Metabolismo Del Cáncer Mirando Hacia El Futuro (1) Español

Descargar como pdf o txt
Descargar como pdf o txt
Está en la página 1de 12

Machine Translated by Google

PERSPECTIVAS
A principios de este siglo, gran parte del
esfuerzo de investigación se centró en determinar
Metabolismo del cáncer: mirando hacia adelante por qué el efecto Warburg es ventajoso para el
crecimiento tumoral.
InmaculadaÿMartínez-Reyes and NavdeepÿS.ÿChandel Una explicación propuesta es que a través del
aumento de la glucólisis, los intermediarios glucolíticos
Resumen | La iniciación y progresión del tumor requiere la reprogramación metabólica de las pueden canalizarse hacia vías anabólicas secundarias
células cancerosas. Las células cancerosas alteran de forma autónoma su flujo a través de para respaldar la síntesis de novo de nucleótidos, lípidos
varias vías metabólicas para satisfacer la mayor demanda bioenergética y biosintética, así y aminoácidos necesarios para respaldar la proliferación
celular12,17,18. Sin embargo, en la última década, el
como para mitigar el estrés oxidativo requerido para la proliferación y supervivencia de las
ciclo TCA también resurgió como un centro anabólico
células cancerosas. Las mutaciones impulsoras del cáncer junto con la disponibilidad de
clave que respalda el crecimiento tumoral tanto en
nutrientes ambientales controlan el flujo a través de estas vías metabólicas. Los metabolitos, modelos de cáncer en ratones como en pacientes con
cuando se acumulan de forma aberrante, también pueden promover la tumorigénesis. El cáncer4,6,18. Un hallazgo clave fue que la ingeniería
desarrollo y la aplicación de nuevas tecnologías en las últimas décadas no solo ha revelado genética de la cadena de transporte de electrones (ETC)

la heterogeneidad y la plasticidad de los tumores, sino que también nos ha permitido descubrir en las células cancerosas, dejando intacta la función del
ciclo TCA vinculado a ETC pero interrumpiendo la
nuevas vías metabólicas involucradas en el crecimiento tumoral. El microambiente tumoral
generación de ATP vinculada a ETC a través de la
(TME), que puede carecer de ciertos nutrientes, obliga a las células cancerosas a adaptarse
fosforilación oxidativa, aún permitía el crecimiento
al inducir mecanismos de eliminación de nutrientes para mantener la proliferación de células tumoral in vivo6 . Esto indica que el ATP derivado de la
cancerosas. Existe una creciente apreciación de que el metabolismo de tipos de células glucólisis puede soportar el crecimiento del tumor
distintas de las células cancerosas dentro del TME, incluidas las células endoteliales, los primario.
Además, se ha demostrado que la piruvato
fibroblastos y las células inmunitarias, puede modular la progresión del tumor. Debido a que
carboxilasa (PC), que genera el metabolito del ciclo
las metástasis son una de las principales causas de muerte de los pacientes con cáncer, se
TCA oxaloacetato a partir del piruvato, es necesaria
están realizando esfuerzos para comprender cómo las células metastásicas aprovechan el para el crecimiento tumoral primario y metastásico19–
metabolismo. Además, existe un nuevo interés en explotar el análisis genético del cáncer 21 . Además, el aspartato, que se puede producir a
para la estratificación de los pacientes y/o las intervenciones dietéticas en combinación con terapias
partirdirigidas al metabolismo.
del oxaloacetato, y su derivado, la asparagina,

En esta Perspectiva, destacamos estos temas principales que actualmente están bajo pueden limitar el crecimiento tumoral4,22–24. Así, hoy
en día se aprecia que tanto la glucólisis como el ciclo
investigación en el contexto del metabolismo tumoral in vivo, enfatizando específicamente las
TCA apoyan el crecimiento tumoral a través de la
preguntas que siguen sin respuesta.
biosíntesis de metabolitos3,18. Una consecuencia del
metabolismo oxidativo es la generación de especies
El metabolismo del cáncer tiene sus raíces en fenómeno que se puede observar in vitro e reactivas de oxígeno (ROS) que pueden apoyar la
las observaciones realizadas por Otto Warburg, in vivo tanto en modelos murinos de cáncer como en tumorigénesis, pero que deben estar estrechamente
ganador del Premio Nobel de Medicina o pacientes humanos con cáncer10,11. El resurgimiento reguladas a niveles que no provoquen la muerte celular,
Fisiología en 1931 por su descubrimiento del del metabolismo del cáncer en los últimos 25 años es decir, el equilibrio redox25.
complejo de la cadena respiratoria mitocondrial IV1 coincide con descubrimientos que ayudan a explicar
. Warburg observó que, en por qué las células cancerosas exhiben el efecto La fuerte evidencia de la importancia de las ERO
comparación con los tejidos normales, los Warburg12. En la década de 1990, se reconoció que la en el cáncer proviene del análisis genético del cáncer

cortes de tejido canceroso in vitro usaban grandes enzima glucolítica lactato deshidrogenasa A (LDHA) es humano y de los estudios que muestran que las
cantidades de glucosa para generar lactato, incluso en un objetivo transcripcional del oncogén MYC y es mutaciones de pérdida de función en KEAP1 dan como

presencia de oxígeno, un fenómeno denominado necesaria para aumentar la glucólisis y el potencial resultado la activación del factor de transcripción

glucólisis aeróbica o efecto Warburg. Warburg conjeturó tumorigénico de las células cancerosas; proporcionando antioxidante maestro factor nuclear eritroide 2
que las células cancerosas causan un “daño a la así una base molecular para el efecto Warburg13. relacionado con el factor 2 (NRF2) en el contexto de
respiración” que era un requisito previo para la Además, en la década de 1990 también se descubrieron otras mutaciones promotoras del cáncer26.
transformación de una célula diferenciada en una célula AKT, mTOR y factores inducibles por hipoxia (HIF), que Un conjunto clave de observaciones que tuvo un
cancerosa proliferativa2 . Sin embargo, la mayoría de a menudo están desregulados en el cáncer y son impacto significativo en el campo es el reconocimiento
las células cancerosas respiran para promover el flujo a necesarios para la supervivencia y el crecimiento del de que los metabolitos, más allá de su función
través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) para el tumor (refs. 14-16). Estas vías aumentan individualmente biosintética, pueden actuar como moléculas de
crecimiento del tumor3–8 . Hay tumores que no respiran la glucólisis a través de la regulación positiva señalización para promover el crecimiento tumoral
pero aún usan el ciclo TCA para proporcionar los transcripcional y la fosforilación de los transportadores mediante el control de la expresión génica (es decir, los
metabolitos necesarios para el crecimiento9 . de glucosa y las enzimas glucolíticas. oncometabolitos)27. En los últimos años, el campo se ha
expandido desde la investigación de las vías centrales
Sin embargo, el efecto Warburg es un verdadero de carbono de la glucólisis y el ciclo TCA hasta una multitud

Reseñas de la naturaleza | Cáncer

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

de rutas metabólicas ramificadas que son perspectiva que pinta amplias pinceladas de temas con observaciones de múltiples estudios
necesarias para el crecimiento, la progresión y la que conducen el campo. Es importante destacar que previos6,37,38, codificaban enzimas en la glucólisis,
metástasis del tumor. Hoy en día, el campo está destacamos preguntas clave in vivo que siguen sin el metabolismo de un carbono y las vías del ciclo
impulsado en gran medida por los hallazgos in vivo respuesta en el metabolismo del cáncer (Cuadro 1). ETC y TCA mitocondrial que se sabe que son necesarias
en lugar de in vitro, debido a la creciente apreciación para la síntesis de hemo y nucleótidos (Fig. 1). En estas
del papel de otros tipos de células en el microambiente Anabolismo y crecimiento tumoral condiciones específicas, es probable que los lípidos se
tumoral (TME) y las limitaciones metabólicas La generación de dos células hijas requiere adquieran del microambiente, mientras que en otros
impuestas por diferentes niveles de nutrientes y macromoléculas que apoyen la proliferación celular (por contextos las células cancerosas pueden requerir la
oxígeno in vivo. en comparación con las condiciones ejemplo, nucleótidos y lípidos). Las células cancerosas síntesis de lípidos de novo39. Por lo tanto, es tentador
in vitro28. Datos recientes indican que el metabolismo utilizan vías anabólicas intracelulares para generar especular que la necesidad de estas vías metabólicas
del organismo también puede modular el crecimiento macromoléculas de novo y pueden adquirirlas de la en las células cancerosas es mantener la síntesis de
tumoral29,30. La escasez de datos clínicos exitosos circulación. Dos preguntas clave son: (a) cuáles son las nucleótidos y hemo de novo, pero esta hipótesis
con respecto a las terapias metabólicas para pacientes macromoléculas para las cuales la síntesis limita la requiere una validación experimental en diferentes

con cáncer continúa fortaleciendo los esfuerzos velocidad del crecimiento tumoral; y (b) ¿qué vías modelos tumorales, ya que es probable que la
científicos fundamentales. En esta Perspectiva, intracelulares deben invocarse para mantener el disponibilidad de lípidos en ciertas TME también sea
destacamos desarrollos clave recientes en el campo, crecimiento tumoral in vivo? limitante.
incluidas las vías metabólicas y de señalización que
respaldan el crecimiento tumoral; la base molecular de Es probable que estos procesos dependan de qué Un estudio provocador reciente demostró que las
cómo los oncometabolitos promueven la tumorigénesis; macromoléculas se puedan adquirir del TME. Una pista células inmortalizadas, que normalmente requieren
cómo las células cancerosas mantienen el equilibrio proviene de dos estudios recientes que utilizaron la activación de oncogenes para volverse
redox durante la progresión del cáncer; restricciones pantallas basadas en CRISPR genómico funcional in tumorigénicas, podrían generar tumores in vivo
metabólicas impuestas por el organismo huésped y vivo en cánceres de páncreas y pulmón impulsados por solo si los ratones se suplementaran con
TME; y nuevos enfoques para enfocarse en el KRAS oncogénico y pérdida de p53, donde los nucleósidos y antioxidantes40. Sería irónico que la

metabolismo para la terapia del cáncer. principales genes esenciales estaban relacionados con síntesis de nucleótidos, cuya mayor actividad se
la síntesis de hemo y nucleótidos34,35. De hecho, la identificó como un objetivo para la terapia del cáncer al
Este artículo no pretende brindar información síntesis de hemo es necesaria para la función ETC principio de la historia de la investigación del cáncer41,
detallada sobre todos estos importantes mitocondrial como se muestra en las células fuera nuevamente uno de los temas centrales de la
campos del metabolismo del cáncer, ya que esto endoteliales36. Se observó que otros genes son investigación moderna del metabolismo del cáncer.

se cubre en muchas revisiones excelentes esenciales en células con KRAS oncogénico y pérdida Entonces, ¿ha sido todo un redescubrimiento? Nosotros
recientes16,25,28,29,31–33 , sino que, más bien, proporciona
de una
p53, consistentes diríamos que no. Si uno se enfoca en los desarrollos
recientes en la investigación sobre la síntesis de
nucleótidos, es evidente que ha habido informes sobre
Caja 1 | Preguntas clave para descifrar el metabolismo in vivo de las células cancerosas numerosos ejemplos de vías previamente no apreciadas
que sustentan la síntesis de nucleótidos en las células
1. ¿Cómo se pueden utilizar las técnicas de imagen, resonancia magnética y espectrometría de masas para detectar la
cancerosas. Por ejemplo, la síntesis de nucleótidos
heterogeneidad metabólica de las células cancerosas y las células normales dentro del microambiente tumoral (tMe)
tanto en modelos de ratón con cáncer como en pacientes con cáncer?
requiere nitrógeno, que las células eliminan a través de
la urea. Sin embargo, muchas células cancerosas
2. En comparación con las células cancerosas, ¿cómo se conectan in vivo el metabolismo y las vías de señalización de
detección de nutrientes de las células no malignas en el TME, así como las células normales diferenciadas, durante el
exhiben una desregulación en la expresión de las
desarrollo, en fisiología o en distintas patologías? enzimas del ciclo de la urea, frecuentemente con una

3. ¿Por qué la acumulación de succinato, fumarato o d/l-2-hidroxiglutarato (d/l-2HG) ejerce sus efectos tumorigénicos solo
regulación negativa inducida por la metilación del ADN

en ciertos tejidos y cómo estos oncometabolitos alteran la expresión génica en un locus específico? de la expresión de la argininosuccinato sintasa (ASS1),
que utiliza aspartato y citrulina como sustratos42

4. ¿Cómo impulsan algunas enzimas metabólicas la progresión tumoral a través de procesos catalíticamente independientes?
mecanismos?

