Brailowsky, Stein, Will - El Cerebro Averiado. Plasticidad Cerebral y Recuperación Funcional

SIMÓN BRAILOWSKY
DONALD G. STEIN / BRUNO WTT1
EL CEREBRO AVERIADO
Plasticidad cerebral y recuperación funcional
CONSEJO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA
FONDO DE CULTURA ECONÓMICA
MEXICO 23781
Primera edición en español, 1992
Primera reimpresión, 1993
Segunda edición en español, 1998
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En esta o b ra se citan nom bres p ^ iT d a d de sus laboratorios respectivos. Si en
con el signo ®. Son, pues, eItM características tipográficas, se tratar, a
E conómica, SA. de C.V.

D.R. © 1992 Fondo de Cultura
D .R îggB FO N D tlD EC U LT U R A E C A lN Ó M lttA
Picacho-Ajusco 227; 14200 Mex.co, D. F.
Carretera
ISBN 968-16-5531-1 (segunda edición)

ISBN 968-16-3709-7 (primera edición)
Impreso en México
PRÓLOGO
L as lesiones del sistema nervioso y los transtomos de sus funciones

han preocupado a médicos y biólogos desde hace milenios. Por consi
guiente, ha sido enorme el interés por encontrar métodos para corregir
las averías del cerebro. La importancia de esta obra radica, precisa
mente, en recopilar el estado actual de las posibles maneras en que esto
último se puede lograr.
Los autores realizan un magnífico esfuerzo por ha¿er inteligibles
los grandes avances que ha habido en los últimos años para reparar el
cerebro dañado, y en el camino hacia esta meta nos presentan una
bien afortunada revisión de algunas de las preguntas claves acerca del
funcionaTniento cerebral.
Desde los aspectos más moleculares hasta los aspectos más clínicos y
las perspectivas más modernas, los investigadores Simón Brailowsky,
Donald G. Stein y Bruno Will consiguen proporcionarnos una clara
imagen de la fina maquinaria cerebral, la cual permite al ser humano
llevar a cabo las diversas tareas y funciones que son la esencia misma
del hombre.
A través de los distintos capítulos, los autores describen con clara ob
jetividad la fina maquinaria cerebral y cómo esta maquinaria, al ser
perturbada, genera desde las más sutiles hasta las más complejas altera
ciones de la conducta humana. Asimismo, exponen con claridad tanto
la enorme plasticidad del cerebro como su precaria fragilidad. La apor
tación más notoria de este libro estriba en lo que, desde un punto de
vista objetivo, presenta como soluciones para resolver las consecuencias
de la fragilidad cerebral.
Esta obra es realmente necesaria para el estudioso de neurología, y,
además, resulta un excelente compendio para cualquier lector interesa
do en los misterios del sistema nervioso.
Rene D rucker C olín
PREFACIO A LA SEGUNDA EDICIÓN
H a n pa sad o 5 AÑOS desde que apareció la primera edición de El cerebro

averiado. La respuesta de los lectores ha sido sorprendente: no sólo se
agotó la primera edición sino también la primera reimpresión, hecha 15
meses después. Muchas cosas han sucedido en las neurociencias
entretanto. Cinco años en la vida de la disciplina científica más explo
siva de la década es mucho tiempo, a partir de la producción de nuevo
conocimiento. ¿Cómo resumir estos avances sin llegar a un mamotreto
difícil ya no de leer, sino hasta de cargar?
Pesada responsabilidad, por otro lado, la de decidir qué conocimien
to está suficientemente respaldado con pruebas experimentales o clíni
cas como para integrarlo en una obra de divulgación, usada ya en al
gunas universidades como libro de texto.En esta nueva edición hemos
incluido nuevos conceptos: en el capítulo n sobre imagenología médi
ca, una descripción somera de la tomografía computada por emisión
de fotones únicos (SPECT: single pholon emission compnted tomography)y de
la resonancia magnética nuclear funcional (RMNf).
En el capítulo m sobre sinapsis y plasticidad sináptica relatamos ex
perimentos recientes que arrojan nueva luz sobre los mecanismos
anatómicos (por ejemplo, de reorganización de conexiones, de cambios
dendríticos), fisiológicos (por ejemplo, cambios en las regiones cerebra
les que responden a estímulos sensoriales) y bioquímicos (por ejemplo,
la participación del calcio y de proteínas dependientes del calcio) que
intervienen en los fenómenos del aprendiztje, la memoria y la recupe
ración después de lesiones cerebrales. Para su mejor entendimiento
hemos agregado la descripción de algunas de las poderosas técnicas
de biología molecular con las que contamos hasta ahora: la reacción en
cadena de la polimerasa ( p c r ) , la hibridación in situ, la clonación.
Hemos tratado de darle un lugar preponderante a la otra gran protag
onista de la función nerviosa: la glía. Las células no neuronales del sis
tema nervioso han mostrado una plasticidad extraordinaria, y sus fun
ciones se empiezan a conocer mejor. El papel esencial que desempeñan
estas células en la función normal y adaptativa del cerebro es cada vez
más clara. Abordamos con mayor detalle fenómenos ya confirmados de
plasticidad sináptica, concretamente, la potenciación y la depresión a
largo plazo, y la intervención del sistema glutamatérgico, de proteínas
dependientes del calcio y de mensajeros retrógrados en estos fenómenos.
10 EL CEREBRO AVERIADO
Gracias al avance de las técnicas de biología m olecular se h a podido

abrir el universo de la genética a nivel del cerebro. No sólo contam os
ahora con nuevos m arcadores de la función nerviosa, basados en la
expresión de genes, sino que tam bién hem os podido profundizar nues
tro conocim iento sobre los m ecanism os de la vida y de la m uerte celu
lar. La apoptosis, o m uerte celular program ada, n o sólo participa en
el desarrollo y envejecim iento cerebral, sino tam bién en los fenó
m enos de la m uerte secundaria q ue o cu rren com o consecuencia de
lesiones cerebrales. De esta m anera, la descripción fisiopatológica de
los cambios que suceden eir el cerebro enferm o ah o ra p u ed en expli
carse, y p o r lo mismo, tratarse mejor.
En esta nueva edición se trata más en detalle el cam po de los facto
res neuro tróficos, el de las moléculas de adhesión celular, del papel del
calcio en m últiples reacciones químicas vitales, de la excito toxicidad y
la degeneración neurona! en enferm edades com o la de Parkinson y de
Alzheimer, de los avances recientes en transplantes intracerebrales o,
a nivel de la m édula espinal lesionada, del establecim iento de puentes
nerviosos, con resultados prom etedores.
Incluimos también información sobre el envejecimiento cerebral, dada
la importancia que la población de edad avanzada está adquiriendo en
este fin de siglo, además de la alta prevalencia de daño cerebral en ellos.
En relación con el tratam iento farmacológico de pacientes con alte
raciones neurológicas, hem os agregado interesantes datos que m uestran
que el cerebro del hom bre no reacciona de la misma m anera que el de
la m ujer no sólo a los neuropsicofármacos, sino también al daño cere
bral. Se trata de la influencia de los ciclos y de las horm onas sexuales en
la función celular del cerebro norm al y dañado. A partir de estos experi
mentos han aparecido nuevas opciones terapéuticas para estos pacien
tes. También se ofrece inform ación reciente sobre tratam ientos basados
en sustancias que tienen efectos neurotróficos, antioxidantes, etc., y una
lista ampliada de libros relacionados con el tem a de esta obra.
Finalm ente, term inam os con u n a serie de perspectivas terapéuticas
que se ha enriquecido con el tiem po. A delantos en la ingeniería ge
nética, en la farm acología y en la cibernética p erm iten co n tem p lar un
horizonte más brillante, aunque todavía insuficiente, p ara los pacien
tes con daño cerebral. Si en la p rim era edición de esta obra term iná
bam os diciendo que había motivos para su p o n er que nuestras lagunas
en la teoría de la neurociencia restauradora serían colm adas en u n fu
turo próxim o, ahora podem os reafirm ar esta idea, con base en los in
discutibles progresos de nuestro conocim iento. Parte del éxito será, así
lo esperamos, la incorporación de gente nueva al cam po de las neuro-
ciencias.
Septiem bre de 1997
PREFACIO A LA PRIMERA EDICIÓN
¿Averías en el cerebro ?
En otro tiempo, si mal no recuerdo, mi vida era un festín

en el que se abrían todos los corazones, se derramaban
todos los vinos. .
Rjmbaud, 1873
¿El cerebro averiado ?

Sí, el cerebro puede tener muchos tipos de averías: las anodinas,
como el dolor de cabeza; otras, m ucho más graves, como las que resul
tan de un traumatismo craneano, o las de una enferm edad neurode
generativa, como la enferm edad de Alzheimer; y otras sumam ente gra
ves, como las que producen u n coma profundo.
¿Puede considerarse peijudicial, entonces, la investigación sobre la
plasticidad cerebral —térm ino algo vago de m omento— , con la que se
evocan las posibilidades de transformación y de reparación del cere
bro, y la recuperación funcional después de que ha sido afectado el
sistema nervioso central? Al contrario. Esta investigación, fundam en
tal y clínica a la vez, interesa cada vez a más equipos de trabajo y gene
ra una serie de publicaciones que va en aumento.
Sabemos que el núm ero de víctimas afectadas del sistema nervioso
central es considerable en todo el m undo, y que el de las personas dis
puestas a ayudarlas es, por lo menos, igualmente grande. Las publica
ciones destinadas al gran público, y que podrían ser de cierta utilidad,
siguen siendo muy pocas, desafortunadamente.
En muchos países, los medios terapéuticos al alcance de las personas
con lesiones cerebrales siguen siendo poco eficaces, a pesar del costo
elevado que representan para la sociedad, los pacientes y sus familias,
en especial cuando los enfermos no pueden reincorporarse a la vida
activa. Si bien se garantizan cuidados a veces intensivos a los pacientes
que sufren de una lesión cerebral debilitante, ¿podría decirse que estos
pacientes se benefician de un tratam iento que mejora efectivamente
su recuperación funcional?
El hecho de que la mayoría de los médicos, biólogos y personal sani
tario se haya inclinado a creer que la lesión cerebral es una condición
inmutable, una avería irreparable, tal vez explique en parte que los en-
ferm os con lesiones cerebrales n o se hayan b en eficiad o con alg ú n tra

tam iento eficaz, sino hasta los últim os años. ¡H enos pues, a trap ad o s
en un círculo vicioso! La creen cia g e n era u n a actitu d q u e n o deja de
reforzar esta idea: se consid era in ú til h a ce r algo y, p o r lo tan to , n o se
hace nada. C om o es frecuen te que en estas condiciones n o se produzca
nada (o casi n a d a ), se apoya aquella o p in ió n y se co n sid era in ú til em
p re n d e r nuevas posibilidades. P a rtien d o d e esa creencia, sería casi in
sensato, cu an d o q u ed an tantos otros problem as m édicos u rg e n te s p o r
resolver, d esp erd iciar el tiem po d e los m édicos y el d in e ro d e los co n
tribuyentes en el tratam ien to de pacientes cuyo estad o d e salud se
tiende a co n sid erar incurable.
N o obstante, incluso sin tratam ien to , el estado d e algunos p acien tes
m ejora, au n cu an d o éstos hayan sufrido lesiones cerebrales graves que
im plican la p érd id a del habla, transtornos cognoscitivos im p o rtan tes o
u n a parálisis. Sucede incluso q u e pacientes a los q u e se creía d efin iti
vam ente ciegos, después d e u n a lesión d e la corteza visual, re c u p e ra n
parcialm ente esta fu n ció n después d e largos perio d o s d e ejercicio vi
sual intensivo.
C uando este tipo de recu p eració n se p ro d u ce, se atribuye h a b itu al
m en te a la capacidad que tiene el p acien te d e d esarro llar nuevas h ab i
lidades que le p erm iten com pensar, m ed ian te sustitución, la p é rd id a de
funciones nerviosas producidas p o r la lesión; en cierta m an era, com o
si usara m uletas. O tra explicación d e la recu p eració n esgrim e q u e u n
traum atism o en el sistem a nervioso cen tral g e n era u n estad o d e cho
q ue o diasquisis en las partes del cereb ro que h a n p e rm a n e c id o in tac
tas, in d u c ie n d o así u n a inhibición d e las funciones, sin la cual h a b ría n
p o d id o seguir siendo norm ales. La desaparición de ese estado d e ch o
q ue es la que p erm ite q u e las funciones preservadas reap arezcan gra
d ualm ente: u n sim ulacro d e recu p eració n e n este caso.
Se h a adm itido, clásicam ente, q u e este pro ceso de sustitución fu n
cional y de desaparición d e la diasquisis p u e d e explicar alg u n o s fen ó
m enos d e recu p eració n , después d e lesiones cerebrales; n o obstante,
hay la te n d en cia a dejar de lado estos fenóm enos, pues, si b ien existen,
siguen sien d o lim itados. En estas situaciones, se vacila en in iciar u n a
te rap éu tica intensiva y costosa, y es frecu en te q u e los cuidados p ro d i
gados se reduzcan al balance n eu ro ló g ico y a las p ru e b a s neuropsi-
cológicas que p e rm ite n p o n e r u n a etiq u eta a los síntom as observados
(afasia, prosopagnosia, etc...); es habitual, o eventual, d e p e n d ie n d o del
país, que a esta fase del diagnóstico le sigan varios meses, y a veces
hasta u n año, de reeducación funcional. C uando se constata, a pesar de
todo, u n a recuperación lim itada (que es g eneralm ente el caso) en el pe
rio d o fijado a rb itra ria m e n te p o r la seg u rid ad social — d e nueve a doce
PREFACIO A LA PRIMERA EDICIÓN 13
meses aproxim adam ente en el sistema francés actual— , se interrum pe

la rehabilitación y se deja a los pacientes abandonados a su propia
suerte.
Estamos convencidos de que se podría y se debería hacer más para
ayudar a los enferm os que sufren de una lesión traum ática o degene
rativa del cerebro, y ésta es una de las razones que nos ha llevado a
escribir este libro. En prim er lugar, hay que destacar que, a la luz de
las investigaciones actuales, las concepciones de todos y cada u no
acerca del cerebro y su funcionam iento —o para decirlo con mayor
precisión, las ficciones conceptuales de las últimas décadas— están a
punto de ser derrum badas p o r u n a especie de sismo cuyo epicentro
se nutre de los avances recientes de la neurobiología. Este cam po de
investigación relativam ente reciente, al que hoy se denom ina neuro-
ciencias, constituye el conjunto de retos casi cotidianos suscitados p o r
nuevos e im portantes descubrim ientos sobre el funcionam iento cere
bral. M ensualm ente se editan cientos de publicaciones científicas en
las que se relatan nuevos descubrim ientos sobre la organización cere
bral, se encuentran nuevas sustancias neuroactivadoras o neuroin-
hibidoras, y se aíslan y se purifican proteínas capaces de guiar las ter
minaciones neuronales hacia objetivos adecuados, o de ayudar a las
neuronas a sobrevivir cuando han sufrido una lesión.
En el terreno de las neurociencias, los descubrim ientos recientes
en biología m olecular proporcionan valiosas herram ientas a los inves
tigadores para m anipular la m aquinaria genética y funcional de las cé
lulas cerebrales, de un m odo tal que hace sólo unos cuantos años se
hubiera calificado de utópico.
Toda esta actividad de investigación ha alterado nuestra m anera de
concebir las funciones del cerebro y la capacidad que tiene el sistema
nervioso de repararse después de h ab er sufrido una lesión. Para que
el lector com prenda m ejor hasta qué p u n to las ideas actuales sobre la
plasticidad del sistema nervioso tienen algo de revolucionario, co
menzaremos este libro con u n exam en —u n sobrevuelo, m ejor di
cho— de las principales etapas de la historia que poco a poco han ido
dando form a a la concepción de que el hom bre se ha hecho y se hace
de las funciones norm ales y patológicas del sistema nervioso central.
Veremos que las ideas antiguas sobre la localización de las funciones
han estado en el origen de sus conceptos, cuya particularidad es ser
estáticos e invariables. En este contexto, cada parte específica del cere
bro desem peña un papel im portante en la expresión de funciones tan
diversas com o el pensam iento abstracto, el lenguaje o el movimiento;
papel circunscrito que puede ser definido con precisión. A causa de
estos conceptos, aceptados hasta fecha muy reciente p o r la gran mayo-
ría de ios médicos y los biólogos interesados en el cerebro, se explica

en parte que sea tan difícil concebir que exista siquiera alguna tera
péutica para las lesiones del sistema nervioso central. Com o veremos,
el principio de localización de las funciones n o dejaba n ingún lugar a
la restauración funcional, ya que se pensaba que la pérd id a de tejido
nervioso, com o consecuencia de u n a enferm edad o de u n traum atis
mo, conducía ineluctablem ente a la desaparición irrem ediable de cier
tas funciones sensoriales, m otrices u otras.
A fortunadam ente, la ciencia es una disciplina del espíritu dinám ico
y cam biante, aun cuando evolucione con cierta lentitud. Cada vez con
mayor frecuencia surgen nuevos conceptos que hacen tem blar sobre
sus bases a los dogm as y principios establecidos. Los neurobiólogos y
los médicos disponen ahora de nuevas técnicas para explorar desde
un pu n to de vista estructural y funcional el substrato físico de la m en
te. Estas técnicas les perm iten estudiar y m anipular la capacidad in
herente que tiene el sistema nervioso para resp o n d er a u n a lesión y a
la pérdida de células nerviosas.
En el capítulo II presentam os algunas de las técnicas más recientes
para estudiar la plasticidad y los cambios dinám icos que caracterizan
al sistema nervioso central. N o ha sido sino en el transcurso de la últi
ma década cuando se ha logrado observar directam ente el metabolismo
del sistema nervioso central, en el propio seno de un organism o vivo,
sin que sea necesario extraer u n a m uestra de tejido para analizarlo.
En los capítulos iii y rv se describe cómo estas y otras técnicas más han
perm itido explorar la capacidad que tienen las células nerviosas del
sistema nervioso central de extender nuevas prolongaciones en res
puesta a una lesión. Estos fenóm enos reactivos de regeneración y de
crecim iento perm iten considerar, bajo u n a nueva luz, la organización
del sistema nervioso central y vislum brar con alguna esperanza que al
gún día se logren facilitar los procesos de reparación de los cerebros le
sionados a consecuencia de u n traum atism o o de una enferm edad.
En m enos de diez años h a habido experiencias extraordinarias que
han dem ostrado que el cerebro es capaz de fabricar p o r sí m ism o un
gran núm ero de sustancias que aum entan la sobreviviencia de las cé
lulas nerviosas, facilitan su reparación, estim ulan su regeneración y di
rigen su crecimiento hacia las metas adecuadas. En el capítulo v, dedica
do a estas sustancias, se dem uestra que éstas desem peñan u n papel
fundam ental en la reorganización funcional después de alguna lesión
en el sistema nervioso central.
En los capítulos VI y vil se exam inan algunos de los m últiples facto
res de los que p u ed en d ep en d er las consecuencias de u n a lesión cere
bral grave. Sabemos, p o r ejem plo, que la plasticidad del sistema n er
PREFACIO A LA PRIMERA EDICIÓN 15
vioso central varía en función de la edad, y anticipamos algunos razo

nam ientos que perm iten com prender m ejor p or qué la conservación o
la restauración de las funciones puede d ep en d er de la edad, así como
de la velocidad a la que se desarrolla u na lesión. En los capítulos vn y
vni se hace u n a revisión de los descubrim ientos recientes y más apasio
nantes acerca del tratam iento de las lesiones del sistema nervioso cen
tral. H a sido muy controvertida la utilización de tejido cerebral de
fetos, y la técnica de los injertos o transplantes cerebrales ha llamado
la atención d t médicos, biólogos, y hasta de profanos. La esperanza
suscitada p o r los resultados obtenidos en modelos animales no debe
hacernos olvidar que quedan num erosos problem as p o r resolver, y
que sólo con una gran prudencia se puede vislumbrar la utilización de
una técnica de este tipo en el tratam iento de las lesiones cerebrales o
espinales. Las técnicas de transplante podrían resultar útiles para
rem ediar ciertos tipos de disfunción del sistema nervioso, pero expli
camos por qué todavía es indispensable llevar a cabo un buen núm ero
de experim entaciones com plem entarias, antes de que estas técnicas
pasen al terren o de la rutina neuroquirúrgica. En el capítulo VIII se
presentan y discuten algunos de los enfoques experim entales que
tienden a facilitar la reparación del sistema nervioso con fármacos. Se
pueden identificar, producir y adm inistrar sustancias que produce el
propio cerebro —de las que hablam os tam bién en el capítulo v— ade
más de otros agentes farmacológicos. En algunos casos, se han ob
tenido resultados espectaculares en animales y aun en el hom bre. A
pesar de estos éxitos —únicam ente sintomáticos en algunos casos—
hay que considerar todavía con prudencia el uso de estas drogas.
En el capítulo IX se resume y sintetiza un conjunto de datos experi
mentales, tal vez menos comunes, que dem uestran que la reeducación
y el entorno postraum ático y postoperatorio p ueden desem peñar un
papel nada despreciable en la recuperación funcional. La com bina
ción de diversas terapéuticas —am biental y farmacológica, p or ejemp
lo— puede resultar más eficaz que cada u na de ellas p o r separado. El
estudio de estas interacciones entre factores es todavía em brionario,
pero es razonable fundar im portantes esperanzas en esta aproxim a
ción al problem a, tendiente a m ejorar las form as de tratam iento.
En el capítulo x se revisan los conceptos y los recientes descubri
mientos para situarnos m ejor en un m arco prospectivo, y sugerir algu
nas nuevas direcciones a la investigación. Múltiples preguntas que
parecían cruciales en u n a determ inada época de la historia han en
contrado respuesta, pero muchas más siguen todavía en el aire. En el
capítulo x no proporcionarem os estas respuestas, pero sí tratarem os
de ayudar al lector a que se plantee correctam ente las preguntas a las
*6 EL CEREBRO AVERIADO
que se enfrentan los médicos y el personal sanitario que in ten tan el

tratam iento y el alivio de los pacientes afligidos p o r u n a lesión del siste
ma nervioso central. En este último capítulo se trata también de estruc
turar adecuadam ente cierto n úm ero de preguntas que en fren tan los
que tienen que decidir qué está perm itido hacer en el laboratorio, en la
clínica o en el hospital.
Cada uno de nosotros tres ha participado desde hace más de u n a
década en la investigación dirigida a la restauración funcional des
pués de lesiones cerebrales, y ha sido testigo de notables cambios, tan
to a nivel conceptual com o técnico, en el estudio y tratam iento de las
“averías” del sistema nervioso central. Podem os decir, sin tem or a equi
vocarnos, que los descubrim ientos que se han realizado en estos últi
mos 20 años superan am pliam ente en núm ero los de los 200 años
precedentes.
Es apasionante participar del entusiasm o de investigadores y técni
cos que trabajan en este campo. Resulta tam bién estim ulante p o d er
creer que, de m anera probablem ente bastante modesta, nosotros po
damos contribuir a los esfuerzos llevados a cabo para ayudar a los que
viven la tragedia que representa una lesión en el cerebro o en la m é
dula espinal.
Tenem os la costum bre de publicar artículos científicos que exigen
referencias. Como esta obra está destinada al gran público, hemos deci
dido reducirlas en la m edida de lo posible para facilitar su lectura. En
térm inos generales, hem os transigido en citar a otros autores directa
m ente, con lo cual correm os el riesgo de ganarnos la indignación de
todos los colegas que pudieran estim ar que sus ideas no han sido re
producidas correctam ente. Tengan a bien, pues, aceptar nuestras dis
culpas.
Las producciones científicas m odernas son casi siem pre fru to de
colaboraciones m últiples y de una historia individual. T eniendo en
cuenta esto, ¿cómo agradecérselo a todos aquellos que han contribui
do de u n a u otra m anera a esta obra, pro d u cto de tres vivencias indi
viduales, de tres culturas y de tres lenguas diferentes? No obstante,
quisiéram os m ostrar nuestro agradecim iento, en especial a H erm ine
Nagel, a nuestros estudiantes, a los colegas de nuestros tres laborato
rios y a todos los amigos que nos han apoyado. Estamos en d eu d a con
Nicole Bonaventure.Jean-Christophe Cassel, Christian Kelche, Christian
Marescaux, R ené Misslin, Jean N ordm ann, Pierre N orth y Frangois
Reydel por su lectura crítica de una de las prim eras versiones de este
m anuscrito y p o r las num erosas sugerencias que aportaron. Nuestros
agradecim ientos tam bién a los colegas que nos aportaron m aterial grá
fico: René D rucker Colín, Augusto y Rodrigo Fernández, Raúl Aguilar
PREFACIO A LA PRIMERA EDICION 17
y Enrique Otero. Esta obra no se habría realizado sin el trabajo espe

cializado de Barbara Fritsch y B ernardette Malycha, a quienes expresa
mos nuestra gratitud. Por último, queremos expresar nuestro agradeci
miento al Ministére de la Recherche et de la Technologie, al Instituí
National de la Santé et de la Recherche Médicale, al Centre National
de la Recherche Scientifique, a la Université Louis Pasteur, a la Fonda-
tion pour la Recherche Médicale, a la Fondation Simone et Ciño del
Lúea, al National Institute of Neurological Disease and Stroke y al Ins
tituto de Fisiología Celular de la Universidad Nacional A utónom a de
México. Esperamos que su ayuda y el presente libro contribuyan a
promover la investigación sobre la recuperación de lesiones en el sis
tema nervioso central y, sobre todo, que los esfuerzos desplegados en
este campo perm itan que algún día se logre una ayuda eficaz a todos
aquellos cuyo cerebro, desdichadamente, sufrió averías.
Este libro se publica sim ultáneam ente en español, francés e inglés.

La versión en español, bajo la supervisión de Simón Brailowsky, estuvo
a cargo de Isabel Vericat, y las ilustraciones fueron realizadas por Tere
sa Candela. A ellas, nuestros sinceros agradecimientos.
Esta obra no hubiera visto la luz sin el interés, apoyo y rigor de
María del Carm en Farías. Queremos expresarle nuestro aprecio por
su profesionalismo en esta edición.
Dedicamos este libro a todos ellos...

I. FUNCIONES Y PLASTICIDAD DEL CEREBRO:
BREVE CRÓNICA DE UNA LARGA HISTORIA
El cerebro forma un reloj de arena con el corazón. Se llena

- uno para que se vacíe el otro.
" J ules R enard, 1901
Los estu d io s a n t r o po ló g ic o s de los cráneos hum anos q u e se h a n en

contrado en diversos lugares de la T ierra m u estran qué los hom bres
primitivos que vivieron varios miles de años antes d e n u estra era sa
bían que la región de la cabeza desem peñaba un papel im portante en el
com portam iento. ¿Q ué es lo que nos p erm ite h a ce r esta suposición si
no disponem os de escritos de aquellos tiem pos para apoyarla? Existen
cráneos antiguos que se han e n co n trad o horadados con u n o o varios
orificios. A veces, los neurocirujanos utilizan todavía esta m ism a técni
ca, llam ada trepanación, para evacuar u n h em ato m a ex trad u ral o sub-
dural agudo.
Los seres primitivos creían que los dem onios y los espíritus malig
nos podían tom ar posesión de un individuo, y la trepanación constituía
un m étodo que, en com binación con el exorcism o religioso, estaba des
tinado a liberar el espíritu del paciente de toda posesión o endem onia-
miento.
El orificio en la cabeza se practicaba p ara p ro p o rcio n a r u n a salida
al dem onio y perm itirle así a b an d o n a r el cuerpo. Hay autores que
consideran que estas perforaciones son sim plem ente el resultado de
accidentes o de golpes recibidos en el transcurso de batallas, p ero casi
todo nos lleva a creer que se trata del resultado de u n a o p eració n m u
cho más sistemática: los orificios tienen con frecuencias los bordes p u
lidos y son perfectam ente redondos o cuadrados. Esto nos perm ite
suponer que se puso gran cuidado en la operación y, sobre todo, que los
individuos sobrevivieron el tiem po suficiente para que se fo rm ara u n
tejido cicatricial liso e n los bordes de la abertura.
Ya fuera tratam iento m édico, ritual religioso o algo más, la trep an a
ción que se practicó en el periodo prehistórico m an tien e p arte d e su
misterio. No obstante, podem os su p o n er que los pueblos de la A ntigüe
dad tenían ya cierta noción de las relaciones en tre la cabeza y el com
portamiento: en un papiro egipcio que data aproxim adam ente de hace
tres mil quinientos años antes de nuestra era, se describe u n a h erid a
FUNCIONES Y PLASTICIDAD DEL CEREBRO 23
ban que el cerebro era un órgano que secretaba agua y m ucosidad a

través de la nariz.
Algunos historiadores de la m edicina nos inform an que el hígado
era el órgano que se consideraba la sede del alma en las culturas del
Medio O riente, y por ello era el más im portante del cuerpo. Para Platón,
en cambio, la sustancia de la vida —la que da alma y vida— estaba en el
cerebro, la m édula espinal y el esperm a.
Fray B ernardino de Sahagún en su obra Historia general de las cosas
de la Nueva España, recopilación de códices y de conversaciones con
informantes indígenas elaborada entre 1569 y 1582, nos refiere que en
tre los antiguos m exicanos se consideraban com o “centros mayores” a
la parte superior de la cabeza, al corazón y al hígado. Se distinguía,
anatóm icam ente, al cerebro (cuanepantla, cuatextli o cuayollotli) de sus
envolturas, las m eninges (cuatexquimiliuhcayotl). López Austin (1980),
a este respecto, nos dice, siem pre refiriéndose a los antiguos nahuas:
De las regiones del cuerpo, es la cabeza la que recibe las más variadas atri
buciones. Destacan [...] la correspondencia cósmica, la capacidad de racio
cinio, [...] región de comunicación, [...] centro de relación con la socie
dad y con el cosmos, [...] punto en el que aflora la vida interna [I, p. 182].
De acuerdo con estas fuentes, la cabeza era considerada com o “re-

cordadora, sabia, p ru d e n te ”, y los sesos son “recordadores, conocedo
res, hacen saber a la gente”, “razonan, previenen”.
Es interesante m encionar que entre los m últiples nom bres que da
ban al loco, se encontraban el de cuatlahueliloc, y el de yollotlahueliloc.
El prim ero implicaba daño a la parte superior de la cabeza (cuaitl), que
la convierte en malvada. El segundo se refiere a otro cen tro de racio
cinio, el corazón. La observación de los daños causados p o r u n trau
matismo craneano ya constituía, sin duda, un conocim iento em pírico.
Por otra parte, las diferentes partes de la cabeza eran las que mos
traban la mayor variedad de expresiones em ocionales, lo cual esta
blecía u n a relación de vecindad con el sitio del cual se originaban.
Los textos de Sahagún señalan tam bién a la cabeza com o centro de
relación social.
Sin em bargo, y curiosam ente similar a las concepciones europeas,
el corazón era concebido com o centro vital y órgano de la conciencia:
Sahagún, al referirse a los nahuas, nos dice que el ser hum ano siente
con su corazón, que en su corazón se desatina y que el desmayo es un
am ortecim iento del corazón. La epilepsia, cuando se m anifestaba con
desmayos, se concebía como una fuerte opresión sobre el corazón. Exis
tía, sin em bargo, una relación estrecha entre los centros mayores. A la
EL CEREBRO AVERIADO
mente
! e .!a "«"'b'-aba también “cabeza del
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j2 ^ » a ^ » a r j r í z : r i i
del siglo ™ i Fuee,ae d ia tqUe “ P' n5 en EuroPa casi hasta com ienzos
Aristóteles, por ejemplo, enseñaba a sus discípulos q u ^ el enebro ha

a a las veces de “órgano de enfriamiento- de I ¿ pasiones emanada^ de¡
C°A ,Z° ” I T J Z T ' - ^ é>: *> «<**> - « " r a l era ““ tamo-’
peare, el tema seguía teniendo suficiente importancia com o na™

en E l mercader de Vemcia hiciera referencia a la controversia que oponía
^ concepciones cardmcéntnt-as y las teorías cefalocéntricas Porcia se
ve sumergida en los abismos de la incertidumbre:
Dime dónde nace la pasión.

