Revisión de tema

COVID-19 y diabetes. Retos, Implicaciones y

manejo durante la pandemia
COVID-19 and Diabetes. Challenges, Implications and
treatment during the pandemic
José Luis Torres Grajales1 CvLAC, Natalia Aristizábal Henao2 CvLAC, Daniel González Hurtado3,
Carolina Aguilar Londoño2 , Víctor M. Blanco4

Resumen
Fecha correspondencia: Desde finales del año 2019 un nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, se extendió
Recibido: junio 12 de 2020. desde China hacia el resto del mundo, causando la pandemia de una enfer-
Revisado: agosto 15 de 2020. medad denominada COVID-19. Una enfermedad sistémica que en algunos
Aceptado: agosto 26 de 2020. casos produce neumonía severa que incluso puede progresar a falla respi-
ratoria aguda y finalmente la muerte. Entre las comorbilidades que se han
Forma de citar: asociado con un aumento en la mortalidad por SARS-CoV-2 se encuentra la
Torres Grajales JL, Aristizábal diabetes. En general, se estima que tener diabetes aumenta un 18 % el riesgo
Henao N, González Hurtado D, de infecciones respiratorias, en parte por el impacto que genera sobre la
Aguilar Londoño C, Blanco VM. inmunidad innata o adquirida, lo que estaría contribuyendo a una presen-
COVID-19 y diabetes. Retos, tación clínica más severa del SARS-CoV-2 al comparar con población sin
Implicaciones y manejo durante diabetes. Considerando que existe una asociación entre mal control glucé-
la pandemia. Rev CES Med. 2020; mico y mayor severidad clínica de la infección por COVID-19, se deben hacer
Especial COVID-19: 95-103. importantes consideraciones sobre el manejo farmacológico brindado a los
pacientes; el perfilamiento dependerá de las condiciones de cada paciente,
Open access de la severidad de la enfermedad y del tipo de manejo instaurado ya sea
© Derecho de autor ambulatorio o intrahospitalario.
Licencia creative commons
Ética de publicaciones Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; Diabetes.
Revisión por pares
Gestión por Open Journal System Abstract
DOI: http://dx.doi.org/10.21615/ Since the end of the year 2019 a new coronavirus called Severe Acute
cesmedicina.34.COVID-19.13 Respiratory Syndrome (SARS-CoV-2) has spread from China to the rest
ISSN 0120-8705 of the world, causing the pandemic of the disease called COVID-19. A sys-
e-ISSN 2215-9177 temic disease that in some cases produces severe pneumonia that can
even progress to acute respiratory failure and eventually death. Among
the comorbidities that have been associated with an increase in morta-
lity from SARS-CoV-2, diabetes is one of them. In general, it is estimated
that having diabetes increases the risk of respiratory infections by 18 %, in
part, due to the impact on innate and acquired immunity, which would be
contributing to a more severe clinical presentation of SARS-CoV-2 when
compared with population without diabetes. Considering that there is an
association between worse glycemic control and higher clinical severity
Comparte of COVID-19 infection, important considerations must be made regarding
the type of pharmacological management that is provided to patients; the
profiling will depend on the conditions of each patient, the severity of the
disease, and the type of management either as outpatient or in-hospital.
Torres Grajales JL, Aristizábal Henao N, González Hurtado D, Aguilar Londoño C, Blanco VM. MEDICINA
Especial COVID-19 2020 - Pág 96

Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Diabetes.