5. ¿Qué especies reactivas de oxígeno (rOs), es decir, superóxido (O2 – ), peróxido de hidrógeno (H2O2), radical hidroxilo (Figura 1b). La disminución de la expresión de
(– OH) e hidroperóxido lipídico (LOOH), promueven o suprimen la iniciación y progresión tumoral? ¿Cuáles son los ASS1 en algunos tipos de cáncer aumenta la
objetivos de rOs relevantes para la iniciación y progresión del tumor? disponibilidad de aspartato para sostener la síntesis
de pirimidina42. Además, las células de cáncer de
6. ¿Cuáles son las vulnerabilidades metabólicas in vivo impuestas por el tejido de origen, las mutaciones impulsoras? pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que
y el tMe? albergan KRAS oncogénico y la pérdida del
7. ¿Existen metabolitos distintos, que no estén involucrados en las vías anabólicas, que promuevan el fenotipo celular supresor tumoral LKB1 regulan al alza la expresión
invasivo metastásico, así como la latencia metastásica? ¿Cómo cambia el metabolismo de las células cancerosas de la enzima del ciclo de la urea carbamoil fosfato
para apoyar la supervivencia de las células cuando pasan por los sistemas circulatorio y linfático, lo que en última instancia sintetasa 1 (CPS1) 43 (Fig. 1c).
conduce a la colonización de células cancerosas en un sitio distal? CPS1 produce fosfato de carbamoilo en la
8. ¿Cómo controla el metabolismo del organismo huésped la iniciación y progresión del tumor? mitocondria a partir de amoníaco y bicarbonato
¿Qué combustibles de carbono utilizan las diferentes células cancerosas in vivo?
para proporcionar nitrógeno para la síntesis de
9. ¿Cuál es la mejor manera de combinar la orientación de las vías metabólicas con la genética del cáncer, la dieta y/o la pirimidina43. Es importante señalar que más allá
terapia de atención estándar, como la inmunoterapia? ¿Por qué las terapias actuales efectivas dirigidas al de los mecanismos canónicos, las enzimas
metabolismo, por ejemplo, el 5-fluorouracilo (5-Fu), funcionan en algunos pacientes y no en otros?
conocidas por regular el metabolismo también
pueden tener "funciones de pluriempleo".
10. ¿Aumenta el envejecimiento el riesgo de cáncer a través del metabolismo intracelular y/o del organismo? Un ejemplo destacado de este fenómeno es cómo
¿cambios?
la pérdida de la gluconeogénica

www.nature.com/nrc

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

Las enzimas fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 (FBP1) a serina Glucosa insulina y


en el cáncer renal y hepático44,45 , y FBP2 en el factores de crecimiento
transportador
sarcoma de tejidos blandos46, pueden promover la PI3K
RTK
tumorigénesis a través del aumento catalíticamente NADPH PPA Mi c
dependiente del flujo glucolítico y el control Aminado
un carbono akt
catalíticamente independiente de la expresión génica glucólisis ácidos
metabolismo
(Fig. 2a). La generación de alelos knock-in que
disciernan entre funciones catalíticas y no catalíticas de nucleótido
mTORC1
Síntesis de nucleótidos piruvato síntesis
FBP1/2 será crucial para resolver qué función es
dominante en el cáncer. ordenador personal PDH
Proteína lípido
síntesis síntesis
Nuestra comprensión de cómo las vías aspartato Acetil-CoA
anabólicas apoyan el crecimiento tumoral también ACLY
oxaloacetato
proviene de pacientes con cáncer. La inyección y el Citrato Citrato Acetil-CoA
mitocondrial TCA
rastreo de glucosa marcada con isótopos revelaron succinato
metabolismo ciclo RC
que los tumores de pulmón humano en pacientes y
ÿ-KG glutamina
los tumores de pulmón en modelos de ratón, así como Succinil-CoA
GLS ACSS2
los tumores de mama humanos, muestran un flujo
mejorado a través de la glucólisis y la oxidación de mitocondria
Síntesis de hemo Cáncer
glucosa por el ciclo TCA en comparación con el tejido
Mi c célula
pulmonar adyacente normal18,21,47 . Estudios
posteriores del flujo metabólico descubrieron que
Acetato de glutamina
múltiples nutrientes, incluidos el lactato y la glutamina,
b C
canalizan el carbono hacia el ciclo del TCA en diferentes
cánceres humanos, así como en modelos de cáncer en NH4+
ratones48,49. Además, los modelos de cáncer en CPS1
oxaloacetato
ratones han revelado que diferentes impulsores ÿFosfato de carbamoilo
oncogénicos dentro del mismo tejido de origen pueden
citrulina aspartato ornitina citrulina
inducir un metabolismo distinto, mientras que el mismo cuerpos de cadetes militares

impulsor oncogénico en distintos tejidos de origen


provoca un metabolismo divergente50,51. Por tanto, los Poliaminas Pirimidinas

perfiles metabólicos de los tumores dependen del SIN Citrulina ÿ Aspartato ornitina citrulina
genotipo y del tejido de origen. Es importante señalar
A NOSOTROS culo1 Urea aspartato
que los estudios de rastreo de isótopos no indican
causalidad, sino que estas técnicas son herramientas Poliaminas Pirimidinas ARG culo1

de descubrimiento para generar hipótesis.


Arginina Argininosuccinato Arginina Argininosuccinato

ASL
ASL
Fumarato Fumarato
Ha habido debates acalorados que surgieron de la
realización de estudios de isótopos similares con
diferentes conclusiones con respecto a la importancia Enzimas metabólicas

de la glucosa versus el lactato como el combustible de


carbono dominante para el ciclo TCA49,52,53. Sin Figura 1 | Vías metabólicas y de señalización que apoyan la producción de biomasa tumoral. un | Las vías
MYC y PI3K–AKT–mTORC1 a menudo están desreguladas en las células cancerosas y aumentan el flujo a
embargo, en ausencia de perturbaciones genéticas o
través de la glucólisis, el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y el metabolismo de un carbono para respaldar la
farmacológicas, es difícil saber si una vía en particular
producción de nucleótidos y la síntesis de hemo in vivo necesarios para la progresión del tumor. segundo |
es un impulsor dominante del metabolismo tumoral y,
Ciertos cánceres regulan a la baja la expresión de argininosuccinato sintasa (ASS1) para aumentar los niveles de
en última instancia, si afecta el crecimiento tumoral in aspartato para la síntesis de pirimidina. do | Los tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
vivo. Un estudio reciente destaca este concepto, en el sin LKB1 expresan carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1) concomitante con una disminución de la expresión de
que se usó una combinación de rastreo isotópico e ornitina transcarbamilasa (OTC), para producir carbamoil fosfato en las mitocondrias a partir de amoníaco y
inhibición farmacológica de serina hidroximetiltranserasas bicarbonato para la síntesis de pirimidina. ÿ-KG, ÿ-cetoglutarato; ARG, arginasa; PC, piruvato carboxilasa; PPP, ruta de las pento
(SHMT1 y SHMT2) para demostrar que la inhibición
de SHMT se sinergizó con metotrexato para disminuir
la carga de leucemia linfoblástica aguda de células T Las vías anabólicas en los tejidos sanos son metabolismo para sostener la proliferación16,57
en ratones54. En conjunto, el estudio del metabolismo distintas de los tumores. (Figura 1a). Los supresores de tumores como p53
del cáncer in vivo ha llevado a un resurgimiento del también pueden regular el metabolismo celular58.
uso de métodos cuantitativos para examinar el Vías de señalización cooptadas Un estudio genético provocativo sugirió que la función
metabolismo celular in vivo durante la fisiología y la Un aspecto del anabolismo que no está cubierto en los supresora de tumores dominante de p53 en un modelo
patología55,56, lo que lleva a los investigadores a libros de texto clásicos de bioquímica es el hecho de de ratón de linfoma no está vinculada a funciones
descifrar cómo que las células cancerosas cooptan vías de señalización supresoras de tumores canónicas dependientes de
y redes transcripcionales (por ejemplo, p53, por ejemplo, detención del ciclo celular, apoptosis
PI3K–AKT–mTORC1 y MYC) para aumentar el flujo o senescencia, sino más bien, control de
metabólico a través de intermediario

Reseñas de la naturaleza | Cáncer

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

a Glucosa b
transportador

Cáncer
célula ÿ-KG TET Yo
Glucosa glucógeno

PPA PHGDH LDHA yo yo Yo


Gluconeogénesis
o o
FBP1
mIDH1 MDH1 desmetilación del ADN
glucólisis o FBP1 PDK1
FBP2 GLUT1
HIF LDHA JMJD Yo
piruvato VEGF MDH2
Citrato 1-2HG Yo yo yo Yo
FH
FBP2 NRF1 Fumarato TCA mIDH2
Mi c TFAM ÿ-KG d-2HG
TCA ciclo Desmetilación de histonas
SDH
ciclo
ADNmt Núcleo succinato succinato

Fumarato Daño en el ADN


TFAM
mitocondria

Enzimas metabólicas

Figura 2 | Señalización y mecanismos no canónicos en el metabolismo del (PHGDH) también puede generar D(R)-2HG. Las enzimas de tipo salvaje MDH2
cáncer. un | Las enzimas gluconeogénicas fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 (FBP1) y y la lactato deshidrogenasa A (LDHA) en condiciones de alto nivel de NADH/
FBP2 funcionan como supresores de tumores en cánceres de hígado, sarcoma NAD+ , como hipoxia o disfunción de la cadena de transporte de electrones (ETC),
de tejidos blandos y riñón, en parte, a través de una función no canónica en el pueden producir l(S)-2HG. Estos oncometabolitos pueden inhibir las enzimas que
núcleo. segundo | Las mutaciones en los genes que codifican la succinato controlan la histona y la desmetilación del ADN para ejercer sus efectos protumorales.
deshidrogenasa (SDH), la fumarato hidratasa (FH) y la isocitrato deshidrogenasa Los oncometabolitos también pueden suprimir la reparación del ADN a través de
1 o 2 (IDH1 o IDH2) están relacionadas con ciertos tipos de cáncer debido a la la hipermetilación de las histonas. ÿ-KG, ÿ-cetoglutarato; HIF, factor inducible por
acumulación resultante de los oncometabolitos succinato, fumarato y d(R)-2 hipoxia; PPP, ruta de las pentosas fosfato; TCA, ácido tricarboxílico; TET,
-hidroxiglutarato (d(R)-2HG). La enzima de tipo salvaje fosfoglicerato deshidrogenasa Translocación diez-once.

metabolismo y funciones antioxidantes59. Es probable que promovería de manera similar el crecimiento del tumor. que codifica la isocitrato deshidrogenasa 1 o 2 (IDH1
las distintas funciones supresoras de tumores de p53 Sin embargo, un riguroso estudio genético reciente en un o IDH2). Estos metabolitos se denominaron
dependan del contexto. modelo de ratón oncogénico de cáncer de pulmón 'oncometabolitos' ya que son agentes causales en la
Ha surgido la vía mTORC1 impulsado por KRAS demostró claramente que la pérdida conducción de estos distintos tipos de cáncer68 (Fig.
como nodo central para la detección de nutrientes de actividad de AMPK reduce el crecimiento tumoral65. 2b). Se ha demostrado que la acumulación de
y coordinador del aumento del flujo anabólico a través Cómo estas vías de señalización que son sensibles a las cualquiera de estos tres oncometabolitos contribuye
de vías como la síntesis de lípidos y nucleótidos en entradas de nutrientes y controlan las vías metabólicas son al desarrollo de malignidades, pero solo en ciertos
células en proliferación16,60 . distintas entre los tejidos normales y cancerosos in vivo tejidos.
Recientemente, las señales de crecimiento sigue siendo una pregunta abierta. Por ejemplo, mTORC1 A pesar de la expresión ubicua de las enzimas SDH
fisiológico o la activación oncogénica de RAS o RAF es inhibido por la inhibición de ETC en células cancerosas66 y FH del ciclo TCA, las mutaciones heterocigóticas de la
estimulan la vía de señalización de ERK para línea germinal en los genes que codifican SDH y FH
promover la síntesis de purina de novo para el pero, sorprendentemente, está hiperactivado in vivo en progresan hasta la pérdida de heterocigosidad solo en
crecimiento tumoral61. Un área crítica que se está ciertos tejidos que albergan mutaciones en genes que ciertos tejidos, lo que produce cáncer. Por ejemplo, SDH
explorando actualmente es la vulnerabilidad metabólica codifican proteínas ETC67. Además, podría haber una
en la que incurren las células cancerosas tras la especificidad de órgano de cómo se controlan las vías de las mutaciones con pérdida de función se encuentran
hiperactivación de MYC y mTORC1, ya que esto podría señalización en función de la disponibilidad de nutrientes comúnmente en paraganglioma hereditario,
proporcionar intervenciones terapéuticas únicas para ambientales distintos de los tejidos. Por lo tanto, el feocromocitoma y tumores del estroma gastrointestinal,
disminuir la proliferación y supervivencia de las células examen de las vías de señalización y metabólicas in vivo mientras que las mutaciones inactivantes en FH causan
cancerosas en comparación con las células no en células normales y cancerosas arrojará nuevos leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células
malignas62,63 . La capacidad de las células cancerosas conocimientos sobre la regulación del metabolismo in renales69,70.
para prevenir el anabolismo cuando los nutrientes son vivo. Un misterio es por qué algunas células, al perder el
limitantes está, en parte, controlada por la AMPK, cuya segundo alelo, se transforman y otras no. Es importante

activación disminuye las vías anabólicas e induce un tener en cuenta que las células cancerosas que
programa catabólico que incluye la autofagia para Los metabolitos como moléculas de señalización albergan SDH
promover la supervivencia64. LKB1, cuya expresión se Se observó que la abundancia de los metabolitos succinato, y/o mutaciones de FH (es decir, un ciclo
pierde en varios tipos de cáncer, incluido el NSCLC, es fumarato y 2-hidroxiglutarato (2HG) aumentó a de TCA truncado) aún pueden generar los
una de las quinasas aguas arriba que activa la AMPK concentraciones milimolares en tumores específicos debido metabolitos del ciclo de TCA necesarios para el
cuando la proporción de AMP a ATP es elevada. a mutaciones de pérdida de función en los genes que crecimiento. Estos incluyen succinil-CoA para la
codifican las subunidades succinato deshidrogenasa (SDH) síntesis de hemo, así como oxaloacetato, que
Las mutaciones de pérdida de función en STK11, que y fumarato hidratasa (FH) como así como mutaciones se produce mediante PC o carboxilación reductora
codifica LKB1, promueven el cáncer y, por lo tanto, se neomórficas en los genes dependiente de glutamina, para la síntesis de
asumió que la pérdida de actividad de AMPK nucleótidos9,71.