¿En el corazón, o en el cerebro?
¿Cómo se engendra? ¿Cómo se nutre?
Responde, responde.
Se engendra en los ojos,
se nutre con miradas y muere
en la cuna donde reposa.
[Acto III, escena 2, 64.]
En nuestros días tenem os más conocim ientos y, sin embargo toda

vía decim os que alguien tiene el corazón roto por un amor n feo rres
sPi o ñ t P o r T u í ños h^H5' 3 Una concePci6n cardiocéntrica de las pa
nes. ¿Por que nos ha de preocupar esta historia antigua? ¿Qué nos
importa el pensam iento de los filósofos y de los médicos de la Anti

güedad?
Porque es im portante saber precisam ente que las ideas y los con
ceptos de la m edicina que fueron populares y adm itidos en u na deter
minada época de la historia han m oldeado y determ inado ulteriorm en
te la m anera de tratar varios trastornos y enferm edades. El h ech o de
considerar el corazón particularm ente im portante en el com porta
miento y en las patologías de las pasiones explica en parte que se ha
yan practicado sangrías en pacientes afligidos p or una tristeza profunda
y un pesimismo generalizado, patología a la que se den o m in ab a me
lancolía y que en la actualidad se designaría com o depresión. La san
gría servía para purgar el cuerpo de los “hum ores” malos que circula
ban por la sangre y a través del cuerpo. Si aceptásem os todavía ideas
tan erróneas, ¿encontraríam os psiquiatras que lleven a cabo u n a tera
pia antidepresiva tendiente a modificar el funcionam iento del cerebro
ya sea m ediante electrochoque, o con fármacos que actúan sobre un
tipo particular de células nerviosas?
¿En qué época podem os situar el inicio de un pensam iento cefa-
locéntrico? Nadie está del todo seguro de la respuesta. Algunos histo
riadores de la m edicina com o Sigerist (1961), n o obstante, consideran
que los médicos de la escuela de Pitágoras, alred ed o r del año 500 an
tes de nuestra era, fueron los prim eros en pensar que el cerebro era el
asiento de la inteligencia, pero el tem a sigue siendo objeto de discu
sión. Por ejemplo, Filolaos de Tarento, un m édico discípulo de Pitágo
ras, afirma:
Hay cuatro órganos vitales en el ser vivo racional (humano): el cerebro, el

corazón, el ombligo y los órganos genitales. El cerebro es la sede de la
mente, el corazón lo es del alma y de las sensaciones, el ombligo el del cre
cimiento del embrión y ¡os órganos genitales son la sede de la procrea
ción. El cerebro es el órgano principal de la mente, el corazón lo es del ani
mal [p. 99].
Para Filolaos, el alm a y las sensaciones tenían que estar en el cora

zón, y la inteligencia en el cerebro. El debate sobre la localización de
las funciones com enzó, así pues, unos 500 años antes de nuestra era y
ha continuado hasta la época m oderna.
Se dice que el prim ero en disecar un cerebro hum ano fue el griego
Alcmeón, contem poráneo de Aristóteles, quien es obvio que no com
partía las ideas de aquél. Alcmeón era ante todo un hom bre de ciencia,
en el sentido que adjudicamos hoy en día a este térm ino. Trató de exa
minar directam ente el cerebro y otros órganos, y basándose en sus ob-
servaciones, decidió atribuirles tal o cual función. Algunos historiado

res afirman que Alcmeón fue el padre de la psicología y de la m edicina
experim entales. U na de sus ideas es que todos los caminos sensoriales
conducen al cerebro; allí las sensaciones se reúnen, avanzando a tra
vés de tubos huecos que contienen agua y fuego, los elem entos esen
ciales, según los antiguos griegos, de toda m ateria viva, es decir, de toda
sustancia m aterial asociada al calor. Para Alcmeón, las sensaciones y
los recuerdos se almacenaban en el cerebro, sede de la m em oria y de las
ideas. El creía que todos los seres, incluidos los animales, podían expe
rim entar sensaciones, pero que sólo los hom bres podían reunirlas para
form ar ideas: el cerebro era la sede de esta facultad que él consideraba
la más noble.
No es arriesgado afirmar que la persona que ejerció la influencia más
im portante y más duradera en el pensamiento con respecto a este tem a
fue el médico griego Galeno, quien cuidaba a los gladiadores romanos.
Galeno, discípulo de Hipócrates, desarrolló sus teorías basándose en di
secciones que realizaba en animales. Llegó a creer que sustancias quí
micas que él denom inaba humores corporales — la flema, la sangre, la
bilis negra y la bilis amarilla— , se combinaban en el corazón con el pneu-
ma, palabra griega que, lo mismo que su equivalente latino espíritus, de
signa el soplo vital y aquello que hay de más sutil, más espiritual en el in
dividuo: su mente. Estos fluidos penetraban en el cerebro a través de
una red de tubos muy delgados que él había vislumbrado en la base del
cerebro y a la que denom inó rete mirabile, o sea, “malla adm irable”. La re
distribución de los fluidos estaba a cargo del cerebro, que los reenviaba a
los nervios para producir los comportamientos. El comportam iento, así
como la personalidad de un individuo, estaban determ inados por la can
tidad y la naturaleza del fluido que circulaba por sus nervios: aquel que
tuviera m ucha sangre tendría un com portam iento sanguíneo, demasia
da bilis implicaría depresión y melancolía. Hoy en día, el térm ino san
guíneo designa a alguien impulsivo y el térm ino m alhum orado describe
bastante a la perfección a un personaje más bien cascarrabias, enojón y
gruñón. Por otra parte, también, según Galeno, la sede de la inteligencia
estaba en los ventrículos del cerebro. Esta idea dio origen a la llamada
doctrina celular de la localización de las funciones cerebrales. La inteli
gencia, el conocim iento y la memoria, en vez de estar localizados en la
materia gris o blanca del cerebro, tenían su asiento en los vasos que con
tenían lo que hoy llamaríamos el líquido cefalorraquídeo: la inteligencia
en la célula, o ventrículo, más anterior, el conocim iento en la célula in
term edia y la memoria en la célula más posterior.
D urante mil quinientos años después de Galeno, n o hubo ningún
cambio en el pensam iento, ni siquiera en la enseñanza de las funcio-
V entrículos:
I. Análisis sensorial.
II. Razón.
DI. M em oria.
F igura1.2. Doctrina celular de la localización de las funciones cerebrales. Según al

gunos pensadores medievales el análisis sensorial, la razón y la memoria estaban loca
lizados en tres ventrículos cerebrales.
nes cerebrales en las universidades y las escuelas europeas. La única

discusión que se produjo en este periodo tuvo que ver con las responsa
bilidades respectivas de cada una de las células en las funciones inte
lectuales y en su dinámica funcional. Este debate fue probablem ente
el prim ero y el más largo que haya conocido la historia de la localiza
ción de las funciones. Los estudiantes de la Edad Media no se pregunta
ban para nada si el asiento de la m em oria era el hipocam po o el lóbulo
temporal; argum entaban en favor de una localización de uno u otro
aspecto de la inteligencia en uno u otro ventrículo del cerebro.
Después de la caída del im perio rom ano y el ascenso del cristianis
mo, dem onios y diablos tom aron posesión del espíritu, a no ser que se
tratara de superstición. Se consideraba que las discusiones, los debates
y las investigaciones concernientes a las cosas de este m undo no eran
sino alteraciones de las fuerzas de la naturaleza y estaban al servicio
del diablo. Con la Inquisición dispuesta a extirpar del cuerpo de la
Iglesia la m ínim a sospecha de herejía, se necesitaba valor para poner
28
EL CEREBRO AVERIADO
í >' que estos se concentraban en la cabeza.

mero de aspectos del comportam iento, como los movimientos, era por
que en cierta m anera todas ellas se com portaban como máquinas. Más
exactamente, Descartes com paró estos aspectos del com portam iento
con los movimientos de las estatuas de m ando hidráulico que hacían
pasos de baile en losjardines del castillo de Versalles. Allí, cerca del gran
estanque, las estatuas se ponían en movimiento y bailaban cuando se
ejercía una presión de agua suficiente en sus conductos internos.
Si se podía construir estatuas y hacer que fueran móviles gracias a
fluidos, ¿por £|iié los movimientos de los hum anos no habrían de estar
controlados por los “espíritus”, pneuma de Galeno, que circulaban a
través de “poros” y tubos huecos? Aun haciendo hincapié en algunas
analogías entre los seres vivos y las máquinas, reconociendo similitu
des entre los seres hum anos y los animales, Descartes, a pesar de todo,
creía profundam ente en la existencia de las diferencias fundam en
tales entre los seres hum anos, dotados de un alma, y los animales, que
carecían de ella. Los animales apenas eran máquinas, com o las de los
jardines reales. Los seres hum anos, pensaba Descartes, tenían una par
te de m áquina y una parte divina, pero esto significaba dos cosas. En
prim er lugar, si el alm a penetraba en la m aquinaria del cuerpo, sin ser
realmente una parte de éste —su esencia era divina—, lo abandonaría
intacta en el m om ento de la m uerte. U na vez ida el alm a y reducido el
cuerpo al estado de m áquina, se podía em p ren d er —en condiciones
plenam ente admisibles para las autoridades religiosas y morales— el
estudio de la “maquinaria del cuerpo”, exactamente como se habrían es
tudiado las partes y funciones de cualquier m áquina. Por prim era vez,
después de tres siglos, era posible practicar autopsias y estudios anató
micos en cadáveres hum anos sin riesgo de u na sanción, la cárcel o el
patíbulo.
Subsistía un problem a. Si el alma provenía de Dios, que es perfec
ción, ésta no podría ser dividida; esto la hubiera hecho menos perfecta.
Esta paradoja era im portante para Descartes; gracias a sus conocim ien
tos de anatom ía, él sabía que la mayor parte de las estructuras del cuer
po, incluidas las del cerebro, tenían dos partes: p o r ejem plo, una m ano
derecha y una m ano izquierda, un hemisferio derecho y otro izquierdo,
aurículas y ventrículos cardiacos izquierdos y derechos, etc. Ya que el
cerebro tenía subdivisiones, ¿dónde podría alojarse el alma y cómo po
dría ésta controlar las diferentes partes del cuerpo perm aneciendo “per
fecta e indivisible”? Descartes propuso entonces una solución elegante:
el alma penetraba en el cuerpo en un punto y sólo en uno, donde esta
ría en condiciones de controlar las bases espirituales de la m ente. Este
punto de entrada era una glándula que tiene forma de piña, el conanum,
conocida en la actualidad con el nom bre de glándula pineal o epífisis.
¿Por qué la pineal? Sim plem ente p o rq u e a Descartes le parecía que se

trataba del único órgano del cereb ro que más se p arecía a u n a esfera,
la estru ctu ra más perfecta.
La propuesta de Descartes significaba que cuando la m en te y el cuer
po m aterial interactuaban seguían siendo distintos y separados. Esta con
cepción, denom inada después dualism o m ente-cuerpo, im pregna toda
vía nuestro pensam iento contem poráneo. La m ente, o espíritu, existiría
en u n plano (metafísico) y la m aquinaria del cuerpo en otro (físico). En
el plano físico, podem os-explicar las funciones corporales m ed ian te
las leyes y los principios de la naturaleza descubiertos gracias a la cien
cia. La m ente, al c o n tra rio de u n a m áquina, n o p u ed e ser red u cid a a
com ponentes distintos y su existencia n o se p u ed e a p re h e n d e r más
que p o r la fe. Esta concepción, cercana a la de algunos sacerdotes, fu e
aprobada p o r la Iglesia, y ello m arcó el inicio de u n a nueva era.
Puesto que se h ab ía coincidido e n p en sar que la m e n te n o p o d ía
ser afectada m ediante la experim entación realizada d irectam en te en la
sustancia m aterial del cuerpo, los médicos y anatom istas p o d ían p o n e r
m anos a la o b ra a p len a luz del día y p o r muy buenas razones: p ara es
tu d iar y explorar todos los aspectos del cu erp o , incluido el cereb ro y
sus diferentes partes. La ficción conceptual m uy an tig u a y com pleta
m ente especulativa de la d o ctrin a celular, que localizaba las funciones
m entales en las “células” de los ventrículos cerebrales, em pezó a desa
p arecer discretam ente a p a rtir d e entonces.
En el siglo xvn, la anatom ía se h ab ía convertido e n u n a disciplina
universitaria sum am ente respetada, p ero la práctica d e la neurología,
tal com o la concebim os hoy en día, seguía todavía en pañales. En al
gunos congresos m édicos se em pezaban a describir casos clínicos de
lesiones cerebrales o de tum ores, y ú n icam en te se com enzaba a discu
tir, a veces agitadam ente, las im plicaciones que ten ían estos estudios
en la com prensión de los desarreglos del com portam iento, consecuen
cia frecu en te de las lesiones cerebrales. El h ech o de que algunas le
siones o en ferm ed ad es del cerebro parecían im plicar síntom as especí
ficos llevaba a los m édicos a ía conclusión de q ue las áreas cerebrales
dañadas e ra n las que de alguna m a n era controlaban los co m porta
m ientos afectados. Se trata, exactam ente, de la concepción actual de
la localización de las funciones cerebrales; esta concepción contiene lo
esencial de nuestro pensam iento sobre la organización y el funciona
m iento del cerebro.
No h u b o que esperar m ucho tiem po para que algunos espíritus auda
ces pasaran de las observaciones clínicas en pacientes a investigaciones
experim entales e n anim ales de laboratorio. Con el fin de reproducir,
en la m edida de lo posible, algunos síntom as que se habían constatado
en el hom bre, los investigadores trataro n de crear en los anim ales le
siones parecidas a las que habían p odido observar en los seres hum a
nos; habían nacido las neurociencias experim entales.
En el transcurso del siglo xvm, tam bién la n eu ro an ato m ía progresó
notablem ente. Se aplicaron nuevos colorantes químicos, p reparados
desde antes p o r la industria textil, al tejido vivo, que así se p u d o exami
nar, con detalle, gracias al m icroscopio; sin este in stru m en to y sin su
perfeccionam iento posterior no hu b iera existido la n eu ro an ato m ía
m oderna. -
Hay que hacer*notar que el cam bio brutal de escala había llevado al
inventor del microscopio, el pañero holandés A ntón van Leeuw enhoek,
a interpretaciones erróneas de lo que observaba con su instrum ento:
esperm atozoides y óvulos de p e rro o de gato eran vistos com o perros
o gatos en m iniatura: anim alúnculos. No obstante, el pañero no sufría
de defecto visual alguno, y más so rp ren d en te todavía, sus co n tem p o rá
neos creyeron ver lo m ism o que él. ¡Había nacido u n a ficción visual!
Con el perfeccionam iento de lentes y sistemas ópticos, los anatom istas
pudieron diferenciar células de tam años y form as diferentes y así estu
diar la arquitectura del propio cerebro. Este tipo de estudio se d e n o
minó “arquitectónico”.
Muy p ro n to se observó que algunos tipos d e células, las neuronas,
eran más num erosas en determ inadas partes del cerebro que en otras.
Rápidamente tam bién se descubrió que la corteza cerebral estaba cons
tituida p o r capas de neuronas, apiladas unas sobre otras, y que las neu
ronas tenían form as diferentes en cada u n a de las capas. Si las diferen
tes partes del cerebro no tenían el mismo aspecto, ¿era insensato pensar
que estas partes desem peñaban funciones igualm ente distintas? Éste
fue precisam ente el m odo de pensar que dio origen a la teoría locali-
zacionista actual. Esta concepción se desarrolló a principios del siglo
xix en el contexto de u n a p reten d id a ciencia llam ada craneoscopia o
frenología, creada en la época de la Revolución francesa p o r el anato
mista alem án Franz Gall (1758-1828) y difundida en los círculos m édi
cos, científicos y poéticos a lo largo de las décadas siguientes p o r su
discípulo Jo h an n Spurtzheim (1776-1832), defensor de la nueva ciencia.
Gall y Spurtzheim afirm aban que las facultades m entales y m orales es
taban localizadas e n la superficie del cerebro, en la corteza cerebral,
de manera que se podía detectar u n a utilización exagerada o demasiado
escasa de alguna de ellas gracias al exam en de la superficie m ism a del
cráneo.
“Tiene disposición para las m atem áticas”, así se distingue, aun hoy en
día, a alguien que hace uso inm oderado de sus capacidades intelectua
les en el cam po m atem ático. Por u n a vía no ortodoxa, basada en hipó
tesis en parte falsas, la frenología anunciaba la teoría de la localización

de las funciones cerebrales, teoría adm itida en nuestros días en la m a
yoría de los laboratorios de neurociencias.
Así, pues, en la ya larga historia de las ciencias, la d o ctrin a actual
de la localización de las funciones cerebrales es relativam ente joven.
Si bien la literatura m édica del siglo XV hace referencia fortuita a la no
ción de “centros” cerebrales, los principios que se em plean en nuestros
días fueron establecidos d u ran te la segunda m itad del siglo xvm p o r
los neurólogos de la ¿poca. Éstos com enzaron a efectuar exám enes sis
tem áticos de pacientes afectados p o r lesiones cerebrales, describieron
m inuciosam ente sus com portam ientos pre y postraumáticos y prosiguie
ron sus estudios m ediante u n exam en post mortem del m ism o cerebro.
La m ayoría de los especialistas del tem a atribuyen la p atern id ad del
concepto actual de localización de las funciones cerebrales al n e u ró lo
go francés Pierre-Paul Broca (1824-1880). Broca, quien tam bién se in
teresó m ucho por la antropología, fue u n o de los prim eros en descri
bir el caso de un paciente que parecía c o m p re n d er lo que se le decía,
pero que había perdido la capacidad de hablar; Broca d en o m in ó a
este síndrom e afernia, designado en la actualidad con el térm in o afa
sia. C uando el paciente m urió, Broca exam inó su cerebro, y un día des
pués, presen tó un com unicado a la sociedad de antropología. M en
cionó que había constatado una gran lesión en la parte po sterio r del
lóbulo frontal izquierdo, región cerebral que en nuestros días se d e
nom ina “área de Broca” en hom enaje a su descubridor. Broca viajó
de inm ediato por toda Francia p ara e n co n trar otros casos clínicos que
p resentaran perturbaciones similares del habla, y entre los ocho pa
cientes que encontró, siete presentaban una lesión similar del hem is
ferio cerebral izquierdo. Esta com probación más tarde llevó a Broca a
an u n ciar que: “H ablam os con la parte izquierda de n uestro cereb ro ”.
Esta opinión provocó m últiples debates y discusiones con la sociedad
de antropología, pero finalm ente fue aceptada.
A )o largo de las últim as décadas del siglo xix, la idea de Broca fue
corroborada y am pliada a funciones no lingüísticas, U nto p o r tas ele
gantes investigaciones experim entales de los fisiólogos com o p o r las su
tiles observaciones de algunos grandes clínicos. La oposición a la con
cepción localizacionisU, no obstante, siguió esU ndo viva hasU los años
1880; la m ayoría se transform ó verdaderam ente en oposición y des
pués en un grupúsculo m inoritario. A principios del siglo xx eran pocos
los que todavía ponían en d u d a la doctrina de la localización cerebral
de las funciones.
Según Georges Lantén-Laura, “desde que nos em pezam os a intere
sar aunque sea un poco en la historia del conocim iento del cerebro,
la localización ventricular de las funciones no se p o d ría m a n te n e r d u

rante más de quince siglos. Con el a u m en to considerable del n ú m ero
de investigadores y la rapidez d e las com unicaciones m o d ern as, los
conceptos y las ideas, fundam en tales y de p rim era im p o rtan cia hoy en
día, se p o d rá n a b a n d o n a r y olvidar en unos cuantos meses. Los cam
bios rápidos en la tecnología d e los laboratorios o rig in an igualm ente
cuasirrevoluciones, y a veces crean m odas que ap arecen y desaparecen
en forma de costosas partes de e q u ip o que vuelven obsoletas a otras
técnicas y a veces hasta a algunas áreas tem áticas.
Se llevan a cabo casi cada día verdaderos avances en biología m olecu
lar (véase el capítulo il), y las nuevas m etodologías p e rm ite n que los
investigadores en el cam po de las neurociencias p e n e tre n e n terren o s
que superan to d o lo que se p o d ía im ag in ar todavía hace poco. Actual
mente, los ex p erim en tad o res p u e d e n estudiar la actividad quím ica de
neuronas aisladas, directam ente en el cerebro; p u e d en p e n etrar con su
mirada el núcleo m ism o de las células, valiéndose de técnicas de mi
croscopía electrónica, y p u e d en registrar la actividad de n eu ro n as aisla
das cuando éstas están resp o n d ien d o a estím ulos del e n to rn o . En este
contexto, es te n ta d o r p e ro irrisorio su p o n er q u e h asta para las funcio
nes más com plejas del cam po cognoscitivo — p en sam ien to abstracto,
aprendizaje o m em oria— llegue u n día en que se p u e d a n co m p ren
der a nivel de las funciones de la n e u ro n a aislada.
De hecho, algunas de las teorías más elaboradas del aprendizaje y
de la m em oria sugieren que las n euronas, a nivel u n ita rio o de p eq u e
ños circuitos de neuronas, controlan el com portam iento de los organis
mos. Por ejem plo, en u n a serie de estudios d e u n a gran elegancia técni
ca, Richard Thom pson, de la Universidad de California del Sur, p ro p o n e
que se explique el cond icio n am ien to clásico de u n a sim ple respuesta
aprendida m ed ian te la actividad de algunos circuitos del cerebelo: la
reacción del p árp ad o a un c h o rro de aire dirigido al ojo p u ed e estar
condicionada; se p ro d u c irá en respuesta a u n sonido, si el sonido y el
chorro de aire se aplican un cierto n ú m e ro de veces con co n tig ü id ad
temporal. El análisis de los circuitos nerviosos im plicados en el control
de la reacción condicionada palpebral llevó a T h o m p so n a afirm ar que
“las huellas m nésicas están localizadas en las células d e Purkinje en la
corteza del cereb elo ” (o en células análogas del n úcleo in terp ó sito ).
¿Queda en la actualidad algún investigador en el cam p o d e las n eu
rociencias que se p reg u n te si la sustancia m aterial del cereb ro desem
peña un papel esencial en la elaboración del co m portam iento? No
obstante, q u ed a todavía un cierto n ú m e ro de cuestiones p o r aclarar,
como la de la localización precisa e inm utable de las funciones en áreas
específicas del tejido cerebral. Hay m últiples m étodos y técnicas actúa-
les de las neurociencias que han sido creados adrede para dem ostrar
que las concepciones localizacionistas dom inantes (como las que des
cribió, p o r ejemplo, Thom pson) están bien fundadas y para suplantar
otras hipótesis sobre las funciones cerebrales. Sin em bargo, lo que de
bería hacer la ciencia es com probar ideas concurrentes y seleccionar
aquellas que resultan capaces de explicar el mayor núm ero de fenó
menos de m anera racional y verificable por otros laboratorios.
En el campo de las ciencias, como en cualquier otra actividad hum a
na creadora, hay un conjunto de creencias y actitudes sobre la organi
zación del m undo q u e g u ía el com portam iento. Estas creencias y acti
tudes m odelan nuestra m anera de responder a muchas situaciones (a
lo que consideramos consumible, al tipo de personas con las que de
searíamos hablar, a situaciones que generan una actitud de sumisión,
etc.). Del mismo m odo, la investigación científica está canalizada por
creencias y actitudes a las que podríam os designar globalm ente con el
térm ino de ideologías. En la ciencia, como en cualquier otro campo,
cuando un conjunto de creencias y de actitudes m odela nuestra per
cepción y nuestra concepción del m undo, cuando un sistema de ideas
y de opiniones se erige en doctrina, se le denom ina ideología. Las ideo
logías que acepta un científico determ inan los m étodos que em pleará
para penetrar en los secretos de la naturaleza; las ideologías delim itan
también el universo de datos que un investigador en un campo determ i
nado considerará signos im portantes y válidos para captar estos secre
tos. Por ejemplo, cuando un electrofisiólogo se vale de un microelectro-
do para registrar potenciales eléctricos en el interior de una neurona,
esta persona acepta im plícitam ente que este instrum ento m ide en rea
lidad cualquier cosa que merezca ser com prendida. Llega a suceder
que este mismo investigador deduzca que esta medida proporciona tam
bién una b uena indicación de la m anera en que la neurona “ap ren d e”
algo sobre el m undo exterior, es decir, que el registro de la actividad
eléctrica en el interior de la célula corresponde de hecho a una medida
de los procesos de aprendizaje en tanto que tales.
La ideología localizacionista se ha visto coronada p or el éxito. Al
contrario de otras concepciones, el localizacionismo se presta fácil
m ente a la verificación experim ental, gracias a m étodos y técnicas ela
boradas expresa y específicamente para dem ostrar su valor. Al respecto,
Thomas Kuhn ha llamado la atención sobre lo siguiente: “Cuando un
investigador científico puede considerar fundada una ideología, en los
trabajos más im portantes que lleve a cabo ya no tiene necesidad de tra
tar de reconstruir su cam po de investigación, com enzando p o r los pri
meros principios yjustificando el uso que haga de cada nuevo concepto.
Puede dejar todo esto a los que redactan m anuales” (p. 20).
Volvamos a las observaciones neurológicas. Si las lesiones del siste

ma nervioso im plican deficiencias p e rm a n en te s en el p lan o del com
portamiento, ¿no es norm al su p o n e r que la disfunción del co m p o r
tamiento está causada p o r la destru cció n de la e stru ctu ra nerviosa que
subyace a la función alterada? P o r ejem plo, en el te rre n o d e la locali
zación de las huellas m nésicas, T h o m p so n deja suponer, com o hem os
visto, “que las huellas m nésicas están localizadas al nivel de las células
de Purkinje del cerebelo”, y la elim inación de éstas im pide establecer la
reacción condicionada jXe los párpados. “Se su p o n e — agrega T h o m p
son— que u n d e te rm in a d o estím ulo co n d icio n an te, u n sonido o u n a
luz, por ejem plo, p u e d e activar u n a subpoblación d e fibras musgosas
de células granulosas y de fibras paralelas que, a su vez, activan débil
mente un d e term in a d o n ú m e ro de células de Purkinje. Se su p o n e
también que el estím ulo no co nd icio n an te, u n c h o rro d e aire dirigido
a la córnea, activa u n n ú m e ro lim itado d e fibras trep ad o ras que p ro
vienen de la oliva in ferio r y q u e éstas, a su vez, activan fu e rte m e n te un
número lim itado de células de P urkinje ya activadas p o r el estím ulo
condicionante...” (pp. 75-76). En consecuencia, m ed ian te técnicas de
lesión aunadas a m étodos anatóm icos de trazado d e vías, q u e dem ues
tran la pérdida o la participación específica de ciertas n eu ro n as, y la
utilización de registros electrofisiológicos de n e u ro n a s individuales
(registros u n itarios), se refuerza aú n más la d o ctrin a d e la localización
de las funciones.
A lo largo de este libro expond rem o s algunas observaciones q u e no
coinciden con la d o ctrin a del localizacionism o estricto, id eología que
impregna todavía el p en sam ien to c o n tem p o rán e o , a u n q u e n o consti
tuya en verdad u n a ideología d o m in a n te e n el cam po de las neuro-
ciencias. Este tipo de observaciones se consideran an o rm ales o raras, y
lo son, si se les contem pla desde u n a perspectiva convencional. P o r
ejemplo, en el transcurso del siglo xix, com o ya hem os visto, el conoci
miento m édico clásico no hubiera p o d id o aceptar que se p u d iera tratar
de com prender la sensación y la p ercepción estu d ian d o la an ato m ía de
la corteza cerebral o del cerebelo. Q ue u n a lesión d el tejido nervioso
pudiera im plicar m odificaciones en el co m p o rtam ien to h u b ie ra sido
simple y p ro b ab lem en te rechazado, o, p o r lo m enos, h u b ie ra sido in
terpretado en térm inos de fuga de pneuma fu era de u n a d e las células
cerebrales que co n trolaba la función.
De igual m anera, en el m o m en to actual, constatam os q u e las obser
vaciones que no encajan con las nociones actuales d e las fu n cio n es
cerebrales se consideran anom alías o excepciones inexplicables a las
reglas generales. En este ensayo, nosotros vamos a te n e r u n a visión di
ferente sobre algunas de estas anom alías de las funciones cerebrales.
No vamos a enfocar nuestra atención en acontecimientos extraños, sino

simplemente en fenómenos que no encuentran fácil explicación en el
marco del localizacionismo tal como lo conciben muchos en nuestros
días.
U na de las principales observaciones que nos lleva a reform ular
esta doctrina se basa en un núm ero cada vez mayor de casos clínicos y
de hechos experimentales: éstos demuestran que los animales, lo mis
mo que los seres humanos, pueden eludir las deficiencias y los trastornos
que son expresión típica de lesiones cerebrales graves, En consecuen
cia, si una determ inada estructura está destruida, sin que aparezcan
las deficiencias esperadas, ¿cuáles serían las implicaciones de un des
cubrimiento tal para la doctrina de la localización de las funciones
cerebrales? Si el com portam iento del paciente o del animal de labora
torio es “norm al” en relación con el de una persona intacta, después
de que aquél haya sufrido una destrucción o una resección de tejido
cerebral considerado “esencial” para la expresión de una u otra función,
¿se puede todavía sostener la idea de que las funciones están localiza
das de m anera inmutable en áreas particulares del cerebro?
Esta obra aborda la cuestión de la plasticidad cerebral después de
una lesión o enfermedad. En otras palabras, lo que nos interesa es la
capacidad que tiene el sistema nervioso central de adaptarse a: “...su
frir los golpes y dardos de la insultante fortuna... al pesar del corazón y
a los mil naturales conflictos que constituyen la herencia de la carne”
{Hamlet, acto III, escena 1).
Evocaremos las condiciones que perm iten, facilitan o im piden la re
cuperación funcional y describiremos el contexto que perm ite que se
produzca una lesión cerebral sin relacionarla necesariamente con sín
tomas que deberían revelar, según se cree, las funciones del tejido
afectado.
Esta concepción implica que las funciones cognoscitivas son dema
siado complejas para que sean localizables en conjuntos específicos de
neuronas en regiones limitadas del cerebro. Veremos cómo algunas
funciones pueden ser desplazadas de una estructura hacia otra y cómo
ciertas neuronas se pueden utilizar para reemplazar a las que se han
perdido después de un ataque o de una lesión. Si bien se puede ser
“localizador” y, a pesar de ello, admitir una cierta plasticidad, hay que
reconocer que estas nociones no cabe duda que difícilmente serán
aceptadas por aquellos que todavía conciben el cerebro como una en
tidad rígida, no plástica y no dinámica.
Uno de los aspectos más estimulantes de las neurociencias es que
queda un lugar enorm e para nuevas ideas y nuevos conceptos que pue
den substituir a los que se han utilizado en el pasado. Un debate sano
y sagaz entre colegas puede constituir una de las m aneras im portantes