Sobre los autores:
Introducción
1. Médico Internista, La diabetes está asociada con un incremento en el riesgo de infecciones del tracto
Endocrinólogo. Clínica Las respiratorio tanto bacterianas como virales. Un mal control glucémico, con niveles
Américas, Endocrino Centro de hemoglobina glicosilada mayores al 9 % se ha asociado con un incremento del
de Estudios Hormonales 60 % del riesgo de hospitalización y severidad de la neumonía durante infecciones
S.A., Docente Universidad bacterianas cuando se compara con población pareada sin diabetes (1).
Pontificia Bolivariana,
Medellín Colombia. Asimismo, la diabetes y las complicaciones asociadas pueden incrementar el riesgo
de morbilidad y mortalidad durante infecciones agudas, como ha sucedido durante
2. Médica Internista, las epidemias mundiales por virus respiratorios. Durante la epidemia del síndrome
Endocrinóloga. Clínica respiratorio agudo severo por coronavirus (SARS) de 2002-2003, la diabetes fue
Las Américas. Medellín, considerada un factor de riesgo independiente para complicaciones y muerte (2).
Colombia. Médica De igual forma, durante la epidemia por influenza A (H1N1) en 2009 se observó que
Internista, Endocrinóloga. la diabetes triplicó el riesgo de hospitalización y cuadruplicó el riesgo de ingreso a
Clínica Las Américas. unidad de cuidados intensivos (UCI) (3).
Medellín, Colombia.
En el caso de la epidemia del 2012 por síndrome respiratorio del Oriente Medio
3. Residente Medicina (MERS), la diabetes fue prevalente en aproximadamente 50 % de los infectados y
Interna. Universidad CES, estuvo asociada con mayor riesgo de severidad comparado con la población sin
diabetes, para una mortalidad del 35 % en pacientes con MERS-CoV y diabetes (4).
Medellín. Colombia.
Desde finales del año 2019 un nuevo coronavirus llamado SARS-CoV-2 se extendió
4. Médico Internista,
desde China hacia el resto del mundo causando la pandemia por COVID-19. Una
Fellow de Endocrinología.
enfermedad sistémica que en algunos casos produce neumonía severa, falla respi-
Universidad Pontificia
ratoria aguda y finalmente la muerte. A nivel mundial, se habían reportado 8 742 706
Bolivariana. Medellín,
personas contagiadas y 463.000 muertes al 19 de junio de 2020 (5). Para la misma
Colombia. fecha en Colombia, las cifras reportaban 63.272 casos confirmados, 2.045 muertes
y 23.988 pacientes recuperados (6).

Patogenicidad del SARS-CoV-2 y diabetes

A pesar de la creciente evidencia, varios aspectos de la patogénesis del SARS-CoV-2
y sus implicaciones en pacientes con diabetes aún están por esclarecer; sin embargo,
se han explorado asociaciones biológicamente plausibles que permitan explicar un
peor pronóstico en pacientes con diabetes y COVID-19, entre ellos:

La diabetes y las complica- Desregulación en la expresión del receptor de enzima convertidora de angiotensina
ciones asociadas pueden in- tipo 2 (ECA-2)
crementar el riesgo de mor-
bilidad y mortalidad durante Estudios en ratones diabéticos han encontrado un incremento en la expresión de recep-
infecciones agudas, como ha tores de ECA-2 en la corteza renal, hígado y páncreas, pero no a nivel pulmonar. Aunque
sucedido durante las epide- estos hallazgos aún no han sido confirmados en personas con diabetes, al igual que no
mias mundiales por virus se ha determinado su impacto, extrapolar los datos sugeriría que un desequilibrio en la
respiratorio. expresión de ECA-2 en pacientes con diabetes podría estar implicado con una mayor
predisposición o severidad de la infección (7).

Infección directa de la célula beta del páncreas

Se ha demostrado la expresión de receptores de ECA-2 en islotes pancreáticos, con
evidencia en modelos murinos de infección directa y citotoxicidad del coronavirus en
este órgano; hallazgo que en humanos podría explicar la hiperglucemia observada
aún en pacientes sin diabetes. La hiperglucemia asociada a la infección por SARS
COVID-19 y diabetes. Retos, Implicaciones y manejo durante la pandemia MEDICINA
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fue reversible en la mayor parte de los pacientes tras un seguimiento de tres años,
observación que soporta un daño transitorio de la célula beta (8).