www.nature.com/nrc

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

Por lo tanto, la reprogramación metabólica, como la en la regulación de modificaciones epigenéticas, que producción a partir de las oxidasas mitocondriales ETC
activación de PC, debe haber tenido lugar para influyen directamente en la expresión génica al promover y NADPH, que se convierte rápidamente en H2O2 por
adaptarse a estas mutaciones y asegurar la síntesis de un fenotipo de hipermetilación que bloquea la la superóxido dismutasa 1 (SOD1) o SOD2 (ref.25). Este
las macromoléculas necesarias para la proliferación de diferenciación celular78. H2O2 localizado oxida residuos de cisteína específicos en

células cancerosas. Es probable que la mayoría de los Sin embargo, el mecanismo específico que vincula la las proteínas para alterar su función, es decir, la señalización
tejidos sean tolerantes a estas mutaciones, y que el inicio y acumulación de oncometabolitos con el estado redox para promover la proliferación, la supervivencia y la
la progresión del tumor solo ocurran en el contexto indiferenciado observado no se comprende por completo. invasión de las células cancerosas (Fig. 3).
adecuado, como la presencia de mutaciones adicionales Además, se desconoce en gran medida cómo cualquier
junto con factores ambientales. oncometabolito altera histonas particulares o la metilación Los residuos de cisteína reactivos en las fosfatasas de
del ADN en loci específicos para modificar la expresión quinasa PTEN, SHP2 y MAP son objetivos conocidos de
Las mutaciones del sitio activo en los genes génica. Una idea provocativa es que las enzimas del ciclo H2O2 relacionados con el cáncer82–84.
que codifican IDH1 o IDH2 proporcionan la TCA se pueden encontrar dentro del núcleo para generar Se ha demostrado que la disminución de los niveles de
capacidad neomórfica de reducir el ÿ-cetoglutarato oncometabolitos para alterar el paisaje de la cromatina79, H2O2 en las células cancerosas mediante la inhibición de
(ÿ-KG) intermedio del ciclo TCA a d-2HG, en lugar pero la forma en que estas enzimas mitocondriales se la ETC mitocondrial o la actividad de la NADPH oxidasa
de la interconversión canónica de isocitrato y ÿ-KG72,73. localizan en el núcleo es desconcertante. disminuye la tumorigénesis85–87. Hay mucho interés en
descifrar los residuos clave de cisteína que sufren oxidación
Cabe destacar que la fosfoglicerato deshidrogenasa Más allá del cáncer, estos oncometabolitos se han dependiente de H2O2 o reducción dependiente de
(PHGDH) también puede generar d-2HG en el cáncer de relacionado con diversas funciones tisulares, incluidas las antioxidantes, es decir, estrés reductivo, para alterar su
mama74. Estas mutaciones ocurren en colangiocarcinoma, funciones inmunitarias y el control del metabolismo del función88,89. El H2O2, que es principalmente una molécula

condrosarcoma, gliomas y leucemias mieloides agudas. organismo80. Por ejemplo, el lactato, un metabolito de señalización, puede ser detoxificado al agua por las
abundante en la TME, puede provocar la lactilación de enzimas peroxirredoxina, pero otras formas de ROS como
Hasta la fecha, el tratamiento con inhibidores específicos histonas para modular la expresión génica81. Por lo tanto, LOOH, - OH y O2 - pueden causar la oxidación de proteínas,
para IDH1 mutante o IDH2 mutante ha demostrado continúa habiendo descubrimientos de metabolitos que, más lípidos y ADN mitocondrial y nuclear para incurrir en

eficacia en la reducción de la progresión tumoral solo en allá de su papel en el apoyo a la producción de biomasa, toxicidad. Elde
H2O2
hierro
puede
por laconvertirse
reacción deenFenton,
–OH eny presencia
–OH puede
pacientes con leucemia mieloide aguda. El metabolito pueden determinar el destino y la función celular. convertirse en LOOH en presencia de ácidos grasos
2HG también existe como el enantiómero l-2HG, que se poliinsaturados (PUFA), es decir, se puede producir estrés
produce a partir de ÿ-KG por la actividad promiscua de oxidativo25. Los metales, incluidos el selenio90 y el hierro91 ,
varias deshidrogenasas, incluidas las malato deshidrogenasas ROS en la progresión tumoral son necesarios para la función de ETC y las proteínas

y las lactato deshidrogenasas. La enzima ligada a FAD Las principales especies de ROS generadas en las antioxidantes, así como para las ROS
l-2HG deshidrogenasa (L2HGDH) vuelve a convertir l-2HG células cancerosas son el superóxido (O2 ÿ), el peróxido
en ÿ-KG75. El l-2HG se encuentra en niveles bajos en de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo (– OH) y el
condiciones normales, pero se acumula en condiciones hidroperóxido lipídico (LOOH)25.
hipóxicas y ácidas, en células con función ETC interrumpida Las células cancerosas tienen una alta tasa de superóxido.
y en carcinoma de células renales humanas que muestran

silenciamiento epigenético del gen que codifica L2HGDH NOX


(refs76,77). En particular, la disminución de los niveles de
l-2HG mediante la sobreexpresión de L2HGDH en el
O2 •–
carcinoma de células renales humanas disminuye el
SOD1 Fe2+ Fe3+ • Ferroptosis
crecimiento tumoral en ratones76. La gravedad de la hipoxia AGPI H2O _ • Muerte celular

se correlaciona con la progresión del tumor y la metástasis, H 2 O2 OH• radical lipídico


lo que lleva a la especulación de que la l-2HG podría
TAPÓN DE VITAMINA E
relacionar causalmente la hipoxia con la agresividad del mitocondria
tumor.
PRX de señalización redox GPX4, BH4, QH2, escualeno

• Supervivencia NADPH GSH cisteína cistina xCT


Una cuestión pendiente es cómo la acumulación • Proliferación
de succinato, fumarato y d-2HG o l-2HG ejerce efectos • Invasión CD98hc
tumorigénicos en determinados tejidos. Una característica Cáncer Glutamato
TIGRE NRF2 COMPRA 1
compartida entre estos metabolitos es su capacidad para célula

inhibir competitivamente las dioxigenasas dependientes


de ÿ-KG (ÿ-KGDD) a través de su similitud estructural Enzimas metabólicas
con ÿ-KG77 (Fig. 2b).
Figura 3 | Biología de ROS en células cancerosas. Las células cancerosas generan superóxido a partir de la
Estas dioxigenasas incluyen prolil hidroxilasas cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) y NADPH oxidasas que se convierten rápidamente en
peróxido de hidrógeno (H2O2) por la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en el citosol. El H2O2 localizado promueve la
(reguladores negativos de los HIF), histonas desmetilasas,
proliferación, la supervivencia y la invasión. El H2O2 se puede detoxificar en agua mediante PRX. El H2O2 también
ARN desmetilasas y la familia de translocación Ten-eleven
se puede convertir en radical hidroxilo ( -OH), que en presencia de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) se convierte
(TET) de 5-metilcitosina hidroxilasas que participan en la
en hidroperóxido lipídico (LOOH) para inducir la ferroptosis. Las células cancerosas utilizan la cistina(e)ina-glutatión (GSH)/
desmetilación del ADN.
Sistemas GPX4, CoQ10–FSP1, escualeno y BH4–DHFR para reducir LOOH a alcoholes lipídicos inofensivos (LOH)
para prevenir la ferroptosis. El gen de la fosfatasa reguladora de la glucólisis inducida por TP53 (TIGAR) y el factor 2
Se ha demostrado que todos estos oncometabolitos
relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (NRF2) promueven la capacidad antioxidante. MUFA, ácido graso
inhiben las dioxigenasas involucradas monoinsaturado; PRX, peroxirredoxinas; ROS, especies reactivas de oxígeno.

Reseñas de la naturaleza | Cáncer

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

generación, pero son relativamente poco estudiados en una barrera para la iniciación del tumor; por lo tanto, la demostraron que la inhibición de la autofagia perjudica
el contexto del cáncer in vivo. Curiosamente, los metales iniciación requiere una expresión elevada de la activación la progresión tumoral111,112. Además, la inhibición
como el cobre pueden modular el flujo de autofagia para de TIGAR y NRF2 para apoyar la eliminación de ROS de la autofagia sistémica disminuyó el crecimiento
controlar el crecimiento tumoral92. tóxicos. De hecho, las células inmortalizadas pueden tumoral a través de la liberación de arginasa 1 (ARG1)
LOOH puede inducir ferroptosis, una forma de volverse tumorigénicas in vivo mediante la suplementación del hígado, lo que provocó la degradación de la
muerte celular causada por la peroxidación de exógena con antioxidantes40. Por otro lado, el fenotipo arginina circulante, que es esencial para el crecimiento
fosfolípidos93. Los ácidos grasos monoinsaturados metastásico podría requerir altos niveles de H2O2 tumoral en las células cancerosas que carecen de la
(MUFA), que compiten con los PUFA para localizado para promover la señalización redox99 pero capacidad de producir arginina intracelular debido a la
incorporarse a los fosfolípidos, mejoran la ferroptosis. prevenir la producción de ROS tóxicas para evitar la pérdida de ASS1 (ref.113). Curiosamente, mTORC1,
Además, las células cancerosas utilizan los sistemas ferroptosis cuando atraviesa la sangre para colonizar un que previene la autofagia y favorece el anabolismo, se
cisto(e)ína-glutatión (GSH)-GPX4, CoQ10-FSP1, sitio distante102,103 . De hecho, el H2O2 puede promover activa en la superficie lisosomal, un hallazgo que ha
escualeno y BH4-DHFR para reducir la LOOH a alcoholes la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT)104, que se llevado a un resurgimiento de la investigación en
lipídicos inofensivos (LOH), lo que previene la ferroptosis93 asocia con un fenotipo metastásico. Una vez establecido biología lisosomal14.
(Fig. 3). el fenotipo EMT, estas células expresan altos niveles de

GPX4, lo que previene la ferroptosis105. La macropinocitosis es otra vía que respalda la


En estado estacionario, la medición de los adaptación celular a la privación de nutrientes al
niveles de cualquier tipo de ROS está determinada permitir que las células internalicen proteínas114,115
por la tasa de producción de ROS en relación con la Proponemos un modelo para comprender el papel de y restos celulares necróticos (necrocitosis) en el medio
tasa de eliminación de ROS. Por lo tanto, la inhibición ROS en el contexto de la progresión tumoral en el que extracelular y los entreguen para su degradación en
de las proteínas antioxidantes en las células normales las células cancerosas permiten H2O2 localizado para la el lisosoma, lo que respalda la síntesis de
y cancerosas puede exponer un aumento de ROS en señalización pro-tumorigénica pero mantienen altos macromoléculas y alimenta las vías metabólicas
las células cancerosas en comparación con las células niveles de capacidad antioxidante para desintoxicar centrales del carbono116 (Figura 4). Las células
normales en estado estacionario25. Esto indica que moléculas de ROS dañinas como - OH y LOOH. El pancreáticas oncogénicas impulsadas por Kras
la tasa de producción de ROS en las células , desarrollo como O2 – muestran macropinocitosis robusta en condiciones
cancerosas es mucho mayor en comparación con las Se necesitan sondas específicas para medir limitantes de nutrientes115. Es importante destacar
células normales. Para limitar los efectos dañinos de diferentes tipos de ROS, así como intervenciones que la macropinocitosis permite que las células superen
las ROS, las células cancerosas utilizan el factor de genéticas que modulen específicamente diferentes tipos las terapias que se dirigen a la síntesis de nucleótidos
transcripción NRF2 para regular al alza las proteínas de ROS durante la progresión tumoral para aclarar la intracelulares in vivo117. Hay esfuerzos en curso para
antioxidantes, así como las vías que respaldan la biología de las ROS en el contexto del cáncer. encontrar una proteína específica que controle la
producción de NADPH y GSH, que son necesarias macropinocitosis en las células cancerosas, ya que esto
para mantener la función de ciertas proteínas sería un objetivo terapéutico prometedor. La importancia
antioxidantes25,94,95 (Fig. 3 ). Disponibilidad de nutrientes de estas vías de eliminación de nutrientes se ha revelado
Las mutaciones en KEAP1, el regulador negativo de Mientras que los efectos intrínsecos del solo en condiciones que imitan el TME in vivo y no en las
NRF2, y las mutaciones de ganancia de función en metabolismo reprogramado en las células condiciones artificiales de reposición de nutrientes que
NRF2 se observan en NSCLC e impulsan la progresión cancerosas se han caracterizado ampliamente, los son comunes en el cultivo celular. Ha habido un progreso
tumoral26. La activación de NRF2 o los antioxidantes mecanismos por los cuales las células cancerosas considerable en el diseño de medios que reflejan la

dietéticos también pueden aumentar la metástasis, en reconfiguran su metabolismo in vivo para prosperar composición de metabolitos del plasma humano y el
parte, al inhibir la degradación del factor prometastásico en un medio ácido y bajo en nutrientes del TME no líquido intersticial del tumor mediante espectrometría de

