TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

Son enfermedades económicas, está vinculada con la pobreza, sociales, culturales, atrás está la pobreza,
falta de información, educación que suele sufrir alto porcentaje de las personas que viven en las zonas
endémicas de la enfermedad.
No aparecen en los medios porque no causan la muerte de un gran número de personas al mismo tiempo.
En los países donde ocurren estas enfermedades son países en desarrollo. Permanecen ocultas, las
estadísticas suelen estar subvaloradas.
CICLO BIOLÓGICO DEL TRYPANOSOMA CRUZI:
El agente etiológico de la enfermedad de Chagas es el parasito Trypanosoma cruzi, es un protista
intracelular, para cumplir su ciclo vital necesita un hospedador invertebrado, en este caso son insectos
de la familia de triatominos que en el sur de América se conocen como vinchucas y finalmente, tienen un
hospedador mamífero vertebrado (más de 100 especies entre los que se cuentan al ser humano).
Parte del ciclo se hace en el intestino posterior de la vinchuca, se ve la forma de epimastigote y
tripomastigotes metacíclicos, mientras que en el hospedador mamífero termina con las formas de
amastigote y tripomastigotes sanguíneos. No todas las vinchucas son portadoras de T. cruzi, sino que lo
incorporan cuando se alimentan ya que son hematófagos obligatorios, es decir, necesitan alimentarse de
sangre para cumplir su ciclo vital, cuando se alimentan de un organismo que está infectado con T. cruzi
se transforman en vectores del parásito.
EPIDEMIOLOGÍA:
Los insectos triatominos que actúan como vectores de T. cruzi su distribución geográfica se limita a 21
países de América latina. En la zona endémica hay 8 millones de personas infectadas, 14mil personas
mueren por año a causa de la enfermedad y 25 millones están en riesgo según la OMS, esto quiere decir
que cumplen con todas las condiciones para que se de la transmisión del parásito, esto es porque están
en zonas de pobreza donde la infraestructura de los hogares es muy precaria.
La enfermedad de Chagas sufrió un proceso de globalización por causas de la migración. Por ejemplo,
en USA hay 300.000 infectados, mientras que en España hay 60.000 portadoras de T. cruzi. En la zona
endémica de la enfermedad, la principal vía de transmisión es la vectorial (transmitida por los triatominos).
Mientras que en la zona donde no estén los vectores, la principal vía de transmisión es a través de madre-
hijo (vía vertical).
Según un informe general de la nación, en Argentina hay 1.6 millones de personas infectadas, de esos
260.000 son menores de 14 años. Por año nacen 1.300 chicos infectados por transmisión vertical.
VÍAS DE TRANSMISIÓN DEL PARÁSITO:
- Contaminación con heces de triatominos → 80%. En las zonas endémicas
- Transmisión vertical → 10-20% en zonas no endémicas
- Transfusiones de sangre → 5-20% en zonas no endémicas.
- Transplantes de órganos → 5-20%
- Transmisión con alimentos contaminados → menor a 1% (OMS, 2022). En Brasil en jugos.
- Accidentes de laboratorio → menor a 1%
PATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS:
Etapas de la enfermedad:
- Aguda: desde el momento que ingresa el parásito en la persona. Puede durar entre 15-90 días.
Signos y síntomas: fiebre, signos de inflamación de la piel (chagoma de inoculación que es el lugar
donde se alimentó la vinchuca), mucosa ocular (signo de Romaña).
- Crónica indeterminada: dura años. Signos y síntomas: serología positiva, asintomáticos, el 75%
(7 de cada 10) de los enfermos esta fase se extiende durante toda su vida, es decir, no van a
desarrollar las patologías características de la enfermedad.
- Crónica determinada: 3 de cada 10 portadores de T. cruzi se da esta etapa. Dura años. Signos y
síntomas: lesiones definitivas: miocardiopatía chagásica crónica, megaformaciones digestivas
(megacolon y megaesófago), urinarias (megauréteres).
CONTROL DE LA TRANSMISIÓN DEL PARÁSITO:
El principal objetivo del INCOSUR es detener la transmisión del T. cruzi. Tomaron en cuenta las
principales vías de transmisión del parasito (vectorial, vertical y por transfusiones). Se establecieron
distintas leyes. En Argentina: ley nacional de sangre 22.990/1983 estableció la obligatoriedad del tamizaje
serológico de enfermedades endémicas (entre ellas la enfermedad de Chagas) en todos los
hemodonantes. En el año 2007, se sancionó la ley 26.281 que en su artículo cuarto expresa la
obligatoriedad de realizar pruebas diagnósticas en toda mujer embarazada, en los RN, hijos de madres
infectadas hasta el primer año de vida y en el resto de los hijos, menores de 14 años de las mismas
madres y, en general, en niños y niñas al cumplir los 6 y 12 años de edad.