Incremento de furina
La diabetes está asociada a un incremento en la furina, una proteasa ligada a membrana
tipo 1 e involucrada en la entrada del coronavirus a la célula. Mayores concentraciones
de furina a causa de la diabetes podrían facilitar la replicación viral (9).

Alteración en la función de las células T

Han sido reportadas alteraciones en linfocitos CD4 en modelos animales con MERS-
CoV (10).

Incremento en la expresión de citoquinas proinflamatoria

Mayores niveles de citoquinas proinflamatorias como IL1, IL6, IL8, IL21 y TNF-beta
han sido reportados durante la infección por SARS-CoV-2. La IL6 ha generado es-
pecial interés por su potencial blanco terapéutico con anticuerpos monoclonales
(tocilizumab), el cual se ha usado como opción de manejo para casos severos (11).

Proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2)

Es una proteasa altamente expresada dentro del pulmón y tejido gastrointestinal,
incluyendo hígado y páncreas. La TMPRSS2 cliva y activa la proteína S del SARS-
CoV-2 y MERS-CoV, permitiendo la fusión virus-membrana. La importancia de esta
Durante la pandemia actual proteasa en la patogenicidad viral es revelada a través de estudios ex vivo usando
por COVID-19 se ha reporta- inhibidores de TMPRSS2, tales como camostat mesilato, que demostró atenuar la
do que la diabetes y los altos infección por SARS-CoV-2 en un modelo de cultivo de neumocitos humanos (12).
niveles de glucemia son pre-
dictores independientes para Dipeptidil peptidasa Tipo 4 (DPP4)
mortalidad y morbilidad por Está implicada como activadora de antígenos para la diferenciación del CD26 y es
SARS-CoV-2. ampliamente expresada en la superficie celular de una endopeptidasa que interactúa
con proteínas celulares, para generar señales intracelulares que regulan el sistema
inmune (13). Se han detectado mayores niveles de RNA de DPP4 en neumocitos de
sujetos con historia de tabaquismo, enfermedad pulmonar, incluyendo enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (14). Niveles más bajos de DPP4s fueron detectados
en 14 sujetos infectados por MERS, coronavirus que a diferencia del SARS-CoV-2
utiliza la DPP4 como receptor para la entrada del virus a la células (15).

Papel del tracto gastrointestinal

El intestino juega un papel importante en la regulación de la homeostasis energética
a través de la producción de hormonas metabólicamente activas y su interacción
con la microbiota. El intestino sano es esencial para la absorción y acción de hi-
poglucemiantes orales. Es de potencial relevancia clínica que tanto DPP4, ECA2 y
TMPRSS2 son expresados más allá del pulmón dentro del tejido epitelial, incluyendo
enterocito de intestino delgado y grueso, es así como clínicamente se han reportado
pacientes con SARS-CoV-2 con síntomas intestinales, pero sin infección pulmonar
clínicamente evidente (16).

COVID-19: casualidad o causalidad al asociarse con diabetes

Durante la pandemia actual por COVID-19 se ha reportado que la diabetes y los altos
niveles de glucemia son predictores independientes para mortalidad y morbilidad por
SARS-CoV-2. Un estudio observacional en Italia revela una prevalencia de diabetes del
35 % en pacientes fallecidos por SARS-CoV-2 (17). Otro estudio en Lombardía, Italia,
con 1 591 pacientes hospitalizados en unidades de cuidado intensivo por SARS-CoV-2
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estima una prevalencia de diabetes del 17 % (18). En Estados Unidos, datos oficiales
del Centro de Control y Prevención de Enfermedades reportan 7162 casos confirmados
por SARS-CoV-2 al 28 de marzo de 2020, con una prevalencia de diabetes del 6 %,
24 % y 32 % en pacientes ambulatorios, hospitalizados que no requirieron unidades
de cuidado intensivo y hospitalizados que sí lo requirieron, respectivamente (19). Un
estudio retrospectivo realizado en Wuhan, con 174 pacientes fallecidos por COVID-19
en febrero de 2020, reporta que las comorbilidades más comunes fueron hipertensión
arterial (24,7 %) y diabetes (21,2 %) (20).

