Neuro Progreso 2

UNIVERSIDAD
DE LAS AMERICAS_102493
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 428: Hemorragia intracraneal
Wade S. Smith; J. Claude Hemphill, III; S. Claiborne Johnston
INTRODUCCIÓN
La hemorragia intracraneal es una forma de apoplejía (cap. 426). En comparación con la apoplejía isquémica, los pacientes con hemorragia
intracraneal tienen más probabilidad de presentar cefalea; sin embargo, se requieren estudios de imagen encefálica para diferenciar entre estos
trastornos. La CT de la cabeza es muy sensible y específica para la hemorragia intracraneal y para determinar la ubicación del sangrado. Las
hemorragias se clasifican con base en su ubicación y la enfermedad vascular de fondo. En este capítulo se revisará la hemorragia que ocurre
directamente en el interior del parénquima cerebral, también conocida como hemorragia intracerebral (ICH, intracerebral hemorrhage) y las
malformaciones arteriovenosas (AVM, arteriovenous malformations) del encéfalo. Otras categorías de hemorragia incluyen sangrado a los espacios
subdural y epidural, por lo general causados por traumatismos (cap. 443) y hemorragia subaracnoidea por traumatismo o rotura de un aneurisma
intracraneal (cap. 429).
DIAGNÓSTICO
La hemorragia intracraneal suele descubrirse al realizar una CT encefálica sin contraste durante la valoración inmediata de una enfermedad
cerebrovascular. Como la CT se encuentra ampliamente disponible y es más fácil de realizar que la MRI, los estudios de imagen con CT suelen ser el
método preferido para la valoración de la apoplejía aguda (fig. 428–1). La ubicación de la hemorragia reduce el número de diagnósticos diferenciales
a unas cuantas posibilidades. En el cuadro 428–1 se enumeran las causas y los espacios anatómicos de las hemorragias.
FIGURA 428–1
Hemorragia por hipertensión. CT transaxial sin medio de contraste a través de los núcleos basales, que indica la presencia de un hematoma que
afecta el putamen izquierdo en un individuo que mostró una hemiparesia derecha de inicio y evolución rápidos.
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CAPÍTULO 428: Hemorragia intracraneal, Wade S. Smith; J. Claude Hemphill, III; S. Claiborne Johnston Page 1 / 13
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FIGURA 428–1
UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
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Hemorragia por hipertensión. CT transaxial sin medio de contraste a través de los núcleos basales, que indica la presencia de un hematoma que
afecta el putamen izquierdo en un individuo que mostró una hemiparesia derecha de inicio y evolución rápidos.
CUADRO 428–1
Causas de hemorragia intracraneal
CAUSA UBICACIÓN COMENTARIOS
Traumatismo Intraparenquimatosa: lóbulos frontales; parte Lesión de golpe y contragolpe del cerebro durante la desaceleración

craneoencefálico anterior de los lóbulos temporales;
subaracnoidea; extraaxial (subdural, epidural)
Hemorragia Putamen, globo pálido, tálamo, hemisferio La hipertensión crónica produce en estas regiones hemorragias en los vasos

hipertensiva cerebeloso, protuberancia pequeños (aproximadamente 30–100 μm)
Transformación Núcleos basales, regiones subcorticales, Ocurre en 1 a 6% de las apoplejías isquémicas con predilección por los infartos

hemorrágica de un lobular hemisféricos de gran tamaño
infarto isquémico
previo
Tumor metastásico Lobular Pulmón, coriocarcinoma, melanoma, adenocarcinoma renal, tiroides, mixoma

auricular
Coagulopatía Cualquiera Riesgo de expansión continua del hematoma
Drogas o fármacos Cualquiera, lobular, subaracnoidea Cocaína, anfetaminas

Malformación Lobular, intraventricular, subaracnoidea Riesgo anual aproximado de hemorragia de 2% a 3%, en casos sin rotura previa
arteriovenosa
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CUADRO 428–1
Causas de hemorragia intracraneal
CAUSA UBICACIÓN COMENTARIOS
Traumatismo Intraparenquimatosa: lóbulos frontales; parte Lesión de golpe y contragolpe del cerebro durante la desaceleración

craneoencefálico anterior de los lóbulos temporales;
subaracnoidea; extraaxial (subdural, epidural)
Hemorragia Putamen, globo pálido, tálamo, hemisferio La hipertensión crónica produce en estas regiones hemorragias en los vasos

hipertensiva cerebeloso, protuberancia pequeños (aproximadamente 30–100 μm)
Transformación Núcleos basales, regiones subcorticales, Ocurre en 1 a 6% de las apoplejías isquémicas con predilección por los infartos

hemorrágica de un lobular hemisféricos de gran tamaño
infarto isquémico
previo
Tumor metastásico Lobular Pulmón, coriocarcinoma, melanoma, adenocarcinoma renal, tiroides, mixoma

auricular
Coagulopatía Cualquiera Riesgo de expansión continua del hematoma
Drogas o fármacos Cualquiera, lobular, subaracnoidea Cocaína, anfetaminas
Malformación Lobular, intraventricular, subaracnoidea Riesgo anual aproximado de hemorragia de 2% a 3%, en casos sin rotura previa

arteriovenosa
Aneurisma Subaracnoidea, intraparenquimatosa, rara vez Aneurismas micóticos y no micóticos

subdural
Angiopatía amiloide Lobular Enfermedad degenerativa de los vasos intracraneales; ligada con la demencia,

rara en pacientes < 60 años
Angioma cavernoso Intraparenquimatosa Angiomas cavernosos múltiples ligados a las mutaciones de los genes KRIT1,

CCM2 y PDCD10
Fístula Lobular, subaracnoidea Produce hemorragia por hipertensión venosa

arteriovenosa dural
Trombosis del seno A lo largo del seno sagital, temporal La trombosis del seno sagital puede causar hemorragia hemisférica parasagital

dural posterior/parietal inferior con edema; la oclusión de la vena de Labbé por la oclusión del seno transverso
produce una hemorragia temporal posterior/parietal inferior
Telangiectasia Generalmente troncoencefálica Causa rara de hemorragia