BACH1 (refs96,97). Además, la expresión del gen de la se comprenden completamente. El tipo de tumor, la masas para imitar mejor las condiciones de TME in
fosfatasa reguladora de la glucólisis inducida por TP53 ubicación anatómica y la dieta del huésped afectan vitro106,118,119.
(TIGAR), que aumenta la capacidad antioxidante al la disponibilidad local de nutrientes106.
activar la vía oxidativa de las pentosas fosfato (PPP) y Además, se empieza a entender cómo los
mejorar la producción de NADPH, está elevada en cambios en el metabolismo determinan la interacción
muchos tipos de cáncer98. Los niveles de expresión de entre los diferentes tipos de células que coexisten
TIGAR aumentan durante la iniciación del tumor dentro del TME, incluidas las células estromales e Metabolismo en el TME
pancreático, pero luego disminuyen para respaldar la inmunitarias33. Durante la evolución del tumor, la Un sello distintivo del TME in vivo más allá de los
migración, la invasión y la capacidad metastásica a accesibilidad a los nutrientes dentro de los tumores cambios en la disponibilidad de nutrientes y las
través de la señalización de MAPK99. Esto sugeriría sólidos a menudo se ve desafiada por su proximidad a condiciones ácidas es su composición por distintos
que la limitación de ROS es necesaria para la iniciación, la vasculatura o por la arquitectura tisular perturbada107. tipos de células que contribuyen a controlar la
mientras que mantener los niveles de ROS promueve la La vasculatura del tumor, a diferencia de los vasos progresión del tumor33 (Fig. 4). Un modelo
metástasis. Por el contrario, limitar los niveles de ROS sanguíneos normales, se ramifica de manera irregular simplificado es que las células endoteliales y las

con antioxidantes en la dieta o prevenir la ferroptosis y, por lo tanto, entrega mal los nutrientes y causa una células del estroma apoyan el crecimiento tumoral,
promueve la metástasis de las células de heterogeneidad de nutrientes considerable dentro del mientras que las células T citotóxicas (CTL) pueden
melanoma100,101 . Aunque estos resultados parecen TME108. disminuir la progresión del tumor, aunque ciertas
contradictorios, es probable que reflejen el tipo de ROS La autofagia es una de las vías clave que células mieloides y células T reguladoras pueden
que se ve afectado por TIGAR en diferentes etapas de permite la supervivencia y proliferación celular inhibir las CTL para mantener el crecimiento tumoral
la progresión del tumor. Especulamos que los altos cuando escasean los nutrientes o los factores de (Fig. 4). Las vías centrales del carbono, como el
niveles de ROS tóxicos (es decir, O2 - crecimiento30,109,110 (fig. 4). La activación de metabolismo de un carbono, la glucólisis y el ciclo TCA,
AMPK en condiciones de agotamiento de nutrientes no solo son esenciales para la proliferación de células
mantiene tanto la autofagia como la función lisosomal cancerosas, sino que también son fundamentales para
en el cáncer65. Estudios genéticos en modelos de la función de las células endoteliales, las células del
, – OH, LOOH) puede ser cánceres autóctonos de páncreas y pulmón estroma, los CTL, las células T reguladoras y las células mieloides.

www.nature.com/nrc

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

Tumor
estroma
Célula cancerosa
citocina
célula T
Treg Nutrientes

corriente continua

macropinocitosis Glucosa
Quinurenina adenosina
atp
lisosoma nucleótido lactato
piruvato
síntesis
• Agotamiento
autofagia Acetato
de nutrientes CD8+
Acetil-CoA célula T
• Hipoxia
• Acidosis
Tfe3
oxaloacetato Citrato
etc. TCA
célula ciclo
AMPK lactato ÿArginina
coste y flete ECM Succinil-CoA ÿ-KG
TAM BCAA
mitocondria
atp
vasculatura glutamina

Figura 4 | Diafonía metabólica de las células dentro del TME. Los diferentes tipos de células que coexisten dentro del microambiente tumoral (TME), incluidas las células estromales
e inmunitarias, tienen distintas demandas metabólicas. El TME es limitado en nutrientes y ácido. La macropinocitosis o la activación de la autofagia utilizando lisosomas y células
estromales adyacentes pueden proporcionar metabolitos para mantener la síntesis de nucleótidos y la supervivencia de las células cancerosas cuando la disponibilidad de nutrientes es baja.
La activación de AMPK promueve la biogénesis lisosomal. Las células cancerosas liberan metabolitos que pueden promover las células inmunitarias inmunosupresoras, así como
inhibir la función de las células T CD8+ citotóxicas, en parte, al limitar los nutrientes, en particular los aminoácidos. ÿ-KG, ÿ-cetoglutarato; BCAA, aminoácidos de cadena ramificada;
TAM, macrófago asociado a tumor; TCA, ácido tricarboxílico.

celdas 108,120,121. Por lo tanto, las células mecanismos inmunosupresores dependientes del células cancerosas u otras células presentes dentro
cancerosas deben competir por los nutrientes organismo126. del TME, tales como células inmunitarias. Por lo tanto,

con los otros tipos de células en el TME. Por Además de la competencia por los es fundamental contar con un perfil metabólico específico
ejemplo, un mayor consumo de metionina por parte nutrientes, también existe una diafonía metabólica del tipo de célula en cánceres con composiciones
de las células cancerosas debido al aumento de los entre diferentes tipos de células en el TME, una celulares heterogéneas. Además, es probable que los
niveles de su transportador (SLC43A2) restringe el estrategia que utilizan las células cancerosas para clones de células cancerosas con metabolismo divergente
metabolismo de la metionina en los CTL, lo que da crecer continuamente en condiciones desfavorables. tengan trayectorias metastásicas o de crecimiento diferentes102
lugar a un deterioro de la función de los CTL debido a Por ejemplo, en los tumores pancreáticos, las y su existencia requiere el desarrollo de nuevas
patrones modificados de metilación de histonas122. En células estrelladas pancreáticas asociadas al tecnologías para evaluar esta heterogeneidad
última instancia, será importante determinar qué estroma127 y los fibroblastos asociados al cáncer metabólica. Las tecnologías emergentes, como la
nutrientes en particular son limitantes para cada tipo de pueden proporcionar fuentes de carbono como la alanina espectrometría de masas con imágenes de ionización
célula dentro de un determinado TME. A menudo se y la glutamina, respectivamente, para respaldar el y desorción láser asistida por matriz, permiten la
asume que el oxígeno y la glucosa serían limitantes metabolismo del ciclo TCA en las células cancerosas128. elaboración de perfiles metabólicos in situ en muestras
para el crecimiento tumoral in vivo. Además, los adipocitos que rodean las de tejidos complejos132. El reconocimiento de que el
Sin embargo, la respiración mitocondrial puede funcionar células epiteliales de cáncer de ovario proporcionan TME tiene distintos tipos de células con metabolismo
y %7
eficazmente con niveles de oxígeno tan bajos como el,0,5 ácidos grasos para la progresión tumoral129. Por el divergente ha aumentado nuestra apreciación de que
concentraciones de glucosa tan bajas como 0,5 mM contrario, las células cancerosas evaden la muerte dirigirse terapéuticamente a una vía metabólica
son suficientes para la proliferación celular123. mediada por CTL a través de varios mecanismos, particular en las células cancerosas podría tener
Un estudio reciente destacó que la glucosa no es incluida la liberación de metabolitos como la efectos similares o distintos en otras células del TME,
limitante dentro del TME124. Por lo tanto, es quinurenina y el lactato, que estimulan las funciones lo que a su vez podría determinar la eficacia
probable que los niveles bajos de oxígeno y glucosa inmunosupresoras dependientes de las células terapéutica.
en el TME no limiten el metabolismo en sí, sino que mieloides y las células T reguladoras130. Finalmente,
afecten los cambios en la expresión génica (por la estimulación crónica de antígenos y los receptores Control metabólico de la metástasis
ejemplo, la activación de HIF) para alterar las vías inmunoinhibidores, como PD1, también contribuyen Un área floreciente de la investigación del
de señalización que son necesarias para la al deterioro metabólico de las células T en el TME131. metabolismo del cáncer en los últimos años ha
adaptación metabólica. Sin embargo, ciertos Actualmente, no entendemos completamente la sido la investigación de la metástasis, que es uno
aminoácidos pueden ser limitantes para el amplitud de la diafonía de metabolitos entre distintas de los principales contribuyentes a la muerte de
metabolismo dentro de la TME, incluidos la arginina, células dentro del TME. Además, el fenotipo los pacientes con cáncer32. Hay relativamente
el triptófano, la alanina, la serina y la glicina, que son metabólico de muchos tipos de células dentro del pocos artículos en este campo, y será fundamental
necesarios no solo para la proliferación de células TME, incluidas las neuronas, las células dendríticas para el campo descifrar las vulnerabilidades
cancerosas sino también para la función de CTL106. y las células T asesinas naturales, no se comprende metabólicas de las células que hacen metástasis y
Más allá de su función celular autónoma como por completo. colonizan sitios distales. La metástasis es un proceso
mecanismo de supervivencia para las células Una limitación actual en el examen del ineficaz en la diseminación de células cancerosas
cancerosas hambrientas de nutrientes, la autofagia metabolismo del cáncer in vivo es la incapacidad primarias a sitios secundarios y las restricciones
controla cómo las células cancerosas aumentan la de determinar si las señales detectadas del metabólicas ahora se reconocen como una barrera
metabolito
inmunosupresión local dentro del TME34,125 , así como la sistémica . provienen del para el potencial metastásico de las células cancerosas.

Reseñas de la naturaleza | Cáncer

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

Los cambios metabólicos están relacionados con potencial99. Además, TGFÿ, un inductor dominante ser abordado140. La pérdida de unión a la

cada uno de los procesos secuenciales de varios del fenotipo EMT, puede aumentar el ROS135 matriz extracelular aumenta la muerte de las células
pasos involucrados en la metástasis: invasión de la mitocondrial. Además de ROS, ciertos metabolitos se cancerosas inducida por el estrés oxidativo141. Este

membrana basal y migración celular hacia la han relacionado con la promoción de EMT al actuar mecanismo de muerte celular puede mitigarse
vasculatura circundante o el sistema linfático (es como moléculas de señalización. mediante la agrupación celular, que induce hipoxia,
decir, intravasación); supervivencia en la circulación; Por ejemplo, estudios en tumores con lo que resulta en una disminución del estrés oxidativo
y extravasación de la vasculatura y colonización de deficiencia de FH han demostrado que el exceso mediada por HIF1142. Esto podría explicar por qué
sitios de tumores secundarios (Fig. 5). La intravasación de fumarato puede aumentar el fenotipo EMT a una mayor estabilización de HIF1 se correlaciona con
está relacionada con un cambio en el estado celular través de cambios epigenéticos136 . hialuronidasa un alto potencial metastásico143. Es probable que la
de las células cancerosas de un fenotipo proliferativo se requiere la inducción de la glucólisis para muerte celular inducida por el estrés oxidativo que se

a uno invasivo y migratorio, a menudo asociado con la aceleración concomitante de la migración celular produce en la circulación esté mediada por la
EMT, que está, en parte, regulado por cambios en las células cancerosas137. El citoesqueleto une ferroptosis inducida por LOOH.
transcripcionales dependientes de TGFÿ. Es probable las enzimas glucolíticas y las libera durante la En consecuencia, se ha demostrado que las células de
que exista una heterogeneidad metabólica relacionada señalización del factor de crecimiento para aumentar melanoma metastásico aumentan su capacidad