de hacer avances en este terreno del pensam iento. Para que una teo
ría sea buena, no es obligatorio que explique todos los fenóm enos, y,
por otra parte, una teoría que explica “todo” no dilucida nada, y no pue
de ser verificada directam ente. ¿Cómo verificar, p o r ejem plo, la exac
titud de u n a teoría teocéntrica que hace de Dios la causa últim a de to
das las cosas? ¿Cómo nos podem os situar fuera de u n sistema tal para
verificarlo?
En la actualidad hay un gran núm ero de teorías que tratan de dar
cuenta de los fenóm enos de plasticidad e interpretarlos; algunas de
ellas resultan más eficaces que otras para explicar los fenóm enos de re
cuperación después de un ataque cerebral. Estas teorías im pondrán
las cuestiones que hay que abordar, la m anera de recabar los datos, las
opciones técnicas y las conclusiones adecuadas.
Las teorías de la plasticidad nerviosa p ueden explicar algunos as
pectos anorm ales de la restauración funcional que la doctrina de la lo
calización estricta de las funciones no puede esclarecer. Desde un
punto de vista clínico, tal vez sea más im portante todavía la perspectiva
más optimista que estas teorías ofrecen a los que realizan investigacio
nes sobre la recuperación funcional. En efecto, las premisas que fun
damentan estas teorías dejan sup o n er que es posible em p ren d er algo
para promover y facilitar los fenóm enos de la plasticidad, es decir, para
ayudar a las personas con lesiones cerebrales a que conserven o recu
peren sus funciones después del ataque cerebral. En el otro extrem o,
¡adoctrina localizacionista estricta, p or su propio carácter, ha de acep
tar la hipótesis más pesimista que supone que una función se pierde
definitivamente cuando se pierde el tejido que la controlaba. En el
mejor de los casos, cuando hay recuperación, ésta consistiría simplemen
te en un conjunto de “trucos” o estratagemas de los que se valdría el
individuo para encubrir o superar las deficiencias, que únicam ente es
tarían camufladas. ¿Es satisfactoria una teoría de este tipo? ¿Tenemos
que dejar que los partidarios de esta ideología dicten nuestros progra
mas de investigación? Empecemos p or analizar estas preguntas con más
detalle viendo cóm o la investigación sobre la plasticidad nerviosa nos
puede ayudar a com prender m ejor el proceso de recuperación y qué
se puede hacer para controlarlo. Examinemos tam bién algunos con
ceptos en desarrollo para form arnos una idea más com pleta de los
caminos que tenem os p o r recorrer.
U. VEN XANAS AL CEREBRO LESIONADO-
IMAGENOLOGÍA DE UN SISTEMA DINÁMICO
N ° hay obyeio profundo, más misterioso, más fecundo

mas tenebroso, más deslumbrante que una ventana ilumi
nada por una candela.
Baudelajre, 1864
CW,C° SC W en la ‘o p c i ó n de la le-
i . general a 1° particular, el neurólogo identifica los orea-
^ o ,y los sistemas afectados a p artir de una serie de signós e s f a t 3
é s t i T r e a e m ™ “ “ “ T * P r o d u « n ' e in d e p en d ien te m e n te de
stas, se reagrupan en síndrom es. Si bien el neurólogo desde estos di
mos anos dispone d e nuevos m edios de investigación, su p n ra e í naso
S n c ! o n e s Cdel1CO, PrOCede “ Prim er lugnr a llx a m e n de las diferen-
D espuésdeelahLm ‘ em anerv,.oso: motrices, mnésicas, etc.
espues de elaborar un diagnostico positivo y topográfico, trata de na-
ar a un diagnostico etiologico. Como auxilio en esta m anera de avanzar
ufihza te cn ia* de laboratorio que perm iten d e te r m in a r T m a n e m oU
cUspone de m
pone de m étodos
étodos dde'Zaddl" ^ ¡ funcional
exploración “ ÍOne!' Adel
dem is" en nervioso
sistema la f in a lidcen
ad
tral que pueden proporcionarle datos muy valiosos para afinar su diag
nostico y evaluar los efectos del tratam iento m an ten id o g
ca d T ta flT n d ó ííC" ° l6gÍCOS7 S° b r e ,t o d o la e v o lu c ió " de 1 » ¡deasacer-
f nci° n nerviosa m ejoran las técnicas, que se vuelven menos
Ín d o lo ra 5 y m ás L* neurorradiolo-
gia clasica form a parte del conjunto de técnicas
grandes volúmenes de información, apVta" im l¡eH n « de s,stema ner-

cu á les son estas " "
“ e f C erl b r ° ; ¿ Q u é P aU a> s n e r v ié ,s o s n o s á é j a n enúever^¿Qué
nos ensenan sobre la neurología restauradora?
fines°dH <¡e la Tierra, los neurólogos y los fisiólogos de
nes del siglo pasado y de comienzos de éste han sido los geógrafos
del cerebro. A pesar de la falta de cualquier examen com p lem en to
el rigor del examen clínico permitía al neurólogo adiestrado detérmi’
nar con precisión la topografía de las lesiones, fonflrm ata en a q u X
VENTANAS AL CEREBRO LESIONADO 41
época únicam ente m ediante la autopsia. Así com o existen m apas geo-
morfológicos y m apas de geografía económ ica, existen, p o r u n a parte,
mapas y atlas que representan la anatom ía del cerebro en sus m ínim os
detalles y, p o r otra parte, m apas que localizan funciones en el cerebro
cada vez con m ayor precisión.
A natóm icos o funcionales, estos m apas siguen siendo estáticos y es
tán elaborados m ediante técnicas anatóm icas e histológicas que se pue
den utilizar post mortem o bien m ediante técnicas invasivas de lesión o
estimulación, aplicables a un anim al y, con m ucho m en o r frecuencia,
al hom bre. A fortunadam ente, en la actualidad disponem os de técnicas
de exploración del sistema nervioso que pueden aplicarse sin problem a
al hom bre. Algunas de estas técnicas nos m uestran aspectos anatóm i
cos, otras nos dejan entrever en tiem po diferido, o incluso en tiem po
real, ciertos aspectos del pro p io funcionam iento del cerebro. Ambas
son, por lo demás, com plem entarias y p o nen de manifiesto, respectiva
mente, características estáticas y dinámicas del sistema nervioso central.
En lo que respecta a las técnicas radiológicas, no fue hasta 1972 cuan
do se p u d o o b te n er por prim era vez u n a representación del in terio r
del cerebro desde nuevos y m últiples ángulos gracias a la tomodensitome-
tría o tomografía de absorción, u n a de las form as de tom ografía com pu-
tarizada y realizada gracias a u n scanner. En todas las técnicas tomográ-
ficas — del griego tomos, pedazo cortado, y (radio)grafía— la im agen
final es fruto de u n a reconstrucción m atem ática m ediante com putado
ra. La base de estas técnicas de reconstrucción es la síntesis de u n a ima
gen tridim ensional a partir de u n a serie de im ágenes bidim ensionales
tomadas desde diferentes ángulos en to rn o al sujeto. In d e p e n d ien te
mente del algoritm o utilizado, la im agen reconstituida rep resen ta una
medida cuantitativa de algunas propiedades del tejido. Los cortes pue
den ser de un m ilím etro de espesor y la im agen corresp o n d ien te a un
corte se puede calcular en m enos de un segundo. Si se inyecta al pa
ciente una sustancia yodada, se au m en ta el contraste de los tejidos
anormales o norm ales, y en tre sustancia gris y blanca, p o r ejem plo.
Gracias a la técnica tom ográfica, es posible ver algunas estructuras in
ternas de la sustancia misma del cerebro. La tom odensitom etría, p o r
ejemplo, perm ite hacer la distinción entre la m ateria blanca (com pues
ta en gran parte p o r las vainas de m ielina que ro d ean a las fibras n er
viosas) y la m ateria gris (com puesta p o r el conjunto de cuerpos celu
lares) y reconocer las diferentes estructuras que an terio rm en te sólo se
podían observar m ediante la autopsia. Además, esta técnica im plica
una irradiación m en o r del sujeto, ya que se utilizan haces de rayos X
muy estrechos, em itidos p o r fuentes colocadas en m últiples lugares al
rededor de la persona. Hay detectores colocados en fren te de em isores
Figura II. 1. L a corteza
cerebral. Se m u estra la m a
teria gris, co m p u esta de
cuerpos celulares, y la m a
teria bla n ca , fo r m a d a de
fib r a s m ie lin iza d a s.
que recogen los signos radiactivos, cuya intensidad d ep en d e de la con*

sistencia del tejido atravesado por los rayos. Estas diferentes intensi
dades se traducen en diferentes tonos de gris que corresponden a
coeficientes de absorción relativa y que representan, después de re
construir la información m ediante computadora, la imagen de diversas
rebanadas del cerebro. Éstas se obtienen sin escalpelo ni microto-
mo, en varios planos de corte, horizontales, verticales y otros.
Entre las técnicas tomográficas llamadas funcionales, contam os con
la tomografía com putada de emisión de fotones únicos ( spect , Single
photon eniission coniputed tomography) y la tomografía p or emisión de po
sitrones (t e p ).
La spect se basa en la inyección de sustancias emisoras de partículas
gamma (recordem os que el espectro electrom agnético, cuya detección
es la base de muchas de las técnicas de m apeo cerebral, va desde los
rayos gam m a que m encionam os hasta los circuitos de corriente alter
na. El rango de las longitudes de onda abarca, en metros, de 10'14 para
los prim eros, a 10Hpara los segundos. Así, las ondas de radio — radar,
televisión, banda FM, AM y onda corta— tienen longitudes de onda
que van de ÍO'^ a 106 m etros). Estas sustancias se denom inan trazado
res, de los cuales existen dinámicos o estáticos, de acuerdo a su veloci
dad de difusión en los tejidos. Con esta técnica puede medirse el flujo
sanguíneo cerebral y, m ediante ciertas adaptaciones, la distribución
de neurorreceptores. El grosor de las “rebanadas” obtenidas median
te la SPECT es de aproxim adam ente 9 milímetros.
Finalmente, existen otras técnicas de imagenología óptica que detec
tan cambios de color producidos por diferencias de potencial eléctrico
cuando se utilizan colorantes especiales sensibles al voltaje, o cambios
en la concentración de iones fluorescentes o alteraciones en ios nive-
Figura II.2. Tomodensitometría (tomografia axial com putanzada). A. Se ilustra la
posición de los emisores y receptores de los rayos X con relación al sujetek L a m / arma-
ción así peñerada se procesa en u n a computadora con u n programa especial, el cual
construye “rebanadas” de la estructura estudiada. B. Se ilustra u n a de estas
bañadas” o cortes, en este caso el número 3, en el que se pueden apreciar áreos que con
tienen cuerpos
¡ celulares (materia g i s ) y otras form adas por fibras nerviosas mielimza-
das (materia blanca).
PRrtpjmAn
Ies de com puestos relacionados con el m etabolism o energético y técni

cas para la detección de m odificaciones del reflejo de luz infrarroja o
visible desde la superficie cerebral. Evidentem ente, la principal desven
taja de estas técnicas es que requieren de la exposición del tejido corti
cal y, p o r lo tanto, sólo pueden realizarse den tro de u n quirófano. Sin
em bargo, para ciertos procedim ientos p u ed en ser de utilidad (algunos
casos de epilepsia o de resección de tum ores o de m alform aciones
vasculares).
La resolución espacial de la tom ografia p o r em isión de positron es, o tf .f ,
es alrededor de cinco veces m e n o r que la de la tom odensitom etría,
pero proporciona datos funcionales muy valiosos. La Tep cerebral p e r
mite cuantificar concentraciones en tejidos de trazadores radiactivos
que son emisores de positrones, antipartículas del electrón. C uando la
sustancia radiactiva em ite u n positrón, éste en tra en colisión con un
electrón y queda desm aterializado. Esta colisión crea dos rayos gam m a
que salen del tejido form an d o entre ellos u n ángulo de 180°: las cá
maras detectan estos rayos y transm iten la inform ación a u n a p o ten te
com putadora que determ ina el lugar preciso en el que se produce esta
colisión y después elabora u n m apa m etabólico del cerebro basándose
en un gran núm ero de inform aciones similares. Los investigadores
han inyectado sustancias q ue se com binan específicam ente con re
ceptores de ne uro transm isores y han logrado visualizar así la distribu
ción de estos receptores en las diferentes estructuras cerebrales. Hasta
ahora, es la única técnica que perm ite p o n er en evidencia y localizar
disfunciones bioquímicas. La tep se ha utilizado, p or ejem plo, para me
dir el consum o cerebral de glucosa, el pH (grado de acidez), la síntesis
de proteínas cerebrales y la cinética de ocupación de los receptores
por diversos neurotransm isores o sustancias farmacológicas que se en
lazan con estos receptores y que se denom inan ligandos. No obstante,
subsisten algunas limitaciones: los trazadores que se utilizan tienen una
vida m edia (tiem po du ran te el cual su radiactividad dism inuye a la mi
tad) bastante breve (de 2 a 110 m inutos) y se han de p ro d u cir en la
cercanía inm ediata al laboratorio en el que se utilizan. Para el funcio
nam iento de esta tecnología es indispensable u n acelerador de par
tículas (ciclotrón), un laboratorio de radiofarm acología y u n personal
bastante especializado. La tom ografia p or emisión de positrones sigue
siendo, así pues, una técnica cara y poco difundida.
La im agenología por reson an cia m agn ética nuclear, o rm n , es la técni
ca que ofrece la resolución espacial más elevada, siendo ésta de aproxi
m adam ente 0.3 mm. Se basa en la propiedad que tienen los núcleos
atómicos de ofrecer un m om ento cinético denom inado spin; cuando
se colocan estos núcleos en un cam po m agnético externo de alta in
tensidad, se com portan como imanes en pequeño. El cam po m agnéti

co alinea estos pequeños imanes en la dirección del campo. Si se aplica
a todos estos núcleos alineados una radio frecuencia, el cam po mag
nético “oscila” en esta frecuencia. Estos núcleos así excitados se “rela
jarán (vuelven a su orientación inicial) y esta relajación se acom paña
FIGURA 11.3. Tomografía por emisión de positrones. A. E l páctenle es colocado en el

aparalo de detección de partículas gamma; u n a vez que se ha fijado la cabeza, se inyec
ta una susbtancia radiactiva emisora de estas partículas. B. E l choque entre los
positrones contenidos en. la sustancia inyectada con su antipartícula — el electrón—
produce la emisión de dos rayos gam m a en u n ángulo de 180°. C. Imágenes cerebrales
obtenidas (reconstrucción computarizada) a partir del anillo de detectores en. u n sujeto
en reposo con los ojos cerrados (imagen de la izquierda) o estimulado visualmente. Las
flechas indican la activación de la corteza occipital (visual) observable por u n a mayor
intensidad de la radiactividad a este nivel (zonas más oscuras).
EL CEREBRO AVERIADO
de im a em isión de en erg ía que registran detectores especiales p a ra

p r o Z e T e tóüdog El to.m ¡>Sr íf i“ i ésta d e p e n d e rá de la densidad en
p otoñes del tejido. El núcleo mas estudiado p o r la rmn es el h id ró g e
no, puesto que es el más sensible a las influencias magnéticas y e que
mas a b u n d a en los m ateriales biológico,. La rmn tiene8 Una gm n Z s,'
J T j ,Una b¡1Ja eSPeclfic,dad: tumores, infartos, hematomas o
zonas edem atosas m u estran en realidad im ágenes similares Se nuede
mT T , “ t .« tu p o de investigación relativam ente virgen

Mas recien tem en te, laTtMN ha evolucionado hacia giros m ás díná-
tieT p o mal íe s to T ™ * T la ^ a l d ^ t a cambios en
(es.to casl ™ e m om ento en que están ocurriendo) en la
cmcT La RMNfnde, m ,Ü Strando ,as " # ” « » activas d a ta n te tareas espe-
cuicas. La RMNf detecta y m apea estos cam bios y provee inform ación
sobre su localización. Estos cambios se originan poí variadonesTocále"
en la proporción de hemoglobina oxigenada y la no oxigenada ídesoxi-
“ ‘í 1” )' esta última es paramagnética y suprime parcialmente
ras que la hemoul T magnétÍCa oriSinada ™ <=>tejido cerebral, míen-
ras que la hem oglobin a n o m uestra este efecto. A m edida que los ni-
v e te locales de oxígeno cam bian - - c o n la a c tiv id a d - a £ T T T
10 c o rre sp o n d ien te en las señales em itidas p o r los núcleos de hi
drogeno de esa area. Este proceso, tam bién llam ado “contraste d ep en
d iente del nivel sanguíneo d e o x íg en o ” es ía base de la R M N f
u n n ' ‘Cí dC la ******ÍmpHca al m enos dos registros de rmn
u n o para el estado de reposo y o tro para el estado “activado” (digam os’
cuando le pedim os al sujeto que m ueva alguna parte d el c u erp o o re
suelva algún problem a m ental). La im agen de la^M Nfse form a cuando
obtenidas p ara cada u n o de estos estados es significativa-
m em e d iferente la u n a de la otra. P o r el co n trario , aquellas regiones
las que existe u n d a ñ o ap arecerán com o áreas con dism inución
í ' H UJ° SangUm<:0 loca1’ en e la c ió n con las áreas n o dañadas Se
rdTnhfíra°mParaH ? S P'dtT° neS de activación en función del tiem po para
identificar arcas de cerebro en las que o cu rren cam bios a largo p L o
com o es el caso del ap rendizaje o, en n u estro contexto, p ara investi
gar los cam bios consecutivos a una lesión cerebral. La resolución tem-
c a m b iÍd e T ** ^ P° F d tiem po de resPu e ^ de los
a t e l f t J ° Sangm neo posteriores a la activación, q u e tom an de
l a ¿ segundos, a u n q u e se req u ieren de 2 a 6 segundos para que estos
cambros alcancen su m áxim o valor. Esce tiem p o de respuesta’ T l a t i T
m ente largo es quizas la principal lim itación de la R M N f
m ediante apHcarse al estudio bioquím ico del cerebro,
m ediante la llam ada espectroscopia de resonancia m agnética de proto
VENTANAS AL CEREBRO LESIO N A D O 47
nes. En este caso p u e d e n analizarse los cam bios d e las c a n tid a d e s de

derlas moléculas p eq u eñ as de interés fisiológico d e m a n e ra n o invasiva.
Hay otras técnicas q u e se h an beneficiado de los avances de la elec
trónica y de la cibernética; se trata en especial de la electroencefa-
iografía (eeg), que p erm ite registrar la actividad eléctrica cerebral.
LaEEG, una de las más antiguas técnicas de diagnóstico, p ro d u ce re
gistros que se presentan com o u n a serie de líneas que m uestran la elec
tricidad generada p o r el cerebro, en u n trazado que p u ed e parecerse
ilalínea del horizonte: líneas q u e suben o bajan, a veces con suavidad,
otras de m anera ab ru p ta, llegando a profundidades o a alturas extre
mas. Así es como hem os ap ren d id o a reconocer el horizonte “n o rm a l”
del niño o del adulto, de la parte an terio r o de la porción posterior del
cuero cabelludo y tam bién las variaciones de este ho rizo n te cuando se
estimulan sensorialm ente los ojos, los oídos o la piel, p o r ejem plo. Es
tas montañas, valles y desfiladeros rep resen tan diferentes valores de
potencial eléctrico — del o rd en del m icrovoltio al milivoltio— . Para el
análisis de la actividad eeg , se aplican diferentes m étodos, según se
trate de una actividad “espontánea” —los ritmos de la vigilia o del sueño,
sin estimulación ex tern a— o “provocada” m ediante estím ulos senso
riales. En este últim o caso, se habla, p o r ejemplo, del potencial evocado
auditivo, visual o som ático, según la m odalidad del estím ulo utilizado.
Un simple análisis visual p e rm ite e x tra e r las características cu alitati
vas más im portantes de u n registro eeg e sp o n tá n e o , co m o la sim etría y
la sincronización e n tre dos hem isferios, la p re sen c ia d e actividades
anormales (en fre c u e n c ia o e n a m p litu d ) y la c o rre s p o n d e n c ia c o n la
edad del sujeto o su nivel de alerta. P ara el análisis cuantitativo, el elec
troencefalograma se d e sc o m p o n e e n espectros. Este tip o d e análisis,
llamado de Fourier, p e rm ite sab e r e n q u é frecu en cias se e x p re sa la ac
tividad bioeléctrica cereb ral.
Los potenciales evocados, o PE, reg istrad o s a través del c u e ro c a b e llu d o
tienen una a m p litu d o voltaje bajo, lo cual h ace q u e estén in m erso s
como icebergs e n el o c é a n o e n c re sp a d o d e la actividad eeg e sp o n tá
nea. Para po n er en evidencia a los PE es necesario valerse d e técnicas q u e
amplifican sus señales, si b ie n m in im izan las actividades q u e n o están
en relación con el estím u lo sensorial. D e este m o d o , gracias a la re p e
tición, a la su perposición y a técnicas estadísticas aplicadas a estas seña
les, se logra m e jo ra r la relació n se ñ a l-ru id o d e fo n d o : las señ ales eeg
que aparecen e n c o n tig ü id a d te m p o ra l co n el estím u lo sen so rial te n
drán tendencia a ad icio n arse, e n ta n to q u e las q u e n o tie n e n n in g u n a
relación con aquél te n d e rá n a a n u larse m e d ia n te la su m a d e signos p o
sitivos y negativos.
En térm inos g en erales, p a re ce se r q u e los PE están fo rm a d o s p o r va-
ríos com ponentes que se su perp o n en . P u ed en re p resen tar actividades

generadas a todos los niveles de la vía sensorial, desde el recep to r peri
férico hasta las áreas corticales de asociación; cada co m p o n en te rep re
senta, en principio, u n relevo de la vía sensorial.
También se p u e d en registrar pe m otores, es decir, actividades que
preceden a un m ovim iento muscular. Estos potenciales m otores p u e
den hacer su aparición hasta 1.5 segundos antes del m ovim iento e in
cluso, au n q u e no haya m ovim iento, cu an d o se pide al sujeto que ima
gine que hace u iy n o v im ie n to pero que no lo ejecuta.
Otro grupo de'potenciales es el de los denom inados “lentos” porque
se caracterizan a la vez por su larga latencia de aparición y su prolonga
da duración. Estos potenciales lentos pueden aparecer cuando el sujeto
experimenta una sorpresa, cuando recibe un reforzam iento —recom
pensa o castigo— o cuando está motivado y anticipa este reforzamiento.
Se ha estudiado en especial u n o de estos potenciales lentos: se trata de
la “variación contingente negativa”, cuyas siglas en inglés, cnv (contin-
gmt n egative v a r ia tio n ), son más conocidas que en español, y que fue de-
scnta por Grey W alter y sus colegas en Inglaterra en 1964. La cnv está
compuesta p o r u n potencial lento negativo que se desarrolla en el in
tervalo entre dos estímulos sucesivos, cuando el segundo estímulo
señala al sujeto que tiene que emitir, p o r ejem plo, una respuesta motriz
o efectuar u n a discrim inación entre dos imágenes o dos palabras.
Paradójicam ente, incluso se p u e d en o b te n er potenciales evocados
sin ayuda de ningún estím ulo externo. Estos potenciales endógenos
nos inform an sobre las bases nerviosas de actividades cognoscitivas
como la expectativa, la atención selectiva, la habituación, el reconoci-
imento de estím ulos, la tom a de decisiones, el análisis sem ántico y lin
güístico, etc. P or ejem plo, si estim ulam os a un sujeto m ediante sonidos
regularmente espaciados y le pedim os que oprim a u n b o tó n a cada es
tímulo, cada u n o de estos estím ulos será origen de u n pe; p ero si elimi
namos de vez en cuando u n o de estos estímulos, a pesar de todo ob
servamos un potencial evocado. Este pe que aparece cu ando no hay
estímulo externo traduce la espera del sujeto. Es la llam ada respuesta
P300 (positividad que aparece 300 ms después del e stím u lo ).
Lo mismo que la m ayor parte de las técnicas que hem os descrito, el
registro de los pe es “no invasivo” y perm ite la detección y la localiza
ción objetivas de algunas alteraciones neurológicas. Este enfoque, rela
tivamente independiente de factores culturales, se pu ed e em plear inclu
so sin que el enferm o coopere: en efecto, se puede utilizar, p o r ejemplo,
en bebés o con u n enferm o en estado de com a y ofrece la posibilidad
de medir, hasta en este caso, los efectos d e algunas sustancias farm a-
U na técnica similar y com plem entaria a la de los pe es la m agneto-

encefalografía ( meg ) . Las mismas corrientes eléctricas que se registran
en el eeg inducen cam pos m agnéticos alrededor del cuero cabelludo.
Es el “cam po m agnético” cerebral, la m edición del cual representa el
MEG. El meg se parece al trazado del EEG (dado que está producido
también por corrientes eléctricas), pero con una diferencia im portante:
el MEG detecta la actividad de los “centros” (generadores) que se orien
tan perpendicularm ente a los cam pos eléctricos. Así, pues, el meg
puede “ver” actividades que el eeg no puede detectar: las que se gene
ran en un sentido tangencial a la superficie del cerebro (esto es, la dis
tribución del cam po m agnético) en tanto que el EEG registra campos
orientados perpendicularm ente al electrodo (los cam pos eléctricos).
Este cam po m agnético es bastante débil (m enos de 10'12 Tesla), si se
com para con el campo m agnético de u n a ciudad (10~7T) o hasta el de
la Tierra (ÍO^T). Por esta razón, se necesitan, p o r u na parte, detectores
de alta sensibilidad y, p or la otra, condiciones de registro que puedan
suprim ir o reducir otros campos magnéticos. El detector que se utiliza
se conoce con las siglas SQUID (su percon du ctin g q u a n tu m interference de-
vice), y utiliza técnicas de superconducción (utilización de bajas tem
peraturas ~4°K). De m om ento y desafortunadam ente, es u n a técnica
caray poco disponible aunque en plena expansión: se acaba de poner
en función un m agnetóm etro de ¡148 canales! (cada canal explora un
sitio cerebral).
Se puede evaluar cuantitativam ente el conjunto de estas técnicas
electrofisiológicas gracias a m étodos denom inados neurométricos. Estos
métodos, desarrollados inicialm ente p o r el grupo de E. R oyjohn, en la
Universidad de Nueva York, y después ju n to con el grupo cubano-me
xicano de Thalía Harmony, ahora en la UNAM, utilizan m edios estadísti
cos para calcular el grado de anom alía de la actividad eléctrica cerebral
(espontánea y evocada) m ediante relaciones con norm as obtenidas
en poblaciones norm ales de la misma edad. Este g ru p o utiliza u na ba
tería estandarizada de pruebas que incluyen el eeg y PE exógenos y en
dógenos, obtenidos en diferentes condiciones para construir un perfil
electrofisiológico del sujeto. Estos m étodos neurom étricos se podrán
utilizar en el futuro ju n to con las otras técnicas de visualización de las
funciones cerebrales (tom odensitom etría, tep , RMN) para construir
una im agen más integral de la función cerebral y perm itir u n a indivi
dualización del diagnóstico y el tratam iento de sujetos con lesión neu-
rológica o cognoscitiva. i
En el caso de los animales, las técnicas de electrofisiología se han |
afinado considerablemente. Permiten registrar la actividad, llamada uni- j
taña, de una sola célula nerviosa, hasta cuando el anim al está en movi- ^
Figura Ií .5, Electroencefalograma y potenciales evocados. A. Registro electroencefalográ-
fico (EEG) de un sujeto normal. B. EEC mostrando actividad anormal, del tipo epiléptico,
localizada en el hemisferio cerebral derecho. C. EEG de un sujeto con una lesión en la por-
ción anterior del hemisferio derecho. Nótese la mayor am plitud y la lentiftcación de los
ritmos a este n ivel D. Potenciales evocados visuales. El sujeto es estimulado mediante
un flash, y el EEG es obtenido desde varias regiones cerebrales: F = fro n ta l C = central,
P - parietal, PO = parieto-occipital y O = occipital. Nótese la respuesta eléctrica (Alte el
estímulo luminoso más aparente en las regiones posteriores, correspondientes a la cor
teza visual.
m iento. Lord A drián llevó a cabo los prim eros registros unitarios en
1925 en Cam bridge; en aquella época, descubrió u n a ley universal de
im portancia capital y sin la cual sería im posible co m p ren d er el cere
bro: las neuronas se com unican en tre sí m ediante breves im pulsos
nerviosos, los potenciales de acción, y éstos únicam ente varían en fre
cuencia, pero no en am plitud.
Estas técnicas de im agenología y de electrofisiología h a n perm itido
arm ar m apas estructurales y funcionales del cerebro. C uando David
H ubel y Torsten Wiesel, prem ios Nobel de m edicina en 1981, registra
ron la actividad unitaria de las células de la corteza visual del gato o
del m ono, descubrieron que aquélla se podía m odificar m ediante la
experiencia visual que vivían estos animales en el transcurso de sus pri
meras sem anas de vida. Por ejem plo, si se im pide que estos animales
utilicen un ojo du ran te estas prim eras semanas, q u ed arán ciegos de
este ojo para el resto de sus días. U na privación de la misma duración
en la edad adulta apenas habría afectado su vista. En realidad es la car
tografía funcional de la corteza visual la que se ha alterado radicalm en
te. Desde las capas más profundas de la corteza a las más superficiales,
ya no se e n cu en tran prácticam ente neuronas activables m ediante un
estímulo al ojo previam ente ocluido. Se pueden trazar los contornos de
zonas activables de m anera preferencial m ediante la estim ulación de un
ojo y de aquellas zonas que son activables m ediante la estim ulación del
otro ojo. En el gato norm al, el m apa que se elabora de esta m an era se
parece un poco a las líneas de u na huella digital y abarca zonas de su
perficie casi equivalentes para cada ojo. David H ubel, Torsten Wiesel y
sus colegas utilizaron después una técnica de histología funcional
basada en la inyección de u n a m olécula similar a la de la glucosa, pero
no metabolizable p o r las células. Esta molécula, la 2-deoxiglucosa, es ab
sorbida, com o la glucosa, p o r las células del cerebro que tienen gran
necesidad de ella, y, en especial, p o r las que son muy activas y cuyas ne
cesidades m etabólicas son las más im portantes. La m olécula perma
nece prisionera de las células que la han incorporado y puede p o r tanto
ser detectada en el lugar donde fue utilizada si de antem ano se le aplica
radiactividad. Gracias a esta técnica histológica, H ubel y Wiesel con
firm aron la exactitud de los m apas que se habían establecido con base
en datos de electrofisiología unitaria: mapas modificables, mapas plás
ticos.
Se sabe todavía muy poco sobre las funciones integradoras del cere
bro y sobre sus modificaciones a lo largo de la vida. Estudios recientes
sobre los m apas de la corteza som atosensorial p o n en de manifiesto,
no obstante, que estas funciones dep en d en de factores genéticos, varían- j
do de u n a progenie de animales a otra, pero d ep en d en tam bién de fac- 1
lores epigenéticos, d a d o q u e son m odificables a lo largo de to d a la vida