capilar
TRATAMIENTO DE URGENCIA
Es importante prestar especial atención al cuidado de las vías respiratorias, pues a menudo el estado de vigilia se encuentra abatido y este deterioro es
progresivo. Es necesario conservar la presión arterial inicial hasta que se puedan revisar los resultados de la CT y demostrar la presencia de ICH. En
teoría, la hiperpresión arterial debe inducir la expansión del hematoma, pero no hay certeza de que la disminución de dicha tensión aminore el
ensanchamiento o agrandamiento del hematoma. En estudios clínicos recientes se ha demostrado que es posible disminuir inocuamente la presión
arterial sistólica (SBP, systolic blood pressure) en forma inmediata y rápida hasta < 140 mm Hg en sujetos con ICH espontánea cuya SBP inicial era de
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TRATAMIENTO DE URGENCIA
Es importante prestar especial atención al cuidado de las vías respiratorias, pues a menudo el estado de vigilia se encuentra abatido y este deterioro es
progresivo. Es necesario conservar la presión arterial inicial hasta que se puedan revisar los resultados de la CT y demostrar la presencia de ICH. En
teoría, la hiperpresión arterial debe inducir la expansión del hematoma, pero no hay certeza de que la disminución de dicha tensión aminore el
ensanchamiento o agrandamiento del hematoma. En estudios clínicos recientes se ha demostrado que es posible disminuir inocuamente la presión
arterial sistólica (SBP, systolic blood pressure) en forma inmediata y rápida hasta < 140 mm Hg en sujetos con ICH espontánea cuya SBP inicial era de
150 a 220 mm Hg. La investigación INTERACT2 es el único estudio grande de fase 3 en seres humanos que se ocupó del efecto de la disminución
inmediata de la presión arterial en los resultados funcionales de ICH. Se asignaron al azar pacientes con ICH espontánea en término de 6 h de haber
comenzado y con una SBP inicial o basal de 150 a 220 mm Hg, para alcanzar dos objetivos diferentes en la presión sistólica (< 140 mm Hg y < 180 mm
Hg). En pacientes cuya cifra objetivo de SBP fue < 140 mm Hg, en 52% el punto final fue la muerte o una discapacidad mayor a los 90 días, en
comparación con 55.6% de aquellos cuya cifra objetivo de SBP fue < 180 mm Hg (p = 0.06). Se advirtió un cambio significativo de mejoría de los
resultados en el componente de menor presión arterial, en tanto que los dos grupos mostraron una mortalidad similar. El estudio clínico ATACH2 se
diseñó de la misma forma que aquel que valoraba la presión arterial ideal, pero no demostró diferencias en los resultados entre los grupos. Las guías
actuales estadounidenses y europeas hacen énfasis en que la reducción de la presión arterial a una presión arterial sistólica ideal probablemente sea
segura y beneficiosa. Sin embargo, estas guías se completaron antes de la publicación de los resultados del estudio clínico ATACH2, por lo que las
cifras específicas óptimas permanecen como punto de debate. En pacientes con elevación de la presión arterial sistólica al momento de presentación
o que se encuentran en coma profundo con posible elevación de la presión intracraneal (ICP, intracranial pressure), es poco claro si estos estudios
clínicos podrían aplicarse. En pacientes a los cuales se les han colocado monitores de ICP, la recomendación actual es que se mantenga la presión de
perfusión cerebral (presión arterial media [MAP] ICP) en 50 a 70 mm Hg, como cifra sugerida, dependiendo del estado de autorregulación cerebral
individual del paciente (cap. 307). Se debe disminuir la presión arterial con fármacos no vasodilatadores por vía IV, por ejemplo, nicardipina,
labetalol o esmolol. En caso de hemorragia cerebelosa o depresión del estado mental y signos radiográficos de hidrocefalia, se realiza una valoración
neuroquirúrgica de urgencia; dichos pacientes requieren vigilancia estrecha debido a que pueden sufrir deterioro. Los datos de la exploración física y
los resultados de la CT dictarán la necesidad de realizar pruebas de neuroimagen como una resonancia magnética o una angiografía cerebral
convencional. Los pacientes con estupor o estado de coma, con signos clínicos y por imagen de herniación suelen tratarse de manera presuncional
como hipertensión intracraneal, con intubación traqueal y sedación, administración de diuréticos osmóticos como manitol o solución hipertónica y
elevación de la cabecera de la cama mientras se obtiene la valoración por los servicios quirúrgicos (cap. 307). Otros dos aspectos del tratamiento
inicial de urgencia son la corrección de las coagulopatías y el planteamiento de realizar la evacuación quirúrgica del hematoma (que serán detallados
adelante).
HEMORRAGIA INTRACEREBRAL
Este trastorno explica cerca de 10% de todos los accidentes cerebrovasculares (apoplejías) y 35% a 45% de los pacientes fallecen dentro del primer
mes. Su frecuencia de distribución es particularmente alta en asiáticos y estadounidenses de raza negra. Hipertensión, coagulopatía,
simpatomiméticos (cocaína, metanfetamina) y angiopatía amiloide cerebral (CAA, cerebral amyloid angiopathy) causan la mayoría de las hemorragias.
La edad avanzada, el consumo excesivo de alcohol y el ácido acetilsalicílico en dosis bajas en personas sin enfermedad cardiovascular sintomática
aumentan el riesgo, y el consumo de cocaína o metanfetamina es una de las causas más importantes en los jóvenes.
Hemorragia intraparenquimatosa hipertensiva
FISIOPATOLOGÍA
La hemorragia parenquimatosa hipertensiva suele ser consecuencia de la rotura espontánea de una pequeña arteria penetrante en la profundidad del
cerebro. Las ubicaciones más frecuentes son: los ganglios basales (en especial el putamen), el tálamo, el cerebelo y la protuberancia. Las arterias de
pequeño calibre en estas áreas al parecer son las más predispuestas a presentar daño vascular inducido por hipertensión. Cuando las hemorragias se
producen en otras regiones cerebrales o en pacientes no hipertensos es necesario descartar la presencia de trastornos hemorrágicos, neoplasias,
malformaciones vasculares, vasculitis y angiopatía amiloide cerebral. Algunas veces la hemorragia es escasa y otras se forma un gran coágulo que
comprime el tejido adyacente, provocando la herniación del cerebro y la muerte. La sangre puede penetrar en el sistema ventricular, lo que aumenta
considerablemente la morbilidad y puede provocar hidrocefalia.
La mayoría de las hemorragias intracerebrales hipertensivas evoluciona a lo largo de 30 a 90 min, mientras las secundarias a un tratamiento
anticoagulante se prolongan hasta 24 a 48 h. Sin embargo, en la actualidad se reconoce que aproximadamente 33% de pacientes, incluso sin
coagulopatía, puede mostrar notable expansión del hematoma en el transcurso del primer día. En término de 48 h los macrófagos comienzan la
fagocitosis del material hemorrágico en su superficie exterior. Después de uno a seis meses por lo común hay resolución de la hemorragia y se
transforma en una cavidad a manera de hendidura revestida de una cicatriz glial y macrófagos que tienen abundante hemosiderina en su interior.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
comprime el tejido adyacente, provocando la herniación del cerebro y la muerte. La sangre puede penetrar en el sistema ventricular, lo que aumenta
considerablemente la morbilidad y puede provocar hidrocefalia.
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La mayoría de las hemorragias intracerebrales hipertensivas evoluciona a lo largo de 30 a 90 min, mientras las secundarias a un tratamiento
anticoagulante se prolongan hasta 24 a 48 h. Sin embargo, en la actualidad se reconoce que aproximadamente 33% de pacientes, incluso sin
coagulopatía, puede mostrar notable expansión del hematoma en el transcurso del primer día. En término de 48 h los macrófagos comienzan la
fagocitosis del material hemorrágico en su superficie exterior. Después de uno a seis meses por lo común hay resolución de la hemorragia y se
transforma en una cavidad a manera de hendidura revestida de una cicatriz glial y macrófagos que tienen abundante hemosiderina en su interior.
La ICH suele comenzar en forma repentina, con un déficit neurológico focal. Las convulsiones son poco frecuentes. Los síntomas clínicos pueden
tener carácter máximo en el comienzo, pero por lo regular el déficit focal empeora en término de 30 a 90 min y se acompaña de disminución del nivel
de conciencia y signos de incremento de ICP como cefalea y vómito.
El putamen es el sitio más común para hemorragia hipertensiva y suele ocurrir lesión de la cápsula interna adyacente (fig. 428–1). Por ello, la
hemiplejia contralateral constituye el signo centinela. En los casos más leves, la cara se desvía hacia un lado durante 5 a 30 min, el lenguaje es
entrecortado, los brazos y las piernas pierden fuerza progresivamente y los ojos se desvían hacia el lado contrario de la hemiparesia. En algunos
casos, la parálisis empeora hasta que las extremidades son flácidas o presentan rigidez en extensión. Cuando la hemorragia es abundante, la
somnolencia degenera en estupor a medida que aparecen los signos de compresión de la parte superior del tronco encefálico. A continuación, el
paciente cae en coma, que se acompaña de respiración profunda irregular o intermitente, pupila ipsolateral dilatada y fija, y rigidez de
descerebración. En los casos más leves, el edema que se acumula en el tejido cerebral adyacente provoca deterioro progresivo a lo largo de 12 a 72 h.
Las hemorragias talámicas también producen hemiplejia o hemiparesia por la compresión o disección de la cápsula interna adyacente. El paciente
manifiesta por lo general una deficiencia sensitiva pronunciada que abarca todas las modalidades de sensibilidad. Cuando la hemorragia tiene lugar
en el tálamo dominante se acompaña de afasia, a menudo conservando la repetición verbal, así como de apractognosia o mutismo en algunos casos
de hemorragia ubicada en el tálamo no dominante. Otras veces aparece un defecto del campo visual homónimo. Las hemorragias talámicas causan
varios trastornos oculares típicos, puesto que se extienden en sentido caudal hacia la parte superior del mesencéfalo. Estos trastornos comprenden
desviación de los ojos hacia abajo y adentro, de tal forma que parecen estar mirando a la nariz; anisocoria con ausencia de los reflejos luminosos;
desviación oblicua con el ojo contralateral a la hemorragia desplazado hacia abajo y adentro; síndrome de Horner ipsolateral; ausencia de
convergencia; parálisis de la mirada vertical y nistagmo de retracción. Posteriormente estos pacientes padecen un síndrome de dolor crónico
contralateral (síndrome de DéjerineRoussy).
Las hemorragias protuberanciales se acompañan de coma profundo con tetraplejia en el transcurso de varios minutos. Con frecuencia el paciente
presenta rigidez de descerebración y pupilas “puntiformes” (1 mm) que reaccionan a la luz. Existe deterioro de los movimientos oculares reflejos
horizontales provocados por el giro de la cabeza (maniobra de los ojos de muñeca u oculocefálica) o al irrigar los oídos con agua fría (cap. 28). Son
frecuentes la hiperpnea, hipertensión grave e hiperhidrosis. La mayoría de los pacientes con coma profundo por hemorragia protuberancial
finalmente fallece o desarrolla un estado de “enclaustramiento”, pero las hemorragias pequeñas son compatibles con la supervivencia y con
recuperación significativa.
Las hemorragias cerebelosas evolucionan a lo largo de varias horas y se manifiestan por cefalea occipital, vómito y ataxia de la marcha. En los casos
leves el único signo neurológico es en ocasiones la ataxia de la marcha. El mareo o el vértigo pueden ser muy intensos. A menudo se acompañan de
paresia de la mirada conjugada lateral hacia el lado de la hemorragia, desviación forzada de los ojos hacia el lado contrario o parálisis del VI par
ipsolateral. Otros signos oculares menos frecuentes son blefaroespasmo, cierre involuntario de un ojo, sacudidas oculares y desviación oblicua.
También puede haber disartria y disfagia. A medida que transcurren las horas, el paciente presenta estupor seguido de coma por la compresión del
tronco encefálico o por una hidrocefalia obstructiva. La evacuación quirúrgica inmediata de la hemorragia antes de que ocurra compresión del tronco
encefálico salva la vida del paciente. La hidrocefalia compresiva del cuarto ventrículo se alivia con un drenaje ventricular externo, pero es
indispensable evacuar definitivamente el hematoma para que el paciente sobreviva. Si los núcleos cerebelosos profundos se encuentran intactos, el
paciente se recupera por completo.
Hemorragia lobular
La deficiencia neurológica principal en caso de hemorragia occipital es la hemianopsia; la hemorragia del lóbulo temporal izquierdo se acompaña de
afasia y delirio y en la del lóbulo parietal existe pérdida hemisensitiva; si la hemorragia se ubica en el lóbulo frontal hay debilidad de los miembros
superiores. Las grandes hemorragias se acompañan de estupor o coma si comprimen el tálamo o el mesencéfalo. Muchas personas con hemorragias
lobulares tienen cefaleas focales y más de la mitad vomita o exhibe somnolencia. Rara vez se advierte rigidez de cuello y convulsiones.
Otras causas de hemorragia intracerebral
La angiopatía amiloide cerebral es una enfermedad de los ancianos caracterizada por degeneración arteriolar y depósito de amiloide en las paredes
de las arterias cerebrales; la aplicación de los criterios de Boston versión 2.0 (véase cuadro 428–2), puede permitir establecer un diagnóstico más
preciso. Esta enfermedad causa hemorragias lobulares únicas y recurrentes y quizá constituye la causa más frecuente de hemorragia lobular en el
La deficiencia neurológica principal en caso de hemorragia occipital es la hemianopsia; la hemorragia del lóbulo temporal izquierdo se acompaña de
afasia y delirio y en la del lóbulo parietal existe pérdida hemisensitiva; si la hemorragia se ubica en el lóbulo frontal hay debilidad de los miembros
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superiores. Las grandes hemorragias se acompañan de estupor o coma si comprimen el tálamo o el mesencéfalo. Muchas personas con hemorragias
lobulares tienen cefaleas focales y más de la mitad vomita o exhibe somnolencia. Rara vez se advierte rigidez de cuello y convulsiones.
Otras causas de hemorragia intracerebral
La angiopatía amiloide cerebral es una enfermedad de los ancianos caracterizada por degeneración arteriolar y depósito de amiloide en las paredes
de las arterias cerebrales; la aplicación de los criterios de Boston versión 2.0 (véase cuadro 428–2), puede permitir establecer un diagnóstico más
preciso. Esta enfermedad causa hemorragias lobulares únicas y recurrentes y quizá constituye la causa más frecuente de hemorragia lobular en el
anciano. Propicia algunas hemorragias intracraneales producidas por la aplicación de trombolíticos intravenosos contra el infarto del miocardio. El
médico sospecha la presencia de este trastorno en un paciente con hemorragias (e infartos) múltiples en el transcurso de meses o años, o en
pacientes con “microhemorragias” detectadas en las MRI secuenciales de cerebro sensibles a la hemosiderina, pero se le diagnostica en forma
definitiva al demostrar que el amiloide en los vasos cerebrales se tiñe con rojo Congo. Las variaciones alélicas ε2 y ε4 del gen de apolipoproteína E se
acompañan de un mayor riesgo de hemorragia lobular repetitiva y pudieran ser marcadores de la angiopatía por amiloide. La tomografía por emisión
de positrones puede obtener imágenes de los depósitos de amiloide beta en CAA utilizando anticuerpos específicos marcados y puede ser de utilidad
para el diagnóstico de CAA por métodos no invasivos. Aunque la biopsia cerebral es el método de diagnóstico definitivo, la evidencia de inflamación
durante la punción lumbar debe llamar la atención a una probable vasculitis asociada con CAA como causa subyacente y los glucocorticoides orales
podrían ser beneficiosos. La CAA no inflamatoria no tiene tratamiento específico. Suelen evitarse los anticoagulantes orales.
CUADRO 428–2
Criterios de Boston versión 2.0 para angiopatía amiloide cerebral esporádica
1. CAA definitiva
Exploración cerebral completa post mortem que demuestra:
Hemorragia intracerebral espontánea, episodios neurológicos focales transitorios, hemorragia subaracnoidea en convexidad, o daño cognitivo o
demencia
CAA grave con vasculopatía
Ausencia de otra lesión diagnóstica
2. Probable CAA con apoyo patológico
Datos clínicos y tejido patológico (hematoma evacuado o biopsia cortical) que demuestran:
Presentación con hemorragia intracerebral espontánea, episodios neurológicos focales transitorios, hemorragia subaracnoidea en convexidad, o
daño cognitivo o demencia
Cierto grado de CAA en el espécimen
3. Probable CAA
Para pacientes ≥ 50 años de edad, datos clínicos y MRI que demuestran:
Presentación con hemorragia intracerebral espontánea, episodios neurológicos focales transitorios, o daño cognitivo o demencia
Al menos dos de las siguientes lesiones hemorrágicas lobulares estrictas en MRI T2*, en cualquier combinación: hemorragia intracerebral,
microhemorragias cerebrales, o focos de siderosis superficial cortical o hemorragia subaracnoidea en convexidad.
O
Una lesión hemorrágica lobular más una manifestación de la sustancia blanca (espacios perivasculares graves en el centro semioval o zonas
hiperintensas en la sustancia blanca con un patrón de manchas múltiples)†
Ausencia de cualquier lesión hemorrágica profunda (es decir, hemorragia intracerebral o microhemorragias cerebrales) en la MRI T2*
Ausencia de otra causa de lesiones hemorrágicas‡
Lesión hemorrágica en el cerebelo no contada como lesión hemorrágica lobular o profunda.
4. Posible CAA
Para pacientes de 50 años de edad o más, datos clínicos y MRI que demuestran:
Ausencia de otra causa de hemorragia‡
Una lesión hemorrágica estrictamente lobular en la MRI T2*: hemorragia intracerebral, microhemorragias cerebrales, o focos de siderosis
superficial cortical o hemorragia subaracnoidea en convexidad.
O
Una manifestación de la sustancia blanca (espacios perivasculares graves en el centro semioval o zonas hiperintensas en la sustancia blanca con
un patrón de manchas múltiples)†
Ausencia de cualquier lesión hemorrágicas profunda (es decir, hemorragia intracerebral o microhemorragias cerebrales) en la MRI T2*
Lesión hemorrágica en el cerebelo no contada como lesión hemorrágica lobular o profunda
durante la punción lumbar debe llamar la atención a una probable vasculitis asociada con CAA como causa subyacente y los glucocorticoides orales
podrían ser beneficiosos. La CAA no inflamatoria no tiene tratamiento específico. Suelen evitarse los anticoagulantes orales.
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CUADRO 428–2
Criterios de Boston versión 2.0 para angiopatía amiloide cerebral esporádica
1. CAA definitiva
Exploración cerebral completa post mortem que demuestra:
Hemorragia intracerebral espontánea, episodios neurológicos focales transitorios, hemorragia subaracnoidea en convexidad, o daño cognitivo o
demencia
CAA grave con vasculopatía
2. Probable CAA con apoyo patológico
Datos clínicos y tejido patológico (hematoma evacuado o biopsia cortical) que demuestran:
Presentación con hemorragia intracerebral espontánea, episodios neurológicos focales transitorios, hemorragia subaracnoidea en convexidad, o
daño cognitivo o demencia
Cierto grado de CAA en el espécimen
3. Probable CAA
Para pacientes ≥ 50 años de edad, datos clínicos y MRI que demuestran:
Al menos dos de las siguientes lesiones hemorrágicas lobulares estrictas en MRI T2*, en cualquier combinación: hemorragia intracerebral,
microhemorragias cerebrales, o focos de siderosis superficial cortical o hemorragia subaracnoidea en convexidad.
O
Una lesión hemorrágica lobular más una manifestación de la sustancia blanca (espacios perivasculares graves en el centro semioval o zonas
hiperintensas en la sustancia blanca con un patrón de manchas múltiples)†
Ausencia de cualquier lesión hemorrágica profunda (es decir, hemorragia intracerebral o microhemorragias cerebrales) en la MRI T2*
Lesión hemorrágica en el cerebelo no contada como lesión hemorrágica lobular o profunda.
4. Posible CAA
Para pacientes de 50 años de edad o más, datos clínicos y MRI que demuestran:
Ausencia de otra causa de hemorragia‡
Una lesión hemorrágica estrictamente lobular en la MRI T2*: hemorragia intracerebral, microhemorragias cerebrales, o focos de siderosis
superficial cortical o hemorragia subaracnoidea en convexidad.
O
Una manifestación de la sustancia blanca (espacios perivasculares graves en el centro semioval o zonas hiperintensas en la sustancia blanca con
un patrón de manchas múltiples)†
Ausencia de cualquier lesión hemorrágicas profunda (es decir, hemorragia intracerebral o microhemorragias cerebrales) en la MRI T2*
Lesión hemorrágica en el cerebelo no contada como lesión hemorrágica lobular o profunda
†Cambios notables respecto a los criterios de Boston v1.5.
‡Otras causas de lesión hemorrágica: antecedente de traumatismo cefálico, transformación hemorrágica de un accidente cerebrovascular isquémico, malformación
arteriovenosa, tumor hemorrágico, vasculitis del SNC. También deben descartarse otras causas de siderosis superficial cortical y hemorragia subaracnoidea en
convexidad aguda.
CAA, angiopatía amiloide cerebral.
Fuente: Reproducido con autorización de A Charidimou et al: The Boston criteria version 2.0 for cerebral amyloid angiopathy: A multicentre, retrospective, MRI
neuropathology diagnostic accuracy study. Lancet Neurol 21:714, 2022.
La cocaína y las metanfetaminas son causas frecuentes de enfermedades cerebrovasculares en personas < 45 años. Su consumo está relacionado con
ICH, infartos cerebrales y hemorragia subaracnoidea (SAH, subarachnoid hemorrhage). Los hallazgos angiográficos son variables, de forma que es
posible encontrar desde unas arterias completamente normales hasta la oclusión o estenosis de grandes vasos, vasoespasmo o alteraciones propias
de una vasculopatía. No se conoce el mecanismo por el que ocurren enfermedades cerebrovasculares relacionadas con simpaticomiméticos, pero se
sabe que la cocaína refuerza la actividad simpática provocando hipertensión aguda, en ocasiones pronunciada, que puede ser causa de hemorragia.
Poco más de 50% de las hemorragias intracraneales por cocaína son de ubicación intracerebral y el resto son subaracnoideas. En los casos de SAH casi
CAA, angiopatía amiloide cerebral.
Fuente: Reproducido con autorización de A Charidimou et al: The Boston criteria version 2.0 for cerebral amyloid angiopathy: A multicentre, retrospective, MRI
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neuropathology diagnostic accuracy study. Lancet Neurol 21:714, 2022.
La cocaína y las metanfetaminas son causas frecuentes de enfermedades cerebrovasculares en personas < 45 años. Su consumo está relacionado con
ICH, infartos cerebrales y hemorragia subaracnoidea (SAH, subarachnoid hemorrhage). Los hallazgos angiográficos son variables, de forma que es
posible encontrar desde unas arterias completamente normales hasta la oclusión o estenosis de grandes vasos, vasoespasmo o alteraciones propias
de una vasculopatía. No se conoce el mecanismo por el que ocurren enfermedades cerebrovasculares relacionadas con simpaticomiméticos, pero se
sabe que la cocaína refuerza la actividad simpática provocando hipertensión aguda, en ocasiones pronunciada, que puede ser causa de hemorragia.
Poco más de 50% de las hemorragias intracraneales por cocaína son de ubicación intracerebral y el resto son subaracnoideas. En los casos de SAH casi
siempre se identifica un aneurisma sacciforme y supuestamente la hipertensión aguda es la que provoca su desgarro.
Los traumatismos craneales con frecuencia causan hemorragias intracraneales. Las ubicaciones más frecuentes son la intracerebral (sobre todo en el
lóbulo temporal y frontal inferior) y los espacios subaracnoideo, subdural y epidural. Es importante considerar la posibilidad de un traumatismo
craneal ante cualquier paciente con una deficiencia neurológica aguda (hemiparesia, estupor o confusión) de causa no aparente, sobre todo si la
deficiencia se produjo en el contexto de una caída (cap. 443).
Las hemorragias intracraneales por un tratamiento anticoagulante aparecen en cualquier ubicación; casi siempre son lobulares o subdurales. Las ICH
relacionadas con anticoagulantes pueden continuar evolucionando a lo largo de 24 a 48 h, en especial si se realiza corrección insuficiente de los
trastornos de la coagulación. La coagulopatía y la trombocitopenia deben revertirse rápido, como se analiza a continuación. La hemorragia
intracerebral que se acompaña de alguna enfermedad hematológica (leucemia, anemia aplásica, púrpura trombocitopénica) aparece en cualquier
ubicación, incluso en forma de hemorragias intracerebrales múltiples. En este caso suelen ser evidentes las hemorragias cutáneas y mucosas, que
proporcionan una clave diagnóstica.
La hemorragia en el seno de un tumor cerebral puede ser la primera manifestación de este. Algunos de los tumores metastásicos que se acompañan
con más frecuencia de una hemorragia intracerebral son el coriocarcinoma, melanoma maligno, adenocarcinoma renal y carcinoma broncógeno. El
glioblastoma multiforme en los adultos y el meduloblastoma en los niños pueden presentar también áreas de hemorragia.
La encefalopatía hipertensiva es una complicación de la hipertensión maligna. En este síndrome agudo, la hipertensión grave se acompaña de cefalea,
náusea, vómito, convulsiones, confusión, estupor y coma. Aunque pueden aparecer signos neurológicos focales o lateralizados, pasajeros y
permanentes, son poco frecuentes y su presencia sugiere otra enfermedad vascular (hemorragia, embolia o trombosis aterosclerótica). Aparecen
hemorragias retinianas, exudados y edema de papila (retinopatía hipertensiva), así como signos de nefropatía y cardiopatía. En la mayor parte de los
casos la presión intracraneal se eleva y el contenido de proteínas del LCR aumenta. La imagen cerebral por MRI muestra un tipo de edema cerebral
posterior típico (occipital > frontal) que es reversible y se llama leucoencefalopatía posterior reversible. La hipertensión puede ser esencial o
secundaria a una nefropatía crónica, glomerulonefritis aguda, toxemia aguda del embarazo, feocromocitoma u otras causas. El descenso de la presión
arterial invierte este proceso, pero en ocasiones provoca un infarto cerebral, especialmente cuando el descenso es demasiado apresurado. El estudio
anatomopatológico revela la presencia de edema cerebral multifocal o difuso y hemorragias de diferentes tamaños, desde petequiales hasta masivas.
Desde el punto de vista microscópico se observa necrosis de las arteriolas, infartos cerebrales diminutos y hemorragias. El término encefalopatía
hipertensiva se debe reservar para referirse a este síndrome y no a la cefalea crónica recurrente, el mareo, las TIA recurrentes o los infartos cerebrales
menores que con frecuencia acompañan a la hipertensión. Es importante establecer la diferencia entre encefalopatía hipertensiva con ICH de la ICH
hipertensiva porque la reducción intensiva de la presión arterial sistólica a 140–180 mm Hg en etapa aguda suele ser una medida considerada para la
ICH hipertensiva, pero deben utilizarse medidas menos intensivas en la encefalopatía hipertensiva. No presentar alteraciones en el estado mental u
otros síndromes antes de la ICH favorece la presencia de ICH hipertensiva como la causa de la enfermedad.
La hemorragia intraventricular primaria es un cuadro raro y obliga a una revisión detenida en busca de alguna anomalía vascular oculta. En ocasiones
la hemorragia comienza dentro del parénquima periventricular del encéfalo y efectúa disección al interior del sistema ventricular sin dejar signos de
hemorragia en el interior del parénquima. Otras veces la sangre proviene de las venas periependimarias. La vasculitis, por lo general en forma de
poliarteritis nodosa o lupus eritematoso, puede producir hemorragia en cualquier región del sistema nervioso central; muchas hemorragias
provienen de una crisis hipertensiva, pero la propia arteritis puede causar salida de sangre al romper la pared del vaso. Casi la mitad de los pacientes
con hemorragia intraventricular tienen fuentes hemorrágicas identificables que se observan en la angiografía convencional.
La trombosis del seno venoso (cap. 427) causa hipertensión de la vena cortical, edema cerebral e infarto venoso. Esto puede progresar y causar ICH
que rodea la región del seno venoso cerebral ocluido o dentro de la región de drenaje de la vena de Labbé, lo que produce un hematoma temporal
posterior parietal inferior. A pesar de la presencia de la hemorragia, la anticoagulación IV es útil para reducir la hipertensión venosa y limitar la
isquemia venosa y la ICH adicional.
Asimismo, la septicemia origina pequeñas hemorragias petequiales en toda la sustancia blanca encefálica. La enfermedad de moyamoya (cap. 427),
que más bien es una arteriopatía oclusiva que produce síntomas isquémicos, algunas veces puede causar una hemorragia en el interior del
parénquima, particularmente en los jóvenes. Las hemorragias en la médula espinal suelen ser consecuencia de una AVM, malformación cavernosa o
de metástasis tumorales. La hemorragia epidural raquídea produce un síndrome compresivo medular o de las raíces nerviosas que evoluciona
rápidamente (cap. 442). Las hemorragias en la columna se suelen manifestar al principio por una dorsalgia repentina y algún signo de mielopatía.
La trombosis del seno venoso (cap. 427) causa hipertensión de la vena cortical, edema cerebral e infarto venoso. Esto puede progresar y causar ICH
que rodea la región del seno venoso cerebral ocluido o dentro de la región de drenaje de la vena de Labbé, lo que produce un hematoma temporal
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posterior parietal inferior. A pesar de la presencia de la hemorragia, la anticoagulación IV es útil para reducir la hipertensión venosa y limitar la
isquemia venosa y la ICH adicional.
Asimismo, la septicemia origina pequeñas hemorragias petequiales en toda la sustancia blanca encefálica. La enfermedad de moyamoya (cap. 427),
que más bien es una arteriopatía oclusiva que produce síntomas isquémicos, algunas veces puede causar una hemorragia en el interior del
parénquima, particularmente en los jóvenes. Las hemorragias en la médula espinal suelen ser consecuencia de una AVM, malformación cavernosa o
de metástasis tumorales. La hemorragia epidural raquídea produce un síndrome compresivo medular o de las raíces nerviosas que evoluciona
rápidamente (cap. 442). Las hemorragias en la columna se suelen manifestar al principio por una dorsalgia repentina y algún signo de mielopatía.
Valoración por estudios de laboratorio e imagenología
En forma sistemática se debe realizar una química sanguínea y estudios hematológicos en los pacientes. Es importante prestar atención específica al
número de plaquetas y al PT/PTT/INR para identificar una coagulopatía. La CT detecta de forma fiable las hemorragias focales agudas
supratentoriales. Rara vez hemorragias protuberanciales o bulbares muy pequeñas no se identifican por los movimientos y los artificios óseos que
ocultan las estructuras de la fosa posterior. Pasadas las dos primeras semanas, la atenuación radiográfica del coágulo sanguíneo disminuye hasta que
se vuelve isodenso respecto del parénquima cerebral adyacente. No obstante, el efecto de masa y el edema persisten. En algunos casos, al cabo de dos
a cuatro semanas aparece un ribete periférico de captación del medio de contraste que persiste durante varios meses. La MRI, aunque es más sensible
para estudiar las lesiones de la fosa posterior, no es necesaria en la mayoría de los casos. Las imágenes de flujo sanguíneo en la MRI permiten
identificar la presencia de malformaciones arteriovenosas como causa de la hemorragia. Las angiografías por MRI y con CT y la angiografía
convencional por rayos X se realizan cuando no queda clara la causa de la hemorragia intracraneal, especialmente si el paciente es joven o no es
hipertenso y el hematoma no se ubica en ninguna de las cuatro zonas habituales de las hemorragias hipertensivas. La CTA o CT después de uso de
contraste pueden identificar una o más zonas pequeñas de contraste dentro de un hematoma; se piensa que este “signo del sitio” representa
hemorragia en evolución. La presencia de un signo del sitio se acompaña de un mayor riesgo de expansión del hematoma, mayor mortalidad y menor
posibilidad de que se obtengan resultados funcionales favorables. Típicamente los pacientes muestran signos neurológicos focales e hiporreflexia y a
menudo presentan manifestaciones de incremento de ICP, razón por la cual por lo regular no se necesita la punción lumbar y será mejor no
practicarla, porque puede inducir una hernia cerebral.
TRATAMIENTO
Hemorragia intracerebral
TRATAMIENTO INMEDIATO
Después de la atención inmediata de la presión arterial y protección de las vías respiratorias (véase antes), se pone atención al tratamiento médico y
quirúrgico. Aunque alrededor de 40% de los pacientes con hemorragia intracerebral hipertensiva fallecen, los demás se pueden recuperar bastante
bien o incluso por completo si sobreviven después de la primera hemorragia. El sistema de calificación ICH (cuadro 428–3) es una medición
validada que ayuda a predecir la mortalidad y los resultados clínicos. Sin embargo, no debe utilizarse una escala de gradación clínica específica
para ICH para emitir un pronóstico de precisión, por la posibilidad de crear una profecía autocumplida con un mal resultado si se evita el
tratamiento intensivo. Es importante corregir a la brevedad cualquier posible coagulopatía identificada. Para pacientes que reciben antagonistas de
la vitamina K (VKA, vitamin K antagonists), puede lograrse la corrección pronta de la coagulopatía al administrar con rapidez concentrados de
complejo de protrombina (PCC, prothrombin complex concentrates)y vitamina K de manera simultánea. Una alternativa es el plasma fresco
congelado (FFP, fresh frozen plasma), pero requiere la administración de grandes volúmenes de líquidos y tiempo más prolongado para lograr un
antagonismo adecuado en comparación con los PCC; además, no se recomienda el tratamiento con plasma si se cuenta con PCC. El idarucizumab es
un anticuerpo monoclonal contra dabigatrán y la administración de dos dosis antagoniza los efectos anticoagulantes del dabigatrán con rapidez.
Los inhibidores orales del factor Xa apixabán y rivaroxabán pueden revertirse con andexanet α. Los PCC pueden revertir en parte los efectos de los
inhibidores orales del factor Xa y es razonable administrarlos si el andexanet α no está disponible. Cuando la ICH se asocia con trombocitopenia
(recuento plaquetario < 50 000/μL) está indicada la transfusión de plaquetas frescas. Un estudio clínico reciente de transfusión plaquetaria en
pacientes con ICH y sin trombocitopenia para personas que recibían fármacos antiplaquetarios sugirió que no existían beneficios y se
acompañaban de posibles riesgos.
Los hematomas se pueden expandir durante varias horas después de la hemorragia inicial, incluso en personas sin coagulopatía. A pesar de ello,
no hay certeza del mecanismo exacto. En la investigación de fase 3 del tratamiento con factor VIIa obtenido por bioingeniería fue posible disminuir
la expansión del hematoma; sin embargo, no hubo mejoría en los puntos clínicos finales, de tal forma que es imposible recomendar el uso de este
fármaco hoy día. Se ha considerado la reducción de la presión arterial por el riesgo teórico del incremento agudo de la presión arterial sobre la
expansión del hematoma, aunque estudios clínicos recientes no han encontrado diferencias en la expansión del hematoma con presiones
arteriales sistólicas ideales entre 140 y 180 mm Hg. En las hemorragias profundas que afectan los ganglios basales, la reducción más intensa de la
presión arterial disminuyó la expansión del hematoma, pero no tuvo efecto sobre el resultado funcional.
La evacuación de los hematomas supratentoriales al parecer no mejora los resultados en la mayoría de los pacientes. En el International Surgical
Los hematomas se pueden expandir durante varias horas después de la hemorragia inicial, incluso en personas sin coagulopatía. A pesar de ello,
no hay certeza del mecanismo exacto. En la investigación de fase 3 del tratamiento con factor VIIa obtenido por bioingeniería fue posible disminuir
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la expansión del hematoma; sin embargo, no hubo mejoría en los puntos clínicos finales, de tal forma que es imposible recomendar el uso de este
fármaco hoy día. Se ha considerado la reducción de la presión arterial por el riesgo teórico del incremento agudo de la presión arterial sobre la
expansión del hematoma, aunque estudios clínicos recientes no han encontrado diferencias en la expansión del hematoma con presiones
arteriales sistólicas ideales entre 140 y 180 mm Hg. En las hemorragias profundas que afectan los ganglios basales, la reducción más intensa de la
presión arterial disminuyó la expansión del hematoma, pero no tuvo efecto sobre el resultado funcional.
La evacuación de los hematomas supratentoriales al parecer no mejora los resultados en la mayoría de los pacientes. En el International Surgical
Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH) se hizo asignación aleatoria de sujetos con hemorragia intracerebral supratentorial para ser sometidos
a evacuación quirúrgica o a tratamiento médico inicial. En el grupo de la cirugía temprana no se detectó beneficio, aunque el análisis se complicó
por el hecho de que 26% de sujetos en el grupo de tratamiento médico inicial al final tuvieron que ser sometidos a cirugía para tratar el deterioro
neurológico. En el estudio de vigilancia STICHII se observó que la cirugía en término de 24 h de acaecer la hemorragia lobar supratentorial no
mejoraba los puntos de valoración global, pero podía ser útil en sujetos escogidos gravemente afectados. Sobre tal base, los datos existentes no
respaldan la evacuación quirúrgica sistemática de hemorragias supratentoriales en personas estables. Sin embargo, en muchos centros aún se
plantea la posibilidad de operar pacientes que al parecer son “salvables” y que pueden mostrar deterioro neurológico progresivo a causa de la
hernia. No ha cesado la evolución de las técnicas quirúrgicas. En estudios clínicos no se ha demostrado que la evacuación endoscópica con mínima
invasión del hematoma, seguida de trombólisis para disminuir el tamaño del coágulo, mejore el resultado. En un estudio grande con asignación al
azar no se encontró que la administración de ácido tranexámico alterara el resultado.
En el caso de hemorragias cerebelosas es importante consultar inmediatamente a un neurocirujano para que participe en la valoración; se
necesitará evacuar quirúrgicamente muchos hematomas cerebelosos > 3 cm de diámetro. Si la persona está consciente sin signos focales del
tronco encefálico y si el hematoma tiene menos de 1 cm de diámetro, por lo general no se necesita la extirpación quirúrgica. Los sujetos con
hematomas de 1 a 3 cm requieren observación cuidadosa en busca de signos de disminución del nivel de conciencia, hidrocefalia progresiva e
insuficiencia respiratoria repentina. La hidrocefalia por hematoma cerebeloso requiere evacuación quirúrgica y no debe tratarse solo con drenaje
ventricular.
El tejido adyacente al hematoma queda desplazado y comprimido, aunque no necesariamente infartado. Por tanto, los sobrevivientes mejoran
cuando el hematoma se reabsorbe y el tejido adyacente vuelve a funcionar. El tratamiento escrupuloso del paciente durante la fase aguda del
hematoma cerebral ayuda a conseguir una recuperación considerable.
Resulta sorprendente observar que en muchas ICH grandes la ICP sea normal. Si el hematoma causa un desplazamiento notable de la línea media
de las estructuras con obnubilación, estado de coma o hidrocefalia secundarios, puede iniciarse tratamiento con fármacos osmóticos en
preparación para una ventriculostomía o un monitor parenquimatoso de la presión intracraneal (cap. 307). Una vez registrada la ICP, se pueden
adaptar a las necesidades de cada paciente el drenaje de LCR (si es posible practicarlo), el tratamiento osmótico y el control de la presión arterial, de
modo que se conserve la tensión de riego cerebral entre 50 y 70 mm Hg (MAP menos ICP). Por ejemplo, si la presión intracraneal es elevada, una
opción es extraer LCR del sistema ventricular y mantener el tratamiento osmótico; si la presión se mantiene alta o incluso aumenta, el hematoma se
deberá evacuar por medio de cirugía. Por otra parte, si la presión intracraneal se normaliza o persiste sólo ligeramente elevada, es posible retirar de
manera gradual el tratamiento osmótico. Puesto que la hiperventilación puede producir isquemia cerebral por vasoconstricción, como norma
general su uso se debe limitar a la reanimación inmediata del paciente en el que se sospecha la presencia de hipertensión intracraneal y se debe
suspender una vez iniciados otros tratamientos como los osmóticos o la cirugía. Los glucocorticoides no son útiles en el tratamiento del edema de
los hematomas intracerebrales.
PREVENCIÓN
La hipertensión es la principal causa de ICH. La prevención se enfoca en reducir la hipertensión, eliminar el consumo excesivo de alcohol y
suspender el consumo de drogas ilícitas, como cocaína y anfetaminas. En términos generales, es mejor que los pacientes de angiopatía amiloide no
reciban anticoagulantes orales, pero si subsiste alguna indicación basada en una vasculopatía aterotrombótica, se pueden administrar
antiplaquetarios.
CUADRO 428–3
Puntuación de ICH
FACTOR CLÍNICO O DE IMAGEN PUNTOS
Edad
< 80 años 0
suspender el consumo de drogas ilícitas, como cocaína y anfetaminas. En términos generales, es mejor que los pacientes de angiopatía amiloide no
reciban anticoagulantes orales, pero si subsiste alguna indicación basada en una vasculopatía aterotrombótica, se pueden administrar
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antiplaquetarios.
CUADRO 428–3
Puntuación de ICH
FACTOR CLÍNICO O DE IMAGEN PUNTOS
Edad
< 80 años 0
≥ 80 años 1
Volumen del hematoma
< 30 mL 0
≥ 30 mL 1
Presencia de hemorragia intraventricular
No 0
Sí 1
Origen infratentorial de la hemorragia
No 0
Sí 1
Puntuación en la escala de coma de Glasgow
13–15 0
5–12 1
3–4 2
Puntuación total 0 a 6, suma de cada categoría previa
Fuentes: reproducido con autorización de JC Hemphill 3rd et al: The ICH score: A simple, reliable grading scale for intracerebral hemorrhage. Stroke 32:891, 2001.
ANOMALÍAS VASCULARES
Las anomalías vasculares se dividen en malformaciones vasculares congénitas y lesiones vasculares adquiridas.
MALFORMACIONES VASCULARES CONGÉNITAS
Las AVM verdaderas, las anomalías venosas y las telangiectasias capilares son lesiones congénitas que suelen permanecer asintomáticas durante toda
la vida. Probablemente las malformaciones arteriovenosas son congénitas, pero se han publicado algunos casos de lesiones adquiridas.
Las AVM verdaderas son comunicaciones congénitas entre los sistemas arterial y venoso que causan cefalea, convulsiones y hemorragia intracraneal.
Están formadas por un ovillo de vasos anómalos dispuestos sobre la superficie cortical o en la profundidad del tejido cerebral. Su tamaño es variable,
desde lesiones pequeñas de unos cuantos milímetros de diámetro hasta tumoraciones muy grandes formadas por conductos tortuosos y que
producen un cortocircuito arteriovenoso suficiente para aumentar el gasto cardiaco y precipitar la insuficiencia cardiaca. Los vasos sanguíneos que
forman la maraña interpuesta entre las arterias y venas casi siempre son demasiado delgados y tienen rasgos histológicos parecidos a los de arterias y
MALFORMACIONES VASCULARES CONGÉNITAS UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
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Las AVM verdaderas, las anomalías venosas y las telangiectasias capilares son lesiones congénitas que suelen permanecer asintomáticas durante toda
la vida. Probablemente las malformaciones arteriovenosas son congénitas, pero se han publicado algunos casos de lesiones adquiridas.
Las AVM verdaderas son comunicaciones congénitas entre los sistemas arterial y venoso que causan cefalea, convulsiones y hemorragia intracraneal.
Están formadas por un ovillo de vasos anómalos dispuestos sobre la superficie cortical o en la profundidad del tejido cerebral. Su tamaño es variable,
desde lesiones pequeñas de unos cuantos milímetros de diámetro hasta tumoraciones muy grandes formadas por conductos tortuosos y que
producen un cortocircuito arteriovenoso suficiente para aumentar el gasto cardiaco y precipitar la insuficiencia cardiaca. Los vasos sanguíneos que
forman la maraña interpuesta entre las arterias y venas casi siempre son demasiado delgados y tienen rasgos histológicos parecidos a los de arterias y
venas. Las AVM pueden aparecer en cualquier sitio del cerebro, tronco encefálico y médula espinal, aunque las de mayor tamaño se suelen ubicar en la
mitad posterior de los hemisferios y con frecuencia aparecen como lesiones en forma de cuña que se extienden desde la corteza cerebral hasta el
ventrículo.
Hemorragia, cefalea y convulsiones son más frecuentes entre los 10 y 30 años de edad, a veces hasta el sexto decenio. Las AVM son más frecuentes en
varones y se han descrito casos familiares raros. La AVM de índole familiar puede ser parte de un síndrome dominante autosómico de telangiectasia
hemorrágica hereditaria (OslerRenduWeber), causado por mutaciones en la endoglina o la cinasa 1 similar al receptor de activina, y ambas
intervienen en el envío de señales del factor de crecimiento transformante (TGF, transforming growth factor) y la angiogénesis.
La cefalea (sin hemorragia) puede ser del tipo hemicránea pulsátil, igual que la migraña, o bien ser difusa. En cerca de 30% de los casos se acompaña
de crisis focales, con o sin generalización secundaria. En la mitad de los casos, las AVM se manifiestan como hemorragias intracerebrales. Por lo
general la hemorragia se ubica más bien en el interior del parénquima y se extiende en algunos enfermos hasta el espacio subaracnoideo. A diferencia
de las hemorragias subaracnoideas (cap. 429), la sangre no se deposita en las cisternas basales y pocas veces hay vasoespasmo cerebral sintomático.
El riesgo de rotura de AVM recibe la influencia definitiva del antecedente de una rotura previa. Las AVM intactas tienen una cifra de hemorragia de 2% a
4% por año, pero las AVM rotas pueden tener una cifra incluso de 17% al año, cuando menos en los primeros 12 meses. Existen hemorragias masivas
que culminan con la muerte y otros sangrados hasta de 1 cm de diámetro que originan síntomas focales de poca importancia o incluso cursan
asintomáticos. Algunas malformaciones arteriovenosas pueden tener la magnitud suficiente para secuestrar sangre al tejido encefálico sano vecino o
incrementar en grado significativo la presión venosa para causar isquemia venosa local y también en zonas remotas del encéfalo; esto se observa más
a menudo con las AVM grandes en el territorio de la arteria cerebral media.
Las AVM grandes ubicadas en el sistema de las arterias carótida y cerebral media pueden estar asociadas con soplos sistólicos y diastólicos (algunos
pacientes llegan a escucharlos) que se auscultan sobre el ojo, la frente o el cuello, donde se percibe un pulso carotídeo saltón. La cefalea que
acompaña a la rotura de las AVM no es tan explosiva como la de la rotura de un aneurisma. La MRI es mejor que la CT para el diagnóstico, aunque la CT
sin medio de contraste a veces identifica calcificaciones de AVM y con el medio de contraste se puede demostrar anormalidad de algunos vasos
sanguíneos. Una vez identificadas, la angiografía convencional es el procedimiento idóneo para valorar las características anatómicas exactas de
malformaciones arteriovenosas.
El tratamiento quirúrgico de las AVM en que hay hemorragia, con frecuencia precedido de una embolización preoperatoria para reducir el sangrado
quirúrgico, usualmente está indicado para lesiones accesibles. La radiación estereotáxica, una alternativa a la cirugía, produce en ocasiones una
esclerosis lenta de los conductos arteriales en un lapso de dos a tres años.
Existen varias características angiográficas de las AVM que se utilizan para predecir el riesgo hemorrágico. Como aspecto paradójico, las lesiones de
menor tamaño al parecer tienen un mayor índice de hemorragia. La presencia de drenaje venoso profundo, estenosis del flujo de salida venosa y
aneurismas intranidales pueden agravar el riesgo de rotura. Ante la cifra de hemorragia anual relativamente pequeña y el riesgo de complicaciones
por el tratamiento quirúrgico o endovascular, aún se debate sobre la indicación para operar las AVM asintomáticas. En el estudio A Randomized Trial
of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations (ARUBA) se asignó al azar a los pacientes para incorporarlos al grupo de tratamiento médico, en
comparación con los que serían sometidos a intervenciones (cirugía, embolización endovascular, combinación de embolización y cirugía o bisturí
gamma). Hubo necesidad de interrumpir prematuramente la investigación por resultados perjudiciales y el grupo que recibió tratamiento médico
alcanzó el punto de valoración combinado de muerte o accidente cerebrovascular sintomático en 10% de pacientes en comparación con 31% en el
grupo sometido a intervención con un lapso promedio de vigilancia de 33 meses. Este dato muy significativo se opone a la intervención sistemática en
pacientes cuyo cuadro inicial no incluye hemorragia, aunque subsiste el debate respecto a la posibilidad de generalizar dichos resultados.
Las anomalías venosas son el resultado de la aparición de desagües anómalos en el cerebro, cerebelo o tronco encefálico. Estas estructuras, a
diferencia de las AVM, son conductos venosos funcionales. No tienen mucha relevancia clínica y hay que ignorarlas si aparecen casualmente en los
estudios de neuroimagen. Su resección quirúrgica puede provocar infartos y hemorragias venosas. Algunas anomalías venosas se acompañan de
malformaciones cavernosas (véase después) que sí conllevan cierto riesgo de sangrado.
Las telangiectasias capilares son verdaderas malformaciones capilares que con frecuencia forman extensas redes vasculares sobre una estructura
cerebral normal. Las ubicaciones típicas son la protuberancia y la sustancia blanca cerebral profunda; estas malformaciones capilares se observan en
los pacientes con síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de OslerRenduWeber). En caso de hemorragia, rara vez tiene efecto
ocupativo o síntomas relevantes. No existen opciones terapéuticas.
Las anomalías venosas son el resultado de la aparición de desagües anómalos en el cerebro, cerebelo o tronco encefálico. Estas estructuras, a
diferencia de las AVM, son conductos venosos funcionales. No tienen mucha relevancia clínica y hay que ignorarlas si aparecen casualmente en los
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estudios de neuroimagen. Su resección quirúrgica puede provocar infartos y hemorragias venosas. Algunas anomalías venosas se acompañan de
malformaciones cavernosas (véase después) que sí conllevan cierto riesgo de sangrado.
Las telangiectasias capilares son verdaderas malformaciones capilares que con frecuencia forman extensas redes vasculares sobre una estructura
cerebral normal. Las ubicaciones típicas son la protuberancia y la sustancia blanca cerebral profunda; estas malformaciones capilares se observan en
los pacientes con síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de OslerRenduWeber). En caso de hemorragia, rara vez tiene efecto
ocupativo o síntomas relevantes. No existen opciones terapéuticas.
LESIONES VASCULARES ADQUIRIDAS
Los angiomas cavernosos son penachos de sinusoides capilares que se forman en la profundidad de la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales
y el tronco encefálico sin que participen en su formación las estructuras neurales. Su patogenia no se conoce bien. El origen de los angiomas
familiares cavernosos han sido diferentes loci cromosómicos: KRIT1, CCM2 y PDCD10. Tanto KRIT1 como CCM2 intervienen en la formación de vasos
sanguíneos, en tanto que el tercero es un gen apoptótico. En forma típica, los angiomas tienen menos de 1 cm de diámetro y a menudo se acompañan
de alguna anomalía venosa. La pérdida hemática por lo general es pequeña y el efecto expansivo es leve. El riesgo de hemorragia de las
malformaciones cavernosas solas es de 0.7% a 1.5% al año y pudiera ser mayor en individuos que han tenido previamente otra hemorragia clínica o
que tienen malformaciones múltiples. Si la malformación está situada cerca de la corteza cerebral puede haber convulsiones. La resección quirúrgica
elimina el riesgo hemorrágico y reduce el evento convulsivo, pero queda reservada para las malformaciones que se forman cerca de la superficie
cerebral. No se ha demostrado eficacia de la radioterapia. Datos retrospectivos recientes muestran que la hemorragia intracraneal por
malformaciones cavernosas tal vez no se incrementa con la administración de antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes prescritos para otras
afecciones médicas.
Las fístulas arteriovenosas durales son conexiones adquiridas que se establecen generalmente entre una arteria dural y un seno dural. Los pacientes
se quejan de percibir un soplo en la cabeza que es sincrónico con el pulso (“acúfeno pulsátil”) y de cefalea. Dependiendo de la magnitud de la
comunicación, las presiones venosas se elevan hasta provocar isquemia cortical o hipertensión venosa y hemorragia, en particular subaracnoidea. Las
técnicas quirúrgicas o endovasculares suelen ser curativas. Estas fístulas se pueden formar a consecuencia de un traumatismo, pero la mayoría son de
tipo idiopático. Existe relación entre las fístulas y la trombosis de los senos durales. Se ha observado que las fístulas aparecen varios meses o años
después de la trombosis de un seno venoso, lo que sugiere que quizá la causa de estas conexiones anómalas son los factores angiógenos elaborados
durante el proceso trombótico. Por otra parte, las fístulas arteriovenosas durales provocan, con el tiempo, la oclusión de un seno venoso, quizá por la
presión elevada y la irrigación excesiva a través de una estenosis venosa.
LECTURAS ADICIONALES
ANDERSON CS et al: Rapid bloodpressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 368:2355, 2013. [PubMed:
23713578]
CHRISTENSEN H et al: European stroke organization guideline on reversal of oral anticoagulants in acute intracerebral hemorrhage. Euro Stroke J
4:294, 2019.
FRONTERA J et al: Guideline for reversal of antithrombotics in intracranial hemorrhage. A statement for healthcare professionals from the
Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care 24:6, 2016. [PubMed: 26714677]
HEMPHILL JC et al: Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: A guideline for healthcare professionals from the
American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 46:2032, 2015. [PubMed: 26022637]
MOHR JP et al: Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): A
multicentre, nonblinded, randomised trial. Lancet 383:614, 2014. [PubMed: 24268105]
STEINER T et al: European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Int J Stroke 9:840,
2014. [PubMed: 25156220]
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CAPÍTULO 430: Migraña y otras cefaleas primarias
Peter J. Goadsby
INTRODUCCIÓN
En el capítulo 16 se revisan los principios generales sobre la cefalea como síntoma cardinal; en este capítulo se revisan los trastornos en los cuales la
cefalea y sus características asociadas ocurren en ausencia de cualquier otra causa exógena. Las más comunes incluyen migraña, cefalea tensional
(TTH, tensiontype headache) y cefalalgias autonómicas del trigémino (TAC, trigeminal autonomic cephalalgias), sobre todo la cefalea en racimo; en el
cuadro 430–1 se menciona la lista completa.
CUADRO 430–1
Trastornos primarios por cefalea, modificados de la clasificación internacional de trastornos por cefaleaIIIbeta (Headache Classification
Committee of the International Headache Society, 2018)
1. Migraña 1.1 Migraña sin aura
1.2 Migraña con aura
1.2.1 Migraña con aura típica
1.2.1.1 Aura típica con cefalea
1.2.1.2 Aura típica sin cefalea
1.2.2 Migraña con aura del tronco del encéfalo
1.2.3 Migraña hemipléjica
1.2.3.1 Migraña hemipléjica familiar (FHM)
1.2.3.1.1 Migraña hemipléjica familiar tipo 1
1.2.3.1.4 Migraña hemipléjica familiar, otros loci
1.2.3.2 Migraña hemipléjica esporádica
1.2.4 Migraña de la retina
1.3 Migraña crónica
1.4 Complicaciones de la migraña
1.4.1 Estado migrañoso
1.4.2 Aura persistente sin infarto
1.4.3 Infarto migrañoso
1.4.4 Convulsiones desencadenadas por aura migrañosa
1.5 Probable migraña
1.5.1 Probable migraña sin aura
1.5.2 Probable migraña con aura
1.6 Síndromes episódicos que podrían estar relacionados con migraña
1.6.1 Trastornos gastrointestinales recurrentes
1.6.1.1 Síndromes de vómitos cíclicos
1.6.1.2 Migraña abdominal
1.6.2 Vértigo paroxístico benigno
1.6.3 Tortícolis paroxística benigna
CAPÍTULO 430: Migraña y otras cefaleas primarias, Peter J. Goadsby
2. Cefalea tensional 2.1 Cefalea tensional episódica infrecuente Page 1 / 29
2.2 Cefalea tensional episódica frecuente
2.3 Cefalea tensional crónica
2.4 Probable cefalea por tensión
1.6.1 Trastornos gastrointestinales recurrentes
1.6.1.1 Síndromes de vómitos cíclicos UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
1.6.1.2 Migraña abdominal Access Provided by:
1.6.2 Vértigo paroxístico benigno
1.6.3 Tortícolis paroxística benigna
2. Cefalea tensional 2.1 Cefalea tensional episódica infrecuente
2.2 Cefalea tensional episódica frecuente
2.3 Cefalea tensional crónica
2.4 Probable cefalea por tensión
3. Cefalalgias autonómicas del 3.1 Cefalea en racimo
trigémino 3.1.1 Cefalea en racimo episódica
3.1.2 Cefalea en racimo crónica
3.2 Hemicránea paroxística
3.2.1 Hemicránea paroxística episódica
3.2.2 Hemicránea paroxística crónica
3.3 Crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración
3.3.1 Crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con hiperemia conjuntival y epífora
(SUNCT)
3.3.1.1 SUNCT episódica
3.3.1.2 SUNCT crónica
3.3.2 Crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con síntomas autonómicos de pares
craneales (SUNA)
3.3.2.1 SUNA episódica
3.3.2.2 SUNA crónica
3.4 Hemicránea continua
3.5 Probable cefalea autonómica del trigémino
4. Otros trastornos de cefalea 4.1 Cefalea primaria con tos
primaria 4.2 Cefalea primaria con el esfuerzo
4.3 Cefalea primaria relacionada con la actividad sexual
4.4 Cefalea primaria en trueno
4.5 Cefalea por estímulos fríos
4.5.1 Cefalea atribuida a la aplicación externa de un estímulo frío
4.5.2 Cefalea atribuida a la ingestión o inhalación de un estímulo frío
4.6 Cefalea por presión externa
4.6.1 Cefalea por compresión externa
4.6.2 Cefalea por tracción externa
4.7 Cefalea primaria pulsátil
4.8 Cefalea numular
4.9 Cefalea hípnica
4.10 Nueva cefalea diaria persistente (NDPH)
MIGRAÑA
La migraña es la segunda causa más común de cefalea y la causa más frecuente relacionada con cefalea y la etiología neurológica más importante de
incapacidad en el mundo, que afecta a casi 15% de las mujeres y a 6% de los varones en un periodo de un año. Por lo general es una cefalea episódica
relacionada con ciertas características como sensibilidad a la luz, al ruido o al movimiento; la cefalea a menudo se acompaña de náusea y vómito. Una
descripción útil de la migraña es considerarla como un síndrome recurrente de cefalea relacionada con otros síntomas de disfunción neurológica en
combinaciones variables (cuadro 430–2). Una crisis de migraña tiene tres fases: premonitoria (pródromo), fase de cefalea y posdrómica; cada una
tiene síntomas distintivos y a veces incapacitantes que pueden coincidir. Cerca del 20% a 25% de los pacientes con migraña tiene una cuarta fase, la de
aura. La migraña con frecuencia se reconoce por los factores que la activan, que a menudo se conocen como desencadenantes.
CAPÍTULO 430: Migraña y otras cefaleas primarias, Peter J. Goadsby Page 2 / 29
CUADRO 430–2
Síntomas de migraña por fase de ataque
La migraña es la segunda causa más común de cefalea y la causa más frecuente relacionada con cefalea y la etiología neurológica más importante de
incapacidad en el mundo, que afecta a casi 15% de las mujeres y a 6% de los varones en un periodo de un año. Por lo general es una cefalea episódica
relacionada con ciertas características como sensibilidad a la luz, al ruido o al movimiento; la cefalea a menudo se acompaña de náusea y vómito. Una
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descripción útil de la migraña es considerarla como un síndrome recurrente de cefalea relacionada con otros síntomas de disfunción neurológica en
combinaciones variables (cuadro 430–2). Una crisis de migraña tiene tres fases: premonitoria (pródromo), fase de cefalea y posdrómica; cada una
tiene síntomas distintivos y a veces incapacitantes que pueden coincidir. Cerca del 20% a 25% de los pacientes con migraña tiene una cuarta fase, la de
aura. La migraña con frecuencia se reconoce por los factores que la activan, que a menudo se conocen como desencadenantes.
CUADRO 430–2
Síntomas de migraña por fase de ataque
Premonitoria (pródromo)
Molestias en el cuello
Centro superior
Deterioro cognitivo (“niebla” cerebral)
Cambio de humor
Fatiga
Homeostático
Bostezos/somnolencia
Poliuria/polidipsia
Antojos de alimentos
Aura
Trastorno neurológico, como escotoma centelleante
Fase de cefalea
Dolor
Náusea y vómito
Hipersensibilidad sensorial
Fotofobia
Fonofobia
Osmofobia
Alodinia
Vértigo
Posdrómica
Fatiga
Cansancio
Deterioro de la concentración
Fuente: Adaptado de PJ Goadsby et al: Pathophysiology of migraine: A disorder of sensory processing. Physiol Rev 97:553, 2017.
El encéfalo de un individuo con migraña es en particular sensible a los estímulos ambientales y sensitivos; los pacientes propensos a la migraña no se
habitúan con facilidad a los estímulos sensitivos. Esta sensibilidad se amplifica en mujeres durante el ciclo menstrual. La cefalea puede iniciarse o
amplificarse por diversos desencadenantes lo que incluye glare, luces brillantes, sonidos o estimulación aferente; apetito; después de tensión
emocional intensa; esfuerzo físico; cambios en la presión barométrica o clima lluvioso; fluctuaciones hormonales durante la menstruación; falta o
exceso de sueño; y estimulación por alcohol o por otros compuestos químicos, como los nitratos. El conocimiento de la susceptibilidad del paciente a
desencadenantes específicos puede ser útil en la elaboración de estrategias terapéuticas que incluyan modificaciones del estilo de vida, aunque ahora
se reconoce que algunos desencadenantes aparentes en realidad pueden ser parte de la fase inicial del ataque; es decir, la fase premonitoria o
pródromo.
Patogenia
La sensibilidad a los estímulos que es característica de la migraña probablemente se deba a disfunciones de los sistemas de control sensitivos
monoaminérgicos ubicados en el tronco del encéfalo y en el hipotálamo (fig. 430–1).
FIGURA 430–1
Vías del tronco del encéfalo que modulan los estímulos sensitivos aferentes. La vía fundamental para el dolor en la migraña es la vía
aferente trigeminovascular de los vasos meníngeos, que pasan a través del nervio trigémino y hacen sinapsis con neuronas de segundo orden en el
complejo trigeminocervical (TCC). Estas neuronas, a su vez se proyectan a través del haz quintotalámico, después se usan en el tronco del encéfalo y
hacen sinapsis con las neuronas en el tálamo. La modulación importante de las vías aferentes nociceptivas trigeminovasculares provienen del núcleo
Patogenia
La sensibilidad a los estímulos que es característica de la migraña probablemente se deba a disfunciones de los sistemas de control sensitivos
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monoaminérgicos ubicados en el tronco del encéfalo y en el hipotálamo (fig. 430–1).
FIGURA 430–1
Vías del tronco del encéfalo que modulan los estímulos sensitivos aferentes. La vía fundamental para el dolor en la migraña es la vía
aferente trigeminovascular de los vasos meníngeos, que pasan a través del nervio trigémino y hacen sinapsis con neuronas de segundo orden en el
complejo trigeminocervical (TCC). Estas neuronas, a su vez se proyectan a través del haz quintotalámico, después se usan en el tronco del encéfalo y
hacen sinapsis con las neuronas en el tálamo. La modulación importante de las vías aferentes nociceptivas trigeminovasculares provienen del núcleo
del rafe dorsal, del locus cerúleo y del núcleo del rafe magno.
La activación de las células en el núcleo del trigémino ocasiona la liberación de neuropéptidos vasoactivos, en particular de péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide), en las terminaciones vasculares del nervio trigémino y en el núcleo del mismo. Los
antagonistas de los receptores del CGRP, los gepantes, han mostrado ser eficaces en el tratamiento agudo y preventivo de la migraña y cuatro
anticuerpos monoclonales dirigidos contra CGRP o sus receptores han mostrado eficacia en la prevención de la migraña. En dirección central, las
neuronas del trigémino de segundo orden cruzan la línea media y se proyectan a los núcleos ventrobasal y posterior del tálamo para procesamiento
adicional. Además, hay proyecciones a la sustancia gris periacueductal y al hipotálamo, a partir de las cuales los sistemas descendentes recíprocos han
establecido efectos antinociceptivos. Otras regiones del tronco del encéfalo que probablemente participan en la modulación descendente del dolor
del trigémino incluyen el núcleo del locus cerúleo en la protuberancia y en la región rostroventromedial del bulbo raquídeo.
Los datos farmacológicos y de otro tipo señalan a la afección del neurotransmisor 5hidroxitriptamina (5HT; también conocido como serotonina) en
la migraña. Al final de la década de 1950, se encontró que la metisergida antagoniza ciertas acciones periféricas de 5HT y se introdujo, con base en sus
propiedades antiinflamatorias, como el fármaco capaz de evitar las crisis de migraña. Los triptanos se desarrollaron para estimular de manera
selectiva subpoblaciones de receptores 5HT; existen al menos 14 receptores diferentes para 5HT en seres humanos. Los triptanos son agonistas
potentes de los receptores 5HT1B y 5HT1D y algunos tienen actividad en los receptores 5HT1F; los agonistas exclusivos de este último receptor se
conocen como ditanos. Los triptanos detienen la señalización nerviosa en la vía nociceptiva del sistema trigeminovascular, al menos en el núcleo
caudado del trigémino y en el tálamo sensitivo del trigémino, además de producir vasoconstricción craneal, mientras que los ditanos han mostrado de
manera concluyente ser eficaces en las migrañas agudas, al actuar solo sobre sitios neurales y no vasculares. Ha existido un gran interés en los sitios
neurales como objetivo farmacológico para el tratamiento agudo y preventivo de la migraña.
Los datos también apoyan la participación de la dopamina en la fisiopatología de la migraña. La mayor parte de los síntomas de la migraña pueden
inducirse por estimulación dopaminérgica. Además, existe hipersensibilidad de los receptores de dopamina en los individuos con migraña, como se
demuestra por la inducción de bostezos, náusea, vómito, hipotensión y otros síntomas de crisis migrañosa por agonistas dopaminérgicos en dosis
que no afectan a los pacientes que no padecen migraña. Los antagonistas de los receptores de la dopamina son fármacos eficaces en individuos con
migraña, en especial cuando se administran por vía parenteral o cuando se administran en forma simultánea con otros fármacos antimigrañosos.
Además, la activación hipotalámica anterior, que se observa en las cefaleas en racimo, se ha observado en la fase premonitoria (prodrómica) de la
migraña utilizando estudios de imagen funcional, lo que podría ser un aspecto clave para comprender parte de la participación de la dopamina en este
trastorno.
Los genes de la migraña identificados por el estudio de familias con migraña hemipléjica familiar (FHM, familial hemiplegic migraine) revelan afección
de los conductos iónicos, lo que sugiere alteraciones en la excitabilidad de la membrana lo que podría predisponer a la migraña. Hoy en día se sabe
Los datos también apoyan la participación de la dopamina en la fisiopatología de la migraña. La mayor parte de los síntomas de la migraña pueden
inducirse por estimulación dopaminérgica. Además, existe hipersensibilidad de los receptores de dopamina en los individuos con migraña, como se
demuestra por la inducción de bostezos, náusea, vómito, hipotensión y otros síntomas de crisis migrañosa por agonistas dopaminérgicos en dosis
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que no afectan a los pacientes que no padecen migraña. Los antagonistas de los receptores de la dopamina son fármacos eficaces en individuos con
migraña, en especial cuando se administran por vía parenteral o cuando se administran en forma simultánea con otros fármacos antimigrañosos.
Además, la activación hipotalámica anterior, que se observa en las cefaleas en racimo, se ha observado en la fase premonitoria (prodrómica) de la
migraña utilizando estudios de imagen funcional, lo que podría ser un aspecto clave para comprender parte de la participación de la dopamina en este
trastorno.
Los genes de la migraña identificados por el estudio de familias con migraña hemipléjica familiar (FHM, familial hemiplegic migraine) revelan afección
de los conductos iónicos, lo que sugiere alteraciones en la excitabilidad de la membrana lo que podría predisponer a la migraña. Hoy en día se sabe
que las mutaciones del gen CACNA1A, que afectan los conductos de calcio controlados por voltaje de tipo Cav2.1 (P/Q) causan FHM 1; esta mutación
causa casi 50% de los casos de FHM. Las mutaciones en el gen ATP1A2 de la Na+K+ATPasa, designado como FHM 2, ocasionan casi 20% de las FHM. Las
mutaciones en el gen SCN1A que afecta los conductos del sodio controlados por voltaje en las neuronas causan FHM 3. Los estudios de neuroimagen
funcional han sugerido que las regiones en el tronco del encéfalo en la migraña (fig. 430–2) y en la región de la sustancia gris hipotalámica posterior
cerca de las células del marcapasos circadiano del ser humano del núcleo supraquiasmático en casos de cefalea en racimo (fig. 430–3) parecen sitios
adecuados para la afección específica en caso de cefalea primaria.
FIGURA 430–2
PET con activación en caso de migraña. Se observa activación hipotalámica, en la región dorsal del mesencéfalo y en la región dorsolateral de la
protuberancia anular en los ataques desencadenados en la fase premonitoria antes de la instalación del dolor, mientras que, en las crisis de migraña,
persiste la activación de la región dorsolateral de la protuberancia conforme la migraña se torna crónica (no se muestra). La región dorsolateral de la
protuberancia, que incluye el locus cerúleo noradrenérgico es fundamental para la expresión de la migraña. Además, la lateralización de los cambios
en esta región del tronco del encéfalo se correlaciona con la lateralización del dolor cefálico en la migraña hemicraneal; los estudios que se muestran
en los recuadros C y D son de pacientes con migraña aguda en los lados derecho e izquierdo, respectivamente. (Imagen A de FH Maniyar et al.: Brain
activations in the premonitory phase of nitroglycerintriggered migraine attacks. Brain 137:232, 2014; imagen B, reproducida con autorización de SK
Afridi et al: A positron emission tomographic study in spontaneous migraine. Arch Neurol 62:1270, 2005; imágenes C y D de SK Afridi et al.: A PET study
exploring the laterality of brainstem activation in migraine using glyceryl trinitrate. Brain 128:932, 2005.)
FIGURA 430–3
A . Activación de la sustancia gris hipotalámica posterior en una tomografía por emisión de positrones en un paciente con cefalea en racimo aguda. B.
Resonancia magnética con ponderación T1, de alta resolución, obtenida utilizando morfometría con vóxel que demuestra incremento de la actividad
de la sustancia gris, lateralizada al lado del dolor en un paciente con cefalea en racimos. (Imagen A tomada de A May et al: Hypothalamic activation in
cluster headache attacks. Lancet 352:275, 1998. Imagen B tomada de A May et al: Correlation between structural and functional changes in brain in an
idiopathic headache syndrome. Nat Med 5:836, 1999).
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FIGURA 430–3
A . Activación de la sustancia gris hipotalámica posterior en una tomografía por emisión de positrones en un paciente con cefalea en racimo aguda. B.
Resonancia magnética con ponderación T1, de alta resolución, obtenida utilizando morfometría con vóxel que demuestra incremento de la actividad
de la sustancia gris, lateralizada al lado del dolor en un paciente con cefalea en racimos. (Imagen A tomada de A May et al: Hypothalamic activation in
cluster headache attacks. Lancet 352:275, 1998. Imagen B tomada de A May et al: Correlation between structural and functional changes in brain in an
idiopathic headache syndrome. Nat Med 5:836, 1999).
Diagnóstico y manifestaciones clínicas
Los criterios diagnósticos clásicos para la cefalea migrañosa se enumeran en el cuadro 430–3 y deben considerarse junto con las manifestaciones
ampliadas del cuadro 430–2. Se requiere un elevado índice de sospecha para diagnosticar migraña: aura migrañosa, que consiste de alteraciones
visuales con luces centelleantes o líneas en zigzag que atraviesan el campo visual u otros síntomas neurológicos, que se reportan en solo 20% a 25%
de los pacientes. Debe distinguirse de la alteración semejante al trastorno por estática de televisión en el campo visual completo, ahora reconocido
como el síndrome de nieve visual. La primera fase de un ataque de migraña para la mayoría de los pacientes es la fase premonitoria (pródromo),
consistente en algunos o todos los siguientes: bostezos, cansancio, disfunción cognitiva, cambio anímico, molestia cervical, poliuria y deseo intenso
de comida; esto puede durar desde unas cuantas horas hasta días. Por lo general, sigue la fase de cefalea con sus manifestaciones relacionadas, como
náusea, fotofobia y fonofobia, además de alodinia. Cuando se pregunta a los pacientes, estos síntomas típicos de migraña también inician en la fase
premonitoria y los síntomas premonitorios típicos también continúan durante la fase de cefalea. Conforme la cefalea cede, muchos pacientes entran a
un posdromo, casi siempre sensación de cansancio/desgaste, problemas para concentrarse y molestia leve en el cuello que puede durar horas, a
veces hasta un día. A menudo, un diario de la cefalea ayuda a hacer el diagnóstico, también es útil para valorar la discapacidad y la frecuencia del
tratamiento para los ataques agudos. Se considera que los pacientes con episodios de migraña en ocho o más días del mes y con al menos 15 días con
cefalea por mes tienen migraña crónica (véase “Cefalea diaria crónica” en el cap. 16). La migraña debe diferenciarse de la cefalea tensional (que
se revisa más adelante), que es el síndrome de cefalea primario más común en la población. La migraña posee diversas formas, definidas como
(cuadro 430–1): migraña con y sin aura, y migraña crónica, son las más importantes. Al nivel más básico, la migraña es una cefalea con características
asociadas, mientras que la cefalea tensional carece de síntomas asociados. La mayor parte de los pacientes con cefalea incapacitante probablemente
tenga migraña.
CUADRO 430–3
Criterios diagnósticos simplificados para la migraña
CRISIS REPETIDAS DE CEFALEA CON DURACIÓN DE 4 A 72 H EN PACIENTES CON EXPLORACIÓN FÍSICA NORMAL, SIN OTRA CAUSA
RAZONABLE PARA LA CEFALEA Y:
AL MENOS DOS DE LAS SIGUIENTES MANIFESTACIONES: MÁS AL MENOS UNA DE LAS SIGUIENTES MANIFESTACIONES:
Dolor unilateral Náusea/vómito
Dolor pulsátil Fotofobia y fonofobia
Agravado por el movimiento
Intensidad moderada o grave
se revisa más adelante), que es el síndrome de cefalea primario más común en la población. La migraña posee diversas formas, definidas como
(cuadro 430–1): migraña con y sin aura, y migraña crónica, son las más importantes. Al nivel más básico, la migraña es una cefalea con características
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asociadas, mientras que la cefalea tensional carece de síntomas asociados. La mayor parte de los pacientes con cefalea incapacitante probablemente
tenga migraña.
CUADRO 430–3
Criterios diagnósticos simplificados para la migraña
CRISIS REPETIDAS DE CEFALEA CON DURACIÓN DE 4 A 72 H EN PACIENTES CON EXPLORACIÓN FÍSICA NORMAL, SIN OTRA CAUSA
RAZONABLE PARA LA CEFALEA Y:
AL MENOS DOS DE LAS SIGUIENTES MANIFESTACIONES: MÁS AL MENOS UNA DE LAS SIGUIENTES MANIFESTACIONES:
Dolor unilateral Náusea/vómito
Dolor pulsátil Fotofobia y fonofobia
Agravado por el movimiento
Intensidad moderada o grave
Fuente: Adaptado de la International Headache Society Classification (Headache Classification Committee of the International Headache Society, Cephalalgia
38:1,2018).
Los pacientes con migraña acefalálgica (aura típica sin cefalea, 1.2.1.2 en el cuadro 430–1) experimentan síntomas neurológicos recurrentes, a
menudo con náusea o vómito, pero con poca o ninguna cefalea. El vértigo puede ser una característica prominente; se calcula que hasta una tercera
parte de los pacientes enviados a valoración por vértigo o mareo tiene un diagnóstico primario de migraña. El aura migrañosa puede tener síntomas
prominentes del tronco del encéfalo y los términos migraña de la arteria basilar y migraña de tipo basilar han sido sustituidos por el término migraña
con aura del tronco del encéfalo (cuadro 430–1).
TRATAMIENTO
Cefalea migrañosa
Una vez establecido el diagnóstico de migraña, es importante valorar el grado de enfermedad e incapacidad del paciente. El sistema de calificación
Migraine Disability Assessment Score (MIDAS) es una herramienta fácil de utilizar y bien validada (fig. 430–4).
La educación del paciente es un aspecto importante en el tratamiento de la migraña. La información para pacientes se encuentra disponible en
páginas electrónicas como la American Migraine Foundation (www.americanmigrainefoundation.org) y la Migraine Trust (www.migrainetrust.org).
Es útil para los pacientes comprender que la migraña es una tendencia heredada para la cefalea; que puede modificarse y controlarse con
modificaciones en el estilo de vida y fármacos, pero que no puede ser erradicada; con excepción de algunos casos aislados en mujeres que reciben
estrógenos o anticonceptivos orales, la migraña no se asocia con enfermedad grave que ponga en riesgo la vida.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
La migraña a menudo puede tratarse con diversos métodos no farmacológicos. La mayor parte de los pacientes se beneficia de la identificación y
evitación de ciertos desencadenantes específicos de cefalea. Es útil un estilo de vida regulado, lo que incluye dieta saludable, ejercicio regular,
patrones regulares de sueño, evitar el consumo excesivo de cafeína y de alcohol, así como evitar cambios agudos en los niveles de tensión
emocional, con particular precaución por el efecto de la decepción.
Las mediciones que benefician a un individuo dado deben utilizarse de manera sistemática porque proporcionan un método simple y rentable para
el tratamiento de la migraña. Los pacientes con migraña no parecen tener más estrés que los individuos sin cefalea; el problema parece radicar en
la respuesta excesiva a las modificaciones en el estrés emocional. Como no puede eliminarse el estrés emocional de cada día, para muchos
pacientes es de utilidad reducir la respuesta personal al estrés con varias técnicas. Esto puede incluir yoga, meditación trascendental, hipnosis y
técnicas de acondicionamiento, como la biorretroalimentación. Para la mayor parte de los pacientes este método es, en el mejor de los casos, un
método auxiliar a la farmacoterapia. Es poco probable que las medidas no farmacológicas eviten las crisis de migraña por lo que con frecuencia es
necesario el uso de fármacos
TRATAMIENTO PARA LAS CRISIS AGUDAS DE MIGRAÑA Page 7 / 29
La base del tratamiento farmacológico es el uso juicioso de uno o más fármacos que tengan eficacia en la migraña (cuadro 430–4). La selección
del régimen óptimo para un paciente dado depende de diversos factores, siendo el más importante de estos la gravedad de la crisis. Las crisis leves
el tratamiento de la migraña. Los pacientes con migraña no parecen tener más estrés que los individuos sin cefalea; el problema parece radicar en
la respuesta excesiva a las modificaciones en el estrés emocional. Como no puede eliminarse el estrés emocional de cada día, para muchos
pacientes es de utilidad reducir la respuesta personal al estrés con varias técnicas. Esto puede incluir yoga, meditación trascendental, hipnosis y
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técnicas de acondicionamiento, como la biorretroalimentación. Para la mayor parte de los pacientes este método es, en el mejor de los casos, un
método auxiliar a la farmacoterapia. Es poco probable que las medidas no farmacológicas eviten las crisis de migraña por lo que con frecuencia es
necesario el uso de fármacos
TRATAMIENTO PARA LAS CRISIS AGUDAS DE MIGRAÑA
La base del tratamiento farmacológico es el uso juicioso de uno o más fármacos que tengan eficacia en la migraña (cuadro 430–4). La selección
del régimen óptimo para un paciente dado depende de diversos factores, siendo el más importante de estos la gravedad de la crisis. Las crisis leves
de migraña pueden tratarse con fármacos orales; la tasa promedio de eficacia es de 50% a 70%. Las crisis graves pueden requerir tratamiento
parenteral. La mayor parte de los medicamentos eficaces para la migraña pertenece a una de las cinco clases farmacológicas principales: fármacos
antiinflamatorios no esteroideos; agonistas del receptor de 5HT—1B/1D—triptanos; antagonistas de los receptores de CGRP—gepantes; agonistas
del receptor 5HT1F—ditanos, y antagonistas de los receptores de la dopamina.
En términos generales, debe utilizarse una dosis de cualquiera de estos fármacos tan pronto como sea posible después del inicio del ataque. Si se
requieren fármacos adicionales en los siguientes 60 min por restablecimiento de los síntomas o porque estos no ceden, la dosis inicial debe
incrementarse para crisis subsecuentes o utilizarse un fármaco de diferente clase como tratamiento de primera línea. Se ha establecido que la
dosificación repetida del mismo medicamento a las 2 h, mientras sea segura, es ineficaz para los triptanos. Una excepción a esta regla puede ser los
gepantes, para los cuales hay datos que muestran que es útil repetir el tratamiento con la misma dosis. El tratamiento de la migraña debe
individualizarse; no existe un método estándar para todos los pacientes. Un régimen terapéutico podría requerir refinamiento constante hasta que
se identifique aquel que proporcione al paciente un alivio rápido, completo y consistente con efectos secundarios mínimos (cuadro 430–5).
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)
La gravedad y duración de la crisis migrañosa pueden reducirse de manera significativa con NSAID (cuadro 430–4). Muchos individuos con migraña
no diagnosticada se prescriben a sí mismos NSAID. El consenso general es que los NSAID son más eficaces cuando se toman en etapas tempranas
del ataque migrañoso. Sin embargo, la eficacia de estos fármacos en la migraña suele ser menos que óptima en crisis migrañosas moderadas o
intensas. La combinación de paracetamol, ácido acetilsalicílico y cafeína ha sido aprobada para su uso por la U.S. Food and Drug Administration
(FDA) para el tratamiento de la migraña leve a moderada. La combinación de ácido acetilsalicílico y metoclopramida ha demostrado ser comparable
a una dosis de sumatriptano oral. Los efectos secundarios importantes de los NSAID incluyen dispepsia e irritación gastrointestinal.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5HT1B/1D, TRIPTANOS
Oral
La estimulación de los receptores 5HT1B/1D puede detener una crisis migrañosa aguda. La ergotamina y la dihidroergotamina son agonistas no
selectivos de los receptores, mientras que los triptanos son agonistas selectivos de los receptores 5HT1B/1D. Diversos triptanos(sumatriptano,
almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano y zolmitriptano) se encuentran disponibles para el tratamiento de la migraña.
Cada uno de los fármacos del grupo de los triptanos tiene propiedades farmacológicas similares, pero varía ligeramente en términos de eficacia.
Rizatriptano y eletriptano son los más eficaces en los triptanos disponibles a la fecha en Estados Unidos. El sumatriptano y el zolmitriptano tienen
tasas similares de eficacia y de tiempo de inicio, con la ventaja de contar con múltiples formulaciones, mientras que el almotriptano tiene tasas de
eficacia similares al sumatriptano y se tolera mejor, en tanto que el frovatriptano y naratriptano tienen un inicio ligeramente más lento y se toleran
mejor. La eficacia clínica parece tener más relación con el tmáx (tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima) que con la potencia,
semivida o biodisponibilidad. Esta observación es compatible con la gran cantidad de datos que indican que los analgésicos de acción rápida son
más eficaces que los fármacos de acción más lenta.
Por desgracia, la monoterapia con agonistas selectivos de los receptores 5HT1B/1D de administración oral no produce un alivio rápido, consistente
y completo de la migraña en todos los pacientes. En términos generales los triptanos no son eficaces en la migraña con aura, a menos que se
administren después de que el aura se ha completado e inició la cefalea. Los efectos secundarios son comunes, aunque suelen ser leves y
transitorios. Además, los agonistas del receptor 5HT1B/1D están contraindicados en personas con antecedentes, síntomas o signos de síndromes
isquémicos cardiacos, cerebrovasculares o vasculares periféricos. La recurrencia de la cefalea con el tiempo habitual de evolución de una crisis, es
otra limitación importante del uso de los triptanos, que ocurre al menos de manera ocasional en la mayor parte de los pacientes. La evidencia de
estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo ha demostrado que la administración simultánea de un NSAID de acción prolongada,
naproxeno, 500 mg con sumatriptano incrementa el efecto inicial del sumatriptano y, de mayor importancia, reduce las tasas de recurrencia de la
cefalea.
Las preparaciones con ergotamina ofrecen un método no selectivo de estimulación de los receptores 5HT1. Debe buscarse la dosis de ergotamina
que no produzca náusea, porque las que producen náusea son demasiado elevadas y pueden intensificar la cefalea. Con excepción de la
formulación sublingual de la ergotamina, las formulaciones orales también contienen 100 mg de cafeína (que en teoría incrementa la absorción de
ergotamina y posiblemente añaden actividad analgésica). La dosis promedio de ergotamina VO para las crisis de migraña es de 2 mg. Como los
isquémicos cardiacos, cerebrovasculares o vasculares periféricos. La recurrencia de la cefalea con el tiempo habitual de evolución de una crisis, es
otra limitación importante del uso de los triptanos, que ocurre al menos de manera ocasional en la mayor parte de los pacientes. La evidencia de
estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo ha demostrado que la administración simultánea de un NSAID de acción prolongada,
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naproxeno, 500 mg con sumatriptano incrementa el efecto inicial del sumatriptano y, de mayor importancia, reduce las tasas de recurrencia de la
cefalea.
Las preparaciones con ergotamina ofrecen un método no selectivo de estimulación de los receptores 5HT1. Debe buscarse la dosis de ergotamina
que no produzca náusea, porque las que producen náusea son demasiado elevadas y pueden intensificar la cefalea. Con excepción de la
formulación sublingual de la ergotamina, las formulaciones orales también contienen 100 mg de cafeína (que en teoría incrementa la absorción de
ergotamina y posiblemente añaden actividad analgésica). La dosis promedio de ergotamina VO para las crisis de migraña es de 2 mg. Como los
estudios clínicos que demuestran la eficacia de la ergotamina en la migraña preceden a la metodología de los estudios clínicos utilizados con los
triptanos, es difícil valorar la eficacia clínica de la ergotamina en comparación con los triptanos. En términos generales, la ergotamina parece tener
una incidencia mucho más elevada de náusea que los triptanos, pero menor recurrencia de la cefalea.
Vía nasal
Las preparaciones nasales de dihidroergotamina, zolmitriptano o sumatriptano pueden utilizarse en pacientes que requieren administración por
vía diferente a la oral. Los atomizadores nasales originan concentraciones sanguíneas sustanciales en 30 a 60 min. Aunque en teoría dichos
atomizadores podrían proporcionar un alivio más rápido y más eficaz de las crisis de migraña que las preparaciones orales, su eficacia reportada es
solo de alrededor de 50% a 60%. Los estudios con una nueva formulación inhalada de dihidroergotamina indican que los problemas de absorción
pueden superarse para producir un inicio de acción rápido con buena tolerabilidad.
Vía parenteral
La administración de fármacos por inyección, como la dihidroergotamina y sumatriptano, fue aprobada por la FDA para el alivio rápido de la crisis
migrañosa. Las concentraciones plasmáticas máximas de dihidroergotamina se alcanzan 3, 30 y 45 min después de la administración IV, IM y
subcutánea (SC), respectivamente. Si una crisis no ha alcanzado su punto máximo, la administración SC o IM de 1 mg de dihidroergotamina es
suficiente en casi 80% a 90% de los pacientes. El sumatriptano, 4 a 6 mg SC, es eficaz en cerca de 50% a 80% de los pacientes y ahora puede
administrarse con un dispositivo sin aguja.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PÉPTIDO RELACIONADO CON EL GEN DE LA CALCITONINA (CGRP, CALCITONIN GENERELATED PEPTIDE):
GEPANTES
Los gepantes orales son antagonistas de los receptores CGRP de molécula pequeña que son eficaces en el tratamiento agudo de la migraña. Hoy en
día, el rimegepante y el ubrogepante ya fueron aprobados por la FDA. En grandes estudios clínicos fase 3 se observó que ambos fármacos tenían
mayor probabilidad de eliminar el dolor de los pacientes a las 2 h y los síntomas más molestos en comparación con el placebo. El síntoma más
molesto se obtiene al pedirle a los pacientes que identifiquen qué factor (náusea, fotofobia y fonofobia) fue el más molesto durante el ataque
tratado; el éxito requería que este síntoma fuera eliminado a las 2 h. Los gepantes muestran una tolerancia muy buena y solo un pequeño
porcentaje de pacientes informan efectos secundarios molestos, como náusea leve.
AGONISTAS DEL RECEPTOR 5HT1 F: DITANOS
El lasmiditano, un agonista del receptor 5HT1F de alta selectividad y disponible por VO, fue aprobado por la FDA para el tratamiento agudo de la
migraña con base en estudios grandes de fase 3 en los que fue superior al placebo. Los ditanos no tienen efectos vasculares porque el receptor 5
HT1F se encuentra en el sistema nervioso central y periférico, pero no en la vasculatura; por lo tanto, esta clase llena de manera indiscutible un vacío
en el tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. El principal efecto secundario es el mareo, que se presenta
en alrededor de 15% de los pacientes en los estudios clínicos y la somnolencia en 6%. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan por 8 h
después del tratamiento.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE DOPAMINA
Vía oral
Estos antagonistas por VO pueden considerarse como tratamiento adjunto en la migraña. La absorción del fármaco se afecta durante la migraña
por la disminución de la motilidad gastrointestinal. La absorción tardía ocurre incluso en ausencia de náusea y tiene relación con la gravedad de la
crisis y no con su duración. Por tanto, cuando fracasa el tratamiento oral con NSAID, con triptanos o combinaciones de estos, debe considerarse la
adición de antagonistas de los receptores de dopamina, como la metoclopramida, 10 mg o domperidona, 10 mg (no disponible en Estados Unidos)
para incrementar la absorción gástrica. Además, los antagonistas de los receptores de dopamina disminuyen la náusea/vómito y restablecen la
motilidad gástrica normal.
Vía parenteral
Los antagonistas de los receptores de dopamina (p. ej., clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida) inyectables, también pueden
proporcionar un alivio agudo significativo de la migraña; pueden utilizarse en combinación con agonistas de los receptores 5HT1B/1D por vía
parenteral. Un protocolo común por vía IV utilizado en el tratamiento de la migraña grave consiste en la administración de una mezcla de 5 mg de
proclorperazina y 0.5 mg de dihidroergotamina, a pasar en 2 min.
OTROS FÁRMACOS PARA LA MIGRAÑA AGUDA
adición de antagonistas de los receptores de dopamina, como la metoclopramida, 10 mg o domperidona, 10 mg (no disponible en Estados Unidos)
para incrementar la absorción gástrica. Además, los antagonistas de los receptores de dopamina disminuyen la náusea/vómito y restablecen la
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motilidad gástrica normal.
Vía parenteral
Los antagonistas de los receptores de dopamina (p. ej., clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida) inyectables, también pueden
proporcionar un alivio agudo significativo de la migraña; pueden utilizarse en combinación con agonistas de los receptores 5HT1B/1D por vía
parenteral. Un protocolo común por vía IV utilizado en el tratamiento de la migraña grave consiste en la administración de una mezcla de 5 mg de
proclorperazina y 0.5 mg de dihidroergotamina, a pasar en 2 min.
OTROS FÁRMACOS PARA LA MIGRAÑA AGUDA
Vía oral
La combinación de paracetamol, dicloralfenazona e isometepteno, una a dos cápsulas, está clasificada por la FDA como “posiblemente” eficaz en el
tratamiento de la migraña. Como los estudios clínicos que demuestran la eficacia de esta combinación de analgésicos en la migraña preceden a la
metodología de los estudios clínicos utilizados con los triptanos, es difícil comparar la eficacia de estos compuestos simpaticomiméticos con otros
fármacos.
Vía parenteral
Los opioides tienen eficacia leve en el tratamiento agudo de la migraña. Por ejemplo, a menudo se administra meperidina IV (50 a 100 mg) en los
servicios de urgencias. Este régimen terapéutico funciona en el sentido de que se elimina el dolor de la migraña. Es importante señalar que en un
estudio reciente con asignación al azar y grupo testigo quedó claro que la proclorperazina es mejor que la hidromorfona en la sala de urgencias. Sin
embargo, también está claro que los opioides no son óptimos para pacientes con cefalea recurrente. Los opioides no corrigen el mecanismo
subyacente a la cefalea; más bien, actúan para alterar la percepción del dolor y hay evidencia de que su uso puede disminuir la probabilidad de
respuesta a los triptanos en el futuro. Además, en pacientes que reciben opioides orales, como la oxicodona o hidrocodona, la habituación o
adicción puede confundir en gran medida el tratamiento de la migraña. El deseo de consumir opioides y/o la abstinencia a estos puede agravar e
incrementar la migraña. Por tanto, se recomienda que el uso de opioides en la migraña se limite a pacientes con cefaleas intensas, pero
infrecuentes que no responden a otros métodos farmacológicos o cuando existe contraindicación a otros tratamientos.
Neuromodulación
La estimulación magnética transcraneal en pulso individual (sTMS, singlepulse transcranial magnetic stimulation) está aprobada por la FDA para el
tratamiento agudo de la migraña. Pueden aplicarse dos pulsos al inicio de un ataque y esto puede repetirse. El uso de sTMS es seguro cuando no
hay un implante metálico en el cráneo y ofrece una opción a los pacientes que buscan un tratamiento no farmacológico. De igual manera, hay un
estimulador no invasivo del nervio vago (nVNS, noninvasive vagus nerve stimulator) aprobado por la FDA para el tratamiento de crisis de migraña en
adultos. Pueden aplicarse una o dos dosis de 120 s para tratar una crisis. El uso de una aplicación para teléfono inteligente para realizar
neuromodulación eléctrica remota que estimula la parte superior del brazo durante 30 a 45 min también es eficaz para el tratamiento de la migraña
aguda, al igual que la estimulación transcutánea del nervio supraorbitario durante 60 min; ambos están aprobados por la FDA.
CEFALEA POR USO EXCESIVO DE FÁRMACOS
Los fármacos para crisis agudas, en particular compuestos analgésicos que contienen barbitúricos u opioides, tienen la propensión a incrementar
la frecuencia de la cefalea e inducen un estado de cefalea diaria o casi diaria conocida como cefalea por uso excesivo de fármacos. Este trastorno
probablemente no sea una entidad separada de cefalea, sino una reacción del paciente con migraña a un fármaco en particular. Los pacientes con
migraña que presentan cefalea dos o más días de la semana, deben ser informados sobre el uso frecuente de analgésicos (véase “Cefalea
crónica diaria” en el capítulo 16).
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS PARA LA MIGRAÑA
Los pacientes con frecuencia creciente de ataques de migraña o con ataques que no responden o responden mal a los tratamientos abortivos son
elegibles para tratamiento farmacológico preventivo. En términos generales, debe considerarse a los fármacos preventivos en un subgrupo de
pacientes con cuatro o más ataques en el mes. El uso de muchos de estos fármacos se asocia con efectos secundarios significativos; además, la
determinación de la dosis puede ser difícil porque las dosis recomendadas se han derivado de enfermedades diferentes a la migraña. El mecanismo
de acción de estos fármacos es poco claro; parece probable que se modifique la sensibilidad encefálica a la migraña. Los pacientes suelen iniciar
con dosis bajas del tratamiento elegido; la dosis se incrementa gradualmente hasta un máximo razonable, a fin de obtener beneficio clínico.
Los fármacos que tienen la capacidad de estabilizar la migraña se muestran en el cuadro 430–6. Los medicamentos deben tomarse en forma
diaria y por lo general se requieren entre dos a 12 semanas antes de que se observe el efecto. Los medicamentos aprobados por la FDA para el
tratamiento preventivo de la migraña incluyen propranolol, timolol, rimegepante, valproato de sodio, topiramato, eptinezumab, erenumab,
fremanezumab y galcanezumab. Además, muchos otros fármacos parecen tener eficacia profiláctica. Este grupo incluye amitriptilina, candesartán,
nortriptilina, flunarizina, fenilefrina y ciproheptadina. Los estudios clínicos con grupo testigo de toxina onabotulínica de tipo A en migraña
episódica fueron negativos, mientras que los estudios clínicos con grupo testigo en migraña crónica obtuvieron resultados positivos. La FDA
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aprobó la sTMS para el tratamiento preventivo de la migraña. Ofrece una opción efectiva y bien tolerada para los pacientes. La fenelzina es un
inhibidor de la monoaminooxidasa (MAOI, monoamine oxidase inhibitor); por tanto, los alimentos que contienen tiramina, descongestivos y
con dosis bajas del tratamiento elegido; la dosis se incrementa gradualmente hasta un máximo razonable, a fin de obtener beneficio clínico.
Los fármacos que tienen la capacidad de estabilizar la migraña se muestran en el cuadro 430–6. Los medicamentos deben tomarse en forma
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diaria y por lo general se requieren entre dos a 12 semanas antes de que se observe el efecto. Los medicamentos aprobados por la FDA para el
tratamiento preventivo de la migraña incluyen propranolol, timolol, rimegepante, valproato de sodio, topiramato, eptinezumab, erenumab,
fremanezumab y galcanezumab. Además, muchos otros fármacos parecen tener eficacia profiláctica. Este grupo incluye amitriptilina, candesartán,
nortriptilina, flunarizina, fenilefrina y ciproheptadina. Los estudios clínicos con grupo testigo de toxina onabotulínica de tipo A en migraña
episódica fueron negativos, mientras que los estudios clínicos con grupo testigo en migraña crónica obtuvieron resultados positivos. La FDA
aprobó la sTMS para el tratamiento preventivo de la migraña. Ofrece una opción efectiva y bien tolerada para los pacientes. La fenelzina es un
inhibidor de la monoaminooxidasa (MAOI, monoamine oxidase inhibitor); por tanto, los alimentos que contienen tiramina, descongestivos y
meperidina están contraindicados y se reservan solo para casos muy resistentes al tratamiento. Ahora, la metisergida tiene solo interés histórico, ya
que no se produce más. Hay informes de que la melatonina es útil, con evidencia de estudios con grupo testigo, pero no está aprobada en Estados
Unidos. Los anticuerpos monoclonales contra el receptor CGRP (erenumab) o contra este péptido (eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab)
tienen efectividad probada y son bien tolerados en la migraña; ya están disponibles como fármacos preventivos.
La probabilidad de éxito con cualquiera de estos fármacos antimigrañosos es de cerca del 50%. Muchos pacientes reciben tratamiento adecuado
con dosis bien toleradas de candesartán, propranolol, amitriptilina, topiramato o valproato. Si estos fármacos fallan o tienen efectos colaterales
inaceptables, pueden usarse las técnicas de neuromodulación, como la sTMS o fármacos relacionados de las clases mencionadas (cuadro 430–6).
Una vez que se logra la estabilización, el fármaco puede continuarse por alrededor de seis meses y luego reducirse la dosis gradualmente para
valorar la necesidad de continuar el tratamiento. Muchos pacientes pueden interrumpir los fármacos y experimentar crisis más leves y con menos
frecuencia por periodos prolongados, lo que sugiere que estos fármacos pueden alterar la evolución de la migraña. La llegada de los anticuerpos
monoclonales CGRP y los antagonistas de los receptores CGRP produjo un cambio significativo en el panorama del tratamiento preventivo; con la
combinación de la eficacia que a menudo se observa dentro del primer mes y la excelente tolerabilidad, las expectativas de los resultados están en
pleno cambio.
FIGURA 430–4
Cuestionario Migraine Disability Assessment Score (MIDAS).
CUADRO 430–4
Tratamiento de la migraña aguda
NOMBRE
FÁRMACO DOSIFICACIÓN
COMERCIAL
Analgésicos simples
Paracetamol, ácido acetilsalicílico, cafeína Excedrin Dos comprimidos cada 6 h (hasta un máximo de ocho por día)