con el potencial metastásico dentro del tumor primario, el flujo a través de la glucólisis138. Suponemos que antioxidante a través de la regulación positiva de las
como lo ejemplifica la observación de que, dentro de un los cambios en el citoesqueleto que ocurren durante enzimas que controlan la producción de NADPH y la
tumor primario, las células con alta expresión de MCT1 la transición a un fenotipo metastásico podrían ser absorción de lactato, que desvía el carbono de la
se convierten en metástasis102. otro mecanismo para controlar el flujo a través de la glucosa hacia la PPP102 oxidativa. Curiosamente, el
glucólisis u otras vías metabólicas. Además, el sistema linfático proporciona un microambiente diferente
El uso de tecnologías no invasivas con resolución envejecimiento normal, que se asocia con un mayor para atravesar las células de melanoma que el sistema
espacial podría evaluar la heterogeneidad metabólica riesgo de cáncer, coincide con niveles elevados del circulatorio. Por ejemplo, el ácido oleico MUFA en los
que está causalmente relacionada con el potencial metabolito ácido metilmalónico (MMA), un subproducto vasos linfáticos mitiga el estrés oxidativo, lo que podría
metastásico. del metabolismo del propionato que aumenta el fenotipo explicar la propensión de las células cancerosas a
En los próximos años, se prestará mucha EMT y la agresividad de las células cancerosas139. circular por el sistema linfático para la diseminación
atención a catalogar las vías metabólicas que son metastásica103.
prescindibles para el crecimiento primario pero que
se vuelven esenciales para la metástasis. Estamos Por lo tanto, continuamos descifrando una En modelos de ratones con adenocarcinoma de
entusiasmados con la posibilidad de descubrir miríada de metabolitos potenciales que pueden pulmón y melanoma, la mitigación del estrés
metabolitos y tipos de ROS que no formen parte de inducir EMT y promover el potencial metastásico in oxidativo mediante antioxidantes dietéticos, que se
programas anabólicos o catabólicos pero que apoyen vivo. sabe que disminuye la ferroptosis, aumenta la
la transición del estado celular a un fenotipo Las células metastásicas necesitan sobrevivir metástasis100,144. Más allá del estrés oxidativo,
metastásico con propiedades de invasión y migración. en el sistema circulatorio o linfático para alcanzar será de interés determinar qué otras barreras

Múltiples estudios han demostrado que el potencial y colonizar sitios distales. Durante su 'viaje', las metabólicas se imponen a las células cancerosas
metastásico está relacionado con la función células cancerosas no se encuentran en un estado que "viajan" a través de los sistemas circulatorio y
mitocondrial, potencialmente a través de la producción anabólico, sino que entran en un estado catabólico linfático.
de ROS como moléculas de señalización133,134. La para sobrevivir en el entorno cambiante. Las barreras La colonización en sitios distales requiere una
pérdida de TIGAR también puede aumentar las ROS metabólicas específicas impuestas por los sistemas adaptación metabólica basada en la distinta
mitocondriales, promoviendo así la EMT y la metástasis. circulatorio y linfático apenas comienzan a disponibilidad de nutrientes en el nuevo TME en
comparación con el sitio del tumor primario.
Un ejemplo destacado proviene del examen de
tumor primario Tumor metastásico metástasis tumorales en el cerebro. Dos nutrientes

limitantes en el TME del cerebro son la serina y los


ácidos grasos; por lo tanto, las células de cáncer de
extravasación mama que colonizan el cerebro tienen una alta
Cáncer
célula expresión de PHGDH para permitir la producción de
serina y glicina dependiente de la glucosa145. En
consecuencia, la inhibición genética y farmacológica
Epitelial de PHGDH atenuó la metástasis cerebral, pero no el
célula
crecimiento del tumor primario. Las células de cáncer
de mama metastásico que colonizan el cerebro
también dependen más de la lipogénesis de novo en
Adaptación a nuevos comparación con los tumores primarios146,147.
disponibilidad de nutrientes tisulares
Intravasación
Además, superar las barreras para apoyar el
anabolismo en el nuevo nicho metastásico requiere
Metabolitos Metabolismo el papel especializado de metabolitos como el
Células tumorales circulantes
promoviendo la supervivencia
(por ejemplo, artes marciales mixtas)
piruvato y la serina para impulsar la hidroxilación del
colágeno de la matriz extracelular y la señalización de
Figura 5 | El metabolismo regula los múltiples pasos de la metástasis. Los metabolitos como el ácido metilmalónico
(MMA) que no están directamente relacionados con el anabolismo controlan la invasión y la migración al sistema mTORC1, respectivamente148,149.
Los esfuerzos actuales continuarán enfocándose
circulatorio circundante (es decir, la intravasación). Las vías metabólicas como las que mitigan la ferroptosis promueven
la supervivencia en la circulación. La extravasación de la vasculatura y la colonización de sitios de tumores secundarios en catalogar las composiciones de nutrientes y
responsabilidades metabólicas dentro de distintos
requieren cambios en el metabolismo que permitan que las células cancerosas se adapten a un nuevo entorno de nutrientes.

www.nature.com/nrc

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

nichos metastásicos (por ejemplo, hueso, hígado, no son eficaces en los gliomas que albergan terapia. Además, la captación de glutamina en
cerebro, pulmón), ya que es poco probable que haya un mutaciones en los genes codificantes, aunque estos NSCLC sin KEAP1 podría evaluarse con el análogo

solo programa metabólico que permita una colonización gliomas tienen vulnerabilidades metabólicas debido a de glutamina 4-18F-(2S,4R)-
eficiente a través de los tejidos. Más bien, reflejará la la acumulación de d-2HG (ref. 153). Una función fluoroglutamina (18F-FGln) para evaluar si el
disponibilidad de nutrientes de diferentes tejidos y la interesante recientemente descubierta de los objetivo terapéutico del metabolismo de la glutamina es
capacidad de las células cancerosas para eliminar los oncometabolitos es su capacidad para inhibir la el objetivo165. En última instancia, especulamos que
nutrientes necesarios para apoyar el crecimiento del tumor, reparación dependiente de la homología, lo que da podría haber una ventana terapéutica para atacar las
así como su capacidad para generar metabolitos de novo como resultado un mayor daño en el ADN154 vías antioxidantes, lo que lleva a una mayor susceptibilidad
que son limitantes en el microambiente. (Figura 2). Este descubrimiento ha llevado al uso a la ferroptosis junto con la radiación o la inmunoterapia.
de inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa
Además, no se comprende completamente qué (PARP) en ensayos clínicos para gliomas que son
metabolitos controlan las vías de señalización que refractarios a los inhibidores de IDH mutantes y también Además del metabolismo celular dentro de

respaldan el crecimiento en el nicho metastásico distal podrían usarse en tumores nulos de FH y SDH155. las células cancerosas y otros tipos de células en
en comparación con el tumor primario. Un área poco el TME, ahora se reconoce que el metabolismo
estudiada es la latencia metastásica, en la que las células Múltiples estudios han sugerido que del organismo es fundamental para determinar la
cancerosas metastásicas dejan de proliferar pero un conjunto diverso de cánceres son 'adictos' a eficacia de las terapias contra el cáncer166. Hay
sobreviven en un estado de reposo después de la determinados antioxidantes para la progresión un resurgimiento en la manipulación de la serina
extravasación a un sitio secundario150 . tumoral y la metástasis in vivo94,96,97, lo que es o la metionina en la dieta, así como en una dieta
No se sabe si los metabolitos ejercen control en la análogo a la idea de la 'adicción al oncogén'. Además, cetogénica para modular la progresión del
transición de estas células latentes para reiniciar la las células cancerosas persistentes después de la tumor122,167,168. Por ejemplo, la vía de señalización
proliferación, lo que a veces sucede años después del terapia dependen de GPX4 para sobrevivir156. de PI3K se activa potentemente con la insulina, y la
tratamiento del tumor primario. Por lo tanto, queda Un gran desafío es determinar si existe una ventana eficacia de los inhibidores de PI3K mejora con la dieta
mucho por descubrir acerca de cómo el metabolismo terapéutica que permita el direccionamiento selectivo cetogénica o los inhibidores de SGLT2, los cuales reducen
promueve distintos pasos de metástasis (Fig. 5). de una proteína antioxidante particular con una los niveles de insulina, en modelos de cáncer de páncreas,
toxicidad mínima para los tejidos normales. La focalización endometrio, vejiga y mama en ratones. como leucemia
farmacológica de la red NRF2 en NSCLC KEAP1-null es mieloide aguda169.
Apuntando al metabolismo para la terapia un enfoque prometedor157. Además, ciertos tumores

A primera vista, las enzimas metabólicas son importan cisteína extracelular para mantener la capacidad Además, existe un vínculo entre la obesidad y la
dianas terapéuticas atractivas para la terapia del antioxidante con el fin de evitar la ferroptosis y promover incidencia de ciertos tipos de cáncer170.

cáncer, pero ha habido una escasez de nuevos la progresión tumoral25. Se ha demostrado que la En modelos de ratón, la administración de una dieta
fármacos dirigidos al metabolismo por numerosas administración de cistinasa, que agota la cisteína y la rica en grasas aumenta tanto el crecimiento del
razones. Los análogos de nucleósidos estuvieron cistina extracelulares, disminuye la progresión tumoral en tumor primario como la metástasis170. Las células
entre los primeros agentes quimioterapéuticos que se modelos de leucemia y cáncer de páncreas en metastásicas tienen una alta expresión de proteínas que
introdujeron para la terapia del cáncer; sin embargo, se ratones158,159. Curiosamente, se ha demostrado que el facilitan la absorción de ácidos grasos171, pero a menudo
descubrió que afectaban no solo a las células cancerosas tratamiento de ratones con cistinasa (e) crea sinergia con se pasa por alto la composición de los ácidos grasos en
sino también a las células normales en proliferación151. la inmunidad antitumoral mediada por células T para una dieta rica en grasas y cómo estos afectan la biología
De manera similar, la orientación a otros complejos mejorar la ferropotosis160. de las células inmunitarias y del tumor.
metabólicos o enzimas está limitada debido a la toxicidad Es posible que las dietas ricas en MUFA no sean
en los tejidos normales. Los tumores que recaen después beneficiosas, ya que pueden prevenir la
de adquirir resistencia a las terapias estándar de atención ferroptosis172 para aumentar potencialmente el
son más vulnerables a los inhibidores de ETC5,28, pero Los CTL pueden agotarse en el TME, en parte, debido crecimiento tumoral y la metástasis.
estos inhibidores sin duda causan toxicidad en las células al deterioro del metabolismo mitocondrial161,162. Además, se ha demostrado que la inhibición de la autofagia
no cancerosas. Además, la plasticidad metabólica de las Además, centrarse en el metabolismo de la glutamina sistémica, otro modulador del metabolismo del huésped,
células cancerosas, mediante la cual las células pueden aumentó la inmunidad antitumoral en modelos de ratón, es eficaz junto con la inmunoterapia en tumores que
aumentar las vías alternativas o adquirir nutrientes del en parte, mediante la regulación positiva del metabolismo carecen de ASS1 (ref. 113). La inhibición de la autofagia
medio ambiente para adaptarse a los cambios en el mitocondrial de los CTL130,163. Estos hallazgos han también
metabolismo, requeriría la desafiante tarea de dirigirse alentado los esfuerzos para investigar si el
tanto a las vías metabólicas como a las vías de preacondicionamiento metabólico de las células T
eliminación de nutrientes117. No está claro si centrarse terapéuticas in vitro antes de la transferencia adoptiva Glosario
en la producción de biomasa puede inducir citotoxicidad podría ser beneficioso para mejorar el rendimiento de las
autofagia
en la mayoría de las células cancerosas. Esta estrategia células T para la inmunoterapia contra el cáncer. Un proceso altamente regulado a través del cual las proteínas y
es probablemente antiproliferativa o podría inducir la Curiosamente, apuntar al metabolismo de la glutamina en los orgánulos se entregan al lisosoma y se degradan.

diferenciación152. modelos de ratón de NSCLC oncogénicos impulsados por


Ferroptosis
KRAS que albergan mutaciones Keap1, que tienen una Una forma distinta de muerte celular programada que requiere
mayor capacidad antioxidante debido a NRF2 activado, es especies reactivas de oxígeno (ROS) y acumulación de hierro

Por lo tanto, proponemos identificar vulnerabilidades más eficaz que en otros subtipos de NSCLC164. Será para causar una peroxidación lipídica letal.

metabólicas específicas dependientes de la mutación interesante ver el resultado de los ensayos clínicos que
hialuronidasa
impulsora dentro de un cáncer en particular, cuyo utilizan inhibidores de la glutaminasa en NSCLC con Una enzima que degrada el ácido hialurónico en
objetivo sería sinérgico con la radiación, la quimioterapia mutaciones KEAP1, especialmente junto con inmunoterapia monosacáridos.

o la inmunoterapia para inducir la citotoxicidad. Por o radiación.


Enzimas de peroxirredoxina
ejemplo, inhibidores de IDH1 mutante o IDH2 mutante Peroxidasas dependientes de cisteína que convierten
el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua.

