PRODUCTOS DE GLICACION AVANZADA

La glucosa, una de las fuentes primarias de energía en los animales, es una molécula
muy reactiva, al poseer un grupo aldehido libre. En presencia de grupos amino (como
los presentes en las proteínas), la glucosa reacciona para originar las bases de Schiff de
acuerdo con el siguiente esquema:

C5O5H11-CH=O + RNH2  C5O5H11=NH-R

Glucosa + grupo amino  base de Schiff

Las bases de Schiff son poco estables y experimentan espontáneamente la llamada

transposición de Amadori para formar los llamados compuestos de Amadori, a su vez
precursores de los productos de glicación avanzada (Advanced Glycation End Products,
AGEs). Al no intervenir ninguna enzima en esta reacción, estos compuestos también
reciben el nombre de productos de glicación no enzimática. Aunque la reacción
anterior es la más importante para la generación de AGEs, también pueden formarse
por autooxidación de la glucosa y por glicólisis de la glucosa para producir
metilglioxal, otro precursor de los AGEs.

Los AGEs constituyen un grupo complejo y heterogéneo de compuestos formados por

la reacción no enzimática de los azúcares reductores como la glucosa con
aminoácidos, péptidos, proteínas y ácidos nucleicos.

En particular algunos intermedios reactivos como el metilgloxal modifican rápidamente

las cadenas laterales de las proteínas, sobre todo a las que llevan arginina o lisina con
grupos amino libres.

Todas las proteínas pueden experimentar reacciones de glicación no enzimática,

experimentando una alteración de su función. Por ejemplo:
1. La hemoglobina glicosilada, HbA1C, tiene una menor afinidad por el oxígeno;
2. La albúmina se glica se reduce su afinidad por la bilirrubina en un 50% y en un
95% por los ácidos grasos.
3. La glicación de la LDL conduce a una menor captación por los fibroblastos y por
tanto a un menor aclaramiento plasmático.
4. La glicación de la fibrina, reduce su degradación por la plasmina.
5. En el caso de la antitrombina III, su glicación disminuye su afinidad por la
heparina, con lo cual se reduce su capacidad para inhibir a la trombina.

Una gran parte de la investigación sobre la glicación no enzimática "in vivo", se ha

centrado en proteínas con un recambio metabólico muy lento, tales como las
proteínas del cristalino, la mielina de los nervios y el colágeno de la matriz
extracelular. Todas estas proteínas pertenecen a tejidos insulinoindependientes, se
glican in vivo, y acumulan productos de Amadori a un ritmo acelerado en la diabetes.

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Los tejidos que las contienen, (cristalino, nervios y pared vascular), son los que se
afectan más en procesos como la diabetes y el envejecimiento.

Adicionalmente, la glucosa tiene la capacidad para reaccionar con los

aminofosfolípidos (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina y
fosfatidilserina), para formar bases de Schiff y compuestos de Amadori lipídicos que se
comportan como potentes inductores de la formación de los lipoperóxidos que
producen el estrés oxidativo.

Por este motivo, los productos finales de la glicación de los lípídos denominados ALEs
(Advanced lipoperoxidation end products).

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Aunque hace más de 100 años que Maillard describió la via no enzimática de la
glicación de las proteínas, sugiriendo que estas proteínas modificadas podrían
desempeñar un papel en la patogenesis de algunas enfermedades crónicas, solo en los
últimos 5 años este concepto está recibiendo una atención más amplia.

Además, el interés por estos productos ha aumentado con el reconocimiento del papel
que juega la hemoglobina glicosilada en la diabetes y en varias enfermedades
asociadas a la vejez.  Igualmente, la pentosidina un compuesto consistente en un
puente molecular entre un residuo de lisina y otro de arginina, que se combinan en
forma de un anillo que se forma por reacción de los dos aminoácidos con pentosas y
con la glucosa, es un conocido marcador de las reacciones de glicación no enzimática,
aunque se desconoce su mecanismo de formación.

El descubrimiento de receptores específicos para estos productos de glicación

avanzada, los RAGE, aumenta el interés de investigación, ya que, intervienen en la
génesis de algunas enfermedades crónicas y en particular en el desarrollo y
mantenimiento del síndrome metabólico.

Los RAGE son unos receptores de membrana que pertenecen a la familia de las
inmunoglobulinas, que convierten la activación celular a largo plazo en una
enfermedad o disfunción crónica.

Los RAGE parecen funcionar induciendo la transcripción del factor NF-KB

proinflamatorio y suprimiendo los mecanismos endógenos de autoregulación,
favoreciendo la perpetuación de la inflamación.

La reducción de la acumulación de los AGEs en los tejidos, disminuye la activación de

los receptores RAGE y reduce o elimina la inflamación exagerada. Se han identificado
bastantes AGEs en los tejidos, siendo el más conocido la hemoglobina glicosilada, y lo
que tienen en común todas ellos es que sus niveles están significativamente
aumentados en los pacientes con enfermedades crónicas en comparación con los
individuos sanos.