CUADRO 430–4
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Tratamiento de la migraña aguda
NOMBRE
FÁRMACO DOSIFICACIÓN
COMERCIAL
Analgésicos simples
Paracetamol, ácido acetilsalicílico, cafeína Excedrin Dos comprimidos cada 6 h (hasta un máximo de ocho por día)

Migraine
NSAID
Naproxeno Aleve, Anaprox, 220 a 550 mg VO cada 12 h

genérico
Ibuprofeno Advil, Motrin, 400 mg VO cada 3–4 h

Nuprin, genérico
Ácido tolfenámico Clotam Rapid 200 mg VO; puede repetirse una toma después de 1–2 h
Diclofenaco potásico Cambia 50 mg VO con agua
Agonistas de los receptores 5HT1B/1D Triptanos
Oral
Ergotamina 1 mg, cafeína 100 mg Cafergot Una o dos tabletas al inicio, después una tableta cada 30 min (máximo, seis tabletas

por día, 10 tabletas por semana)
Naratriptano Amerge Tabletas de 2.5 mg al inicio
Rizatriptano Maxalt Tabletas de 5–10 mg al inicio
MaxaltMLT
Sumatriptano Imitrex Tabletas de 50–100 mg al inicio
Frovatriptano Frova Tabletas de 2.5 mg al inicio
Almotriptano Axert Tabletas de 12.5 mg al inicio
Eletriptano Relpax 40 u 80 mg al inicio
Zolmitriptano Zomig Tabletas de 2.5 mg al inicio
Zomig Rapimelt
Nasal
Dihidroergotamina Migranal Nasal Antes de la atomización nasal, el dispositivo se purga cuatro veces; se administra

Spray una atomización (0.5 mg), y 15 min después una segunda
Trudhesa Nasal Una atomización en cada fosa nasal
Spray
Sumatriptano Imitrex Nasal
CAPÍTULO 430: Migraña y otras cefaleas primarias, Peter J. GoadsbyAtomización intranasal de 5 a 20 mg, cuatro atomizaciones de 5 mg cada una o una
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Spray atomización de 20 mg
Zolmitriptano Zomig Atomización intranasal de 5 mg en una ocasión

Dihidroergotamina Migranal Nasal Antes de la atomización nasal, el dispositivo se purga cuatro veces; se administra
Spray UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
una atomización (0.5 mg), y 15 min después una segunda
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Trudhesa Nasal Una atomización en cada fosa nasal
Spray
Sumatriptano Imitrex Nasal Atomización intranasal de 5 a 20 mg, cuatro atomizaciones de 5 mg cada una o una

Spray atomización de 20 mg
Zolmitriptano Zomig Atomización intranasal de 5 mg en una ocasión
Parenteral
Dihidroergotamina DHE45 1 mg IV, IM o SC al inicio y cada hora (máximo 3 mg/día, 6 mg por semana)
Sumatriptano Imitrex Injection 6 mg por vía SC al inicio (puede repetirse la dosis en una ocasión después de 1 h

hasta un máximo de dos dosis en 24 h)
Alsuma
Sumavel
DosePro
Antagonistas de los receptores CGRP, gepantes
Oral
Rimegepante Nurtec 75 mg ODT VO
Ubrogepante Ubrelvy 50 o 100 mg VO; puede tomarse una segunda dosis 2 h después de la primera, si es

necesario.
Agonista del receptor 5HT1F: ditanos
Oral
Lasmiditano Reyvow 50, 100, o 200 mg VO
Antagonistas de los receptores de dopamina
Oral
Metoclopramida Reglan,a 5–10 mg/día
genéricoa
Proclorperazina Compazine,a 1–25 mg/día
genéricoa
Parenteral
Clorpromazina Generica 0.1 mg/kg IV a 2 mg/min; dosis máxima 35 mg/día
Metoclopramida Reglan,a 10 mg IV
genérico
Proclorperazina Compazine,a 10 mg IV
genéricoa
Otros
Oral
Metoclopramida Reglan,a 10 mg IV UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
genérico Access Provided by:
Proclorperazina Compazine,a 10 mg IV
genéricoa
Otros
Oral
Paracetamol, 325 mg más dicloralfenazona, Midrin, generic Dos cápsulas al inicio seguido de una cápsula cada h (hasta un máximo de cinco

100 mg más isometepteno, 65 mg cápsulas)
Parenteral
Opioides Genéricoa Múltiples preparaciones y dosificaciones; véase el cuadro 13–1.
Otros
Neuromodulación
Estimulación magnética transcraneal de un sTMSmini Dos pulsos al inicio seguidos por dos pulsos más

solo pulso (sTMS)
Estimulación no invasiva del nervio vago gammaCore Dos dosis, cada una de 120 s

(nVNS)
Neuromodulación eléctrica remota Nerivio 30–45 min de estimulación de la parte alta del brazo
Estimulación transcutánea del nervio Cefaly 60 min de estimulación

supraorbitario
a No todos los fármacos están indicados de manera específica por la FDA para la migraña. Deben consultarse las guías y regulaciones locales.
Nota: Los antieméticos (p. ej., domperidona, 10 mg u ondansetrón, 4 u 8 mg) o procinéticos (p. ej., metoclopramida, 10 mg) en ocasiones son tratamientos auxiliares
útiles.
5HT, 5hidroxitriptamina; NSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos; ODT, tabletas sublinguales.
CUADRO 430–5
Estratificación clínica de los tratamientos específicos para la migraña aguda
SITUACIÓN CLÍNICA OPCIONES TERAPÉUTICAS
Falla terapéutica de los NSAID/analgésicos Primer nivel
Sumatriptano 50 mg o 100 mg VO
Almotriptano 12.5 mg VO
Rizatriptano 10 mg VO
Eletriptano 40 mg VO
Zolmitriptano 2.5 mg VO
Rimegepante 75 mg
Ubrogepante 50 o 100 mg
Rizatriptano 10 mg VO
Access Provided by:
Eletriptano 40 mg VO
Zolmitriptano 2.5 mg VO
Rimegepante 75 mg
Lasmiditano 50, 100, o 200 mg
Efecto más lento/mejor tolerabilidad
Naratriptano 2.5 mg VO
Frovatriptano 2.5 mg VO
Cefalea infrecuente
Ergotamina/cafeína, 1–2/100 mg VO
Dihidroergotamina, atomización nasal de 2 mg
Náusea temprana o dificultad para tomar las tabletas Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal
Sumatriptano 20 mg, atomización nasal
Rizatriptano 10 mg, obleas MLT
Cefalea recurrente Ergotamina 2 mg (más eficaz por vía rectal, por lo general con cafeína)
Naratriptano 2.5 mg VO
Almotriptano 12.5 mg VO
Eletriptano 40 mg
Rimegepante 75 mg
Mala tolerancia para los tratamientos en fase aguda Naratriptano 2.5 mg
Almotriptano 12.5 mg
Rimegepante 75 mg
Ubrogepante 50, 100 mg
Estimulación magnética transcraneal de pulso individual
Estimulación no invasiva del nervio vago
Vómito temprano Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal
Sumatriptano 25 mg PR
Downloaded 202322 12:46 P Your IP is 132.174.254.237 Sumatriptano 6 mg SC
Cefalea relacionada con la menstruación Prevención
Ergotamina VO por las noches
Estimulación no invasiva del nervio vago
Vómito temprano Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal Access Provided by:
Sumatriptano 25 mg PR
Sumatriptano 6 mg SC
Cefalea relacionada con la menstruación Prevención
Ergotamina VO por las noches
Parches de estrógenos
Rimegepante 75 mg VO durante la menstruación
Tratamiento
Triptanos
Dihidroergotamina, atomización nasal
Desarrollo muy rápido de los síntomas Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal
Sumatriptano, 6 mg SC
Dihidroergotamina, 1 mg IM
NSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
CUADRO 430–6
Tratamientos preventivos en migrañaa
FÁRMACO DOSIFICACIÓN ALGUNOS EFECTOS SECUNDARIOS
β Bloqueadores
Propranolol 40–120 mg cada 12 h Disminución de la energía
Metoprolol 25–100 mg cada 12 h Cansancio
Síntomas posturales
Contraindicado en asma
Antidepresivos
Amitriptilina 10–75 mg por las noches Somnolencia
Dosulepina 25–75 mg por las noches
Nortriptilina 25–75 mg por las noches Nota: algunos pacientes pueden necesitar una dosis total de 10 mg, aunque en

términos generales se requiere una dosis de 1–1.5 mg/kg de peso corporal.
Venlafaxina 75–150 mg/d
Anticonvulsivos
Topiramato 25–200 mg/d Parestesias
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Síntomas cognitivos
Nortriptilina 25–75 mg por las noches Nota: algunos pacientes pueden necesitar una dosis total de 10 mg, aunque en
términos generales se requiere una dosis de 1–1.5 mg/kg de peso corporal.
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Venlafaxina 75–150 mg/d
Anticonvulsivos
Topiramato 25–200 mg/d Parestesias
Síntomas cognitivos
Pérdida de peso
Glaucoma
Precaución con la nefrolitiasis
Valproato 400–600 mg cada 12 h Somnolencia
Aumento de peso
Temblor
Pérdida de cabello
Anomalías fetales
Anomalías hematológicas o hepáticas
Fármaco serotoninérgico 0.5–2 mg cada 24 h Aumento de peso
Pizotifenob
Antagonistas CGRP
Eptinezumab 100 o 300 mg IV cada 12 Nasofaringitis

semanas
Erenumab 70 o 140 mg SC cada mes Nasofaringitis, constipación
Fremanezumab 225 mg mensuales o 675 Reacciones en el sitio de la inyección

mg cada 3 meses, SC
Galcanezumab 240 mg iniciales y luego Nasofaringitis

120 mg por mes, SC
Rimegepante 75 mg en días alternos Náusea, dolor abdominal/dispepsia
Otras clases farmacológicas
Flunarizinab 5–15 mg cada 24 h Somnolencia
Aumento de peso
Depresión
Parkinsonismo
Candesartán 4–24 mg diarios Mareo
Memantina 5–20 mg diarios Mareo, cansancio
Aumento de peso
Depresión Access Provided by:
Parkinsonismo
Candesartán 4–24 mg diarios Mareo
Memantina 5–20 mg diarios Mareo, cansancio
Melatonina 3–12 mg al acostarse Somnolencia
Neuromodulación
Estimulación magnética 4–24 pulsos al día Mareo

transcraneal de pulso individual Hormigueo
(sTMS) Tinnitus
Migraña crónica
Toxina onabotulínica tipo A 155 U Desaparición del surco de la frente
Sin evidencia convincente de estudios clínicos
Verapamilo
Los estudios clínicos con grupo testigo demostraron ausencia de efecto
Nimodipina
Clonidina
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: fluoxetina
a Utilizados a menudo como preventivos, los cuales se numeran con dosis y efectos secundarios típicos. No todos los fármacos mencionados han sido aprobados
por la U.S. Food and Drug Administration; deben consultarse las guías y regulaciones locales.
b No disponible en Estados Unidos.
CEFALEA TENSIONAL
Manifestaciones clínicas
El término cefalea tensional (TTH, tensiontype headache) se utiliza a menudo para describir el síndrome de cefalea crónica caracterizado por molestia
bilateral, similar a la presión producida por una banda. El dolor por lo general se instala con lentitud, varía en intensidad y puede persistir de manera
más o menos continua por varios días. La cefalea puede ser episódica o crónica (cuando se presenta por más de 15 días por mes).
Un método clínico útil es para diagnosticar TTH en pacientes cuya cefalea carece por completo de manifestaciones acompañantes como náusea,
vómito, fotofobia, fonofobia, osmofobia, dolor pulsátil y que se agrava con el movimiento. Este método permite diferenciar con claridad la migraña,
que se acompaña de una o más de estas manifestaciones y que es el principal diagnóstico diferencial de la TTH. La definición de la International
Headache Society para la TTH permite la mezcla de síntomas como náusea, fotofobia o fonofobia en diversas combinaciones, aunque el apéndice de
definiciones no lo incluye; esto ilustra la dificultad para diferenciar estas dos entidades clínicas. En la práctica clínica, se recomienda de forma
importante diferenciar a los pacientes con base en la presencia de manifestaciones asociadas (migraña) y la ausencia de manifestaciones asociadas
(TTH). Los pacientes cuyas cefaleas corresponden con el fenotipo de TTH y han tenido cuadros de migraña en otras ocasiones, junto con los
antecedentes familiares de migraña, enfermedad migrañosa en la infancia o desencadenantes típicos de migraña pueden ser diferentes desde el
punto de vista biológico, de aquellos que padecen cefalea tensional con ninguna de las manifestaciones asociadas. La TTH puede ser infrecuente
(episódica) o bien ocurrir 15 días del mes o más (crónica).
Fisiopatología
La fisiopatología de la TTH no se comprende por completo. Parece probable que la TTH se deba a un trastorno primario de la modulación del dolor
Headache Society para la TTH permite la mezcla de síntomas como náusea, fotofobia o fonofobia en diversas combinaciones, aunque el apéndice de
definiciones no lo incluye; esto ilustra la dificultad para diferenciar estas dos entidades clínicas. En la práctica clínica, se recomienda de forma
importante diferenciar a los pacientes con base en la presencia de manifestaciones asociadas (migraña) y la ausencia de manifestaciones asociadas
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(TTH). Los pacientes cuyas cefaleas corresponden con el fenotipo de TTH y han tenido cuadros de migraña en otras ocasiones, junto con los
antecedentes familiares de migraña, enfermedad migrañosa en la infancia o desencadenantes típicos de migraña pueden ser diferentes desde el
punto de vista biológico, de aquellos que padecen cefalea tensional con ninguna de las manifestaciones asociadas. La TTH puede ser infrecuente
(episódica) o bien ocurrir 15 días del mes o más (crónica).
Fisiopatología
La fisiopatología de la TTH no se comprende por completo. Parece probable que la TTH se deba a un trastorno primario de la modulación del dolor
por el sistema nervioso central, a diferencia de la migraña, que involucra trastornos más generalizados de la modulación sensitiva. Los datos sugieren
una contribución genética a la TTH, pero esto podría no ser un dato válido: dados los criterios diagnósticos actuales, los estudios indudablemente
incluyen muchos pacientes con migraña. El nombre de cefalea tensional implica que el dolor es producto de la tensión nerviosa, pero no existe
evidencia clara de la tensión emocional como la causa. Se ha considerado que la contractura muscular es una característica que diferencia TTH de la
migraña, pero parece no haber diferencias en la contracción entre los dos tipos de cefalea.
TRATAMIENTO
Cefalea tensional
El dolor de TTH por lo general puede tratarse con analgésicos simples como paracetamol, ácido acetilsalicílico o NSAID. Los métodos conductuales,
que incluyen relajación también pueden ser eficaces. Los estudios clínicos han demostrado que los triptanos no son de utilidad en la TTH pura,
aunque los triptanos son eficaces en TTH cuando el paciente también tiene migraña. Para la TTH crónica, la amitriptilina es el único tratamiento
demostrado (cuadro 430–6); otros compuestos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y benzodiacepinas no han
demostrado eficacia. No existe evidencia de la eficacia de la acupuntura. Los estudios clínicos con grupo testigo de toxina onabotulínica tipo A en
TTH crónica ha producido resultados negativos.
CEFALALGIAS AUTONÓMICAS DEL TRIGÉMINO, LO QUE INCLUYE CEFALEAS EN RACIMO
Las cefalalgias autonómicas del trigémino (TAC, trigeminal autonomic cephalalgias) describen un grupo de cefaleas primarias entre las que se incluye
la cefalea en racimo, hemicranea paroxística (PH, paroxysmal hemicrania), SUNCT (crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de acción corta con
hiperemia conjuntival y epífora)/SUNA (cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con síntomas craneales autonómicos) y hemicránea
continua (cuadro 430–1). Las TAC se caracterizan por ataques relativamente cortos de cefalea acompañada de síntomas autonómicos craneales, como
epífora, inyección conjuntival, plenitud aural o congestión nasal (cuadro 430–7). El dolor suele ser intenso y puede ocurrir más de una vez al día. Por
la congestión nasal o rinorrea asociadas, los pacientes a menudo son diagnosticados de manera errónea como con “cefalea por sinusitis” y reciben
tratamiento con descongestivos, los cuales son ineficaces.
CUADRO 430–7
Manifestaciones clínicas de las cefalalgias autonómicas del trigémino
CEFALEA EN RACIMO HEMICRÁNEA PAROXÍSTICA SUNCT/SUNA
Género M > F F = M F ~ M
Dolor
Tipo Penetrante, sordo Penetrante, sordo, pulsátil Urente, penetrante, agudo
Intensidad Muy intenso Muy intenso Intenso a muy intenso
Sitio Órbita y región temporal Órbita y región temporal Periorbitario
Frecuencia de la Un cuadro doloroso en días alternos a Uno a 20 cuadros dolorosos por día (> 5 por día 3–200 por día

crisis dolorosa dolor ocho veces por día en más de 50% de los casos)
Duración de la 15–180 min 2–30 min 5–240 s Page 19 / 29
crisis
Características Sí Sí Sí (hiperemia conjuntival
Sitio Órbita y región temporal Órbita y región temporal Periorbitario
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Frecuencia de la Un cuadro doloroso en días alternos a Uno a 20 cuadros dolorosos por día (> 5 por día 3–200 por día

crisis dolorosa dolor ocho veces por día en más de 50% de los casos)
Duración de la 15–180 min 2–30 min 5–240 s

crisis
Características Sí Sí Sí (hiperemia conjuntival
autonómicas prominente con epífora)a
Características Sí Sí Sí
migrañosasb
Desencadenado Sí No No
por el alcohol
Desencadenantes No No Sí
cutáneos
Efecto de la — Síc —
indometacina
Tratamientos Sumatriptano inyectable o atomización Sin tratamiento eficaz Lidocaína (IV)

abortivos nasal
Zolmitriptano, atomización nasal
Oxígeno
nVNSc
Tratamiento Verapamilo Indometacinad Lamotrigina