En general, la diabetes es considerada una enfermedad de bajo grado inflamatorio

causada por un desequilibrio en el sistema inmune, síndrome metabólico y exceso
de nutrientes asociado a obesidad. Esta asociación está caracterizada por un in-
cremento en la abundancia y activación de las células del sistema inmune innato y
adaptativo en el tejido adiposo, así como por un aumento en la liberación de factores
inflamatorios y citoquinas local y sistémicamente.

Una revisión sistemática reporta que los pacientes con diabetes tuvieron presentacio-
nes más atípicas de COVID-19 que la población sin diabetes, con una menor proporción
de síntomas como fiebre, fatiga y dolor torácico (21). De igual forma, los pacientes con
diabetes presentaron un mayor compromiso pulmonar demostrado por los hallazgos
en la tomografía axial computarizada, donde los puntajes de escalas radiológicas que
evalúan la severidad del compromiso pulmonar fueron más altos en los diabéticos
que en los no diabéticos (7). Adicionalmente, los diabéticos presentaban mayor lin-
Los pacientes con COVID-19 fopenia, neutrofilia, velocidad de eritrosedimentación, IL6, ferritina, dímero D y LDH (7, 21).
y diabetes tienen más riesgo Estos hallazgos sugieren que los pacientes con COVID-19 y diabetes tienen más riesgo
de respuesta inflamatoria no de respuesta inflamatoria no controlada y estado hipercoagulable que estarían contri-
controlada y estado hiper- buyendo a un peor pronóstico y una mayor severidad (20). De igual forma, niveles altos
coagulable que estarían con- de HbA1c estuvieron asociados con inflamación, hipercoagulabilidad y baja saturación
tribuyendo a un peor pronós- de O2 en una cohorte retrospectiva de 132 pacientes con COVID-19 (22).
tico y una mayor severidad.
Hipoglucemiantes y COVID-19
No hay datos sobre efectos diferenciales de antidiabéticos orales en la enfermedad
por COVID-19. La metformina tiene un efecto inmunomodulador en virtud de la inhibi-
ción de AMP activado por proteínas quinasas, lo cual ha mostrado un efecto protector
en neumonía en modelos murinos (23). Con respecto a las glitazonas, estudios experi-
mentales sugieren que la pioglitazona reduce la esteatohepatitis por incremento en la
expresión de ECA-2 en tejido hepático, por lo que se propone no exponer pacientes con
infección por COVID-19 a manejo con glitazonas (24). Las sulfonilureas incrementan el
riesgo de hipoglucemia por lo que es mejor ser evitadas (25).

En cuanto a los iSGLT2, sus efectos cardiorrenales y la evidencia que los respalda
es conocida. El uso de estos medicamentos en pacientes diabéticos con síntomas
de glucotoxicidad y que cursen con infección por SARS-CoV-2 podrían tener más ries-
go de depleción de volumen y cetoacidosis euglucémica, razones por las cuales se
debe reevaluar la continuidad de los iSGLT2 en los pacientes con enfermedad mode-
rada-grave u hospitalizados (24). Los inhibidores de DPP4 (iDPP4) han despertado in-
terés dada la relación del MERS-CoV con el receptor celular de DPP4, de igual forma
que los SARS y SARS-CoV-2 utilizan en receptor de ECA-2 como punto de entrada
a las células del huésped. Estos hallazgos han sido la base para explorar si el uso
de iDPP4 podría reducir la entrada viral del MERS-CoV; sin embargo, falta evidencia
sólida que soporte esta teoría. De hecho, un estudio in vitro con iDPP4 muestra que
el uso de estos no bloquea la entrada del coronavirus a la célula (26). Lo que esta
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claro es que los estudios de seguridad de los iDPP4 no han revelado preocupaciones
en cuanto a desenlaces cardiovasculares ni renales, ni tampoco mayor incidencia
para desordenes inflamatorios o inmunes (26).