Reseñas de la naturaleza | Cáncer

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

5. Vasan, K., Werner, M. & Chandel, NS Metabolismo mitocondrial como


Estratificación de pacientes Conclusiones
objetivo para la terapia del cáncer. Metab. celular
• Mutaciones de controladores El campo del metabolismo del cáncer ha evolucionado
32, 341–352 (2020).
• Diagnóstico por imágenes 6. Martínez-Reyes, I. et al. La oxidación del ubiquinol mitocondrial
desde el modelo simplista del efecto Warburg hasta
• Microambiente tumoral es necesaria para el crecimiento tumoral. Naturaleza
nuestro conocimiento actual de la gran complejidad 585, 288–292 (2020).
metabólica de los tumores, y existen preguntas clave 7. Hollinshead, KER et al. Los supercomplejos respiratorios promueven la
Estándar de cuidado eficiencia y el crecimiento mitocondrial en el cáncer de páncreas
Apuntando al metabolismo que deben abordarse en los próximos años (Cuadro
• Metabolismo intracelular severamente hipóxico. Informe celular 33, 108231 (2020).
+ • Quimioterapia
• Metabolismo del organismo • Radioterapia 1). Ahora hay una apreciación de cómo las
8. Bonekamp, NA et al. Inhibidores de molécula pequeña de
• Dieta • Inmunoterapia restricciones metabólicas impuestas por el TME y la Transcripción del ADN mitocondrial humano. Naturaleza 588, 712–
composición celular distinta dentro del TME influyen 716 (2020).
9. Cardaci, S. et al. La carboxilación del piruvato permite
en la progresión del tumor. El uso de la tecnología ha crecimiento de células deficientes en SDH al apoyar la biosíntesis
Terapia personalizada contra el cáncer
permitido el descubrimiento de nuevas proteínas y de aspartato. Nat. Biol celular. 17, 1317-1326 (2015).
10. Engelman, JA et al. Uso efectivo de inhibidores de PI3K y MEK para
Figura 6 | Enfoque de medicina personalizada vías metabólicas utilizadas por las células cancerosas tratar mutantes Kras G12D y PIK3CA
para atacar el metabolismo del cáncer. Un durante la iniciación, progresión y metástasis del Cánceres de pulmón murinos H1047R. Nat. Medicina. 14,
1351-1356 (2008).
enfoque propuesto de "medicina personalizada" tumor. Además, la investigación se centra ahora en 11. Gatenby, RA & Gillies, RJ ¿Por qué los cánceres tienen
que implica la combinación de la terapia de atención la biología relevante de la metástasis del cáncer glucólisis aeróbica alta? Nat. Rev. Cáncer 4, 891–899 (2004).
estándar con vías metabólicas orgánicas y/o
humano y explora un enfoque de "medicina 12. Vander Heiden, MG, Cantley, LC y Thompson, CB
autónomas de células dirigidas a un subconjunto
personalizada" para el metabolismo objetivo para la Comprender el efecto Warburg: los requisitos metabólicos de
particular de cánceres definidos por su genética. la proliferación celular. Ciencia 324, 1029–1033 (2009).
terapia del cáncer.
13. Cuña, H. et al. Transactivación c-Myc de LDH-A: implicaciones
para el metabolismo y el crecimiento tumoral.
sintético letal con deficiencia de Lkb1 en un Un área muy poco estudiada, pero que
proc. Academia Nacional. Saber USA 94, 6658–6663 (1997).
modelo de ratón de NSLC173 oncogénico probablemente florecerá en los próximos años, 14. Sabatini, DM Veinticinco años de mTOR: descubriendo el vínculo entre
los nutrientes y el crecimiento. proc. Academia Nacional.
impulsado por Kras. Por lo tanto, los ensayos es el estudio de cómo los cambios en el metabolismo
Sci. USA 114, 11818–11825 (2017).
clínicos en curso podrían examinar el estado de aumentan el riesgo de cáncer durante el envejecimiento. 15. Hurst, JH William Kaelin, Peter Ratcliffe y Gregg Semenza reciben el
Premio de Investigación Médica Básica Albert Lasker 2016. J. Clin.
ASS1 y LKB1 de los tumores y, potencialmente, Un legado del campo es que algunas de las
Invertir. 126, 3628–3638 (2016).
combinar la inhibición de la autofagia con el tecnologías e ideas que se originaron a partir
16. Hoxhaj, G. & Manning, BD La red PI3K-AKT en la interfaz de la
bloqueo de puntos de control126. Finalmente, la del estudio del metabolismo del cáncer han
señalización oncogénica y el metabolismo del cáncer. Nat. Rev.
combinación de inhibidores de MEK con inhibidores tenido un impacto en los florecientes campos del Cáncer 20, 74–88 (2020).
de autofagia demuestra resultados notables en inmunometabolismo, el metabolismo de las 17. Vander Heiden, MG y DeBerardinis, RJ
Comprender las intersecciones entre el metabolismo y la biología
modelos preclínicos de cáncer de páncreas, células madre y el metabolismo del organismo. del cáncer. Celda 168, 657–669 (2017).
melanoma y colon174,175. Además, el campo del metabolismo del 18. Ghergurovich et al. Producción local de lactato, ribosa fosfato y
aminoácidos por cáncer de mama humano triple negativo. Med 2,
Se sigue invocando a la metformina como cáncer ha facilitado que la próxima generación 736–754.e6 (2021).

agente preventivo y terapéutico del cáncer al inhibir de científicos examine el metabolismo en estos 19. Vendedores, K. et al. La piruvato carboxilasa es fundamental para
Proliferación del cáncer de pulmón de células no pequeñas. J. Clin. Invertir.
el complejo mitocondrial I y modular la inmunidad distintos campos. Durante la próxima década, el 125, 687–698 (2015).
20. Christen, S. et al. Pulmón derivado del cáncer de mama
tumoral5 . metabolismo, una vez relegado a los remansos de la
las metástasis muestran un aumento de la anaplerosis
Los factores que gobiernan la sensibilidad a la revolución moderna en biología molecular y genética,
dependiente de la piruvato carboxilasa. Representante celular
metformina incluyen si las células cancerosas tienen continuará avanzando en nuestra comprensión de 17, 837–848 (2016).
21. Davidson, SM et al. El medio ambiente impacta el
una función ETC robusta y expresan transportadores cómo se produce la fisiología y la patología humanas. dependencias metabólicas del cáncer de pulmón de células no

de cationes orgánicos (OCT), lo que permite una Después de todo, varios de los medicamentos que han pequeñas impulsado por ras. Metab. celular 23, 517–528 (2016).
22. Knott, SRV et al. La biodisponibilidad de la asparagina gobierna la
absorción eficiente de metformina en las células tenido un gran impacto en la salud y las enfermedades metástasis en un modelo de cáncer de mama. Naturaleza 554, 378–
cancerosas5 . Además, el tratamiento con metformina humanas en las últimas décadas se han dirigido al 381 (2018).
23. Garcia-Bermudez, J. etÿal. Aspartate is a limiting
puede disminuir los niveles de asparagina intracelular, metabolismo, incluidas las estatinas, la metformina y metabolito para la proliferación de células cancerosas bajo hipoxia
y su eficacia aumenta en modelos de cáncer en los inhibidores SGLT2 recientes. y en tumores. Nat. Biol celular. 20, 775–781 (2018).
24. Sullivan, LB et al. El aspartato es endógeno.
ratones mediante la adición de l-asparaginasa, que limitación metabólica para el crecimiento tumoral. Nat. Biol celular.
disminuye la asparagina extracelular4 . Curiosamente, 20, 782–788 (2018).
1y 25. Harris, IS & DeNicola, GM La compleja interacción entre antioxidantes
una pantalla genética que identificó los genes InmaculadaÿMartínez-Reyes
y ROS en el cáncer. Tendencias Cell Biol. 30, 440–451 (2020).
NavdeepÿS.ÿChandel 1,2ÿÿ
necesarios para la metástasis demostró que la
1Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Feinberg 26. Sayin, VI, LeBoeuf, SE y Papagiannakopoulos, T.
disponibilidad de asparagina intracelular dentro de las Dirigirse a los cuellos de botella metabólicos en el cáncer de pulmón.
de la Universidad Northwestern, Chicago, IL, EE. UU.
células de cáncer de mama determinaba el potencial Trends Cancer 5, 457–459 (2019).
2Departamento de Bioquímica y Genética Molecular, Facultad 27. Liu, JY & Wellen, KE Avances en la comprensión
metastásico. Especulamos que los tumores con alta
de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, Chicago, metabolitos como moléculas de señalización en la
expresión de OCT probablemente se beneficiarían del IL, EE. UU. progresión del cáncer. actual Opinión Biol celular. 63, 144–153 (2020).
28. Faubert, B., Solmonson, A. y DeBerardinis, R.J.
tratamiento con metformina con la adición de l- Correo electrónico: nav@northwestern.edu Reprogramación metabólica y progresión del cáncer.
asparaginasa. Nuevamente, esto tendría que Ciencia 368, eaaw5473 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41568-021-00378-6 29. Tajan, M. & Vousden, KH Enfoques dietéticos para la terapia del
combinarse con inmunoterapia u otra terapia estándar Publicado en línea xx xx xxxx cáncer. Cancer Cell 37, 767–785 (2020).
de atención para inducir efectos citotóxicos. En 30. Poillet-Perez, L. & White, E. Papel del tumor y la autofagia del
1. Koppenol, WH, Bounds, PL y Dang, CV huésped en el metabolismo del cáncer. Genes Dev. 33, 610–619
conjunto, estos estudios indican que enfocarse en el (2019).
Las contribuciones de Otto Warburg a los conceptos actuales del
metabolismo requiere un enfoque de "medicina metabolismo del cáncer. Nat. Rev. Cáncer 11, 325–337 (2011). 31. Bader, JE, Voss, K. y Rathmell, JC
metabolismo para mejorar el microambiente tumoral para la
personalizada" para definir el objetivo correcto del
2. Warburg, O. Sobre el origen de las células cancerosas. Ciencias inmunoterapia contra el cáncer. mol. Celda 78, 1019–1033 (2020).
metabolismo de células cancerosas o del organismo, 123, 309–314 (1956).
3. DeBerardinis, RJ & Chandel, NS Necesitamos hablar sobre el efecto 32. Bergers, G. & Fendt, SM El metabolismo del cáncer
combinado con la terapia de atención estándar, en un
Warburg. Nat. metab. 2, 127–129 (2020). células durante la metástasis. Nat. Rev. Cáncer 21, 162–180 (2021).
subconjunto particular de cánceres definidos por su
4. Krall, AS et al. La asparagina acopla la respiración mitocondrial con 33. Dey, P., Kimmelman, AC & DePinho, RA Codependencias metabólicas
genética (Fig. 6).
la actividad de ATF4 y el crecimiento tumoral. en el microambiente tumoral.
Metab. celular 33, 1013–1026.e6 (2021). Descubrimiento del cáncer. 11, 1067–1081 (2021).