profiláctico
Galcanezumab
Topiramato Topiramato
Melatonina
Litio Gabapentina
a Si no hay hiperemia conjuntival y epífora considérese el diagnóstico de SUNA. b Náusea, fotofobia y fonofobia; la fotofobia y la fonofobia por lo general son
unilaterales en el lado del dolor. c La estimulación no invasiva del nervio vago está aprobada por la FDA para la cefalea episódica en racimos. d Indicar respuesta
completa a la indometacina.
SUNA, cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con características autonómicas de los pares craneales; SUNCT, cefalea neuralginforme unilateral de corta
duración con hiperemia conjuntival y epífora.
Las TAC deben diferenciarse de la cefalea de corta duración en que no tienen síndromes autonómicos craneales prominentes, sobre todo neuralgia
del trigémino (TN, trigeminal neuralgia), cefalea pulsátil primaria y cefalea hípnica. El patrón cíclico, la duración, frecuencia y momento de aparición de
los ataques son útiles para clasificar a los pacientes. En los pacientes con TAC deben solicitarse, si están indicadas, imágenes hipofisarias y pruebas de
función hipofisaria porque hay un exceso de manifestación por TAC entre las personas con cefalea causada por tumores hipofisarios, sobre todo los
secretores de prolactina y hormona del crecimiento.
Cefalea en racimos
Esta es una forma relativamente rara de cefalea primaria, aunque es un trastorno frecuente, con una constancia en la población cercana a 0.1%. El
dolor es profundo, por lo general retroorbitario, a menudo de gran intensidad, no fluctuante y de naturaleza explosiva. Una característica central de la
Las TAC deben diferenciarse de la cefalea de corta duración en que no tienen síndromes autonómicos craneales prominentes, sobre todo neuralgia
del trigémino (TN, trigeminal neuralgia), cefalea pulsátil primaria y cefalea hípnica. El patrón cíclico, la duración, frecuencia y momento de aparición de
los ataques son útiles para clasificar a los pacientes. En los pacientes con TAC deben solicitarse, si están indicadas, imágenes hipofisarias y pruebas de
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función hipofisaria porque hay un exceso de manifestación por TAC entre las personas con cefalea causada por tumores hipofisarios, sobre todo los
secretores de prolactina y hormona del crecimiento.
Cefalea en racimos
Esta es una forma relativamente rara de cefalea primaria, aunque es un trastorno frecuente, con una constancia en la población cercana a 0.1%. El
dolor es profundo, por lo general retroorbitario, a menudo de gran intensidad, no fluctuante y de naturaleza explosiva. Una característica central de la
cefalea en racimos es su periodicidad. Al menos ocurre un ataque diario de dolor a la misma hora del día para la duración de un episodio de cefalea en
racimo. El paciente típico de cefalea en racimo tiene un episodio diario con uno o dos ataques de dolor unilateral relativamente corto 8 a 10 semanas
al año; esto por lo general se continúa con un intervalo sin dolor que promedia poco menos de un año. La cefalea en racimo se clasifica como crónica
cuando existen menos de tres meses de remisión sostenida sin tratamiento. Los pacientes por lo general se encuentran bien entre los episodios. En
casi 50% de los pacientes el inicio del cuadro es nocturno y los varones se afectan tres veces más a menudo que las mujeres. Los pacientes con cefalea
en racimos tienden a moverse durante las crisis dolorosas, a estimularse, mecerse o frotarse la cabeza para buscar alivio; algunos pueden tornarse
agresivos durante las crisis. Esto consiste en una diferencia notable con los pacientes con migraña, quienes prefieren permanecer inmóviles durante
las crisis.
La cefalea en racimo se asocia con síntomas ipsolaterales de activación autonómica parasimpática craneal: hiperemia conjuntival o epífora, aura,
rinorrea o congestión nasal o bien, con datos de disfunción simpática como ptosis palpebral. El déficit simpático es periférico y probablemente se
deba a activación parasimpática con lesión de las fibras simpáticas ascendentes que rodean una arteria carótida dilatada conforme pasa hacia la
cavidad craneal. Cuando ocurren fotofobia y fonofobia con mayor probabilidad son unilaterales y se ubican en el mismo lado del dolor, más que ser
bilaterales, como ocurre con la migraña. Este fenómeno de fotofobia/fonofobia unilateral es característico de TAC. La cefalea en racimo
probablemente sea un trastorno que involucra a las neuronas marcapasos centrales y en la región hipotalámica posterior (fig. 430–3).
TRATAMIENTO
Cefalea en racimo
El tratamiento más satisfactorio es la administración de fármacos para prevenir las crisis de cefalea en racimos, hasta que estas cedan. Sin
embargo, en algún momento será necesario el tratamiento de las crisis agudas para todos los pacientes con cefalea en racimo.
TRATAMIENTO DE LAS CRISIS AGUDAS
Los ataques de cefalea en racimos alcanzan su máximo con rapidez y, por tanto, es necesario un tratamiento que se inicia con celeridad. Muchos
pacientes con cefalea aguda en racimos responden muy bien a la inhalación de oxígeno. Debe administrarse oxígeno al 100% a 10 a 12 L/min por 15
a 20 min. Parece que es importante un alto flujo y un elevado contenido de oxígeno. El sumatriptano, 6 mg SC, suele tener un inicio de acción rápido
y por lo general acorta la duración de la crisis a 10 a 15 min; no existe evidencia de taquifilaxia. Los atomizadores nasales de sumatriptano (20 mg) y
zolmitriptano (5 mg) son eficaces en la cefalea en racimos y ofrecen una opción útil para pacientes que no desean inyectarse diariamente. La
estimulación no invasiva del nervio vago está aprobada por la FDA para el tratamiento agudo de ataques en la cefalea episódica en racimos con tres
ciclos de estimulación de 2 min aplicados en forma consecutiva al inicio de la cefalea del lado doloroso; esto puede repetirse después de 9 min. El
sumatriptano oral no es eficaz para la prevención o para el tratamiento agudo de la cefalea en racimo.
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
La elección del tratamiento preventivo en la cefalea en racimos depende en parte de la duración del episodio (CUADRO 430–8). Los pacientes con
episodios prolongados o aquellos con cefalea en racimo crónica requieren fármacos que son seguros para consumo por periodos prolongados.
Para pacientes con episodios relativamente cortos, pueden ser de mucha utilidad ciclos limitados de glucocorticoides orales. Un ciclo de 10 días de
prednisona, iniciando con 60 mg/día por siete días y seguida de una reducción rápida de la dosis puede interrumpir el episodio doloroso en el caso
de muchos pacientes. Está demostrado que la inyección del nervio occipital mayor con lidocaína y glucocorticoides es efectiva en estudios con
asignación al azar y grupo testigo, con beneficio que dura hasta seis a ocho semanas. El anticuerpo monoclonal galcanezumab CGRP ha sido
aprobado por la FDA para el tratamiento de la cefalea en racimos episódica; reduce la frecuencia de las crisis, se tolera bien y suele ser una opción
eficaz.
Muchos expertos recomiendan el verapamilo como tratamiento preventivo de primera línea en casos de cefalea en racimo crónica o para episodios
prolongados. El verapamilo se compara favorablemente con el litio en la práctica, pero algunos pacientes requieren dosis de verapamilo que son
mucho más elevadas de las administradas para cardiopatías. La dosis inicial varía de 40 a 80 mg cada 12 h; las dosis eficaces pueden ser de hasta
960 mg/día. Los efectos colaterales como el estreñimiento, edema de piernas o hiperplasia gingival, pueden ser problemáticos. Una preocupación
fundamental es la seguridad cardiovascular del verapamilo, en particular con dosis elevadas. Este fármaco puede causar bloqueo cardiaco al
reducir la velocidad de conducción en el nódulo auriculoventricular, una alteración que puede vigilarse al medir el intervalo PR en un Page 21 / 29
electrocardiograma estándar (ECG, standard electrocardiogram). En casi 20% de los pacientes tratados con verapamilo ocurren anomalías
electrocardiográficas, lo cual puede observarse con dosis desde 240 mg/día; estas anomalías pueden empeorar con el paso del tiempo en pacientes
deba a activación parasimpática con lesión de las fibras simpáticas ascendentes que rodean una arteria carótida dilatada conforme pasa hacia la
cavidad craneal. Cuando ocurren fotofobia y fonofobia con mayor probabilidad son unilaterales y se ubican en el mismo lado del dolor, más que ser
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bilaterales, como ocurre con la migraña. Este fenómeno de fotofobia/fonofobia unilateral es característico de TAC. La cefalea en racimo
probablemente sea un trastorno que involucra a las neuronas marcapasos centrales y en la región hipotalámica posterior (fig. 430–3).
TRATAMIENTO
Cefalea en racimo
El tratamiento más satisfactorio es la administración de fármacos para prevenir las crisis de cefalea en racimos, hasta que estas cedan. Sin
embargo, en algún momento será necesario el tratamiento de las crisis agudas para todos los pacientes con cefalea en racimo.
TRATAMIENTO DE LAS CRISIS AGUDAS
Los ataques de cefalea en racimos alcanzan su máximo con rapidez y, por tanto, es necesario un tratamiento que se inicia con celeridad. Muchos
pacientes con cefalea aguda en racimos responden muy bien a la inhalación de oxígeno. Debe administrarse oxígeno al 100% a 10 a 12 L/min por 15
a 20 min. Parece que es importante un alto flujo y un elevado contenido de oxígeno. El sumatriptano, 6 mg SC, suele tener un inicio de acción rápido
y por lo general acorta la duración de la crisis a 10 a 15 min; no existe evidencia de taquifilaxia. Los atomizadores nasales de sumatriptano (20 mg) y
zolmitriptano (5 mg) son eficaces en la cefalea en racimos y ofrecen una opción útil para pacientes que no desean inyectarse diariamente. La
estimulación no invasiva del nervio vago está aprobada por la FDA para el tratamiento agudo de ataques en la cefalea episódica en racimos con tres
ciclos de estimulación de 2 min aplicados en forma consecutiva al inicio de la cefalea del lado doloroso; esto puede repetirse después de 9 min. El
sumatriptano oral no es eficaz para la prevención o para el tratamiento agudo de la cefalea en racimo.
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
La elección del tratamiento preventivo en la cefalea en racimos depende en parte de la duración del episodio (CUADRO 430–8). Los pacientes con
episodios prolongados o aquellos con cefalea en racimo crónica requieren fármacos que son seguros para consumo por periodos prolongados.
Para pacientes con episodios relativamente cortos, pueden ser de mucha utilidad ciclos limitados de glucocorticoides orales. Un ciclo de 10 días de
prednisona, iniciando con 60 mg/día por siete días y seguida de una reducción rápida de la dosis puede interrumpir el episodio doloroso en el caso
de muchos pacientes. Está demostrado que la inyección del nervio occipital mayor con lidocaína y glucocorticoides es efectiva en estudios con
asignación al azar y grupo testigo, con beneficio que dura hasta seis a ocho semanas. El anticuerpo monoclonal galcanezumab CGRP ha sido
aprobado por la FDA para el tratamiento de la cefalea en racimos episódica; reduce la frecuencia de las crisis, se tolera bien y suele ser una opción
eficaz.
Muchos expertos recomiendan el verapamilo como tratamiento preventivo de primera línea en casos de cefalea en racimo crónica o para episodios
prolongados. El verapamilo se compara favorablemente con el litio en la práctica, pero algunos pacientes requieren dosis de verapamilo que son
mucho más elevadas de las administradas para cardiopatías. La dosis inicial varía de 40 a 80 mg cada 12 h; las dosis eficaces pueden ser de hasta
960 mg/día. Los efectos colaterales como el estreñimiento, edema de piernas o hiperplasia gingival, pueden ser problemáticos. Una preocupación
fundamental es la seguridad cardiovascular del verapamilo, en particular con dosis elevadas. Este fármaco puede causar bloqueo cardiaco al
reducir la velocidad de conducción en el nódulo auriculoventricular, una alteración que puede vigilarse al medir el intervalo PR en un
electrocardiograma estándar (ECG, standard electrocardiogram). En casi 20% de los pacientes tratados con verapamilo ocurren anomalías
electrocardiográficas, lo cual puede observarse con dosis desde 240 mg/día; estas anomalías pueden empeorar con el paso del tiempo en pacientes
con dosis estables. Se recomienda la toma de un ECG basal para todos los pacientes. El ECG se repite 10 días después de modificar la dosis con
incremento por arriba de 240 mg por día. Los aumentos de las dosis suelen realizarse en incrementos de 80 mg. Para pacientes que reciben
tratamiento a largo plazo con verapamilo, se recomienda la vigilancia con ECG cada seis meses.
TRATAMIENTO DE NEUROESTIMULACIÓN
Cuando fracasa el tratamiento médico en la cefalea en racimos crónica, pueden utilizarse estrategias de neuroestimulación. En estudios con
asignación al azar y grupo testigo se demostró que la estimulación del ganglio esfenopalatino (SPG, sphenopalatine ganglion) con un estimulador
sin batería implantado es efectiva para abortar los ataques y reducir su frecuencia con el tiempo. El nVNS se compara de manera favorable con el
estándar de atención en la experiencia abierta. De igual manera, la estimulación del nervio occipital se ha usado en forma abierta y parece
provechosa. La estimulación cerebral profunda de la región de la sustancia gris del hipotálamo posterior tiene éxito en alrededor de 50% de los
pacientes tratados, aunque su relación riesgobeneficio la hace inapropiada antes de explorar las demás opciones menos invasivas.
CUADRO 430–8
Tratamiento preventivo de la cefalea en racimos
PREVENCIÓN A CORTO PLAZO PREVENCIÓN A LARGO PLAZO
CEFALEA EN RACIMO EPISÓDICA Y CEFALEA EN RACIMO
CEFALEA EN RACIMO EPISÓDICA
CRÓNICA PROLONGADA
estándar de atención en la experiencia abierta. De igual manera, la estimulación del nervio occipital se ha usado en forma abierta y parece
provechosa. La estimulación cerebral profunda de la región de la sustancia gris del hipotálamo posterior tiene éxito en alrededor de 50% de los
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pacientes tratados, aunque su relación riesgobeneficio la hace inapropiada antes de explorar las demás opciones menos invasivas.
CUADRO 430–8
Tratamiento preventivo de la cefalea en racimos
PREVENCIÓN A CORTO PLAZO PREVENCIÓN A LARGO PLAZO
CEFALEA EN RACIMO EPISÓDICA Y CEFALEA EN RACIMO
CEFALEA EN RACIMO EPISÓDICA
CRÓNICA PROLONGADA
Prednisona, 1 mg/kg hasta 60 mg cada 24 h, con reducción gradual de la dosis Verapamilo, 160–960 mg/día
a lo largo de 21 días nVNSb 6 a 24 estimulaciones/día
Verapamilo, 160 a 960 mg/día
Melatoninaa 9–12 mg/día
Galcanezumab, 300 mg SC
Topiramatoa, 100–400 mg/día
Inyección del nervio occipital
Litio, 400 a 800 mg/día
mayor
Gabapentinaa 1 200 a 3 600 mg/día
a Eficacia no demostrada, pero beneficio potencial. b Estimulación no invasiva del nervio vago.
HEMICRÁNEA PAROXÍSTICA
La PH (paroxysmal hemicrania) se caracteriza por episodios de cefalea frecuentes, unilaterales, intensos de corta duración. Al igual que la cefalea en
racimo, el dolor tiende a ser retroorbitario pero puede experimentarse en cualquier parte de la cabeza y se asocia con fenómenos del sistema nervioso
autónomo, como epífora y congestión nasal. Se dice que los pacientes con remisiones tienen PH episódica, mientras que aquellos con la forma que no
cede se consideran como PH crónica. Las características esenciales de PH son: dolor unilateral muy intenso; crisis de corta duración (2 a 45 min); crisis
muy frecuentes (por lo general > 5 por día); dolor ipsolateral con características autonómicas; evolución rápida (< 72 h); y excelente respuesta a la
indometacina. A diferencia de la cefalea en racimos, que afecta de manera predominante a varones, la proporción de varones/mujeres en casos de PH
es cercana a 1:1.
La indometacina (25 a 75 mg cada 8 h) puede suprimir por completo las crisis de PH y es el tratamiento preferido. Aunque el tratamiento puede
complicarse por los efectos secundarios de tipo gastrointestinal inducidos por la indometacina, a la fecha no existen alternativas eficaces
consistentes. El topiramato es útil en algunos casos. El verapamilo, que es un tratamiento eficaz para la cefalea en racimos, no parece ser útil para PH.
El nVNS puede ser muy efectivo en estos pacientes. En algunos casos poco comunes, la PH puede coexistir con neuralgia del trigémino (síndrome de
PHtic); similar al síndrome de cefalea en racimostic, cada componente puede recibir un tratamiento separado.
Se ha reportado PH secundaria con lesiones en la región de la silla turca, lo que incluye malformaciones arteriovenosas, meningioma del seno
cavernoso, enfermedades hipofisarias y tumores epidermoides. La PH secundaria es más probable si el paciente requiere dosis elevadas de
indometacina (> 200 mg/día). En pacientes con PH aparentemente bilateral, debe sospecharse incremento de la presión del líquido cefalorraquídeo
(LCR). Es importante observar que la indometacina reduce la presión del LCR. Cuando se considera el diagnóstico de PH, está indicada la MRI para
descartar lesión hipofisaria.
SUNCT/SUNA
La SUNCT es un síndrome de cefalea primaria poco común caracterizado por dolor intenso, unilateral orbitario o en la región temporal que es de tipo
punzante o pulsátil. El diagnóstico requiere al menos 20 ataques, con duración de 5 a 240 s; debe haber hiperemia conjuntival ipsolateral y epífora. En
algunos pacientes no ocurre la hiperemia conjuntival con la epífora, en cuyo caso puede establecerse el diagnóstico de SUNA.
DIAGNÓSTICO
El dolor de SUNCT/SUNA es unilateral y puede ubicarse en cualquier parte de la cabeza. Pueden observarse tres patrones básicos: dolor punzante
individual, que suele ser de corta duración; grupos de dolor punzante o bien, ataques más prolongados que incluyen sensación de la percepción de
varios dolores punzantes en los cuales el dolor no cede por completo, dando origen al fenómeno de “dientes de sierra” con ataques que duran varios
minutos. Cada patrón puede observarse en el contexto de cefalea continua subyacente. Las características que sugieren el diagnóstico de SUNCT son
desencadenantes cutáneos (o de otro tipo) para las crisis dolorosas, falta de un periodo refractario entre las crisis dolorosas y la falta de respuesta a la
indometacina. Además de los trastornos sensitivos del trigémino, el examen neurológico es normal en la SUNCT/SUNA primaria.
punzante o pulsátil. El diagnóstico requiere al menos 20 ataques, con duración de 5 a 240 s; debe haber hiperemia conjuntival ipsolateral y epífora. En
algunos pacientes no ocurre la hiperemia conjuntival con la epífora, en cuyo caso puede establecerse el diagnóstico de SUNA.
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DIAGNÓSTICO
El dolor de SUNCT/SUNA es unilateral y puede ubicarse en cualquier parte de la cabeza. Pueden observarse tres patrones básicos: dolor punzante
individual, que suele ser de corta duración; grupos de dolor punzante o bien, ataques más prolongados que incluyen sensación de la percepción de
varios dolores punzantes en los cuales el dolor no cede por completo, dando origen al fenómeno de “dientes de sierra” con ataques que duran varios
minutos. Cada patrón puede observarse en el contexto de cefalea continua subyacente. Las características que sugieren el diagnóstico de SUNCT son
desencadenantes cutáneos (o de otro tipo) para las crisis dolorosas, falta de un periodo refractario entre las crisis dolorosas y la falta de respuesta a la
indometacina. Además de los trastornos sensitivos del trigémino, el examen neurológico es normal en la SUNCT/SUNA primaria.
El diagnóstico de SUNCT/SUNA a menudo se confunde con neuralgia del trigémino (TN) en particular con la primera división del nervio trigémino
(cap. 441). Los síntomas craneales autonómicos mínimos o ausentes y un claro periodo refractario para los factores desencadenantes sugieren el
diagnóstico de TN.
SUNCT SECUNDARIO (SINTOMÁTICO)
El SUNCT puede observarse con lesiones hipofisarias por la fosa posterior. Todos los pacientes con SUNCT/SUNA deben ser valorados con pruebas de
función hipofisaria e MRI encefálica con observación de la hipófisis.
TRATAMIENTO
SUNCT/SUNA
TRATAMIENTO ABORTIVO
El tratamiento de las crisis agudas no es un concepto útil en casos de SUNCT/SUNA porque las crisis son de corta duración. Sin embargo, la
administración IV de lidocaína puede detener los síntomas y utilizarse en pacientes hospitalizados.
TRATAMIENTO PREVENTIVO
El objetivo del tratamiento es la prevención a largo plazo para disminuir la incapacidad y las hospitalizaciones. El tratamiento más eficaz para la
prevención es la lamotrigina, 200 a 400 mg/día. El topiramato y la gabapentina también pueden ser eficaces. Se ha reportado que la administración
de carbamazepina, 400 a 500 mg/día, puede ofrecer beneficios modestos al paciente.
Los métodos quirúrgicos como la descompresión microvascular o los procedimientos destructivos del trigémino rara vez son beneficiosos y a
menudo producen complicaciones a largo plazo. La inyección del nervio occipital mayor ha producido beneficios limitados en algunos pacientes. La
estimulación de los nervios occipitales probablemente sea de utilidad en un subgrupo de estos pacientes. En casos intratables, puede ser eficaz la
prevención a corto plazo con lidocaína IV.
HEMICRÁNEA CONTINUA
Las características esenciales de la hemicránea continua son el dolor moderado y continuo relacionado con fluctuaciones de dolor intenso; resolución
completa del dolor con indometacina y exacerbaciones que pueden relacionarse con características autonómicas lo que incluye la hiperemia
conjuntival, epífora y fotofobia en el lado afectado. La edad de inicio varía de 10 a 70 años; las mujeres se afectan dos veces más a menudo que los
varones. Se desconoce la causa.
TRATAMIENTO
Hemicránea continua
Consiste en indometacina; otros NSAID parecen tener poco o ningún beneficio. La inyección IM de 100 mg de indometacina se ha propuesto como
herramienta diagnóstica; la administración de un placebo inyectable en forma ciega puede ser muy útil para el diagnóstico. Otro método consiste
en la administración de un ciclo de indometacina VO, iniciando con 25 mg cada 8 h, después 50 mg cada 8 h hasta 75 mg cada 8 h. Puede ser
necesario administrar la dosis máxima hasta por dos semanas para valorar si las dosis tienen efecto útil. El topiramato es beneficioso en algunos
pacientes. El nVNS puede ser útil en estos pacientes. La estimulación del nervio occipital probablemente sea útil en pacientes con hemicránea
continua que no toleran la indometacina.
OTRAS CEFALEAS PRIMARIAS
Cefalea primaria con tos
Las características esenciales de la hemicránea continua son el dolor moderado y continuo relacionado con fluctuaciones de dolor intenso; resolución
completa del dolor con indometacina y exacerbaciones que pueden relacionarse con características autonómicas lo que incluye la hiperemia
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conjuntival, epífora y fotofobia en el lado afectado. La edad de inicio varía de 10 a 70 años; las mujeres se afectan dos veces más a menudo que los
varones. Se desconoce la causa.
TRATAMIENTO
Hemicránea continua
Consiste en indometacina; otros NSAID parecen tener poco o ningún beneficio. La inyección IM de 100 mg de indometacina se ha propuesto como
herramienta diagnóstica; la administración de un placebo inyectable en forma ciega puede ser muy útil para el diagnóstico. Otro método consiste
en la administración de un ciclo de indometacina VO, iniciando con 25 mg cada 8 h, después 50 mg cada 8 h hasta 75 mg cada 8 h. Puede ser
necesario administrar la dosis máxima hasta por dos semanas para valorar si las dosis tienen efecto útil. El topiramato es beneficioso en algunos
pacientes. El nVNS puede ser útil en estos pacientes. La estimulación del nervio occipital probablemente sea útil en pacientes con hemicránea
continua que no toleran la indometacina.
OTRAS CEFALEAS PRIMARIAS
Es una cefalea primaria generalizada que inicia de forma súbita, que dura varios segundos o minutos y en ocasiones unas cuantas horas y es
desencadenada por la tos; se previene al evitar la tos u otros eventos precipitantes, lo que incluye estornudos, esfuerzo, risas o agacharse. En todo
paciente con este síndrome deben descartarse otras causas graves antes de establecer el diagnóstico de cefalea primaria con tos de tipo “benigno”. La
malformación de Chiari o cualquier lesión que cause obstrucción del flujo del LCR o desplace las estructuras cerebrales puede causar la cefalea. Otras
enfermedades que pueden estar presentes con la tos o con la cefalea de esfuerzo como síntoma inicial incluyen aneurisma cerebral, estenosis
carotídea y enfermedad vertebrobasilar. La cefalea benigna con tos puede comportarse como cefalea benigna de esfuerzo (véase más adelante), pero
los pacientes con cefalea benigna con tos suelen ser de edad más avanzada.
TRATAMIENTO
El tratamiento preferido consiste en indometacina, 25 a 50 mg cada 8 a cada 12 h. Algunos pacientes con cefalea primaria con tos obtienen
interrupción completa de sus crisis dolorosas por la punción lumbar; esta es una opción simple en comparación con el uso prolongado de
indometacina y es eficaz en casi 33% de los pacientes. Se desconoce el mecanismo de esta respuesta.
Cefalea primaria de esfuerzo
Tiene características similares a la cefalea con tos y la migraña. Puede ser precipitada por cualquier forma de ejercicio; a menudo es de naturaleza
pulsátil, como la migraña. El dolor, que dura menos de 48 h, es bilateral y pulsátil al inicio; pueden desarrollarse características migrañosas en
pacientes susceptibles a la migraña. La duración tiende a ser más breve en adolescentes que en adultos de edad avanzada. La cefalea primaria de
esfuerzo puede prevenirse al no realizar esfuerzo excesivo, en particular en climas cálidos o en grandes altitudes.
Es poco claro el mecanismo de la cefalea primaria de esfuerzo. La distensión venosa aguda probablemente explique parte del síndrome, el inicio
agudo de cefalea con el esfuerzo y al retener la respiración, como ocurre en la cefalea de los levantadores de pesas. Como el esfuerzo puede ocasionar
cefalea en varias enfermedades graves (cap. 16), estas alteraciones deben considerarse en pacientes con cefalea de esfuerzo. El dolor de angina
puede irradiarse a la cabeza, tal vez por conexiones centrales de las aferentes vagales y puede presentarse como cefalea de esfuerzo (cefalalgia
cardiaca). El vínculo con el ejercicio es el principal indicio clínico de que la cefalea es de origen cardiaco. En ocasiones, el feocromocitoma puede
causar cefalea de esfuerzo; otras causas posibles son las lesiones intracraneales y la estenosis de las arterias carótidas.
TRATAMIENTO
Los regímenes de ejercicios deben iniciar con baja intensidad y progresar gradualmente a niveles más elevados de intensidad. La indometacina, en
dosis diarias de 25 a 150 mg suelen ser eficaces en la cefalea benigna de esfuerzo. La indometacina (50 mg), un gepant, ergotamina (1 mg por VO) y
dihidroergotamina (2 mg en atomización nasal) son medidas profilácticas útiles.
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cefalea en varias enfermedades graves (cap. 16), estas alteraciones deben considerarse en pacientes con cefalea de esfuerzo. El dolor de angina
puede irradiarse a la cabeza, tal vez por conexiones centrales de las aferentes vagales y puede presentarse como cefalea de esfuerzo (cefalalgia
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cardiaca). El vínculo con el ejercicio es el principal indicio clínico de que la cefalea es de origen cardiaco. En ocasiones, el feocromocitoma puede
causar cefalea de esfuerzo; otras causas posibles son las lesiones intracraneales y la estenosis de las arterias carótidas.
TRATAMIENTO
Los regímenes de ejercicios deben iniciar con baja intensidad y progresar gradualmente a niveles más elevados de intensidad. La indometacina, en
dosis diarias de 25 a 150 mg suelen ser eficaces en la cefalea benigna de esfuerzo. La indometacina (50 mg), un gepant, ergotamina (1 mg por VO) y
dihidroergotamina (2 mg en atomización nasal) son medidas profilácticas útiles.
Cefalea primaria relacionada con la actividad sexual
Se reportan tres tipos de cefalea relacionada con la actividad sexual: cefalea bilateral sorda en la cabeza y cuello que se intensifica conforme se
incrementa la excitación sexual; cefalea súbita, intensa, explosiva que ocurre al momento del orgasmo, y cefalea postural que se desarrolla después
del coito. Esta última se produce por la actividad sexual vigorosa y es una forma de cefalea por baja presión del LCR, por lo que no es un trastorno por
cefalea primaria (cap. 16). Las cefaleas que se desarrollan al momento del orgasmo no siempre son benignas; 5 a 12% de los casos de hemorragia
subaracnoidea se desencadena por actividad sexual. La cefalea relacionada con la actividad sexual se reporta en varones más a menudo que en
mujeres y puede ocurrir en cualquier momento durante los años de actividad sexual. Puede desarrollarse en varias ocasiones en forma sucesiva y
después no ocurrir de nuevo, incluso sin un cambio evidente en la actividad sexual. En pacientes que interrumpen su actividad sexual cuando la
cefalea se percibe por primera vez, el dolor puede ceder en un periodo de 5 min a 2 h. En casi 50% de los pacientes, la cefalea relacionada con la
actividad sexual cede en los siguientes seis meses. La mayoría de las personas con cefalea sexual no tiene cefalea por ejercicio ni por tos; esta paradoja
clínica suele ser un marcador de la cefalea sexual primaria. Es probable que la migraña sea más común en pacientes con cefalea relacionada con la
actividad sexual.
TRATAMIENTO
Cefalea primaria relacionada con actividad sexual
Este trastorno presenta recurrencia con irregularidad y poca frecuencia. El tratamiento puede limitarse a tranquilizar al paciente e informarle que
debe interrumpir la actividad sexual si se desarrolla una cefalea leve, de advertencia. Puede utilizarse propranolol para prevenir la cefalea que
recurre de forma regular o con frecuencia, pero la dosis necesaria varía de 40 a 200 mg/día. Como alternativa se encuentra el antagonista de los
conductos del calcio, diltiazem, en dosis de 60 mg cada 8 h. También pueden ser útiles la indometacina (25 a 50 mg), frovatriptano (2.5 mg) o un
gepant tomados 30 a 45 min antes de la actividad sexual.
Cefalea primaria en trueno
Cefalea intensa de inicio súbito que puede ocurrir en ausencia de cualquier provocación conocida. El diagnóstico diferencial incluye hemorragia
centinela de un aneurisma intracraneal, disección arterial cervicocefálica y trombosis venosa cerebral. La cefalea de inicio explosivo puede ser
causada por la ingestión de fármacos simpaticomiméticos por alimentos que contengan tiramina en pacientes que reciben MAOI o puede ser un
síntoma de feocromocitoma. Se desconoce si la cefalea en trueno puede ser la presentación de un aneurisma cerebral no roto. Cuando los estudios de
neuroimagen y la punción lumbar descartan hemorragia subaracnoidea, los pacientes con cefalea en trueno por lo general evolucionan bien a largo
plazo. En un estudio de pacientes cuya CT y resultados del LCR fueron negativos, casi 15% tuvo episodios recurrentes de cefalea en trueno y casi 50%
desarrolló más tarde migraña o TTH.
La primera presentación de cualquier cefalea intensa de inicio súbito debe investigarse de manera cuidadosa con CT o, cuando sea posible, MRI o
angiografía por resonancia magnética y análisis del LCR. Puede haber vasoconstricción cerebral segmentaria reversible en la cefalea en trueno
primaria sin que haya un aneurisma intracraneal y se cree que este puede ser un trastorno subdiagnosticado. En presencia de leucoencefalopatía
posterior, el diagnóstico diferencial incluye angitis cerebral, toxicidad farmacológica (ciclosporina, metotrexato o citarabina intratecales,
pseudoefedrina o cocaína), efectos después de la transfusión de hemoderivados y angiopatía puerperal. El tratamiento con nimodipina puede ser útil,
aunque por definición, la vasoconstricción de la cefalea primaria en trueno cede en forma espontánea.
Cefalea por frío
Se refiere al dolor de cabeza desencadenado por la aplicación, ingestión o inhalación de algún objeto frío. Inicia con rapidez y por lo general cede en
10 a 30 min una vez que se retira el estímulo. Se reconoce mejor como “cefalea por congelamiento cerebral” o cefalea por bebidas frías cuando es
consecuencia de su ingestión. Aunque el frío puede ser incómodo en cierto nivel para muchas personas, es de naturaleza fiable, intensa y un tanto
primaria sin que haya un aneurisma intracraneal y se cree que este puede ser un trastorno subdiagnosticado. En presencia de leucoencefalopatía
posterior, el diagnóstico diferencial incluye angitis cerebral, toxicidad farmacológica (ciclosporina, metotrexato o citarabina intratecales,
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pseudoefedrina o cocaína), efectos después de la transfusión de hemoderivados y angiopatía puerperal. El tratamiento con nimodipina puede ser útil,
aunque por definición, la vasoconstricción de la cefalea primaria en trueno cede en forma espontánea.
Cefalea por frío
Se refiere al dolor de cabeza desencadenado por la aplicación, ingestión o inhalación de algún objeto frío. Inicia con rapidez y por lo general cede en
10 a 30 min una vez que se retira el estímulo. Se reconoce mejor como “cefalea por congelamiento cerebral” o cefalea por bebidas frías cuando es
consecuencia de su ingestión. Aunque el frío puede ser incómodo en cierto nivel para muchas personas, es de naturaleza fiable, intensa y un tanto
prolongada que permite se clasifique por separado. El miembro 8 de la subfamilia M de conductos catiónicos que son receptores potenciales
transitorios (TRPM8) es un sensor conocido de bajas temperaturas, que puede ser mediador de este síndrome. El naproxeno de 500 mg VO 30 min
antes de la exposición puede ser útil para este problema.
Cefalea por presión externa
La presión externa por compresión o tensión de la cabeza puede producir dolor que podría tener un componente generalizado, aunque el dolor
ocurre en gran medida alrededor del sitio donde ocurre la presión. Por lo general se resuelve 1 h después de que se ha retirado del estímulo. Ejemplos
de estímulos incluyen cascos, anteojos de natación o colas de caballo muy largas. El tratamiento consiste en identificar el problema y eliminar el
estímulo.
Cefalea pulsátil primaria
La característica esencial de este tipo de cefalea es el dolor punzante confinado a la cabeza o rara vez, a la cara, con duración de uno a varios segundos
y que ocurre como un dolor punzante o una serie de dolores de ese tipo; la ausencia de características autonómicas craneales; la ausencia de factores
desencadenantes cutáneos y un patrón de recurrencia a intervalos irregulares (horas a días). Cuando está presente en adolescentes, la cefalea
punzante primaria puede ser un problema de presentación y muy molesto para el paciente. El dolor se ha descrito como “dolor en picahielo” o “como
pinchazos y toques eléctricos”. Son más comunes en pacientes con otras cefaleas primarias como la migraña, TAC y hemicránea continua. Una
característica clínica clave es una cadencia irregular en comparación con la cadencia regular de los latidos o golpes que caracterizan a la migraña.
TRATAMIENTO
Cefalea pulsátil primaria
La respuesta de la cefalea pulsátil primaria a la indometacina (25 a 50 mg cada 8 a 12 h) suele ser excelente. Como regla general, los síntomas
presentan remisiones y exacerbaciones y después de un periodo de control con indometacina, es apropiado interrumpir el tratamiento y observar
los resultados.
Cefalea numular
Este trastorno se percibe como una molestia redondeada o elíptica en un lugar fijo, que varía de tamaño de 1 a 6 cm y que puede ser continuo o
intermitente. Con poca frecuencia puede ser multifocal. Puede ser episódico, pero más a menudo es continuo durante las exacerbaciones.
Acompañando al dolor puede haber trastornos sensitivos locales como alodinia o hiperestesia. Las lesiones óseas o dermatológicas locales deben
descartarse por exploración y estudios clínicos. Esta afección puede ser difícil de tratar cuando se presenta de forma aislada; los antidepresivos
tricíclicos, como la amitriptilina, o los anticonvulsivos, como el topiramato o el valproato, son los que más se utilizan. Este fenotipo puede verse en
combinación con migraña y TAC, en cuyo caso el tratamiento del trastorno relacionado a menudo es efectivo también para la cefalea numular.
Cefalea hípnica
Este síndrome de cefalea por lo general inicia unas cuantas horas después del inicio del sueño. Las cefaleas duran de 15 a 30 min y suelen ser
moderadamente intensas y generalizadas, aunque pueden ser unilaterales y pulsátiles. El paciente podría reportar que se acuesta a dormir solo para
despertarse con una crisis dolorosa unas cuantas horas más tarde; pueden ocurrir hasta tres repeticiones de este patrón a lo largo de la noche. Las
siestas diurnas también pueden desencadenar el dolor de cabeza. La mayor parte de los pacientes son del género femenino y las cefaleas suelen
iniciar después de los 60 años. Las cefaleas son bilaterales en la mayor parte de los casos, pero pueden ser unilaterales. No suele haber fotofobia,
fonofobia o náusea. La principal consideración secundaria en este tipo de cefalea es la hipertensión mal controlada; se recomienda vigilar la presión
de 24 h para detectar esta enfermedad susceptible de tratamiento.
TRATAMIENTO
Cefalea hípnica
moderadamente intensas y generalizadas, aunque pueden ser unilaterales y pulsátiles. El paciente podría reportar que se acuesta a dormir solo para
despertarse con una crisis dolorosa unas cuantas horas más tarde; pueden ocurrir hasta tres repeticiones de este patrón a lo largo de la noche. Las
siestas diurnas también pueden desencadenar el dolor de cabeza. La mayor parte de los pacientes son del género femenino y las cefaleas suelen
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iniciar después de los 60 años. Las cefaleas son bilaterales en la mayor parte de los casos, pero pueden ser unilaterales. No suele haber fotofobia,
fonofobia o náusea. La principal consideración secundaria en este tipo de cefalea es la hipertensión mal controlada; se recomienda vigilar la presión
de 24 h para detectar esta enfermedad susceptible de tratamiento.
TRATAMIENTO
Cefalea hípnica
Los pacientes con cefalea hípnica por lo general responden a una dosis de carbonato de litio (200 a 600 mg) al ir a la cama por la noche. Para las
personas intolerantes al litio, estrategias alternativas consisten en la administración de verapamilo (160 mg). Una a dos tazas de café o cafeína, 60
mg por vía oral al ir a la cama por las noches pueden ser eficaces en casi 33% de los pacientes. Los reportes de casos también sugieren que pueden
ser efectivos la flunarizina, 5 mg por la noche o indometacina, 25 a 75 mg por la noche.
Nueva cefalea diaria persistente
La nueva cefalea diaria persistente (NDPH, new daily persistent headache) ocurre en varones y en mujeres. Puede ser de tipo migrañoso, con
características de migraña o puede carecer de características sobresalientes, comportándose como TTH de inicio reciente. Las características
migrañosas son comunes e incluyen cefalea unilateral y dolor pulsátil; cada característica está presente en casi 33% de los pacientes. En 50% de los
pacientes ocurre náusea, fotofobia, fonofobia o combinaciones de estos síntomas. Algunos pacientes tienen antecedente de migraña; sin embargo, la
proporción de individuos que sufren NDPH con migraña preexistente no es mayor que la frecuencia de la migraña en la población general. La NDPH
puede ser más frecuente en adolescentes. El tratamiento de la NDPH del tipo migrañoso consiste en utilizar tratamientos preventivos eficaces en la
migraña (véase antes). La NDPH sin síntomas asociados es una de las cefaleas primarias más resistentes al tratamiento. Puede ofrecerse tratamiento
preventivo estándar, pero a menudo es ineficaz. En el capítulo 16 de esta obra se revisa la NDPH secundaria.
AGRADECIMIENTO
Los editores reconocen las contribuciones de Neil H. Raskin a las ediciones anteriores de este capítulo.
ASHINA M. Migraine. N Engl J Med 383:1866, 2020. [PubMed: 33211930]
GOADSBY PJ: Primary headache disorders—five new things. Neurology Clinical Practice 9:233, 2019. [PubMed: 31341711]
GOADSBY PJ et al: A controlled trial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med 377:2123, 2017. [PubMed: 29171821]
GOADSBY PJ et al: Pathophysiology of migraine: A disorder of sensory processing. Physiol Rev 97:553, 2017. [PubMed: 28179394]
GOADSBY PJ et al: Trial of galcanezumab in prevention of episodic cluster headache. N Engl J Med 381:132, 2019. [PubMed: 31291515]
HOFFMANN J, MAY A: Diagnosis, pathophysiology, and management of cluster headache. Lancet Neurol 17:75, 2018. [PubMed: 29174963]
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SILBERSTEIN SD et al: Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med 377:2113, 2017. [PubMed: 29171818]
TOLNER EA et al: From migraine genes to mechanisms. Pain 156 Suppl 1:S64, 2015.
WEI DY, GOADSBY PJ: Cluster headache pathogenesis—mechanisms from current and emerging treatments. Nat Rev Neurol 17:308, 2021. [PubMed:
33782592]
TOLNER EA et al: From migraine genes to mechanisms. Pain 156 Suppl 1:S64, 2015. UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
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WEI DY, GOADSBY PJ: Cluster headache pathogenesis—mechanisms from current and emerging treatments. Nat Rev Neurol 17:308, 2021. [PubMed:
33782592]
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CAPÍTULO 431: Enfermedad de Alzheimer
Gil D. Rabinovici; William W. Seeley; Bruce L. Miller
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
En el mundo casi 50 millones de personas viven con demencia. La enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease) es la causa más frecuente de
demencia y se calcula que contribuye a 60% a 70 % de los casos. Se calcula que la mediana anual del costo total por la atención de un solo paciente con
AD avanzada es > 50 000 dólares, en tanto que el costo emocional para los familiares y cuidadores es incalculable. La AD puede manifestarse desde la
tercera década de vida, pero es la causa más frecuente de demencia en los adultos mayores. Por lo general, los pacientes se presentan con pérdida
gradual de la memoria episódica, seguida de demencia de progresión lenta. En la AD amnésica típica la atrofia cerebral comienza en la porción medial
de los lóbulos temporales antes de extenderse a las porciones inferior y lateral de los lóbulos temporales, la porción medial de los lóbulos parietales y
la porción dorsolateral de las cortezas frontales. En el examen microscópico hay placas neuríticas que contienen β amiloide (Aβ), ovillos
neurofibrilares (NFT, neurofibrillary tangles) formadas por filamentos tau hiperfosforilados y acumulación de Aβ en las paredes de los vasos
sanguíneos de la corteza y en las leptomeninges (angiopatía amiloidea, véase adelante “Patología”). La identificación de las mutaciones causales y los
genes de susceptibilidad para AD sentó las bases para avanzar con rapidez en la comprensión de la base biológica del trastorno. El factor de riesgo
genético principal para la AD es el alelo ε4 del gen de la apolipoproteína E (ApoE). El hecho de ser portador del alelo ε4 aumenta el riesgo de padecer
AD entre 2 y 3 veces más en mujeres, mientras que ser portadora de dos alelos incrementa el riesgo entre 10 y 15 veces más en ambos sexos. Gracias al
avance tan rápido en la creación de bioindicadores imagenológicos, de líquido cefalorraquídeo (LCR) y plasma de Aβ y tau fosforilada ha sido posible
detectar las características patológicas de la AD en personas vivas, abriendo la puerta a la detección e intervención tempranas con terapias específicas
desde el punto de vista biológico.
Los cambios cognitivos de la AD tienden a seguir un patrón característico, comienza con la alteración de la memoria y progresa a deficiencias del
lenguaje y visuoespaciales, seguidas por disfunción ejecutiva. Sin embargo, cerca del 20% de los pacientes con AD se presenta con síntomas no
relacionados con la memoria, como dificultad para encontrar las palabras, de organización y de orientación. En otros pacientes, la disfunción del
procesamiento visual (referida como síndrome de atrofia cortical posterior) o una afasia progresiva “logopénica” caracterizada por dificultades para
la denominación y repetición son las principales manifestaciones de la AD durante años antes de evolucionar y afectar la memoria y otros dominios
cognitivos. Otros pacientes más se presentan con un síndrome acinéticorígidodistónico asimétrico (“corticobasal”) o una “variante frontal” de la AD
con problemas en la función ejecutiva y en el comportamiento. Desde de las fases más incipientes de esta enfermedad aparecen depresión, retracción
social y ansiedad y quizá representan un pródromo antes de que manifiesten los síntomas cognitivos.
En las etapas tempranas de la AD amnésica típica, la pérdida de la memoria puede pasar inadvertida o adjudicarse a olvidos benignos del
envejecimiento. El término deterioro cognitivo subjetivo se refiere al deterioro autopercibido en la memoria y otras capacidades cognitivas que no
siempre advierten los demás ni son aparentes en las pruebas neuropsicológicas formales. Una vez que la pérdida de la memoria es evidente para el
paciente y sus familiares y amigos y se confirma por medio de las pruebas de memoria estandarizadas, por lo general, se utiliza el término deterioro
cognitivo leve (MCI, mild cognitive impairment). Este término proporciona información pronóstica útil, ya que cerca del 50% de los pacientes con MCI
(alrededor del 12% por año) evolucionará a AD en cuatro años. Cada vez más el término MCI se sustituye por la noción de “AD sintomática temprana”
para indicar que la AD se considera la enfermedad subyacente (basándose en la evidencia clínica o de biomarcadores) en un paciente que se mantiene
funcionalmente compensado. Incluso en etapas más incipientes de la evolución, el término “AD preclínica” se refiere a una persona con evidencia de
los indicadores del LCR o la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) de patología amiloide (con o sin patología de
tau) en ausencia de síntomas. Se calcula que los cambios en los bioindicadores preclínicos preceden a los síntomas clínicos unos 20 años o más,
creando una ventana de oportunidad para realizar estudios clínicos sobre el tratamiento en etapas incipientes y la prevención. Nuevas evidencias
sugieren que las crisis parciales y a veces generalizadas anuncian la AD y pueden ocurrir incluso antes del inicio de la demencia, sobre todo en
pacientes más jóvenes y pacientes con mutaciones que causan AD autosómica dominante.
CAPÍTULO 431: Enfermedad de Alzheimer, Gil D. Rabinovici; William W. Seeley; Bruce L. Miller Page 1 / 15
Al final, con la AD los problemas cognitivos empiezan a interferir en las actividades diarias, como manejar las finanzas personales, seguir instrucciones
en el trabajo, conducir un vehículo, hacer compras y realizar las labores domésticas. Algunos pacientes ignoran estas dificultades (anosognosia), pero
la mayoría se da cuenta de sus déficits en los estadios incipientes de la enfermedad. Los cambios en el ambiente (viajes, cambios de domicilio,
funcionalmente compensado. Incluso en etapas más incipientes de la evolución, el término “AD preclínica” se refiere a una persona con evidencia de
los indicadores del LCR o la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomographyUNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
) de patología amiloide (con o sin patología de
tau) en ausencia de síntomas. Se calcula que los cambios en los bioindicadores preclínicos preceden a los síntomas clínicos unos 20 años o más,
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creando una ventana de oportunidad para realizar estudios clínicos sobre el tratamiento en etapas incipientes y la prevención. Nuevas evidencias
sugieren que las crisis parciales y a veces generalizadas anuncian la AD y pueden ocurrir incluso antes del inicio de la demencia, sobre todo en
pacientes más jóvenes y pacientes con mutaciones que causan AD autosómica dominante.
Al final, con la AD los problemas cognitivos empiezan a interferir en las actividades diarias, como manejar las finanzas personales, seguir instrucciones
en el trabajo, conducir un vehículo, hacer compras y realizar las labores domésticas. Algunos pacientes ignoran estas dificultades (anosognosia), pero
la mayoría se da cuenta de sus déficits en los estadios incipientes de la enfermedad. Los cambios en el ambiente (viajes, cambios de domicilio,
hospitalización) tienden a desestabilizar al paciente. Con el tiempo, el paciente se pierde cuando sale a caminar o cuando conduce. Las cortesías
sociales, la conducta habitual y la conversación superficial pueden mantenerse intactas, incluso en las etapas avanzadas de la enfermedad, lo que
resulta sorprendente.
En las etapas intermedias de la AD, el paciente es incapaz de trabajar, se pierde y confunde con facilidad y necesita supervisión diaria. El lenguaje se
deteriora, primero para nombrar objetos, luego la comprensión y al final la fluidez. Las dificultades para encontrar las palabras y la circunlocución
pueden ser evidentes en las etapas tempranas, inclusive cuando una prueba formal demuestra que la capacidad de asignar nombres y la fluidez están
intactas. Surge la apraxia y los pacientes tienen problemas para realizar tareas motoras secuenciales aprendidas, como utilizar herramientas o
aparatos. Las deficiencias visuoespaciales empiezan a interferir al momento de vestirse, comer e incluso caminar, y los pacientes son incapaces de
resolver rompecabezas sencillos o copiar figuras geométricas. Los cálculos simples y la lectura del reloj se dificultan de manera paralela.
En las etapas avanzadas, algunas personas deambulan sin rumbo. La pérdida del criterio y del razonamiento es inevitable. Las ideas delirantes son
frecuentes, casi siempre sencillas, con temas comunes de robo, infidelidad o identificación errónea. Puede haber desinhibición y la beligerancia poco
característica, que se alternan con pasividad y aislamiento. Los patrones de sueño y vigilia se alteran y la deambulación nocturna se vuelve
perturbadora para la familia. Algunos pacientes arrastran los pies cuando caminan, con rigidez muscular generalizada relacionada con lentitud y
torpeza de movimientos. Los enfermos a menudo parecen de tipo parkinsoniano (cap. 435), pero rara vez tienen temblor de gran amplitud y baja
frecuencia en reposo. Hay una marcada superposición entre la demencia con cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewis bodies) (cap. 434) y la AD, y
algunos pacientes con AD desarrollan manifestaciones parkinsonianas más típicas.
En las etapas finales, los sujetos con AD se vuelven rígidos, mudos, incontinentes y confinados a la cama; necesitan ayuda para comer, vestirse e ir al
baño. Los reflejos tendinosos hiperactivos y las sacudidas mioclónicas (contracciones breves y súbitas de varios músculos o de todo el cuerpo)
pueden ocurrir de manera espontánea o como respuesta a los estímulos físicos o auditivos. A menudo, la muerte se debe a desnutrición, infecciones
secundarias, embolia pulmonar, cardiopatía o, más a menudo, a aspiración. La duración típica de la AD es de ocho a 10 años, pero la evolución varía
de uno a 25 años. Por razones desconocidas, algunos pacientes con AD muestran un declive funcional continuo, en tanto que otros tienen mesetas
prolongadas sin mayor deterioro.
DIAGNÓSTICO
En el capítulo 29 se presenta una descripción más detallada del diagnóstico de la demencia. En la etapa temprana de la enfermedad,
deben descartarse otras causas de demencia (cuadros 29–1, 29–3 y 29–4). Los estudios de neuroimagen (tomografía computadorizada [CT,
computed tomography] y resonancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) no muestran un patrón único específico en la AD y pueden ser
normales en la fase temprana de la enfermedad. A medida que la AD progresa, la atrofia cortical se extiende más, pero por lo general predomina en la
región posterior, junto con atrofia de las estructuras mediales temporales de la memoria (fig. 29–1). La finalidad principal de las imágenes es
descartar otros trastornos, como neoplasias primarias y secundarias, demencia vascular, enfermedad difusa de la sustancia blanca e hidrocefalia de
presión normal (NPH, normalpressure hydrocephalus). Los estudios de imagen también ayudan a distinguir la AD de otros trastornos degenerativos,
como la demencia frontotemporal (FTD, frontotemporal dementia) (cap. 432) o la enfermedad de CreutzfeldtJakob (CJD, CreutzfeldtJakob disease)
(cap. 438), cuyos patrones imagenológicos principales difieren de los de la AD. Los estudios imagenológicos funcionales como la PET con
fluorodesoxiglucosa (FDG) revelan hipometabolismo en la corteza temporoparietal posterior en la AD (fig. 29–1).
FIGURA 431–1
Imágenes moleculares de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer en una persona de 81 años de edad. A . Tomografía por
emisión de positrones (PET) Aβ con [11C] PIB que revela retención extensa del radiomarcador en la neocorteza, que concuerda con la distribución
conocida de las placas de amiloides B. PET tau con [18F] FTP que muestra captación asimétrica sobre todo en la corteza temporal izquierda, que
concuerda con NFTs intermedios. La captación del radiomarcador en el mesencéfalo y los ganglios basales representa retención del marcador “fuera
del objetivo” (no relacionada con tau). C . FDGPET que revela mayorcaptación del marcador en la corteza temporal y parietal izquierda que en la
derecha, lo que indica actividad sináptica reducida. El patrón de hipometabolismo corresponde más al patrón del depósito de tau que de amiloide. A
C . Cortes axiales de cerebro en orientación neurológica. L, izquierda; R, derecha; SUVR, proporción del valor estandarizado de captación, medida
cuantitativa de la retención del radiomarcador del PET.
Imágenes moleculares de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer en una persona de 81 años de edad. A . Tomografía por
emisión de positrones (PET) Aβ con [11C] PIB que revela retención extensa del radiomarcador en la neocorteza, que concuerda con la distribución
conocida de las placas de amiloides B. PET tau con [18F] FTP que muestra captación asimétrica sobre todo en la corteza temporal izquierda, que
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concuerda con NFTs intermedios. La captación del radiomarcador en el mesencéfalo y los ganglios basales representa retención del marcador “fuera
del objetivo” (no relacionada con tau). C . FDGPET que revela mayorcaptación del marcador en la corteza temporal y parietal izquierda que en la
derecha, lo que indica actividad sináptica reducida. El patrón de hipometabolismo corresponde más al patrón del depósito de tau que de amiloide. A
C . Cortes axiales de cerebro en orientación neurológica. L, izquierda; R, derecha; SUVR, proporción del valor estandarizado de captación, medida
cuantitativa de la retención del radiomarcador del PET.
PET de amiloide es decir, donde los radiomarcadores [11C]PIB, [18F]florbetapir, [18F] florbetaben o [18F] flutemetanol) confirma la presencia de placas
neuríticas y difusas de Aβ en toda la neocorteza (fig. 431–1). Pese a que en la AD se detecta amiloide en el PET, cerca de 25 % de los adultos mayores sin
deterioro cognitivo también tienen resultados positivos en este estudio y se cree que representan a la enfermedad preclínica y mayor riesgo de que se
convierta en AD clínica. Asimismo, la demencia por un trastorno no relacionado con AD algunas veces es la causa de fondo en el paciente con
resultado positivo en la PET de amiloide. Los enlazadores de amiloide del PET también se fijan a los depósitos vasculares de Aβ en la angiopatía
amiloide cerebral (cap. 428). Por lo tanto la aplicación clínica de la PET de amiloide se debe limitar a contextos específicos donde se espera que el
hecho de conocer el estado del amiloide repercuta en el diagnóstico y cambie el tratamiento. Por ejemplo, una PET de amiloide negativa en un
paciente con demencia significa que el diagnóstico de AD es poco probable.
Los radiomarcadores de la PET tau (p. ej., [18F]flortuacipir, [18F]MK6240) se unen a los filamentos helicoidales pares que forman las NFTs y se
encuentran disponibles sobre todo en casos de investigación. EL patrón de esta unión concuerda con la estadificación neuropatológica de Braak de
las NFTs, con retención incipiente en las regiones temporales mediales seguida extensión hacia las cortezas temporoparietal y cingulada, regiones
prefrontales dorsolaterales y, por último, áreas sensitivas y motoras primarias.
Por lo general el examen sistemático del LCR es normal, pero la concentración reducida de Aβ42 en el LCR y la proporción reducida de Aβ42/Aβ40 se
correlacionan con depósito de amiloide, el incremento de tau fosforilada (en los residuos 181 o 217) se correlaciona con ovillos y la elevación de la
concentración total de tau representan hallazgos inespecíficos que se observan en la AD y en otras causas de neurodegeneración. La medida de Aβ y
tau fosforilada en el plasma por medio de inmunoanálisis ultrasensibles o espectometría de masas son muy prometedoras y es probable que
aumenten el acceso y reduzcan el costo de los biomarcadores moleculares de AD.
El electroencefalograma (EEG) es normal o muestra lentitud inespecífica; el EEG prolongado puede usarse para buscar crisis epilépticas “no
convulsivas” intermitentes.
El declive progresivo lento de la memoria y la orientación, los resultados normales en las pruebas de laboratorio y una MRI o CT que muestre solo
atrofia cortical difusa o de predominio posterior y del hipocampo son muy indicativos de AD. El diagnóstico clínico de AD que se establece después de
una valoración detallada se confirma en la autopsia en 70% a 90 % de los casos y los casos que se diagnostican mal por lo general son resultado de los
cambios neuropatológicos de la encefalopatía TDP43 de predominio límbico relacionada con la edad (LATE, limbicpredominant agerelated TDP43
encephalopathy) con o sin esclerosis del hipocampo, taupatía primaria por la edad, DLB, vasculopatía o degeneración lobar frontotemporal (FTD,
frontotemporal lobar degeneration).
Los indicios clínicos sencillos ayudan a establecer el diagnóstico diferencial. Un trastorno temprano prominente en la marcha con pérdida solo leve de
la memoria sugiere demencia vascular o, raras veces, NPH (véase adelante). El temblor en reposo con postura encorvada, bradicinesia y facies
inexpresiva sugieren enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) (cap. 435) o demencia con cuerpos de Lewi (cap. 434). Cuando la
demencia ocurre después de un diagnóstico bien establecido de PD, la demencia por PD (PDD, PD dementia) casi siempre es el diagnóstico correcto,
pero muchos pacientes con este diagnóstico presentarán una mezcla de AD y enfermedad por cuerpos de Lewy en la necropsia. La aparición temprana
de manifestaciones de parkinsonismo acompañadas de estado de alerta fluctuante, alucinaciones visuales o ideas delirantes con identificación
cambios neuropatológicos de la encefalopatía TDP43 de predominio límbico relacionada con la edad (LATE, limbicpredominant agerelated TDP43
encephalopathy) con o sin esclerosis del hipocampo, taupatía primaria por la edad, DLB, vasculopatía o degeneración lobar frontotemporal (FTD,
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frontotemporal lobar degeneration).
Los indicios clínicos sencillos ayudan a establecer el diagnóstico diferencial. Un trastorno temprano prominente en la marcha con pérdida solo leve de
la memoria sugiere demencia vascular o, raras veces, NPH (véase adelante). El temblor en reposo con postura encorvada, bradicinesia y facies
inexpresiva sugieren enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) (cap. 435) o demencia con cuerpos de Lewi (cap. 434). Cuando la
demencia ocurre después de un diagnóstico bien establecido de PD, la demencia por PD (PDD, PD dementia) casi siempre es el diagnóstico correcto,
pero muchos pacientes con este diagnóstico presentarán una mezcla de AD y enfermedad por cuerpos de Lewy en la necropsia. La aparición temprana
de manifestaciones de parkinsonismo acompañadas de estado de alerta fluctuante, alucinaciones visuales o ideas delirantes con identificación
errónea sugieren demencia con cuerpos de Lewi. El alcoholismo crónico exige descartar deficiencia vitamínica. La pérdida de la sensibilidad a la
posición articular y la vibración acompañada de signos de Babinski sugiere deficiencia de vitamina B12, sobre todo en un paciente con antecedente de
enfermedad autoinmune, resección o radiación del intestino delgado, o veganismo (cap. 99). El inicio temprano de una convulsión focal sugiere una
neoplasia cerebral metastásica o primaria (cap. 90). La depresión previa o en curso despierta la sospecha de deterioro cognitivo por depresión,
aunque es raro encontrar cambios cognitivos con depresión y a veces la AD y DLB se caracterizan por un pródromos depresivo o de ansiedad. Un
antecedente de tratamiento para insomnio, ansiedad, trastorno psiquiátrico o epilepsia sugiere intoxicación crónica con fármacos. La progresión
rápida en unas cuantas semanas o meses acompañada de rigidez y mioclono sugiere enfermedad de CreutzfeldtJakob (cap. 438). Los cambios
notorios en la conducta con capacidad de orientación intacta y atrofia focal de predominio anterior en las imágenes cerebrales son típicos de la
demencia frontotemporal. Un antecedente familiar de demencia sugiere una de las formas familiares de AD o uno de los demás trastornos genéticos
relacionados con demencia, como la demencia frontotemporal (cap. 432), enfermedad de Huntington (HD, Huntington’s disease) (cap. 436),
enfermedad por priones (cap. 438) o ataxias hereditarias raras (cap. 439).
EPIDEMIOLOGÍA
Los factores de riesgo más importantes para AD son la edad avanzada y un antecedente familiar positivo. En Estados Unidos cerca de 10% de las
personas > 65 años padece AD, incluido 3% de las personas de 65 a 74 años de edad, 17% de las personas de 75 a 84 años y 32% de las personas de 85
años y más. El antecedente heredofamiliar de demencia sugiere que ésta contribuye a la AD y por lo general se atribuye al alelo ApoE ε4. Solo en 1% a
2% de los pacientes la herencia es autosómica dominante y suele acompañarse por un antecedente multigeneracional de demencia temprana. El sexo
femenino es un factor de riesgo independiente de la mayor longevidad de las mujeres, y las que portan un solo alelo de ApoE ε4 son más susceptibles
que los varones portadores de ese alelo. El antecedente de haber sufrido una traumatismo craneoencefálico entre leve y grave aumenta el riesgo de
padecer AD. La AD es más frecuente en grupos con bajo nivel educativo, pero la educación influye en la capacidad para realizar pruebas y está claro
que esta enfermedad puede afectar a personas de cualquier nivel intelectual. En un estudio se observó que la capacidad para expresar un lenguaje
complejo por escrito al comienzo de la edad adulta se relacionaba con un menor riesgo de AD. Asimismo, el analfabetismo y los logros educativos
limitados constituyen factores de riesgo para padecer demencia. Se han propuesto muchos factores ambientales, como el aluminio, mercurio y virus,
como causas de AD, pero los estudios rigurosos no pudieron demostrar una participación significativa de ninguna de estas exposiciones. De igual
manera, varios estudios sugieren que el uso de antiinflamatorios no esteroideos se relaciona con menor riesgo de AD, pero esto no se ha confirmado
en grandes estudios prospectivos. La enfermedad vascular, y la apoplejía en particular, parecen reducir el umbral para la expresión clínica de la AD.
Además, en muchos pacientes con este trastorno, la angiopatía amiloide puede causar microhemorragias; hemorragias lobares grandes; infartos
isquémicos, más frecuentes en la sustancia blanca subcortical, y en casos raros, una leucoencefalopatía inflamatoria. La diabetes aumenta tres veces
el riesgo de AD. La concentración elevada de homocisteína y colesterol; la hipertensión; la obesidad; la hipoacusia; el tabaquismo; la concentración
sérica reducida de ácido fólico; el consumo insuficiente de frutas, vegetales y vino tinto; los trastornos del sueño; poco ejercicio y el contacto con aire
contaminado se están explorando como factores de riesgo potenciales de demencia en general y de enfermedad de Alzheimer en particular.
PATOLOGÍA
En la necropsia, la degeneración más temprana y más grave casi siempre se encuentra en el lóbulo temporal medial (corteza entorrinal /perirrinal e
hipocampo), la corteza temporal inferolateral y núcleo basal de Meynert. Los hallazgos microscópicos característicos son placas neuríticas y ovillos
neurofibrilares (fig. 431–2). Estas lesiones pueden acumularse en pequeñas cantidades durante el envejecimiento normal del encéfalo, pero en la AD
dominan el cuadro. La carga global de los cambios neuropatológicos por AD se clasifica con base en la topografía de las placas Aβ, la densidad de las
placas neuríticas y la extensión espacial de los ovillos neurofibrilares. Cada vez hay más evidencia que indica que las especies amiloides solubles
llamadas oligómeros pueden causar disfunción celular y representan la molécula tóxica temprana en la AD. Al final, una mayor polimerización
amiloide y formación de fibrillas genera placas neuríticas, que contienen un centro de amiloide, proteoglucanos, ApoE, α antiquimiotripsina y otras
proteínas. Aβ es una proteína de 39 a 42 aminoácidos derivada de la proteólisis de una proteína transmembrana más grande, la proteína precursora
de amiloide (APP, amyloid precursor protein), cuando la APP se divide mediante secretasas β y γ (fig. 431–3). La función normal de los péptidos Aβ
sigue sin conocerse. La APP tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras. El centro de la placa está rodeado por un halo que contiene neuritas
distróficas inmunorreactivas a tau y microglia activada. La acumulación de Aβ en las arteriolas cerebrales se denomina angiopatía amiloide. Los NFT se
componen de fibrillas citoplásmicas neuronales que se tiñen con plata, formadas por proteína tau fosforilada de manera anormal; aparecen como
filamentos helicoidales pareados al microscopio electrónico. Tau se une con los microtúbulos y los estabiliza, mantiene el transporte axonal de
organelos, glucoproteínas, neurotransmisores y otras cargas importantes a través de la neurona. Una vez hiperfosforilada, tau ya no puede unirse
bien con los microtúbulos y se redistribuye del axón por todo el citoplasma neuronal y las dendritas distales, lo que afecta la función. Otras teorías
llamadas oligómeros pueden causar disfunción celular y representan la molécula tóxica temprana en la AD. Al final, una mayor polimerización
amiloide y formación de fibrillas genera placas neuríticas, que contienen un centro de amiloide, proteoglucanos, ApoE, α antiquimiotripsina y otras
proteínas. Aβ es una proteína de 39 a 42 aminoácidos derivada de la proteólisis de una proteína transmembrana más grande,
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de amiloide (APP, amyloid precursor protein), cuando la APP se divide mediante secretasas β y γ (fig. 431–3). La función normal de los péptidos Aβ
sigue sin conocerse. La APP tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras. El centro de la placa está rodeado por un halo que contiene neuritas
distróficas inmunorreactivas a tau y microglia activada. La acumulación de Aβ en las arteriolas cerebrales se denomina angiopatía amiloide. Los NFT se
componen de fibrillas citoplásmicas neuronales que se tiñen con plata, formadas por proteína tau fosforilada de manera anormal; aparecen como
filamentos helicoidales pareados al microscopio electrónico. Tau se une con los microtúbulos y los estabiliza, mantiene el transporte axonal de
organelos, glucoproteínas, neurotransmisores y otras cargas importantes a través de la neurona. Una vez hiperfosforilada, tau ya no puede unirse
bien con los microtúbulos y se redistribuye del axón por todo el citoplasma neuronal y las dendritas distales, lo que afecta la función. Otras teorías
subrayan que las conformaciones anormales de tau inducen un plegamiento anormal de la tau nativa (no plegada) en conformaciones patológicas y
que este proceso es la causa de la diseminación de tau de forma semejante a un prion (cap. 424). Por último, los pacientes con AD suelen mostrar
demencia con cuerpos de Lewis, TDP43 o patología vascular concomitantes. La mayoría de los modelos murinos predominantes para AD implican la
expresión de transgenes mutantes que conducen a la acumulación de Aβ42 en ausencia de taupatía. En estos modelos, la disminución de la tau
neuronal aminora los déficits cognitivos y las crisis epilépticas no convulsivas, aunque continúa la acumulación de Aβ42, lo que podría generar
esperanzas sobre tratamientos reductores de tau en seres humanos. En términos bioquímicos, la AD se relaciona con una disminución de la
concentración cortical de varias proteínas y neurotransmisores, en particular la acetilcolina, su enzima sintética, la colina acetiltransferasa y los
receptores colinérgicos nicotínicos. La reducción de la acetilcolina refleja la degeneración de las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert,
situado justo debajo del tálamo y adyacente al tercer ventrículo, que se proyectan por toda la corteza. Hay deficiencia noradrenérgica y
serotoninérgica por la degeneración de los núcleos de la parte superior del tronco del encéfalo, como el locus cerúleo (noradrenalina) y el núcleo
dorsal del rafe (serotonina), donde es posible identificar inclusiones citoplásmicas neuronales inmunorreactivas a tau en la edad adulta temprana,
incluso en personas sin ovillos neurofibrilares en la corteza entorrinal.
FIGURA 431–2
Neuropatología de la enfermedad de Alzheimer. A . Degeneración neurofibrilar temprana, consistente en ovillos neurofibrilares y hebras de
neuropilos, con afectación preferente de la parte medial de los lóbulos temporales, en particular las neuronas piramidales estelares que componen
las islas de la capa 2 de la corteza entorrinal, como se muestra utilizando la tinción de plata de Gallyas. B. Una vista con mayor aumento revela la
naturaleza fibrilar de los ovillos (flechas) y la estructura compleja de las placas neuríticas (puntas de flecha), cuyo principal componente es Aβ (el
recuadro muestra la inmunohistoquímica para Aβ). Las barras de escala son de 500 μm en A , 50 μm en B y 20 μm en el inserto de B .
FIGURA 431–3
La proteína precursora amiloide (APP) se cataboliza mediante α, β y γ secretasas. Un paso inicial fundamental es la digestión mediante la β
secretasa (BASE) o la α secretasa (ADAM10 o ADAM17 [TACE]), que genera productos más pequeños no tóxicos. La liberación del producto de la β
secretasa por efecto de la γ secretasa (Paso 2) genera Aβ42 tóxica o el péptido Aβ40 no tóxico; la escisión del producto de la secretasa α por acción de la
secretasa γ genera un péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aβ42 es el iniciador clave del daño celular en la enfermedad de Alzheimer (AD).
El tratamiento para AD se ha centrado en intentar reducir la acumulación de Aβ42 mediante el antagonismo de las β y γ, secretasas promoción de la α
secretasa o la eliminación de Aβ42 que ya se formó mediante anticuerpos específicos.
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secretasa γ genera un péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aβ42 es el iniciador clave del daño celular en la enfermedad de Alzheimer (AD).
El tratamiento para AD se ha centrado en intentar reducir la acumulación de Aβ42 mediante el antagonismo de las β y γ, secretasas promoción de la α
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secretasa o la eliminación de Aβ42 que ya se formó mediante anticuerpos específicos.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
Varios genes tienen una función importante en la patogenia de la AD. Uno es el gen APP en el cromosoma 21. Los adultos con trisomía 21
(síndrome de Down) siempre desarrollan los rasgos neuropatológicos típicos de AD si sobreviven > 40 años, y muchos padecen una demencia
progresiva que se superpone a sus deficiencias cognitivas basales. La dosis adicional del gen APP en el cromosoma 21 es la causa original de la AD en
el adulto con síndrome de Down y conduce a la producción excesiva de amiloide cerebral. Como apoyo a esta hipótesis, algunas familias con AD
familiar (FAD, familial AD) de inicio a edad temprana tienen mutaciones puntuales en APP. Aunque es muy raro, estas familias fueron los primeros
ejemplos de transmisión autosómica dominante monogénica de AD.
La investigación de familias grandes con FAD en múltiples generaciones condujo al descubrimiento de otros dos genes causantes de AD, los de las
presenilinas. La presenilina1 (PSEN1) se encuentra en el cromosoma 14 y codifica a la proteína presenilina1 (también conocida como S182). Las
mutaciones de este gen causan AD a edad temprana, con inicio antes de los 60 años de edad y a menudo antes de los 50, transmitida en forma
autosómica dominante, con alta penetrancia. Se han encontrado > 100 mutaciones distintas en el gen PSEN1 en familias de antecedentes étnicos muy
diversos. La presenilina2 (PSEN2) se encuentra en el cromosoma 1 y codifica a la proteína presenilina2 (también conocida como STM2). Primero se
observó una mutación en el gen PSEN2 en un grupo de familias norteamericanas descendientes de alemanes del Volga. Las mutaciones en PSEN1
son mucho más frecuentes que las de PSEN2. Las presenilinas tienen marcada homología y codifican proteínas similares que al principio parecían
tener siete dominios transmembrana (de ahí la designación STM [seven transmembrane]), pero estudios posteriores sugirieron que había ocho de
estos dominios, con una novena región submembrana. Tanto S182 como STM2 son proteínas neuronales citoplásmicas con expresión amplia en todo
el sistema nervioso central. Son homólogas a una proteína de tráfico celular, sel 12, que se encontró en el nematodo Caenorhabditis elegans. Antes de
los síntomas, los pacientes con mutaciones en los genes de presenilina tienen una concentración elevada de Aβ42 en el LCR y las mutaciones de PSEN1
provocan aumento de Aβ42 en el medio del cultivo celular. Hay evidencia de que PSEN1 participa en la escisión de APP en el sitio de la γ secretasa y las
mutaciones en cualquiera de los genes (PSEN1 o APP) pueden alterar la escisión de la γ secretasa. Las mutaciones en PSEN1 son la causa más
frecuente de FAD de inicio a edad temprana, y compone quizá 40% a 70% de todos los casos. Las mutaciones en PSEN1 tienden a ocasionar AD a una
edad más temprana (edad media de inicio, 45 años) y una evolución más corta de progresión más rápida (duración media de 6 a 7 años) que la
enfermedad causada por mutaciones en PSEN2 (edad media de inicio 53 años; duración 11 años). Si bien en algunos portadores de mutaciones en
PSEN2 la demencia comienza después de los 70 años de edad, las mutaciones en las presenilinas rara vez producen AD de inicio a edad avanzada. Hay
pruebas genéticas clínicas de estas mutaciones poco frecuentes, pero es probable que revelen solo la FAD de inicio a edad temprana y deben
realizarse en el contexto del consejo genético formal.
El gen APOE en el cromosoma 19 participa en la patogenia de la AD. La proteína, apolipoproteína E, participa en el transporte del colesterol (cap. 407)
y el gen tiene tres alelos: ε2, ε3 y ε4. El alelo ApoE ε4 confiere un mayor riesgo de AD en la población general, incluidas las formas esporádicas y la
familiar de inicio tardío. Cerca del 24% al 30% de la población caucásica sin demencia tiene al menos un alelo ε4 (frecuencia de alelo, 12% a 15%) y
alrededor del 2% es homocigótico ε4/ε4. Entre las personas con AD, 40% a 65% tiene al menos un alelo ε4, un aumento muy significativo en
comparación con los testigos. El riesgo elevado vinculado con un solo alelo ε4 es muy prominente en las mujeres. El riesgo de AD en los portadores de
ApoE ε4 también varía según el origen racial y étnico, y es mayor entre los asiáticos orientales y menor entre los afroamericanos e hispanos frente a los
caucásicos. Además, muchas personas con AD no poseen alelo ε4 y algunos portadores de ε4 no padecen AD. Por lo tanto, la ε4 no es ni necesaria ni
suficiente para causar AD. Sin embargo, el alelo ApoE ε4 constituye el factor de riesgo genético más importante de AD esporádica y actúa como
realizarse en el contexto del consejo genético formal.
El gen APOE en el cromosoma 19 participa en la patogenia de la AD. La proteína, apolipoproteína E, participa en el transporte del colesterol (cap. 407)
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y el gen tiene tres alelos: ε2, ε3 y ε4. El alelo ApoE ε4 confiere un mayor riesgo de AD en la población general, incluidas las formas esporádicas y la
familiar de inicio tardío. Cerca del 24% al 30% de la población caucásica sin demencia tiene al menos un alelo ε4 (frecuencia de alelo, 12% a 15%) y
alrededor del 2% es homocigótico ε4/ε4. Entre las personas con AD, 40% a 65% tiene al menos un alelo ε4, un aumento muy significativo en
comparación con los testigos. El riesgo elevado vinculado con un solo alelo ε4 es muy prominente en las mujeres. El riesgo de AD en los portadores de
ApoE ε4 también varía según el origen racial y étnico, y es mayor entre los asiáticos orientales y menor entre los afroamericanos e hispanos frente a los
caucásicos. Además, muchas personas con AD no poseen alelo ε4 y algunos portadores de ε4 no padecen AD. Por lo tanto, la ε4 no es ni necesaria ni
suficiente para causar AD. Sin embargo, el alelo ApoE ε4 constituye el factor de riesgo genético más importante de AD esporádica y actúa como
modificador de la enfermedad supeditado a la dosis, donde, por cada alelo ApoE ε4, la enfermedad empieza unos 10 años antes. El vínculo entre ApoE
ε4 y AD es mayor en los pacientes de 60 a 85 años de edad y más débil en los pacientes más jóvenes y en los adultos de edad muy avanzada. Todavía se
desconocen los mecanismos precisos por los que la ApoE ε4 confiere un riesgo o acelera el inicio de AD, pero ε4 hace que la eliminación de amiloide
sea menos eficiente y permite la producción de fragmentos tóxicos procedentes de la división de la molécula. La ApoE puede identificarse en placas
neuríticas y es probable que también participe en la formación de ovillos neurofibrilares, ya que se une con la proteína tau. La ApoE ε4 disminuye el
crecimiento de neuritas en los cultivos de neuronas de ganglio radicular dorsal, lo que quizá indique un efecto nocivo en la respuesta del encéfalo a la
lesión. Hay evidencias que sugieren que el alelo ε2 puede reducir el riesgo de AD. El uso de la prueba para la ApoE en el diagnóstico de AD todavía es
motivo de controversia porque se desconoce su valor pronóstico preciso y muchas personas con el alelo ε4 nunca padecen demencia. Los
heterocigotos y homocigotos para ε4 con función cognitiva normal a veces exhiben una función metabólica cortical cerebral posterior reducida en las
imágenes por PET, lo que sugiere anomalías presinápticas por AD o predisposición hereditaria de la red que es el blanco de la AD. En personas con
demencia que cumplen los criterios clínicos para AD, el hallazgo de un alelo ε4 aumenta la fiabilidad del diagnóstico, pero su ausencia no se considera
como evidencia en contra. No obstante, ApoE ε4 se mantiene como el marcador biológico más importante vinculado con el riesgo de AD, y los estudios
sobre la importancia funcional de ε4 y su utilidad diagnóstica progresan con rapidez. Ya está disponible la genotipificación de ApoE en algunas
plataformas de pruebas genéticas directas para el consumidor. El alelo ε4 se acompaña de mayor riesgo de angiopatía por amiloide cerebral (CAA,
cerebral amyloid angiopathy), DLB y demencia vascular, mientras que su relación con la FTD se desconoce. Existe evidencia que sugiere que la ε4
empeora la expresión de los trastornos degenerativos que no son AD, traumatismos craneoencefálicos y otras lesiones cerebrales. También es
probable que otros genes participen en la AD, sobre todo como alelos de riesgo menor para las formas esporádicas de la enfermedad. Los estudios de
asociación del genoma completo han identificado más de 20 variantes genéticas comunes más que, de manera individual repercuten muy poco (es
decir, cociente de posibilidades cerca de 1.1 a 1.2 o 0.8 a 0.9) sobre el riesgo de padecer AD. Los genes que participan en vías biológicas vinculadas con
la inmunidad innata, el metabolismo de los lípidos y la función sináptica. Algunos ejemplos son los genes de la clusterina (CLU), la proteína enlazadora
de clatrina que se une al fosfatidilinositol (PICALM, phosphatidylinositolbinding clathrin assemply protein) y receptor 1 del complemento (3b/4b)
(CR1), entre otros. Es posible que CLU participe en el recambio de sinapsis, que PICALM participe en la endocitosis mediada por clatrina y que CR1 lo
haga en la eliminación de amiloide a través de la vía del complemento. TREM2 es un gen implicado en la inflamación que aumenta la probabilidad de
demencia. Los portadores de una mutación homocigótica padecen una demencia frontal con quistes óseos (enfermedad de NasuHakola), en tanto
que los sujetos heterocigotos están predispuestos a padecer AD. Los alelos de riesgo TREM2 son raros pero tienen efectos potentes y se calcula que el
cociente de posibilidades de desarrollar AD clínica es de 3 a 4. Las puntuaciones de riesgo poligénico que integran la presencia de varios riesgos y
alelos protectores es útil para pronosticar el riesgo vitalicio de cada persona de padecer AD. La mayor parte de los estudios genéticos de la AD se han
enfocado en poblaciones caucásicas de ascendencia europea y se sabe mucho menos sobre a genética de la enfermedad en las poblaciones no
caucásicas.
TRATAMIENTO
Enfermedad de Alzheimer
El tratamiento de AD es difícil y gratificante, a pesar de no haber una cura o un tratamiento farmacológico sólido. Se centra en la mejora a largo
plazo de los problemas conductuales y neurológicos relacionados, además de proporcionar el apoyo al cuidador, aunque en la actualidad se están
comprobando varios tratamientos modificadores de la enfermedad con estudios clínicos de seres humanos.
EDUCACIÓN DEL PACIENTE Y EL CUIDADOR
La construcción de una relación de confianza con el paciente, sus familiares y otros cuidadores es esencial. En las etapas iniciales de la enfermedad,
son útiles los auxiliares para la memoria, como cuadernos y recordatorios diarios visibles. Los familiares deben poner énfasis en las actividades
placenteras, al tiempo que limitan las que aumentan el estrés para el paciente. Es necesario que las cocinas, baños, escaleras y dormitorios sean
lugares seguros, y eventualmente, los pacientes tienen que dejar de conducir. La pérdida de la independencia y el cambio de ambiente pueden
agravar la confusión, la agitación y el enojo. Es necesario comunicarse y tranquilizar al paciente en repetidas ocasiones. El “agotamiento” del
cuidador es frecuente, lo que a menudo lleva al internamiento del paciente en un asilo o a la aparición de nuevos problemas de salud para el
cuidador. Los periodos de descanso para el cuidador ayudan a mantener un ambiente terapéutico exitoso a largo plazo. Los centros de día de
adultos pueden ser de utilidad. Los grupos de apoyo locales y nacionales, como la Alzheimer’s Association y la Family Caregiver Alliance, son
recursos valiosos. Desde hace algunos años ya es posible el acceso de médicos y familias a estos recursos por Internet.
TRATAMIENTOS A BASE DE NEUROTRANSMISORES
son útiles los auxiliares para la memoria, como cuadernos y recordatorios diarios visibles. Los familiares deben poner énfasis en las actividades
placenteras, al tiempo que limitan las que aumentan el estrés para el paciente. Es necesario que las cocinas, baños, escaleras y dormitorios sean
lugares seguros, y eventualmente, los pacientes tienen que dejar de conducir. La pérdida de la independencia y el cambio de ambiente pueden
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agravar la confusión, la agitación y el enojo. Es necesario comunicarse y tranquilizar al paciente en repetidas ocasiones. El “agotamiento” del
cuidador es frecuente, lo que a menudo lleva al internamiento del paciente en un asilo o a la aparición de nuevos problemas de salud para el
cuidador. Los periodos de descanso para el cuidador ayudan a mantener un ambiente terapéutico exitoso a largo plazo. Los centros de día de
adultos pueden ser de utilidad. Los grupos de apoyo locales y nacionales, como la Alzheimer’s Association y la Family Caregiver Alliance, son
recursos valiosos. Desde hace algunos años ya es posible el acceso de médicos y familias a estos recursos por Internet.
TRATAMIENTOS A BASE DE NEUROTRANSMISORES
El donepezilo (dosis deseada, 10 mg/día), la rivastigmina (dosis deseada, 6 mg cada 12 h o parche de 9.5 mg cada 24 h), la galantamina (dosis
deseada, 24 mg/día, liberación retardada) y la memantina (dosis deseada, 10 mg cada 12 h) están aprobados por la Food and Drug Administration
(FDA) para el tratamiento de la AD. Debido a la hepatotoxicidad, la tacrina ya no se usa. Los incrementos en la dosis de todos estos fármacos deben
hacerse durante cuatro a seis semanas para reducir al mínimo los efectos secundarios. La acción farmacológica del donepezilo, rivastigmina y
galantamina consiste en inhibir las colinesterasas, en particular la acetilcolinesterasa, con lo que aumenta la concentración cerebral de acetilcolina.
La memantina parece actuar mediante el bloqueo de los receptores hiperexcitados para NmetilDaspartato (NMDA) glutamato. Los estudios
clínicos entrecruzados, comparativos con placebo y doblemente a ciegas con inhibidores de la colinesterasa (en demencia por AD de leve a
pronunciada) y memantina (en demencia por AD moderada a pronunciada) demuestran que con ellos los cuidadores indican que el
funcionamiento del paciente es más ligeramente mejor y que al parecer disminuye la velocidad del deterioro en las pruebas cognitivas durante
periodos hasta de tres años. El paciente promedio con un inhibidor de la colinesterasa mantiene su calificación en el miniexamen del estado
mental (MMSE, minimental state examination) durante cerca de un año, en tanto que el paciente tratado con placebo pierde 2 a 3 puntos en ese
mismo periodo. La memantina, usada sola o junto con inhibidores de la colinesterasa, reduce el ritmo de deterioro cognitivo y aligera la carga para
el cuidador de pacientes con AD moderada a grave, pero no está aprobada para la AD leve. No se ha comprobado que ni los inhibidores de la
colinesterasa ni la memantina sean eficaces en los pacientes con MCI. Los inhibidores de la colinesterasa son relativamente fáciles de administrar y
sus principales efectos secundarios son síntomas gastrointestinales (náusea, diarrea, cólicos), alteración del sueño con sueños desagradables o
vívidos, bradicardia (casi siempre benigna) y calambres musculares. Los efectos secundarios potenciales de la memantina comprenden
estreñimiento, mareo, cefalea y somnolencia. Una estrategia frecuente para la farmacoterapia de la AD es comenzar con un inhibidor de
colinesterasa para el paciente con diagnóstico de demencia leve por AD y agregar memantina cuando el paciente alcanza la fase moderada de la
enfermedad. Los inhibidores de la colinesterasa también son efectivos en el tratamiento de las ilusiones y alucinaciones, mientras que la
memantina reduce la agitación.
TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A βAMILOIDE
La elaboración de fármacos para la Ad en las últimas dos décadas se ha centrado en la prevención o eliminación de la patología del Aβ. En junio de
2021 el aducanumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra la Nterminal del péptido Aβ, fue aprobado en forma acelerada por la FDA por la
reducción en las placas de Aβ (que se miden por medio de PET) en dos estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo con placebos, doble
ciegos y en fase 3. Sin embargo, solo se observaron beneficios clínicos frente al placebo (valorados por el deterioro más lento de las escalas
cognitiva y funcional) con tratamiento a base de dosis elevadas (10 mg/kg) en uno solo de los dos estudios clínicos y las dosis menores del
anticuerpo no demostraron beneficios frente al placebo en ninguno de los estudios. La interpretación de los datos se complicó aún más por las
diferencias posológicas entre los estudios clínicos y la interrupción precoz de ambos estudios por futilidad preespecificada, que al final se
comprobó que era errónea. En vista de estas circunstancias la aprobación de la FDA será condicionada a que se verifiquen los beneficios clínicos en
estudios de confirmación.
Según la etiqueta de la FDA, el aducanumab se debe considerar para el tratamiento de los pacientes con MCI o demencia precoz por AD solo cuando
reflejan el estadio clínico temprano de los pacientes inscritos en los estudios clínicos de fase 3. Los pacientes con AD preclínica (es decir,
asintomáticos con bioindicadores positivos) o los pacientes con demencia por AD moderadapronunciada no se deben tratar hasta obtener
información sobre la inocuidad o eficacia en estas poblaciones. Además las recomendaciones de los expertos estipulan que es necesario confirmar
la presencia de biomarcadores de Aβ en el LCR o en la de PET antes de instituir el tratamiento, puesto que el diagnóstico clínico aislado no basta
para garantizar la presencia de placas de Aβ. Se debe excluir a los pacientes con trastornos neurológicos o psiquiátricos que causan confusión,
enfermedades médicas inestables, evidencia de hemorragia cerebral previa (incluida microhemorragias múltiples) o tratamiento anticoagulante
activo.
El aducanumab se administra en solución vía IV cada cuatro semanas, ajustando la dosis de manera gradual desde 1 mg/kg hasta 10 mg/kg a lo
largo de siete soluciones. El efecto secundario más frecuente es la presencia de anomalías imagenológicas por amiloide (ARIA, amyloidrelated
imaging abnormalities), que se observan en 41% de los pacientes que reciben dosis elevadas de aducanumab frente a 10% en los grupos que
reciben placebo. Las áreas se manifiestan como edema vasógeno (ARIAE) o microhemorragias corticales y siderosis superficial (ARIAH). De los
casos de ARIA en los estudios clínicos de fase 3, 74% eran asintomáticos y se detectaron por medio de MRI de seguridad. Los síntomas más
frecuentes vinculados con las ARIA fueron cefalea, alteraciones mentales, mareo, trastornos visuales y náuseas. Estos síntomas por lo general
fueron leves y transitorios, pero se han descrito algunos casos más graves con déficits neurológicos focales. La mayor parte de los casos ocurrió
durante las primeras ocho soluciones, si bien puede haber ARIA en cualquier momento. Para el tratamiento con aducanumab es necesario realizar
MRIs basales y de seguridad (cuando menos después de la 7 y 12 soluciones) y también está indicado obtener una MRI en los pacientes que reciben
El aducanumab se administra en solución vía IV cada cuatro semanas, ajustando la dosis de manera gradual desde 1 mg/kg hasta 10 mg/kg a lo
largo de siete soluciones. El efecto secundario más frecuente es la presencia de anomalías imagenológicas por amiloide (ARIA,
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imaging abnormalities), que se observan en 41% de los pacientes que reciben dosis elevadas de aducanumab frente a 10% en los grupos que
reciben placebo. Las áreas se manifiestan como edema vasógeno (ARIAE) o microhemorragias corticales y siderosis superficial (ARIAH). De los
casos de ARIA en los estudios clínicos de fase 3, 74% eran asintomáticos y se detectaron por medio de MRI de seguridad. Los síntomas más
frecuentes vinculados con las ARIA fueron cefalea, alteraciones mentales, mareo, trastornos visuales y náuseas. Estos síntomas por lo general
fueron leves y transitorios, pero se han descrito algunos casos más graves con déficits neurológicos focales. La mayor parte de los casos ocurrió
durante las primeras ocho soluciones, si bien puede haber ARIA en cualquier momento. Para el tratamiento con aducanumab es necesario realizar
MRIs basales y de seguridad (cuando menos después de la 7 y 12 soluciones) y también está indicado obtener una MRI en los pacientes que reciben
tratamiento y en quienes se sospecha la posibilidad de ARIA. Por lo tanto, los pacientes con contraindicaciones para realizar una MRI no pueden
recibir este tratamiento sin peligro. También es posible considerar la genotipificación de ApoE para informar los riesgos y beneficios antes del
tratamiento, puesto que la ARIAE es más frecuente en los portadores de ApoE ε4 (43%) frente a los no portadores (20%). Es muy recomendable que
el anticuerpo sea prescrito solo por médicos con entrenamiento adecuado y acceso a los recursos necesarios para administrar sin peligro este
tratamiento tan complejo.
OTROS TRATAMIENTOS
La depresión leve a moderada es frecuente en las etapas tempranas de la AD y podría responder a los antidepresivos o inhibidores de la
colinesterasa. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) se usan a menudo debido a
sus efectos secundarios anticolinérgicos leves (p. ej., escitalopram, dosis deseada, 5 a 10 mg/día). Las crisis epilépticas pueden tratarse con
levetiracetam, a menos que el paciente tenga un régimen distinto que fuera efectivo antes del inicio de la AD. La agitación, insomnio, alucinaciones y
beligerancia son manifestaciones muy problemáticas de algunos pacientes con AD; este tipo de comportamientos puede hacer que sean
trasladados a un asilo. La nueva generación de antipsicóticos atípicos, como la risperidona, quetiapina y olanzapina, se usan en dosis bajas para
tratar estos síntomas neuropsiquiátricos. Los pocos estudios con grupo testigo que comparan los fármacos con la intervención conductual para
tratar la agitación sugieren una eficacia leve con efectos secundarios importantes en el sueño y la marcha, además de complicaciones
cardiovasculares e incluso un mayor riesgo de muerte. Todo antipsicótico lleva un recuadro negro con el aviso de la FDA sobre su aplicación en
adultos mayores con demencia y, por lo tanto, se deben prescribir con cautela. Sin embargo, no siempre existe a la mano el tratamiento conductual
no farmacológico, diario y cuidadoso, por lo que los fármacos son necesarios en algunos pacientes. Es importante evitar los fármacos con efectos
anticolinérgicos potentes, incluidos los somníferos que se venden con y sin receta (p. ej., difenhidramina) o los tratamientos para la incontinencia
(p. ej., oxibutinina).
Muchos fármacos y complementos que se utilizan con frecuencia, incluida la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, estatinas, vitamina E y
ginko biloba, al parecer se acompañan de menor riesgo de padecer AD en los estudios epidemiológicos y observacionales, pero no se ha
demostrado su eficacia en estudios clínicos comparativos con placebo, doble ciego, aleatorizados y prospectivos. Muchas vitaminas y
complementos alimentarios tienen estrategias de mercadeo dirigidas a los consumidores como “mejoradores de memoria” o protegen contra la AD
sin evidencia clínica alguna. Algunos pacientes y sus familiares se topan con informes anecdóticos de respuestas milagrosas a tratamientos
agresivos como soluciones intratecales de antiinterferon, inmunoglobulina vía IV, antibióticos (supuestamente como tratamiento de la
enfermedad de Lyme o de alguna otra infección cuestionable) quelación de metales y tratamientos con células madre, pero no existe evidencia
científica respaldando la aplicación de ninguna de estas estrategias como tratamiento de la AD y sí es muy inquietante el daño que ocasionan.
TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES
El diseño de los estudios clínicos de AD ha sido transformado por la disponibilidad de biomarcadores de Aβ y tau en la PET y el LCR. En la actualidad
muchos estudios clínicos requieren de evidencia de biomarcadores de AD para la inclusión. Estos biomarcadores ayudan a evaluar al objetivo (p.
ej., cambios en el Aβ del LCR o la PET en un estudio clínico antiamiloide) o modificaciones en la fisiopatología descendente de la enfermedad (p. ej.,
cambios en la tau del LCR o la PET en un estudio clínico de antiamiloide), donde los estudios clínicos centrales que permitieron la aprobación de
aducanumab constituyen el emblema de esta estrategia novedosa. Cada vez más, muchos estudios clínicos han cambiado a inscribir pacientes en
los estadios asintomáticos (preclínicos) o sintomáticos muy incipientes de AD, utilizanod biomarcadores positivos como criterio de inclusión
principal. Se están llevando a cabo estudios clínicos primarios (con biomarcadores negativos) y secundarios (con biomarcadores positivos pero sin
síntomas) de prevención en portadores de la mutación autosómica dominante, homocigotos para ApoE ε4 e incluso en la población de personas
que envejen normalmente.
Además del aducanumab, otros anticuerpos monoclonales antiAβ (p. ej., lecanemab, gantenerumab y donanemab) han mostrado evidencia de
reducir mucho la placa de amiloide en la PET y en la actualidad se están evaluando en estudios clínicos a lo largo de la gama completa desde la
enfermedad preclínica hasta la demencia leve por AD. Al igual que con el aducanumab, ARIAE y ARIAH representan problemas de seguridad con
esta clase de fármacos. Otra estrategia cuya finalidad es fomentar la eliminación de la patología amiloide por medio de la vacunación activa contra
Aβ. El primer estudio clínico con vacuna antiAβ42 se canceló después de que una minoría de pacientes padeció meningoencefalitis, pero estudios
clínicos posteriores con presentaciones menos inmunógenas han demostrado perfiles de inocuidad más favorables.
Los fármacos orales que inhiben β y ɣ secretasa reducen la segmentación de APP hasta formar Aβ42 y resultaron prometedores atenuando la
patología y los cambios conductuales en los ratones transgénicos con AD. Por desgracia, los estudios clínicos comparativos con placebo no
Además del aducanumab, otros anticuerpos monoclonales antiAβ (p. ej., lecanemab, gantenerumab y donanemab) han mostrado evidencia de
reducir mucho la placa de amiloide en la PET y en la actualidad se están evaluando en estudios clínicos a lo largo de la gama completa desde la
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enfermedad preclínica hasta la demencia leve por AD. Al igual que con el aducanumab, ARIAE y ARIAH representan problemas de seguridad con
esta clase de fármacos. Otra estrategia cuya finalidad es fomentar la eliminación de la patología amiloide por medio de la vacunación activa contra
Aβ. El primer estudio clínico con vacuna antiAβ42 se canceló después de que una minoría de pacientes padeció meningoencefalitis, pero estudios
clínicos posteriores con presentaciones menos inmunógenas han demostrado perfiles de inocuidad más favorables.
Los fármacos orales que inhiben β y ɣ secretasa reducen la segmentación de APP hasta formar Aβ42 y resultaron prometedores atenuando la
patología y los cambios conductuales en los ratones transgénicos con AD. Por desgracia, los estudios clínicos comparativos con placebo no
demostraron su eficacia clínica y los estudios sobre inhibidores de la β secretasa en particular encontraron de manera constante recrudecimiento
del deterioro cognitivo en los pacientes tratados frente a los que recibían placebo, aunque por fortuna este efecto fue transitorio y desapareció una
vez que se suspendió el fármaco. No se sabe si los efectos adversos de los inhibidores de las β y ɣ secretasas fue directamente proporcional a los
cambios en el metabolismo Aβ o a los efectos del fármaco “fuera del objetivo”.
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra tau fosforilada están en las primeras fases de preparación. La finalidad de estos anticuerpos es
evitar la diseminación transináptica de tau y han resultado efectivos en los ratones transgénicos para tau. Hasta ahora, sus perfiles de inocuidad en
estudios con seres humanos han sido favorables. Otras estrategias terapéuticas dirigidas contra tau comprenden: vacunación activa; inhibición de
la fosforilación, acetilación y agregación de tau; estabilización de los microtúbulos; reducción de la expresión de tau por medio de oligonucleótidos
antisentido o RNA pequeño de interferencia. Otras vías representables en la línea de producción de fármacos contra la AD comprenden a la
neuroinflamación, metabolismo/bioenergética, plasticidad sináptica, neuroprotección y tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos a base de
neurotransmisores.
En el capítulo 25 se presenta un estudio general para el tratamiento sintomático de la demencia.
OTRAS CAUSAS DE DEMENCIA
La demencia frontotemporal (FTD, frontotemporal dementia) (cap. 432), la demencia vascular (cap. 433), la demencia con cuerpos de Lewi (cap. 434) y
las enfermedades por priones (cap. 438) se describen en capítulos específicos.
Las enfermedades priónicas como la enfermedad de CreutzfeldtJakob (CJD) son trastornos neurodegenerativos raros (prevalencia de casi 1 por
millón) que ocasionan demencia. La CJD es un trastorno de progresión rápida que se acompaña de demencia, signos corticales focales, rigidez y
mioclono, lo que causa la muerte < 1 año después de los primeros síntomas. La AD casi nunca progresa con la rapidez de la CJD, por lo que la
diferenciación entre ambas enfermedades es sencilla, si bien en ocasiones la AD se manifiesta en forma de demencia rápidamente progresiva. Es más
probable que la degeneración corticobasal (CBD, corticobasal degeneration) (cap. 432) y la DLB (cap. 426), demencias degenerativas más rápidas
con trastornos del movimiento prominentes, se confundan con CJD. El diagnóstico diferencial para la CJD incluye otros trastornos con demencia de
progresión rápida, como encefalitis virales o bacterianas, encefalopatía de Hashimoto, vasculitis del sistema nervioso central (SNC), linfoma o
síndromes paraneoplásicos o autoinmunes (cap. 94). Los complejos periódicos tan anormales en el EEG y los listones corticales e hiperintensidades
en los ganglios basales en las imágenes ponderadas en difusión o la MRI con recuperación de inversión atenuada de fluido son rasgos diagnósticos de
CJD, aunque rara vez las convulsiones focales o generalizadas prolongadas producen un aspecto imagenológico similar.
La enfermedad de Huntington (HD, Huntington’s Disease) (cap. 436) es un trastorno cerebral degenerativo autosómico dominante. Las
manifestaciones clínicas típicas de la HD incluyen corea, trastorno conductual y daño en las funciones ejecutivas. Por lo general, los síntomas
comienzan en la cuarta o quinta década de la vida, aunque el intervalo es amplio, va desde la infancia hasta > 70 años. Con frecuencia, la memoria se
conserva hasta la enfermedad avanzada, pero la atención, juicio, conciencia de sí mismo y funciones ejecutivas a menudo se alteran desde una etapa
temprana. Son frecuentes la depresión, apatía, aislamiento social, irritabilidad y desinhibición intermitente. Puede haber delirio y comportamiento
obsesivocompulsivo. La duración de la enfermedad es variable, pero por lo general dura alrededor de 15 años
La hidrocefalia de presión normal (NPH, normalpressure hydrocephalus) es un síndrome relativamente raro, pero tratable. Las características
clínicas, fisiológicas e imagenológicas de la NPH deben distinguirse con cuidado de las de otras demencias que se acompañan de deterioro de la
marcha. Muchos pacientes que han sido tratados por NPH han tenido otras demencias, en particular AD, demencia vascular, demencia con cuerpos de
Lewi y parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy)(cap. 432). La tríada clínica de la hidrocefalia de presión normal incluye
marcha anormal (atáxica o apráxica), demencia (por lo general leve a moderada, con énfasis en daño de las funciones ejecutivas) y urgencia o
incontinencia urinaria. Las imágenes revelan crecimiento de los ventrículos laterales (hidrocefalia) con poca o ninguna atrofia cortical, aunque las
cisuras de Silvio pueden verse abiertas (llamada “acumulación”), lo que puede confundirse con atrofia perisilviana. La aglomeración de los giros
frontoparietales dorsales ayuda a distinguir entre NPH y otros trastornos del movimiento, como parálisis supranuclear progresiva y degeneración
corticobasal, en los que es frecuente la atrofia dorsal con ensanchamiento de los surcos. La hidrocefalia de presión normal es una hidrocefalia
comunicante con acueducto de Silvio permeable (véase fig. 29–3), a diferencia de la estenosis del acueducto, en la que el acueducto es pequeño. La
presión de apertura en la punción lumbar se encuentra en el intervalo normal alto, y las cifras de proteína, glucosa y recuentos celulares en LCR son
clínicas, fisiológicas e imagenológicas de la NPH deben distinguirse con cuidado de las de otras demencias que se acompañan de deterioro de la
marcha. Muchos pacientes que han sido tratados por NPH han tenido otras demencias, en particular AD, demencia vascular, demencia con cuerpos de
Lewi y parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy)(cap. 432). La tríada clínica de la hidrocefalia de presión normal incluye
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marcha anormal (atáxica o apráxica), demencia (por lo general leve a moderada, con énfasis en daño de las funciones ejecutivas) y urgencia o
incontinencia urinaria. Las imágenes revelan crecimiento de los ventrículos laterales (hidrocefalia) con poca o ninguna atrofia cortical, aunque las
cisuras de Silvio pueden verse abiertas (llamada “acumulación”), lo que puede confundirse con atrofia perisilviana. La aglomeración de los giros
frontoparietales dorsales ayuda a distinguir entre NPH y otros trastornos del movimiento, como parálisis supranuclear progresiva y degeneración
corticobasal, en los que es frecuente la atrofia dorsal con ensanchamiento de los surcos. La hidrocefalia de presión normal es una hidrocefalia
comunicante con acueducto de Silvio permeable (véase fig. 29–3), a diferencia de la estenosis del acueducto, en la que el acueducto es pequeño. La
presión de apertura en la punción lumbar se encuentra en el intervalo normal alto, y las cifras de proteína, glucosa y recuentos celulares en LCR son
normales. La hidrocefalia de presión normal puede deberse a la obstrucción al flujo normal de LCR sobre las convexidades cerebrales y resorción
tardía en el sistema venoso. La naturaleza gradual del proceso produce crecimiento de los ventrículos laterales con un aumento relativamente
pequeño de la presión del LCR. Los supuestos edema, estiramiento y distorsión de los tractos de sustancia blanca subfrontal pueden generar
síntomas clínicos, pero todavía se desconoce de forma precisa la fisiopatología subyacente. Algunos pacientes refieren el antecedente de trastornos
que producen cicatrización meníngea (obstrucción a la resorción del LCR), como meningitis, hemorragia subaracnoidea o traumatismo
craneoencefálico. Otros sujetos con hidrocefalia congénita prolongada, pero asintomática, pueden tener deterioro de la marcha o la memoria que se
inicia en el adulto y se confunde con hidrocefalia a presión normal. A diferencia de la AD, el paciente con este tipo de hidrocefalia se queja de un
trastorno de la marcha temprano y prominente, sin atrofia cortical en la CT o la MRI.
Se han hecho muchos intentos por mejorar el diagnóstico de NPH con varios estudios especiales y para predecir el éxito de la derivación ventricular.
Estas pruebas incluyen cisternografía con radionúclido (muestra el retraso en la absorción del LCR sobre la convexidad), además de varios esfuerzos
para vigilar y modificar la dinámica del flujo de LCR, incluida una prueba de administración IV con presión constante. Ninguno ha sido específico ni ha
mostrado una utilidad consistente. Puede haber una mejora transitoria en la marcha o la función cognitiva después de la punción lumbar (o
punciones en serie) con la extracción de 30 a 50 mL de LCR, pero este hallazgo no tiene un valor pronóstico consistente de mejora posterior a la
derivación. Quizá la estrategia más fiable es un periodo de valoración cuidadosa en el hospital antes, durante y después del drenaje lumbar de LCR. En
ocasiones, cuando un paciente con AD presenta un trastorno de la marcha (a veces por lesión vascular subfrontal concomitante) y atrofia cortical
ausente o solo leve en la CT o MRI, es difícil distinguir la hidrocefalia de presión normal de la AD. La atrofia del hipocampo en la MRI favorece el
diagnóstico de AD, en tanto que una marcha “magnética” característica con rotación externa de la cadera, elevación baja del pie y pasos cortos, junto
con un balanceo prominente o inestabilidad del tronco, favorece el diagnóstico de NPH. El diagnóstico de NPH debe evitarse cuando no se detecta
hidrocefalia en los estudios de imágenes, incluso si los síntomas coinciden. Entre 30% y 50% de los pacientes en quienes se identifica hidrocefalia de
presión normal mediante diagnóstico cuidadoso mejora con la derivación ventricular. Es probable que la marcha mejore más que la función cognitiva,
pero es posible que en muchos casos la ausencia de mejora cognitiva publicada se deba a AD concomitante. Es importante destacar que la presencia
de biomarcadores de AD en el LCRLCR o de amiloide en la PETamiloide se asocia con una menor probabilidad de obtener una respuesta con la
derivación. Es frecuente que la mejora dure poco tiempo. Los pacientes para la derivación deben seleccionarse con cuidado, ya que el hematoma
subdural, infección y falla de la derivación son complicaciones conocidas y pueden ser causa de la institucionalización temprana en una residencia
asistida de un paciente con demencia leve previa.
La hipotensión intracraneal, a veces denominada síndrome de cerebro colgante, es un trastorno causado por la presión baja del LCR, lo que genera
una presión por debajo sobre las estructuras subcorticales y trastorno de la función cerebral. Se manifiesta de manera variable con cefalea, a menudo
exacerbada por la tos o maniobra de Valsalva, o por el cambio de posición horizontal a vertical. Otros síntomas frecuentes son mareo, vómito,
alteración de los ciclos de sueñovigilia y, en ocasiones, un síndrome progresivo comportamental semejante a la demencia frontotemporal progresiva
(cap. 432). Aunque a veces es idiopático, este síndrome puede ser resultado de fugas del LCR por punción lumbar, traumatismo craneoencefálico o
quistes aracnoideos en la médula espinal. El tratamiento consiste en encontrar y parchear las fugas de LCR.
La demencia puede acompañar al alcoholismo crónico (cap. 453) y puede ser resultado de la desnutrición relacionada, sobre todo de vitaminas del
grupo B y en particular de tiamina. Sin embargo, otros aspectos poco definidos del alcoholismo crónico también ocasionan daño cerebral. Hay
informes de un síndrome idiopático poco frecuente de demencia y convulsiones con degeneración del cuerpo calloso, sobre todo en bebedores de
vino tinto italiano (enfermedad de MarchiafavaBignami).
La deficiencia de tiamina (vitamina B1) causa encefalopatía de Wernicke (cap. 307). El cuadro clínico es el de un paciente desnutrido (con frecuencia
alcohólico, aunque no siempre) con confusión, ataxia y diplopía derivada de la inflamación y necrosis de estructuras periventriculares de la línea
media, como el tálamo dorsomedial, cuerpos mamilares, cerebelo medial, sustancia gris periacueductal y núcleos troclear y abductor. El daño al
tálamo dorsomedial se relaciona más con la pérdida de la memoria. La administración temprana de tiamina parenteral (100 mg por vía IV por tres días,
seguida de administración VO diaria) puede revertir la enfermedad, si se administra en los primeros días después del inicio de los síntomas. La
deficiencia de tiamina prolongada sin tratamiento puede ocasionar un síndrome amnésico irreversible y profundo (síndrome de Korsakoff) e incluso
la muerte.
En el síndrome de Korsakoff, el paciente es incapaz de recordar nueva información a pesar de que la memoria inmediata, la capacidad de atención y el
nivel de conciencia sean normales. Hay afectación grave de la memoria para eventos nuevos, en tanto que el conocimiento adquirido antes de la
enfermedad se mantiene casi intacto. Los pacientes se confunden con facilidad, están desorientados y no pueden almacenar información más de
alcohólico, aunque no siempre) con confusión, ataxia y diplopía derivada de la inflamación y necrosis de estructuras periventriculares de la línea
media, como el tálamo dorsomedial, cuerpos mamilares, cerebelo medial, sustancia gris periacueductal y núcleos troclear y abductor. El daño al
tálamo dorsomedial se relaciona más con la pérdida de la memoria. La administración temprana de tiamina parenteral (100 mg por vía IV por tres días,
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seguida de administración VO diaria) puede revertir la enfermedad, si se administra en los primeros días después del inicio de los síntomas. La
deficiencia de tiamina prolongada sin tratamiento puede ocasionar un síndrome amnésico irreversible y profundo (síndrome de Korsakoff) e incluso
la muerte.
En el síndrome de Korsakoff, el paciente es incapaz de recordar nueva información a pesar de que la memoria inmediata, la capacidad de atención y el
nivel de conciencia sean normales. Hay afectación grave de la memoria para eventos nuevos, en tanto que el conocimiento adquirido antes de la
enfermedad se mantiene casi intacto. Los pacientes se confunden con facilidad, están desorientados y no pueden almacenar información más de
unos cuantos minutos. En un plano superficial, pueden conversar, participan, realizan tareas sencillas y siguen órdenes inmediatas. Con frecuencia
hay confabulación, aunque no siempre existe. No hay un tratamiento específico porque la deficiencia previa de tiamina produjo daño irreversible a los
núcleos talámicos mediales y los cuerpos mamilares. La atrofia de los cuerpos mamilares puede ser visible en la MRI en la fase crónica (véase fig.
307–6).
La deficiencia de vitamina B12, como la que ocurre en la anemia perniciosa, causa anemia megaloblástica y también puede dañar el sistema nervioso
(caps. 99 y 442). En términos neurológicos, por lo general produce un síndrome de la médula espinal (mielopatía) que afecta las columnas
posteriores (pérdida de la sensibilidad a la vibración y posición) y los tractos corticoespinales (actividad excesiva de reflejos tendinosos con signo de
Babinski); también daña los nervios periféricos (neuropatía), con pérdida de la sensibilidad e hiporreflexia tendinosa. El daño a los axones
mielinizados también puede generar demencia. Se desconoce el mecanismo del daño neurológico, pero es probable que guarde relación con una
deficiencia de Sadenosil metionina (necesaria para la metilación de los fosfolípidos de la mielina) debida a la hipoactividad de la metionina sintasa o
acumulación de metilmalonato, homocisteína y propionato, lo que proporciona sustratos anormales para la síntesis de ácidos grasos de la mielina.
Las causas típicas de la hipovitaminosis B12 son el uso de bloqueantes de la histamina o de metformina, la dieta vegana, la autoinmunidad contra las
células parietales gástricas y diversas causas de malabsorción. Las secuelas neurológicas de la deficiencia de vitamina B12 pueden ocurrir en ausencia
de manifestaciones hematológicas, por lo que es crucial no sustituir la cuantificación de la vitamina B12 con la biometría hemática (CBC, complete
blood count) o el frotis sanguíneo. El tratamiento con vitamina B12 parenteral (1 000 mcg por vía intramuscular todos los días por 1 semana, cada
semana por 1 mes y cada mes de por vida en caso de anemia perniciosa) detiene el avance de la enfermedad, si se inicia pronto, pero no se logra la
reversión completa del daño avanzado del sistema nervioso.
La deficiencia de ácido nicotínico (pelagra) se acompaña de exantema en áreas expuestas al sol, glositis y estomatitis angular (cap. 333). La
deficiencia alimentaria grave de ácido nicotínico junto con otras vitaminas B, como piridoxina, puede causar paraparesia espástica, neuropatía
periférica, fatiga, irritabilidad y demencia. Este síndrome se ha observado en prisioneros de guerra y en campos de concentración, pero debe
considerarse en cualquier persona con desnutrición. La concentración sérica baja de folato parece un índice general de desnutrición, pero no se ha
demostrado que la deficiencia aislada de folato sea una causa específica de demencia.
Las infecciones del SNC casi siempre generan delirio y otros síndromes neurológicos agudos. Sin embargo, algunas infecciones crónicas del SNC, en
particular la meningitis crónica (cap. 139), pueden ocasionar una enfermedad con demencia. La posibilidad de meningitis infecciosa crónica debe
sospecharse en individuos que presentan demencia o un síndrome conductual, y que además tienen cefalea, meningismo, neuropatía craneal o
radiculopatía. Entre 20% y 30% de los pacientes en las etapas avanzadas de la infección por VIH tiene demencia (cap. 202). Las manifestaciones
cardinales incluyen retraso psicomotor, apatía y daño a la memoria. Este síndrome puede ser consecuencia de infecciones oportunistas secundarias,
pero también de la infección directa de las neuronas del SNC por VIH. La neurosífilis (cap. 182) era una causa frecuente de demencia en la era previa a
los antibióticos; ahora es rara, pero puede observarse en pacientes con múltiples parejas sexuales, sobre todo personas con VIH. Los cambios
característicos del LCR consisten en pleocitosis, aumento de proteína y respuesta positiva a la prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL).
Las neoplasias del SNC primarias o metastásicas (cap. 90) casi siempre producen hallazgos neurológicos focales y crisis epilépticas, más que
demencia, pero si el crecimiento tumoral comienza en los lóbulos frontal o temporal, las primeras manifestaciones pueden ser la pérdida de la
memoria o cambios conductuales. Un síndrome autoinmunitario, en ocasiones paraneoplásico, de demencia acompañado de carcinoma oculto (a
menudo un cáncer pulmonar de células pequeñas) se denomina encefalitis límbica. En este síndrome puede haber confusión, agitación, crisis
epilépticas, déficit de la memoria, cambios emocionales y demencia franca. La encefalitis paraneoplásica relacionada con anticuerpos contra el
receptor Nmetildaspartato (NMDA) se manifiesta como un trastorno psiquiátrico progresivo con pérdida de la memoria y crisis epilépticas; los
pacientes a menudo son mujeres jóvenes con teratoma ovárico. Otras causas inmunitarias son anticuerpos antiglioma rico en leucina inactivado 1
(LGI1; convulsiones distónicas fasciobraquiales); proteína 2 asociada a la contactina (Caspr2; insomnio, ataxia, miotonía); y receptor de ácido αamino
3hidroxi5metilsoxazol4propiónico (AMPA) (encefalitis límbica con recaídas), entre otras. (cap. 94).
Las crisis epilépticas no convulsivas (cap. 425) pueden ser la causa de confusión, enturbiamiento de la conciencia y habla confusa. A menudo se
sospecha enfermedad psiquiátrica, pero el EEG demuestra la naturaleza epiléptica de la enfermedad. Si es recurrente o persistente, el trastorno puede
denominarse estado epiléptico parcial complejo. La alteración cognitiva a menudo responde al tratamiento antiepiléptico. La etiología incluye ictus
pequeños previos o traumatismo craneoencefálico; algunos casos son idiopáticos. Las crisis epilépticas del lóbulo temporal no convulsivas también
pueden aparecer temprano en la evolución de la AD.
pacientes a menudo son mujeres jóvenes con teratoma ovárico. Otras causas inmunitarias son anticuerpos antiglioma rico en leucina inactivado 1
(LGI1; convulsiones distónicas fasciobraquiales); proteína 2 asociada a la contactina (Caspr2; insomnio, ataxia, miotonía); y receptor de ácido αamino
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3hidroxi5metilsoxazol4propiónico (AMPA) (encefalitis límbica con recaídas), entre otras. (cap. 94).
Las crisis epilépticas no convulsivas (cap. 425) pueden ser la causa de confusión, enturbiamiento de la conciencia y habla confusa. A menudo se
sospecha enfermedad psiquiátrica, pero el EEG demuestra la naturaleza epiléptica de la enfermedad. Si es recurrente o persistente, el trastorno puede
denominarse estado epiléptico parcial complejo. La alteración cognitiva a menudo responde al tratamiento antiepiléptico. La etiología incluye ictus
pequeños previos o traumatismo craneoencefálico; algunos casos son idiopáticos. Las crisis epilépticas del lóbulo temporal no convulsivas también
pueden aparecer temprano en la evolución de la AD.
Es importante reconocer las enfermedades sistémicas que afectan de manera indirecta al encéfalo y ocasionan confusión crónica o demencia. Tales
trastornos incluyen hipotiroidismo; vasculitis, y enfermedad hepática, renal o pulmonar. La encefalopatía hepática puede comenzar con irritabilidad y
confusión, para evolucionar de forma lentamente progresiva a la agitación, letargo y estado de coma.
La vasculitis aislada del SNC (angeítis granulomatosa del SNC) (cap. 363 y 427) a veces causa encefalopatía crónica acompañada de confusión,
desorientación y enturbiamiento de la conciencia. La cefalea es frecuente y puede haber apoplejías y neuropatías craneales. Es posible que los
estudios de imagen cerebrales sean normales o muestren anomalías inespecíficas. El análisis del LCR revela pleocitosis leve o aumento de proteínas.
La angiografía cerebral puede mostrar estenosis multifocales que afectan vasos de calibre mediano, aunque algunos pacientes tienen solo afectación
de vasos pequeños que no se ven en la angiografía. El aspecto angiográfico no es específico y puede parecerse al de aterosclerosis, infección u otras
causas de enfermedad vascular. La biopsia cerebral o meníngea demuestra proliferación celular endotelial e infiltrados mononucleares en las paredes
de los vasos sanguíneos. El pronóstico a menudo es malo, aunque el trastorno puede remitir de manera espontánea. Algunos pacientes responden a
los glucocorticoides o a la quimioterapia.
La exposición crónica a metales es una causa rara de demencia. La clave para el diagnóstico es obtener un antecedente de exposición en el trabajo o
en casa. Hay informes de intoxicación crónica con plomo por el uso de cerámica vidriada de manera inadecuada. La fatiga, depresión y confusión
pueden acompañarse de dolor abdominal episódico y neuropatía periférica. Aparecen líneas de color gris plomo en las encías, casi siempre
acompañadas de anemia con punteado basófilo de los eritrocitos. El cuadro clínico puede parecerse al de la porfiria intermitente aguda (cap. 416),
incluidas las cifras altas de porfirinas urinarias como resultado de la inhibición del ácido δaminolevulínico deshidratasa. El tratamiento es con
quelantes, como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, ethylenediamine tetraacetic acid). La intoxicación crónica con mercurio produce demencia,
neuropatía periférica, ataxia y temblor que puede evolucionar al temblor de intención cerebeloso o coreoatetosis. La confusión y pérdida de la
memoria de la intoxicación crónica con arsénico también se relacionan con náuseas, pérdida de peso, neuropatía periférica, pigmentación y
descamación de la piel, así como líneas blancas transversales de las uñas (líneas de Mee). El tratamiento es la quelación con dimercaprol (antiLewisita
británico, BAL, British antiLewisite). La intoxicación con aluminio es rara, pero se documentó con el síndrome de demencia por diálisis, en el que el
agua usada durante la diálisis renal estaba contaminada con cantidades excesivas de aluminio. Esta intoxicación produjo una encefalopatía progresiva
acompañada de confusión, afasia no fluente, pérdida de la memoria, agitación y más tarde, letargo y estupor. La detención del habla y las sacudidas
mioclónicas fueron frecuentes y se relacionaron con cambios EEG graves y generalizados. El trastorno se eliminó con el uso de agua desionizada para
la diálisis.
El traumatismo craneoencefálico recurrente en deportistas profesionales puede conducir a una demencia que antes se llamaba síndrome de
“aturdimiento” o demencia pugilística, pero ahora se conoce como encefalopatía traumática crónica (CTE, chronic traumatic encephalopathy) para
indicar que tiene que ver con deportes de contacto, aparte del boxeo (cap. 443). Los síntomas pueden ser progresivos, comienzan tarde en la carrera
del deportista o, más a menudo, después de su retiro. En la fase temprana de la evolución hay un cambio en la personalidad que consiste en
inestabilidad social, ira explosiva, y a veces paranoia y delirio. Después, la pérdida de la memoria progresa a la demencia completa, a menudo
acompañada de signos parkinsonianos y ataxia o temblor de intención. En la necropsia, la corteza cerebral muestra cambios con ovillos
neurofibrilares inmunorreactivos a tau, más prominentes que las placas amiloides (que por lo general son difusas o ausentes, más que neuríticas).
Los ovillos neurofibrilares y los astrocitos con reacción positiva a tau a menudo se aglomeran en las profundidades de los surcos corticales y tienen
una distribución perivascular. También hay informes de inclusiones de TDP43 (cap. 432), lo que resalta la superposición con el espectro de
demencia frontotemporal. La pérdida de las neuronas en la sustancia negra es una manifestación variable, y algunos con inclusiones TDP43 también
desarrollan enfermedad de la neurona motora (MND, motor neuron disease) (cap. 437).
Un hematoma subdural crónico (cap. 443) también se relaciona a veces con demencia, a menudo en el contexto de la atrofia cortical subyacente por
trastornos como AD o HD.
La amnesia global transitoria (TGA, transient global amnesia) se caracteriza por el inicio súbito de un déficit grave de la memoria episódica, casi
siempre en personas > 50 años. A menudo la amnesia ocurre en presencia de un estímulo emocional o esfuerzo físico. Durante la crisis, la persona se
mantiene alerta y comunicativa, su función cognitiva general parece intacta y no hay otros signos o síntomas neurológicos. El paciente puede parecer
confundido y pregunta de manera repetida dónde está y qué día es. La capacidad para formar nuevos recuerdos regresa después de algunas horas y la
persona retorna a la normalidad sin recordar el periodo de la crisis. Muchas veces no se identifica una causa, pero se han implicado la enfermedad
vascular cerebral, epilepsia (7% en un estudio), migraña o arritmias cardiacas. Cerca de la cuarta parte de los pacientes experimenta crisis recurrentes.
Hay informes de algunos casos raros de pérdida permanente de la memoria en personas con crisis semejantes a la TGA; que casi siempre representan
un infarto isquémico del hipocampo o los núcleos talámicos dorsomediales de ambos lados. En este síndrome siempre debe sospecharse actividad
trastornos como AD o HD.
La amnesia global transitoria (TGA, transient global amnesia) se caracteriza por el inicio súbito de un déficit grave de la memoria episódica, casi
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siempre en personas > 50 años. A menudo la amnesia ocurre en presencia de un estímulo emocional o esfuerzo físico. Durante la crisis, la persona se
mantiene alerta y comunicativa, su función cognitiva general parece intacta y no hay otros signos o síntomas neurológicos. El paciente puede parecer
confundido y pregunta de manera repetida dónde está y qué día es. La capacidad para formar nuevos recuerdos regresa después de algunas horas y la
persona retorna a la normalidad sin recordar el periodo de la crisis. Muchas veces no se identifica una causa, pero se han implicado la enfermedad
vascular cerebral, epilepsia (7% en un estudio), migraña o arritmias cardiacas. Cerca de la cuarta parte de los pacientes experimenta crisis recurrentes.
Hay informes de algunos casos raros de pérdida permanente de la memoria en personas con crisis semejantes a la TGA; que casi siempre representan
un infarto isquémico del hipocampo o los núcleos talámicos dorsomediales de ambos lados. En este síndrome siempre debe sospecharse actividad
epiléptica por AD.
El complejo de ALS/parkinsonismo/demencia de Guam es una enfermedad degenerativa poco frecuente que ha ocurrido en los nativos de Chamorro
en la isla de Guam. Las personas presentan cualquier combinación de manifestaciones parkinsonianas, demencia y enfermedad de la neurona
motora. Los rasgos patológicos más característicos son la presencia de ovillos neurofibrilares en neuronas en degeneración de la corteza y sustancia
negra, y la pérdida de neuronas motoras de la médula espinal, aunque un nuevo análisis reciente mostró que algunos pacientes con esta enfermedad
también tienen patología concomitante de TDP43. La evidencia epidemiológica respalda una posible causa ambiental, como la exposición a una
neurotoxina o un microorganismo infeccioso con un largo periodo de latencia. Hay una neurotoxina que ha despertado interés, pero no se ha
comprobado su participación, que se encuentra en la semilla del árbol falso de palma que los pobladores de Guam usaban de forma tradicional para
hacer harina. El síndrome esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) ya no se observa en Guam, pero todavía hay una
enfermedad con demencia y rigidez.
En algunos casos raros, las leucodistrofias de inicio en el adulto, enfermedades por almacenamiento lisosómico y otros trastornos genéticos pueden
manifestarse como demencia en la edad madura o avanzada. La leucodistrofia metacromática (MLD, metachromatic leukodystrophy) causa un
síndrome progresivo psiquiátrico o de demencia que se relaciona con una anomalía extensa y confluyente en la sustancia blanca frontal. Para
establecer el diagnóstico de MLD se mide la actividad de la enzima arilsulfatasa A en los leucocitos. Hay informes de adrenoleucodistrofia de inicio en
el adulto en mujeres portadoras, y estas pacientes a menudo tienen afectación de la médula espinal y la sustancia blanca posterior. Para el diagnóstico
de adrenoleucodistrofia se miden los ácidos grasos de cadena muy larga en plasma. CADASIL es otro síndrome genético con alteración de la sustancia
blanca, a menudo de predominio frontal y temporal. El diagnóstico se establece con biopsia cutánea, la cual muestra gránulos osmofílicos en las
arteriolas, o cada vez más a menudo, mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen Notch 3. Las lipofuscinosis ceroideas neuronales
son un grupo de trastornos con rasgos genéticos heterogéneos relacionados con mioclono, crisis epilépticas, pérdida de la visión y demencia
progresiva. El diagnóstico se hace con el hallazgo de inclusiones curvilíneas eosinofílicas en las células blancas sanguíneas o en tejido neuronal.
También existe la amnesia psicógena de recuerdos de importancia personal. Aún se desconoce si esto se debe a la eliminación deliberada de
recuerdos desagradables, simulación franca o represión inconsciente, y es probable que la causa dependa del paciente. La amnesia de eventos
específicos es más probable después de crímenes violentos, como el homicidio de un familiar cercano o un amigo, o de abuso sexual. Puede aparecer
en presencia de intoxicación grave por drogas o alcohol y a veces con esquizofrenia. La amnesia psicógena más prolongada ocurre en estados de fuga
que también son frecuentes después de un episodio de estrés emocional grave. El paciente con un estado de fuga sufre una pérdida súbita de la
identidad personal y puede encontrarse vagando lejos de su casa. A diferencia de la amnesia neurológica, los estados de fuga se relacionan con
amnesia de la identidad personal y eventos muy relacionados con el pasado personal. Al mismo tiempo, se conserva la memoria para otros eventos
recientes y la capacidad para aprender y usar nueva información. Los episodios casi siempre duran horas o días y, en ocasiones, semanas o meses, al
tiempo que el paciente asume una nueva identidad. Cuando se recupera, hay una brecha amnésica residual acerca del periodo de fuga. En muy raros
casos, la pérdida selectiva de la información autobiográfica refleja una lesión focal en áreas cerebrales implicadas en estas funciones.
Las enfermedades psiquiátricas pueden simular demencia. Algunas personas con depresión o ansiedad grave parecen dementes, un fenómeno que
en ocasiones se denomina pseudodemencia. Por lo general, la memoria y el lenguaje permanecen intactos cuando se realizan pruebas cuidadosas, y
un trastorno significativo de la memoria casi siempre sugiere demencia subyacente, incluso si el paciente está deprimido. Las personas en estas
condiciones pueden sentirse confundidas o incapaces de realizar tareas rutinarias. Son frecuentes los síntomas vegetativos, como el insomnio, falta
de energía, falta de apetito y preocupación por la función intestinal. El inicio suele ser más repentino y el ambiente psicosocial puede sugerir razones
palpables para la depresión. Estos pacientes responden al tratamiento de la enfermedad psiquiátrica subyacente. La esquizofrenia casi nunca es difícil
de distinguir de la demencia, aunque a veces la diferenciación puede ser problemática. Por lo general, la esquizofrenia comienza a una edad mucho
más temprana (segunda y tercera décadas de la vida) que la mayor parte de las enfermedades con demencia, y no afecta la memoria. Las ideas
delirantes y alucinaciones de la esquizofrenia casi siempre son más complejas, extrañas y amenazadoras que las de la demencia. Algunos
esquizofrénicos crónicos padecen una demencia progresiva inexplicable a edad avanzada que no se relaciona con AD. Por el contrario, la demencia
frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewi, AD o leucoencefalopatía pueden comenzar con
manifestaciones semejantes a las de la esquizofrenia, lo que conduce al diagnóstico erróneo de un trastorno psiquiátrico. La edad más avanzada de
inicio, los deficits significativos en las pruebas cognitivas o la presencia de imágenes neurológicas anormales sugieren un trastorno degenerativo. La
pérdida de la memoria también puede ser parte de un trastorno de conversión. En este caso, los pacientes a menudo se quejan amargamente de la
pérdida de la memoria, pero las pruebas cognitivas cuidadosas no confirman las deficiencias o demuestran patrones inconsistentes o inusuales de
problemas cognitivos. La conducta del paciente y las respuestas “incorrectas” a las preguntas a menudo indican que comprende la pregunta y conoce
de distinguir de la demencia, aunque a veces la diferenciación puede ser problemática. Por lo general, la esquizofrenia comienza a una edad mucho
más temprana (segunda y tercera décadas de la vida) que la mayor parte de las enfermedades con demencia, y no afecta la memoria. Las ideas
delirantes y alucinaciones de la esquizofrenia casi siempre son más complejas, extrañas y amenazadoras que las de la demencia. Algunos
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esquizofrénicos crónicos padecen una demencia progresiva inexplicable a edad avanzada que no se relaciona con AD. Por el contrario, la demencia
frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewi, AD o leucoencefalopatía pueden comenzar con
manifestaciones semejantes a las de la esquizofrenia, lo que conduce al diagnóstico erróneo de un trastorno psiquiátrico. La edad más avanzada de
inicio, los deficits significativos en las pruebas cognitivas o la presencia de imágenes neurológicas anormales sugieren un trastorno degenerativo. La
pérdida de la memoria también puede ser parte de un trastorno de conversión. En este caso, los pacientes a menudo se quejan amargamente de la
pérdida de la memoria, pero las pruebas cognitivas cuidadosas no confirman las deficiencias o demuestran patrones inconsistentes o inusuales de
problemas cognitivos. La conducta del paciente y las respuestas “incorrectas” a las preguntas a menudo indican que comprende la pregunta y conoce
la respuesta correcta.
El enturbiamiento de la función cognitiva por consumo crónico de drogas o fármacos, a menudo recetados por un médico, es una causa importante de
demencia. Los sedantes, tranquilizantes y analgésicos para tratar el insomnio, dolor, ansiedad o agitación pueden causar confusión, pérdida de la
memoria y letargo, sobre todo en adultos mayores. La interrupción del fármaco causante a menudo mejora el estado mental.
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CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson
C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y OTROS CUADROS SIMILARES
La enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) ocupa el segundo lugar entre las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad,
solo después de la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease). Sus signos clínicos peculiares fueron descritos por primera vez en 1817 por
James Parkinson, médico inglés. Un hecho destacable es que Parkinson era un médico general que captó la esencia de este trastorno con base en la
inspección visual de un puñado de pacientes, a varios de los cuales solo observó mientras caminaban por la calle y no mediante un examen formal. Se
calcula que el número de personas con PD en las naciones más pobladas del mundo es de casi 5 millones, y se espera que esta cifra crezca a más del
doble en los próximos veinte años, con base en el envejecimiento de la población. La edad media de inicio de la PD es cercana a los 60 años y el riesgo
de por vida es de alrededor de 3% para los varones y 2% para las mujeres. La frecuencia de PD aumenta con el envejecimiento, pero se han registrado
casos en la segunda década de edad, incluso más temprano, sobre todo en presencia de una mutación génica.
Desde el punto de vista clínico, la PD se caracteriza por temblor en reposo, rigidez, bradicinesia (lentitud) y trastorno de la marcha con inestabilidad
postural, rasgos conocidos como los “signos cardinales” de la enfermedad. Las manifestaciones adicionales incluyen congelación de la marcha,
dificultad para hablar, deglución alterada y una serie de manifestaciones no motoras que incluyen trastornos autonómicos, alteraciones sensitivas,
trastornos del estado de ánimo, disfunción del sueño, deterioro cognitivo y demencia (véanse el cuadro 435–1 y la explicación más adelante).
CUADRO 435–1
Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Parkinson
MANIFESTACIONES CARDINALES OTRAS MANIFESTACIONES MOTORAS MANIFESTACIONES NO MOTORAS
Bradicinesia Micrografía Anosmia

