se encuentran los virus influenza A
tivirales durante los últimos 7 días; así como aquellos
y B; parainfluenza 1, 2, 3 y 4 (PIV 1-4h), metapneu-
que mostraban criterios de severidad a la exploración
movirus humano (MPVh), virus sincitial respiratorio
física (p. ej., disnea de reposo, cianosis periférica,
humano (VSRh), rinovirus y enterovirus. En su mayo-
taquicardia, taquipnea) y quienes sus signos y sínto-
ría, son clasificados dentro de la familia Paramixovi-
mas pudieron ser atribuidos a otro diagnóstico: rinitis
ridae, género pneumovirus (VSRh y MPVh) y para-
alérgica, sinusitis crónica.
mixovirus (PIV 1-3h)7,8, son altamente contagiosos y
Es de señalar que dicha clínica atiende anualmente
responsables de epidemias anuales, principalmente aproximadamente 26,000 pacientes en atención mé-
durante el periodo invernal9. Ahora bien, en el caso dica continua; así como 92,000 (aproximadamente)
del VSRh se estima que es responsable 33.8 millones consultas de atención especializada (p. ej., otorrino-
de IRA; así como 3.4 millones de admisiones hospi- laringología, neumología e inhaloterapia) procedentes
talarias y 250,000 muertes por año. Se ha asociado de 18 clínicas de medicina familiar propias a la Ciudad
con el 70% de bronquiolitis y 25% de neumonía como de México y al Estado de México.
complicaciones severas. En tanto que el MPVh y el Para realizar la investigación se obtuvo autorización
PIV 1-3h son responsables del 5-15% de las IRA y por parte del Comité de Investigación, así como del
del 2-17% de las admisiones hospitalarias1. Cabe Comité de Ética pertenecientes a la institución; en el
mencionar que el MPVh es considerado un virus que se incluyeron las condiciones de bioseguridad
emergente y muestra una alta prevalencia en pacien- para manejo de las muestras biológicas y/o microorga-
tes pediátricos hospitalizados con bronconeumonía y nismos patógenos aislados de acuerdo a los protocolos
en adultos5,6. establecidos por la NOM-087SEMARMAT-SSA1-2002,
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 Gaceta Médica de México. 2019;155(Suppl 1)

Tabla 1. Relación de oligonucleótidos y secuencias de los genes de F, GA y MLGB de VSRh, N y L de MPVh y HN de PIV 2h

Gen/sentido Secuencia Gen Tamaño de Región del Temperatura de

fragmento (pb) gen alineamiento (°C)

Oligonucleótidos para VSRh

Ff 5´ATG´AACAGTTTAACATTACCAAGTGA3´ F 193 1127‑1320 56

Fr 5´CCACGATTTTTATTGGATGCTG3´

Gf 5´CCCAACATACCTCACT3´ G (A) 549 275‑524 55

Gr 5´GAGGAGGTTGAGTGGAAG3´

MLf 5´CATGCCAAACACAAGAATCAAC3´ ML (B) 106 102‑204 58

MLr 5´ATTCATCATCTCTGCCAATCAC3´

Oligonucleótidos para MPVh

Nf 5´‑CAACAGCAGTGACACCCTC‑3´ N 599 148‑747 60

Nr 3´‑ACTCATACCGTTTCGTAA‑5´

Lf 5´‑GCCATAGCCCAAACCATA‑ 3´ L 447 8920‑9367 66

Lr 3´‑CCCTGTAACGACTAGACT‑5´

Oligonucleótidos para PIV 2h

HNf 5´‑GACGCCTAAATATGGACCTCTC‑3´ HN 279 525‑826 68.8

HNr 5´‑CACGTCTGGTCTTCCATCTTT‑3´
F: forward; R: reverse.