www.nature.com/nrc

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

34. Zhu, XG et al. La genómica funcional in vivo revela las dependencias 63. Valvezán, AJ et al. Inhibidores de la IMPDH para la terapia antitumoral 92. Tsang, T. et al. El cobre es un regulador esencial de las quinasas
metabólicas de las células de cáncer de páncreas. en el complejo de esclerosis tuberosa. JCI Insight 5, e135071 (2020). autofágicas ULK1/2 para impulsar el adenocarcinoma de
Metab. celular 33, 211–221.e6 (2021). pulmón. Nat. Biol celular. 22, 412–424 (2020).
35. Biancur, DE et al. La genómica funcional identifica vulnerabilidades 64. González, A., Hall, MN, Lin, SC y Hardie, DG
metabólicas en el cáncer de páncreas. AMPK y TOR: el yin y el yang de la detección de nutrientes celulares 93. Jiang, X., Stockwell, BR & Conrad, M. Ferroptosis: mecanismos,
Metab. celular 33, 199–210.e8 (2021). y el control del crecimiento. Metab. celular 31, 472–492 (2020). biología y papel en la enfermedad. Nat. Rvdo.
36. Vandekeere, S. et al. Síntesis de serina a través de PHGDH mol. Célula. Biol. 22, 266–282 (2021).
Es esencial para la producción de hemo en las células endoteliales. 65. Eichner, LJ et al. El análisis genético revela que se requiere AMPK para 94. Harris, IS et al. Glutatión y tiorredoxina
Metab. celular 28, 573–587.e13 (2018). apoyar el crecimiento tumoral en modelos murinos de cáncer de las vías antioxidantes se sinergizan para impulsar el inicio y
37. Ducker, GS et al. La inversión del flujo de un carbono citosólico pulmón dependientes de Kras. Metab. celular 29, 285–302.e7 (2019). la progresión del cáncer. Cancer Cell 27, 211–222 (2015).
compensa la pérdida de la vía del folato mitocondrial. Metab. celular
24, 640–641 (2016). 66. Condón, KJ et al. Las pantallas CRISPR de todo el genoma revelan 95. DeNicola, GM et al. La transcripción de Nrf2 inducida por
38. Oshima, N. et al. Las imágenes dinámicas de la inhibición de LDH en mecanismos de varios niveles a través de los cuales mTORC1 oncogenes promueve la desintoxicación de ROS y la
tumores revelan un rápido recableado metabólico in vivo y detecta la disfunción mitocondrial. proc. Academia Nacional. ciencia tumorigénesis. Naturaleza 475, 106–109 (2011).
vulnerabilidad a la terapia combinada. Cell Rep. 30, 1798–1810.e4 EE . UU . 118, e2022120118 (2021). 96. Lignito, L. et al. La activación de Nrf2 promueve la metástasis del cáncer
(2020). 67 Khan, NA et al. mTORC1 regula la respuesta integrada al estrés de pulmón al inhibir la degradación de Bach1.
39. Svensson, RU et al. Inhibición de acetil-CoA mitocondrial y la progresión de la miopatía mitocondrial. Metab. Celda 178, 316–329.e18 (2019).
la carboxilasa suprime la síntesis de ácidos grasos y el crecimiento celular 26, 419–428.e5 (2017). 97. Wiel, C. et al. La estabilización de BACH1 por antioxidantes estimula
tumoral del cáncer de pulmón de células no pequeñas en modelos la metástasis del cáncer de pulmón. Celda 178, 330–345.e22
preclínicos. Nat. Medicina. 22, 1108–1119 (2016). 68. Thompson, CB Enzimas metabólicas como oncogenes o supresores de (2019).
40. Zhang, Y. et al. La regulación positiva de la capacidad antioxidante y la tumores. N. ingl. J.Med. 360, 813–815 (2009). 98. Lee, P., Vousden, KH y Cheung, EC TIGAR, TIGAR,
disponibilidad de precursores de nucleótidos es suficiente para la ardiendo intensamente. Metab del cáncer. 2, 1 (2014).
transformación oncogénica. Metab. celular 33, 94–109.e8 (2021). 69. Yong, C., Stewart, GD y Frezza, C. Oncometabolites in renal cancer. Nat. 99. Cheung, E. C. etÿal. Dynamic ROS control by TIGAR
41. Tennant, DA, Durán, RV & Gottlieb, E. Focalización Rev. Nephrol. 16, 156–172 (2020). regula el inicio y la progresión del cáncer de páncreas. Cancer Cell
transformación metabólica para la terapia del cáncer. Nat. Rvdo. 37, 168–182.e4 (2020).
Cáncer 10, 267–277 (2010). 70. Frezza, C., Pollard, PJ y Gottlieb, E. Inborn y 100. Le Gal, K. et al. Los antioxidantes pueden aumentar la metástasis de
42. Rabinovich, S. et al. Desvío de aspartato en ASS1- Defectos metabólicos adquiridos en el cáncer. J. Mol. Medicina. 89, melanoma en ratones. ciencia Traducir Medicina. 7, 308re308 (2015).
tumores deficientes fomenta la síntesis de pirimidina de 213–220 (2011).
novo. Naturaleza 527, 379–383 (2015). 71 Mullen, AR et al. La carboxilación reductora favorece el crecimiento de 101. Piskounova, E. et al. El estrés oxidativo inhibe la metástasis a distancia
43. Kim, J. et al. CPS1 mantiene las reservas de pirimidina y la síntesis células tumorales con mitocondrias defectuosas. de las células de melanoma humano. Naturaleza 527, 186–191
de ADN en células de cáncer de pulmón mutantes KRAS/LKB1. Naturaleza 481, 385–388 (2011). (2015).
Naturaleza 546, 168–172 (2017). 72. Dang, L. et al. Mutaciones IDH1 asociadas al cáncer 102. Tasdogan, A. et al. La heterogeneidad metabólica confiere
44. Li, B. et al. Fructosa-1,6-bisfosfatasa se opone producir 2-hidroxiglutarato. Naturaleza 462, 739–744 (2009). diferencias en el potencial metastásico del melanoma. Naturaleza
Progresión del carcinoma renal. Naturaleza 513, 251–255 (2014). 577, 115–120 (2020).
73. Ye, D., Guan, KL & Xiong, Y. Metabolismo, actividad, 103. Ubellacker, JM et al. La linfa protege la metástasis
45. Li, F. et al. La pérdida de FBP1 interrumpe el metabolismo hepático y y focalización de d- y l-2-hidroxiglutaratos. Trends Cancer 4, 151– células de melanoma por ferroptosis. Naturaleza 585, 113–118 (2020).
promueve la tumorigénesis a través de un secretoma de senescencia 165 (2018).
de células estrelladas hepáticas. Nat. Biol celular. 22, 728–739 (2020). 74. Fan, J. et al. La fosfoglicerato deshidrogenasa humana produce el 104. Radisky, DC y col. Rac1b y oxígeno reactivo
oncometabolito d-2-hidroxiglutarato. las especies median la EMT inducida por MMP-3 y la inestabilidad
[ PubMed ] 46. Huangyang, P. et al. Fructosa-1,6-bisfosfatasa ACS química. Biol. 10, 510–516 (2015). genómica. Naturaleza 436, 123–127 (2005).
inhibe la progresión del sarcoma al restringir la biogénesis 75. Engqvist, MK, Eßer, C., Maier, A., Lercher, MJ 105. Viswanathan, VS et al. Dependencia de un estado resistente a la
mitocondrial. Metab. celular 31, 174–188 (2020). & Maurino, VG Metabolismo del 2-hidroxiglutarato mitocondrial. terapia de las células cancerosas en una vía de peroxidasa
Mitocondria 19, 275–281 (2014). lipídica. Naturaleza 547, 453–457 (2017).
47. Hensley, CT et al. Heterogeneidad metabólica en tumores de pulmón 76. Cuña, EH et al. L-2-hidroxiglutarato: un modificador epigenético y 106. Sullivan, MR et al. Cuantificación de metabolitos
humano. Celda 164, 681–694 (2016). oncometabolito putativo en el cáncer renal. microambientales en cánceres murinos
48. Faubert, B. et al. Metabolismo del lactato en tumores de pulmón Descubrimiento del cáncer. 4, 1290–1298 (2014). revela los determinantes de la disponibilidad de nutrientes
humano. Celda 171, 358–371.e9 (2017). 77. Baksh, SC & Finley, LWS Coordinación metabólica del destino celular tumorales. eLife 8, e44235 (2019).
49. Hui, S. et al. La glucosa alimenta el ciclo del TCA a través del lactato por dioxigenasas dependientes de ÿ-cetoglutarato. 107. Gillies, RJ, Brown, JS, Anderson, ARA
circulante. Naturaleza 551, 115–118 (2017). Tendencias Cell Biol. 31, 24–36 (2021). & Gatenby, RA Causas y consecuencias ecoevolutivas de
50. Mayers, JR y col. El tejido de origen dicta el metabolismo de los 78. Losman, JA et al. (R)-2-hidroxiglutarato es suficiente los cambios temporales en el flujo sanguíneo intratumoral. Nat.
aminoácidos de cadena ramificada en los cánceres mutantes para promover la leucemogénesis y sus efectos son Rev. Cáncer 18, 576–585 (2018).
impulsados por Kras. Ciencia 353, 1161–1165 (2016). reversibles. Ciencia 339, 1621–1625 (2013). 108. Li, X., Sun, X. y Carmeliet, P. Características del metabolismo de las
51. Yuneva, MO et al. El perfil metabólico de los tumores depende tanto 79. Xu, D. et al. El panorama en evolución de las funciones no canónicas células endoteliales en la salud y la enfermedad. Metab. celular 30,
de la lesión genética responsable como del tipo de tejido. Metab. de las enzimas metabólicas en el cáncer y otras patologías. Metab. 414–433 (2019).
celular 15, 157–170 (2012). celular 33, 33–50 (2021). 109. Amaravadi, RK, Kimmelman, AC y Debnath, J.
52. Hui, S. et al. Fluxómica cuantitativa de circulación 80. Martínez-Reyes, I. & Chandel, N. S. Mitochondrial Apuntando a la autofagia en el cáncer: avances recientes y
metabolitos. Metab. celular 32, 676–688.e4 (2020). Los metabolitos del ciclo TCA controlan la fisiología y la enfermedad. direcciones futuras. Descubrimiento del cáncer. 9, 1167–1181
53. Liu, S., Dai, Z., Cooper, DE, Kirsch, DG &. Nat. Común. 11, 102 (2020). (2019).
Locasale, JW Análisis cuantitativo de las contribuciones fisiológicas de 81. Zhang, D. et al. Regulación metabólica del gen. 110. Bosc, C. et al. La autofagia regula los ácidos grasos
la glucosa al ciclo TCA. Metab. celular expresión por lactilación de histonas. Naturaleza 574, 575– disponibilidad para la fosforilación oxidativa a través de los sitios
32, 619–628.e21 (2020). 580 (2019). de contacto mitocondrias-retículo endoplásmico.
54. García-Cañaveras, J. C. etÿal. SHMT inhibition is 82. Kamata, H. et al. Las especies reactivas de oxígeno promueven la Nat. Común. 11, 4056 (2020).
eficaz y sinergiza con metotrexato en la leucemia linfoblástica muerte inducida por TNFÿ y la activación sostenida de JNK 111. Yang, A. et al. La autofagia sostiene el páncreas
aguda de células T. Leucemia 35, 377–388 (2021). mediante la inhibición de las MAP quinasas fosfatasas. Celda crecimiento del cáncer a través de mecanismos autónomos y no
120, 649–661 (2005). autónomos de las células. Descubrimiento del cáncer. 8, 276–
55. Ma, EH et al. Perfiles metabólicos usando estable 83. Tsutsumi, R. et al. Ensayo para visualizar proteína específica 287 (2018).
el rastreo de isótopos revela distintos patrones de utilización de oxidación revela regulación espacio-temporal de SHP2. 112. Guo, JY et al. La autofagia suprime la progresión de los tumores de
glucosa por CD8 activado fisiológicamente. Inmunidad Nat. Común. 8, 466 (2017). pulmón inducidos por K-ras a oncocitomas y mantiene la
51, 856–870.e5 (2019). 84. Tonks, NK Proteína tirosina fosfatasas: de homeostasis de los lípidos. Genes Dev. 27, 1447–1461 (2013).
56. Murashige, D. et al. Cuantificación integral genes, a la función, a la enfermedad. Nat. Rev Mol. Biol celular.
del uso de combustible por el corazón humano que falla y que no falla. 7, 833–846 (2006). 113. Poillet-Pérez, L. et al. La autofagia mantiene el crecimiento del tumor
Ciencia 370, 364–368 (2020). 85. Konaté, MM, Antony, S. & Doroshow, JH Inhibición de la actividad de la a través de la arginina circulante. Naturaleza 563, 569–573 (2018).
57. Carroll, PA, Freie, BW, Mathsyaraja, H. y Eisenman, RN La NADPH oxidasa en el cáncer. antioxidante
red del factor de transcripción MYC: equilibrio del Señal redox. 33, 435–454 (2020). 114. Davidson, SM et al. Evidencia directa del catabolismo de proteínas
metabolismo, proliferación y oncogénesis. Frente. Medicina. 12, 86. Kong, H. et al. Determinantes metabólicos de celular extracelulares autónomo de células cancerosas en tumores
412–425 (2018). aptitud dependiente de las especies de oxígeno reactivo mitocondrial. pancreáticos. Nat. Medicina. 23, 235–241 (2017).
58. Lacroix , M , Riscal , R , Sand , G , Linares , LK & . ciencia Adv. 6, eabb7272 (2020). 115. Commisso, C. et al. La macropinocitosis de proteínas es una ruta de
Le Cam, L. Funciones metabólicas del supresor de tumores p53: 87. Woo, DK et al. La inestabilidad del genoma mitocondrial y las ROS suministro de aminoácidos en células transformadas con Ras.
implicaciones en la fisiología normal, los trastornos metabólicos y el mejoran la tumorigénesis intestinal en ratones APCMin/+ . Naturaleza 497, 633–637 (2013).
cáncer. mol. metab. 33, 2–22 (2020). Soy. J. Pathol. 180, 24–31 (2012). 116. Zhang, Y. & Commisso, C. Macropinocitosis en
59. Li, T. et al. Supresión tumoral en ausencia de p53- 88. Xiao, H. et al. Un panorama cuantitativo específico de tejido de la cáncer: una red de señalización compleja. Trends Cancer 5, 332–334
detención mediada del ciclo celular, apoptosis y senescencia. regulación redox de proteínas durante el envejecimiento. Celda 180, (2019).
Celda 149, 1269–1283 (2012). 968–983.e24 (2020). 117. Jayashankar, V. & Edinger, AL La macropinocitosis confiere
60. Liu, GY & Sabatini, DM mTOR en el nexo de 89. Manford, AG y col. Un mecanismo celular para detectar y aliviar el resistencia a las terapias dirigidas al anabolismo del cáncer. Nat.
nutrición, crecimiento, envejecimiento y enfermedad. Nat. Rev Mol. estrés reductor. Celda 183, 46–61.e21 (2020). común 11, 1121 (2020).
Biol celular. 21, 183–203 (2020). 118. Cantor, JR et al. El medio fisiológico reconfigura el metabolismo celular
61. Alí, ES et al. ERK2 fosforila PFAS para mediar en el control postraduccional 90. Ingold, I. et al. Se requiere la utilización de selenio por GPX4 y revela el ácido úrico como un inhibidor endógeno de la UMP sintasa.
de la síntesis de purina de novo. para prevenir la ferroptosis inducida por hidroperóxido. Celda 169, 258–272.e17 (2017).
mol. Celda 78, 1178–1191.e6 (2020). Celda 172, 409–422.e21 (2018).
62. Huang, F. et al. Dependencia de la inosina monofosfato 91. Álvarez, SW et al. NFS1 sufre una selección positiva en los tumores de 119. Vande Voorde, J. et al. Mejora de la fidelidad metabólica de modelos de
deshidrogenasa en un subconjunto de cánceres de pulmón de pulmón y protege a las células de la ferroptosis. cáncer con un medio de cultivo celular fisiológico. ciencia Adv. 5,
células pequeñas. Metab. celular 28, 369–382.e5 (2018). Naturaleza 551, 639–643 (2017). eaau7314 (2019).