Temblor en reposo Facies de máscara (hipomimia) Alteraciones sensitivas (como dolor)
Rigidez Disminución del parpadeo Trastornos del ánimo (como depresión)
Inestabilidad postural Babeo Alteraciones del sueño (p. ej., sueño fragmentado, RBD)
Voz apagada (hipofonía) Alteraciones del sistema autónomo
Disfagia Hipotensión ortostática
Bloqueo motor (freezing) Trastornos digestivos Alteraciones de las vías genitourinarias
Caídas Disfunción sexual
Deterioro cognitivo/demencia
RBD, trastorno conductual del sueño REM.
Desde el punto de vista patológico, los datos distintivos de la PD son la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la
sustancia negra (SNc), dopamina reducida en el estriado e inclusiones proteináceas intraneuronales en cuerpos celulares y axones que se tiñen con la
αsinucleína (conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy y, de manera grupal, como patología de Lewy) (fig. 435–1). Mientras el interés de
las investigaciones se ha centrado en el sistema dopaminérgico, la degeneración neuronal con la patología de Lewy también puede afectar las
neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Meynert), neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC, locus
coeruleus), neuronas serotoninérgicas en los núcleos dorsal del rafe del tronco encefálico y neuronas del sistema olfatorio, hemisferios cerebrales,
médula espinal y sistema nervioso autónomo periférico. Esta patología “no dopaminérgica” posiblemente sea el punto de partida de las
manifestaciones clínicas no dopaminérgicas incluidas en el cuadro 435–1. Se ha postulado que la patología de Lewy puede comenzar en el sistema
nervioso autónomo periférico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio vago en la zona inferior del tronco del encéfalo, para
CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson, C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira Page 1 / 27
propagarse de manera predecible y secuencial para afectar la porción superior de dicho tronco (SNc) y los hemisferios cerebrales (estadificación de
Braak). Por lo tanto, estos estudios sugieren que la degeneración clásica de las neuronas dopaminérgicas SNc y las características motoras cardinales
de la PD se desarrollan en una etapa intermedia de la enfermedad. En realidad, los estudios epidemiológicos sugieren que los síntomas clínicos que
αsinucleína (conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy y, de manera grupal, como patología de Lewy) (fig. 435–1). Mientras el interés de
las investigaciones se ha centrado en el sistema dopaminérgico, la degeneración neuronal con la patología de Lewy también puede afectar las
neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Meynert), neuronas noradrenérgicas del
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coeruleus), neuronas serotoninérgicas en los núcleos dorsal del rafe del tronco encefálico y neuronas del sistema olfatorio, hemisferios cerebrales,
médula espinal y sistema nervioso autónomo periférico. Esta patología “no dopaminérgica” posiblemente sea el punto de partida de las
manifestaciones clínicas no dopaminérgicas incluidas en el cuadro 435–1. Se ha postulado que la patología de Lewy puede comenzar en el sistema
nervioso autónomo periférico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio vago en la zona inferior del tronco del encéfalo, para
propagarse de manera predecible y secuencial para afectar la porción superior de dicho tronco (SNc) y los hemisferios cerebrales (estadificación de
Braak). Por lo tanto, estos estudios sugieren que la degeneración clásica de las neuronas dopaminérgicas SNc y las características motoras cardinales
de la PD se desarrollan en una etapa intermedia de la enfermedad. En realidad, los estudios epidemiológicos sugieren que los síntomas clínicos que
reflejan el compromiso temprano de las neuronas dopaminérgicas, como estreñimiento, anosmia, trastorno del comportamiento durante el sueño de
movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement) y denervación cardiaca, pueden preceder varios años e incluso décadas al inicio de las
manifestaciones motoras típicas de la PD. En un principio se consideró que estos son factores de riesgo para desarrollar PD, pero, con base en los
hallazgos patológicos, ahora se considera probable que representen una forma premotora temprana de la enfermedad. En la actualidad se realizan
intensos esfuerzos para definir con exactitud una etapa premotora de la PD con alta sensibilidad y especificidad. Esto será de particular importancia
cuando se disponga de un tratamiento neuroprotector, ya que sería deseable iniciar un tratamiento modificador de la enfermedad en la etapa más
temprana posible.
FIGURA 435–1
Piezas patológicas de un paciente con enfermedad de Parkinson (PD) en comparación con un testigo sano que demuestran (A )
disminución del pigmento SNc en PD (derecha) en comparación con el testigo (izquierda) (B ) Disminución en el número de células SNc en PD (derecha)
en comparación con el testigo (izquierda) y (C ) cuerpos de Lewy (flecha) dentro de las neuronas dopaminérgicas melanizadas en PD. SNc, sustancia
negra pars compacta.
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DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Parkinsonismo es un término genérico que se usa para definir un síndrome manifestado por bradicinesia con rigidez, temblor o ambos. Tiene un
diagnóstico diferencial (cuadro 435–2) que refleja diferencias en la localización dentro de los ganglios basales, la naturaleza de la afección y el
cuadro clínico. Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales que incluyen el cuerpo estriado (putamen y núcleo caudado), el núcleo
subtalámico (STN, subthalamic nucleus), globo pálido externo (GPe, globus pallidus pars externa), globo pálido interno (GPi, globus pallidus pars
interna) y la SNc (fig. 435–2). Entre las formas de parkinsonismo, la más común es la enfermedad de Parkinson (en promedio, 75% de los casos). En
otras épocas se hacía el diagnóstico de la enfermedad con la presencia de dos de los tres componentes del síndrome parkinsoniano (temblor, rigidez y
bradicinesia). Sin embargo, en las necropsias se detectó un error de 24% en el diagnóstico cuando solo se utilizaban los criterios mencionados. Más
adelante, los estudios de correlación clínicopatológica señalaron que había mayor posibilidad de que el parkinsonismo (bradicinesia y rigidez) que
incluía temblor de reposo, síntomas asimétricos de deterioro motor y una respuesta buena a la levodopa anticipase un diagnóstico patológico certero.
Con los criterios anteriores revisados (conocidos como los Brain Bank Criteria de Reino Unido), el diagnóstico clínico de PD se confirma en los
procedimientos patológicos en > 90% de los casos. Las imágenes del sistema de la dopamina (ver adelante) aumentan aún más la precisión
diagnóstica. La International Parkinson's Disease and Movement Disorder Society (MDS) sugirió en fecha reciente criterios clínicos revisados para la
PD (conocidos como Criterios Clínicos Diagnósticos de la MDS para la enfermedad de Parkinson), que se cree incrementan la precisión diagnóstica, en
particular en los primeros casos en los que aún no se ha probado la levodopa. Si bien el parkinsonismo motor se ha mantenido como la manifestación
central de la enfermedad, el diagnóstico de PD como el tipo específico del parkinsonismo se basa en tres categorías adicionales de rasgos
diagnósticos: criterios de apoyo (manifestaciones que aumentan la confianza en el diagnóstico de PD), criterios de exclusión absoluta y signos de
alarma (que deben contrarrestarse con criterios de apoyo para permitir el diagnóstico de PD). Con base en estos criterios, se delinearon dos niveles de
certeza: la PD clínica establecida y la PD probable (ver Berg et al. Movement Disorders 30:1591, 2015 en Lecturas adicionales).
CUADRO 435–2
Diagnóstico diferencial del parkinsonismo
Enfermedad de Parkinsonismo Parkinsonismo secundario Trastornos neurodegenerativos que se