de un individuo: no so lam en te e n su tiern a infancia, sino hasta e n la
edad adulta.
Las diversas partes del c u e rp o están rep resen tad as al nivel d e la co r
teza, tanto desde el p u n to de vista sensorial com o del m otriz, en form a
délo que se d en o m in a un hom únculo, im agen especular d efo rm ad a del
cuerpo. Algunas partes son e x ag e ra d am en te am plias y c o rre sp o n d e n
alas que p resen tan u n a agudeza sensorial p a rtic u la rm e n te fina. C ierto
número de estudios re c e n te s h a m o strad o q u e ese h o m ú n c u lo p u e d e
transformarse d e n tro de ciertos lím ites p o r efecto d e las ex p erien cias
vividas.
Veamos, p o r ejem plo, el área de re p re se n ta ció n d e las vibrisas o
“bigotes" de la rata. En el c ereb ro d e este anim al, esta zbna sensorial,
particularmente fina e n este roedor, es m uy am p lia y o frece u n a to
pografía que hoy se co n o ce m uy b ien gracias a los trabajos de H e n ry k
Van Der Loos en la universidad d e L ausana. El h e c h o de su p rim ir al
gunos pelos del bigote c au terizan d o su base, im plica u n re o rd e
namiento del m apa cortical, re o rd e n a m ie n to d u ra d e ro incluso si
tiene lugar en el adulto.
Recientemente se h a observado que p ara que estos cam bios o cu rran ,
se requiere de u n a p ro te ín a activada p o r calcio llam ada “proteína-ci-
nasa depen d ien te de calcio-calm odulina tipo II” (CaM-K II). H a b lare
mos de las calm odulinas un poco más ad elan te.
Experimentos relacionados y p a rtic u la rm e n te fascinantes h a n sido
realizados en el m ono p o r el g ru p o d e M ichael M erzenich, e n la Univer
sidad de California, e n San Francisco y el de Jo n Kaas, en la U niversidad
Vanderbilt, e n Tennessee. M edian te técnicas electrofisiológicas, estos
grupos ha d em o strad o que o c u rre u n a reo rg an izació n fu n cio n al ráp i
da, producto del ap ren d izaje, a nivel de la corteza sensorial.
En esos experim entos, se e n tre n a a m onos a m a n te n e rse q u ieto s en
sillas especiales, e n d o n d e se les estim ula con c o rrie n te s eléctricas
débiles las palm as de las m anos y los dedos. Al m ism o tiem p o , se regis
tra la actividad eléctrica de las células de la co rteza cereb ral q u e res
ponden a estos estím ulos. A cada reg ió n estim ulada de la m a n o le co
rresponde un área cortical de n e u ro n a s sensibles a esta activación (un
campo receptor). El g ru p o de M erzenich e n c o n tró q u e si se anestesia
una porción de la m an o — digam os, u n d e d o — las n e u ro n a s cortica
les que respondían a la estim ulación de ese d e d o se vuelven silenciosas
por un tiem po. Sin em bargo, poco después las células em p iezan a
responder de nuevo, esta vez a la estim ulación de las áreas de la m an o
vecinas a la región anestesiada. En otras palabras, la privación d e las
entradas sensoriales periféricas al sistem a nervioso cen tral estim ula la
EL CEREBRO AVERIADO
En el c o n te x to q u e nos o c u p a — la re c u p e ra c ió n fu n c io n a l d esp u és
de lesiones cerebrales— , el g ru p o d e San Francisco m o stró q u e c u an d o
se lesiona el m a p a cortical c o rre sp o n d ie n te a u n á re a sen so rial, a p a re
cen respuestas n e u ro n a le s a su estim u lació n e n áreas corticales total
m e n te d ife re n te s a las d elim itad as a n te rio rm e n te . E sto su c e d e e n u n
lapso d e algunas h o ras, tiem p o in su ficien te com o p a ra q u e nuevas
fibras se fo rm e n . P o r lo tan to , se p e n só q u e la rá p id a re o rg a n iz ac ió n
de la actividad n erviosa se d e b ía al d e se n m a sc a ra m ie n to d e vías “si
lenciosas” cuya actividad e ra in h ib id a p o r las c o n ex io n e s " n o rm a le s”.
U na vez q u e estas últim as se lesio n ab an , las vías silenciosas p o d ía n
m anifestarse. Esta fo rm a d e p lasticidad, p u e sta ta m b ié n e n evidencia
a nivel d e la m é d u la esp in al y del tálam o e n e x p e rim e n to s clásicos del
g ru p o de P atrick Wall, en L o n d res, n o es so la m e n te p ro d u c to d e la le
sión. M erze n ic h y c o lab o rad o res d e m o stra ro n el m ism o tipo d e re o r
ganización n e u ro n a l e n tre n a n d o a m o n o s a d e te c ta r d iferen cias e n la
frecu en cia d e un estím u lo táctil vib rato rio ap licad o a u n o de los dedos
de la m an o . El á rea cortical c o rre sp o n d ie n te a ese d e d o se e x p a n d ió
en fo rm a n o tab le, o c u p a n d o áreas receptivas m ás am plias q u e aquellas
de regiones n o estim uladas. Es decir, m ie n tra s m ás se u tiliza u n a re
gión c o rp o ra l, m ás tejido c ereb ra l se c o m p ro m e te con ella. Y al revés.
C u an d o n o utilizam os u n a fu n c ió n , las n e u ro n a s q u e le c o rre sp o n d e n
tie n d e n a atrofiarse. En u n estu d io re c ie n te d e im a g e n o lo g ía d e fu en
tes m agnéticas realizado e n violinistas, se o b serv ó q u e la re p re se n ta
ción de los d e d o s d e la m a n o iz q u ie rd a (en este caso, la m a n o con la
que se ejec u ta n las notas e n las cuerdas del in stru m e n to ) o c u p a b a una
zona cortical m ás am p lia q u e la c o rre sp o n d ie n te a la m a n o opuesta.
Se e n c o n tró tam b ién u n a relación e n tre esta á re a cortical y la edad a
la q u e el m úsico h a b ía c o m en z a d o a to c a r el violín: m ie n tra s más jo
ven, m ayor el área.
De esa m a n era, el c ereb ro se m o d e la d ía a d ía de a c u e rd o a las expe
riencias cotidianas. El cam b io es la regla. L a in m o v ilid ad la excep
ción. P o d em o s d e c ir q u e n u e stro sistem a n erv io so n u n c a es el mismo.
Estos hallazgos d e m u e stra n q u e el c e re b ro a d u lto es capaz d e mo
delarse a sí m ism o d e m a n e ra insólita. El tra u m a o la e n fe rm e d a d son
podero sas fuerzas capaces d e m o d ificar la a n a to m ía y las funciones
del cereb ro ; sin em b arg o , las actividades d e la vida d iaria representan
factores críticos d e m o d e la d o y cam bio d e la fu n c ió n nerviosa. A i
p esar d e q u e fre c u e n te m e n te se c o m p a ra al sistem a n erv io so con las
c o m p u ta d o ras, éstas n o cam b ian sus circuitos o fu n c io n e s co m o resul
tado de la ex p erien cia. E sta es u n a d ife re n c ia fu n d a m e n ta l. Volvere
m os al te m a d e la re o rg an izació n fu n cio n al e n el cap ítu lo rv.
T a n to la im a g e n o lo g ía m éd ica m o d e rn a c o m o las técnicas elabo-
VENTANAS AL CEREBRO LESIONADO
FiniRA II 8 La síntesis de proteínas. E n 1 se muestran los ácidos nucleicos que partía-

rvurona. En 2 - ü u M U
tos ácidos nucleicos. Las bases que los constituyen se unen solo a sus corre f .
(A | ron la tm m ia (T ) v la guanina (G) con la alosm a (C). En el AliA la tim m a
se sustituye por el uracilo (U). En 3, la cadena de ADN nuclear da lugar a un ARA mensa-
irn ( A lJ J q u e s a le del núcleo y en el ribosoma se va uniendo a fragmentos <k A l* de
[ramíermcm (ARNt), el cual acarrea los aminoácidos que se va n encadenando u ñ o sa
otros para fm m ar la proteína. Nótese que en cada uno de estos pasos existe una adecúa
S e J a j e entre Tos componentes. En 4 se indica la correspondencia ™
que forman los ácidos nucleicos: A -T y C-C para el * m y » T Í’
m íe este último y el ARA'm (nótese la sustitución de T por U) y del ARA m ■ f
radas y aplicadas al anim al nos llevan, en consecuencia, a concebir el

cerebro com o una entidad dinám ica que cam ina continuam ente. Huc-
tuaciones diversas en to rn o a un m edio o a un m odo; estas flucluac
nes lo mismo que las de la cartografía funcional del cerebro, p u ed en ex-
presarse a corto plazo, p e ro tam bién p u ed en resultar más d u ra d e ras y

corresponder, en este caso, a fen ó m en o s de plasticidad.
La im agenología m édica proporciona u n a ayuda al diagnóstico; reve
la tam bién aspectos desconocidos del paisaje funcional, especialm ente
cam biante, del cereb ro y llam a la aten ció n acerca de u n a dificultad
agregada q u e acecha a los q u e tratan de c o m p re n d e r m ejo r el fu n cio
nam iento de este órgano em in en tem en te com plejo, para p ro p o rcio n a r
m ejores cuidados a aquellos cuyo cerebro tiene alguna avería de m ayor
o m e n o r im portancia. G uando u n n e u ro c iru ja n o tie n e q u e p racticar
la resección de u n tum or, busca el consejo de u n neurofisiólogo p ara
apreciar m ejo r los riesgos que im plica la ablación de u n a u o tra estruc
tura. Pero, ¿cuál p u ed e ser la respuesta del neurofisiólogo, si la carto
grafía cerebral tiene la capacidad de cam biar con relativa rap id ez a
consecuencia de un ataq u e d e la m ag n itu d del causado p o r u n tu m o r
que no se detecta, en u n gran n ú m ero de casos, sino m u ch o tiem po
después de su inicio?
Para co m p letar esta apreciación general de los progresos recientes
en las técnicas de estudio del snc, vamos a m e n cio n ar b rev em en te la
neurobiobgta molecular. Esta nueva disciplina d e las n eurociencias trata
de c o m p re n d e r las bases genéticas de la fu n ció n cerebral. El cereb ro
es el ó rg an o que expresa la can tid ad más alta d e genes d e to d o el or
ganism o (recuérdese que u n gene, al expresarse, da lu g ar a u n a pro
teína) . H asta a h o ra se h an p o d id o aislar a p ro x im ad am en te 30 000 ge
nes en el cereb ro del ratón; esta cantidad es dos a tres veces mayor
que la de las células del riñ ó n o del hígado. Esta e x tra o rd in a ria diver
sidad genética es la base de la fantástica com plejidad del cereb ro . Una
clave para el análisis de esta com plejidad se e n c u e n tra en las técnicas
que nos p erm iten aislar y caracterizar los Arn m ensajeros (ARNm), ácidos
nucleicos q u e codifican la síntesis de las p ro teín as im p o n ie n d o el or
den en el que los am inoácidos d eb en en cad en arse u n o s a otros para
form ar estas proteínas. Este ARNm se origina de la “tran scrip ció n ” o co
pia transcrita del m ensaje g en ético alm acenado en el Adn , molécula
de la h eren cia, del núcleo hacia el citoplasm a celular.
R ecordem os que el m aterial genético se p u ed e ex p resar de dos ma
neras: en la división celular, p ara que cada célula p u e d a te n e r la mis
m a dotación crom osóm ica, o en la síntesis de proteínas, com ponentes
fundam entales de la célula. En el caso del cereb ro , la división celular
ya no es posible más allá de u n cierto estadio del desarrollo; p o r consi
guiente, toda la expresión genética de la n eu ro n a se co ncentra en la pro
ducción de proteínas. Estas proteínas incluyen a las proteínas citosólicas
(que se distribuyen en el citoplasm a), y a los elem en to s constitutivos
del esqueleto in tern o de la célula (neurofilam entos, neurotúbulos, acti-
i
\
l!
FIGURA II. 9. L a técnica de la clonación. A partir de ARN mensajero (ARA'm) se obtiene

el ADM complementario (ADNr ) para form ar u n a cadena de doble hélice {gene artificial)
que se recombina con u n plásmido, fragmento de ADA' circular bacteriano (1), vector a
través del cual puede introducirse en bacterias, donde éste se replica form ando colonias
(2). En seguida, se desnaturaliza el ADN (se separan las cadenas) y se añade u n anti
cuerpo marcado radiactivamente (3). Se obtiene u n a autorradiografia colocando u n a
emulsión fotográfica: el punto oscuro en la película permite identificar la colonias de bac
as
terias (clona) que sí fu e marcada por el anticuerpo radiactivo (4). De, esta forma, es posi
ble obtener clonas que sintetizan el mismo tipo de A])N y, por lo tanto, de proteínas q
'J;
'í
í¡:
t,
i
i
FIGURA II. 10. Autorradiografía ín vivo. A partir del cerebro de un anim al entrenado
( l ), se extraen fracciones de áreas específicas, que se purifican por distintos métodos, como
la centrifugación (2), Estas fracciones se inyectan en animales para la obtención de an
ticuerpos (3), los cuales se marcan radiactivamente (4), para ser inyectados (5) a anima
les entrenados (AE) y no entrenados {A no E ). Cortes de los cerebros de estos animales
se analizan histológicamente por exposición de los cortes aplacas fotográficas en las que se
podrán localizar los sitios de fijación del anticuerpo radiactivo. Estos sitios marcados indi
carán las regiones cerebrales que participan en. tareas específicas (por ejemplo, un entre
namiento); en este caso, el hipocampo de los animales entrenados se marca (6), mientras
que en los A n o E no se presenta este mareaje.
na, ele.) y de las enzim as que catabolizan las reacciones del m etabolis
mo interm edio. Después de su síntesis en el cuerpo celular, estas p ro
teínas son transportadas hacia las dendritas y el axón m ediante el trans
porte axonal (véase el capítulo v ) : las proteínas m itocondriales (las
mitocondrias son organelos intracelulares, del tam año de u n a bacteria,
encargados de la respiración celular y de la producción de m oléculas
energéticas) y las proteínas que darían lugar a las m em branas celu
lares, las de los organelos intracelulares (lisosomas, retículo endoplás-
mico, etc.), así com o a productos de secreción (neurotransm isores u
horm onas).'Después de su síntesis, estas proteínas serán conducidas
mediante el transporte axonal hacia las dendritas y el axón.
Se podría p en sar que seria más directo estudiar los genes en vez del
ARNm, pero el estudio de los genes tiene dos problem as: p o r u n a parte,
es difícil saber d ó n d e com ienza el gene y d ó n d e term ina, y p o r la otra,
los genes poseen regiones que n o se expresan en la síntesis proteica (y
que llamamos “in tro n es”, en relación con los “exones”, que sí codi
fican una secuencia de am inoácidos). En cam bio, todos los genes que
componen el ARNm van a expresarse en u na secuencia de am inoácidos.
Dada la relativa facilidad y la alta resolución de las técnicas de análisis
de las secuencias de nucleótidos, com parada con el análisis de las se
cuencias de proteínas, la m ayor parte de los trabajos que describen a
estas últimas proceden de la traducción de secuencias de nucleótidos.
Los ARNm representan, pues, los m ejores indicadores de la actividad de
un gene en particular, es decir, cuando expresan u n fenotipo.
En la actualidad existen técnicas poderosas para estudiar dos aspec
tos de los ARNm: para d e term in a r el adn del cual proviene, y para de
terminar la p ro teín a a la que dará lugar (figura 11.8). En el p rim er
caso, podemos aislar una cantidad pequeñísim a de ARNm (del o rd en de
un microgram o) y m ediante la reacción en cadena de la polim erasa
(pCR, polymerase chain reaction) asociada con una enzim a llam ada
transcriptasa reversa ( rt , reverse transcriplase), podem os llevar a cabo
la síntesis y am plificación de ADN a p artir del ARN. De esta m an era se
pueden identificar los genes que codifican para arn específicos. La po
tencia de esta técnica se aprecia aún más en estudios en que han aplica
do esta m etodología a nivel de u n a sola neurona; es la llam ada rt -pcr
de células únicas. En este caso, se llena u n a m icropipeta de vidrio (un
tubo de vidrio estirado m ediante calor hasta hacer una p u n ta p eq u e
ñísima) con u n a solución que contenga todos los ingredientes de la
reacción (las enzim as, nucleótidos, etc.). D espués, se aproxim a la mi
cropipeta a la célula de interés (p o r supuesto, con ayuda de u n micros
copio) y se inserta el m icroelectrodo en la célula o se le adosa a su
membrana, aplicando un poco de succión (es la técnica de registro de
parche de célula com pleta actualm ente en boga, pues perm ite estudiar
los fenóm enos fundam entales de la transmisión nerviosa, a nivel de los
canales iónicos gracias a los cuales u n a n eu ro n a es ex citab le). Así, una
vez que se ha estudiado electrofisiológicamente a la célula (por ejemplo,
sus reacciones a la estim ulación eléctrica o a la aplicación de sustan
cias), se puede aspirar el contenido de ella, esto es, introducir a la pipe
ta los ARNm presentes en el citoplasm a, e iniciar reacciones de la pcr
que perm itirán la amplificación selectiva de ARNm.
O tra técnica de biología m olecular que perm ite la identificación de
neuronas a nivel genético es la hibridación in situ. En este caso, es ne
cesario clonar los adn com plem entarios (adn c) de los ARNm relaciona
dos con u n a p roteína en particular, digamos u n a p ro teín a que form a
parte del recep to r a algún neurotransm isor a un fárm aco en particu
lar. U na vez clonados, se d eterm in a la secuencia de nucleótidos que
los com ponen y a partir de ésta, es posible fabricar entonces “sondas”
que reconocen las secuencias correspondientes tanto a u n a cadena
com o la o tra del a dn c. Recordem os que con la transcripción genética
(la síntesis de arn a partir del a d n ) se produce arn de secuencias “sen
tido” versus secuencias “antisentido” del mismo a d n . El interés de ello
es que si tenem os u n a secuencia antisentido, esta reconocerá en forma
específica su secuencia de nucleótidos com plem entaria, es decir, la se
cuencia sentido que corresponde al ARNm del gen estudiado. Si marca
mos estas sondas, ya sea radiactivam ente o m ediante biotina, po
drem os entonces e n co n trar d ó n d e están éstas.
Veamos un ejem plo de la posible aplicación de estas poderosas téc
nicas: se le enseña a u n a rata a reconocer u n olor a cambio de comida.
Después, se disecan los llamados bulbos olfatorios, estructuras cere
brales que reciben en p rim er lugar la inform ación olfatoria. A partir
de ellos se aíslan los ARNm y m ediante la reacción rt -pcr se clonan los
genes que codifican para estos a rn . U na vez que se conocen estos ge
nes, se puede averiguar su secuencia y fabricar después sondas que iden
tifiquen los ARNm originalm ente aislados. Estamos suponiendo que en
estos ARNm se en cu en tra la “huella” o la m em oria de la información
olfatoria aprendida. Se les marca com o dijimos anteriorm ente y se pro
cesan los bulbos olfatorios de otros animales entrenados de la misma
m anera, con la técnica de hibridación in situ. O btenem os entonces cor
tes finos de estas estructuras y estudiamos la distribución de estas sondas
m arcadas en anim ales entrenados com parándolos con animales no
entrenados. Teóricam ente, habrá una diferencia en tre ambos: los ani
males entrenados m ostrarán las marcas correspondientes a los ARNm
de los olores aprendidos, las células que los expresan (neuronas y/o
glía), su localización y la intensidad de la marca. De esta m anera, po
VENTANAS AL CEREBRO LESION AD O 63
demos identificar las n e u ro n a s q u e p articip an en la m e m o ria d e los

olores.
En el co n tex to d e este libro, p o d ríam o s im a g in a r q u e d e esta m a n e
ra podríamos id en tificar los genes im plicados en la plasticidad cere
bral después de u n a lesión, ya sea p ara recu p erarse o p a ra m orir.
Hablaremos m ás de ello c u a n d o nos refiram os a la apoptosis o m u e r
te celular p ro g ram a d a (capítulo m ).
El análisis del ARNm de u n a p ro te m a en p articu lar com ienza con el
aislamiento de u n a clo n a (fam ilia m o lecu lar con m iem bros idénticos
de una sola esp ecia y q u e provienen de u n an cestro co m ú n d e ADN
complementario ( adn c) q u e codifica p a ra el ARNm e n cu estió n ). La
aplicación d e esta tecnología en el análisis de la organización neuro-
nal ha confirm ado la existencia de diferentes su b g ru p o s de n e u ro n a s
molecularmente distintas. Este tipo d e in fo rm ació n h a sido posible
gracias al desarrollo de técnicas de clonación celular y a la p ro d u cció n
de anticuerpos m onoclonales (an ticu erp o s p ro d u cid o s p o r u n solo li
naje celular, todos con la m ism a secuencia de am inoácidos). La espe
cificidad de estos anticuerpos perm ite identificar la p ro te ín a o el gene
específico a p artir de u n a m ezcla de antígenos y así separarlos de otros.
Por ejemplo, R. W. Y oung y J. E. Dowling, en la U niversidad d e H ar
vard en Estados U nidos, h a n p ro d u cid o a n ticu erp o s m o n o clo n ales
dirigidos co n tra u n o de los tipos celulares de la retin a (las células hori
zontales). Estos a n ticu erp o s identifican los an tíg en o s de superficie (los
localizados en el ex terio r de la m em b ra n a celular) q u e se e n c u e n tra n
específicamente y en ab u n d an cia en estas células, en tan to q u e raras
veces reconocieron otros tipos celulares del cereb ro caren tes de estos
antígenos. Adem ás, varios de estos an ticu erp o s reco n o cían subtipos de
células horizontales fisiológicam ente distintos. Éste es u n bello ejem p
lo de correlación en tre especificidad m olecular y fu nción.
La capacidad d e estas técnicas (an ticu erp o s m o n o clo n ales y a d n re
combinante) hace posible la p ro d u cció n de sustancias q u e reaccio n an
específicamente con u n a sola m olécula d e n tro de u n a m ezcla com pleja
de antígenos. Esta estrategia se h a utilizado e n la id en tificació n de
moléculas específicas que particip an en el reco n o cim ien to (o in te r
acción) entre n e u ro n a s (de las q u e hab larem o s en el cap ítu lo v) e n di
ferentes etapas del desarrollo. R on McKay y sus colaboradores, en el Ins
tituto Tecnológico de M assachussetts, h an logrado identificar antígenos
que se expresan exclusivam ente en fases precoces del d esarro llo , a n
tes de que la célula nerviosa te rm in e de diferenciarse. G racias a estos
marcadores inm unológicos se h an p o d id o investigar los factores q u e
determinan el destino de u n a célula, d e a c u e rd o con su p ro g ram a
genético y a su in teracció n con el a m b ien te (p o r ejem plo, el sitio cere
bral al que deberá dirigirse o las asociaciones celulares que d eb erá es
tablecer). Así, una célula podrá convertirse en u na n eu ro n a o en una
célula glial. En el contexto de los transplantes (capítulo vil), esta iden
tificación es fundam ental.
Es concebible que en el cerebro lesionado o enferm o, este delicado
m ecanism o genético se pueda alterar con la producción de proteínas
anorm ales características de la patología en cuestión. Si se p u d ieran
identificar estas moléculas anorm ales, se podrían desarrollar drogas
específicas para antagonizar los efectos de estas proteínas patológicas.
Además, si se pudiera “desinhibir” la expresión de las moléculas que
han participado en el desarrollo celular y en el establecim iento de co
nexiones nerviosas en un cerebro adulto lesionado, se podría tal vez
recrear la organización neuronal perdida. De m om ento, esto es cien
cia ficción, pero el avance en las neurociencias es tan rápido que nos po
demos perm itir algo de imaginación en el terreno de la restauración de
las funciones después de lesiones del SNC.
Para responder a las preguntas que plantea la reparación cerebral,
com encem os por el principio: la célula nerviosa y cómo reacciona ante
un ataque.
III. SINAPSIS Y PLASTICIDAD SINÁPTICA
L a hipótesis de que la actividad nerviosa, sea ésta espon

tánea o evocada, contribuya a la epigénesis de las redes de
neuronas y de sinopsis, parece, así pues, plausible.
J e a n -P ier r e C h a n c e u x , 1983 [p. 296]
La Célula nerviosa o neu ro n a está form ada p o r un cuerpo celular (o

soma) con prolongaciones protoplasmáticas que se denom inan den
dritas y está provista de un axón, prolongación cilindrica particular, a
veces muy larga, a la que se designa tam bién con los térm inos de fibra
nerviosa. Esta célula es una entidad altam ente especializada. Especie
de deus ex machina surgida de una larga evolución, se adapta para cum
plir mejor su labor: la génesis, la propagación, la transmisión y la integra
ción de señales nerviosas, unidades básicas de la codificación, bioeléctri-
ca y bioquímica, de la información en el sistema nervioso. Esta evolución
ha producido un ordenam iento bioquím ico particular que perm ite a
un organismo vivo establecer relaciones con sus semejantes y con su
entorno. Pero la evolución tam bién h a privado a la neurona, a lo lar
go de este interm inable camino filogenético, de una de las capacidades
esenciales de las otras células: pasado un cierto estadio de desarrollo y
fuera de algunas excepciones, las neuronas han perdido definitivamen
te la capacidad que tenían de dividirse. Cuando hay una pérdida celular,
la neurona no puede reaccionar, como las demás, m ultiplicándose. En
consecuencia, las respuestas neuronales ante una agresión expresan ca
racterísticas particulares, diferentes de las de otras células.
Un ataque al sistema nervioso central se traduce casi siempre en uno
o varios déficits, expresión favorita de los neurólogos, quienes con este
término designan toda pérdida o deterioro de u n a función del siste
ma nervioso: deterioro del habla, pérdida de la m em oria, alteraciones
sensoriales, incapacidades motrices y muchas otras, aun cuando los dé
ficits correspondan a veces, y algo paradójicam ente, a un funciona
miento excesivo, como en el caso de la bulimia. Para percibir con ma
yor claridad los mecanismos de los déficits neurológicos que se observan
cuando hay lesiones del sistema nervioso central, nos proponem os
echar una ojeada al sitio en que la neurona expresa un cierto núm ero
de sus extraordinarias características de adaptación. Este lugar espe
cializado de contacto funcional, llamado sinapsis, es el pu n to de comu-
SINAPSIS Y PLASTICIDAD SINÁPTICA 67
nicación y de interacción entre las células nerviosas, pero tam bién en
tre células nerviosas y otras células, musculares o glandulares. Veamos
en prim er lugar cómo funciona una n eu ro n a en condiciones nor
males, para precisar después cómo reacciona ante diversos ataques.
Las neuronas se com unican entre ellas y con las demás células m e
diante señales eléctricas o químicas. En efecto, hay sinapsis llamadas
eléctricas y otras, más abundantes, a las que se llama químicas. En las
primeras, la codificación de la inform ación no sufre ninguna trans
formación cuando pasa de una célula a la siguiente. Las segundas, a
las que nos referirem os casi en exclusiva, no sólo son más numerosas,
sino que presentan tam bién propiedades plásticas que probablem ente
explican algunos fenóm enos de recuperación {véase el capítulo iv) y
constituyen lugares de acción privilegiados de un gran núm ero de sus
tancias farmacológicas que actúan sobre el sistema nervioso (véase el
capítulo Vin), En estas sinapsis químicas, la inform ación que llega de
otras neuronas consiste en un conjunto de señales eléctricas codifi
cadas en frecuencia. Esta señales son fruto de la integración de una
multitud de señales axónicas, dendríticas y somáticas, codificadas en am-
plitud; esta integración corresponde a una especie de suma algebraica

y la codificación en frecuencia se realiza en la parte del axón más pró
xima al cuerpo celular, sitio donde se decide si la n eu ro n a responderá
o no. En las sinapsis químicas, las señales eléctricas codificadas en fre
cuencia se traducen, del lado presináptico, a otro lenguaje, el químico,
Elector
entrada
Impulso nervioso
Liberación del
neurotransmisor
Figura III. 3. El impulso nervioso. L a activación sinóptica induce corrientes eléctricas

(potenciales) que producirán, en la célula blanco, ya sea una excitación en el caso de
los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o bien una inhibición en el caso de los
i n h i b i d o r e s (PPSI). En el cuerpo neuronal se efectúa una integración de estos potenciales
para decidir la generación de un potencial de acción. Este potencial se transmite a tra
vés del axón en forma “saltatoria ” entre cada nodo de Ranvier (véase la figura III. 1),
hasta llegar a la porción terminal en forma de potencial presináptico.
Figura III. 4. Liberación presin áptica del neurotransmisor. L a llegada del im pulso ner-
vtm itiduce la entrada del ion calcio al interior de la terminal. E l calcio activa el va cia
miento de las vesículas sin ópticas, sitios de alm acén del neurotransm isor, h acia el espa
cio máptico. E l neurotransm isor produce, según su estructura, u n a excitación o u n a
inhibición a l ocupar su s receptores situ ados en la m em brana postsin áptica.
yexpresan las frecuencias de las señ ales b io eléctricas e n c a n tid a d e s d e

moléculas que serán liberadas e n d ire c ció n de o tras células o re c e p to
res. Del lado postsináptico, el len g u aje m o le c u lar se re tra d u c e al len
guaje eléctrico.
Las señales eléctricas se crean m e d ian te m ecanism os de difusión y d e
transporte de iones que se realizan a través d e p ro teín as m em b ran ales
especializadas. Estos m ovim ientos iónicos m odifican tran sito riam en te
las concentraciones de m oléculas cargadas eléctricam en te e n u n a zona
limitada, dentro y fuera d e la célula, g e n eran d o variaciones de p o larid ad
eléctrica; así, en reposo, el in te rio r de la n e u ro n a está carg ad o negativa
mente con relación al espacio extracelular, d eb id o a u n a distribución
desigual de iones con respecto al exterior; en estado de actividad, esta si
tuación se invierte d u ra n te u n a m ilésim a de seg u n d o ap ro x im ad am en te.
Este cambio rep en tin o d e po larid ad g e n era u n po ten cial eléctrico.
Cuando se han producido a nivel del axón, las señales eléctricas se d en o

m inan potenciales de acción, cuya am plitud es constante; son modula-
bles en am plitud sólo a nivel de la sinapsis — dendrítica o som ática sobre
todo— recibiendo, en este caso, el nom bre de potenciales postsinápti-
cos. Todos estos potenciales tienen p o r resultado cambios de la perm ea
bilidad de la m em brana; las propiedades funcionales (excitabilidad) de
la m em brana d ep en d en a la vez de su estructura físico-química y de la
composición iónica de los m edios intra y extracelulares. Los cambios
eléctricos que conciernen a la región del axón llam ada “activa” (zona de
generación del potencial de acción) generarán corrientes locales entre
la zona activa y las áreas adyacentes, excitándolas. Las corrientes locales
explican la propagación de la señal nerviosa sin que sea necesario hacer
intervenir a las reacciones químicas.
P or o tra parte, la m em b ran a celular p o rta receptores, p roteínas sen
sibles a las señales químicas que, m ediante su acoplam iento con las mo
léculas liberadas en la sinapsis, provocan cam bios de p erm eab ilid ad
m em branal. Estos receptores p u ed en ser sensibles a varios tipos de mo
léculas, endógenas o exógenas. A lgunas m oléculas en d ó g en as p u ed en
ser pequeñas, com o las neurotransm isoras de tipo ácido o am ino, o más
grandes y de tipo p éptid o , com o las h o rm o n as y algunos neurotrans-
misores. Los péptidos, al co n trario de otros neurotransm isores, depen
den para su síntesis de ácidos nucleicos. En consecuencia, su fabricación
sólo p u ed e te n e r lugar en el c u erp o celular, allí d o n d e se e n cu en tra la
m aquinaria necesaria p ara su p roducción. U n a vez liberadas e incor
poradas al flujo sanguíneo, estas m oléculas peptídicas actúan a distan
cias más largas q u e los dem ás n eurotransm isores q u e p u e d en ser sin
tetizados en la term in ació n sináptica y que actúan solam ente a corta
distancia (la de la h e n d id u ra sináptica). A los péptidos se les conside
ra más com o n e u ro m o d u lares o n e u ro rre g u la d o re s q u e com o neuro
transmisores, y de hecho m odulan la acción de estos últimos. A lo largo
de esta o b ra y para simplificar, los designarem os a todos ellos con el
térm in o neurotransm isores.
Si im aginam os u n a n e u ro n a tran sfo rm ad a en árbol, las sinapsis es
tarían esencialm ente a nivel de las raíces d en o m in ad as dendritas y a
nivel de la base del tro n co o cu erp o celular; n o obstante, hay algunas
sinapsis que están localizadas tam bién en las term in acio n es axónicas,
pequeñas ram ificaciones en la extrem idad distal del axón, el cual cons
tituiría, en lo que a éste respecta, u n tronco g eneralm ente largo y delga
do (figura III.2). Si tenem os en cu en ta el sentido n o rm al d e desplaza
m iento de la señal nerviosa, podem os dividir la sinapsis en varias partes,
visibles al m icroscopio electrónico: u n co m p artim ien to presináptico,
u n a región postsináptica y, e n tre am bos, u n a h e n d id u ra sináptica.
SINAPSIS Y PLASTICIDAD SINÁPTrCA 71
El com partim iento presináptico se pu ed e reco n o cer p o r la presen