Respecto a los agonistas del receptor de GLP-1, estudios en animales les han atri-
buido a estas moléculas una acción antiinflamatoria, efecto que en los humanos ha
mostrado reducir niveles de algunos biomarcadores de inflamación relacionados
con diabetes y obesidad (28). Estudios preclínicos han demostrado que los arGLP-1
atenúan la inflamación pulmonar, reducen la producción de citoquinas y preservan la
función pulmonar en modelos murinos con injuria pulmonar (29,30). Sin embargo, la
experiencia con el uso de esta familia de medicamentos en el ámbito intrahospitala-
rio es escasa debido al pequeño número de pacientes incluidos en los estudios y al
tiempo de seguimiento limitado.

Finalmente, la insulina, hormona con propiedades antiinflamatorias también ha

demostrado ampliamente una reducción en los biomarcadores de inflamación en
individuos hospitalizados con enfermedad crítica (27,28). De todos los agentes hi-
poglucemiantes, la insulina ha sido el medicamento más extensamente usado en
pacientes con infecciones bacterianas o virales, y aunque es escasa la información
sobre su potencial beneficio o riesgo en pacientes con coronavirus, tampoco hay
indicios para pensar que su comportamiento pueda ser particularmente diferente.
La insulina, hormona con
propiedades antiinflamato- Recomendaciones de los efectos de los medicamentos en
rias también ha demostrado el manejo de diabetes tipo 2 para pacientes con sospecha o
ampliamente una reducción
en los biomarcadores de in- confirmación de COVID-19
flamación en individuos hos- Metformina
pitalizados con enfermedad • Puede ocurrir deshidratación y acidosis láctica probablemente en pacientes con
crítica.
algún grado de hipovolemia. En este escenario los pacientes deben suspender
esta medicación y continuar con las instrucciones que se desprenden del cuidado
de la enfermedad.

• Se sugiere durante el curso de la enfermedad realizar valoración de la función

renal ante el riesgo de los pacientes de desarrollar enfermedad renal crónica e
injuria renal aguda.

Inhibidores del SGLT2

• En pacientes con síntomas moderados o severos, que requieran manejo intra-
hospitalario, se recomienda suspender la medicación.

• En pacientes asintomáticos o con síntomas leves no hay evidencia ni recomenda-

ciones para suspenderlos. En este grupo de pacientes debe primar los beneficios
cardiovasculares y renales que se derivan de estas moléculas en caso de que
este indicado su uso.

Agonistas del receptor de GLP-1

• La deshidratación y la tolerancia a la vía oral se deben vigilar teniendo presente
los efectos adversos gastrointestinales que se pueden presentar con estos me-
dicamentos.
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Inhibidores de DPP4
• Son generalmente bien tolerados, se sugiere en caso de injuria renal ajustar
dosis de acuerdo con la tasa de filtración glomerular del paciente.

Insulina
• Hay que asegurar que el paciente tenga insumos para la administración de in-
sulina, así como insulina.

• Esta terapia no debe ser suspendida.

• Se sugiere el control del automonitoreo de glucosa cada cuatro horas o el uso de

monitoreo continuo de glucosa.