PREVENCIÓN, CONTROL Y ATENCIÓN DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS:
Es necesario hacer el abordaje integral de la enfermedad, para esto, se debe tener en consideración 3
líneas fundamentales:
1. Tratamiento etiológico de personas infectadas. Las personas infectadas pueden tener cura,
pero para tratarlas primero hay que identificarlas. Para eso se requiere la búsqueda activa de casos
positivos que es un hecho poco frecuente que se implementa en regiones endémicas. Para el
diagnóstico se pueden utilizar métodos directos que comprueban la presencia del T. cruzi o su
material genético en la muestra estudiada. A través de observación microscópica puede
identificarse la presencia del tripomastigote en una muestra de sangre periférica fresca del
infectado, fundamentalmente en la fase aguda o de reactivación. También se puede utilizar la PCR
para ser empleada en distintas muestras y tejidos, fase aguda, fase latente, fase crónica, permite
 medir la carga parasitaria circulante en enfermos inmunocomprometidos y en niños menores de 1
año más o menos. En pacientes con sospecha diagnóstica de infección crónica por T. cruzi, se
sugiere utilizar un estándar de diagnóstico, es decir, es la combinación de dos pruebas serológicas
con Ag que detecten Ac contra T. cruzi, estas pruebas pueden ser ELISA, HAI o IFI, si hay
discordancia entre estas dos pruebas, se realiza una tercera. Una vez identificados deben
comenzar de inmediato el tratamiento etiológico de la persona infectado, tanto en pacientes en
fase aguda o crónica. A su vez, analizar otros posibles casos en el entorno familiar y/o en el ámbito
donde vive para seguir con el proceso de diagnóstico y tratamiento.
2. Prevención de nuevos casos. es preciso actuar sobre las formas de transmisión de la
enfermedad, es decir, controlando al vector transmisor, la sangre que se transfunde, los órganos
para trasplante y la transmisión congénita. La forma más eficaz para prevenir la transmisión
vectorial en Latam es el control de los vectores, por eso es necesario rociar con insecticidas para
eliminar al vector en las viviendas y mejorar las casas para evitar la reinfestación y mantener
pautas de higiene con los alimentos. El control en sangre sirve para prevenir las infecciones por
transfusión sanguínea y donaciones de órganos. Para prevenir la transmisión congénita es
importante el diagnóstico durante el embarazo y posteriormente hacer seguimiento de la madre y
el niño
3. Coordinación de los esfuerzos en investigación y desarrollo. Resulta imprescindible avanzar
en la identificación de las áreas cubiertas y no cubiertas y de las potencialidades que hay en el
conocimiento o abordaje del tema de Chagas, establecer prioridades de investigación y desarrollo
que den respuesta a las necesidades definidas como se mencionan 3 aspectos importantes:
mejores herramientas de diagnóstico (más simples, sensibles y específicas), nuevos
medicamentos o mejores combinaciones de medicamentos para los pacientes fundamentalmente
adultos en fase crónica, desarrollo de biomarcadores para saber si el paciente responde al
tratamiento o se ha curado.
PRINCIPALES MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA SUPERVIVENCIA Y EL CONTROL DE T.
CRUZI DURANTE LA FASE INICIAL DE LA INFECCIÓN:
El parásito genera resistencia a los tratamientos o fármacos utilizados, además genera estrategias de
escape al sistema inmune.