cia, dentro del citoplasm a, de vesículas redondas o aplanadas que con
tienen neurotransm isores, sustancias que se liberan en la h e n d id u ra
sináptica y que actúan sobre la m em brana postsináptica, en otras n eu
ronas o células blanco, m usculares o glandulares. La m icroscopía elec
trónica acom pañada eventualm ente de técnicas especiales com o la
criofractura (ru p tu ra del tejido congelado, con análisis tridim ensional
de las superficies de fractura) nos m uestra ordenam ientos regulares de
estructuras parecidas a cráteres: son los lugares de adhesión de estas
vesículas sinápticas. A nivel de estos sitios es d o nde las vesículas d e rra
marán su contenido hacia el exterior de la célula (figura III.4).
Ya no se p uede afirm ar que a u n a n eu ro n a dada co rresp o n d a u n so
lo tipo de neurotransm isor: recientem ente se han descubierto m últi
ples ejemplos de colocalización en el seno de u n a misma n eu ro n a de
varios neurotransm isores o neurom óduladores. No obstante, podem os
clasificar las sinapsis según el tipo (o eventualm ente los tipos) de n eu
rotransmisor que se encuentra en ellas. La identidad de éste se estable
ce mediante técnicas de m arcado y de reconocim iento de las células
que contienen los antígenos correspondientes a anticuerpos a los que
se ha adherido una molécula fluorescente visible al microscopio y que se
aplica sobre los cortes histológicos. Para que esta identificación sea
precisa, se han de dirigir selectivamente los anticuerpos co n tra los pro
pios neurotransmisores, cuando son de Upo peptídico, o contra enzi
mas de síntesis o de degradación de otros tipos de neurotransm isores.
Mediante autor radiografía — m arcado de moléculas específicas cuya
localización se observa m ediante la huella que dejan en una placa radio
gráfica— tam bién se p u ed en detectar neurotransm isores y marcar,
por ejemplo, vesículas sinápticas que los contienen.
La llegada del potencial de acción a la term inación presináptica
desencadena u n a en trad a de calcio en la célula y u n a movilización del
calcio intracelular. Estos cambios provocan u n a liberación sincrónica
¡ de moléculas de los neurotransm isores en la hen d id u ra sináptica. Dicho
r muy esquemáticamente, parecería que el calcio in d u jera u n cierto
| número de trastornos transitorios en el in terio r de la célula, y en espe
jé thl, una activación de los m ecanism os contráctiles del citoesqueleto,
| gracias a los cuales las vesículas sinápticas llegan a m igrar en dirección
I del espacio sináptico; el calcio perm itirá tam bién la fusión de la mem-
| brana vesicular con la m em brana celular. Después, la vesícula vacía su
| contenido en la h en d id u ra sináptica (figura III.4).
^ Antes de aban d o n ar el elem ento presináptico, precisem os u n poco
f la noción de citoesqueleto. El esqueleto de las neuronas o citoesqueleto
| está compuesto p o r m icrotúbulos y m icrofilam entos de diferentes es-
pesores. T úbulos y filam entos están fabricados con p ro teín as co n trác

tiles y participan en el tran sp o rte d e m ateriales en el in te rio r d e la fi
b ra nerviosa, d esd e el c u erp o celular hacia la p eriferia y en sen tid o in
verso. El transporte citoesquelético es relativam ente rápido, m u ch o más
rápido en todo caso que el confiado al flujo axónico, a carreo e n m asa
de prod u cto s fabricados a nivel de la fábrica som ática n u c le a r y peri-
nuclear. Este tran sp o rte axónico p u e d e ser ráp id o (hasta de 400 m m
p o r día), len to o m edio (1-5 m m p o r día). Los c o m p o n en tes así trans
portados sirven, p o r qjem plo, p a ra reem p lazar a aquellos q u e h a n en
vejecido y q u e re q u ie re n ser renovados.
Avances recientes h a n m o strado detalles in teresan tes sobre las in
teracciones e n tre el citoesqueleto y el tran sp o rte d e vesículas a través
de las células. Se em piezan a c o n o ce r los m ecanism os q u e h a c e n que
u n a vesícula vaya a ser tran sp o rtad a desde el c u e rp o celu lar hacia el
axón o hacia las d end ritas, y los procesos im plicados e n el co n tro l del
tráfico intracelular. Este es u n p ro b lem a de especial im p o rtan cia ya que
la célula nerviosa en tab la relaciones particulares con m uchas otras cé
lulas. Estas relaciones im plican el intercam bio de señales q ue van desde
el núcleo hasta los receptores situados a distancia d e éste, los cuales no
sólo son cientos o miles, sino que tam bién p u e d e n estar localizados en
regiones rem otas del cuerpo neuronal. Estudios recientes h an mostrado
que el tráfico in tracelu lar im plica n o solam ente sustancias d e carácter
peptídico (p roteínas), am inoácidos (p o r ejem plo, neurotransm isores)
o azúcares sino tam bién ácidos nucleicos, en particular, ARNm. Este me
canism o p e rm itiría la regulación local, a nivel d e las term in ales ner
viosas, del m etabolism o y la síntesis d e m oléculas necesarias en forma
inm ediata. Más aú n , el g ru p o de Floyd Bloom, e n el In stitu to Scripps
de C alifornia, h a m o strad o q ue p u e d e existir in tercam b io d e ARNm
e n tre n euronas, a la m a n era de u n n eu ro transm isor. T am b ién se ha
dem ostrado la p resen cia de ARNra en las d en d ritas, así com o todos los
ingredientes necesarios p ara la síntesis d e proteínas. D e esta manera,
se tiene u n a estación de regulación del tráfico in te m e u ro n a l con un ser
vicio de m an tenim ien to propio, con relativa in d ep en d en cia del cuerpo
celular. Esto q u iere decir q ue en la sinapsis ya n o se tra ta solamente
del intercam bio de m oléculas que actu arán a breve distancia y p o r cor
to tiem po, sino del in tercam b io bidireccional d e m oléculas capaces de
influir sobre la expresión genética y funcional de otras células por í
tiem pos más largos y a distancias más amplias. Este es, probablemente, \
u n o de los p rim eros niveles d e plasticidad sináptica: se h a visto que \
las espinas dendríticas (pequeñísim as pro lo n g acio n es d e las dendri- ,
tas) p u e d e n a p a re c e r y d esap arecer d e p e n d ie n d o d e la actividad afe
rente. Y cu an d o ésta se p resen ta, se h a p o d id o film ar la fluorescencia
emitida p o r la e n tra d a d e calcio a la n e u ro n a postsináptica, señal in

equívoca de activación.
Las im plicaciones de estos hallazgos son vastas y re q u ie re n de ser
confirmadas y detallada^ más aú n . E n c u a lq u ie r caso, se tra ta d e u n
enriquecimiento d e las posibilidades del len g u aje e n tre las células.
Hagamos u n p arén tesis p a ra d estacar q u e esta característica d e la
célula nerviosa — el transporte axónico— los histólogos la h an utilizado
para visualizar las co n ex io n es e n tre diversos n ú cleo s o e stru ctu ras
nerviosas con ayudg de sustancias que son tran sp o rtad as e n u n o u
otro sentido. D esde el p u n to de vista terap éu tico , se tra ta d e u n a vía
de acceso privilegiado al co razó n m ism o d e la m a q u in a ria b io sin tética
y metabólica de las p ro teín as d e la n e u ro n a . La cap acid ad d e ser in c o r
porado y desplazado p o r esta vía constituye u n a c o n d ició n d e eficacia
de cualquier m e d ic am e n to d estin ad o a facilitar los procesos de re g e n e
ración nerviosa (véase el cap ítu lo v m ). Los c o m p o n e n te s e n d ó g en o s
así transportados sirven p a ra re e m p lazar a aquellos q u e h a n d e sa p a re
cido, por ejem plo, a co n secu en cia d e u n a lesión, y q u e n o rm a lm e n te
garantizan el m a n te n im ie n to de diversos procesos celulares.
Una vez lib erad o , el n e u ro tra n sm iso r se vincula a re c ep to res situa
dos en la m e m b ra n a postsináptica. A dem ás, va a o c u p a r o tro s lu g ares
en la m em brana p resin áp tica y e n la d e las células gliales vecinas.
En lasinapsis de tipo quím ico, el c o m p artim ien to postsin áp tico p u e
de ser identificado p o r la p resen cia de u n esp esam ien to o d e n sid a d
postsináptica. Esta ú ltim a se c o m p o n e esen cialm en te de p ro teín as; e n
tre éstas, se e n c u e n tra n las proteín as receptoras de las m oléculas libera
das desde el co m p artim ie n to p resin áp tico , p e ro tam b ién o tras con
una particular a fin id ad p o r el calcio. Al c a p ta r este calcio, dichas p ro
teínas ejercen u n p a p el re g u la d o r d e diversas fu n cio n es celulares. E n
tre estas p roteínas se e n c u e n tra n las calmodulinas, q u e p u e d e n estar
relacionadas con sistem as d e seg u n d o s m ensajeros (véase infra) . A u n a
de estas calm odulinas se le h a llam ad o neuromodulina, ya q u e es espe
cífica de las n e u ro n a s y a la cual se h a im p licad o e n la reg u lació n del
crecimiento axonal y e n la n eu ro p lasticid ad . Se trata, p o r o tra p arte,
de un posible substrato p a ra la acción de varios fárm acos. M ed ian te
estudios neu ro q u ím ico s se h a precisad o e n g ran p a rte la e stru c tu ra de
algunos receptores a los q u e se enlazan los n e u ro tra n sm iso res, p ri
meros mensajeros e n la transm isión sináptica. Estos últim os ab ren direc
ta o indirectam ente canales iónicos esenciales p a ra la génesis de los
potenciales postsinápticos. C u an d o esta acción es in d irecta, h ace que
intervengan otras m oléculas q u e se d e n o m in a n seg u n d o s m ensajeros
sinápticos, sistemas acoplados a receptores postsinápticos q u e n o a b re n
directamente u n canal tran sm em b ran al. La c alm o d u lin a es u n a d e las
principales m oléculas relacionadas con el tran sp o rte del calcio; c u a n d o

está acoplada a u n a m o lécu la d e calcio, in te rv ie n e en la activación o
desactivación de seg u n d o s m en sajero s sinópticos. Estos tra n sm ite n y
am plifican el m ensaje en u n a cascada de m o d ificacio n es q u ím icas q u e
desem bocan e n u n a fosforilación — tra n sfe ren c ia d e u n g ru p o fosfato
de un co m p u esto o rg á n ic o a o tro — d e algunas p ro te ín a s m e m b ra n a
les, y a través d e aquélla, a la a p e rtu ra d e canales iónicos tra n sm e m
branales.
Según el c a rá c te r del transm isor, p e ro ig u a lm e n te seg ú n el tip o de
re c ep to r y el estad o de ex citab ilid ad d e la m e m b ra n a p o stsin áp tica, la
ocu p ació n de estos p u n to s d a rá lugar, a nivel n e u ro n a l, ya sea a u n a
excitación o a u n a in h ib ició n . Estos fe n ó m e n o s eléctrico s — los p o te n
ciales postsinápticos ex citad o res ( ppse ) o in h ib id o res (ppsi )— so n mo-
dulables en a m p litu d y sólo se p ro p a g a n a c o rta d istan cia y con d e cre
m ento, d ism in u y en d o su a m p litu d con la distancia. La m u ltip licid ad
de p u n to s d e c o n flu e n cia e n tre células, c o m b in a d a con las dos posi
bilidades de efecto sinóptico — la ex citació n y la in h ib ic ió n — , p erm ite
u n a in fin id ad d e c o m b in acio n es fu n cio n ales (figura III.3).
El otro g ran p ro ta g o n ista d e las fu n cio n es nerviosas es la glía. Antes
se p en sab a q u e estas células sólo serv ían p a ra so ste n e r a las neu ro n as.
Sin em b arg o , cada d ía es m ás ev id en te q u e esta p o b lació n — m ás de la
m itad del total d e la p o b la ció n c elu lar del sistem a n erv io so — lleva a
cabo fun cio n es fu n d a m e n tales. U n a lista p arcial d e ellas, refiriéndose
en p a rtic u la r a los astrocitos, incluye: el m etab o lism o e n e rg é tic o , el de
lípidos, el d e algunos n eu ro tra n sm iso res, el c o n tro l d e la estabilidad
del m ed io exLracelular (p o r ejem p lo , h o m eo stasis), fu n c io n e s neuro-
inm unológicas, la d iferen ciació n d e células vecinas (in clu y en d o a las
n e u ro n a s), la p ro d u c ió n de ag en tes tróficos (p o r ejem p lo , ngf, igf-1,
il-3, n exina, gdnf , etc., véase el cap ítu lo v), ad em ás d e ser b la n co para
varias n e u ro h o rm o n a s (factores tróficos, n eu ro tran sm iso res, péptidos),
pues ex p resan tin a m u ltitu d d e re c e p to re s m e m b ran ales q u e recono
cen a estos agentes.
Por o tra parte, las células gliales, a d iferencia de las n eu ro n as, son ca
paces de reproducirse é n el cereb ro a d u lto y, e n casos de lesión, invaden
el área d a ñ a d a p a ra in te rv e n ir e n los procesos d e cicatrización, como
verem os más a d e la n te . Este es el caso p a rtic u la r d e la m icroglia, célula
con capacidades fagocíticas (se “co m e” los restos celulares o ataca agen
tes extraños, co m o bacterias o virus) que p articip a en reacciones inmu-
nológicas y d e defensa, ad em ás d e lib e ra r y ser sensible a factores hu
m orales, com o las in te rle u c in a s o las citocinas, q u e m encionarem os
después.
En térm in o s fu n cio n ales, se h ab la a ctu a lm e n te de u n a “glía en d o
crina” que p o n d ría e n relación al sistem a e n d o c rin o con el sistem a

nervioso. P o r ejem plo, las células gliales ex p resan recep to res de h o r
monas tiroideas y esteroidales, adem ás d e ser capaces de sin tetizar sus
propios esteroides (p o r ejem plo, p reg n en o lo n a, p ro gesterona) los cua
les, además de te n e r efectos directos sobre las n e u ro n a s, m o d u lan la
acción de n eu ro tran sm iso res com o el g lu tam ato y el gaba, los p rin ci
pales m ediadores d e acción ráp id a del snc .
Las h o rm o n as tiroideas, los glucocorticoides y las h o rm o n a s go-
nadales m odulan la respuesta glial fren te a procesos lesiónales. E n tre
estos efectos se h a n d etectad o la activación de la m icroglia y la p ro li
feración de los astrocitos. A su vez, las células gliales p u e d e n m o d u la r
la liberación h o rm o n a l, a través de sus contactos neurovasculares (por
ejemplo, los pies gliales que m en cio n am o s en el cap ítu lo m ), o del
efecto regulador de la astroglia en el hipotáíam o sobre el n ú m e ro de en
tradas sinápticas a poblaciones n eu ro n ales específicas im plicadas en
la liberación de h o rm o n a s hipofisiarias. Finalm ente, se h a observado la
liberación de factores tróficos p o r la glía en el n ú c leo a rc u ad o y la
eminencia m edia, con u n efecto re g u la d o r de la secreción h o rm o n a l
de neuronas hipotalám icas. P o r estas razones, y m uchas otras que no
podemos tratar aquí, p o d em o s co n sid erar que la E ra de la Glía h a co
menzado.
El otro tipo de célula que, a u n q u e n o nerviosa — ya q u e se fo rm a
en la médula ósea ju n to con las otras células de la sangre— , participa en
fenómenos plásticos asociados con las lesiones son los m acrófagos.
Hablaremos de ellos después, p ero digam os de u n a vez que éstos tie
nen funciones, adem ás de defensa, tam bién de secreció n de m o lécu
las que pueden facilitar o in te rfe rir con el crecim ien to de nuevas ter
minaciones nerviosas.
Examinemos a h o ra algunas de las posibilidades de plasticidad si-
náptica en el individuo norm al, en especial en el organism o en proceso
de crecimiento. La expresión plasticidad sináptica designa u n cam bio de
larga duración de la sensibilidad sináptica que resulta d e m odificacio
nes breves de la actividad sináptica. En el uso c o rrie n te , la signifi
cación del térm ino se ha am pliado e incluye los cam bios de eficacia de
lassinapsis existentes, la activación d e sinapsis silenciosas (o latentes)
y el crecim iento de nuevas sinapsis.
Constatamos así, a nivel presináptico, efectos de facilitación, a u m en
to o potenciación de la liberación de n eu ro tran sm iso res o, al c o n tra
rio, de depresión o inhibición de éstos. Estas fluctuaciones de la activi
dad presináptica constituyen elem en to s fu n d am en tales de la m em o ria
sináptica y p u e d en ser el su bstrato de m odificaciones d el c o m p o rta
miento relativam ente d u rad eras, de h ab itu ació n o de sensibilización a
u n estím ulo. En efecto, estos elem en to s p u e d e n in te ra c tu a r p a ra in

c o rp o ra r actividades sinápticas sucesivas: la te rm in a c ió n sináptica
m anifiesta u n a m e m o ria del nivel de actividad alcan zad o con a n terio ri
dad al lib e ra r cantidades de transm isores q u e d e p e n d e n de este nivel.
Este tip o de in fo rm ació n se p u e d e co n serv ar d esd e u n o s m ilisegun-
dos hasta unas sem anas e incluso más.
La estim ulación re p e tid a d e u n canal sensorial p u e d e in d u c ir un
fe n ó m e n o de h ab itu ació n , d ism in u ció n d u ra d e ra d e la in te n sid ad de
u n a resp u esta del c o m p o rta m ie n to n o c o n d icio n ad a a esta estim ula
ción. P o r ejem plo, c u an d o se p re sen ta u n estím ulo nuevo a u n anim al
o a u n sujeto h u m a n o , éste g e n e ra lm e n te reaccio n a con u n a mezcla
de reflejos de o rie n ta ció n y de defensa. C u an d o se re ite ra la estim ula
ción, el sujeto a p re n d e a reco n o cerla. Si es inofensiva y n o a p o rta nin
g u n a reco m p en sa, el sujeto p rim e ro dism inuye y fin a lm e n te suprim e
su respuesta. La rep etició n de a lg u n a o tra estim ulación, d o lo ro sa p o r
ejem plo, de u n canal sensorial d ife re n te p u e d e p ro d u c ir u n fen ó m e
no inverso llam ado d e sensibilización o p o ten ciació n , acrecen tam ien to
d u ra d e ro d e la a m p litu d del m ism o tipo de respuesta. A nivel elec-
trofisiológico, la h ab itu ació n y la sensibilización se tra d u c e n respecti
vam ente en u n a dism in u ció n y e n u n a u m e n to d u ra d e ro de los poten
ciales postsinápticos. La m ayor p a rte de los n eu ro b ió lo g o s consideran
que la h a b itu a ció n y la p o ten ciació n son procesos d e ap ren d izaje y de
m em orización. H an sido puestos de m anifiesto ta n to en los inverte
b rados co m o e n los verteb rad o s.
En u n o de estos inverteb rad o s, la Aplysia califomica (u n caracol de
m ar), el g ru p o de E rik K andel, e n la U niversidad C o lu m b ia d e Nueva
York, h a p o d id o ra stre a r varias d e las etap as q u e p articip an e n el fenó
m e n o de sensibilización. En este caso, se e n se ñ a al anim al a reaccionar
an te u n estím ulo sensorial asociado con u n estím u lo eléctrico. La res
p u esta va a u m e n ta n d o y el efecto p u e d e m a n te n erse d u ra n te mucho
tiem po. El a p ren d izaje de esta c o n d u c ta y su p ersisten cia implican
cam bios e n los re c ep to res de la m e m b ra n a y la fosforilación de ciertas
p ro teín as q u e llegarán al n ú c leo d e la n e u ro n a p a ra p ro d u c ir cam
bios genéticos q u e son, p o r d efin ició n , d u ra d e ro s o p erm an en tes.
Esta h a b itu a ció n es d ife re n te a la q u e sucede e n o tro ejem plo ya
clásico de plasticidad sináptica: la llam ad a potenciación a largo plazo,
co n o cid a p o r sus siglas e n inglés LTP (long term potentiation). La ltt des
cribe el a u m e n to de la transm isión sin áp tica q u e o c u rre en circuitos
nerviosos e n resp u esta a a u m e n to s breves d e su actividad. A nivel ex
p e rim en tal, la LTP se describ ió o rig in alm e n te en el h ip o c am p o (figura
III.5), en d o n d e se in d u jo m e d ia n te estim ulación eléctrica de breve ■
duración y de alta frecuencia (estim ulación llam ada “tetánica”) de las fi- :
Figura III. 5. La potenciación a largo plazo (L T P ) producida en rebanadas de hipo
campo de rata es un modelo clásico de plasticidad sinóptica. En esta preparación se
diseca el hipocampo y se obtienen rebanadas de cerca de 400 p,m de grosor. L a vía petfo-
ranle, proveniente de la corteza cerebral (llamada piriforme), hace sinapsis en las neuro
nasdel giro dentado. De allí nacen las fibras musgosas para conectarse con las neuronas
piramidales de la región CA3 (CA, Cuerno de Amón). Estas neuronas envían sus
eximes hacia el hipocampo contralateral y hacia las neuronas de la región CA 1 del hi
pocampo del mismo lado. Estas últimas son las llamadas colaterales de Schaffer. L a esti-
mdadón eléctrica de estas fibras induce una respuesta en las neuronas de la región CAL
taparte media de la figu ra muestra el dispositivo experimental, con la localización de
bs electrodos correspondientes.
En la parte media, se ilustra la respuesta neuronal de la región CAI vista con
oscilescopio, tanto en condiciones control como después de haber aplicado una estimu
lación de alta frecuencia (tetánica) a las colaterales de Schaffer. Puede observarse que
después de la estimulación tetánica la respuesta es de mayor am plitud (postestímulo).
En kt gráfica de la parte inferior, se observa la evolución temporal del fenómeno. L a am
plitud de la respuesta control se considera como el 10 0 % . El trazo superior muestra la
respuesta después de la estimulación tetánica. Nótese que la am plitud es mayor y que
esta potenciación de la respuesta se mantiene por largo tiempo (de ahí su denominación
"de largo plazo ”). Véase los detalles en el texto.
bras aferentes a esla estructura, au n q u e tam bién se h a descrito en otros

sitios. La ltp im plica procesos tan to presinápticos com o postsinápticos.
A nivel postsináptico, el au m en to de la respuesta a la estim ulación afe
ren te está m ediada en p arte p o r recep to res del n-m etil-D -aspartato
(nmda), un agonista de los receptores al am inoácido ex citad o r gluta-
m ato. Este a u m e n to de la respuesta postsináptica tiene repercusiones
a nivel presináptico, pues se ha descrito u n au m en to de la liberación
del n e u ro tran sm iso r en sinapsis en las que se h a in d u cid o u n a ltp.
¿Cómo se entera la presinapsis del estado de actividad de la postsinapsis
para lograr este a u m en tó en la liberación de neu ro tran sm iso r? Parte
de la respuesta se halla en la existencia de los llam ados “m ensajeros
retrógrados”, sustancias pequeñas que viajan en sentido inverso al de la
transm isión nerviosa clásica, esto es, de la post a la presinápsis. Entre
estos m ensajeros retróg rad o s se han descrito hasta la fecha al óxido
nítrico (N O ), al m onóx id o de carb o n o (C O ), al ácido araq u id ó n ico y
al factor de activación plaq u etaria (figura III.9). S eg u ram en te se ha
blará m u ch o más de estas sustancias en el fu tu ro próxim o.
T am bién existe el fe n ó m e n o co n trario o c o rre sp o n d ien te : la depre
sión a largo plazo (ltd , long-term depression). Se trata de u n a dism inu
ción d u ra d e ra de la respuesta n cu ro n al a estím ulos que se presentan
a frecuencias bajas d e estim ulación (en contraste con la ltp , que se in
duce con frecuencias altas). Tam bién in terv ien en los recep to res del
glutam ato, con la e n tra d a de calcio y la activación de enzim as del gru
po de las fosfatasas (aquellas que rem ueven g ru p o s fosfato). En la LTP
las enzim as im plicadas serían las fosforilasas (enzim as que agregan
grupos fosfato), adem ás de la CamK-II (proteína-cinasa dependiente
de calm odulina tipo II). En algunas estructuras cerebrales es mucho
más fácil in d u cir ltd que ltp, y viceversa (ver Rosenzweig, 199fi).
En ese p u n to m encio n em o s que p o d em o s dividir a los receptores y
a neurotransm isores en dos g ran d es grupos: los lonotrópicos y los
metabotrópicos. A m bos están fo rm ad o s p o r p ro te ín a s q u e reconocen
al neurotransm isor. La d iferen cia e n tre ellos radica e n las consecuen
cias de este reconocim iento; en el caso de los receptores ionotrópicos,
la p ro te ín a fo rm a parle de u n canal o p o ro m em b ran al, que se puede
ab rir o c errar al paso de ciertos iones (sodio, potasio, cloro, calcio). La
e n tra d a de éstos a la n e u ro n a provocará cam bios en su excitabilidad,
ya sea au m en tarla (si los iones que en tra ro n son positivos) o disminuir
la (es el caso del cloro, con carga negativa) cu an d o el transm isor es
excitador o inhibidor, respectivam ente. En el caso de los receptores
m etabotrópicos, la ocupación del receptor desencadena una serie de re
acciones en las que el calcio desem peña u n papel im portante, así como
u n a serie de m oléculas llam adas “segundos m ensajeros” [nucleótidos ,
SINAPSÍS Y PLASTICIDAD SINÁPTICA 79
cíclicos, el adenosin-m onofosfato (amp) y el guanosin-m onofosfato

(GMP)]. Estos m ensajeros influirán en la función m em branal, m etabó-
lica y genética de la célula (nerviosa o glial).
En la ltp se requiere la participación de am bos tipos de receptores:
los ionotrópicos, tipo nmda y tipo ampa (por las siglas del activador
más potente de éstos), y los m etabotrópicos. Los prim eros serían los
responsables de las prim eras fases de la ltp y los segundos de las más
tardías (figura III.5).
A nivel postsináptico, y dejando aparte las reacciones desencadena
das por la llegada del im pulso nervioso y la génesis de los potenciales
postsinápticos excitadores o inhibidores, el com partim iento postsináp-
tico es capaz de inform ar al elem ento presináptico y a las células glia-
les cercanas de su estado funcional, así como tam bién es capaz de liberar
factores tróficos (véase el capítulo v ) . Esta últim a característica tiene
particular im portancia a lo largo del desarrollo y de la regeneración
nerviosa.
Para ilustrar este p u n to tom arem os com o ejem plo la un ió n neuro-
muscular.
Durante u n a etapa precoz y muy d eterm in ad a del desarrollo, varias
libras nerviosas term inan en cada fibra muscular. No obstante, la mayor
parte de estas neuronas va a degenerar; sólo una establecerá u n con
tacto duradero con el blanco. Este fenóm eno de elim inación axónica
está vinculado con la carencia de factores quim iotróficos, quim iotró-
picos y quim iotácticos (factores que favorecen la sobrevivencia y el
crecimiento y que orien tan este crecim iento a grandes distancias o
que dirigen la fibra al contacto cerca n o ). El elem ento postsináptico es
el que libera estos factores, que estabilizan e! contacto sináptico. A pe
sar de todo, el grado de actividad presináptica desem peña tam bién un
papel im portante en esta estabilización, ya que el axón más activo
tiene más oportunidades de sobrevivir y de m a n te n er sus contactos
sinápticos.
Este fenóm eno tam bién ha sido puesto de m anifiesto en el sistema
nervioso central. En efecto, la m u erte neuronal, resultado de la elim i
nación sináptica, es un acontecim iento norm al en el cerebro en desa
rrollo. En el curso de la form ación de vías nerviosas en tre diferentes
centros nerviosos hay num erosos axones que tratan de establecer con
tactos con los blancos que les estaban destinados en función de la eje
cución de un program a genético. Todavía no conocem os con detalle
este proceso de crecim iento dirigido, m ediante el cual u n axón se
abre camino a lo largo de u n a distancia a veces considerable (com pa
rada con el tam año del cuerpo de la neurona) para en tra r en contacto
con una célula específica, en un lugar muy preciso y concreto del ce-
rebro o de la m édula. Sin em bargo, se sabe q ue algunas células gliales

desem peñan un im p o rtan te papel en esta m igración, asum iendo fun
ciones de estim ulación y de conducción de las term inaciones n er
viosas utilizando m oléculas de adhesión celular (véase el capítulo v ).
Existen, adem ás, proteínas que se expresan en la term inal presináptica
en condiciones de desarrollo, de aprendizaje y de regeneración. Una
de estas proteínas es la llam ada GAP-43 (conocida antes com o FI, B-50
o n eu ro m o d u lin a), constituyente fundam ental de la porción del axón
que va avanzando para establecer contacto con otra neu ro n a, el llama
do cono axónico. b a fosforilación, m ediante la proteína-cinasa C, de la
GAP-43 es el paso crítico para p ro d u cir u na reorganización del cito-
esqueleto, necesaria para el crecim iento axonal. Es interesante men
cionar que existen áreas cerebrales en d o n d e se detectan altos niveles
de GAP-43 aun en anim ales adultos, en particular en aquellas regiones
que m anifiestan plasticidad d ep en d ien te de la experiencia, com o se
rían las áreas neocorticaíes de asociación y el sistema límbico.
Los estudios clásicos de Rita Levi-Montalcini y de V ictor H am burger
en los años 1940-1950 habían dem ostrado que, cuando se elim ina el
blanco de algunos axones, éstos deg en eran , así com o el resto de las
células nerviosas de las que form an parte: si las n euronas n o llegan a
establecer sinapsis estables con un blanco, ya sea éste u n a neurona, una
célula glandular o muscular, corren un gran riesgo de morir. Experien
cias ulteriores han puesto de m anifiesto el papel esencial de los facto
res tróficos e n este fen ó m en o de crecim iento, de m aduración y de so
brevivencia de las células nerviosas. Nosotros volveremos a examinarlo
más am pliam ente en el capítulo v.
En térm inos generales existen dos procesos que conducen a la mue
rte celular y que pueden ocurrir en cualquier m om ento: la necrosis y la
m uerte celular program ada (mcp) o apoptosis. La necrosis indica la
destrucción de la célula p or lesión de sus m em branas, entrada masiva
de calcio, el cual activa las enzimas proteolíticas contenidas en los lisoso-
mas y degradación ulterior de todos los elem entos celulares. La necrosis
puede producirse por traumatismos, hipoxia, isquemia, hipoglicemia, . ,
presencia de sustancias tóxicas en el m edio extracelular, etc. En relación
con la m uerte que puede ocurrir en las neuronas que no pudieron es
tablecer contacto con otra n eu ro n a du ran te el desarrollo, se ha intro
ducido el térm ino de MCP, y se refiere al proceso m ediante el cual la
célula participa activam ente en su propia destrucción. Algunos
autores tam bién la llam an apoptosis, térm in o griego que describe
cuando una planta pierde sus hojas o sus flores. El térm in o fue utiliza- i
do originalm ente p o r J. E R, Kerr y A. H. Wyllie para describir la MCPy f
m uchos autores siguen usando ambos térm inos indistintamente, j
Otros, sin em b arg o , los colocan a p a rte d e a c u e rd o co n m o m e n to en

el que se observan. La MCP o c u rriría so lam en te d u ra n te el d esarro llo ,
mientras que la apoptosis p o d ría su ced er en cu alq u ier m o m en to , ya sea
por envejecim iento n o rm a l o p o r lesiones cerebrales. A q u í las tra ta re
mos com o sim ilares, e sp e ra n d o se co n firm e n sus diferencias.
La apoptosis re p re se n ta el fe n ó m e n o re c íp ro c o al d e m itosis y se ha
encontrado q u e g u a rd a relación con procesos ligados al d esarro llo y a
varias patologías. En el caso del sistem a nervioso, la m itad d e las n e u
ronas m u ere en el curso d e la sinaptogénesis; es decir, n acem o s co n
muchas más n e u ro n a s de las q u e ev en tu a lm e n te g u ard arem o s. Este
suicidio o c u rre , en p a rte , p o r la falta d e factores tróficos (véase el ca
pítulo v); la ausencia de esta señal quím ica suprim e la ex p resió n de u n
mensaje intrínseco a la célula q u e d e sen cad en a el suicidio y, a la inver
sa, su presencia p ro lo n g a la sobrevida (véase m ás a d e la n te ). T am bién
existen sustancias q u e p u e d e n d isp arar el fe n ó m e n o a p o p tó tic o a tra
vés de recep to res u bicados e n la m e m b ra n a celular. Éstas se descu
brieron desde m ed iad o s de los años 70, c u a n d o se aisló u n m isterioso
factor elab o rad o p o r células del sistem a in m u n e llam ad o factor de ne
crosis Inmoral (tnf , tumor necrosis factor) q u e p rovocaba la m u e rte de las
células. A hora sabem os q u e existen al m en o s dos tipos de re c e p to r
del tnf, el TNF-Rl y el TNF-R2. E n los años 80 se id en tificó o tra p ro te ín a
relacionada q u e tam bién provocaba la m u e rte , la llam ad a Fas. Estas
proteínas ayudan al sistem a in m u n e a e lim in a r células p o te n c ia lm e n
te peligrosas, com o aquellas infectadas p o r virus. Se h a n id en tificad o
varias familias d e p ro te ín a s y sus genes q u e p articip an e n este proceso
de muerte y sobrevivencia; u n a de ellas es la llam ada Bcl-2, cuyos m iem
bros se o p o n e n al proceso ap o p tó tico , en p a rte p o rq u e m anifiestan
propiedades a n tio x id a n tes (hab larem o s d e los efectos negativos d e la
oxidación, m ediados p o r los llam ados radicales libres, e n el capítulo
vill) y tam bién p o rq u e in h ib e n la actividad d e varias enzim as, e n tre
ellas a la en zim a c o n v ertid o ra de in te rle u c in a b e ta (ice , interlenkin-lfí
converting enzyme) capaces de d e stru ir p ro teín as, así com o a otras pro-
teasas. A hora sabem os q u e todos aquellos factores q u e activan la ice
pueden provocar m u e rte celular.
La apoptosis p a rtic ip a en pro ceso s fu n d a m e n tales del d e sa rro llo y,
por lo mismo, e n el envejecim iento norm al. Se h a n id en tificad o genes
capaces de in h ib ir la apoptosis ta n to e n células d e m am ífero com o en
las de Caenorhabditis elegans, el p e q u e ñ o g u san o m ascota d e los g e n e
tistas, pues se co n o ce n e x actam en te todos sus genes, las células a las
que darán lu g a r y el n ú m e ro de n e u ro n a s q u e d e sa p a rec e rá » p o r
apoptosis; en él se p u e d e n investigar p ro c e d im ie n to s p a ra a u m e n ta r o
disminuir la mcp . P u ed e im aginarse el le cto r las terrib les consecuen-
cías q u e u n desequilibrio en estos procesos d e m u erte o vida de la cé