Protección Ambiental Salud Ambiental Residuos de asistir a la clínica. En condiciones de esterilidad,

Peligrosos Biológicos Infecciosos Clasificación y Espe- con un abatelenguas, se sujetó la lengua del paciente,
cialización de Manejo, que se generen en estableci- y se frotó con firmeza la pared posterior de la orofa-
mientos que prestan atención médica. ringe con un hisopo de algodón seco y estéril; se
intentó obtener la mayor cantidad de células. El hiso-
Recolección de datos po con el espécimen se colocó en un tubo de plástico
estéril que contenía medio de transporte (medio de
Se aplicó un cuestionario para conocer datos con- cultivo DMEM suplementado con albúmina sérica bo-
cordantes con IRA, tales como: temperatura mayor vina al 5%, glutamina 1% y penicilina 1%), el cual se
a 37.5°C, tos con o sin expectoración, odinofagia, mantuvo a 4°C hasta que se procesaron para aisla-
disfonía, malestar general, estornudos, artralgias, miento viral y genotipificación. Una vez llevado a cabo
mialgias, disnea, amigdalitis, estertores, sibilancias, el aislamiento se preservaron a –70°C.
rinorrea, entre otros. De igual manera, se realizó
una historia clínica con la finalidad de verificar la Genotipificación de los virus respiratorios
inexistencia de automedicación mediante antibióti-
cos o antivirales durante 7 días previos al estudio; Con el fin de identificar y confirmar los VR en los
posteriormente, se procedió a la toma del espéci- especímenes, así como en los controles positivos, se
men por hisopado faríngeo y tonsilar. La recolección realizaron ensayos de reacción en cadena de la poli-
de datos fue manual, diaria, con posterior revi- merasa de punto final (RT-PCR) con el uso de oligonu-
sión del correcto llenado de cada uno de los cleótidos específicos diseñados ex profeso para cada
instrumentos. uno de los virus en estudio (Tabla 1); para VSRh, los
genes F (fusión) y para la subtipificación de los subgru-
Método para la obtención de la muestra pos A o B se amplificó el gen G (unión) o ML respecti-
vamente; para MPVh, los genes N (nucleocápside) y L
Previo a la toma de la muestra, se aseguró que los (ARN polimerasa) mientras que para PIV 2h, el gen HN
candidatos no se hubiesen realizado aseo bucal antes (hemaglutinina-neuraminidasa).
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 Díaz-Chiguer DL, et al.: Diagnóstico molecular de virus respiratorios

Para el diseño de los oligonucleótidos se utilizó el Tabla 2. Resultados demográficos y virus aislados en casos de
infección respiratoria por RT‑PCR
programa OligoAnalyzer ® V 3.1 y tuvo como base la
secuencia consenso construida a partir de secuencias Rango de edad Frecuencia %
completas de aislados virales reportados en Genbank 15‑25 3 14
de los cuatro subtipos: A1 (KC588902.1), A2
26‑40 3 14
(FJ168779.1), B1 (AY525843.1) y B2 (FJ168778.1) de
MPVh. Para VSRh, subgrupo A cepa Long 41‑55 6 27
(NC_001781.1 y AY911262.1); VSRh subgrupo B cepa 56‑70 6 27
18537 (GenBank: D00397.1) y para hPIV (AB367954).
71‑90 4 18
Posteriormente los alineamientos se llevaron a cabo
con el programa Clustal Omega EMBL-EBI. De igual Total 22 100
manera, se examinó la formación de dímeros o estruc- Tipo de virus Frecuencia %
turas secundarias y alineamientos mediante BLAST
MPVh 10 45.6
con la base de datos de secuencias nucleotídicas de
NCBI, con lo cual se descartaron los alineamientos PIV 2h 1 4.5

con genes de otros organismos o con regiones. Los VSRh, MPVh 1 4.5
marcadores moleculares (oligonucleótidos) diseñados VSRh, MPVh, PIV 2h 3 13.7
en el laboratorio para llevar a cabo el diagnóstico di-
VSRh, PIV 2h 1 4.5
ferencial viral (VSRh, MPVh y/o PIV 2h), permiten in-
cluir los tipos virales y las variantes virales que estén VSRh, MPVh 1 4.5
en circulación en la población en estudio. VSRh‑B 5 22.7