En la imagen: en el caso de las células dendríticas que ejerce una inmunorregulación mediada por TLR2
(involucrados en la detección de una amplia gama de moléculas asociadas a patógenos como bacterias,
hongos y parásitos). En el caso de los macrófagos aprovechan el estallido respiratorio y aprovechan a
las especies reactivas del oxígeno (ROS) para generar los cambios de las formas tripomastigote a
amastigote (forma replicativa del parásito dentro de los mamíferos), genera respuesta inmune retardada,
genera activación policlonal de células B/de Acs generan Acs no específicos, todo lo que está vinculado
a la estrategia de meterse dentro de las células y de esa manera escapar del sistema inmunológico y
mantenerse dentro de esas células y mantenerse así hasta que de alguna manera pasar a la forma
sanguínea, entrar a la célula (la forma sanguínea es una forma no replicativa), dentro de las células
transformarse en amastigote, y transformarse en una célula replicativa y luego en determinado momento
transformarse nuevamente en tripomastigote y salir a la sangre y seguir circulando. La capacidad de
generar inactivación del complemento.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL BENZNIDAZOL Y NIFURTIMOX:
Son los únicos fármacos disponibles para el tratamiento relativamente eficaz para la enfermedad de
Chagas en su fase aguda. Estos fármacos químicamente son compuestos nitroaromáticos, son
profármacos que requieren activación por sistemas celulares para exhibir actividad biológica. En un
principio se creía que el mecanismo de acción de estos fármacos se debía al daño oxidativo de las ROS
que se generaban cuando el parásito metabolizaba a estos fármacos. Más recientemente, se ha
identificado una nitrorreductasa tipo 1 dependiente de NADH mitocondrial y está unida a Flavín
mononucleótido, es identificado como la entidad enzimática responsable de catalizar una reducción de
dos electrones del grupo nitro de estos compuestos nitroaromáticos para producir especies químicas
reactivas citotóxicas.
En el caso de nifurtimox, el mecanismo de activación implica la formación de un grupo nitroso y una
hidroxilamina, seguido de una fragmentación que produce un nitrilo de cadena abierta insaturado, esta
especie química actúa como un aceptor de Michael, o sea, es capaz de formar aductos con ADN y con
grupos tiol presentes en metabolitos de bajo peso molecular y en proteínas. Para el benznidazol, la
reacción implica también la generación de hidroxilamina e hidroxilo, que luego se reorganiza por
reacciones de tipo espontáneas para formar un producto que es un dialdehido glioxal que es un
compuesto altamente reactivo. Se ha demostrado que el benznidazol interfiere en la síntesis de proteínas,
ARN, ADN que causa daño tanto en el ADN nuclear del parásito como en el ADN kinetoplástico del
parásito y otros tipos de macromoléculas. Diferentes estudios demostraron que el glioxal interactúa
covalentemente con proteínas y forma aductos con nucleótidos, lo que lleva también a rupturas del ADN
y mutaciones y consecuentemente también puede llevar a la citotoxicidad.
Todo esto que ocurre es consecuencia de esta nitrorreductasa tipo 1 que se encuentra en el parásito.
TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS:
Disponemos del benznidazol y el nifurtimox, se administran por V.O y según la OPS en 2016, para los
casos agudos y congénitos la primera opción es el benznidazol. En el caso de la infección crónica reciente
se recomienda el uso de benznidazol, son todos tratamientos de alrededor de 60 días.

FARMACOCINÉTICA DE BENZNIDAZOL Y NIFURTIMOX:

Estos fármacos se administran por vía oral, su mecanismo de absorción no se ha investigado en detalle,
pero según su naturaleza química se espera a que ocurra su absorción por difusión pasiva en el tracto
gastrointestinal. En general, se habla de que es baja y errática la biodisponibilidad de estos fármacos,
según las características del paciente (edad, evolución de la enfermedad, etc.) la biodisponibilidad puede
presentar distintos valores. Tienen una excreción de tipo renal, en el caso del benznidazol es alta la
excreción vía renal, en el caso del nifurtimox es mucho más baja, también en el caso del benznidazol
tiene una parte que se elimina en materia fecal. Hay datos recientes donde se habla de que tienen
metabolismo hepático a través de una nitroreductasa tipo 2 que pertenece a la familia del citocromo P450,
o sea, es una monooxigenasa. Hace muy poco se identificó algún metabolito de la biotransformación del
benznidazol. En el caso del benznidazol, la vida media para dosis indicadas en el tratamiento de la
enfermedad en fase aguda en adultos es de 2hs; mientras que la vida media del nifurtimox es de 3hs y
el pico máximo se alcanza más o menos al mismo tiempo: el benznidazol a las 3hs y media, y el nifurtimox
a las 2hs.
EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTIPARASITARIO: “Cuanto antes, mejor”
El tratamiento con benznidazol y nifurtimox son eficaces para la cura de la enfermedad si se administran
al comienzo de la infección en la etapa aguda, incluso en los casos de transmisión congénita. Sin
embargo, su eficacia disminuye a medida que transcurre el tiempo de la infección, las reacciones
adversas son más frecuentes también en edades más avanzadas. El tratamiento con estos
medicamentos también está indicado en casos de reactivación de la infección, por ejemplo, por
inmunodepresión y en pacientes al principio de la fase crónica, incluido niños y mujeres en edad fértil
antes o después del embarazo para evitar la transmisión congénita. El éxito del tratamiento se mide por
la ausencia o reducción de títulos de Ac, y el fracaso terapéutico se mide por la persistencia del parásito
detectado por los distintos métodos mencionados anteriormente.