Cuando estos AGEs se acumulan en los tejidos inducen una exacerbación de la

inflamación o infección y debilitan el sistema inmunitario, alteran los mecanismos de
reparación del ADN y, lo que es más importante, producen unas 50 veces más radicales
libres que las correspondientes proteínas no glicosiladas

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 IMPLICACIÓN DE LOS AGES EN LA PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES
DIABÉTICAS

Los efectos provocados por los productos de glicación avanzada (AGEs) pueden ser
clasificados como dependientes o independientes del receptor para AGEs un tipo de
receptor situados en la superficie de determinadas células.

Los componentes estructurales de la matriz del tejido conectivo y en particular los

componentes de las membranas basales como el colágeno tipo IV, son dianas
preferentes para la glicación, pero otras proteínas de vida media larga también pueden
ser objeto de glicación avanzada, incluyendo la mielina, tubulina, el activador del
plasminógeno 1 (PAI-1) y el fibrinógeno.

La formación de entrecruzamientos intra- e inter-moleculares con el colágeno como

resultado del proceso de glicación conduce a alteraciones estructurales que conllevan
una pérdida de la elasticidad y aumento de la resistencia a la digestión proteolítica. Por
ejemplo, el entrecruzamiento del colágeno tipo I y la elastina conduce a una mayor
rigidez de los vasos sanguíneos.

Los efectos provocados por los AGEs por la vía dependiente del receptor se
desencadenan por la interacción de los AGEs con distintos receptores capaces de unir
esas estructuras químicas características de los AGEs.

El receptor más ampliamente estudiado es el denominado receptor para AGEs (RAGE),

pero también han sido identificados otros receptores. El RAGE pertenece la
superfamilia de las inmunoglobulinas y la interacción del AGE con el RAGE
desencadena la activación de segundos mensajeros tales como la proteína kinasa C y la
translocación del NF-kB al núcleo, donde incrementa la trascripción de proteínas
incluyendo ICAM-1, Eselectina, endotelina-1, factor tisular, VEGF y citoquinas
proinflamatorias.

En consecuencia, tienen lugar una serie de procesos que ocurren tanto en el

envejecimiento fisiológico de individuos normales como en pacientes diabéticos. Sin
embargo, en estos últimos, y debido al estrés metabólico, los procesos conducentes al
envejecimiento se verán notablemente acelerados

Algunas de las patologías en las que intervienen de forma significativa los productos de
glicación avanzada son:

Neuropatía periférica:
La neuropatía periférica de la diabetes y la senilidad, se asocia con desmielinización
segmentaria, degeneración axónica y una excesiva glicación de la mielina de los nervios
periféricos. En la neuropatía diabética se ha visto que la glicación de la tubulina inhibe

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su polimerización, siendo este mecanismo el responsable de las anomalías del
transporte axonal de las proteínas.
Además de este efecto sobre el transporte axonal, la glicación también es responsable
de la reducción de los potenciales de acción y, por tanto de la transmisión nerviosa.

Cataratas:
En el cristalino de los pacientes diabéticos, la glicación origina entrecruzamiento de
proteínas y por tanto, formación de agregados; por otra parte, éstas se hacen más
susceptibles a la oxidación debido a la alteración de su estructura. Todo ello facilita la
aparición de cataratas.

Envejecimiento:
Diferentes datos sugieren que la reacción de Maillard podría jugar un papel importante
en los procesos fundamentales del envejecimiento. Así, los signos mas marcados del
envejecimiento se observan en tejidos que contienen proteínas de vida media larga
como el colágeno y la elastina; de esta forma, las arterias, las articulaciones y la piel
pierden al envejecer su elasticidad.

HEMOGLOBINA GLICOSILADA

La hemoglobina humana adulta es heterogénea, conociéndose varios tipos con una

carga negativa mayor que la de la hemoglobina "normal" HbA 0. Según su carga, estas
hemoglobinas se denomina HbA1a, HBA1b y HbA1c. Hoy es bien sabido que estos
componentes minoritarios de la hemoglobina están aumentado en la diabetes.

En la diabetes, estas hemoglobinas experimentan una modificación mediante la

formación no enzimática de un enlace covalente entre la glucosa y otros azúcares y la
molécula de hemoglobina, resultando la(s) denominada(s) hemoglobina(s) glicosilada
(s) (o hemoglobina glicada).