lula puede acarrear: u n exceso de apoptosis se observa en casos de en
ferm edades neurodegenerativas (parece ser el caso de la e n ferm ed ad
de Parkinson o de la en ferm ed ad de A lzheim er) y u n a deficiencia de
ésta se h a d etectad o en m uchos tipos de cáncer. En este ú ltim o caso,
p o r ejem plo, se ha identificado al gene p53, el cual, d e p e n d ie n d o del
tipo de célula, p u ed e in d u cir la apoptosis o h a ce r q u e u n tu m o r inte
rru m p a su crecim iento. Sin d u d a alguna, verem os a p arecer nuevos
genes y las proteínas a las que d arán lugar, relacionados co n la mcp.
La participación dé este tipo de mecanismos (p o r ejem plo, expresión
o represión de la apoptosis) en u n organism o lesionado tiene reper
cusiones en los procesos de plasticidad cerebral y e n los tratam ientos
posibles de sujetos con d añ o neurológico, y serán discutidos más ade
lante. La apoptosis te n d ría relación con la d eg en eració n o muerte
secundaria que se observa frecu en tem en te en casos d e isquem ia o de
traum atism o.
De esta m u erte n eu ro n al se dice que p o d ría servir para elim inar las
n euronas que h a n fu n cio n ad o poco o q u e h a n cum plido funciones
transitorias; la elim inación de conexiones inadecuadas o inútiles per
m itiría q u e los axones activos, y q u e h a n establecido contactos sinápti-
cos, d isfrutaran de cantidades mayores de factores tróficos y, por lo
tanto, m ad u raran . No obstante, es concebible q u e persista u n a cierta
red u n d an cia sináptica en el cereb ro adulto, la cual se h a invocado
para explicar algunos casos de recu p eració n funcional.
¿Cuáles son los factores q u e d e term in a n la sobrevivencia o la muer
te de u n a n eu ro n a, el establecim iento o la desaparición de u n a sinap-
sis? Jean-P ierre C hangeux, P hilippe C o urrege y A ntoine D anchin, del
Instituto Pasteur, han p ro p u esto la Teoría de estabilización selectiva de las
sinopsis para explicar los fenóm enos de epigénesis que se p ueden cons
tatar en el desarrollo d e las redes de n euronas en u n estadio crítico de
la ontogénesis. El estado de actividad de estas redes constituiría un
factor de selección cuasi darw iniano de los contactos sinápticos. La se
lección natu ral y la estabilización de los contactos más activos irían ,
acom pañados de u n a elim inación de los contactos m ás perezosos. Se <
establecería así la configuración definitiva de la red d e conexiones del
adulto. ¡
O tro elem ento de plasticidad sináptica es el que M anuel Nieto-Saín*
pedro (Instituto Cajal de M adrid) y Cari C olm an, d e la Universidad de
California, Irvine, h a n d e n o m in ad o la renovación sináptica. Se puede
definir a ésta com o u n proceso de p é rd id a y la sustitución de sinapsi*'
al que podríam os subdividir en cuatro etapas: 1) la desconexión sináp,
tica, 2) el d esen cad en am ien to d el crecim ien to axónico y la diferendfc
¡
Figura III. 6. L a barrera kematoencefálica. E n la parte superior se ilustra la relación
particular que tienen los astrocitos con los capilares sanguíneos cerebrales. Estos capi
lares se encuentran virtualm ente cubiertos por los llamados pies gliales. E n la parte in
ferior de la figu ra se comparan cortes transversales de capilares cerebrales y de capilares
no cerebrales. Nótese en los primeros un mayor número de mitocondrias dentro del cito
plasma de la célula endotelial (la que form a la pared del capilar y donde se puede ob
servar su núcleo), la existencia de uniones estrechas {tight junctions) entre sus bordes
(flecha), la presencia de transportadores que acarrean las sustancias entre el interior y
el exterior del capilar y su envoltura de pies gliales. Los capilares generales presentan
aberturas mayores en su pared (fenestraciones) y mecanismos de pinocitosis para el paso
de moléculas entre ambos lados de la membrana capilar.
ción de nuevos botones presinápticos, 3) el establecim iento de nuevos

contactos y, 4) la m aduración de estas sinapsis. Este tipo de plasticidad
existiría en todo organism o norm al, au n en ausencia de lesiones. La
renovación sináptica inducida p o r lesiones se parece, hasta el pu n to
de confundirse, al fen ó m en o que describieron N ieto-Sam pedro y Cot-
m an, p ero necesita adem ás, y com o condición previa, de u n a rege
neración axónica cu an d o se trata de neu ro n as lesionadas.
¿Se p u ed e e n c o n tra r todavía u n a cierta form a de plasticidad en un
organism o que h a sufrido u n a lesión en el sistem a nervioso central?
¿De qué plasticidad se trata? ¿Sería el m ismo tipo de plasticidad que
el que se observa en u n individuo inm aduro? En efecto, se po d ría plan
tear la hipótesis de que la lesión trastornaría d u ran te u n cierto tiempo
los equilibrios progresivam ente construidos a lo largo de la ontogéne
sis, de m an era tal que el sistem a nervioso lesionado p resen taría de
nuevo algunas características de inm adurez y, p o r ello m ismo, de plas
ticidad.
R ecordem os en p rim er lugar que la naturaleza misma de los acon
tecim ientos en g en d rad o s p o r u n a patología del sistem a nervioso cen
tral d e p e n d e del tipo de lesión. Com o más ad elan te nos referirem os a
la dinám ica nerviosa que se observa a lo largo de patologías neurode
generativas crónicas y progresivas, com o el sín d ro m e de Parkinson o
el de Alzheimer, de m om en to considerarem os el caso de u n a lesión
de instalación rápida y rep en tin a. En este caso, se dan los fenómenos
anatom ofisiológicos siguientes: in m ed iatam en te después del acciden
te, la b arrera hem atoencefálica se rom pe y se abre a nivel del sitio le
sionado. Esta b a rre ra hem atoencefálica constituye u n a particularidad
del cerebro, fro n tera física que p erm ite a éste preservarse de las fluc
tuaciones físico-químicas de la sangre. Paul Ehrlich dem ostró, en 1885,
gracias a u n a experiencia tan sim ple com o ingeniosa, que el cerebro
está p rotegido de la invasión de sustancias ajenas que lleva la sangre.
Ehrlich inyectó u n colorante vital en la sangre de u n anim al y constató
que aquél se fijaba en todos los órganos, salvo en el cerebro. No obs
tante, el cerebro es el órgano más ricam ente vascularizado del cuerpo:
no hay n e u ro n a cerebral que se en cu en tre a más de m ed ia centésima
de m ilím etro de un capilar sanguíneo. Pero estos capilares son dife
rentes de los del resto del cuerpo: las células endoteliales que forman
las paredes de los capilares cerebrales están unidas estrecham ente y
ofrecen características que explican que éstas no dejen paso a la mayo
ría de las sustancias disueltas e n la sangre. Las características de la
b a rre ra hem atoencefálica p arecen estar inducidas y después manteni
das p o r u n a categoría de células gliales de tipo astrocitario. Gracias a
las células endoteliales y tal vez tam bién gracias a algunas propiedades
de estos as trocí tos, las células del sistem a nervioso c en tral re sien te n de
manera muy a te n u a d a los trasto rn o s físico-quím icos del plasm a. L a b a
rrera garantiza u n v e rd a d e ro e q u ilib rio u hom eostasis fisic o q u ím ic a
del cerebro.
Para asegurar el paso de ciertas m oléculas d e la sangre hacia el ce
rebro y viceversa, éste dispone de sistemas de transporte especializados,
generalmente m uy selectivos. Hay tran sp o rtad o res tran sm em b ran ales
para ciertos iones, p ero tam bién p ara el azúcar, c arb u ran te de la n e u r o
na, y para los precursores de algunos neurotransm isores, de las neu-
rohormonas y de los ácidos nucleicos. P o r ejem plo, la d o p a m in a n o pe
netra en el cerebro. El p recu rso r d e este neurotransm isor, la L-dopa,
llega hasta las neuronas cerebrales y p o r esta razón se utiliza en el tra
tamiento de la e n fe rm e d ad de Parkinson, afección q ue se caracteriza en
especial por deficiencia d e dopam ina. Las h o rm o n as n o fra n q u e a n tam
poco la barrera hem atoencefálica, salvo los esteroides, que son solubles
en las m em branas celulares. A p esar d e to d o , existen alg u n as p u e rta s
que c o rre sp o n d e n a te r r ito r io s c irc u n s c rito s e n los q u e n o ex iste
F igura III. 7. R u ptu ra de la barrera hemato

encefálica. A q u í se m uestra u n capilar cere
bral con un astrocito asociado a él p o r medio
de sus pies gliales, en la vecin dad de la pared
ventricular, fo rm ada p o r las células ependi-
m añas, u n tipo especial de célula g lia l (en
blanco). L a ruptura del vaso da lu gar a la mi
gración y acum ulación de otro tipo de células
gliales, la microglia.
la b arrera. Estos lugares privilegiados de paso p ara las m oléculas, que

de otro m odo no p o d rían fran q u ear la b arrera, p erm iten al cerebro
m antenerse inform ado del estado del m edio in te rn o del organism o y
actuar eventualm ente sobre éste, p erm an ecien d o in fo rm ad o de los
efectos de esta acción.
La ru p tu ra de la b a rre ra hem atoencefálica p uede asociarse con una
hem orragia: de los vasos sanguíneos salen células sanguíneas y p ro teí
nas séricas. El edem a resultante de la acum ulación extracelular de lí
quido y de la inflam ación astrocitaria, así com o la ru p tu ra vascular con
ducen a un descenso de las tasas sanguíneas de oxígeno y de azúcar que
corresponden a fenóm enos de isq u em ia/h ip o x ia y de hipoglicem ia de
la zona traum atizada.
C onsiderem os brevem ente los cam bios que o c u rre n en el cerebro
después de un accidente isquém ico, es decir, cu an d o u n a arteria cere
bral sufre u n a oclusión (em bolia). En este caso, al in terru m p irse el rie
go sanguíneo, el tejido em pieza a sufrir p o r falta de oxígeno (hipoxia).
Sabemos que las neuronas son las más sensibles a la hipoxia, seguidas
de las células gliales y después de las células endoteliales (las que for
m an las paredes de los capilares sanguíneos). Pocas horas después, los
neutrófilos (variedad de células blancas de la sangre) invaden el área da
ñada, p robablem ente p o r au m en to local de la co ncentración de mo
léculas de adhesión celular (véase el capítulo v), com o parte de la re
acción inflamatoria. Esta infiltración de neutrófilos alcanza u n máximo
entre las 24 y 48 horas después del accidente isquém ico, p ara empe
zar después a disminuir. En este m om ento, los macrófagos se empiezan
a acum ular en el área dañada y los astrocitos se activan, expresando, tí
picam ente, la llam ada p ro teín a glial fibrilar ácida (gfap, glial Jibrillary
acidic protein), m arcador p o r excelencia de los astrocitos activados.
Esta reacción m arca el inicio de la cicatrización gliótica. Por supuesto,
desde el inicio de la patología y a consecuencia de ella, existen genes
en todos estos tipos celulares que em piezan a activarse: a los pocos mi
nutos de la isquem ia, los llam ados genes inm ediatos tem pranos, como
el c-fos, c-jun y zif268, los cuales disparan, a su vez, la expresión de una
gran variedad de genes, que incluyen a la p ro teín a activadora 1 (adi-
votar protein 1, AP-1), al elem ento de respuesta del amp cíclico (cre,
cAMP response element), etc. Estos últim os son prom otores de la expre- ,
sión genética de u n a serie de m oléculas que desem peñan un papel ¡
im portante en la plasticidad celular. U na segunda ola de activación
genética im plica las llamadas proteínas de choque térm ico (HSP, heat.
shock proteins), de las cuales existen varios tipos, de acuerdo con su
peso m olecular. Estas proteínas se expresan solam ente en las regiones ¿
en las que el flujo sanguíneo disminuye más de 50% de lo normal, y
r
se piensa que sólo o c u rre en aquellas células que p u e d en salvarse de

la isquemia. Constituye, p o r lo m ism o, u n im p o rtan te m arcad o r d e la
región isquémica viable. U na tercera ola de activación genética inclu
ye varias proteínas que participan d e m an era crítica en la reacción in
flamatoria, las citocinas. E ntre éstas en co n tram o s al factor de necrosis
tumoral (el tnf que vimos antes), la in terleu cin a 1 b e ta (iL-lfl), la il-6,
y el péptido quim oatrayente de m onocitos 1 (mcp-1 m onocyte chem oat -
tractant p eptide-1), así com o de m oléculas d e ad h esió n in tracelu lar
(ICAM, in tra c eü u la r a d h esió n m olecule), m oléculas de adhesión endotelio-
leucocito (elam, en dothelial-leukocyte a d h esió n m olecule ), de la llam ada
selectina, etc. Todas estas sustancias condicionan, de alguna m anera,
las reacciones posteriores del tejido y, p o r ello, la sobrevivencia celular.
Esto lo sabemos p o rq u e si adm inistram os anticuerpos que b lo q u een
los receptores de las citocinas o los de las moléculas de adhesión celular,
podemos red u cir la reacción inflam atoria y m ejo rar la recu p eració n
funcional. P o r otra parte, estas sustancias p u e d en estim ular la p ro d u c
ción de óxido nítrico (NO, n itr ic oxide), a través d e su enzim a de sínte
sis, la NO-sintasa (figura III.10). Esta m olécula, m ensajero retró g rad o
que m encionam os antes en relación con la LTP, adem ás d e ser capaz
de regular la liberación de glutam ato a p artir de la term in al presináp-
tica, puede ser u n a influencia benéfica o negativa sobre el proceso is
quémico, d e p e n d ie n d o de la fase de evolución de éste.
Como veremos u n poco más adelante, varias de estas reacciones p ro
ducen un aum ento en la entrada de calcio a la célula, desencadenando
la llamada “cascada del calcio” (véase figura III.10), u n a de cuyas con
secuencias p u e d e ser el MCP. (Las im plicaciones farm acológicas de
estos hallazgos se revisarán en el capítulo VIH.)
Hasta aquí se trata, pues, de cam bios agudos locales que im plican
la muerte celular inm ediata.
Las neuronas situadas en las cercanías de este sitio, que h a n resenti
do el traum atism o y no han m uerto en las prim eras 24 horas, com ien
zan entonces a degenerar. Este fen ó m en o se d e n o m in a m u erte secun
daria, la cual se piensa ocu rre p o r apoptosis. La sección de u n axón
—o axotom ía— , la isquem ia, la intoxicación m etabólica y otros m e
canismos patológicos p u ed en ser otros factores de esta m u erte secun
daria.
Finalm ente, se crea u n a cavidad y las células gliales y los fibroblas
tos, células responsables de la fabricación del tejido conjuntivo y que
han proliferado, invaden el sitio para fo rm ar u n a cicatriz glial. Esta no
es sino la m anifestación más visible y con frecuencia la más d u ra d e ra de
una secuencia de reacciones gliales que suceden a la lesión, siem pre en
un orden preciso. A título de ejem plo, considerem os las m od ificad o -
Figura III.9. Cambios celulares producidos por una lesión nerviosa. Secuencia de cam
bios neuronales y gliales que se observan después de la sección axonal (axoíomía) tanto en
la neurona dilectamente afectada como en aquellas conectadas con ésta. 1. Circuito neu-
ronoglial normal ubicando el lugar del corle del axón. 2. Alteraciones de los corpúsculos
de Nissl, crecimiento y migración de los astrocitos y proliferación y fagocitosis de residuos
por la microglia. Las neuronas a uno y otro lado de la célula lesionada inician su sepa
ración de ésta. 3. E l soma de la neurona lesionada sigue hinchándose, la sustancia de
Nisslforma agregados y se acum ula en el lado opuesto a la lesión. El núcleo celular se
engruesa y se despinza. Las neuronas previamente relacionadas con la célula lesionada su J
fren una degeneración. Las células gliales continúan el proceso de fagocitosis. 4. Termi i
nología de los procesos arriba descritos.
alrededor de tres o cuatro días después de la lesión. D urante la fase

de hipertrofia, los astrocitos fagocitan las term inaciones nerviosas que
están a punto de degenerar. Después, los astrocitos se atrofian. Obser
vemos que en ningún m om ento se constata cam bio alguno en el nú
m ero de astrocitos; éstos migran en realidad de una capa poco deafe-
rentada (la deaferentación se refiere a la pérdida de conexiones que
llegan a la neurona) hacia otra muy deaferentada. El com portam iento
de la microglia, otro tipo de célula glial, es muy diferente. A partir de
una veintena de horas después de la lesión, el núm ero de células mi-
crogliales en proceso de división aum enta considerablem ente, efecto
que continúa de 40 a 60 horas. Por otra parte, se en cu en tran células
disem inadas un poco p o r todo el hipocam po, incluso lejos del área
deaferentada. En una segunda etapa, hacia el final del periodo de mul
tiplicación activa, aquellas células m igran hacia la zona deaferentada.
La microglia y la astroglia sufren, así pues, cambios im portantes y or
denados con precisión que se producen, es decir, se term inan, antes de
la respuesta de rebrote (sprouting) de las neuronas (véase el capítulo
iv). Algunas de las implicaciones funcionales de estas modificaciones
gliales se expondrán en los capítulos IV, VIII y IX.
Veamos ahora con mayor detenim iento los cambios microscópicos
que acontecen después de que la n eu ro n a ha sufrido u n a lesión par
cial de sus prolongaciones, dendritas o axón. La sobrevivencia de la neu
rona depende de la integridad de sus term inaciones. C uando se corta
un axón del sistema nervioso central o periférico, su parte más alejada
del cuerpo celular m uere después de haber sufrido u n a serie de cam
bios conocidos con el nom bre de degeneración axonal. Estos cambios
son la consecuencia de la in terru p ció n del flujo y del transporte intra-
axónico de diversas sustancias, y, en especial, de factores tróficos pro
porcionados por los blancos, capturados p or las term inaciones axóni-
cas y transportados hacia el cuerpo celular.
La reacción a la axotom ía (cromatólisis) del cuerpo celular fue des
crita por Franz Nissl en 1894. Consiste en un conjunto de cambios his
tológicos y bioquím icos que p ueden em pezar desde las primeras 24
horas que siguen a la lesión. La cromatólisis puede llegar al máximo
en la sem ana siguiente, o puede ir desapareciendo gradualm ente en
tres o cuatro semanas, o prolongarse si la célula nerviosa no logra re
generar sus term inaciones destruidas. Esta cromatólisis prolongada se
observaría en el caso de lesiones que sellan la porción proximal del
nervio.
La cromatólisis form a parte de un conjunto de cambios de adapta
ción que perm iten que la neurona lesionada repare las partes dañadas
por la lesión o que substituya, m ediante regeneración, las que ella ha
r
FIGURA III. 10. L a cascada de calcio. E squem a de u n a sinopsis glutamatérgica. L a llega

da del impulso nervioso p o r la term inal presináptica produce la activación de receptores
membranales que perm iten la entrada de calcio (entre corchetes) a través de canales
sensibles al voltaje; esta entrada de calcio in d u ce la liberación del neurotransm isor
(Glu, glutam ato) hacia el espacio sinóptico. Desde allí, el g lutam ato ocupa los receptares
postsinápticos, que se clasifican en tres tipos principales: los no-NMDA, los NMDA y los
metaboirópicos (m G lu ). Los receptores no-NMDA so n los prim eros en activarse; a l entrar
sodio a través de estos canales la m em brana m ueve s u carga eléctrica hacia potenciales
más positivos (despolarización), y gracias a ello, los receptores N M D A e n tra n en acción
para permitir la en tra d a de calcio; la despolarización produce, además¡ u n a liberación
adicional de este ion a p a rtir de almacenes intracelulares. E l aum ento de la concen
tración intracelular de calcio (entre corchetes) tiene varios efectos: a) la activación de
varias enzimas, como la calcio-calmodultna tipo I I (C aM K II), y de varias cinasas, las
cuales también p u e d e n activarse a p a rtir del receptor metabotrópico (m G lu), a través
del üdm osín-m.onofosfato cíclico (am pc ).
Si el aum ento del calcio in tra celu la r es excesivo, p u ed e haber m uerte celular p o r dos
mecanismos posibles: b) la activación de procesos genéticos controlados desde el núcleo
celular ligados a l proceso de apoptosis (veáse texto) y c) necrosis p o r activación de en
zimas proteolíticas (proteasas, fosfolipasas y endonucleasas).
Por otra parte, tanto las cinasas como la C aM K II actú an en la enzim a productora
de oxido nítrico, la N O -sintasa. Este óxido nítrico (N O ), altam ente volátil, v ia ja en
sentido retrógrado p a ra actuar sobre la terminal presináptica y aumentar, a su vez, la con
centración intracelular de calcio a ese nivel. Existen otros mensajeros retrógrados, como
el ácido araq u id ó n k o (A A ), que se produce, de nuevo g ra d a s al calcio, a través de la
fosfotipasa A 2 (P L A 2).
Esta “cascada del calcio”puede desencadenarse po r accidentes traum áticos o hipóxi-
cos (por ejemplo, embolia, hemorragia), conduciendo a la muerte celular (por necrosis o
apoptosis). Véase los detalles en el texto.
destruido. En la m ayoría de los casos, la m aq u in aria biosintética fun

ciona al m áxim o. P o r lo gen eral, se constata u n a u m en to d e las con
centraciones intracelulares de los ácidos ribonucleicos, así com o u n a
síntesis proteica más elevada. La totalidad del fe n ó m e n o se d e n o m in a
reacción re tró g ad a o axónica.
La m agnitud de la reacción de la n e u ro n a a n te el traum atism o de
p e n d e de variables com o la edad, el tipo celu lar lesionado, el tipo de
lesión, así com o la distancia d e ésta en relación con el c u e rp o celular,
la existencia de fibras colaterales, la presencia d e células gliales en las
cercanías, el tiem po tran scu rrid o después de la lesión, los efectos tró
ficos de las células vecinas, y d e otros factores que evocarem os en los
capítulos siguientes.
N o obstante, hay que h a ce r h in cap ié en que la reacción cromato-
lítica difiere según el sitio de la lesión. La reg en eració n es frecu en te a
nivel de los nervios periféricos, p ero es poco co m ú n en el sistema
nervioso central. Ignoram os, p o r o tra parte, cuál es la señal que des
en cad en a los procesos degenerativo-regenerativos, así com o los meca
nismos im plicados en la d eg en eració n transináptica o transneuronal,
crom atólisis o m u e rte n e u ro n a l q u e afecta a las células intactas que,
previam ente a la lesión, estaban conectadas con la célula lesionada.
Este tipo de degeneración es u n ejem plo adicional, todavía enigmático,
pero de todos m odos dig n o de ser te n id o en cu en ta, d e la interacción
celular de la q u e ya hem os hablado. C uando se in te rru m p e la cone
xión e n tre dos células nerviosas, la que se ve privada de la influencia de
su c o n g én e re lesionada p u e d e m anifestar los m ism os síntom as croma-
tolíticos que la n e u ro n a d irectam en te afectada. En este caso, se trata
de efectos transinápticos consecutivos a u n a privación funcional o tró
fica, sim ilares en to d o a los que se observan en u n a célula lesionada.
C om o en el caso de la reacción crom atolítica, la degeneración
transináptica está en función d e la edad, de la severidad d e la deafe-
rentación, de la especie, de la región im plicada y su extensión, del ta
m año celular (las neuronas pequeñas son las más vulnerables), etc. Ade
más, la d eg en eració n tran sn eu ro n al p u e d e afectar n eu ro n as situadas i
a dos y hasta a tres sinapsis de la célula lesionada, hacia atrás o hacia
adelante. Se habla en to n ces de d eg en eració n tran sin áp tica de según- I
do o tercer orden.
U n a lesión — ya sea causada p o r sección m ecánica, p o r electrólisis
o por inyección localizada de neurotoxinas— tiene efectos bioquímicos: i
reduce la concentración de neurotransm isores, dism inuye la capacidad ;
que tienen las term inaciones de re c ap tu rar y reciclar las moléculas ,
del n eurotransm isor liberadas previam ente y reduce las actividades en-
zimáticas biosin té ticas. Estos cam bios se m anifiestan después de un í
cierto lapso. Previam ente, tienen lugar otros acontecim ientos que, si
bien de duración lim itada, no p o r ello son m enos im portantes. Así
pues, antes de que se constate u n a dism inución de la concentración
del neuro transmisor, se constata, en cambio, u na acum ulación de éste
en la parte más distal del segm ento de axón que p erm an ece ad h erid o
al cuerpo celular. Esta acum ulación se debe en parte al hecho de que el
neurotransmisor siga siendo tran sp o rtad o d u ra n te u n cierto tiem po
hasta el nivel de la obstrucción, y, p o r otra, a la desaparición de la in
hibición presináptica de la actividad enzim ática que controla n o rm al
mente la síntesis del neurotransm isor.
En el cuerpo celular de la célula se observa u n desequilibrio éntre
las actividades enzim áticas de síntesis del neu ro tran sm iso r y las activi
dades vinculadas a la síntesis de com p o n en tes estructurales — m em
brana, citoesqueleto, etc.— de la neurona. Ya que la síntesis de com
ponentes estructurales es más im portante, se pu ed e pensar q ue con
prioridad la célula pone en funcionam iento m ecanism os que tien d en
a reparar o a reem plazar las porciones de m em branas perdidas, es d e
cir, a incitar nuevas expansiones m ediante u n proceso activo de rebro-
te(véase el capítulo iv). Indiquem os que estos cambios d ep en d en de la
distancia de la lesión con relación al cuerpo celular: las m odificacio
nes producidas p o r u n a lesión axónica cercana al som a n eu ro n al se
rán más rápidas que las de u n a lesión situada a gran distancia.
En este caso, el análisis bioquím ico pu ed e resultar más preciso que
el histológico —ya que puede h ab er cambios bioquím icos sin que haya
cambios anatóm icos— , y ha puesto de m anifiesto ciertos cambios cerca
de las term inaciones nerviosas n o lesionadas de la n eu ro n a dañada.
En otras palabras, las partes intactas de la n e u ro n a son inform adas so
bre los cambios que se producen en la misma célula p ero a distancia
de éstas. Estas observaciones sugieren que estos cambios bioquím icos
a distancia p o d rían participar en la depresión de otras funciones n e r
viosas por diasquisis (véase el capítulo rv) y en la recu p eració n funcio
nal vinculada, p o r ejem plo, a la desaparición de la diasquisis o a u n a
compensación funcional a través de territorios que siguieron intactos.
¿Qué se sabe de los m ecanism os postsinápticos subyacentes en algu
nas neuropatologías? M ediciones recientes de las concentraciones en
neurotransmisores después de lesiones químicas o isquémicas han pues
to de manifiesto que estas lesiones im plican au m en to s im portantes de
las concentraciones de algunos neurotransm isores en dógenos de la
categoría de los am inoácidos, en especial del glutam ato, del aspar tato
y del gam m a-am inobutirato (gaba). Además, sabem os que los am ino
ácidos excitadores, glutam ato y aspartato p o r ejem plo, p ro d u cen efec
tos neurotóxicos p o r in term ed io de receptores sinápticos. Estos efec-
tos, denom inados excitotóxicos se producen cuando la concentración

extracelular de estos aminoácidos aum enta excesivamente. Se han
identificado varios subtipos de receptores a uno de ellos, el glutamato,
y se ha designado a cada uno de ellos por el agonista que interactúa
preferentem ente con él. Así, en el cerebro encontram os el receptor
FIGURA III. 1 1 . Hipersensibilidad de denervación. En aquellas sinopsis que han perdi

do sus aferenctas (que han sido denervadas), la sensibilidad de la neurona posísinápli-
ca al neurotransmisor que normalmente liberaba la presinapsis, aumenta. Esta hiper
sensibilidad se debe a un aumento en el número de receptores postsinápticos. En otras
palabras, cuando la cantidad de moléculas transmisoras disminuye, el de moléculas recep
tivas aumenta
de tipo N-metil-D-aspartato (nmda), el de tipo kainato, el de tipo quis-

cualato y otros más. En ciertas condiciones, la ocupación de los recep
tores por el nmda puede producir una lesión celular, al aumentar en
exceso la concentración intracelular de calcio libre. Estos cambios
son origen de una serie de cambios bioquímicos, llamados cascada de
calcio, la cual, no cabe duda, se halla implicada en la m uerte de la cé
lula nerviosa.
Se han dem ostrado los efectos excitotóxicos in vivo e in vitro y con
sisten en una degeneración neuronal que empieza desde los primeros
m inutos siguientes a la adm inistración o aplicación de altas dosis de
aminoácidos excitadores. Por ejemplo, la administración de antagonis-
r
tas del re c ep to r al NMDA p ro te g e a las células c o n tra estos efectos tóxi

cos. En m odelos d e isquem ia, estas sustancias antagonistas, e n espe-
dal las de la fam ilia d e los am inofosfonatos y de la fenciclidina,
aumentan significativam ente la sobrevivencia d e los anim ales y dis
minuyen las alteraciones histológicas típicas de los accid en tes vascu
lares (véase el c ap ítu lo v m ).
La m uerte o la sobrevivencia d e las células nerviosas d e p e n d e de
múltiples factores, a los q u e h arem o s referen cia a lo largo de este li
bro. C uando hay m u e rte n e u ro n a l o so lam en te d e g en e ra ció n d e seg
mentos de axones, las n e u ro n a s intactas son parcial o to ta lm e n te de-
aferentadas. C om o h em os visto, éstas p u e d e n m orir, a su vez, p e ro
también p u e d e n a ctu a r d e sa ta n d o u n proceso n o to rio d e co m p en sa
ción, al q u e p o d em o s considerar, a ju s to título, u n fe n ó m e n o d e plas
ticidad sináptica: la hipersensibilidad de denervación.
Hace ya tiem po q u e se sabe q u e u n a d eaferen tació n , incluso parcial,
aumenta la sensibilidad a diversos agentes quím icos en u n g ran n ú m e
ro de órganos: glándulas, m úsculos y n e u ro n a s d e los ganglios d el sis
tema nervioso periférico. P o r ejem plo, in m e d ia ta m e n te desp u és d e
una denervación, las fibras m usculares estim uladas m e d ia n te la acetil-
coiina (el n e u ro tra n sm iso r lib e ra d o p o r los nervios m o to res) p re se n
tan contracciones de u n a a m p litu d m e n o r a la n o rm al. N o o b stan te,
la sensibilidad a la acetilcolina a u m e n ta rá p id a m e n te , y en m enos de
dos semanas, supera am pliam ente — ¡de 1000 a 100 000 veces!— los ni
veles norm ales.
Esta hipersen sib ilid ad d e d en erv ac ió n n o se d e b e a u n a u m e n to de
la cantidad d e acetilcolina lib erad a p o r las te rm in a c io n es presinápti-
cas restantes, sino a cam bios a nivel p o stsináptico. E n la u n ió n o placa
neuromuscular, la hipersensibilidad co rre sp o n d e a u n a u m e n to del n ú
mero de sitios receptores de la placa m otriz (p u n to de llegada del nervio
al músculo) y d e las regiones fu era d e estos sitios. La h ip ersen sib ilid ad
se explica, pues, p o r u n cam bio en el n ú m e ro d e m oléculas recep to ras
activas — m ultiplicación de recep to res y cam bio d e posició n de estas
proteínas en la m e m b ra n a celular— , p e ro ta m b ién p o r u n a u m e n to
del enlace d e la c alm o d u lin a e n las m em b ran as, lo cual se tra d u c e en
una activación m ayor de los sistem as de los seg u n d o s m ensajeros.
La hipersensibilidad de denerv ació n h a sido m en o s estu d iad a a nivel
del sistema nervioso c en tral q u e a nivel periférico, p e ro d isp o n em o s al
menos de algunos estudios que d em u estran con claridad que el fenóm e
no existe a nivel central. P o r ejem plo, c u a n d o se d estru y en las fibras
dopam inérgicas n igroestriadas en u n hem isferio c ereb ra l al inyectar
una sustancia n e u ro tó x ic a q u e m ata esp ecíficam en te a estas células,
la 6-hidroxidopam ina, en el hem isferio lesio n ad o se in d u ce u n a hi-
persensibilidad en el estriado. Para verificarla, basta con administrar