EFECTOS SECUNDARIOS DE ESTOS FARMACOS:
Se presentan alrededor del 30% de los casos y ocurren especialmente en adultos. Efectos secundarios
comunes:
- Benznidazol: dermatitis alérgica, neuropatía periférica, anorexia y pérdida de peso, insomnio.
- Nifurtimox: anorexia y pérdida de peso, polineuropatía, náuseas, vómito, dolor de cabeza,
mareo o vértigo.
Los dos son capaces de producir leucopenia. El benznidazol y el nifurtimox no deben administrarse a las
embarazadas ni a las personas con insuficiencia renal o hepática. También está contraindicado en
personas con antecedentes de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Como no se ha documentado la
seguridad de estos tratamientos en los bebes expuestos a través de la lactancia, también se recomienda
aplazar el tratamiento mientras se esté amamantando.
RESISTENCIA:
- Natural
- Resistencia adquirida
Es probable que el mecanismo de
generación de resistencia sea
multifactorial e implique mayor actividad de las bombas de expulsión, mutación y/o modulación de la
expresión génica del parásito que podría generar vías metabólicas alternativas, una de ellas que se
menciona está vinculada con el metabolismo de la glutamina que es muy importante para el parásito,
para cambio de su forma amastigote o tripomastigote, por ejemplo. Los estudios recientes de
secuenciación del genoma completo mostraron que los efectos mutagénicos de los metabolitos reactivos
benznidazol combinados con deficiencias en mecanismos de reparación del ADN, podrían generar
alteraciones extensas en etapas tempranas del T. cruzi, lo que llevaría al desarrollo de resistencia al
benznidazol y también a otros cambios fenotípicos del parásito. Ahí podríamos considerar la resistencia
adquirida vinculada a la mutagénesis por estos metabolitos.
REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL MODO DE ACCIÓN DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS
CON ACTIVIDAD TRIPANOCIDA:

Estos fármacos tienen una eficacia curativa entre el 50-80% en fase aguda y en fase crónica entre el 8-
20% y si además consideramos los efectos adversos y contraindicaciones de estos fármacos, y si
consideramos la falta de inversión en investigación y desarrollo tanto por la industria farmacéutica como
por los organismos de salud pública, estamos alejados de la resolución de este problema considerando
el uso de fármacos.
En la actualidad, se estudia la eficacia de tratamiento de combinaciones del benznidazol y fármacos
presentes en el mercado indicados para otras patologías. En la imagen se ven los fármacos
mencionados, mecanismos de acción, algunas características farmacocinéticas su perfil de seguridad.
También se observan y se mencionan fármacos que se utilizan para otras patologías/enfermedades que
asociados al benznidazol están en distintos estadios de estudios, algunos están en fase de ensayos
clínicos (amarillo) y otros que están en estadio de estudios preclínicos (rojo). Dentro de los que están en
fase de ensayos clínicos, podemos mencionar antifúngicos, tiazólicos que son inhibidores de la síntesis
de ergosterol, el T cruzi no inserta colesterol en sus membranas, sino que inserta es ergosterol. Otro
fármaco que está en fase de ensayos clínicos es el alopurinol que se utiliza en tratamiento de la gota, es
un inhibidor suicida de la xantina oxidasa que está vinculada al catabolismo de las purinas. Estos ensayos
clínicos tienen muchas limitaciones y los resultados son diversos.
En fase preclínica tenemos fármacos como los bifosfonatos que se utilizan para el tratamiento de la
osteoporosis, tenemos antiarrítmicos, se espera hacer algún ensayo clínico.
CONTROL DE LA TRANSMISIÓN DEL PARÁSITO:
Los primeros insecticidas utilizados fueron los organoclorados el DDT, tuvieron muy escaso éxito y
además, los organoclorados tienen unas características o cualidades que los hacen muy peligrosos, son
su alta estabilidad en el ambiente, llegan a durar más de 10 años en el ambiente, son altamente
liposolubles por lo que se acumulan en el tejido graso de los distintos animales y estos insecticidas se
van acumulando en las cadenas tróficas (bioacumulación). Por lo tanto, fueron prohibidos y reemplazados
por los organofosforados, y también se utilizan los piretroides. El principal problema que tienen los
organofosforados es que tienen un mal olor, por lo tanto, los piretroides son los insecticidas actualmente
utilizados para el control del triatoma infestans. Desde que se empezaron a utilizar en 1983, se hizo un
reporte de los triatominos en Sudamérica y hubo una reducción super importante en 20 años.