Reseñas de la naturaleza | Cáncer

0123456789();:
Machine Translated by Google
Perspectivas

120. Ryan, DG & O'Neill, LAJ El ciclo de Krebs renace en formación de esferoides a través de la regulación de la proliferación 163. Leona, RD et al. El bloqueo de glutamina induce
inmunometabolismo de macrófagos. año Rev. Inmunol. y ferroptosis. mol. Celda 80, 828–844.e6 (2020). programas metabólicos divergentes para superar la evasión
38, 289–313 (2020). 142. Labuschagne, CF, Cheung, EC, Blagih, J., inmune tumoral. Ciencia 366, 1013–1021 (2019).
121. Makowski, L., Chaib, M. y Rathmell, JC Domart, MC & Vousden, KH El agrupamiento de células 164. Romero, R. et al. La pérdida de Keap1 promueve el cáncer de pulmón
Inmunometabolismo: a partir de mecanismos básicos promueve un cambio metabólico que favorece la colonización impulsado por Kras y da como resultado una dependencia de la glutaminólisis.
a la traducción inmunol. Rev. 295, 5–14 (2020). metastásica. Metab. celular 30, 720–734.e5 (2019). Noche. Con. 23, 1362–1368 (2017).
122. Bian, Y. et al. Cancer SLC43A2 altera el metabolismo de la metionina de 143. Schito, L. & Semenza, GL Factores inducibles por hipoxia: reguladores 165. Venneti, S. et al. Imágenes PET basadas en glutamina
las células T y la metilación de las histonas. Naturaleza 585, 277–282 maestros de la progresión del cáncer. Tendencias Cáncer facilita la evaluación metabólica mejorada de los gliomas in vivo.
(2020). 2, 758–770 (2016). ciencia Traducir Medicina. 7, 274ra217 (2015).
123. Jacobs, SR y col. La captación de glucosa es limitante en las células T 144. Sayin, VI et al. Los antioxidantes aceleran la progresión del cáncer de 166. Lien, EC & Vander Heiden, MG Un marco
activación y requiere vías independientes y dependientes de Akt pulmón en ratones. ciencia Traducir Medicina. 6, 221ra215 (2014). para examinar cómo la dieta afecta el metabolismo del tumor.
mediadas por CD28. J. Immunol. 180, 4476–4486 (2008). Nat. Rev. Cáncer 19, 651–661 (2019).
145. Ngo, B. et al. La serina y la glicina ambientales limitadas confieren 167. Gao, X. et al. La metionina en la dieta influye en la terapia
124. Reinfeld, BI et al. Nutriente programado celular sensibilidad a la metástasis cerebral a la inhibición de la PHGDH. en modelos de cáncer de ratón y altera el metabolismo humano.
partición en el microambiente tumoral. Naturaleza Descubrimiento del cáncer. 10, 1352-1373 (2020). Naturaleza 572, 397–401 (2019).
593, 282–288 (2021). 146. Jin, X. et al. Un mapa de metástasis de líneas celulares de cáncer 168. Maddocks, ODK et al. Modulación de la respuesta terapéutica de los
125. Yamamoto, K. et al. La autofagia promueve la evasión inmune del humano. Naturaleza 588, 331–336 (2020). tumores a la inanición dietética de serina y glicina. Naturaleza 544,
cáncer de páncreas al degradar el MHC-I. 147. Ferraro, GB et al. La síntesis de ácidos grasos es necesaria para la 372–376 (2017).
Naturaleza 581, 100–105 (2020). metástasis cerebral del cáncer de mama. Nat. Cáncer 2, 414–428 169. Hopkins, BD et al. La supresión de la retroalimentación de insulina
126. Poillet-Pérez, L. et al. La autofagia promueve el crecimiento. (2021). mejora la eficacia de los inhibidores de PI3K. Naturaleza 560, 499–
de tumores con alta carga mutacional mediante la inhibición de una 148. Elia, I. et al. Las células de cáncer de mama dependen del piruvato 503 (2018).
respuesta inmune de células T. Nat. Cáncer 1, 923–934 (2020). ambiental para dar forma al nicho metastásico. Naturaleza 568, 117– 170. Peck, B. & Schulze, A. Metabolismo de lípidos en el nexo
121 (2019). de la dieta y el microambiente tumoral. Trends Cancer 5, 693–703
127. Sousa, CM et al. Las células estrelladas pancreáticas apoyan el 149. Rinaldi, G. et al. La evidencia in vivo de la biosíntesis de serina definió (2019).
metabolismo tumoral a través de la secreción autofágica de la sensibilidad de la metástasis pulmonar, pero no de los tumores de 171. Pascual, G. et al. Dirigirse a las células iniciadoras de metástasis a
alanina. Naturaleza 536, 479–483 (2016). mama primarios, a la inhibición de mTORC1. mol. Célula través del receptor de ácidos grasos CD36. Naturaleza 541, 41–45
128. Zhu, Z. et al. BCAT1 estromal reprogramado por tumores alimenta la 81, 386–397.e7 (2021). (2017).
dependencia de cetoácidos de cadena ramificada en tumores 150. Phan, TG y Croucher, PI El ciclo de vida de las células cancerosas [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 172. Settler, L. et al. Monoinsaturados exógenos
PDAC ricos en estroma. Nat. metab. 2, 775–792 (2020). latentes. Nat. Rev. Cáncer 20, 398–411 (2020). Los ácidos grasos promueven un estado celular resistente a la ferroptosis.
151. Vander Heiden, MG Dirigirse al metabolismo del cáncer: se abre una Química celular. Biol. 26, 420–432.e9 (2019).
129. Mukherjee, A. et al. La expresión de FABP4 inducida por ventana terapéutica. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 173. Bhatt, V. et al. La autofagia modula el metabolismo de los lípidos para
adipocitos en células de cáncer de ovario promueve la 10, 671–684 (2011). mantener la flexibilidad metabólica para la tumorigénesis pulmonar
metástasis y media la resistencia al carboplatino. 152. Sykes, DB et al. Inhibición del dihidroorotato impulsada por Kras deficiente en Lkb1 . Genes Dev. 33, 150–165
Cáncer Res. 80, 1748–1761 (2020). deshidrogenasa supera el bloqueo de la diferenciación en la (2019).
130. Leone, RD & Powell, JD Metabolismo de la inmunidad leucemia mieloide aguda. Celda 167, 171–186.e15 (2016). 174. Bryant, KL y col. Combinación de ERK e inhibición de la autofagia como
células en el cáncer. Nat. Rev. Cáncer 20, 516–531 (2020). enfoque de tratamiento para el cáncer de páncreas. Nat. Medicina. 25,
131. Madden, MZ & Rathmell, JC El complejo 153. McBrayer, SK et al. Inhibición de transaminasas por 628–640 (2019).
integración del metabolismo de las células T y la inmunoterapia. El 2-hidroxiglutarato altera la biosíntesis de glutamato y la 175. Kinsey, CG et al. La autofagia protectora provocada por la inhibición
Descubrimiento del cáncer. En línea antes de la impresión. https://doi.org/ homeostasis redox en el glioma. Celda 175, 101–116. de RAFÿMEKÿERK sugiere una estrategia de tratamiento para los
10.1158/2159-8290.CD-20-0569 (2021). e25 (2018). cánceres impulsados por RAS. Nat. Medicina. 25, 620–627 (2019).
132. Gilmore, IS, Heiles, S. & Pieterse, CL Imágenes metabólicas a 154. Sulkowski, PL et al. Los oncometabolitos suprimen la reparación del
escala unicelular: avances recientes en imágenes de espectrometría ADN al interrumpir la señalización de la cromatina local. Naturaleza
de masas. año Anal Rev. química 582, 586–591 (2020). Agradecimientos
12, 201–224 (2019). 155. Sulkowski, PL et al. El 2-hidroxiglutarato producido por mutaciones Los autores agradecen a R. Deberdinis (UT South western) por sus útiles y
133. Chuang, CH et al. La funcionalidad alterada de las mitocondrias define neomórficas de IDH suprime la recombinación homóloga e induce la esclarecedores comentarios. Agradecen a L. Diebold y C. Reczek del
un estado celular metastásico en el cáncer de pulmón y crea una sensibilidad al inhibidor de PARP. laboratorio Chandel por sus útiles aportes y edición. Este trabajo fue financiado
vulnerabilidad explotable. Cáncer Res. 81, 567–579 (2020). ciencia Traducir Medicina. 9, eaal2463 (2017). por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) Grant 5R35CA197532.
156. Hangauer, MJ et al. Las células cancerosas persistentes tolerantes a
134. Porporato, PE et al. Un interruptor mitocondrial promueve la metástasis fármacos son vulnerables a la inhibición de GPX4. Naturaleza 551, Hemos limitado en gran medida las referencias a los últimos años con énfasis
tumoral. Rep. celular 8, 754–766 (2014). 247–250 (2017). en los hallazgos in vivo en el campo y hemos citado muchas referencias
135. Schwörer, S. et al. La biosíntesis de prolina es un respiradero para 157. Bar-Peled, L. et al. La proteómica química identifica vulnerabilidades excelentes en el último año.
el estrés redox mitocondrial inducido por TGFÿ. EMBÓ J. farmacológicas en un cáncer definido genéticamente. Celda 171,
39, e103334 (2020). 696–709.e23 (2017). Contribuciones de autor
136. Sciacovelli, M. et al. El fumarato es un modificador epigenético 158. Badgley, MA y col. El agotamiento de cisteína induce Los autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del artículo.
que provoca la transición epitelial a mesenquimatosa. Ferroptosis tumoral pancreática en ratones. Ciencia 368, 85–89
Naturaleza 537, 544–547 (2016). (2020). Conflicto de intereses
137. Sullivan, WJ et al. La remodelación de la matriz extracelular regula el 159. Cramer, SL et al. El agotamiento sistémico de l-ciste(e)ina con NSC forma parte del consejo asesor científico de Rafael Pharmaceuticals y
metabolismo de la glucosa a través de la desestabilización de cisto(e)inasa aumenta las especies reactivas de oxígeno y suprime Penrose TherapeuTx. IM-R. no declara intereses contrapuestos.
TXNIP. Celda 175, 117–132.e21 (2018). el crecimiento tumoral. Nat. Medicina. 23, 120–127 (2017).
138. Hu, H. et al. La fosfoinositida 3-quinasa regula
glucólisis a través de la movilización de aldolasa del citoesqueleto 160. Wang, W. et al. Las células T CD8 regulan la ferroptosis tumoral durante Información de revisión por pares
de actina. Celda 164, 433–446 (2016). la inmunoterapia contra el cáncer. Naturaleza 569, 270–274 (2019). Nature Reviews Cancer agradece a C. Frezza, E. White y a los demás revisores
139. Gomes, AP et al. Acumulación inducida por la edad de anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
El ácido metilmalónico promueve la progresión tumoral. 161. Vardhana, SA et al. Deterioro mitocondrial
Naturaleza 585, 283–287 (2020). la fosforilación oxidativa limita la autorrenovación de las células T
140. Ubellacker, JM & Morrison, SJ Metabólico expuestas al antígeno persistente. Nat. inmunol. nota del editor
la adaptación alimenta la metástasis en los ganglios linfáticos. Metab. celular 21, 1022–1033 (2020). Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales
29, 785–786 (2019). 162. Scharping, NE et al. El estrés mitocondrial inducido por la estimulación en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
141. Takahashi, N. et al. Modelos de cultura 3D con CRISPR continua bajo hipoxia conduce rápidamente al agotamiento de las
Las pantallas revelan NRF2 hiperactivo como un requisito previo para células T. Nat. inmunol. 22, 205–215 (2021). © Springer Nature Limited 2021

www.nature.com/nrc

0123456789();:

También podría gustarte