apomorfina, un agonista dopaminérgico, a los animales. Esta sustancia,
al enlazarse al receptor de la dopamina y al producir efectos similares
a ésta, se utiliza con preferencia a la propia dopamina, ya que esta
última no franquea la barrera hematoencefálica. Como los receptores
dopaminérgicos son más sensibles en un hemisferio cerebral que en
el otro, cuando se les administra apomorfina, los animales empiezan
a girar hacia el lado opuesto a la lesión. Se puede verificar así que esta
hipersensibilidad, fácil de medir, se mantiene meses, pero no se mani
fiesta hasta que más del 90% de las fibras dopaminérgicas nigroestria-
das se han destruido. Experiencias bioquímicas complementarias han
demostrado en este caso que el enlace específico entre un agonista do
paminérgico radiactivo y uno de los tipos de receptores dopaminérgi
cos aum enta netam ente en el lado lesionado, lo cual se traduce obvia
m ente una hipersensibilidad de denervación.
En realidad, no es necesario denervar una célula blanco para indu
cir una hipersensibilidad: cualquier tratamiento que impida la libera
ción de neurohum ores —neurotransmisores y neurohorm onas, por
ejemplo— , o que obstaculice el enlace químico de estas sustancias
con sus receptores, induce una sensibilización. Así, pues, se puede ge
nerar una hipersensibilidad mediante la administración prolongada
de sustancias farmacológicas que bloqueen las uniones entre neuro
nas y células blanco o manteniendo a los sujetos en condiciones ambien
tales muy empobrecidas (véase el capítulo ix). El elem ento común a
estas diversas causas de hipersensibilidad parece que consiste en la falta
o en la disminución de actividad aferente.
La hipótesis explicativa del desuso la corrobora, por otra parte, el he
cho de que un uso increm entado produce efectos recíprocos. Un tra
tamiento prolongado con drogas antagonistas o con el neurotransmisor
mismo conduce en general a un descenso de sensibilidad. El enrique
cimiento ambiental puede asociarse, de igual manera, con una dismi
nución de la sensibilidad de algunos receptores (véase el capítulo ix).
Por último, el recableado de los blancos deaferentados mediante
fibras de nueva formación hace que la hipersensibilidad desaparezca
y se normalice en gran parte el funcionamiento del sistema.
Los cambios que ocurren a nivel de estas proteínas que reconocen
sustancias neuroactivas se pueden considerar como un tipo particular
de plasticidad: la plasticidad del receptor. Además de su aumento
transitorio en casos de denervación (la hipersensibilidad a la que nos
referimos), estos receptores pueden disminuir su núm ero (regulación
hacia abajo), cambiar su afinidad por sustancias agonistas o antago
nistas, o incluso cambiar su estructura para dar lugar a funciones dife-
SINAPSIS Y PLASTICIDAD S1NÁPTICA 97
rentes a las originales. Estos cambios pueden ocurrir a nivel de la m em

brana celular o en alguna de las reacciones desencadenadas p o r la ocu
pación del receptor, p o r ejem plo, en los segundos m ensajeros (nucleó-
tidos cíclicos) o en la regulación del estado de fosforilación del
receptor (p o r ejem plo, fosforilasas y fosfatasas).
A este nivel se ha hablado de u n a plasticidad negativa que podría
ocurrir en situaciones patológicas, com o la epilepsia o la drogadic-
ción. En este caso estamos hablando de cambios p erm an en tes, m edia
dos por genes específicos activados desde la m em brana celular p o r la
interacción fárm aco-receptor.
El reconocim iento de este tipo de plasticidad y la investigación de
las reglas que la rigen, ofrece oportunidades de intervención terapéu
tica, como verem os en el capítulo referente a la farm acología de la
plasticidad cerebral (capítulo vm).
IV. REGENERACIÓN, REPARACIÓN Y REORGANIZACIÓN
En el cerebro adulto, las vías nerviosas son fijas e inmuta

bles; todo puede morir, nada puede regenerarse.
Ramóny Cajal, 1928. [p. 750]
E l arte y la ciencia del neurólogo se m anifiestan en su capacidad

de diagnosticar e identificar las enferm edades del sistema nervioso.
En la actualidad, existen múltiples técnicas nuevas de diagnóstico, como
la tom ografía com putarizada, que se puede utilizar para localizar con
exactitud u n a lesión o un tum or (véase el capítulo 11). No obstante, el
neurólogo tiene que ser capaz de reconocer los déficits sensoriales,
m otores y de com portam iento que con frecuencia acom pañan una le
sión cerebral. C uando establece un diagnóstico de daño o de enferme
dad cerebral, el especialista se ve obligado a reconocer que el pronóstico
de recuperación habitualm ente sigue siendo reservado y que los trata
m ientos tam bién siguen siendo limitados.
En la clínica hum ana, raras veces, si acaso alguna vez, se trata de re
parar verdaderam ente las células nerviosas del cerebro. La rehabili
tación de los pacientes con lesiones cerebrales se confía durante cierto
tiem po a centros de reeducación funcional, y más específicamente, a
equipos de atención m édica compuestos p o r reeducadores, ortopedis
tas y, en ocasiones, hasta a psicólogos clínicos, en tan to que en el seno
de la profesión médica, muchas personas no quieren aceptar la idea de
que exista la posibilidad de reparación nerviosa en el cerebro. A pesar
del pesimismo casi proverbial p or parte de algunos médicos, se sabe de
casos de pacientes que han sufrido un ataque o un traum atism o cere
bral que los vuelve inválidos y que recuperan sus funciones de manera
espectacular; es cierto que a veces después de un periodo muy largo,
m ucho más prolongado, en efecto, que aquel en el cual la mayoría de
los médicos quiere o puede seguir la evolución del daño.
¿Dónde está la salida del largo túnel de la lesión cerebral? Un exce
lente neurólogo estadounidense, N orm an Geschwind, se expresa así:
“Debe haber num erosos casos en los que la capacidad de restauración
está latente y se expresa únicam ente gracias a alguna m anipulación adi
cional”. El opina también que el tiem po necesario para la recuperación
podría ser más largo en el adulto que en los niños de corta edad. Según
REGENERACIÓN, REPARACIÓN Y REORGANIZACIÓN 99
3, la mayor parte de los n e u ró lo g o s siguen sien d o m uy reservados en

jus pronósticos con resp ecto a la afasia severa del a d u lto c u an d o ésta
persiste unas sem anas, y, e n la m ayoría d e los casos, la falta de u n segui
miento lo bastante p ro lo n g a d o refu erza este pesim ism o. N o obstante,
Norman Geschwind agrega q u e h a visto p acien tes que h a n p e rm a n e
cido gravemente afásicos d u ra n te m ás de u n añ o , y después h a n recu
perado muy b ien la fu n c ió n d el habla; u n o de estos p acien tes volvió a
u trabajo de co m ercian te y o tro a su actividad co m o psiq u iatra. A de
más, la mejoría funcional de algunos pacientes prosigue d u ra n te años.
Por ejemplo, en u n o de los pacientes de Geschwind, la afasia, que seguía
manifestándose seis años después de su inicio, se disipó de m a n era con-
sderable, dieciocho años después d e h ab erse d eclarad o .
Hay un núm ero cada vez más im p o rta n te d e p ublicaciones clínicas
que describen casos de re c u p era c ió n fu n cio n al d esp u és d e diversas le
ones cerebrales, a u n q u e ap en as se em p iezan a d escrib ir y a com
prender los verdaderos m ecanism os q u e p o d ría n ser los causantes de
krecuperación del h ab la y de la m ejo ría g rad u al q u e se o b serv a en la
coordinación m otriz o en la capacid ad sensorial.
En lo esencial, cu an d o se acorrala a u n m édico p a ra que precise qué
pueden esperar sus pacientes, su p ro n ó stico se m a n tien e habitualm en-
(cdentro de la m ayor prudencia. ¿No se le ocurre, p o r ejem plo, explicar
alas víctimas de u n a lesión cereb ral q u e sus síntom as p o d ría n d esapa
recer una vez que hayan sido reabsorbidos o elim in ad o s los coágulos
anguíneos, o que su com portam iento p o d ría m ejorar cu an d o el edem a
Kreduzca en un lapso o m e d ia n te u n a terap ia farm acológica?
Con el tiempo, cu an d o el estado del p acien te sigue m ejo ran d o , éste
quiere saber y c o m p re n d e r p o r sí m ism o qué pasa en su cabeza. Las ex
plicaciones a las q u e tie n e d e re c h o a veces le p a re c e n m uy precarias y
generalmente no son m ás q u e el reflejo de co n cep cio n es p o p u lares
del funcionamiento cerebral. P o r ejem plo, u n a d e las explicaciones
que con frecuencia se anticip a consiste en d ecir que, en realidad, n o
tenemos necesidad de utilizar sino u n a p e q u e ñ a p a rte del tejido cere
bral del que disponem os (a p ro x im ad am en te el 10% es la c a n tid ad a
laque norm alm ente se re c u rre y, sin em bargo, n ad ie sabe e n realid ad
en qué se basa este cálculo). C u an d o a u n a lesión del tejido nervioso
agüe una recuperación funcional, en g en eral se cree q u e ésta se ex
plica porque el tejido q u e ha q u e d a d o in tacto to m a a su cargo las fu n
dones de las partes dañadas. Hay u n a m a n e ra m ás eleg an te d e desig
nar este proceso de reem plazo y es con el té rm in o vicariedad, cuya
ítimología es en p a rte la m ism a que la del té rm in o vicario, eclesiástico
que puede ser llam ado a reem p lazar al que h a b itu a lm e n te asum e la
función de párroco. La p ro p ia vicariedad p re su p o n e la equipotenciali-
dad, q u e significa sim p le m en te q u e e n u n a d e te rm in a d a re g ió n del

cereb ro , cu alq u ier célula nerviosa es capaz d e g aran tizar tan b ie n como
cualquier o tra u n a cierta ex presión funcional, de c o m p o rtam ien to , sen
sorial o m otriz.
S egún o tra c o n ce p c ió n q u e se inscribe e n u n m arco sim ilar, en el
c e re b ro h a b ría m últip les e stru ctu ras d iferen tes y to d as ellas capaces
de e je c u ta r las m ism as fu n cio n es. Esta c o n ce p c ió n p u e d e ser conside
ra d a la equivalente n eu ro ló g ic a d el d o b le circuito d e fren o s q u e en la
a ctu alid ad p o see la m ayor p a rte d e los coches, o ta m b ién sistem as in
form áticos q u e incluyen in stru ccio n es re d u n d a n te s p a ra in crem en tar
la seg u rid ad e n los aviones m ás sofisticados o e n las naves espaciales.
En esos casos, c u a n d o u n sistem a falla, el sistem a se c u n d a rio se vuelve
operativo de in m e d ia to y to m a a su cargo la fu n ció n de la p a rte averia
da. En n eu ro lo g ía , lo m ism o q u e e n las ciencias d e la in g e n ie ría , a la
p ro p ie d a d de u n sistem a d e este tip o se le desig n a con el té rm in o re
dundancia. M uchas veces recu rrim o s a la re d u n d a n c ia inscrita e n el sis
tem a nervioso p a ra ex p licar el h e c h o d e q u e u n p a cie n te p u e d a con
servar u n a función, sin déficit observable, c u a n d o h a sufrido u n a lesión
n a d a d e lezn ab le del sistem a nervioso.
U n a te rc e ra m a n e ra d e ex p licar los fe n ó m e n o s de recu p eració n se
p o d ría fo rm u lar de la m a n era siguiente: u n a parte d el cereb ro , que nor
m a lm e n te n o está asociada c o n u n a d e te rm in a d a fu n c ió n , p o d ría re
program arse, o con m ayor precisión, expresar d e o tra m a n era su bagaje
g en ético p a ra encargarse d e las fu n cio n es d el á re a lesionada. En tér
m inos m édicos, esta tra n sfe ren c ia fu n cio n al se d e n o m in a substitución
funcional.
Esta c o n ce p c ió n o frece varias ventajas p a ra ex p licar có m o podría
producirse u n a recuperació n , puesto q u e acepta q u e u n comportamien
to restaurado d e h ech o p u e d e ser d iferen te del que se p e rd ió com o con
secu en cia de la lesión. El sistem a d e reem p lazo p e rm ite que el pa
ciente logre u n cierto objetivo — alim entarse o m overse, p o r e jem p lo -
su bstituyendo co n u n nu ev o c o n ju n to d e estrategias o tácticas los
c o m p o rta m ie n to s co n seg u rid ad más eficaces, p e ro p erd id o s irreme
d ia b le m e n te e n ad elan te. Esta c o n ce p c ió n im plica q u e el comporta
m ie n to su b stituido n o c o rre sp o n d e ex ac ta m en te a la m a n e ra normal
de h a c e r las cosas. A dem ás, la substitución estaría a co m p a ñ a d a de una
reo rg an izació n nervio sa q u e p e rm itiría a la e stru c tu ra “B” asumir la
fu n ció n de la e stru c tu ra d a ñ a d a “A”. A u n q u e esta id ea parezca correc
ta a nivel intuitivo, raras veces p re o c u p a sab e r có m o se las arregla el
á re a “B” p a ra e fe c tu a r el trab ajo d el á re a lesio n ad a “A”, sin dejar de
c u m p lir a q u ello q u e n o rm a lm e n te le c o rre sp o n d e .
O tra explicación d e la re c u p e ra c ió n fu n c io n a l d esp u és de una le-
sióh cerebral co rresp o n d e a u n a noción ya an tig u a q u e ha em pezado

a beneficiarse del apoyo experim ental recientem ente. H ace aproxim a
damente 90 años, el neurólogo alem án C onstantin von M onakow creó
el término diasquisis p ara explicar cóm o y p o r qué u n a lesión cerebral
podría te n er com o consecuencia secuelas funcionales, y, eventual
mente, lograr u n a recuperación. El significado que von M onakow ad
judicaba al térm in o tenía la particularidad de que hacía hincapié e n el
estado en el q u e se e n c u e n tra la p arte del cereb ro q u e n o está d irecta
mente afectada p o r el traum atism o o la lesión; u n estado de choque.
La diasquisis es este estado de ch o q u e que, p o r lo m enos d u ra n te la
fase inm ediatam ente postraum ática, p u e d e o p o n e r obstáculo al fu n
cionamiento norm al del tejido sano. M ediante un m ecanism o d e in
hibición activa p o d ría im p ed ir que éste asum iera las funciones de
comportamiento e n estudio. C uando el d añ o es relativam ente m e n o r
o está muy localizado, el choque (diasquisis) es sólo transitorio y, con
el tiempo, el estado del paciente m ejora. En el caso de u n a lesión más
importante, la diasquisis corre el riesgo de ser p e rm a n e n te y n o hay
esperanza de recuperación.
Lo mismo que con respecto a las concepciones q u e hem os expues
to, el problema que plantea este m odelo de deterioro y de recuperación
es que rem ite a descripciones de acontecim ientos hipotéticos q u e se
producirían después de u n a lesión, co n d u cien d o o b lig ato riam en te a
explicaciones tautológicas. Así, p o r ejem plo, se dice que la recuperación
se produce cuando hay sustitución fu n cio n al e n tre dos estructuras,
pero se infiere que hay sustitución con base e n la constatación d e u n a
recuperación del com portam iento. C uando la descripción de u n com
portamiento restaurado sirve tam bién de explicación de la restauración
funcional misma, el concepto explicativo ya no p u e d e ser som etido a
verificación experim ental. Lo que se necesita es u n a m edición d el pro
ceso de sustitución que sea in d e p en d ien te y d iferen te de la recu p era
ción del com portam iento p ro p iam en te dicha. Para resp etar estas con
diciones, se podría, p o r ejem plo, buscar correlaciones e n tre la
recuperación del com p o rtam ien to y los cam bios fisiológicos, bioquí
micos o anatóm icos.
Cada vez disponem os de más datos que dem uestran que, cuando hay
una lesión del sistem a nervioso, se observa u n a cascada de aconteci
mientos fisiológicos y bioquím icos que se inician en el m o m e n to mis
mo del traum atism o y que co n tin ú an d u ra n te horas, sem anas y hasta
meses y años después de aquél.
Actualmente se h an re p o rta d o fen ó m en o s a distancia del sitio de la
lesión en el h u m ano que podem os calificar com o diasquisis: m odifica
ciones del flujo sanguíneo y de los niveles d e glucosa en el cerebelo
contralateral al de u n a lesión de la corteza cerebral, es decir, bastante

lejos del sitio principal de daño (es la llamada “diasquisis cerebelosa
cruzada”) , o disminución de la actividad metabólica de la corteza fron
tal del mismo lado a un infarto localizado en el tallo cerebral y del
cerebelo contralateral. Estos cambios pueden estar relacionados con lo
que se conoce ahora como difusión o transmisión de volumen, o tam
bién llamada neurotransm isión p or difusión n o sináptica. Este con
cepto, sugerido por prim era vez por Paul Bach-y-Rita y retom ado p o r los
grupos de Kjell Fuxe en Suecia y de Luigi Agnati, en Italia, se refiere a
influencias m ediadas p o r neurotransm isores que ocurren fuera del
espacio sináptico, ya sea p or term inales presinápticas que liberan su
contenido en áreas donde no existen especializaciones postsinápticas,
es decir, en el espacio extracelular, o por sustancias que viajan por la
sangre y penetran al tejido nervioso, o p or term inales postsinápticas
que liberan mensajeros retrógrados (como el óxido nítrico, que men
cionamos anteriorm ente) para actuar sobre terminales pre y postsináp
ticas lejanas. De allí, el neurom ediador puede distribuirse a través del
volumen cerebral. Esta form a de neurotransm isión podría intervenir
en procesos fisiológicos o patológicos que ocurren simultáneamente en
amplios territorios cerebrales: el sueño, el estado de alerta, los estados
atencionales (el “prestar atención" a un estímulo d a d o ), o en un con
texto terapéutico, a las acciones de algunos fármacos o a los efectos a
distancia que producen campos magnéticos. Si consideram os también
estados psiquiátricos como la m anía o la depresión que “ocupan” am
plias regiones corticales, dada la florida evidencia conductual que estos
pacientes presentan particularm ente durante las crisis, también podría
mos pensar en la transmisión de volumen com o actor de este drama.
Y en el contexto de esta obra, la recuperación funcional que se observa
después de algunas lesiones cerebrales en las que la motivación des
em peña un papel tan im portante vería en esta form a de neurotrans
misión un participante principal.
O tra influencia que puede ser tanto distribuida como generalizada
sería la horm onal o endocrina. Es la que hemos ubicado en el campo de
la neuroinm unom odulación, que deberá incluir ahora a la endocrino
logía, pues el tejido nervioso es sensible a un gran núm ero de hormonas
circulantes, además de la creciente evidencia de diferencias sexuales
en la respuesta al daño cerebral y al efecto de algunos neurofármacos.
Hablaremos un poco más de esto en el capítulo vm.
Retom ando la term inología de la que se valió von Monakow, po
dríamos decir que la severidad de los síntomas del comportamiento
depende de la im portancia de los cambios iniciales que engendran d
estado de choque nervioso.
REGENERACIÓN, REPARACIÓN Y REO RGA NIZA CIÓN 103
En el transcurso de los ú ltim o s años, los n e u ro b ió lo g o s h a n em p e

zado a identificar sustancias específicam ente inducidas p o r u n a lesión y
que resultan tóxicas p a ra las n e u ro n a s sanas. U n a d e estas sustancias
es el glutam ato, q u e se e n c u e n tra ta m b ién e n las células nerviosas e n
estado sano, e n las q u e d e se m p e ñ a el p ap el d e u n neurotransm isor.
Cuando se p ro d u c e u n a lesión cereb ral, las células nerviosas lesiona
das liberan el glutam ato e n c an tid ad su p erio r a la q u e se e n c u e n tra en
el tejido norm al. C om o verem os e n el p ró x im o cap ítu lo , esta can tid ad
excesiva p u ed e m a ta r a las n e u ro n a s intactas adyacentes al á re a lesio
nada y, de este m o d o , p u e d e in c re m e n ta r los trasto rn o s d el c o m p o r
tamiento e n g e n d ra d o s p o r la lesión m ism a.
Hay otros factores tóxicos, com o los radicales libres d e o x íg en o o
cantidades excesivas de iones de calcio, q u e se a cu m u ian e n la zona
lesionada y, m e d ia n te difusión hacia el tejid o c irc u n d a n te sano, in c re
mentan aú n m ás las p érd id as n e u ro n a les al d e te rio ra r las m em b ran as
celulares (véase el capítulo m). Von M onakow seguram ente h ab ría acep
tado tom ar e n c u e n ta estos resu ltad o s co m o ejem plos d e sustancias
tóxicas capaces de p ro d u c ir el estad o d e c h o q u e nerv io so inicial, y es
probable que h u b ie ra ju z g a d o q u e los tratam ien to s su b sig u ien tes que
intentan a n tag o n iza r los efectos d e estas sustancias co n stitu y en m e
dios adecuados p a ra e lim in ar el c h o q u e an tes de q u e se p ro d u z c a u n a
destrucción n e u ro n a l irreversible. Nos re ferirem o s co n m ayor am pli
tud a estos nuevos tratam ien to s e n el cap ítu lo v.
Los experim entos d e reo rg an izació n cortical a los q u e nos referi
mos en el capítulo II (de los g ru p o s de M erzen ich y Kaas, e n m onos)
tienen co rresp o n d en cias e n el ser h u m a n o . Así, el g ru p o d e V ilayanur
Ramachandran, e n la U niversidad d e California-San D iego, C alifornia,
reportaron q u e e n p acien tes q u e h a b ían su frid o la a m p u ta c ió n d e u n
brazo, la estim ulación sensorial del m u ñ ó n o d e algunas zonas de la cara
producía sensaciones q u e el sujeto d ecía se localizaban e n los d ed o s
del m iem bro ausente. En o tro p a cie n te se e n c o n tra ro n re p re se n ta cio
nes del brazo am pu tado en la cara, el p ech o y la axila. Estos hallazgos
indican que el m a p a sensorial del b razo fallan te de estos p acien tes se
reorganizó covno re su lta d o d e la a m p u ta ció n . Estos, trabajos, concucc-
dan con los q u e co m en tam o s a n te rio rm e n te , de am pliación d e la zona
cortical de la m an o izquierda en violinistas, y esta reorganización se
ha confirm ado en sujetos ciegos: la rep resen tació n sensorial c o rre sp o n
diente al dedo usado para leer en lenguaje Braille au m en tó , e n relación
con otros d edos del m ism o p a cien te q u e n o te n ía n tal e n tre n a m ie n to .
No se conoce e n detalle cuáles son los m ecanism os responsables d e
esta expansión d e cam pos corticales, p e ro es posible q u e las co n ex io
nes laterales u h o rizo n tales d e las n e u ro n a s activadas p a rtic ip e n e n és
tos cambios, m ediante la puesta en ju e g o de las llam adas “sinapsis la

tentes”, que po d rían in tervenir en las prim eras fases de la reorganiza
ción morfo-funcional consecutiva a lesiones nerviosas. Estas conexiones
pudieran activarse p o r influencias am bientales (por ejem plo, especia-
lización dada p o r un oficio o actividad) o p o r lesiones que producen
pérdida celular, con la consiguiente aparición de áreas vacantes para
el establecim iento de sinapsis o cambios en el um bral de excitabilidad
de las neuronas rem anentes. Los cambios plásticos de reorganización
funcional o c u rre n a todos los niveles: corteza cerebral, áreas subcorti
cales de proyección (tálamo y tallo cerebral) y periferia. Probablem en
te existan diferencias finas entre los mecanismos que participan en estos
cambios en cada un o de estos niveles de reorganización anatóm ica y
funcional y tam bién las reglas de interacción en tre ellos sean particu
lares (por ejem plo, la plasticidad intersistem as). M encionem os de
paso que se ha propuesto la existencia de u n a “m etaplasticidad”, una
plasticidad de la plasticidad, que inducida p o r cambios en la actividad
nerviosa no se expresaría inm ediatam ente sino sólo después de cierto
tiempo, cuando otro tipo de organización neurono-glial quisiera mani
festarse. Es decir, p odría condicionar, facilitando o interfiriendo, cam
bios subsecuentes. Si lo pensam os u n poco, sería u n a de las form as en
que la experiencia previa influiría en el desarrollo subsecuente del or
ganismo. P or supuesto, esta plasticidad de conexiones nerviosas podría
también facilitarse p o r el ejercicio y la rehabilitación física, dentro de un
contexto terapéutico.
Hay u n a razón que perm ite c o m p ren d er que hasta fecha reciente
se hayan utilizado, en lugar de explicaciones fisiológicas, conceptos
basados únicam ente en u n a descripción del com portam iento para ex
plicar la restauración postlesión. Esta razón deriva de la creencia acep
tada d u ran te m ucho tiem po de que la regeneración, la reorganización
anatóm ica y la renovación del tejido nervioso son sim plem ente im
posibles en el sistema nervioso central m aduro. H ace unos 60 años, el
célebre anatom ista español condecorado con el prem io Nobel, Santia
go Ram ón y Cajal, escribía: "Una vez term inado el desarrollo, las fuen
tes de crecim iento y de regeneración de los axones y de las dendritas
se agotan irrevocablem ente. En el cerebro adulto, las vías nerviosas son
fijas e inm utables; todo pu ed e m orir, nad a pu ed e reg en erarse” (S. Ra
m ón y Cajal, 1928, p. 750).
Cajal y sus alum nos se vieron abocados a esta conclusión pesimista
después de h ab er llevado a cabo exám enes microscópicos de cortes de
tejido cerebral y espinal extraídos de animales y de cadáveres humanos.
A veces, Cajal observaba lo que él consideraba u n in ten to abortivo de
regeneración p o r parte de algunas neuronas, en especial en la médu-
R EG E N E R A C IÓ N , R EPA R A C IÓ N Y R E O R G A N IZ A C IÓ N 105
iaespinal. Pero, d e sp u é s d e u n c re c im ie n to e n u n a d ista n cia s u m a m e n

te corta, las n e u ro n a s a c a b a b a n p o r m o rir o re tro c e d ía n . D e sp u é s d e
diez años de investigación e n este c a m p o y “a p a rtir d e estu d io s e x p e ri
mentales acerca d e l tra u m a tis m o e sp in al, d e l c e re b e lo y c e r e b ra l”,
Cajal llegó a la c o n c lu sió n d e q u e “la g ra n m a y o ría d e los p ro c e so s d e
regeneración d e sc rito s e n el h o m b re y e n el a n im a l so n e fím e ro s,
abortados e in c a p a c e s d e re p a ra r p o r c o m p le to y d e fin itiv a m e n te las
vas (nerviosas) in te r r u m p id a s ”.
No hay q u e su b e stim a r la in flu e n c ia de Cajal e n el c a m p o d e la n eu -
roanatomía. Sus d iscíp u lo s y m u c h o s o tro s in v e stig ad o res s ig u ie ro n
promoviendo la c o n c e p c ió n q u e él te n ía d e u n c e re b ro in c a p a z d e al
gún fenóm eno v e rd a d e ra m e n te re g e n era tiv o . E sta m a n e r a d e c o n
templar el p ro b le m a llegó a se r casi in stitu cio n al, h a sta el p u n to q u e al
gunos investigadores q u e h u b ie ra n p o d id o c re e r q u e h a b ía n o b serv ad o
una regeneración postlesio n al estab an co n v en cid o s d e q u e sus o b serv a
ciones eran falsas o q u e los cam bio s a n ató m ico s q u e h a b ía n c o n sta ta d o
eran pura y s im p le m e n te a rte fa c to s re la c io n a d o s c o n u n a m a la te c n o
logía y no m e re c ía n s e r e stu d ia d o s m ás. Si los m e jo re s n e u ro a n a to m is-
tas afirmaban q u e n o h a b ía a b s o lu ta m e n te n in g u n a re p a ra c ió n e n el
sistema nervioso c e n tra l, ¿ h u b ie ra sid o se n sa to q u e los clín ico s p a rtie
ran a la b ú sq u e d a d e tra ta m ie n to s p a ra p ro m o v e r alg o q u e sim p le
mente no p o d ría p ro d u c irse ? E n ello re sid e u n a d e las ra z o n e s q u e
explican el q u e los p ro n ó stico s clínicos d e re c u p e ra c ió n d e sp u é s d e u n a
lesión cerebral se c a ra c te riz a ra n p o r u n p esim ism o g e n e ra l: n a d ie se
quería dedicar a p e rse g u ir u n a q u im e ra cien tífica co n ta n pocas p ro b a
bilidades de éxito.
Aunque Cajal n o haya e n c o n tr a d o e n su é p o c a p ru e b a s d e re p a ra
ción regenerativa d e las células c ereb ra le s lesio n ad as, él c re ía q u e “e ra
deber de los fu tu ro s c ie n tífic o s... a le n ta d o s p o r id e a le s e le v a d o s...
continuar tra b a jan d o p a ra evitar o m o d u la r el d e te rio ro g ra d u a l (y c o n
tinuo) de las n e u ro n a s , la rig id ez casi in v e n cib le d e sus c o n e x io n e s y,
por último, p a ra o b te n e r q u e se in stalaran nuevas vías nerviosas c u a n d o
las enfermedades se p a ra n p o b la cio n es d e n e u ro n a s e stre c h a m e n te aso
ciadas".
En cierto se n tid o , es triste q u e C ajal n o haya p o d id o vivir el tie m p o
suficiente p a ra ver q u e se re a liz a b a n sus ideales: e n e fe cto , u n o d e los
terrenos más e x citan te s d e la in v estig ació n c o n te m p o rá n e a e n la n eu -
rodencia gira firm e m e n te e n to rn o a la in v estig ació n d e los m e d io s
para prom over y a u m e n ta r los fe n ó m e n o s d e re g e n e ra c ió n e n el sis
tema nervioso c e n tra l le sio n a d o d e su jeto s a d u lto s. E n la a c tu a lid a d ,
se dispone de u n c ie rto n ú m e ro d e p ru e b a s re c ie n te s q u e in d ic a n q u e
pueden p ro d u c irse diversas fo rm a s d e c re c im ie n to y d e re g e n e ra c ió n
en el cerebro lesionado; n o obstante, es posible que estos procesos de