Total 22 100
Análisis estadístico
MPVh: metapneumovirus humano; PIV 2h: parainfluenza 2 humano; VSRh: virus sincicial
respiratorio humano.
Los datos obtenidos fueron analizados con el pro-
grama SPSS® Statistics (Versión 19) utilizando la prue-
análisis por RT-PCR de punto final arrojó que 45.45%
ba de χ2 (chi cuadrada) para variables cuantitativas y
se consideró significancia estadística cuando se obte- de los especímenes fueron positivos para MPVh; un
nía una p < 0.05. Se consideraron como «elementos 22.72% para VSRh y solo 1 caso (4.52%) para PIV 2h.
perdidos» aquellas muestras que no cumplieron con Hubo coinfección en el 27.27% de los pacientes.
los datos requeridos y/o aquellas muestras clínicas
que, bajo nuestro criterio de selección para aislamien- Etapa II. Correlación clínica
to viral, resultaron contaminadas con bacterias.
Se correlacionaron los diferentes signos y síntomas
Resultados que presentaron los pacientes estudiados. Dados los
resultados, es posible aseverar que la presencia
Etapa I. Caracterización de los virus individual de MPVh, como agente causal de IRA, es
responsable del mayor porcentaje de pacientes que
Durante el periodo de estudio se obtuvieron 72 es- presentaron manifestaciones clínicas; sin embargo, la
pecímenes mediante exudado faríngeo de pacientes coinfección VSRh y PIV 1-3h reveló una presentación
con diagnóstico clínico de IRA, de los cuales única- clínica más grave (estridor laríngeo y disnea, 67 y
mente 22 (30.55%) cumplieron con los criterios de 40% respectivamente) (Tabla 3).
inclusión e historia clínica completa que apoyara su Por otra parte, el VSRh fue el segundo agente más
información epidemiológica. Los datos demográficos frecuente, así como el principal responsable de ester-
mostraron una media de edad de 51.33 (DE ± 19.33) tores (40%), sibilancias (40%), tos (31%), cefalea
años, con predominio del sexo femenino (4.5:1); ori- (15%) y ataque al estado general (25%). Ahora bien,
ginarios en su totalidad de la Ciudad de México en el caso de las coinfecciones, principalmente en las
(Tabla 2). De todos los casos estudiados fue el género cuales se identificaron los tres agentes virales, se
femenino el que dio un mayor número de casos po- encontró asociación con estridor laríngeo, sibilancias,
sitivos para IRA (81.81%), mientras que el género disnea, fiebre, estertores, odinofagia, amigdalitis y
masculino correspondió al 18.18 % (p < 0.05). El congestión nasal.
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Tabla 3. Frecuencia de síntomas y signos de acuerdo a tipo de infección

Manifestación clínica Infección vital (%)

Coinfección Coinfección Coinfección VSR‑B MPVh PIV 2h

(VSRh, MPVh, PIV 2h) (VSRh, MPVh) (hRSV, hPIV2)

Síntomas
Fiebre 50 0 0 0 50 0
Cefalea 15 8 8 15 46 8
Ataque al estado general 0 12 13 25 50 0
Tos 13 6 0 31 50 0
Disnea 40 20 20 20 0 0
Cianosis 50 50 0 0 0 0

IVRA
Odinofagia 9 18 0 9 64 0
Rinorrea hialina 17 12 6 18 41 6
Congestión nasal 15 8 8 15 46 8
Amigdalitis 0 20 0 20 60 0
Estridor laríngeo 67 0 0 0 33 0

IVRB
Estertores 20 20 0 40 20 0
Sibilancia 40 0 0 40 20 0

Dolor abdominal 25 25 0 0 25 25
IVRA: infección vías respiratorias altas; IVRB: infección vías respiratorias bajas.