El problema del uso de los piretroides es la aparición de poblaciones de vinchucas altamente resistentes
a estos insecticidas. Hace 50 años que se siguen utilizando las mismas moléculas (por la falta de interés
de inversión en la investigación, etc.).
MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS Y PIRETROIDES:
PIRETROIDES:

El mecanismo de acción de los piretroides tiene que ver con que se unen a los canales de sodio voltaje
operado en el SNC de los triatominos, lo que hacen es que esos canales de sodio permanezcan más
tiempo abiertos (más de lo normal), esto lo que hace es que ingrese mucho sodio. Este exceso de sodio
lo que produce en el insecto es una sobreexitación, seguido de una parálisis y luego la muerte. Los
piretroides es lo que está presente en el Raid, tiene un alto poder de volteo, una vez que se tira en el
ambiente, los insectos tienden a caer enseguida. Los piretroides son los principalmente utilizados en la
actualidad para el control de los triatominos.
ORGANOFOSFORADOS:

Inhiben a la acetilcolinesterasa, forman un complejo inhibidor reversible. Si se inhibe a la

acetilcolinesterasa, se va a tener más tiempo actividad de la acetilcolina en la sinapsis, esto va a tener
una sobreestimulación de las neuronas postsinápticas y órganos efectores blancos.
MÉTODO DE CONTROL: Tanto los organofosforados como los piretroides son rociados en los hogares
y peridomicilios (corrales, cocinas, depósitos de herramientas, etc.). Se hace en las paredes, techos,
grietas donde pueden estar escondidos los insectos, pertenencias de las personas, la eficacia de estos
insecticidas es mayor cuánto más resguardados estén de la luz solar, lluvia, por ejemplo. En ese caso, el
peridomicilio ya es muy complicado por esas condiciones mencionadas antes y todo eso le resta eficacia
a estas moléculas.
SELECTIVIDAD:
La selectividad puede abarcar distintos fenómenos, ya sea cinéticos o dinámicos. En la imagen, el
malatión es un organofosforado que es poco toxico en insectos y mamíferos, una vez que ingresa al
insecto va a ser sustrato de monooxigenasas (CYP450) que lo van a transformar en malaxón, este
metabolito es muy toxico en insectos. Pero esta no es la vía que ocurre en los mamíferos, en los
mamíferos actúan unas hidrolasas que producen una rápida hidrolisis y lo transforman en un alfa-
monoácido y beta-monoácido que son prácticamente no tóxicos. A esto se refiere la selectividad.
INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS:

El insecticida ideal no existe. Puede ser muy toxico en insectos y poco toxico en humanos, pero bajo
ciertas circunstancias se puede transformar en tóxicos, y eso depende en el nivel de exposición que tenga
esa persona. Una persona intoxicada con organofosforados va a tener efectos muscarínicos, es decir, a
través de los receptores metabotrópicos de la Ach, como efectos nicotínicos (receptores ionotrópicos),
los efectos en el SNC iban desde cefalea, ansiedad, confusión, hasta la depresión respiratoria y
convulsiones.
INTOXICACIÓN POR PIRETROIDES:
Síndrome tipo T y C, son el conjunto de signos y síntomas neurológicos que se pueden determinar durante
el transcurso de una intoxicación con piretroides. Es C o T, eso depende de con qué tipo de piretroide se
haya intoxicado la persona. En el caso del T, es causado por piretroides que en su molécula no tienen el
grupo sialo, mientras que el C o tipo II está determinado por deltametrina y cipermetrina. La deltametrina
en la actualidad, es el principal piretroide utilizado para el control del triatoma infestans.
NUEVAS ALTERNATIVAS DE CONTROL:
En la actualidad, la catedra investiga moléculas alternativas para el control del vector (vinchucas), pero
que sean de origen natural, sobre todo de origen botánico y eso se denomina bioinsecticidas, son
moléculas que tienen la capacidad de matar insectos, pero no son sintéticas, como por ej. Pudiera llegar
a ser la deltametrina. En este caso, lo que se buscan son moléculas naturales y que tengan la capacidad
de actuar como un repelente o que directamente pueda matar la vinchuca.