En la práctica clínica, se miden tres especies de hemoglobinas glicosiladas, que

dependen del carbohidrato unido al nitrógeno de la valina terminal de la cadena b de la
hemoglobina. El carbohidrato puede ser:

1. La glucosa-6-fosfato,
2. La fructosa-1,6-difosfato
3. La glucosa.

El conjunto forma la hemoglobina glicosilada total (también llamada hemoglobina

rápida por migrar más rápidamente en los sistemas de electroforesis)

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El primer paso para la formación de la hemoglobina glicosilada es la condensación de
un grupo amino terminal libre con el grupo carbonilo de la glucosa, resultando una
base de Schiff. Este compuesto es inestable experimentando un reajuste (reacción de
Amadori) formando una cetoamina más estable, prácticamente irreversible.

La velocidad de formación de la hemoglobina glicosilada es directamente

proporcional a la concentración de glucosa en sangre.

Existe una amplia evidencia que relaciona la hemoglobina glicosilada con el control de
la glucemia. Tradicionalmente se considera la hemoglobina glicosilada como un reflejo
de las concentraciones medias de glucosa en sangre en los 120 días precedentes. Sin
embargo, la glucosa en sangre del último mes, contribuye en un 50% al valor de la
hemoglobina glicosilada mientras que la glucosa de los 3 o 4 meses precedentes solo
contribuye en un 10%.

De esta manera, en pacientes diabéticos recién diagnosticados y controlados, la

hemoglobina glicosilada se reduce rápidamente en los 2 primeros meses, siendo
posteriormente su reducción mucho menor.

La determinación de la hemoglobina glicosilada es hoy día una prueba rutinaria en los

cuidados diabéticos y es particularmente útil para evaluar el control de la glucemia a
largo plazo. Los resultados del estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)
ha puesto de manifiesto que el riesgo de complicaciones diabéticas se reduce
considerablemente cuando la hemoglobina glicosilada se sitúa por debajo de 7%.

En comparación con la glucemia ayunas, la hemoglobina glicosilada tiene varias

ventajas como prueba de diagnóstica: tiene mayor capacidad de repetición, no
requiere ser evaluada en ayunas, sin contar en que refleja la glucemia en un plazo
bastante largo. Por este motivo es el análisis preferido para el control de la glucosa.

Adicionalmente, un reciente estudio ha puesto de manifiesto que incluso en personas

no diabéticas, la hemoglobina glicosilada es un excelente marcador del riesgo

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cardiovascular y de que el paciente desarrolle diabetes en un futuro más o menos
próximo. Los autores concluyen que a partir de un valor de 5.5% de la hemoglobina
glicosilada en sujetos no diabéticos, existe un riesgo cardiovascular que guarda una
relación con esta. 

Hay que destacar que la hemoglobina glicosilada es un marcador de la reactividad de la

glucosa sanguínea, no solo con la hemoglobina, sino también, con otros componentes
de la sangre.

La glicación de algunas proteínas puede comprometer su funcionalidad, como en el

caso de las proteínas de las paredes vasculares que pueden aumentar la captación de
LDL favoreciendo la aterogenesis. Además, los productos finales de la glicación de
algunas proteínas pueden experimentar reacciones de autooxidación, conduciendo a la
formación de radicales libres.

Algunos productos de la glicación no enzimática pueden ser degradados o revertir a los

productos de partida, pero los formados sobre el colágeno, el DNA y otras moléculas
no solo son irreversibles sino que incluso forman los llamados productos finales de
glicación avanzada ("advanced-glycation-end-products" AGEs") que son estables y que
se van acumulando sobre los tejidos y vasos permaneciendo en los mismos incluso si
los niveles de glucemia vuelven a la normalidad. Muchos de estos productos son los
responsables de muchos de los problemas que aparecen durante el envejecimiento

También es interesante destacar que, incluso cuando los niveles de glucosa son
normales, sigue existiendo la capacidad para formar productos de glicación, por lo que
algunos autores, sostienen que el reducir los productos de glicación mediante
productos que muestren una mayor afinidad hacia la glucosa puede ser un medio para
reducir sus efectos.

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Algunos péptidos y productos obtenidos de la plantas parecen mostrar este efecto,
comportándose "in vitro" como inhibidores del envejecimiento e in vivo, para tratar
algunas de las secuelas de la edad avanzada (cataratas, arrugas, etc).

REFERENCIAS

1. Ahmed, N. (2005) Advanced glycation end products—role in pathology of

diabetic complications. Diabetes Research and Clinical Practice 67, 3-21.
2. Schiel, R. et al. (2003) Improvement of the quality of diabetes control and
decrease in the concentration of AGE-products in patients with type 1 and
insulin-treated type 2 diabetes mellitus studied over a period of 10 years (JEVIN).
Journal of Diabetes and Its Complications 17, 90-97.
3. Michael Brownlee. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature 414, 813-820(13 December 2001)
4. Masayoshi Takeuchi, Jun-ichi Takino, Sho-ichi Yamagishi. Involvement of TAGE-
RAGE System in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Journal of
Ophthalmology Volume 2010, Article ID 170393, 12 pages

Monografía creada el 17 de Octubre de 2010.