Parkinson atípico Inducido farmacológicamente vinculan con el parkinsonismo
De tipo Atrofia Por tumor Enfermedad de Wilson
esporádico de multisistema (MSA) Por infección Enfermedad de Huntington
origen De tipo De tipo vascular Neurodegeneración con acumulación
genético cerebeloso (MSAc) Hidrocefalia normotensiva de hierro en el encéfalo
Demencia con De tipo Traumatismo SCA 3 (ataxia espinocerebelosa)
CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson, C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira
cuerpos de Lewy parkinsoniano Insuficiencia hepática Ataxiatemblorparkinsonismo Page 3 / 27
(MSAp) Toxinas (como monóxido de carbono, manganeso, MPTP, asociado al X frágil
Parálisis cianuro, hexano, metanol, disulfuro de carbono) Enfermedad por priones
central de la enfermedad, el diagnóstico de PD como el tipo específico del parkinsonismo se basa en tres categorías adicionales de rasgos
diagnósticos: criterios de apoyo (manifestaciones que aumentan la confianza en el diagnóstico de PD), criterios de exclusión absoluta y signos de
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alarma (que deben contrarrestarse con criterios de apoyo para permitir el diagnóstico de PD). Con base en estos criterios, se delinearon dos niveles de
certeza: la PD clínica establecida y la PD probable (ver Berg et al. Movement Disorders 30:1591, 2015 en Lecturas adicionales).
CUADRO 435–2
Diagnóstico diferencial del parkinsonismo
Enfermedad de Parkinsonismo Parkinsonismo secundario Trastornos neurodegenerativos que se

Parkinson atípico Inducido farmacológicamente vinculan con el parkinsonismo
De tipo Atrofia Por tumor Enfermedad de Wilson
esporádico de multisistema (MSA) Por infección Enfermedad de Huntington
origen De tipo De tipo vascular Neurodegeneración con acumulación
genético cerebeloso (MSAc) Hidrocefalia normotensiva de hierro en el encéfalo
Demencia con De tipo Traumatismo SCA 3 (ataxia espinocerebelosa)
cuerpos de Lewy parkinsoniano Insuficiencia hepática Ataxiatemblorparkinsonismo
(MSAp) Toxinas (como monóxido de carbono, manganeso, MPTP, asociado al X frágil
Parálisis cianuro, hexano, metanol, disulfuro de carbono) Enfermedad por priones
supranuclear Distoníaparkinsonismo ligado al
progresiva cromosoma X
Parkinsonismo Enfermedad de Alzheimer con
Variante de parkinsonismo
Richardson Distonía con respuesta a dopa
Síndrome
corticobasal
Demencia
frontotemporal
MPTP, 1metil4fenil1,2,5,6tetrahidropiridina.
FIGURA 435–2
Núcleos de los ganglios basales. Corte coronal esquemático (A ) y post mortem (B ) que ilustran los diversos componentes de los ganglios basales.

SNc, parte compacta de la sustancia negra; STN, núcleo subtalámico.
Los estudios de imágenes del sistema dopaminérgico cerebral en pacientes con PD pueden realizarse con el uso de CT por emisión de positrones
(PET, positron emission tomography) o CT por emisión de fotón único (SPECT, singlephoton emission computed tomography). De forma
característica, estos estudios muestran una menor captación de los marcadores dopaminérgicos estriatales de forma asimétrica, particularmente en
la zona posterior del putamen, preservando de forma relativa la captación en el núcleo caudado (fig. 435–3). Estos hallazgos reflejan la degeneración
de las neuronas dopaminérgicas del nigroestriado y la pérdida de terminaciones estriatales. Los estudios de imágenes son útiles en personas en las
que no hay certeza diagnóstica (p. ej., etapa inicial, temblor esencial, temblor distónico, temblor psicógeno) o en investigaciones para garantizar la
precisión, pero rara vez se necesita en la práctica diaria. Esto puede cambiar en el futuro, cuando existan tratamientos modificadores de la
enfermedad y sea esencial realizar el diagnóstico lo antes posible. También hay evidencia de que el diagnóstico de PD, e incluso de la prePD, puede
basarse en la presencia de aumento de hierro en el SNc mediante ecografía transcraneal o protocolos especiales de resonancia magnética.
FIGURA 435–3
CT por emisión de positrones con [11C] dihidrotetrabenazina (marcador de VMAT2) en un testigo sano ( A ) y en una persona con
enfermedad de Parkinson (B). Se observa disminución de la captación del marcador en el cuerpo estriado, la cual es más notable en la zona
de las neuronas dopaminérgicas del nigroestriado y la pérdida de terminaciones estriatales. Los estudios de imágenes son útiles en personas en las
que no hay certeza diagnóstica (p. ej., etapa inicial, temblor esencial, temblor distónico, temblor psicógeno) o en investigaciones para garantizar la
precisión, pero rara vez se necesita en la práctica diaria. Esto puede cambiar en el futuro, cuando existan tratamientos modificadores de la
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enfermedad y sea esencial realizar el diagnóstico lo antes posible. También hay evidencia de que el diagnóstico de PD, e incluso de la prePD, puede
basarse en la presencia de aumento de hierro en el SNc mediante ecografía transcraneal o protocolos especiales de resonancia magnética.
FIGURA 435–3
CT por emisión de positrones con [11C] dihidrotetrabenazina (marcador de VMAT2) en un testigo sano ( A ) y en una persona con
enfermedad de Parkinson (B). Se observa disminución de la captación del marcador en el cuerpo estriado, la cual es más notable en la zona
posterior del putamen y tiende a ser asimétrica. (Cortesía del Dr. Jon Stoessl).
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Las pruebas genéticas pueden ayudar a establecer el diagnóstico, pero no son habituales, ya que las formas monogénicas de PD son raras y es
probable que no expliquen más de 10% de los casos (véase la explicación más adelante). Debe considerarse una forma genética de PD en pacientes
con historia familiar positiva, edad temprana de inicio (< 40 años), un antecedente étnico particular (ver después) y en estudios de investigación. Las
variantes genéticas del gen de la glucocerebrosidasa (GBA) son la relación genética más común con la PD. Están presentes en 5% a 15% de los
pacientes con PD y en 25% de los pacientes askenazíes con PD. Sin embargo, solo alrededor de 30% de las personas con variantes de GBA desarrollan
PD a los 80 años. Las variantes del gen LRRK2 han atraído interés particular, porque causan aproximadamente 1% de los casos esporádicos típicos de
la enfermedad. Las mutaciones en LRRK2 son una causa muy frecuente (casi 25%) de PD en judíos askenazíes y árabes bereberes del norte de África,
pero existe una variabilidad considerable en la penetrancia y muchos portadores nunca desarrollan manifestaciones clínicas de PD. Las pruebas
genéticas son de especial interés para identificar individuos en riesgo en un entorno de investigación y para definir poblaciones enriquecidas para
estudios clínicos de tratamientos dirigidos a una mutación particular.
Formas atípicas, secundarias y otras formas de parkinsonismo
El parkinsonismo atípico abarca un grupo de trastornos neurodegenerativos que casi siempre se relacionan con una patología más diseminada que la
observada en la PD (quizá con degeneración del estriado, globo pálido, cerebelo y tronco del encéfalo, además de la SNc). Estos incluyen la atrofia
multisistema (MSA, multiple system atrophy; cap. 440), parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy; cap. 432) y síndrome
corticobasal (CBS, corticobasal syndrome; cap. 432). Como grupo, su manifestación inicial es el parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero
presentan diferencias clínicas con respecto a la PD, reflejando su afección más extendida. Estas incluyen alteración precoz del habla y la marcha,
ausencia de temblor de reposo, inexistencia de asimetría motora, respuesta deficiente o nula a la levodopa y curso clínico más agresivo. En las etapas
iniciales, algunos casos pueden mostrar un beneficio modesto con la levodopa y pueden ser difíciles de distinguir de la PD, pero el diagnóstico se
aclara con la evolución de la enfermedad. Los datos de neuroimagen del sistema dopaminérgico por lo general no son útiles, porque se observa
depleción dopaminérgica tanto en PD como en el parkinsonismo atípico. En cambio, los estudios de imágenes metabólicas de la red de los ganglios
basales/tálamo (con el empleo de 2Fdesoxiglucosa) pueden ser útiles al mostrar un perfil de menor actividad en GPi con mayor actividad en el
tálamo, situación contraria a la observada en la enfermedad de Parkinson. Page 6 / 27
La atrofia multisistema (MSA, multiplesystem atrophy) se manifiesta como una combinación de características parkinsonianas atípicas ya descritas,
cerebelosas y del sistema autónomo, y se divide en variante predominantemente parkinsoniana (MSAp) o cerebelosa (MSAc). Desde el punto de vista
corticobasal (CBS, corticobasal syndrome; cap. 432). Como grupo, su manifestación inicial es el parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero
presentan diferencias clínicas con respecto a la PD, reflejando su afección más extendida. Estas incluyen alteración precoz del habla y la marcha,
ausencia de temblor de reposo, inexistencia de asimetría motora, respuesta deficiente o nula a la levodopa y curso clínico más agresivo. En las etapas
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iniciales, algunos casos pueden mostrar un beneficio modesto con la levodopa y pueden ser difíciles de distinguir de la PD, pero el diagnóstico se
aclara con la evolución de la enfermedad. Los datos de neuroimagen del sistema dopaminérgico por lo general no son útiles, porque se observa
depleción dopaminérgica tanto en PD como en el parkinsonismo atípico. En cambio, los estudios de imágenes metabólicas de la red de los ganglios
basales/tálamo (con el empleo de 2Fdesoxiglucosa) pueden ser útiles al mostrar un perfil de menor actividad en GPi con mayor actividad en el
tálamo, situación contraria a la observada en la enfermedad de Parkinson.
La atrofia multisistema (MSA, multiplesystem atrophy) se manifiesta como una combinación de características parkinsonianas atípicas ya descritas,
cerebelosas y del sistema autónomo, y se divide en variante predominantemente parkinsoniana (MSAp) o cerebelosa (MSAc). Desde el punto de vista
clínico, cabe sospechar MSA cuando el cuadro inicial incluye parkinsonismo atípico junto con signos cerebelosos o disfunción notable del sistema
autónomo, por lo común hipotensión ortostática (cap. 440). En la patología, MSA se caracteriza por degeneración de la SNc, el cuerpo estriado, el
cerebelo y los núcleos olivares inferiores, junto con las características inclusiones citoplásmicas gliales (GCI, glial cytoplasmic inclusions), que se tiñen
de forma positiva para αsinucleína (cuerpos de Lewy), en particular en oligodendrocitos en lugar de hacerlo en neuronas SNc, como en la PD. En la
MRI se identifica acumulación patológica de hierro en el núcleo estriado en las resonancias ponderadas en T2, un cambio importante de señal en la
región de la superficie externa del putamen (reborde putaminal) en MSAp o atrofia cerebelosa y del tronco encefálico (el signo protuberancial de “la
cruz” [fig. 440–2]) en MSAc. Por ahora no hay evidencia establecida de alguna mutación génica/factor de riesgo genético para MSA.
La PSP es una forma de parkinsonismo atípico que se caracteriza por movimientos sacádicos lentos, apraxia palpebral y restricción de los
movimientos oculares verticales con especial limitación para la mirada hacia abajo. Las personas suelen presentar hiperextensión del cuello con
alteración temprana de la marcha y caídas. En fases ulteriores se manifiesta dificultad del habla y la deglución, además de deterioro cognitivo. Se han
identificado dos formas clínicas de PSP: una forma tipo “Parkinson” que se parece mucho a la PD en las etapas iniciales, incluyendo una respuesta
positiva a la levodopa, y la forma clásica tipo “Richardson” que se caracteriza por las manifestaciones descritas antes con escasa o con ninguna
respuesta a la levodopa. Por medio de MRI se puede identificar la atrofia característica del mesencéfalo con conservación relativa de la protuberancia
en las imágenes mediosagitales (el llamado “signo del colibrí”). Desde el punto de vista histopatológico, la PSP se caracteriza por degeneración de la
SNc, los núcleos estriado, subtalámico, talámicos de la línea media y pálido, junto con ovillos neurofibrilares e inclusiones que se tiñen para la
proteína tau. En algunos casos familiares se han detectado mutaciones en el gen MAPT, que codifica la proteína tau.
El CBS es una afección relativamente rara que por lo general se presenta con contracciones distónicas asimétricas y torpeza de una mano, junto con
trastornos sensitivos corticales que se manifiestan con apraxia, agnosia, mioclono focal en una extremidad o fenómeno de extremidad ajena (en el
que la extremidad asume una posición en el espacio sin que el sujeto esté consciente de la postura ni reconozca que la extremidad le pertenece). La
demencia puede desarrollarse en cualquier fase de la enfermedad. Para hacer el diagnóstico se deben presentar síntomas atribuibles tanto a la
corteza como a los ganglios basales. A menudo la MRI muestra atrofia cortical asimétrica, pero debe buscarse con cuidado y puede que no sea obvia a
una inspección causal. Los signos patológicos incluyen degeneración neuronal acromática con depósitos de la proteína tau. Puede haber una
superposición considerable, tanto clínica como patológica, entre CBS y PSP, y pueden ser difíciles de distinguir sin una confirmación patológica.
Los parkinsonismos secundarios son resultado de diversos factores primarios, como fármacos, accidente vascular cerebral, tumores, infecciones o
exposición a toxinas como el monóxido de carbono o el manganeso, que pueden dañar regiones específicas de los ganglios basales. Las
manifestaciones clínicas reflejan la región de los ganglios basales dañada. Por ejemplo, los accidentes vasculares cerebrales o tumores que afectan la
SNc pueden generar un cuadro clínico idéntico al de las características motoras de la PD, mientras las toxinas como el monóxido de carbono o
manganeso que dañan el globo pálido simulan más el parkinsonismo atípico. La causa más común de parkinsonismo secundario son los antagonistas
dopaminérgicos, como los neurolépticos; estos se utilizan mucho en psiquiatría, pero los médicos deben considerar que los fármacos como la
metoclopramida, que se usan más bien para combatir problemas del tubo digestivo, también son neurolépticos y causas frecuentes de parkinsonismo
secundario, así como de discinesia aguda y tardía (cap. 436). Otros fármacos que originan parkinsonismo secundario son la tetrabenazina,
antagonistas de los canales del calcio (flunarizina, cinarizina) amiodarona y litio.
El parkinsonismo también puede observarse en la distonía con respuesta a dopa (DRD), trastorno causado por una mutación en el gen GTP
ciclohidrolasa 1 que genera un defecto en un cofactor para la tirosina hidroxilasa y altera la síntesis de dopa y dopamina. Aunque casi siempre se
manifiesta como distonía (cap. 436), puede presentarse como una forma bioquímica de parkinsonismo (debido a la síntesis reducida de dopamina)
que se parece mucho a la PD y responde a la levodopa, pero no se acompaña de anormalidades en la tomografía por emisión de positrones con
fluorodopa (FDPET, fluorodopa positron emission tomography) ni se acompaña de neurodegeneración. Este diagnóstico debe considerarse en
personas menores de 20 años que presentan parkinsonismo, en particular si hay características distónicas.
Por último, cabe considerar el parkinsonismo una manifestación de otros trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Wilson y
Huntington (en particular la forma juvenil conocida como variante de Westphal), ciertos tipos de ataxia espinocerebelosa y trastornos
neurodegenerativos con acumulación de hierro en el encéfalo, como la neurodegeneración causada por la pantotenatocinasa (PANK, pantothenate
kinase), antes conocida como enfermedad de HallervordenSpatz. Es de singular importancia descartar la enfermedad de Wilson, ya que la progresión
se puede prevenir con el uso de quelantes de cobre.
Algunas características que sugieren que el parkinsonismo pudiera deberse a padecimientos diferentes a la enfermedad de Parkinson se incluyen en
fluorodopa (FDPET, fluorodopa positron emission tomography) ni se acompaña de neurodegeneración. Este diagnóstico debe considerarse en
personas menores de 20 años que presentan parkinsonismo, en particular si hay características distónicas.
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Por último, cabe considerar el parkinsonismo una manifestación de otros trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Wilson y
Huntington (en particular la forma juvenil conocida como variante de Westphal), ciertos tipos de ataxia espinocerebelosa y trastornos
neurodegenerativos con acumulación de hierro en el encéfalo, como la neurodegeneración causada por la pantotenatocinasa (PANK, pantothenate
kinase), antes conocida como enfermedad de HallervordenSpatz. Es de singular importancia descartar la enfermedad de Wilson, ya que la progresión
se puede prevenir con el uso de quelantes de cobre.
Algunas características que sugieren que el parkinsonismo pudiera deberse a padecimientos diferentes a la enfermedad de Parkinson se incluyen en
el cuadro 435–3.
CUADRO 435–3
Manifestaciones que sugieren una causa atípica o secundaria de parkinsonismo
SÍNTOMAS/SIGNOS OTRO DIAGNÓSTICO A CONSIDERAR
Anamnesis
Deterioro precoz del habla y la marcha (no hay temblor ni asimetría motora, caídas Parkinsonismo atípico
tempranas)
Exposición a neurolépticos Parkinsonismo inducido farmacológicamente
Comienzo antes de los 40 años Forma genética de PD, enfermedad de Wilson, DRD
Hepatopatía Enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular no
wilsoniana
Alucinaciones precoces y demencia con desarrollo posterior de signos de PD Demencia con cuerpos de Lewy
Diplopía, dificultad de la mirada hacia abajo PSP
Respuesta deficiente o nula a una prueba adecuada con levodopa Parkinsonismo atípico o secundario
Exploración física
Demencia como primer signo o manifestación precoz Demencia con cuerpos de Lewy
Hipotensión ortostática sobresaliente MSAp
Signos cerebelosos notables MSAc
Movimientos sacádicos lentos, con limitación de la mirada hacia abajo PSP
Temblor postural simétrico de alta frecuencia (6–10 Hz) con un notable componente Temblor esencial
cinético
DRD, distonía que responde a la dopa; MSAc, atrofia de tipo cerebelar de múltiples sistemas; MSAp, atrofia de tipo parkinsoniano de múltiples sistemas; PD,
enfermedad de Parkinson; PSP, parálisis supranuclear progresiva.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (alrededor de 85% a 90%) y se desconoce su causa. Las mutaciones génicas (véase más adelante)
son las únicas causas conocidas de la PD. Los estudios en gemelos realizados hace varias décadas sugieren que es posible que los factores
ambientales intervengan en un grado más importante en personas con una edad de inicio ≥ 50 años, en tanto que los factores genéticos son más
trascendentales en personas de menor edad. Sin embargo, la demostración de variantes genéticas de inicio más tardío (p. ej.,
CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson, C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira LRRK2 y GBAPage
) contradice
8 / 27
el énfasis en los factores ambientales, incluso en personas > 50 años. La hipótesis del factor ambiental recibió apoyo en la década de 1980 con la
demostración de que la MPTP (1metil4fenil1,2,5,6tetrahidropiridina), excipiente en la elaboración ilícita de una droga similar a heroína,
ocasionaba un síndrome similar a PD en drogadictos del norte de California. La MPTP es transportada al sistema nervioso central, donde se oxida
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
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Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (alrededor de 85% a 90%) y se desconoce su causa. Las mutaciones génicas (véase más adelante)
son las únicas causas conocidas de la PD. Los estudios en gemelos realizados hace varias décadas sugieren que es posible que los factores
ambientales intervengan en un grado más importante en personas con una edad de inicio ≥ 50 años, en tanto que los factores genéticos son más
trascendentales en personas de menor edad. Sin embargo, la demostración de variantes genéticas de inicio más tardío (p. ej., LRRK2 y GBA) contradice
el énfasis en los factores ambientales, incluso en personas > 50 años. La hipótesis del factor ambiental recibió apoyo en la década de 1980 con la
demostración de que la MPTP (1metil4fenil1,2,5,6tetrahidropiridina), excipiente en la elaboración ilícita de una droga similar a heroína,
ocasionaba un síndrome similar a PD en drogadictos del norte de California. La MPTP es transportada al sistema nervioso central, donde se oxida
hasta formar MPP+, una toxina mitocondrial captada selectivamente por las neuronas dopaminérgicas, a las cuales daña, pero típicamente sin la
formación de cuerpos de Lewy. Sin embargo, no ha sido posible atribuir a MPTP o a compuestos similares casos esporádicos de enfermedad de
Parkinson. La información epidemiológica sugiere que hay un mayor riesgo de desarrollar PD después de exposición a pesticidas, vivir en zonas
rurales, ser agricultor y beber agua de pozos. Docenas de asociaciones más se han descrito en estudios individuales, pero los resultados han sido
inconsistentes y hasta ahora no se ha confirmado que un factor ambiental sea la causa o que contribuya a causar la PD. En estudios epidemiológicos
también se han identificado algunos posibles factores protectores, como la cafeína, tabaquismo, uso de antiinflamatorios no esteroideos y
antagonistas de los canales del calcio. Sin embargo, no se ha confirmado la validez de estos hallazgos ni del mecanismo que los explica.
Se sabe que casi 10% de los casos tienen origen familiar y se han identificado múltiples mutaciones en genes de PD (cuadro 435–4). Aunque está
demostrado que las mutaciones monogénicas son causantes de PD, también se identificaron factores genéticos que elevan el riesgo de desarrollar PD.
Grandes estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genomewide association studies) identificaron más de 25 variantes génicas
independientes (polimorfismos de nucleótido único) como factores de riesgo de PD, incluidas variantes en los genes SNCA, LRRK2, MAPT y GBA, así
como en la región HLA del cromosoma 6. Se ha propuesto que muchos casos de PD podrían deberse a un “doble golpe” que involucra la interacción
entre (a) uno o más factores de riesgo genéticos que causan susceptibilidad, junto con (b) exposición a un factor ambiental tóxico que puede inducir
alteraciones epigenéticas o en el DNA somático, o que tiene capacidad para dañar en forma directa el sistema dopaminérgico. En tal situación, se
necesita que participen los dos factores para que surja PD, pues la presencia de uno u otro solo no basta para que se produzca la enfermedad. No
obstante, resulta notable que incluso si un factor de riesgo genético o ambiental duplica la posibilidad de desarrollar PD, solo supone un riesgo de 4%
o menos a lo largo de la vida, por lo que no puede usarse para asesoría individual del paciente.
CUADRO 435–4
Causas genéticas confirmadas de la enfermedad de Parkinson*
SÍMBOLO
DESIGNACIÓN* PREVIO
REFERENCIA DE GENEREVIEWS Y OMIM INDICIOS CLÍNICOS HERENCIA
Y REFERENCIA DEL
LOCUS
1. PD típica
PARKSNCA GeneReviews Mutaciones de un aminoácido que causan AD PARK1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ parkinsonismo típico. Las mutaciones por duplicación o
OMIM 168601 triplicación en este gen causan parkinsonismo de inicio
temprano con demencia prominente
PARKLRRK2 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK8

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1208/
OMIM 607060
PARKVPS35 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK17

OMIM 614203
PARKGBA GeneReviews PD con manifestaciones clínicas típicas: tal vez una AD

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ progresión más rápida y un mayor riesgo de deterioro
OMIM 168600/606463 cognitivo
2. PD de inicio temprano
PARKParkin GeneReviews A menudo se presenta con distonía, casi siempre en AR PARK2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155/ una pierna
OMIM 614203
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PARKGBA GeneReviews PD con manifestaciones clínicas típicas: tal vez una AD
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ progresión más rápida y un mayor riesgo de deterioro
OMIM 168600/606463 cognitivo
2. PD de inicio temprano
PARKParkin GeneReviews A menudo se presenta con distonía, casi siempre en AR PARK2

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155/ una pierna
OMIM 600116
PARKPINK1 GeneReviews A menudo se presenta con manifestaciones AR PARK6

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ psiquiátricas
OMIM 605909
PARKDJ1 GeneReviews AR PARK7

OMIM 606324
3. Parkinsonismo
PARKATP13A2 GeneReviews Síndrome de KuforRakeb con parkinsonismo y AR PARK9

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ distonía; manifestaciones adicionales: parálisis
OMIM 606693 supranuclear de la mirada, espasticidad/signos
piramidales, demencia, minimioclono facialde fauces
digital, disfagia, disartria, disfunción olfatoria
PARKFBXO7 GeneReviews Parkinsonismo de inicio temprano con signos AR PARK15

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ piramidales
OMIM: 260300
PARKDNAJC6 GeneReviews: n/a Puede presentarse con retraso mental y convulsiones AR PARK19

OMIM 615528
PARKSYNJ1 GeneReviews: n/a Puede haber convulsiones, deterioro cognitivo, AR PARK20