• La titulación de la insulina y la frecuencia del automonitoreo se ajustarán de

acuerdo con el régimen de insulina que el paciente venga manejando y comorbi-
lidades que se desprendan alrededor del manejo por la infección.
Es fundamental que los pa-
cientes con diabetes conti- Es importante establecer que no se recomienda la interrupción profiláctica de nin-
núen con las recomendacio- guno de estos medicamentos en pacientes ambulatorios sin síntomas de COVID-19.
nes de autocuidado que son Se recomienda fomentar programas de educación en diabetes, asesoría virtual y
generales para la población, telemedicina con el fin de estimular la adherencia de los pacientes a sus manejos y
que sean adherentes al ma- realizar los cambios pertinentes de acuerdo con el control metabólico y necesidades
nejo, evitar durante el periodo individuales (22).
de contingencia la exposición
social, la asistencia a centros
médicos sin tener una urgen- Conclusión
cia clara y que tengan en sus En este tiempo de pandemia por COVID-19 es importante conocer que los pacientes
hogares todos los insumos con diabetes son una población que merece especial atención, tanto por las presen-
necesarios para su manejo taciones clínicas atípica de la infección por SARS-CoV-2, como por tener un mayor
con el fin de evitar el riesgo riesgo de severidad establecida por parámetros bioquímicos y hallazgos imageno-
de exponerse a lugares don- lógicos comparado con población sin diabetes. Es fundamental que los pacientes
de se aumenta el riesgo de con diabetes continúen con las recomendaciones de autocuidado que son generales
contagio. para la población, que sean adherentes al manejo, evitar durante el periodo de con-
tingencia la exposición social, la asistencia a centros médicos sin tener una urgencia
clara y que tengan en sus hogares todos los insumos necesarios para su manejo
con el fin de evitar el riesgo de exponerse a lugares donde se aumenta el riesgo de
contagio.

Fuente de financiación
Ninguna.

Conflictos de Intereses
Se declara que no existe ningún conflicto de interés en el presente artículo.

Ética de la publicación
Se trata de una revisión de tema, que no incluye experimentación con animales ni
ensayos clínicos.
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Bibliografía
1. Kornum JB, Thomsen RW, Riis A, Lervang H-H, Schønheyder HC, Sørensen HT.
Diabetes, glycemic control, and risk of hospitalization with pneumonia: a popula-
tion-based case-control study. Diabetes Care. 2008;31 (8):1541-5.

2. Hui DSC, Zumla A. Severe acute respiratory syndrome: historical, epidemiologic,

and clinical features. Infect Dis Clin North Am. 2019;33 (4):869-89.

3. Puig-Domingo M, Marazuela M, Giustina A. COVID-19 and endocrine diseases.

A statement from the European Society of Endocrinology. Endocrine. 2020;68
(1):2-5.

4. Memish ZA, Perlman S, Van Kerkhove MD, Zumla A. Middle East respiratory syn-
drome. Lancet. 2020;395 (10229):1063-77.

5. Roser M, Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Hasell J. Coronavirus Pandemic (COVID-19).

Our World Data [Internet]. 4 de marzo de 2020 [citado 11 de mayo de 2020]; Dis-
ponible en: https://ourworldindata.org/coronavirus

6. Instituto Nacional de Salud de Colombia (INS). El Coronavirus en Colombia [Inter-

net]. [citado 11 de mayo de 2020]. Disponible en: https://coronaviruscolombia.
gov.co/Covid19/

7. Saxena SK, editor. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): epidemiology, patho-

genesis, diagnosis, and therapeutics [Internet]. Springer Singapore; 2020. (Medi-
cal virology: from pathogenesis to disease control). Disponible en: https://www.
springer.com/gp/book/9789811548130

8. Yang J-K, Lin S-S, Ji X-J, Guo L-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages
islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol [Internet]. 2010;47 (3):193-9. Dis-
ponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7088164/

9. Fernandez C, Rysä J, Almgren P, Nilsson J, Engström G, Orho-Melander M, et al.

Plasma levels of the proprotein convertase furin and incidence of diabetes and
mortality. J Intern Med [Internet]. 2018;284 (4):377-87. Disponible en: https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6175079/

10. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical characteristics of Coronavi-

rus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382 (18):1708-20. Disponible en:
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

11. Coomes EA, Haghbayan H. Interleukin-6 in COVID-19: A systematic review and

meta-analysis. medRxiv 2020.03.30.20048058. Disponible en: https://doi.org/10
.1101/2020.03.30.2004805812.

12. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al.

SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clini-
cally proven protease inhibitor. Cell. 2020;181 (2):271-280.e8.
Torres Grajales JL, Aristizábal Henao N, González Hurtado D, Aguilar Londoño C, Blanco VM. MEDICINA
Especial COVID-19 2020 - Pág 102

13. Broxmeyer HE, Capitano M, Campbell TB, Hangoc G, Cooper S. Modulation of he-
matopoietic chemokine effects in vitro and in vivo by DPP-4/CD26. Stem Cells
Dev [Internet]. 2016;25 (8):575-85. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC4834524/

14. Meyerholz DK, Lambertz AM, McCray PB. Dipeptidyl peptidase 4 distribution in
the human respiratory tract: implications for the Middle East respiratory syn-
drome. Am J Pathol. 2016;186 (1):78-86.

15. Inn K-S, Kim Y, Aigerim A, Park U, Hwang E-S, Choi M-S, et al. Reduction of solu-
ble dipeptidyl peptidase 4 levels in plasma of patients infected with Middle East
respiratory syndrome coronavirus. Virology. 2018;518:324-7.

16. Lin L, Jiang X, Zhang Z, Huang S, Zhang Z, Fang Z, et al. Gastrointestinal symp-
toms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020;69 (6):997-1001.

17. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Pa-

tients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020;323 (18):1775–6.18.

18. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Baseline

characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 Admitted
to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323 (16):1574–81.

19. CDCMMWR. Preliminary estimates of the prevalence of selected underlying

health conditions among patients with Coronavirus Disease 2019 — United
States, February 12–March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep [Internet].
2020 [citado 11 de mayo de 2020];69. Disponible en: https://www.cdc.gov/
mmwr/volumes/69/wr/mm6913e2.htm

20. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for
mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective co-
hort study. Lancet. 2020;395 (10229):1054-62.

21. Henry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, Plebani M, Lippi G. Hematologic, biochemical
and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mor-
tality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab
Med. 2020; 58 (7):1021-1028.

22. Wang Z, Du Z, Zhu F. Glycosylated hemoglobin is associated with systemic in-

flammation, hypercoagulability, and prognosis of COVID-19 patients. Diabetes
Res Clin Pract. 2020 Jun;164:108214.

23. Kajiwara C, Kusaka Y, Kimura S, Yamaguchi T, Nanjo Y, Ishii Y, et al. Metformin

Mediates Protection against Legionella Pneumonia through Activation of AMPK
and Mitochondrial Reactive Oxygen Species . J Immunol. 2018;200 (2):623–31.

24. Bornstein SR, Rubino F, Khunti K, Mingrone G, Hopkins D, Birkenfeld AL, et  al.
Practical recommendations for the management of diabetes in patients with CO-
VID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8 (6):546-50.
COVID-19 y diabetes. Retos, Implicaciones y manejo durante la pandemia MEDICINA
Especial COVID-19 2020 - Pág 103

25. Deusenberry CM, Coley KC, Korytkowski MT, Donihi AC. Hypoglycemia in hospita-
lized patients treated with sulfonylureas. Pharmacother J Hum PharmacolDrug
Ther [Internet]. 2012 Jul 1;32 (7):613–7

26. Raj VS, Mou H, Smits SL, Dekkers DHW, Müller MA, Dijkman R, et al. Dipeptidyl
peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC.
Nature. 2013;495 (7440):251-4.

27. Iacobellis G. COVID-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role? Diabetes
Res Clin Pract. 2020;162:108125.

28. Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like

peptide-1. Cell Metab. 2018;27 (4):740-56.

29. Viby N-E, Isidor MS, Buggeskov KB, Poulsen SS, Hansen JB, Kissow H. Gluca-
gon-like peptide-1 (GLP-1) reduces mortality and improves lung function in a
model of experimental obstructive lung disease in female mice. Endocrinology.
2013;154 (12):4503-11.

30. Zhou F, Zhang Y, Chen J, Hu X, Xu Y. Liraglutide attenuates lipopolysaccharide-in-

duced acute lung injury in mice. Eur J Pharmacol. 2016;791:735-40.