Discusión la presencia de dichos patógenos es indistinguible

entre sí, siendo solo diferenciada mediante la magni-
Al igual que en todo el mundo, en México las infec- tud de los síntomas clínicos.
ciones respiratorias son un grave problema de salud. Actualmente, la identificación del agente etiológico
Consideramos que conocer con mayor detalle los viral en infecciones respiratorias se realiza por méto-
agentes virales causantes de IRA fortalecerán de al- dos tradicionales como aislamiento viral en cultivo
guna manera los esfuerzos que se han realizado para celular e inmunofluorescencia directa o indirecta en
disminuir estas infecciones en nuestro país. muestras clínicas. No obstante, el uso de estas téc-
En una era de amenazas por enfermedades trans- nicas presenta varias desventajas, entre ellas: a) re-
misibles emergentes y reemergentes no se debe sub- quieren de varios días o semanas para el aislamiento
estimar la importancia de las medidas de prevención, en cultivos celulares; b) diferencias en la actividad
control, diagnóstico y tratamiento de infección en los citopática, lo que conlleva al enmascaramiento de
entornos de atención de la salud para evitar la apari- virus menos citopáticos y/o de lento crecimiento;
ción y el incremento de brotes. Dentro de tales preo- c) escasa sensibilidad/especificidad; d) falsos negati-
cupaciones se reconoce que aunque en los niños se vos cuando se utiliza la técnica de inmunofluorescen-
requiere hacer una eficiente detección de virus como cia; e) el aislamiento viral depende del estado de la
metapneumovirus humano y coronavirus humano, ello muestra, y f) contaminación bacteriana durante la
también tiene que ser extendido hacia pacientes adul- toma de la muestra. Por tal motivo, se considera ne-
tos6,12. Hoy en día, la detección molecular y la carac- cesaria la implementación de estrategias de diagnós-
terización de los patógenos virales presentes en las tico viral, como las utilizadas en este estudio, para
enfermedades respiratorias es uno de los desafíos mejorar la comprensión y manejo de las IRA en este
más importantes relacionados con las enfermedades tipo de población estudiada.
infecciosas. Los resultados obtenidos demuestran que a partir
En el presente estudio pudimos evaluar el papel de del diseño de oligonucleótidos propios se puede lograr
los agentes virales en las IRA en una población adulta una buena identificación adecuada del género para-
ambulante perteneciente a una clínica de segundo mixovirus. Además, al asociar estos resultados con el
nivel de la Ciudad de México; en donde se evidenció cuadro clínico presentado en cada caso, simbolizan
una alta presencia de los VR «poco comunes», tales una herramienta en pro del diagnóstico viral especifi-
como VSRh, MPVh y PIV 2h; debemos mencionar que co; esto tuvo semejanza a lo obtenido en otros
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 Díaz-Chiguer DL, et al.: Diagnóstico molecular de virus respiratorios

estudios de tipo epidemiológico, en donde la Agradecimientos

enfermedad originada por VPMh está asociada con
IRA y EPOC en adultos13. El presente trabajo de investigación fue apoyado
Adicionalmente, al igual que en reportes previos, se por el programa E015 Investigación y Desarrollo Tec-
destacó que en casos de coinfecciones virales las nológico en Salud ISSSTE y DGAPA-UNAM IN224316
manifestaciones clínicas relacionadas a IRA (tos, con- y PE211115. Los autores agradecen al Dr. José Vicen-
gestión nasal, rinorrea) tienden a asumir una presen- te Rosas Barrientos su asesoría científica, a la Q.F.B.
tación sobre expresada14. Karla Zárate Conde, María José Chávez Barajas, Da-
A pesar de las limitaciones de este estudio, los re- niel Alejandro Pérez Ayala e Ilse Joana Camacho
sultados aquí presentados son de sumo interés, ya Aguilar su apoyo técnico.
que la aplicación de una herramienta molecular, como
la RT-PCR de punto final, parece brindar la posibilidad Bibliografía
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