OMIM 615530 movimientos oculares anormales y distonía
* Acorde con las recomendaciones de la International Parkinson’s and Movement Disorder Society (C Marras: Mov Disord 31:436, 2016).
Existen varios factores implicados en la patogenia de la muerte celular en la PD, incluidos tensión oxidativa, inflamación, excitotoxicidad, disfunción
mitocondrial, disfunción lisosómica/proteasómica y acumulación de proteínas mal plegadas, con el estrés proteolítico consiguiente. Estudios
recientes han demostrado que con el envejecimiento las neuronas dopaminérgicas cambian de la estimulación con sodio a la estimulación con calcio
a través de los conductos del calcio; esto puede hacer que dichas neuronas de alta energía sean vulnerables a la neurotoxicidad mediada por calcio.
Sea cual sea el mecanismo patógeno, al parecer surge la muerte celular, cuando menos en parte, por medio de un proceso apoptótico o “suicida”
mediado por señales. Cada uno de los mecanismos mencionados permite identificar una posible diana para que actúen fármacos neuroprotectores.
Además, la conjunción genética de la enfermedad de Parkinson con el gen DRB1 del HLA clase II (variantes del cual se relacionan con la protección o el
riesgo de enfermedad de Parkinson) implica una participación en la inflamación y que los linfocitos T autorreactivos que reconocen péptidos
derivados de la αsinucleína están presentes en los pacientes con PD. Sin embargo, no está claro cuál de estos factores es primario, si son los mismos
en todos los casos o específicos de un subgrupo de pacientes (genético), si actúan a través de una red de tal forma que se requieran múltiples
alteraciones para producir neurodegeneración o si los hallazgos conocidos hasta ahora solo representan un epifenómeno no relacionado con la
causa real de la muerte celular que aún no se conoce (fig. 435–4).
FIGURA 435–4
Representación esquemática de cómo interactúan los factores patogénicos implicados en la enfermedad de Parkinson a manera de
red, lo que al final conduce a la muerte celular. La figura ilustra cómo la interferencia con cualquiera de estos factores no necesariamente
interrumpe la cascada de la muerte celular. (Reproducida con autorización de CW Olanow: The pathogenesis of cell death in Parkinson’s disease–
2007. Movement Disorders, 22: S335,2007.)
alteraciones para producir neurodegeneración o si los hallazgos conocidos hasta ahora solo representan un epifenómeno no relacionado con la
causa real de la muerte celular que aún no se conoce (fig. 435–4).
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FIGURA 435–4
Representación esquemática de cómo interactúan los factores patogénicos implicados en la enfermedad de Parkinson a manera de
red, lo que al final conduce a la muerte celular. La figura ilustra cómo la interferencia con cualquiera de estos factores no necesariamente
interrumpe la cascada de la muerte celular. (Reproducida con autorización de CW Olanow: The pathogenesis of cell death in Parkinson’s disease–
2007. Movement Disorders, 22: S335,2007.)
Aunque las mutaciones génicas solo causan una parte reducida de todos los casos de PD, pueden ser útiles para señalar las vías patógenas y
mecanismos moleculares específicos que son fundamentales en el proceso de neurodegeneración en la forma esporádica de la enfermedad. Hoy día,
el interés se ha orientado en gran medida a vías implicadas por las mutaciones en αsinucleína (SNCA), GBA, LRRK2 y PINK1/Parkin.
SNCA fue el primer gen vinculado con PD y el más investigado con respecto a mutaciones causales, variantes de riesgo, así como la función del gen y de
la proteína que codifica. Las manifestaciones clínicas compartidas de los pacientes con mutaciones en SNCA incluyen edad más temprana de inicio de
la enfermedad que en la PD no genética, progresión más rápida de los síntomas motores (la mayoría de los cuales responden a levodopa), presencia
temprana de fluctuaciones motoras y presencia prominente de manifestaciones no motoras, en particular deterioro cognitivo. Un hecho intrigante es
que SNCA es un componente sustancial de los cuerpos de Lewy que también implica a la proteína en las formas esporádicas de PD (fig. 435–1). La
duplicación o triplicación del gen SNCA nativo también causa PD; los portadores de la triplicación tienen un compromiso más grave que los portadores
de duplicaciones. Estos hallazgos indican que el aumento exclusivo de la producción de la proteína normal puede causar PD. En fecha reciente se
identificó que la patología tipo Lewy había surgido en neuronas dopaminérgicas de embriones sanos que habían sido implantadas en el cuerpo
estriado de pacientes con PD, lo cual sugirió que la proteína anómala se había transferido de las células afectadas a las neuronas dopaminérgicas
sanas. Basándose en los datos mencionados, se ha planteado que la proteína SNCA es un prion, y PD un prion o un trastorno basado en priones
(caps. 424 y 438). A semejanza de PrPC, proteína de priones, la SNCA se puede plegar de forma errónea para formar hojas ricas en β, unirse para
generar oligómeros tóxicos y agregados, polimerizarse hasta formar placas amiloideas (es decir, cuerpos de Lewy), ocasionar neurodegeneración y
extenderse hasta abarcar neuronas sanas. En realidad, la inyección de fibrillas de SNCA en el estriado de roedores tanto transgénicos como salvajes
induce el desarrollo de patología de Lewy en las neuronas hospedadoras, neurodegeneración, alteraciones conductuales con diseminación de la
patología de SNCA a sitios con conexión anatómica. Otro dato a favor de esta hipótesis es la demostración de que la inoculación en el cuerpo estriado
de los homogeneizados derivada de cuerpos de Lewy humanos induce la degeneración de las células dopaminérgicas y patología tipo Lewy extensa en
ratones y primates. Evidencia nueva y emocionante también sugiere que la alteración de la SNCA podría comenzar en la periferia del sistema nervioso
entérico, dentro del tubo digestivo, y propagarse a través del nervio vago hasta la parte inferior del tallo del encéfalo (núcleo motor dorsal del nervio
vago) y, en última instancia, hasta el SNc para originar las características motoras de la PD. Existe un interés creciente en la posibilidad de que, en
pacientes con PD, el microbioma intestinal provoque cambios inflamatorios que promuevan el mal plegamiento y la propagación de la αsinucleína.
Por lo tanto, el eje intestinocerebro podría ofrecer un mecanismo por el cual la alteración patológica de la αsinucleína podría extenderse al cerebro y
causar la PD y, por consiguiente, ofrecer un nuevo objetivo para la intervención terapéutica.
En conjunto, estas evidencias respaldan la posibilidad del desarrollo de tratamientos neuroprotectores para PD con base en la inhibición de la
acumulación o en la aceleración de la eliminación de los agregados de SNCA, con reducción de niveles de SNCA en el hospedador, lo que evitaría la
diseminación de la SNCA mal plegada o con bloqueo del fenómeno de “plantilla” en el cual la SNCA mal plegada favorece el plegamiento anómalo de la
proteína nativa en una reacción en cadena semejante a un prion. Muchos de estas propuestas están en periodo de prueba en laboratorio y ya se
iniciaron estudios clínicos preliminares.
vago) y, en última instancia, hasta el SNc para originar las características motoras de la PD. Existe un interés creciente en la posibilidad de que, en
pacientes con PD, el microbioma intestinal provoque cambios inflamatorios que promuevan el mal plegamiento y la propagación de la αsinucleína.
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Por lo tanto, el eje intestinocerebro podría ofrecer un mecanismo por el cual la alteración patológica de la αsinucleína podría extenderse al cerebro y
causar la PD y, por consiguiente, ofrecer un nuevo objetivo para la intervención terapéutica.
En conjunto, estas evidencias respaldan la posibilidad del desarrollo de tratamientos neuroprotectores para PD con base en la inhibición de la
acumulación o en la aceleración de la eliminación de los agregados de SNCA, con reducción de niveles de SNCA en el hospedador, lo que evitaría la
diseminación de la SNCA mal plegada o con bloqueo del fenómeno de “plantilla” en el cual la SNCA mal plegada favorece el plegamiento anómalo de la
proteína nativa en una reacción en cadena semejante a un prion. Muchos de estas propuestas están en periodo de prueba en laboratorio y ya se
iniciaron estudios clínicos preliminares.
Las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA) son el factor de riesgo más importante en términos del tamaño del efecto para el desarrollo
de PD. GBA codifica la enzima glucocerebrosidasa (GCasa), que favorece la función lisosómica e intensifica la eliminación de las proteínas mal
plegadas como la SNCA. Existe un vínculo fisiopatológico experimental directo entre las concentraciones elevadas de SNCA y las disminuidas de GBA.
La identificación de GBA como gen de riesgo para PD surgió de la observación clínica de que los pacientes con enfermedad de Gaucher (GD, Gaucher’s
disease) y sus familiares a menudo tienen signos de parkinsonismo. Esta observación clínica llevó al descubrimiento de que existen cientos de
mutaciones en GBA que confieren riesgo de desarrollar PD. Además, la actividad baja de GCasa debida a las mutaciones en GBA afecta la función
lisosómica, lo que permite la acumulación de SNCA. Esta acumulación también inhibe la función lisosómica y propicia una mayor reducción de los
niveles de GBA/GCasa, ya que interfiere con el tránsito entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Por lo tanto, en el terreno experimental
existe un círculo vicioso en el que la disminución de la actividad del GBA conduce a la acumulación de SNCA y el aumento de las concentraciones de
esta conduce a un mayor deterioro de la función lisosómica. Al respecto, hay que señalar que la función lisosómica está alterada y la cantidad de GC
asa está disminuida en pacientes con PD esporádica, y no solo en aquellos con variantes del GBA. Estos efectos bidireccionales de SNCA y GBA forman
un ciclo de retroalimentación positiva que, después de rebasar un umbral teórico, podría conducir a la enfermedad autopropagada. Tales hallazgos
sugieren que esta vía molecular podría aplicarse no solo a personas con mutación en GBA, sino también a pacientes con PD esporádica u otras
sinucleinopatías que tienen dos alelos del GBA normales de tipo silvestre. Algunos estudios sugieren que los pacientes con variantes del GBA tienen
una tasa de progresión más rápida y una mayor frecuencia de deterioro cognitivo. En la actualidad están en periodo de prueba clínica estudios de
fármacos que intensifican la actividad de la GCasa y promueven la función lisosómica.
Múltiples mutaciones del LRRK2 también se han relacionado claramente con la PD; p.G2019S es la más frecuente debido a un efecto fundador en las
poblaciones judía askenazí y árabe del norte de África. Las mutaciones en LRRK2 representan de 3 a 41% de los casos de PD familiar (según la
población específica) y también se encuentran en casos que parecen esporádicos, aunque con una menor tasa. El fenotipo de la mutación LRRK2
p.G2019S es indistinguible del de la PD esporádica, aunque el temblor parece más frecuente y el temblor de la pierna puede ser un indicio diagnóstico
útil. La penetrancia de las mutaciones del LRRK2 es incompleta (30% a 74%, según el grupo étnico) y los pacientes tienden a mostrar una evolución
más benigna. Se desconoce el mecanismo que ocasionaría la muerte celular con tal mutación, pero se piensa que participan cambios en la actividad
de la cinasa, con alteración de la fosforilación de proteínas objetivo (autofosforilación) y posiblemente disfunción lisosómica. Los inhibidores de
cinasa pueden bloquear la toxicidad asociada con mutaciones de LRRK2 en modelos de laboratorio, y ha surgido enorme interés en la síntesis de
fármacos dirigidos a este fin. Sin embargo, es posible que los inhibidores no selectivos de las cinasas sean tóxicos para los pulmones y los riñones. Por
fortuna, se han desarrollado inhibidores del LRRK2 que ofrecen buena seguridad preclínica y en la actualidad están en periodo de prueba en
poblaciones de PD.
Las mutaciones de los genes Parkin y PINK1 también se han identificado como causa de la PD. Las mutaciones en Parkin son las más frecuentes y la
principal causa de PD autosómica recesiva y de inicio temprano; causan hasta 77% de los casos de PD juvenil, con edad de inicio menor a los 20 años, y
de 10% a 20% de la PD de inicio temprano en general. La enfermedad es de progresión lenta, responde bien al tratamiento antiparkinsoniano y a
menudo se complica por distonía, aunque rara vez por demencia. En el examen patológico, la neurodegeneración tiende a limitarse a la SNc y el LC en
pacientes con mutaciones en Parkin; casi nunca hay cuerpos de Lewy. Se desconoce la razón de estas diferencias con la PD típica, pero es posible que
se relacione con la alteración de la ubiquitinización de las proteínas dañadas (la parkina es una ligasa de la ubiquitina que se requiere para la
formación de los cuerpos de Lewy, pero puede afectarse en la forma mutante). Los fenotipos clínicos de la PD relacionada con Parkin y con PINK1 son
similares. Las proteínas Parkin y PINK1 participan en los mecanismos de protección celular y en el recambio y depuración de las mitocondrias dañadas
(mitofagia), y las mutaciones en Parkin y PINK1 causan disfunción mitocondrial en animales transgénicos que puede corregirse con la sobreexpresión
de Parkin. La mejoría en la función de las mitocondrias es un blanco terapéutico potencial especialmente atractivo porque los estudios post mortem
en pacientes con PD muestran un defecto en el complejo I de la cadena respiratoria en las neuronas de la SNc.
Por tanto, se han acumulado pruebas de que la genética interviene de manera importante en las formas familiar y “esporádica” de PD. Cabe prever
que los mejores conocimientos de las vías que participan en la muerte celular causada por dichas mutaciones permitirán la creación de modelos
animales más relevantes de PD y blancos mejor definidos para el desarrollo de fármacos neuroprotectores genespecíficos. Un enfoque de medicina
de precisión en el cual los tratamientos se dirijan de forma específica a pacientes que portan una mutación es de gran interés, pero también se debe
tener en cuenta que estos mismos objetivos pueden resultar importantes para los tratamientos dirigidos a pacientes con PD esporádica.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la figura 435–5 se presenta el modelo clásico de la organización funcional de los ganglios basales en situación normal y en la PD. Una serie de
en pacientes con PD muestran un defecto en el complejo I de la cadena respiratoria en las neuronas de la SNc.
Por tanto, se han acumulado pruebas de que la genética interviene de manera importante en las formas familiar y “esporádica” de PD. Cabe prever
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que los mejores conocimientos de las vías que participan en la muerte celular causada por dichas mutaciones permitirán la creación de modelos
animales más relevantes de PD y blancos mejor definidos para el desarrollo de fármacos neuroprotectores genespecíficos. Un enfoque de medicina
de precisión en el cual los tratamientos se dirijan de forma específica a pacientes que portan una mutación es de gran interés, pero también se debe
tener en cuenta que estos mismos objetivos pueden resultar importantes para los tratamientos dirigidos a pacientes con PD esporádica.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la figura 435–5 se presenta el modelo clásico de la organización funcional de los ganglios basales en situación normal y en la PD. Una serie de
circuitos neuronales con múltiples asas de retroalimentación y antealimentación vincula los núcleos de los ganglios basales con las regiones corticales
correspondientes y las regiones motoras del tronco encefálico, en una forma somatotópica, con respecto a la función motora. El núcleo estriado
constituye la principal región de entrada de los ganglios basales, en tanto que las principales regiones de salida son el GPi y la SNr. Las regiones de
entrada y de salida están unidas por vías directas e indirectas, que ejercen efectos recíprocos en la vía de salida de la actividad de los ganglios basales.
La salida de los ganglios basales transmite tono inhibidor a las neuronas talámicas (GABAérgica) y del troncoencéfalo, que a su vez conectan con los
sistemas motores de la corteza cerebral y la médula espinal para regular la función motora. Un aumento de la actividad neuronal en las regiones de
salida de los ganglios basales (GPi/SNr) se relaciona con pobreza de movimiento o parkinsonismo, mientras la disminución de la salida facilita el
movimiento y los movimientos involuntarios como en la discinesia. Las proyecciones dopaminérgicas de neuronas de la SNc modulan la activación
neuronal y estabilizan la red de ganglios basales. Por tanto, la inervación dopaminérgica normal facilita la selección del movimiento deseado y
suprime o rechaza los movimientos indeseables. Los circuitos corticales, que integran la corteza y los ganglios basales según planteamientos actuales,
también intervienen de manera importante para regular otros sistemas, como las funciones conductuales, emocionales y cognitivas.
FIGURA 435–5
Organización de los ganglios basales. Modelo clásico de organización de los ganglios basales en condiciones normales (A), enfermedad de
Parkinson (PD) (B), y en la discinesia inducida por levodopa (C ). Las conexiones inhibidoras están marcadas con flechas azules; las excitadoras, con
flechas rojas. El núcleo estriado es la principal estructura de entrada de los impulsos y recibe su principal estímulo de la corteza. GPi y SNr son las
principales regiones de envío de impulsos y establecen proyecciones con las regiones corticotalámica y motora del tronco encefálico. El cuerpo
estriado y Gpi/SNr están conectados por vías directas e indirectas. Este modelo predice que el parkinsonismo es consecuencia de la intensificación de
las descargas neuronales en STN y Gpi y que, por tanto, pudiera ser beneficiosa la lesión o DBS en estas regiones anatómicas. El concepto anterior
sentó las bases para el planteamiento teórico de los tratamientos quirúrgicos en PD. El modelo también predice que la discinesia es consecuencia de
la disminución de impulsos desde las regiones de salida, lo que resulta en una activación cortical excesiva por parte del tálamo. El componente
anterior del modelo no es totalmente cierto, porque las lesiones de Gpi mejoran la discinesia en PD y no la intensifican y ello sugiere que la frecuencia
de emisión de impulsos es simplemente uno de los componentes que culmina en la presencia de discinesia. DBS, estimulación cerebral profunda;
GPe, globo pálido externo; GPi, globo pálido interno; PPN, núcleo pedunculopontino, SNc, parte compacta de la sustancia negra; SNr, sustancia negra
pars reticulata; STN, núcleo subtalámico; VL, tálamo ventrolateral. (Reproducida con autorización de JA Obeso et al.: Pathophysiology of the basal
ganglia in Parkinson’s disease. Trends Neurosci 23:S8, 2000.)
En la PD, la denervación dopaminérgica con la disminución del tono dopaminérgico intensifica la descarga de impulsos de las neuronas en el STN y el
GPi, con lo cual se produce la inhibición excesiva del tálamo, disminuye la activación de los sistemas motores corticales y surgen las manifestaciones
parkinsonianas (fig. 435–5). La importancia actual de la cirugía en el tratamiento de PD se basa en el modelo comentado, el cual anticipó que las
lesiones o la estimulación de alta frecuencia del STN y el GPi podrían disminuir dicha hiperactividad neuronal y mejorar las características de la
enfermedad de Parkinson. El modelo ha demostrado ser menos útil para comprender los orígenes de la discinesia (fig. 435–5).
TRATAMIENTO
Enfermedad de Parkinson
LEVODOPA
En la PD, la denervación dopaminérgica con la disminución del tono dopaminérgico intensifica la descarga de impulsos de las neuronas en el STN y el
GPi, con lo cual se produce la inhibición excesiva del tálamo, disminuye la activación de los sistemas motores corticales y surgen las manifestaciones
parkinsonianas (fig. 435–5). La importancia actual de la cirugía en el tratamiento de PD se basa en el modelo comentado, el cual anticipó que las
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lesiones o la estimulación de alta frecuencia del STN y el GPi podrían disminuir dicha hiperactividad neuronal y mejorar las características de la
enfermedad de Parkinson. El modelo ha demostrado ser menos útil para comprender los orígenes de la discinesia (fig. 435–5).
TRATAMIENTO
Enfermedad de Parkinson
LEVODOPA
Desde que se introdujo, a finales de la década de 1960, la levodopa ha sido la base del tratamiento de PD. Los experimentos que Carlsson y colegas
hicieron a finales de la década de 1950 demostraron que el bloqueo de la recaptación de la dopamina, con el uso de reserpina, inducía un cuadro
parkinsoniano en los conejos, situación que podía ser revertida con la levodopa, precursora de la dopamina. Más adelante, Hornykiewicz demostró
una deficiencia de dopamina en el núcleo estriado de sujetos con PD y sugirió el posible beneficio del tratamiento de sustitución de la dopamina. La
dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BBB, bloodbrain barrier), y por ello las investigaciones en humanos comenzaron con el uso de
levodopa, un precursor de la dopamina. Las investigaciones en la década siguiente confirmaron la utilidad de la levodopa y revolucionaron el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La levodopa se administra sistemáticamente en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica para evitar su metabolización
periférica a dopamina, lo cual evita el desarrollo de náusea, vómito e hipotensión ortostática por la activación de receptores dopaminérgicos en el
área postrema (el centro de la náusea y el vómito), que no están protegidos por la BBB. En Estados Unidos, la levodopa se combina con el inhibidor
de la descarboxilasa de carbidopa (Sinemet®), mientras en otros países se combina con benserazida (Madopar®). La levodopa más un inhibidor de la
descarboxilasa también está disponible en una formulación metilada, una formulación de liberación controlada y en combinación con un inhibidor
de la catecolOmetiltransferasa (COMT). Ahora también están disponibles una formulación de levodopa de acción prolongada y un gel intestinal de
levodopa carbidopa que se administra por infusión intraintestinal continua a través de un tubo yeyunal implantado. Una forma inhalada de
levodopa que se absorbe de manera rápida y fiable a través de los alveolos pulmonares acaba de ser aprobada como tratamiento a demanda para
los episodios “off” individuales (véase más adelante).
La levodopa sigue siendo el tratamiento sintomático más eficaz en PD y el fármaco de referencia con el cual se comparan los nuevos tratamientos.
Ningún tratamiento médico o quirúrgico actual provoca un beneficio antiparkinsoniano mayor que los que obtiene la levodopa. La levodopa
mejora las manifestaciones motoras clásicas de la enfermedad; prolonga la independencia y la capacidad de trabajo remunerado, incrementa la
calidad de vida y también prolonga la esperanza de vida. De hecho, la levodopa también beneficia a pacientes con algunas características “no
dopaminérgicas”, como ansiedad, depresión y sudoración. Prácticamente todos los enfermos de PD experimentan mejoría y el hecho de no lograrla
después de un lapso de prueba adecuado debe hacer que se cuestione el diagnóstico.
A pesar de lo comentado, la acción de la levodopa tiene importantes limitaciones. Los efectos secundarios agudos de tipo dopaminérgico incluyen
náusea, vómito e hipotensión ortostática. Por lo general son transitorios y pueden evitarse si se inicia con dosis bajas y un ajuste gradual. Si
persisten, pueden tratarse con dosis adicionales de un inhibidor de la descarboxilasa periférico (p. ej., carbidopa), administradas junto con
alimentos o con la adición de un bloqueante periférico de la dopamina, como domperidona (no disponible en Estados Unidos). A medida que la
enfermedad mantiene su progreso, pueden surgir manifestaciones como caídas, freezing, disfunción autonómica, trastornos del sueño y
demencia, que no se controlan bien con la levodopa. Por tal razón, las manifestaciones no dopaminérgicas mencionadas (en especial las caídas y la
demencia) constituyen el origen más común de discapacidad y las principales causas de hospitalización e ingreso a hogares de ancianos de sujetos
con PD avanzada en la era de la levodopa.
La principal preocupación con la levodopa es que el tratamiento crónico con este medicamento va seguido del desarrollo de complicaciones
motoras en la gran mayoría de los pacientes, las cuales consisten en fluctuaciones de la respuesta motora (episodios “on” cuando el fármaco ejerce
su acción terapéutica y episodios “off” cuando las características del parkinsonismo vuelven) y presencia de movimientos involuntarios conocidos
como discinesias, las cuales de manera típica complican los periodos “on” (fig. 435–6). Cuando los pacientes comienzan a recibir levodopa los
beneficios duran muchas horas a pesar de que el fármaco tiene una semivida relativamente corta (60 a 90 min). Sin embargo, al continuar el
tratamiento, se tornan cada vez más breves los lapsos de beneficio después de recibir dosis individuales, hasta que se acerca a la semivida del
fármaco; esta desaparición del beneficio se conoce como efecto “wearingoff” o deterioro de fin de dosis. Algunos pacientes también pueden
experimentar un cambio rápido e impredecible del estado “on” al estado “off”, conocido como fenómeno de encendido y apagado. En casos más
graves, debido a la variabilidad en la biodisponibilidad de la levodopa oral estándar, la respuesta a una dosis de levodopa puede ser variable e
impredecible con una dosis dada que conduce a una respuesta completa, una respuesta parcial, un retraso en el encendido (“on”) o ninguna
respuesta (“noon”). Las discinesias de dosis máxima tienden a presentarse en el momento del máximo beneficio clínico y de la concentración
plasmática máxima del fármaco. Por lo común, tienen naturaleza coreiforme, pero pueden manifestarse en forma de distonía, movimientos
mioclónicos y otros trastornos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan molestias, pero pueden ser incapacitantes en caso contrario y
limitar la posibilidad de utilizar dosis más altas de levodopa para mejorar el control de las características motoras de la PD. En fases más avanzadas,
se puede definir un ciclo del fármaco de periodos “activos (on)”, complicados por discinesias incapacitantes, e “inactivos (off)”, en los que se
presentan las manifestaciones de parkinsonismo intenso y posturas distónicas dolorosas. Los enfermos también presentan las “discinesias
fármaco; esta desaparición del beneficio se conoce como efecto “wearingoff” o deterioro de fin de dosis. Algunos pacientes también pueden
experimentar un cambio rápido e impredecible del estado “on” al estado “off”, conocido como fenómeno de encendido y apagado . En casos más
graves, debido a la variabilidad en la biodisponibilidad de la levodopa oral estándar, la respuesta a una dosis de levodopa puede ser variable e
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impredecible con una dosis dada que conduce a una respuesta completa, una respuesta parcial, un retraso en el encendido (“on”) o ninguna
respuesta (“noon”). Las discinesias de dosis máxima tienden a presentarse en el momento del máximo beneficio clínico y de la concentración
plasmática máxima del fármaco. Por lo común, tienen naturaleza coreiforme, pero pueden manifestarse en forma de distonía, movimientos
mioclónicos y otros trastornos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan molestias, pero pueden ser incapacitantes en caso contrario y
limitar la posibilidad de utilizar dosis más altas de levodopa para mejorar el control de las características motoras de la PD. En fases más avanzadas,
se puede definir un ciclo del fármaco de periodos “activos (on)”, complicados por discinesias incapacitantes, e “inactivos (off)”, en los que se
presentan las manifestaciones de parkinsonismo intenso y posturas distónicas dolorosas. Los enfermos también presentan las “discinesias
difásicas”, que se producen con concentraciones plasmáticas de levodopa más bajas y se manifiestan cuando la dosis de levodopa comienza a
actuar y tal situación se repite cuando la acción está en fase de desaparición. De manera típica, las discinesias difásicas consisten en movimientos
transitorios, estereotipados y rítmicos que abarcan predominantemente las extremidades inferiores de forma asimétrica y que a menudo se
acompañan de las manifestaciones parkinsonianas en otras regiones corporales. Es posible aliviarlas con incremento de la dosis del fármaco,
aunque dosis cada vez mayores pueden inducir discinesias de pico de dosis cada vez más intensas y desaparecer a medida que la concentración
declina. Estudios doble ciego a largo plazo muestran que el riesgo de desarrollar complicaciones motoras puede minimizarse si se usa la dosis más
baja de levodopa que produzca un beneficio satisfactorio y con el uso de polifarmacia para evitar el aumento de la dosis de levodopa.
No se conoce en detalle el origen de las complicaciones motoras inducidas por levodopa. Muestran mayor posibilidad de presentarse en individuos
más jóvenes, con el uso de dosis más altas de levodopa, en mujeres y en aquellos con una enfermedad intensa. El modelo clásico de los ganglios
basales ha sido útil para conocer el origen de las manifestaciones motoras en la PD, pero no ha sido tan provechoso para entender lo referente a las
discinesias inducidas por levodopa (fig. 435–5). El modelo anticipa que la sustitución de dopamina podría inhibir de manera excesiva el sistema de
impulsos de salida del globo pálido y con ello propiciar que aumente la actividad talamocortical, una mayor estimulación de las regiones motoras
corticales y que se presente discinesia. Sin embargo, las lesiones del globo pálido que anulan de forma acentuada su generación de impulsos se
acompañan de mejoría de la discinesia y no de inducción de esta, como lo sugiere el modelo clásico. En la actualidad se piensa que la discinesia es
consecuencia de las alteraciones en el patrón de descarga neuronal del GPi/SNr (pausas, brotes, sincronía y otros), y no simplemente del cambio en
la frecuencia de descarga. Esto provoca la transmisión de información errónea desde el globo pálido al tálamo/corteza que, junto con la frecuencia
de disparo, contribuye al desarrollo de discinesia. Las lesiones quirúrgicas o la estimulación de alta frecuencia en el GPi o el STN aminoran la
discinesia por interferencia (bloquean o enmascaran) de esta actividad neuronal anormal, lo que previene la transferencia de información anómala
a los sistemas motores.
Varios estudios sugieren que se desarrollan complicaciones motoras en respuesta a una administración no fisiológica de levodopa. En
circunstancias normales, las concentraciones de dopamina del cuerpo estriado se mantienen de forma relativamente constante. En el caso de la PD,
muestran degeneración las neuronas dopaminérgicas y las terminales, y la generación de dopamina del cuerpo estriado depende de la
disponibilidad periférica de levodopa. Las dosis orales intermitentes de levodopa originan fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas, dada
la variabilidad del tránsito del fármaco del estómago al duodeno, sitio en que se absorbe, y también por la semivida corta del medicamento. Tal
variabilidad se traduce al cerebro y origina la exposición de los receptores de dopamina estriatales a concentraciones irregularmente altas y bajas
de dopamina. Se ha demostrado que esto, a su vez, induce alteraciones moleculares en las neuronas estriatales, cambios neurofisiológicos en las
neuronas palidales de salida y, en última instancia, el desarrollo de complicaciones motoras. Se ha planteado la hipótesis de que el aporte más
continuo de levodopa puede ser más fisiológico y evitaría la aparición de complicaciones motoras. En realidad, los estudios doble ciego han
demostrado que la administración intestinal continua de levodopa/carbidopa o la administración subcutánea de apomorfina se relaciona con
mejoría significativa en el tiempo “off” y el tiempo “on” sin discinesia en pacientes con PD avanzada, en comparación con la levodopa oral estándar
optimizada. Estos beneficios son superiores a los observados con otros fármacos dopaminérgicos en los estudios doble ciego con grupo testigo
con placebo. La administración intestinal de levodopa ya está aprobada en Estados Unidos y Europa. Sin embargo, el tratamiento se complica por
los posibles eventos adversos graves relacionados con el procedimiento quirúrgico y la colocación de una sonda, además de la inconveniencia de
tener que llevar puesto un sistema de administración. La administración SC de apomorfina ya fue aprobada en Europa, pero no en Estados Unidos
(véase adelante). Hay nuevas estrategias en evaluación en las cuales la levodopa se administra por inyección subcutánea continua, sistema de
administración intraoral o en formulaciones de levodopa orales de acción prolongada, en un esfuerzo por evitar un procedimiento quirúrgico.
En sujetos tratados con levodopa se observan a veces alteraciones del comportamiento. Se ha descrito un síndrome de desregulación
dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodopa y que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, de manera casi
adictiva. (En este sentido, cabe señalar que la cocaína se une al receptor de captación de dopamina). Los enfermos de PD que reciben dosis altas de
levodopa también pueden mostrar comportamientos carentes de propósito e involuntarios como ensamblar y desensamblar objetos o
acumularlos y clasificarlos. A estas conductas se les conoce como actos compulsivos, término tomado de la descripción sueca para los
comportamientos incoherentes de los consumidores de anfetaminas por tiempo prolongado. Con la levodopa a veces surgen hipersexualidad y
otros trastornos del control de impulsos, aunque más bien se observan con los agonistas dopaminérgicos.
Por último, como la levodopa se somete a un metabolismo oxidativo y tiene el potencial de generar radicales libres tóxicos, existe desde hace
mucho tiempo la preocupación de que, con independencia de la capacidad del fármaco para brindar beneficios sintomáticos, podría acelerar la
degeneración neuronal. De forma alternativa, dado que la levodopa mejora los resultados a largo plazo en comparación con la época previa, se ha
dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodopa y que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, de manera casi
adictiva. (En este sentido, cabe señalar que la cocaína se une al receptor de captación de dopamina). Los enfermos de PD que reciben dosis altas de
levodopa también pueden mostrar comportamientos carentes de propósito e involuntarios como ensamblar y desensamblar objetos o
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acumularlos y clasificarlos. A estas conductas se les conoce como actos compulsivos, término tomado de la descripción sueca para los
comportamientos incoherentes de los consumidores de anfetaminas por tiempo prolongado. Con la levodopa a veces surgen hipersexualidad y
otros trastornos del control de impulsos, aunque más bien se observan con los agonistas dopaminérgicos.
Por último, como la levodopa se somete a un metabolismo oxidativo y tiene el potencial de generar radicales libres tóxicos, existe desde hace
mucho tiempo la preocupación de que, con independencia de la capacidad del fármaco para brindar beneficios sintomáticos, podría acelerar la
degeneración neuronal. De forma alternativa, dado que la levodopa mejora los resultados a largo plazo en comparación con la época previa, se ha
sugerido que, al restaurar la dopamina estriatal, la levodopa tiene el potencial de ejercer un efecto neuroprotector o modificador de la enfermedad.
Ninguna de estas hipótesis ha sido establecida. Un estudio reciente de inicio tardío no mostró efectos beneficiosos ni perjudiciales de la levodopa
en la progresión de la enfermedad. En consecuencia, por lo general se recomienda que la levodopa se use de manera exclusiva a fin de explotar su
potencial para brindar beneficios sintomáticos equilibrados con el riesgo de inducir complicaciones 2 y otros efectos secundarios.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Estos fármacos integran un grupo heterogéneo de sustancias que actúan directamente en los receptores dopaminérgicos. A diferencia de la
levodopa, no necesitan metabolizarse hasta obtener un producto activo y tampoco son objeto de metabolismo oxidativo. Los primeros agonistas
dopaminérgicos fueron los derivados del cornezuelo de centeno o ergotamínicos (como la bromocriptina, la pergolida y la cabergolina) y
ocasionaron los efectos secundarios propios de tal sustancia, incluidos daños en válvulas del corazón y fibrosis pulmonar. Han sido sustituidos en
gran medida por la segunda generación de agonistas dopaminérgicos no provenientes del cornezuelo o no ergotamínicos (como pramipexol,
ropinirol o rotigotina). En términos generales, los agonistas dopaminérgicos no tienen una eficacia similar a la de la levodopa. Se introdujeron de
forma inicial en la práctica clínica como complementos de la levodopa para mejorar la función motora y acortar el tiempo de “inactividad u ‘off’” del
fármaco en situaciones de fluctuación de las dosis. Más tarde se demostró que los agonistas dopaminérgicos, quizás por tener una acción
relativamente larga, inducían menos discinesias que la levodopa. Por esta razón, muchos médicos comienzan el tratamiento con un agonista
dopaminérgico, en particular en pacientes jóvenes que son más propensos a desarrollar complicaciones motoras, aunque al final se necesitan en
todos los casos complementos de levodopa. Esta perspectiva se ha moderado por el reconocimiento de que los agonistas de la dopamina tienen
efectos adversos que pueden ser graves, como los episodios de sueño no deseados y los trastornos en el control de impulsos (véase más adelante).
En Estados Unidos se distribuyen el ropinirol y el pramipexol en presentaciones orales de liberación inmediata (tres veces al día) o prolongada (una
vez al día). La rotigotina se administra como parche transdérmico aplicado una vez al día y puede ser útil para tratar a los pacientes quirúrgicos que
no pueden recibir tratamiento por vía oral. La apomorfina es un agonista de la dopamina con eficacia comparable a la levodopa, pero debe
administrarse por vía parenteral, ya que se metaboliza de manera rápida y extensa si se toma por VO. Su semivida y su actividad son breves (45 min).
Por lo común, se le aplica por vía subcutánea como fármaco de rescate para tratar los episodios intensos de “off” de la levodopa. La apomorfina
también se puede administrar por goteo endovenoso continuo y, según estudios, disminuye el tiempo de “off” y la discinesia en enfermos en fase
avanzada. Esta última estrategia ha sido aprobada en Europa, pero aún no en Estados Unidos. Una formulación sublingual en bicapa de apomorfina
acaba de aprobarse como tratamiento rápido y fiable para periodos “off” individuales que evita la necesidad de una inyección subcutánea (SC)
(véase adelante).
El uso de agonistas dopaminérgicos ocasiona muy diversas reacciones secundarias. Las de tipo agudo son de manera predominante
dopaminérgicas e incluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Pueden evitarse o disminuirse si se inicia con dosis bajas y se usa una
graduación lenta durante semanas. Los efectos secundarios que surgen con el uso por tiempo prolongado incluyen alucinaciones, deterioro
cognitivo y edema de pierna. Se han notificado situaciones de sedación, con crisis repentinas e involuntarias de somnolencia que pueden suceder
en situaciones peligrosas, por ejemplo, mientras la persona conduce un vehículo motorizado. Es importante indicar a los pacientes todo lo
referente a este posible problema, y recomendar que no conduzcan vehículos si están cansados. Los agonistas dopaminérgicos se acompañan de
trastornos de control de impulsos como el juego patológico y la hipersexualidad, así como el consumo de alimentos y la compra de objetos, ambos
de tipo compulsivo. También debe advertirse a los pacientes sobre estos riesgos y preguntar al respecto en las evaluaciones de seguimiento. La
causa precisa de estos problemas y la razón por la que aparecen más a menudo con los agonistas de la dopamina que con levodopa aún se
desconoce, pero se han identificado los sistemas de gratificación vinculados con la dopamina y las alteraciones en el estriado ventral y las regiones
orbitofrontales. En términos generales, los efectos secundarios crónicos dependen de la dosis y es posible evitarlos o reducirlos al mínimo con
dosis menores. Las inyecciones de apomorfina pueden complicarse por lesiones cutáneas en el sitio de aplicación, lo que puede disminuirse
mediante la limpieza adecuada y el cambio del sitio de la inyección. La formulación bicapa sublingual de apomorfina se acompaña de una
frecuencia relativamente alta de efectos secundarios orofaríngeos, que por lo general son leves y se resuelven de manera espontánea o con la
interrupción del tratamiento.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B
Los compuestos de esta categoría (MAOB, monoaminoamine oxidase type B) inhiben la degradación de la dopamina a nivel central, provocando
que aumenten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmisor. La selegilina y la rasagilina son inhibidores del suicidio relativamente
selectivos de la enzima MAOB. En la esfera clínica, dichos fármacos generan beneficios antiparkinsonianos cuando se utilizan solos en las etapas
iniciales de la enfermedad, pero acortan el tiempo de “off” de la levodopa cuando se usan como complementos de esta en sujetos con
fluctuaciones motoras. Los inhibidores de MAOB por lo común son seguros y bien tolerados. Pueden intensificar la discinesia en sujetos que
mediante la limpieza adecuada y el cambio del sitio de la inyección. La formulación bicapa sublingual de apomorfina se acompaña de una
frecuencia relativamente alta de efectos secundarios orofaríngeos, que por lo general son leves y se resuelven de manera espontánea o con la
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interrupción del tratamiento.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B
Los compuestos de esta categoría (MAOB, monoaminoamine oxidase type B) inhiben la degradación de la dopamina a nivel central, provocando
que aumenten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmisor. La selegilina y la rasagilina son inhibidores del suicidio relativamente
selectivos de la enzima MAOB. En la esfera clínica, dichos fármacos generan beneficios antiparkinsonianos cuando se utilizan solos en las etapas
iniciales de la enfermedad, pero acortan el tiempo de “off” de la levodopa cuando se usan como complementos de esta en sujetos con
fluctuaciones motoras. Los inhibidores de MAOB por lo común son seguros y bien tolerados. Pueden intensificar la discinesia en sujetos que
reciben levodopa, situación que puede controlarse al ir disminuyendo la dosis de levodopa. La inhibición de la isoforma de MAOA impide el
metabolismo de la tiramina en el intestino, lo cual propicia una reacción de hipertensión que puede ser letal, conocida como “hipertensión arterial
tiramínica”, que llega a ser desencadenada por alimentos con abundante tiramina, como algunos quesos, carnes curadas y vino tinto. La selegilina y
la rasagilina no inhiben funcionalmente la MAOA y no ocasionan crisis tiramínica con las dosis típicamente utilizadas en la práctica clínica. Existe un
riesgo teórico de reacción serotoninérgica en individuos que reciben de manera concomitante antidepresivos inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), pero muy pocas veces ocurre así en la práctica. La safinamida es un
inhibidor reversible de la MAOB que se aprobó en fecha reciente como complemento de la levodopa en pacientes con PD avanzada y fluctuaciones
motoras. El fármaco también bloquea los conductos del sodio activados e inhibe la liberación de glutamato y, por tanto, tiene el potencial de
proporcionar efectos antidiscinéticos y antiparkinsonianos.
El interés en los inhibidores de MAOB también se ha centrado en su capacidad de mostrar un efecto modificador de la enfermedad. La toxicidad de
MPTP puede prevenirse de manera experimental con la administración concurrente de un inhibidor de la MAOB que bloquea su conversión
oxidativa al ion piridinio tóxico MPP+ que causa daño selectivo a las neuronas dopaminérgicas. Los inhibidores de MAOB también tienen la
capacidad de inhibir el metabolismo oxidativo de la dopamina y evitar el estrés oxidativo. Además, la selegilina y la rasagilina incorporan un anillo
de propargil dentro de su estructura molecular y ello les confiere efectos antiapoptóticos en modelos de laboratorio. Los datos del estudio
DATATOP indicaron que la selegilina retrasó de forma significativa la introducción de levodopa debido al surgimiento de incapacidad en sujetos
con PD no tratada. Sin embargo, fue imposible dilucidar si este beneficio provino de un efecto neuroprotector que retrasó el tiempo de evolución
de la enfermedad o fue un efecto sintomático que simplemente disimuló la neurodegeneración en marcha. El estudio ADAGIO utilizó un diseño de
inicio retrasado de dos periodos y demostró que el tratamiento inicial con 1 mg de rasagilina/día conseguía beneficios que no se alcanzaron
cuando el tratamiento con el mismo fármaco se inició en un momento posterior, lo que es consistente con el efecto modificador del fármaco sobre
la enfermedad. Sin embargo, este beneficio no se observó con la dosis de 2 mg y no ha recibido aprobación regulatoria para esta indicación.
INHIBIDORES DE LA CATECOLORTOMETILTRANSFERASA
Cuando se administra levodopa con un inhibidor de la descarboxilasa, se metaboliza de forma predominante en la periferia por acción de la
catecolOmetiltransferasa (COMT, catecholOmethyltransferase). Los inhibidores de dicha enzima prolongan la semivida de eliminación de
levodopa y mejoran su biodisponibilidad en el cerebro. La combinación de levodopa con un inhibidor de COMT acorta el tiempo de “off” y prolonga
el de “on” en sujetos con cuadros fluctuantes, al tiempo que mejora las puntuaciones motoras. En Estados Unidos han estado disponibles durante
más de una década dos inhibidores de COMT, tolcapona y entacapona; la tolcapona se administra tres veces por día, mientras la entacapona se
administra en combinación con cada dosis de levodopa. En fecha más reciente, la opicapona, un inhibidor de la COMT de acción prolongada
administrado una vez al día, se aprobó en Europa y en Estados Unidos. También se cuenta con un comprimido que combina levodopa, carbidopa y
entacapona.
Los efectos secundarios de los inhibidores de COMT son más bien dopaminérgicos (náusea, vómito, intensificación de la discinesia) y se les puede
controlar con disminución de 20% a 30% de la dosis de levodopa. Con la tolcapona se ha descrito la presencia de diarrea intensa, complicación que
se observa en menor grado con la entacapona, y en 5% a 10% de los pacientes obliga a interrumpir el uso de los fármacos. Con la tolcapona se han
señalado casos raros de efectos tóxicos letales en el hígado. Todavía se usa porque es el más efectivo de los inhibidores de la COMT, pero es
necesaria la vigilancia periódica de la función hepática. Este problema no se ha observado con la entacapona o la opicapona. Con los inhibidores de
COMT puede aparecer descoloración de la orina debido a la acumulación de un metabolito, pero tal hecho no tiene interés clínico.
Se ha propuesto que comenzar el uso de levodopa en combinación con un inhibidor de COMT para mejorar la semivida de eliminación permitirá
obtener un aporte más continuo de levodopa y aminorará el riesgo de complicaciones motoras. Mientras el resultado anterior se ha demostrado en
un modelo preclínico de MPTP, en el cual la infusión continua acorta el tiempo de “off” y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de PD, no se
detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de levodopa junto con un inhibidor de COMT, en comparación con la levodopa sola en pacientes en
fases iniciales de PD, en el estudio STRIDEPD. Es posible que esto se deba a que la combinación no se administró con frecuencia suficiente para
que se dispusiera de la levodopa en forma continua. En la actualidad, la utilidad principal de los inhibidores de la COMT sigue observándose en
pacientes que presentan fluctuaciones motoras.
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS
Los antagonistas de los receptores A2A de la adenosina son una clase de fármacos que inhiben los receptores A2A, que forman heterodímeros con
los receptores de la dopamina D2 en las neuronas espinosas medias del estriado portadoras de D2 de la vía indirecta. El bloqueo de los receptores
obtener un aporte más continuo de levodopa y aminorará el riesgo de complicaciones motoras. Mientras el resultado anterior se ha demostrado en
un modelo preclínico de MPTP, en el cual la infusión continua acorta el tiempo de “off” y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de PD, no se
detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de levodopa junto con un inhibidor de COMT, en comparación con la levodopa sola en pacientes en
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fases iniciales de PD, en el estudio STRIDEPD. Es posible que esto se deba a que la combinación no se administró con frecuencia suficiente para
que se dispusiera de la levodopa en forma continua. En la actualidad, la utilidad principal de los inhibidores de la COMT sigue observándose en
pacientes que presentan fluctuaciones motoras.
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS
Los antagonistas de los receptores A2A de la adenosina son una clase de fármacos que inhiben los receptores A2A, que forman heterodímeros con
los receptores de la dopamina D2 en las neuronas espinosas medias del estriado portadoras de D2 de la vía indirecta. El bloqueo de los receptores
A2A disminuye la activación excesiva de la vía indirecta en la PD y en teoría restablece el equilibrio en el circuito ganglios basalestálamocortical, lo
que proporciona un efecto dopaminérgico sin necesidad de aumentar las dosis de levodopa. Por lo general, estos fármacos se usan en
combinación con dosis bajas de levodopa y producen efectos antiparkinsonianos modestos con un riesgo reducido de complicaciones motoras. Se
han estudiado tres antagonistas A2A en la enfermedad de Parkinson, pero se interrumpió el desarrollo de dos: preladenant, porque fracasó en los
estudios de fase 3, y tozadenant, debido a la agranulocitosis en algunos pacientes. En la actualidad, la istradefilina es el único fármaco que está
aprobado para su uso. Los estudios clínicos en pacientes con PD avanzada mostraron una mejoría en el tiempo “off” comparable con la de otros
fármacos disponibles, pero no en la discinesia. En general, el fármaco se tolera bien, con efectos adversos similares a los de los dopaminérgicos.
Como hecho curioso, la cafeína es un potente antagonista A2A, y extensos estudios epidemiológicos sugieren que beber café se acompaña de una
frecuencia reducida de PD. Esto ha planteado la cuestión de si esta clase de sustancia podría ser neuroprotectora, pero esto no se ha establecido en
estudios clínicos.
De forma original, la amantadina se introdujo como antiviral, pero se advirtió que también poseía efectos antiparkinsonianos que provenían del
antagonismo con el receptor de ácido NmetilDaspartato (NMDA, NmethylDasparate). Algunos médicos usan la amantadina en individuos con la
forma inicial de la enfermedad por sus efectos sintomáticos poco intensos, pero se utiliza más bien como fármaco contra la discinesia en pacientes
con la forma avanzada de PD. De hecho, es el único tratamiento oral que en estudios controlados ha demostrado aminorar las discinesias sin
empeorar los signos parkinsonianos (de hecho, se han informado beneficios motores). El deterioro cognitivo es una preocupación principal con las
dosis altas. Entre sus efectos adversos están la livedo reticularis e incremento ponderal. Su interrupción ha de ser de forma gradual, porque los
pacientes pueden presentar manifestaciones de abstinencia. En fecha reciente se aprobó una formulación de liberación prolongada en Estados
Unidos.
Históricamente, en el tratamiento de la PD se utilizaron anticolinérgicos con acción central como el trihexifenidilo y benztropina, pero su uso se
abandonó con la introducción de la levodopa. El principal efecto clínico se localiza en el temblor, aunque no hay certeza de que sea mayor el efecto
que se obtiene con estos fármacos que con la levodopa y los agonistas dopaminérgicos. A pesar de todo, pueden ser útiles en algunos pacientes
con temblor intenso. Su uso debe ser limitado, en particular en los ancianos, pues tales fármacos muestran propensión a inducir efectos
secundarios que incluyen disfunción de vías urinarias, glaucoma y en particular deterioro de las funciones cognitivas.
El anticonvulsivo zonisamida también tiene efectos antiparkinsonianos y su uso está aprobado en Japón. Se desconoce su mecanismo de acción.
En la actualidad están en investigación varias clases de fármacos en un intento por mejorar los efectos antiparkinsonianos, reducir el tiempo “off” y
tratar o evitar la discinesia. Estos incluyen agonistas nicotínicos, antagonistas del glutamato y agonistas de la 5HT1A.
En el cuadro 435–5 se incluyen los principales fármacos y las potencias de dosis con que se cuenta para tratar la PD.
TRATAMIENTOS A DEMANDA PARA PERIODOS “OFF”
A pesar de todos los tratamientos disponibles, muchos pacientes continúan con periodos de inactividad. Los periodos “off” representan un retorno
de las características parkinsonianas luego del beneficio de la administración de una dosis de levodopa y pueden ser incapacitantes para los
pacientes, lo que los pone en riesgo de sufrir una caída y asfixiarse. Como se señaló antes, tomar una tableta adicional de levodopa no resuelve de
manera confiable los episodios individuales de “off” y algunos pacientes pueden continuar en ese estado durante horas a pesar del uso más
frecuente de la levodopa. Esta incapacidad para tratar de manera confiable y rápida los episodios “off” es la causa de que muchos pacientes se
depriman, se aíslen y no estén dispuestos a participar en actividades sociales. En fecha reciente se aprobron tres tratamientos específicos a
demanda para los periodos “off”: levodopa inhalada, inyecciones subcutáneas de apomorfina y apomorfina sublingual. Cada uno evita la
biodisponibilidad variable que se observa con la levodopa y proporciona un retorno relativamente predecible al estado “on”.
NEUROPROTECCIÓN
A pesar de que se cuenta con muchos fármacos terapéuticos para combatir la PD, los enfermos continúan progresando y desarrollan una
incapacidad intolerable. La principal necesidad terapéutica no lograda aún en PD es contar con un tratamiento neuroprotector que lentifique o
interrumpa la evolución de la enfermedad. Con los estudios de algunos fármacos (como selegilina, rasagilina, pramipexol y ropinirol) se han
obtenido resultados positivos congruentes con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, hoy en día no es posible saber si los
resultados positivos provinieron de la neuroprotección con lentificación de la evolución de la enfermedad o fueron efectos de confusión
sintomáticos o farmacológicos que disimularon la progresión de la enfermedad. Con base en los datos genéticos y de laboratorio ya descritos, se
han descubierto varios objetivos novedosos para un supuesto tratamiento neuroprotector y en la actualidad se encuentran en investigación
biodisponibilidad variable que se observa con la levodopa y proporciona un retorno relativamente predecible al estado “on”.
NEUROPROTECCIÓN Access Provided by:
A pesar de que se cuenta con muchos fármacos terapéuticos para combatir la PD, los enfermos continúan progresando y desarrollan una
incapacidad intolerable. La principal necesidad terapéutica no lograda aún en PD es contar con un tratamiento neuroprotector que lentifique o
interrumpa la evolución de la enfermedad. Con los estudios de algunos fármacos (como selegilina, rasagilina, pramipexol y ropinirol) se han
obtenido resultados positivos congruentes con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, hoy en día no es posible saber si los
resultados positivos provinieron de la neuroprotección con lentificación de la evolución de la enfermedad o fueron efectos de confusión
sintomáticos o farmacológicos que disimularon la progresión de la enfermedad. Con base en los datos genéticos y de laboratorio ya descritos, se
han descubierto varios objetivos novedosos para un supuesto tratamiento neuroprotector y en la actualidad se encuentran en investigación
múltiples terapias elegibles. Los objetivos de interés dirigidos a factores etiopatogénicos incluyen fármacos que interfieren con la acumulación de
SNCA, inhibidores de LRRK2, potenciadores de GBA y GCase y fármacos antiinflamatorios que inhiben la activación de la microglia y producción de
citocinas. Muchos de estos fármacos ya se han mostrado prometedores en modelos animales relevantes de PD y hoy se encuentran en estudios
clínicos en pacientes con la enfermedad.
En pacientes con enfermedad de Parkinson en etapa inicial, la disminución de la acumulación de hierro en la sustancia negra utilizando el quelante
deferiprona no mejoró los resultados en un estudio clínico grande de fase 2 de 36 semanas de duración.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Desde hace más de 100 años se han utilizado tratamientos quirúrgicos en la PD. Las lesiones se colocaron inicialmente en la corteza motora y
mejoraron el temblor, pero se acompañaron de déficits motores, razón por la cual se dejó de usar tal enfoque. Más adelante se apreció que las
lesiones en el núcleo ventral intermedio (VIM) del tálamo disminuían el temblor en la mitad contralateral del cuerpo, sin inducir hemiparesia, pero
las lesiones en cuestión no produjeron mejoría significativa en otras manifestaciones incapacitantes de PD. En la década de 1990 se demostró que
las lesiones realizadas en la zona posteroventral del GPi (territorio motor) disminuían la rigidez, la bradicinesia y también el temblor. Como dato
importante, la palidotomía también se relacionó con reducción notable de la discinesia contralateral. Esta técnica ganó aceptación con la
ampliación de los conocimientos sobre la fisiopatología de la PD (véase antes). A pesar de ello, la técnica no es óptima para personas con afectación
bilateral porque las lesiones en ambos lados se acompañan de efectos secundarios como disfagia, disartria y deterioro de funciones cognitivas. Las
lesiones del STN se acompañan de un beneficio antiparkinsoniano y disminución de las necesidades de dosis de levodopa, pero hay preocupación
respecto al riesgo de hemibalismo, razón por la cual esta técnica no se realiza muy a menudo.
Casi todas las técnicas quirúrgicas contra PD que se practican en la actualidad utilizan estimulación cerebral profunda (DBS, deep brain
stimulation). En este caso, se coloca un electrodo en la diana quirúrgica y se conecta a un estimulador insertado en plano subcutáneo en la pared
del tórax. La DBS simula los efectos de una lesión sin necesidad de efectuarla en el encéfalo. No se ha dilucidado del todo el mecanismo por el cual
actúa la DBS, pero pudiera anular las señales neurofisiológicas anormales vinculadas con PD y las complicaciones motoras. Las variables de
estimulación pueden ajustarse en aspectos como la configuración de electrodos, voltaje, frecuencia y la anchura de pulso para llevar al máximo los
beneficios y al mínimo los efectos secundarios. El método tiene la ventaja de que no necesita que se practique una lesión en el encéfalo, razón por
la cual es idóneo para utilizarlo en ambos lados con seguridad relativa. En caso de que los efectos sean intolerables, se puede interrumpir la
estimulación y extraer el sistema.
La DBS en caso de PD tiene como principales dianas quirúrgicas el STN o el GPi. La DBS logra resultados impresionantes, en particular en el temblor
y en la reducción del periodo “off” y las discinesias, pero no proporciona beneficios clínicos superiores a la levodopa. Por todo lo anterior, el
método está indicado más bien para pacientes que padecen discapacidad como consecuencia de temblor intenso o de las complicaciones motoras
inducidas por la levodopa que no pueden controlarse satisfactoriamente con la terapia farmacológica. Hay efectos secundarios del método
quirúrgico (hemorragia, infarto, infección), del sistema de DBS (infección, rotura o desplazamiento de un electrodo, úlceras de la piel) o de la
estimulación (alteraciones oculares y del habla, calambres musculares, parestesias, depresión y, en raras ocasiones, suicidio). Datos de estudios
recientes indican que los beneficios después de DBS en STN y GPi son similares, pero la estimulación de GPi se asocia con una menor frecuencia de
depresión. Aunque no todos los sujetos con PD son candidatos, el procedimiento puede ser beneficioso para muchos. Estudios a largo plazo
demostraron beneficios continuos en relación con las características motoras clásicas de la PD, pero con DBS no evitó que surgieran las
alteraciones no dopaminérgicas, que siguen siendo una causa de discapacidad. Los estudios han seguido valorando la forma óptima de utilizar DBS
(en comparación de la estimulación con baja frecuencia y la que se hace con alta frecuencia, sistema cerrado, etc.). Estudios de DBS en pacientes
con PD temprana muestran beneficios en comparación con el tratamiento médico, pero esto debe sopesarse contra el costo del procedimiento y el
riesgo de efectos colaterales en pacientes que de otra manera podrían controlarse bien con medicamentos durante muchos años. Además, el
panorama de la PD cambia de manera incesante con la disponibilidad de tratamientos a demanda para tratar los periodos “off” y la probabilidad de
que futuras terapias puedan proporcionar una disponibilidad continua de levodopa con un riesgo reducido de complicaciones motoras. No existen
estudios con grupo testigo que comparen DBS con otros tratamientos orientados a mejorar la función motora sin ocasionar discinesia como
Duodopa y administraciones de apomorfina. La utilidad de la DBS también puede reducirse en el futuro si se desarrollan nuevos tratamientos
médicos que produzcan los beneficios de la levodopa sin las complicaciones motoras. Hay una exploración activa de nuevos objetivos para la DBS,
así como dispositivos de circuito cerrado “inteligentes” que detectan la necesidad de estimulación del paciente que podrían aminorar la disfunción
de la marcha, la depresión y el deterioro cognitivo (cap. 487).
El ultrasonido guiado por MRI también se usa ahora como medio para dañar regiones blanco críticas, como el GPi o STN en pacientes con PD y
con PD temprana muestran beneficios en comparación con el tratamiento médico, pero esto debe sopesarse contra el costo del procedimiento y el
riesgo de efectos colaterales en pacientes que de otra manera podrían controlarse bien con medicamentos durante muchos años. Además, el
panorama de la PD cambia de manera incesante con la disponibilidad de tratamientos a demanda para tratar los periodos “off” y la probabilidad de
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que futuras terapias puedan proporcionar una disponibilidad continua de levodopa con un riesgo reducido de complicaciones motoras. No existen
estudios con grupo testigo que comparen DBS con otros tratamientos orientados a mejorar la función motora sin ocasionar discinesia como
Duodopa y administraciones de apomorfina. La utilidad de la DBS también puede reducirse en el futuro si se desarrollan nuevos tratamientos
médicos que produzcan los beneficios de la levodopa sin las complicaciones motoras. Hay una exploración activa de nuevos objetivos para la DBS,
así como dispositivos de circuito cerrado “inteligentes” que detectan la necesidad de estimulación del paciente que podrían aminorar la disfunción
de la marcha, la depresión y el deterioro cognitivo (cap. 487).
El ultrasonido guiado por MRI también se usa ahora como medio para dañar regiones blanco críticas, como el GPi o STN en pacientes con PD y
complicaciones motoras, de una forma no invasiva que evita la necesidad de un procedimiento quirúrgico. Los resultados preliminares sugieren
localización del objetivo y seguridad adecuadas.
TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Ha surgido enorme interés de científicos y público en nuevos tratamientos que están en investigación como posibles medios de aliviar la PD.
Incluyen terapia celular (como el trasplante de células dopaminérgicas de la nigra fetal o neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre),
terapia génica, factores tróficos y tratamientos dirigidos contra blancos génicos específicos. Dos grandes estudios mostraron ningún efecto clínico
o de imagen en comparación con el placebo. Las estrategias de trasplante se basan en el implante de células dopaminérgicas en el cuerpo estriado
para sustituir las neuronas dopaminérgicas de la SNc en fase de degeneración. Se ha demostrado que las células mesencefálicas de la sustancia
negra fetal sobreviven al implante, reinervan el cuerpo estriado en forma organotípica y restauran la función motora en modelos de PD. Sin
embargo, en dos investigaciones doble ciego no se obtuvieron beneficios importantes del trasplante de células de la sustancia negra del feto en
comparación con intervenciones quirúrgicas sin implante, en lo referente a los objetivos finales primarios. Como aspecto adicional, el injerto de
células de la sustancia negra del feto se acompaña de una forma de discinesia no identificada con anterioridad (discinesia inducida por injerto), que
persiste después de disminuir o incluso interrumpir la administración de levodopa. Se sugirió que esto se relaciona con la liberación subóptima de
dopamina de las células trasplantadas, lo que causa una forma sostenida de discinesia difásica. Además, hay datos de que después de muchos años
las neuronas embrionarias sanas trasplantadas de tipo dopaminérgico, de donantes no vinculados familiarmente, terminan por mostrar
alteraciones propias de PD y se vuelven disfuncionales, lo cual sugiere transferencia de αsinucleína de las neuronas afectadas a las indemnes, por
un mecanismo similar al que se observa con priones (véase antes). Quizá de mayor importancia sea que no hay certeza de cómo solo la sustitución
de neuronas dopaminérgicas mejorará las características no dopaminérgicas como caídas y demencia, que constituyen las causas principales de
discapacidad en personas con enfermedad avanzada. Aunque las células madre, en particular las células madre pluripotentes con inducción
específica (iPSCs, induced pluripotent stem cells) provenientes del receptor, pueden resolver problemas relativos a la inmunidad, el tipo y número
de células y la integración fisiológica, muchas de estas preocupaciones aún son pertinentes. Hasta ahora, las células madre no se han probado de
forma adecuada en pacientes con PD y conllevan la preocupación adicional de tumores y otros efectos colaterales inesperados. Aunque persiste la
necesidad de estudios científicos que intenten evaluar el papel potencial de los tratamientos celulares en la PD, no hay base científica que justifique
el tratamiento habitual de los pacientes con PD con células madre, como se comercializa en algunos países.
Los factores tróficos constituyen una serie de proteínas que inducen el crecimiento neuronal y recuperan la función de neuronas dañadas. Se
conocen algunos factores tróficos que han demostrado efectos beneficiosos en las neuronas dopaminérgicas en estudios de laboratorio. El factor
neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF, glialderived neutrotrophic factor) y la neurturina han atraído particular atención como posibles
formas de tratamiento de PD. Sin embargo, estudios doble ciego de administración intraventricular e intraputaminal de GDNF no han demostrado
beneficios en comparación con el placebo en pacientes con PD, posiblemente por una liberación pobre de la molécula trófica a la región donde
ejercerá sus efectos.
La terapia génica conlleva la posibilidad de la expresión a largo plazo de una proteína terapéutica con un solo procedimiento; involucra la
colocación de ácido nucleico de una proteína terapéutica en un vector viral que pueda llegar e incorporarse en el genoma de las células huésped
sintetizando y liberando de manera continua. El virus AAV2 se ha utilizado más a menudo como vector en ensayos clínicos porque no induce
respuesta inflamatoria, no se incorpora en el genoma huésped, no induce mutagénesis por inserción y se relaciona con una expresión transgénica
duradera. Los estudios clínicos de suministro del factor trófico neurturina mediante AAV2 tuvieron resultados alentadores en estudios abiertos,
pero fallaron en los estudios doble ciego, incluso cuando se inyectaron en el putamen y en la SNc. No obstante, los estudios post mortem a largo
plazo han demostrado la supervivencia del transgén con efectos biológicos hasta diez años después del tratamiento. Aún así, el grado de cobertura
putaminal fue muy pequeño y es probable que se requieran dosis génicas mucho más altas para que este tipo de tratamiento brinde resultados
positivos. El suministro de genes también se explora como medio para llevar al estriado la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, con o sin
tirosina hidroxilasa, para facilitar la conversión de la levodopa oral en dopamina. Los estudios en animales sugieren que esta técnica puede tener
beneficios antiparkinsonianos con menos complicaciones motoras, y los estudios en pacientes con PD están en curso. La terapia génica también se
encuentra en estudio como forma de mejorar el GBA y el producto génico GCasa en un intento por promover la eliminación de la α sinucleína
tóxica. Es importante destacar que, hasta la fecha, no se han encontrado eventos adversos de repercusión clínica en los estudios de terapia génica,
pero todavía existe el riesgo de efectos secundarios imprevistos. Además, no está claro cómo los enfoques actuales, incluso si tienen éxito, habrán
de resolver las características no dopaminérgicas de la enfermedad.
TRATAMIENTO DE LOS SIGNOS NO MOTORES Y NO DOPAMINÉRGICOS DE LA PD
plazo han demostrado la supervivencia del transgén con efectos biológicos hasta diez años después del tratamiento. Aún así, el grado de cobertura
putaminal fue muy pequeño y es probable que se requieran dosis génicas mucho más altas para que este tipo de tratamiento brinde resultados
positivos. El suministro de genes también se explora como medio para llevar al estriado la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, con o sin
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tirosina hidroxilasa, para facilitar la conversión de la levodopa oral en dopamina. Los estudios en animales sugieren que esta técnica puede tener
beneficios antiparkinsonianos con menos complicaciones motoras, y los estudios en pacientes con PD están en curso. La terapia génica también se
encuentra en estudio como forma de mejorar el GBA y el producto génico GCasa en un intento por promover la eliminación de la α sinucleína
tóxica. Es importante destacar que, hasta la fecha, no se han encontrado eventos adversos de repercusión clínica en los estudios de terapia génica,
pero todavía existe el riesgo de efectos secundarios imprevistos. Además, no está claro cómo los enfoques actuales, incluso si tienen éxito, habrán
de resolver las características no dopaminérgicas de la enfermedad.
TRATAMIENTO DE LOS SIGNOS NO MOTORES Y NO DOPAMINÉRGICOS DE LA PD
El tratamiento de la PD se ha orientado fundamentalmente a las características dopaminérgicas de la enfermedad, pero es importante tomar en
consideración la corrección de los signos no dopaminérgicos. Algunas manifestaciones que no son motoras, a pesar de que se consideró que no
reflejaban alteraciones dopaminérgicas, obtuvieron beneficios de fármacos dopaminérgicos. Por ejemplo, durante el periodo de “off” empeoran
problemas como ansiedad, ataques de pánico, depresión, dolor, diaforesis, problemas de tipo sensitivo, bloqueo motor (freezing) y estreñimiento,
y mejoraron cuando lo hizo el control dopaminérgico. En promedio, la mitad de los sujetos con PD presenta depresión en la evolución de su
enfermedad, que a menudo no es diagnosticada ni tratada con la suficiencia debida. Los antidepresivos no deben omitirse, sobre todo en pacientes
con depresión mayor, aunque los fármacos dopaminérgicos como el pramipexol pueden ser útiles tanto para la depresión como para las
manifestaciones motoras de la PD. La ansiedad también es un problema frecuente y si no se controla de forma adecuada con mejores fármacos
antiparkinsonianos, puede tratarse con benzodiacepinas de acción corta.
La psicosis puede ser un problema para algunas personas con PD y a menudo es un presagio del desarrollo de demencia. A diferencia de AD, de
forma típica las alucinaciones son visuales, figuradas y no amenazantes. Un aspecto importante es que limitan el empleo de fármacos
dopaminérgicos para controlar de forma adecuada las manifestaciones motoras de la enfermedad. Pueden relacionarse con fármacos
dopaminérgicos y la primera opción habitual es omitir los fármacos que son menos efectivos que la levodopa, como los anticolinérgicos,
amantadina y agonistas de la dopamina, para luego reducir la dosis de levodopa, de ser posible. La psicosis en la PD a menudo responde a dosis
bajas de neurolépticos atípicos que pueden permitir la tolerancia a dosis más altas de levodopa. La clozapina es eficaz, pero puede generar
agranulocitosis y se requiere la vigilancia regular. La quetiapina evita estos problemas, pero no se ha confirmado que sea efectiva en estudios
controlados con placebo. La pimavanserina difiere de otros neurolépticos atípicos en que también es un agonista inverso del receptor 5HT2A de
serotonina. En estudios doble ciego se demostró su efectividad con un perfil de seguridad relativamente bueno. En fecha reciente se aprobó su uso
en Estados Unidos.
La demencia en la enfermedad de Parkinson (PDD, PD dementia), es frecuente y afecta hasta a 80% de los pacientes. Su frecuencia se incrementa
con el envejecimiento, y a diferencia de AD, afecta más bien las funciones ejecutivas y la atención, y deja relativamente intactos el lenguaje, la
memoria y el cálculo. Cuando la demencia antecede, se desarrolla en coincidencia con o surge en el primer año desde el inicio de la disfunción
motora, por convención se denomina demencia con cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewy bodies; cap. 434). Los pacientes en este caso
fácilmente muestran alucinaciones y fluctuaciones diurnas. En la imagen histopatológica, la DLB se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lewy
distribuidos en toda la corteza cerebral (en particular el hipocampo y la amígdala) y a menudo también se relaciona con patología tipo AD. Es
posible que DLB y PD con demencia sean parte de un espectro de la enfermedad y no entidades patológicas separadas. Es notable que las variantes
del gen GBA son un factor de riesgo significativo tanto para la PD como para la DLB. Con frecuencia, antes de que surja la demencia se advierte
deterioro cognitivo leve (MCI, mild cognitive impairment) y es un índice más fiable de una demencia inminente en la PD que en la población general.
De hecho, muchos pacientes con PD muestran anomalías en las pruebas cognitivas incluso en las primeras etapas de la enfermedad a pesar de no
tener una disfunción clínica manifiesta. Los fármacos utilizados para tratar la PD pueden empeorar la función cognitiva y es importante abandonar
su empleo o disminuir sus dosis para intentar llegar a un punto medio entre el beneficio antiparkinsoniano y la conservación de la función
cognitiva. Por lo común, se interrumpe el uso de fármacos en la secuencia siguiente: anticolinérgicos, amantadina, agonistas dopaminérgicos,
inhibidores de COMT e inhibidores de MAOB. Al final, los sujetos con deterioro cognitivo deben recibir la dosis mínima de levodopa con que se
logren efectos antiparkinsonianos significativos y que no agraven la disfunción mental. Los antagonistas colinérgicos como la memantina e
inhibidores de la colinesterasa como la rivastigmina disminuyen la tasa de deterioro de las medidas de la función cognitiva, y pueden mejorar la
atención en la PD, aunque no mejoran la función cognitiva ni la calidad de vida de manera significativa. Los tratamientos más efectivos que corrijan
o prevengan la demencia son una necesidad crítica no cubierta en el tratamiento de la PD.
Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede generar
problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe incluir sal de mesa en la alimentación y elevar la cabecera de la cama para impedir la
natriuresis nocturna. Las dosis bajas de fludrocortisol o midodrina controlan gran parte de los trastornos de ese tipo. El precursor de la
noradrenalina, 3–0metilIDOPS produce beneficios leves y transitorios en pacientes con hipotensión ortostática y la U.S. Food and Drug
Administration la aprobó recientemente. La vasopresina y la eritropoyetina pueden usarse en los casos más graves o refractarios. Si desde el
comienzo de la enfermedad es notable la hipotensión ortostática, habrá que considerar el diagnóstico de MSA (cap. 440). En la disfunción sexual
pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas de vías urinarias, en particular en los varones, deben ser tratados en consulta con un
urólogo para descartar problemas de la próstata. Los anticolinérgicos como la oxibutinina pueden ser útiles. El estreñimiento constituye un
problema muy grave en personas con PD; en este sentido son útiles los laxantes de acción leve o los enemas, pero los médicos en primer lugar
Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede generar
problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe incluir sal de mesa en la alimentación y elevar la cabecera de la cama para impedir la
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natriuresis nocturna. Las dosis bajas de fludrocortisol o midodrina controlan gran parte de los trastornos de ese tipo. El precursor de la
noradrenalina, 3–0metilIDOPS produce beneficios leves y transitorios en pacientes con hipotensión ortostática y la U.S. Food and Drug
Administration la aprobó recientemente. La vasopresina y la eritropoyetina pueden usarse en los casos más graves o refractarios. Si desde el
comienzo de la enfermedad es notable la hipotensión ortostática, habrá que considerar el diagnóstico de MSA (cap. 440). En la disfunción sexual
pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas de vías urinarias, en particular en los varones, deben ser tratados en consulta con un
urólogo para descartar problemas de la próstata. Los anticolinérgicos como la oxibutinina pueden ser útiles. El estreñimiento constituye un
problema muy grave en personas con PD; en este sentido son útiles los laxantes de acción leve o los enemas, pero los médicos en primer lugar
deben asegurarse de que las personas beban volúmenes adecuados de líquidos y consuman alimentos con abundante fibra vegetal, que incluyen
hortalizas foliáceas verdes y salvado. También son útiles algunos fármacos que estimulan la motilidad del tubo digestivo. En varios estudios
recientes se valora el efecto sobre el estreñimiento de fármacos que interfieren con la inflamación y el mal plegamiento de la sinucleína alfa en el
tubo digestivo.
Las alteraciones del sueño son frecuentes en sujetos con PD y muchos muestran fragmentación del sueño con excesiva somnolencia diurna. El
síndrome de piernas inquietas, apnea del sueño y otros trastornos del sueño también suceden con mayor frecuencia y deben ser tratados de
manera apropiada. El trastorno de la conducta del sueño REM (RBD, REM behavior disorder) consiste en movimientos violentos y vocalizaciones
durante el sueño REM y tal vez representa la “expresión manifiesta” de los sueños por ausencia de la inhibición normal del movimiento que
típicamente acompaña al sueño REM (cap. 31). Muchos pacientes con PD tienen antecedente de RBD por muchos años, precediendo la aparición
de los signos clásicos motores de PD, y muchos de los casos de RBD evolucionan hasta desarrollar una αsinucleinopatía (PD o MSA). Para controlar
el problema anterior por lo general son eficaces dosis pequeñas de clonazepam (0.5 a 1 mg a la hora de dormir). A veces se necesita consultar con
un especialista del sueño y practicar una polisomnografía para identificar los problemas del sueño y tratarlos de manera óptima. El exceso de
somnolencia diurna puede ser problemático para los pacientes con PD, y en la actualidad están en valoración tratamientos como el Xyrem, que son
efectivos para la narcolepsia.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Una causa importante de discapacidad en sujetos con PD es el trastorno de la marcha con caídas. La administración de dopaminérgicos es útil en
sujetos cuya marcha empeora en los periodos “off”, pero en la actualidad no se dispone de medios específicos para corregir el problema. Se
necesitan al final bastones y andadores para mejorar la estabilidad y aminorar el riesgo de caídas. Una necesidad importante no cubierta en la PD es
un tratamiento efectivo para el trastorno de la marcha.
Una causa principal de las caídas es el fenómeno de freezing, en el cual el paciente queda inmóvil de forma repentina durante segundos o minutos,
como si tuviera adheridos los pies al suelo, es una causa principal de las caídas. El bloqueo motor puede surgir durante los periodos “on” y “off”; si
se produce durante los periodos “off” puede reaccionar al uso de dopaminérgicos, pero no existe un tratamiento específico para utilizar en el
freezing en el periodo “on” y el mecanismo no acaba de ser comprendido. Algunos pacientes reaccionarán a pistas sensitivas como caminar en el
mismo sitio, cantar una canción o pisar una línea imaginaria u obstáculo.
La alteración del habla es otra fuente de discapacidad para muchos pacientes con PD avanzada. Los programas de terapia del habla pueden ser
útiles, pero los beneficios suelen ser limitados y transitorios.
Se ha demostrado que el ejercicio conserva e incluso mejora la función de pacientes con PD, y los ejercicios activos y pasivos en todo el arco de
movimiento aminoran el peligro de artritis y articulaciones bloqueadas. Algunos estudios de laboratorio sugieren la posibilidad de que el ejercicio
tendría también efectos neuroprotectores, situación que no ha sido confirmada en PD. En términos generales, se recomienda el ejercicio en todos
los enfermos con PD, aunque no hay tanta certeza de que la fisioterapia o ejercicios específicos como taichí o baile supongan un beneficio
adicional. Es importante que el paciente conserve sus actividades sociales e intelectuales en la medida de lo posible. Elementos importantes del
plan asistencial global incluyen educación, asistencia en planificación financiera, servicios sociales y atención a la seguridad dentro del hogar. En
Estados Unidos hay disponible información que distribuyen innumerables fundaciones que auxilian a los enfermos de PD y también en Internet,
pero es importante revisarla con los médicos para corroborar su exactitud. También es necesario tomar en consideración las necesidades de los
cuidadores. El cuidado de una persona con PD implica un notable esfuerzo, y también se observa una mayor incidencia de depresión entre los
cuidadores. En este sentido, son útiles los grupos de apoyo de pacientes y cuidadores.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
El tratamiento debe adaptarse a las necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada unánimemente que sea pertinente para
todos los pacientes. Sin duda, si un fármaco posee efectos modificadores de la enfermedad, su uso se iniciará desde la fecha del diagnóstico. En
realidad, estudios recientes sugieren que la degeneración de las terminaciones de dopamina puede ser completa en los cuatro primeros años del
diagnóstico. Estudios epidemiológicos y patológicos sugieren que el estreñimiento, RBD y la anosmia pueden constituir manifestaciones
premotoras de la enfermedad y, junto con imágenes del sistema de la dopamina, permitir el diagnóstico y el comienzo del uso de terapiaPage 22 / 27
farmacológica que modifique la enfermedad incluso antes de que se manifiesten los clásicos signos motores del trastorno. Sin embargo, hasta la
fecha ningún tratamiento ha probado de forma consistente ser modificador de la enfermedad, aunque 1 mg de rasagilina por día cumplió con los
tres criterios de valoración primarios preespecificados consistentes con un efecto modificador de la enfermedad. En lo que se refiere a la situación
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON UNIVERSIDAD DE LAS AMERICAS_102493
El tratamiento debe adaptarse a las necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada unánimemente que sea pertinente para
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todos los pacientes. Sin duda, si un fármaco posee efectos modificadores de la enfermedad, su uso se iniciará desde la fecha del diagnóstico. En
realidad, estudios recientes sugieren que la degeneración de las terminaciones de dopamina puede ser completa en los cuatro primeros años del
diagnóstico. Estudios epidemiológicos y patológicos sugieren que el estreñimiento, RBD y la anosmia pueden constituir manifestaciones
premotoras de la enfermedad y, junto con imágenes del sistema de la dopamina, permitir el diagnóstico y el comienzo del uso de terapia
farmacológica que modifique la enfermedad incluso antes de que se manifiesten los clásicos signos motores del trastorno. Sin embargo, hasta la
fecha ningún tratamiento ha probado de forma consistente ser modificador de la enfermedad, aunque 1 mg de rasagilina por día cumplió con los
tres criterios de valoración primarios preespecificados consistentes con un efecto modificador de la enfermedad. En lo que se refiere a la situación
actual, los médicos deben utilizar su criterio para decidir si comienzan a utilizar rasagilina u otros fármacos, por sus posibles efectos modificadores
de la enfermedad, teniendo en cuenta la información preclínica y clínica disponible.
El punto siguiente por abordar es cuándo emprender el tratamiento de los síntomas y cuál es el fármaco más conveniente. Los datos de algunos
estudios sugieren que tal vez sería mejor iniciarlo en el momento del diagnóstico para así conservar los mecanismos compensadores beneficiosos y
tal vez brindar beneficios funcionales incluso en la fase incipiente de la enfermedad. La levodopa se mantiene como el tratamiento sintomático más
efectivo para la PD y algunos recomiendan iniciarla de inmediato a dosis bajas (≤400 mg/día), ya que está bien demostrado que las complicaciones
motoras se relacionan con la dosis. Sin embargo, otros prefieren retrasar el tratamiento con levodopa, sobre todo en pacientes jóvenes, para
reducir el riesgo de inducir complicaciones motoras. Una estrategia alternativa sería comenzar el tratamiento con un inhibidor de MAOB, un
agonista dopaminérgico o ambos fármacos, y reservar la levodopa para etapas ulteriores en que con los dos tipos de medicamentos no se obtenga
control satisfactorio. Al tomar la decisión anterior, habrá que considerar factores como edad, grado de discapacidad y el perfil de efectos
secundarios del medicamento. En sujetos con discapacidad más grave, en ancianos, en los que tienen deterioro cognitivo y en quienes presentan
enfermedades concurrentes significativas, o si hay incertidumbre en el diagnóstico, muchos médicos podrían emprender el tratamiento con
levodopa. Al margen de la elección inicial, al final la mayoría de los pacientes necesita varios fármacos (combinación de levodopa, un inhibidor de la
MAOB y un agonista de la dopamina) para disminuir la dosis diaria total de levodopa y reducir el riesgo de complicaciones motoras. Aunque es
importante usar dosis bajas de cada fármaco para reducir el riesgo de efectos colaterales, también lo es no negar a los pacientes la levodopa
cuando no pueden controlarse de manera adecuada con fármacos alternativos. Deben explicarse los riesgos y beneficios de las diferentes opciones
terapéuticas para que los pacientes tengan opiniones informadas sobre si desean comenzar el tratamiento y, de ser así, con qué medicamento.
Si ocurren complicaciones motoras, pueden tratarse al inicio con ajustes en la frecuencia y la dosis de la levodopa o combinar dosis menores de ella
con un agonista dopaminérgico, un inhibidor de COMT u otro inhibidor de MAOB. Hace poco, el antagonista A2A istradefilina fue aprobado en
Estados Unidos como tratamiento médico adicional para los periodos “off”. La amantadina es el único fármaco que, según se ha demostrado, trata
la discinesia sin empeorar el parkinsonismo, pero sus beneficios pueden ser cortos y genera importantes efectos secundarios relacionados con la
función cognitiva. En casos avanzados en que los pacientes sufren complicaciones motoras que no pueden controlarse de forma adecuada con
tratamientos médicos, por lo común se necesita pensar en la cirugía como DBS o Duodopa si la persona es elegible pero, como se ha descrito
previamente, este procedimiento también conlleva sus propias complicaciones. Algunos sugieren el uso de DBS en la PD temprana, pero existe
escepticismo considerable sobre esta opción al considerar los costos y los posibles efectos colaterales, cuando se dispone de alternativas médicas
baratas, bien toleradas y efectivas. La infusión continua de gel intestinal de levodopa/carbidopa al parecer genera beneficios similares al de DBS,
aunque también necesita de una intervención quirúrgica con la posibilidad de complicaciones graves. Otra opción terapéutica es la infusión
continua de apomorfina subcutánea y no necesita de intervención quirúrgica alguna, pero produce nódulos cutáneos que pueden ser molestos. No
se han realizado estudios comparativos de estos procedimientos con grupo testigo. Hay esfuerzos en curso destinados a desarrollar sistemas que
proporcionen una administración continua de levodopa o una formulación de levodopa de acción prolongada que posea las mismas propiedades
farmacocinéticas del medicamento en infusión. Con tal presentación se obtendrían todos los beneficios de la levodopa sin las complicaciones
motoras que genera y así se ahorraría al sujeto recurrir a otros y a la intervención quirúrgica. Se debe instituir el tratamiento para las características
no motoras de la PD según se considere apropiado, y se recomienda la terapia con ejercicios para todos los pacientes.
En la figura 435–7 se incluye un algoritmo de decisiones que toma en consideración las opciones terapéuticas y puntos de decisión en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
FIGURA 435–6
Cambios en la respuesta motora con la administración de levodopa de forma crónica. Complicaciones motoras inducidas por levodopa.
Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta motora beneficiosa a la levodopa (“wearing off” o deterioro de fin de dosis) y la
presencia de discinesias que complican el periodo “on”. PD, enfermedad de Parkinson.
FIGURA 435–6
Cambios en la respuesta motora con la administración de levodopa de forma crónica. Complicaciones motoras inducidas por levodopa.
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Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta motora beneficiosa a la levodopa (“wearing off” o deterioro de fin de dosis) y la
presencia de discinesias que complican el periodo “on”. PD, enfermedad de Parkinson.
CUADRO 435–5
Fármacos más usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsona
FÁRMACO DOSIS (PRESENTACIONES) DOSIFICACIÓN TÍPICA
Levodopaa
Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100, 25/250 mg 200–1 000 mg de levodopa/día
Benserazida/levodopa 25/100, 50/200 mg
Carbidopa/levodopa CR 25/100, 50/200 mg
Benserazida/ levodopa MDS 25/200, 25/250 mg
Parcopa 10/100, 25/100, 25/250 mg
RytaryTM (carbidopa/levodopa) 23.75/95, 36.25/145, 48.75/195, 61.25/245 Véanse tablas de conversión
Carbidopa/levodopa/ entacapona 12.5/50/200, 18.75/75/200, 25/100/200, 31.25/125/200, 37.5/150/200,
50/200/200 mg
Agonistas dopaminérgicos
Pramipexol 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5 mg 0.25–1.0 mg tres veces al día
Pramipexol ER 0.375, 0.75, 1.5. 3.0, 4.5 mg 1–3 mg/día
Ropinirol 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 mg 6–24 mg/día
Ropinirol XL 2, 4, 6, 8 mg 6–24 mg/día
Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6, 8mg 4–24 mg/día
Apomorfina SC 2–8 mg 2–8 mg
Inhibidores de COMT
Entacapona 200 mg 200 mg con cada dosis de

levodopa
Tolcapona 100, 200 mg 100–200 mg tid Page 24 / 27
Opicapona 50 mg 50 mg HS
Apomorfina SC 2–8 mg 2–8 mg
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Inhibidores de COMT
Entacapona 200 mg 200 mg con cada dosis de

levodopa
Tolcapona 100, 200 mg 100–200 mg tid
Opicapona 50 mg 50 mg HS
Inhibidores de MAOB
Selegilina 5 mg 5 mg bid
Rasagilina 0.5, 1.0 mg 1 mg QAM
Safinamida 100 mg 100 mg QAM
Tratamiento bajo demanda para periodos
“off”
Levodopa inhalada 5–40 mg Hasta cinco dosis al día
Tira sublingual de apomorfina Hasta cinco dosis al día
Otros
Antagonista A2A : istradefilina 20, 40 mg 20 o 40 mg por día
Amantadina: liberación inmediata y 100–400 mg
prolongada
aEl tratamiento debe adaptarse a cada paciente. En términos generales, la administración de los fármacos comenzará con dosis pequeñas que se ajustarán hasta
llegar a la dosis óptima.
Nota: Es importante no interrumpir de forma repentina el uso de los fármacos, sino disminuir poco a poco sus dosis o eliminarlas según convenga.
COMT, catecolOmetiltransferasa; MAOB, monoaminooxidasa de tipo B; QAM, cada mañana.
FIGURA 435–7
Opciones terapéuticas en el tratamiento de PD. Los puntos de decisión incluyen: 1) Introducción de terapia neuroprotectora: hasta la fecha no
se ha probado que algún fármaco tenga características neuroprotectoras o de modificación de la enfermedad, y tampoco se ha aprobado su uso para
este fin, pero algunos fármacos tienen este potencial basándose en los datos de laboratorio y estudios clínicos preliminares (p. ej., la administración
de 1 mg de rasagilina/día; de 1 200 mg de coenzima Q10/día y los agonistas dopaminérgicos ropinirol y pramipexol). 2) Fecha para emprender el
tratamiento sintomático. Ha surgido una tendencia a comenzar el tratamiento en la fecha del diagnóstico o en los comienzos de la evolución de la
enfermedad porque los pacientes pueden tener una discapacidad incluso en las fases incipientes y existe la posibilidad de que el tratamiento
temprano pudiera conservar los mecanismos compensatorios beneficiosos; sin embargo, algunos expertos recomiendan esperar hasta que surja la
discapacidad funcional antes de emprender el tratamiento. 3) Tratamiento por iniciar. Muchos expertos se inclinan por comenzar con un inhibidor de
la monoaminooxidasa de tipo B (MAOB) en personas con afectación muy leve, por el perfil de seguridad del fármaco y la posibilidad de un efecto que
modifique la enfermedad; los agonistas dopaminérgicos se usan para pacientes más jóvenes con discapacidad funcional significativa para aminorar el
riesgo de complicaciones motoras y la levodopa para personas con enfermedad más avanzada, ancianos y aquellas con deterioro cognitivo. Estudios
recientes sugieren el uso oportuno de varios fármacos con dosis pequeñas para evitar efectos secundarios que acompañan a las dosis grandes de
cualquier fármaco aislado. 4) Tratamiento de complicaciones motoras. Las complicaciones motoras se combaten típicamente con combinaciones
terapéuticas en un intento de disminuir la discinesia e incrementar el tiempo en “on”. Si no se logra control satisfactorio con las medidas médicas,
cabe considerar el uso de tratamientos quirúrgicos como DBS o la infusión continua de gel intestinal de levodopa/carbidopa. 5) Estrategias no
farmacológicas: es pertinente considerar en todo el curso de la enfermedad intervenciones como ejercicio, enseñanza y apoyo. CDS, estimulación
dopaminérgica continua; COMT, catecolOmetiltransferasa. (Reproducida con autorización de CW Olanow et al: The scientific and clinical basis for the
treatment of Parkinson disease (2009). Neurology 72(21 Suppl 4):S1, 2009.)
la monoaminooxidasa de tipo B (MAOB) en personas con afectación muy leve, por el perfil de seguridad del fármaco y la posibilidad de un efecto que
modifique la enfermedad; los agonistas dopaminérgicos se usan para pacientes más jóvenes con discapacidad funcional significativa para aminorar el
riesgo de complicaciones motoras y la levodopa para personas con enfermedad más avanzada, ancianos y aquellas con deterioro cognitivo. Estudios
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recientes sugieren el uso oportuno de varios fármacos con dosis pequeñas para evitar efectos secundarios que acompañan a las dosis grandes de
cualquier fármaco aislado. 4) Tratamiento de complicaciones motoras. Las complicaciones motoras se combaten típicamente con combinaciones
terapéuticas en un intento de disminuir la discinesia e incrementar el tiempo en “on”. Si no se logra control satisfactorio con las medidas médicas,
cabe considerar el uso de tratamientos quirúrgicos como DBS o la infusión continua de gel intestinal de levodopa/carbidopa. 5) Estrategias no
farmacológicas: es pertinente considerar en todo el curso de la enfermedad intervenciones como ejercicio, enseñanza y apoyo. CDS, estimulación
dopaminérgica continua; COMT, catecolOmetiltransferasa. (Reproducida con autorización de CW Olanow et al: The scientific and clinical basis for the
treatment of Parkinson disease (2009). Neurology 72(21 Suppl 4):S1, 2009.)
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CAUSA UBICACIÓN COMENTARIOS

Traumatismo Intraparenquimatosa: lóbulos frontales; parte Lesión de golpe y contragolpe del cerebro durante la desaceleración

Hemorragia Putamen, globo pálido, tálamo, hemisferio La hipertensión crónica produce en estas regiones hemorragias en los vasos

Transformación Núcleos basales, regiones subcorticales, Ocurre en 1 a 6% de las apoplejías isquémicas con predilección por los infartos

Tumor metastásico Lobular Pulmón, coriocarcinoma, melanoma, adenocarcinoma renal, tiroides, mixoma

Coagulopatía Cualquiera Riesgo de expansión continua del hematoma

Drogas o fármacos Cualquiera, lobular, subaracnoidea Cocaína, anfetaminas

CAUSA UBICACIÓN COMENTARIOS

Traumatismo Intraparenquimatosa: lóbulos frontales; parte Lesión de golpe y contragolpe del cerebro durante la desaceleración

Hemorragia Putamen, globo pálido, tálamo, hemisferio La hipertensión crónica produce en estas regiones hemorragias en los vasos

Transformación Núcleos basales, regiones subcorticales, Ocurre en 1 a 6% de las apoplejías isquémicas con predilección por los infartos

Tumor metastásico Lobular Pulmón, coriocarcinoma, melanoma, adenocarcinoma renal, tiroides, mixoma

Coagulopatía Cualquiera Riesgo de expansión continua del hematoma

Drogas o fármacos Cualquiera, lobular, subaracnoidea Cocaína, anfetaminas

Malformación Lobular, intraventricular, subaracnoidea Riesgo anual aproximado de hemorragia de 2% a 3%, en casos sin rotura previa

Aneurisma Subaracnoidea, intraparenquimatosa, rara vez Aneurismas micóticos y no micóticos

Angiopatía amiloide Lobular Enfermedad degenerativa de los vasos intracraneales; ligada con la demencia,

Angioma cavernoso Intraparenquimatosa Angiomas cavernosos múltiples ligados a las mutaciones de los genes KRIT1,

Fístula Lobular, subaracnoidea Produce hemorragia por hipertensión venosa

Trombosis del seno A lo largo del seno sagital, temporal La trombosis del seno sagital puede causar hemorragia hemisférica parasagital

Telangiectasia Generalmente troncoencefálica Causa rara de hemorragia

Paracetamol, ácido acetilsalicílico, cafeína Excedrin Dos comprimidos cada 6 h (hasta un máximo de ocho por día)

Paracetamol, ácido acetilsalicílico, cafeína Excedrin Dos comprimidos cada 6 h (hasta un máximo de ocho por día)

Naproxeno Aleve, Anaprox, 220 a 550 mg VO cada 12 h

Ibuprofeno Advil, Motrin, 400 mg VO cada 3–4 h

Ácido tolfenámico Clotam Rapid 200 mg VO; puede repetirse una toma después de 1–2 h

Diclofenaco potásico Cambia 50 mg VO con agua

Ergotamina 1 mg, cafeína 100 mg Cafergot Una o dos tabletas al inicio, después una tableta cada 30 min (máximo, seis tabletas

Naratriptano Amerge Tabletas de 2.5 mg al inicio

Rizatriptano Maxalt Tabletas de 5–10 mg al inicio

Sumatriptano Imitrex Tabletas de 50–100 mg al inicio

Frovatriptano Frova Tabletas de 2.5 mg al inicio

Almotriptano Axert Tabletas de 12.5 mg al inicio

Eletriptano Relpax 40 u 80 mg al inicio

Zolmitriptano Zomig Tabletas de 2.5 mg al inicio

Dihidroergotamina Migranal Nasal Antes de la atomización nasal, el dispositivo se purga cuatro veces; se administra

Zolmitriptano Zomig Atomización intranasal de 5 mg en una ocasión

Sumatriptano Imitrex Nasal Atomización intranasal de 5 a 20 mg, cuatro atomizaciones de 5 mg cada una o una

Zolmitriptano Zomig Atomización intranasal de 5 mg en una ocasión

Dihidroergotamina DHE­45 1 mg IV, IM o SC al inicio y cada hora (máximo 3 mg/día, 6 mg por semana)

Sumatriptano Imitrex Injection 6 mg por vía SC al inicio (puede repetirse la dosis en una ocasión después de 1 h

Rimegepante Nurtec 75 mg ODT VO

Ubrogepante Ubrelvy 50 o 100 mg VO; puede tomarse una segunda dosis 2 h después de la primera, si es

Lasmiditano Reyvow 50, 100, o 200 mg VO

Metoclopramida Reglan,a 5–10 mg/día

Proclorperazina Compazine,a 1–25 mg/día

Clorpromazina Generica 0.1 mg/kg IV a 2 mg/min; dosis máxima 35 mg/día

Metoclopramida Reglan,a 10 mg IV

Proclorperazina Compazine,a 10 mg IV

Proclorperazina Compazine,a 10 mg IV

Paracetamol, 325 mg más dicloralfenazona, Midrin, generic Dos cápsulas al inicio seguido de una cápsula cada h (hasta un máximo de cinco

Opioides Genéricoa Múltiples preparaciones y dosificaciones; véase el cuadro 13–1.

Estimulación magnética transcraneal de un sTMSmini Dos pulsos al inicio seguidos por dos pulsos más

Estimulación no invasiva del nervio vago gammaCore Dos dosis, cada una de 120 s

Neuromodulación eléctrica remota Nerivio 30–45 min de estimulación de la parte alta del brazo

Estimulación transcutánea del nervio Cefaly 60 min de estimulación

FÁRMACO DOSIFICACIÓN ALGUNOS EFECTOS SECUNDARIOS

Propranolol 40–120 mg cada 12 h Disminución de la energía

Metoprolol 25–100 mg cada 12 h Cansancio

Dihidroergotamina DHE45 1 mg IV, IM o SC al inicio y cada hora (máximo 3 mg/día, 6 mg por semana)

PARKSNCA GeneReviews Mutaciones de un aminoácido que causan AD PARK1

PARKLRRK2 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK8

PARKVPS35 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK17

PARKGBA GeneReviews PD con manifestaciones clínicas típicas: tal vez una AD

PARKParkin GeneReviews A menudo se presenta con distonía, casi siempre en AR PARK2

PARKPINK1 GeneReviews A menudo se presenta con manifestaciones AR PARK6

PARKDJ1 GeneReviews AR PARK7

PARKATP13A2 GeneReviews Síndrome de KuforRakeb con parkinsonismo y AR PARK9

PARKFBXO7 GeneReviews Parkinsonismo de inicio temprano con signos AR PARK15

PARKDNAJC6 GeneReviews: n/a Puede presentarse con retraso mental y convulsiones AR PARK19

PARKSYNJ1 GeneReviews: n/a Puede haber convulsiones, deterioro cognitivo, AR PARK20

Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6, 8mg 4–24 mg/día