adaptación no sean espontáneos y que para manifestarse requieran
de ciertos tipos de ayuda.
Para determ inar si el cerebro reacciona a una lesión con un nuevo
crecimiento de fibras nerviosas —con un recrecimiento tendríamos que
decir—, quedan por resolverse varias cuestiones de importancia. En
prim er lugar, ¿qué significa recrecimiento? ¿Que las neuronas dañadas
rebrotan nuevas terminaciones o nuevas ramas? Este tipo de crecimien
to se parecería al que tiene lugar cuando se cortan las ramas de un
arbusto y se observa un crecimiento vigoroso que puede reemplazar y a
veces incluso extender las ramificaciones que existían antes de la poda.
C uando este tipo de crecim iento se observa en el cerebro, se habla
de rebrote o gemación regenerativa o de regeneración nerviosa auténtica.
Se sabe que este tipo de crecim iento inducido p o r u n a lesión u otro
tipo de daño se produce en el sistema nervioso periférico. Ésta es la
razón de que, en últim o térm ino, se pueda constatar u n a restauración
de la sensación cierto tiem po después de que u n corte profundo o un
atropellam iento haya causado la pérdida de toda sensación en la mano;
en este caso, como se ha dem ostrado, los nervios dañados reconstitu
yen sus conexiones y regeneran nuevas term inaciones. Este proceso
perm ite explicar que los injertos de partes de m iem bros seccionados
se puedan reintegrar poco a poco y correctam ente al funcionamiento
sensorial y motriz del cuerpo. ¿Son capaces las neuronas del sistema
nervioso central, com o las del sistema nervioso periférico, de regene
rar sus prolongaciones de m odo similar? Esta p reg u n ta sigue siendo
m ateria de debate, pero cada vez se dem uestra m ejor que, en condiáo-
nes apropiadas, la regeneración de las células nerviosas se puede estimu
lar y se puede producir en el cerebro del m am ífero adulto.
U no de los prim eros estudios dedicados a este tem a fue llevado a
cabo p o r Ann Marks. Esta investigadora udlizó asas de hilo muy fino
para cortar un o de los principales haces de fibras cerebrales que aca
rrea los influjos nerviosos de la m édula espinal a los centros corticales
superiores. Este haz se llama el lemnisco m edio y lleva las informado^
nes que provienen de la superficie corporal hasta las áreas sensoriales
del cerebro. Marks insertó el asa en el cerebro de ratas para cortar el
lemnisco y lo dejó en su lugar durante unos 18 días para después po
derlo utilizar com o m arca en los análisis anatóm icos que realizaba des
pués de sacrificar a los animales. Utilizó colorantes especiales para
m arcar las fibras nerviosas y verificar si se podía constatar un creci
m iento de éstas en torno al asa; a través de ella, Marks logró demos
trar que hay nuevas fibras procedentes de los extrem os seccionados
de los nervios que atraviesan y circundan el asa, después se extienden
enferm os afectados p o r el síndrom e de Parkinson (véase el capítulo

vn), p o r ejem plo, se constata en especial u n a desaparición d e la mayor
parte de estas n euronas dopam inérgicas de la sustancia n eg ra que se
proyectan hacia el estriado.
Lo a n terio r fue u n a de las razones que condujo a Eyórklund y a sus
colegas a evaluar las posibilidades de reg eneración en el sistema ni-
groestriado, ya que parte de la sustancia negra y del estriado están en
lazados, en u n o y o tro sentido, p o r fibras nerviosas. Estos investiga
dores consideraban que si lograban in d u cir u n a reg en eració n en este
sistem a dañado estarían tal vez e n condiciones de elim inar, o p o r lo
m enos reducir, algunos de los terribles síntom as asociados a la enfer
m edad de Parkinson.
B jórklund utilizó u n a técnica que se p re p a ró en Suecia p ara ver si
las fibras nerviosas seccionadas experim entalm ente podían hacer brotar
nuevas term inaciones. Gracias a u n tratam iento especial y a u n micros
copio de fluorescencia se p u e d en visualizar las fibras nerviosas que
co n tien en dopam ina y hacerlas lum iniscentes, logrando q u e emitan
u n a luz verdosa, de suerte que resulte fácil localizarlas y m edirlas.
El gru p o sueco lesionó el sistema nigroestriado de ratas adultas y
después sacrificó grupos de anim ales en m om entos diferentes des
pués de la operación. Esta m an era de p ro ced er p erm itía estudiar la
evolución tem poral y la extensión de la reg en eració n en los cerebros
lesionados. Las prueb as de reg eneración nerviosa se basaron en me
diciones precisas del brillo y de la cantidad de fluorescencia a distan
cias diversas del sitio m uy visible d e la lesión. N o olvidemos que si no
hubiera habido regeneración, las células estarían probablem ente muer
tas y no h abría habido fluorescencia alguna; si no hubiese habido re
brote de fibras a u n a cierta distancia, sólo se habría observado la fluo
rescencia a nivel de la sección y no a diferentes distancias del sitio
lesionado, distancias tanto más grandes cuanto que el plazo postopera
torio era im portante.
B jórklund y sus colaboradores en co n traro n que de dos a siete días
después de la lesión, u n a red de fibras relativam ente finas comenzaba
a p en etrar en el área de la lesión y a atravesarla. Al principio, la fluores
cencia de la dopam ina p erm an ecía confinada a las cercanías inmedia
tas a la lesión y a los “m u ñ o n es” de las células nerviosas dañadas. A
m edida que los axones reb ro tab an se p o d ía d e tec ta r la acumulación
de dopam ina fluorescente cada vez más lejos del cuerpo celular, lo cual
indicaba que el crecim iento de term inaciones alejaba a éstas del lugar
de la lesión y las acercaba seguram ente a sus blancos.
Q uedaba p o r verificar si esta reg en eració n ten ía alcance funcional.
¿Se traducía en un cam bio de la funcionalidad del sistema? U na mane-
REG ENERACIÓ N, REPA RA CIÓ N Y REO RGA NIZA CIÓN 109
n indirecta de c a p ta r este p ro b le m a consistió en c o lo ca r tro cito s de

tejido vivo n o rm a lm e n te in e rv a d o p o r fibras d o p a m in é rg ic a s e n el ca
mino que seguían las fibras e n vías d e re g e n e ra c ió n . Si c o n este tejid o
exógeno se establecen c o n tacto s sin áp tico s, se tie n e d e re c h o d e su
poner que esta re g e n era c ió n p o d ría ir a c o m p a ñ a d a d e m od ificacio n es
funcionales. B jó rk lu n d y sus colegas c o lo caro n e n to n c e s p e q u e ñ o s
fragmentos de iris en el in te rio r m ism o del h az d e fibras q u e h a b ía
iido seccionado y c o n sta ta ro n q u e las fibras e n re g e n e ra c ió n e stab le
cían conexiones q u e p a re c ía n m uy sim ilares a las q u e fo rm a b a n las
células dopam inérgicas n o rm a le s con este tip o d e tejido. A dem ás,
introdujeron e lec tro d o s e n el c e re b ro d e los an im ales o p e ra d o s y los
implantaron de m a n e ra tal q u e la p u n ta d e los m ism os a lcan zara el
haz de fibras q u e p a re cía se r el q u e in e rv a b a el iris in je rta d o . U n a
estimulación eléctrica del haz d e fibras provocó en el c e re b ro c o n tra e-
dones de esta m e m b ra n a co lo re ad a , situ ad a n o rm a lm e n te d e la n te
del cristalino d el ojo. ¿No se trata en este caso d e u n a p ru e b a d e la fun-
donalidad de la rein erv ació n de u n ó rg a n o b lan co p o r fibras re g e n e ra
das? Así es, y adem ás se p o d ría p recisar q u e esta rein e rv a ció n se re fie re
tanto a una especificidad a n ató m ica , p u e sto q u e el b la n c o p a re c e q u e
impone la c o n fig u ració n y la fo rm a d e las c o n ex io n e s, c o m o a u n a es
pecificidad quím ica, p u e sto q u e la im p la n ta ció n d e u n p e d a z o d e pla
centa en el m ism o lu g a r q u e el iris conlleva la fo rm a c ió n d e co n tac to s
verdaderamente a n o rm a le s y e rrá tic o s, m uy p ro b a b le m e n te p o rq u e la
placenta es u n ó rg a n o q u e p o r lo g e n e ra l n o recib e te rm in a c io n e s
dopaminérgicas.
Algunos de los d e sc u b rim ien to s m ás in te re sa n te s e im p o rta n te s so
bre el crecim iento de fibras nerviosas tras u n a lesión en el c ereb ro
adulto provienen del la b o ra to rio d e A lb ert A guayo y sus colegas e n la
Universidad McGill e n M o ntreal, C anadá. A guayo se m o stró p re o c u
pado por la dificultad q u e m anifiestan las n e u ro n a s p a ra h a c e r b ro ta r
el axón d añ ad o a distancias relativ am en te largas, la su ficien te en to d o
caso para elim inar algunas de las incapacidades d e las e n fe rm e d ad e s e n
gendradas p o r lesiones cerebrales o espinales, ¿D ebem os p e n sa r q u e
este defecto de c recim ien to d e las n e u ro n a s lesionadas está relacio n ad o
con el hecho de q u e sean incapaces, d e m a n e ra in h e re n te , d e re b ro ta r
más allá de u n a d e term in a d a distancia, o b ien q u e se tra ta del resu ltad o
de un bloqueo de los procesos d e re g e n e ra c ió n d e b id o a factores
mecánicos o qu ím ico s en el á re a lesionada?
Si la re g e n e ra c ió n se b lo q u e a d e b id o a cam b io s q u e tie n e n lu g a r
directamente en el lu g a r de la lesión, b ien p u d ie ra ser, co m o creía A gua
yo, que se p u e d a so rte ar la dificu ltad c o n stru y en d o u n p u e n te q u e pase
por encim a d e l á re a lesio n ad a y q u e p e rm ita a las n e u ro n a s re b ro ta r y
Figura IV.2. Transplante intracerebral del iris. B jórklundy sus colegas realizaron este
experimento para demostrar la regeneración de fibras dopanúnérgicas cuando se ofrecía
a estas un blanco adecuado. Un tiempo después de la sección de estas fibras (A) se ha
cia una cavidad que llegaba hasta el sitio de sección (B). A partir del ojo de otro animal
(C) se obtenía un fragmento de iris que se introducía en la cavidad preparada previa
mente (D). La funcionalidad del ins transplantado se comprobaba posteriormente estimu-
■ando eléctricamente esta región (E) y registrando la respuesta del tejido transplantado.
Véase los detalles en el texto.
franquear esta zona valiéndose del p u e n te artificial y alcan zar así sus
Mancos correctos restab lecien d o los contactos sinápticos ad ecu ad o s.
Para construir este p u e n te , A guayo to m ó segm entos d e n erv io p e ri
férico que extrajo de la p ata p o ste rio r de los anim ales d o n a n tes. N o
«conservó n in g ú n c u e rp o celu lar de n e u ro n a . Aguayo utilizaba p ara
ello únicam ente trozos de axones — que, p o r lo dem ás, acab ab an d e
generando y células n o n eu ro n a les del nervio, e n especial las d e las
diversas envolturas o vainas de las n e u ro n a s o del nervio. D espués d e
la disección del nervio, Aguayo y sus co lab o rad o res seccio n ab an la m é
dula espinal de ratas adultas y p o ste rio rm e n te in sertab a n u n e x tre m o
del segmento del nervio recién disecad o e n el tro n c o cereb ral, hada
arriba de la secáón, y el o tro e x trem o e n la m é d u la espinal hada abajo
Aísífl. De este m o d o , el pedazo d e nerv io p eriférico p o d ía servir de
i puente y perm itir que se fran q u eara el sitio de la sección com pleta de la
| ftédula. Las células nerviosas del sistem a nervioso cen tral te n d ría n así
í k posibilidad de enviar desde el otro lad o d e la sección, hacia a rrib a o
I hacia abajo, p ro longaciones q u e tal vez lo g raran estab lecer contactos.
[■ , Afortunadamente, se disp o n e de u n cierto n ú m e ro de técnicas cito-
{ tógicas que p erm iten q u e los anatom istas m a rq u e n el re c o rrid o q u e si-
i píen las neuronas en p re p a rac io n e s com o la que Aguayo utilizó. U na
; estas técnicas consiste e n inyectar u n a cierta enzim a en el lu g a r en
[ d <lue se localizan los cu erp o s celulares d e las n e u ro n a s que envían
í prolongaciones a este lugar; en efecto, algunas enzim as son captadas
r P°r ^ term inaciones de las células nerviosas y después tran sp o rtad as
| i&avés del flujo axonal (véase el c ap ítu lo m) hasta el c u e rp o celu lar
| sismo. Si se inyecta la enzim a q u e u n m arcad o r h a vuelto visible, bien
j, kíld^ arriba bien hacia abajo de la sección, se la p u e d e volver a encon-
' torunos días más tarde, m ed ian te u n ex am en histológico, e n los cuer-
| pos celulares localizados al o tro lado del p u e n te . N o o b stan te, se re
quieren dos condiciones: es preciso q u e cad a u n o de los ex trem o s del
| «gmento del nervio haya sido in sertad o en el tejido nervioso cuyas
Opacidades de reg en eració n se estu d ian y que haya p asad o u n lapso
Oficíente para p e rm itir q u e las fibras nerviosas se sirvan del p u e n te y
b franqueen. Gracias a esta técnica, Aguayo fue u n o d e los p rim ero s
(io demostrar de m a n era concluyen te q u e la re g e n era c ió n n erv io sa o
,b gemación colateral inducidas p o r u n a lesión p u e d e n , en d eterm i-
’Mdas condiciones, realizarse a g ran d es distancias, incluso e n el anim al
•falto.
4 Para estudiar m inuciosa y d ire c tam en te esta cu estió n a nivel del ce-
bbro, Aguayo y sus discípulos cortaro n com pletam ente el nervio óptico
f F vincula la parte p o ste rio r del ojo con el cereb ro , e in je rta ro n u n
'(Klremo de nervio ciático (de la p ie rn a ), p o r u n a p arte, en la retin a, y
p o r otra, en el colículo superior, u n a d e las áreas del cereb ro en las que

se proyectan n o rm a lm e n te las fibras del nervio óptico. P ara garanti
zar que no h u b iera otras fibras nerviosas que p u d ieran servirse del ner
vio ciático y ser confund id as con las fibras de la retin a, Aguayo sacó el
p u e n te nervioso p o r d elan te de la caja c ra n e a n a d e las ratas, lo puso
sobre el c rá n e o y, un po co más atrás, in sertó u n a d e sus extrem idades
en el colículo superior, el que se h ab ía p u esto al d esn u d o ; el o tro ex
trem o fue in jertad o en la retina.
Dos o tres m eses después, p e rio d o n o rm a lm e n te suficiente para
p e rm itir que las células nerviosas se re g e n e re n a g ran d es distancias,
se levantó la piel del cu ero cab ellu d o p a ra d ejar el p u e n te nervioso al
descubierto. E ntonces se inyectó la enzim a d e m arcad o e n el colículo
su p erio r para señalar a los cu erp o s celulares que enviaban extensiones
desde la re tin a hasta el área cereb ral inyectada. A guayo p u d o demos
tra r así q u e a p ro x im a d am en te el 1 0 % de la p o b lació n n o rm a l de neu
ronas de la retin a h ab ía reg e n era d o efectivam ente axones lo suficien
te m e n te largos com o para e n tra r e n co n tacto co n el colículo superior.
En experiencias com plem entarias, el g ru p o d e M ontreal utilizó ratas
con el m ism o tipo d e in jerto p a ra verificar si este e n fo q u e quirúrgico
h ab ía p e rm itid o q u e se re stau rara alguna actividad visual. Se implan
ta ro n d ire c tam en te electrodos de registro en las n e u ro n a s situadas en
el colículo su p erio r de las ratas. C u an d o a éstas se les som etió a estimu
laciones visuales, los investigadores se d ie ro n c u en ta de q u e las fibras
reg en erad as e ra n capaces de activar al m enos algunas de las neuronas
del colículo, au n c u a n d o la rep resen tació n espacio-tem poral de esta
actividad no e ra del to d o norm al.
U n e x p e rim e n to más re c ien te del g ru p o d e Lars O lson, e n el Insti
tu to K arolinska de Suecia, ha d a d o p ru eb as de que p u e d e existir re
g en eració n nerviosa a nivel d e la m éd u la espinal d e anim ales adultos,
G racias a los hallazgos del g ru p o de Aguayo que referim os antes, a los
rep o rtes del g ru p o suizo de M artin Schwab (de los q ue hablaremos
más e n detalle en el cap ítu lo v) y a los de M ichal Schwartz, del Institu
to W eizm ann israelí, que d escrib en la p resen cia d e factores que
p u e d e n in te rfe rir con el crecim ien to axonal y cuyo b lo q u e o favorece
la re g e n era c ió n y, p o r últim o, que existen factores tróficos (véase el
siguiente capítulo) que estim ulan la p ro liferació n y crecim iento neu-
ra l...; gracias a estos estudios, pues, los investigadores d el g ru p o de
O lson seccionaron co m p le tam e n te la m éd u la espinal y usaron ner
vios periféricos p a ra estab lecer p u e n tes e n tre la sustancia blanca y la
sustancia gris. A este im p lan te ag reg aro n u n p e g am e n to natural
(fibrina) im p reg n a d o con u n facto r trófico ( fg f , factor de crecimiento de
fibroblastos) p a ra m a n te n e r los p u en tes, adem ás de inm ovilizar esa por-
Células ganglionares
implantado luminosa
Figura IV, 3, Transplante de puentes nerviosos. En este experimento, Aguayo y sus co
legas transplantaron un trozo de nervio ciático entre un nervio óptico seccionado y uno
de sus blancos iniracerebrales normales: el colículo superior (A). Se comprobó la viabili
dad de este puente nervioso anatómicamente (B) con una inyección en el colículo de un
marcador que se transporta hasta las células de origen —en este caso las células gan
glionares de la retina (ilustradas en la amplificación de la derecha)— y fisidiógicar
viente (C) mediante el registro de la respuesta eléctrica colicular inducida por estimu
lación luminosa.
FIGURA rv.4. Regeneración axonal. 1. Ejemplo de una neurona lesionada, en proceso k

cromatólisis (véase la figura III. 8.}. 2. La misma neurona en proceso de regeneración,
emitiendo prolongaciones en dirección de la célula blanco.
ción d e la c o lu m n a verteb ral. Los an im ales o p e ra d o s d e esta manera

m o stra ro n re g e n e ra c ió n a x o n al y u n a m e jo r re c u p e ra c ió n funcional,
e n c o m p arac ió n co n anim ales a los q u e se les p racticó la sección me
d u la r p e ro sin im p lan tes nerviosos. A p esar de q u e los efectos funcio
nales fu e ro n lim itados, éstos son su fic ien tem e n te p ro m e te d o re s como
p a ra g a ra n tiz a r la c o n tin u id a d de la investigación e n este cam po y la
esp e ra n za de alcan zar resultados q u e p u e d a n llevarse a la clínica.
L a investigación so b re la re g e n e ra c ió n n erv io sa está todavía en su
prim era infancia y p lan tea m ás preguntas que las respuestas que aporta.
Si b ien p a re ce estar claro q u e se p u e d e p ro d u c ir u n a v e rd a d e ra rege
n e ra ció n e n el SNC del m am ífero ad u lto , es to ta lm e n te evidente que se
h a n de resp etar d eterm in ad as condiciones p a ra que aquélla tenga lugar;
en c u a lq u ie r caso, esta re g e n e ra c ió n sigue sien d o m uy restringida, en
extensión y e n alcance, c u an d o se m anifiesta e sp o n tá n e am e n te . El pro
b le m a m ás im p o rta n te q u e h a n te n id o q u e e n fre n ta r clínicos e inves
tig ad o res es el d e la fu n c io n a lid a d adaptativa d e esta regeneración:
¿ayuda a q u e los sujetos con lesiones cereb rales se d e fie n d a n más o
m enos bien? ¿Las células relacionadas con u n proceso de regeneración
son susceptibles, e n d e te rm in a d a s c o n d icio n es, de re stab le c er las co
nexiones sinápticas adecuadas que co n d u cirían a u n a recuperación fun
cional?
Los estudios an ató m ico s tie n e n su lugar, o b v iam en te, e n los análisis
q u e nos p e rm ite n c o m p re n d e r m e jo r los fe n ó m e n o s de regeneración;
no o b stan te, las consecuen cias en el c o m p o rta m ie n to a larg o plazo son
ta m b ié n im p o rta n te s c u a n d o se tra ta d e sab er si la p lasticid ad nervio
sa es o n o b en éfica. T om em os, p o r ejem p lo , el caso d e sujetos q ue pa
d e c e n u n a sección c o m p le ta de la m é d u la esp in al, ¿Sería posible en
este caso q u e los puepters nerviosos p u d ie ra n p ro p o rc io n a r u n medio
que a te n u a ra u n a parálisis y elim in ara u n a in co n tin en cia? Fabriquem os
p u e n te s co n pedazps de sistem a n erv io so p eriférico , in clu so con poli-
meros sintéticos, e instalémoslos en el cerebro entre la retin a y la corte-

avisual; ¿es posible im aginar que estos puentes sean capaces de restau
rar una determ inada form a de visión en sujetos que de otra m anera
¡man ciegos? Si recordam os los experim entos de p u e n teo en la m é
dulaespinal que referimos anteriorm ente, la respuesta sería afirmativa.
Aunque no se dispone todavía más que de unos cuantos estudios
funcionales de calidad, no cabe ning u n a d u d a de que la com unidad
científica ha recorrido un largo cam ino desde la época en que Cajal
afirmaba que sería com pletam ente inverosímil e n c o n tra r u n a regene
ración en el cerebro adulto lesionado. En la actualidad, hay num erosos
investigadores que se p reo cu p an p o r d e term in a r si las conexiones
regeneradas son funcionales y por saber d u ran te cuánto tiem po se van
mantener aquéllas en el cerebro lesionado. Estos investigadores tratan
también de definir qué hay que hacer p ara garantizar u n crecim iento
regenerativo ordenado y dirigido de m anera tal que las células lle
guen incluso a restablecer contactos sinápticos correctos y n o uniones
anormales.
Amedida que sigue a u m en tan d o el bagaje de conocim ientos que
tenemos sobre la plasticidad del sistema nervioso central, es cada vez
más cierto que no es el m ecanism o fisiológico el que p u ed e explicar
por sí solo todos los aspectos de la recuperación. T am poco hay un
acontecimiento que sea el responsable p o r sí solo de los deterioros
funcionales que acom pañan un dañ o traum ático o u n a degeneración
nerviosa. Aparte de la auténtica regeneración, existe otro tipo de creci
miento de fibras nerviosas inducido p o r una lesión y que p u d iera ser
que desempeñara un im portante papel en la restauración de las fun
dones del cerebro lesionado. Esta otra form a de plasticidad del SNC
hasido denominada rebrote o gemación colateral
Como sabemos, el cerebro y la m édula espinal están form ados p o r
células nerviosas reagrupadas en áreas relativam ente distintas que tra
bajan juntas en circuitos locales, pero tam bién a grandes distancias.
Algunas neuronas reciben inform aciones de varios millares de otras cé
lulasy las transmiten de inm ediato, después de integrarlas, a otras célu
las que, a su vez, reciben millares de inform aciones de procedencias
diversas. De este m odo, una n e u ro n a d eterm in ad a p u ed e te n e r dece
nas de millares de contactos con otras neuronas a través del cerebro.
Cuando se cortan las fibras nerviosas que se proyectan sobre u n d e ter
minado blanco celular, se dice de éste q ue está d en erv ad o o deaferen-
tado; un blanco d eterm in ad o puede p e rd e r así todas sus aferencias o
solamente algunas, según la im portancia de la lesión.
Cuando el daño no es total, algunas de las fibras que p erm an ecen
intactas y que se proyectan sobre células deaferentadas reaccionan a
PRO PIEDAD DE
fti'»} f O T r n . . „
REGENERACIÓN, REPARACIÓN y REO RGANIZACIÓN 117
la desaparición de sus com pañeras aum entando en tam año y en núm e-

L !I PT ttermÍnaCÍ° neS' En realidad’ de las « lu la s nerviosas no
dañadas rebrotan nuevas ramas colaterales en sus axones y de esta ma-
d a d e í f r aOCr r 08 T lOS sináP ticos dejados vacantes a consecuen-
orrHat T T ' reafe« n ta c ió n im plica adem ás una dism inución
correlativa de la hipersensibilidad de denervación (véase el capítulo m)
que como se recordará, había sido inducida p o r la deaferentación
* a,gunos casos, se constata incluso una gemación colateral en las neu-
on^ que no envían norm alm ente fibras a la zona parcialm ente deafe-
den a b f UC~e. qUe ^ T * Ú nkam ente de fibras d e paso que respon
den a ias señales que les proporciona la lesión, o células que han
perdido sus contactos sm apücos y que tratan de restablecerlos. To
davía no se conocen exactam ente las señales específicas que inducen
una gemación pero está claro que este fenóm eno se produce en el ce
rebro del mamífero después de diversos tipos de lesiones. De hecho hay
° lesionadas y d e tjp o d ife re n te , q u e p u e d e n
entrar en c o m p eten cia p a ra re in e rv a r u n a zo n a d e a fe re n ta d a Tal
parece que las p rim eras fibras en alcan zar el b lan co son las q u e g an an
en esta com petencia, si b ie n éstas n o son fo rzo sam en te las q u e serían
necesanas y adecuadas p a ra re sta u ra r la fu n c ió n q u e h a d e sa p a rec id o
““ ' e c°" frecuencia que las fibras que pierden esta competencia
regresan y a veces hasta m ueren. “
gen\ ación ° r e t>rote co lateral es u n p ro ceso q u e a h o ra ya está
demostrado, y n ad ie d u d a d e q u e se p u e d e p ro d u c ir e n el c ere b ro
adulto lesionado; n o o b stan te, d isp o n em o s d e m uy pocos datos q u e
m uestren que u n c recim ien to a n o rm a l de este tip o p u e d a im p licar
efectos benéficos o p eq u d iciales. A p e sa r d e to d o , alg u n o s g ru p o s d e
investigación h a n tra ta d o de ver si existe u n a relació n e n tre g em ació n
yrecuperación fu ncional. 5
, ?n,es^ cam P ° ’ ° swald Stew ard y sus co lab o rad o res d e la U niversi
dad de Virginia h a n llevado a cabo m u ch as p ru eb as. E n especial, op-
ron por exam inar los efectos d e la g em ació n co lateral e n los déficits
í °eaPr« dlzaJ e Y de m e m o ria e n g e n d ra d o s p o r u n a lesión del sistem a
imhco del cerebro. En los m am ífero s su p erio res, algunas p a rte s del
?Mema limbico están im plicadas de m a n e ra privilegiada e n la expre-
| flon de las funciones d e aprendizaje y d e m em oria: se trata en particu-
S, del hlPocam p o y d e la corteza e n to rrin a l. H ay ta m b ié n o tras es-
jüucturas que están im plicadas e n la ex p resió n de estas fu n cio n es,
pero tal vez desem p eñ en u n p ap el m en o s im p o rta n te q u e aquellas dos
estructuras en algunas form as de ap ren d izaje y e n la tra n sfe ren c ia d e
. datos m em onzados d e u n registro a c o rto plazo a o tro a larg o plazo
íU personas que h a n sufrido u n a ablación bilateral d el h ip o c am p o o
u n a lesión im portante y bilateral de u n a de estas estructuras experimen

tan u n a dificultad extrem a para fijar (o para recordar) nuevos aconteci
m ientos. En consecuencia, estas personas son casi incapaces d e realizar
nuevos aprendizajes, sobre to d o los q u e re q u ieren d e la exploración
de u n sistem a de rep resen tació n espacio-tem poral d e los objetos o de
ellas mismas com o sujetos, o q u e req u ieran acceso a esta inform ación.
Para d e te rm in a r si la gem ación p o d ía p ro m o v er o facilitar la recu
peración funcional, en u n a p rim era etapa, Steward y sus discípulos le
sionaron la corteza en to rrin al de u n solo lado del cerebro de ratas para
elim inar las fibras y las sinapsis que co n ectan esta e stru ctu ra con el hi
pocam po ipsilateral. D espués de este tipo d e lesión, las ratas aprenden
con considerable dificultad u n a tarea espacial q u e exige q u e vayan, en
cada pru eb a, a u n lugar en u n lab erin to en form a d e T que se encuen
tra en el lado op u esto de aquel en que ellas acaban de recib ir u n re
fuerzo (recom pensa) alim entario. Esto es, los anim ales tie n e n que al
te rn a r e n tre u n extrem o y o tro del laberinto. A pesar de la lesión de la
corteza e n to rrin a l, las ratas llegan a realizar este tipo de aprendizaje
ap ro x im ad am en te en dos sem anas.
Steward exam inó el cereb ro de estas ratas p ara d e te rm in a r lo que
quizá p o d ía explicar la restauración d e la capacidad de aprendizaje
que se constataba en la tarea de altern an cia que h ab ían aprendido.
Gracias a la utilización de m étodos especiales de coloración de fibras
nerviosas, Steward p u d o d e m o strar q u e la m ayor p a rte de las conexio
nes e n tre la corteza e n to rrin a l lesionada y el h ip o cam p o desaparecía
p o r com pleto muy poco tiem po después de la lesión. Los investigado
res realizaron tam bién un exam en histológico d e los cerebros d e otras
ratas que hab ían conservado vivas p o r p erio d o s m ás largos, y encon
traro n algunos resultados m uy interesantes.
En p rim er lugar, algunas fibras de la corteza e n to rrin a l contralateral
tenían brotes de expansiones más allá d e la lín ea m edia del cereb ro y
éstos habían reem plazado los contactos sinápticos perdidos com o con
secuencia de la lesión. En el cerebro norm al, estas conexiones cruzadas
existen, p ero en n ú m ero m uy lim itado, muy inferior en todo caso al que
se m anifiesta tiem po después de u n a lesión u n ilateral d e la corteza
en to rrin al. Los investigadores utilizaron en to n ces el m icroscopio elec
trónico para ex am in ar la u ltrae stru ctu ra d e las nuevas conexiones y
e n co n traro n que la nueva configuración de la in erv ació n e ra en to
dos los aspectos idén tica a la d e la organización sináptica no rm al.
O tra observación de especial im portancia es que el p eriodo necesario
p a ra la restauración del co m p o rtam ien to c o rre sp o n d ía exactamente al
que re q u e ría n las fibras del hem isferio co n tralateral p a ra fran q u e ar la
línea m edia y fo rm a r nuevas conexionjes e n sustitución de las q ue ha-
bfcrndesaparecido a consecuencia de la lesión. Esta concom itancia per

mite pensar que la gem ación de colaterales a partir de neuronas intac
tas podría desem peñar un papel en la restauración funcional que a
teces se constata después de lesiones cerebrales,
Steward y sus discípulos com pletaron entonces este estudio m edian
te pruebas electrofisiológicas en las que im plantaron electrodos de
registro sumamente finos directam ente en las neuronas hipocám picas
que recibían term inaciones de las nuevas fibras (éstas habían sido lo
calizadas con precisión en los experim entos anatóm icos preceden
te*). Una vez en su lugar los electrodos de registro, se som etió a las
‘tatas a la prueba de aprendizaje, y la actividad eléctrica de sus n eu ro
nas se registró y com paró con la de las ratas norm ales, a las que tam
bién se habían im plantado electrodos de registro en el cerebro. En lo
oencial, la actividad eléctrica de las neuronas hipocám picas era com
prable a la que se podía observar en el cerebro norm al. Steward y sus
discípulos consideraron que este descubrimiento constituía una prueba
directa de la funcionalidad de las sinapsis form adas por las nuevas fi
aras y las neuronas previam ente deaferentadas. U na vez más, se cons
tataba un paralelismo asom broso entre la evolución tem poral de la
Dormalización de los registros electrofisiológicos, la gem ación y la
itauración del com portam iento.
r Hay otras pruebas que tal vez sean aún más elocuentes. Por ejemplo,
ha mostrado que puede haber restauración estructural y funcional
mediante gemación colateral de cocones serotoninérgicos (la serotonina
«otro neurotransmisor) hipocámpicos. Se aprovechó el hecho de que
el hipocampo recibe esencialm ente dos aferencias separadas de fibras
lerotonínérgicas que provienen, cada u n a de ellas, del núcleo media-
bo del rafé, localizado en el tronco cerebral. La supresión de u n a de
otas aferencias m ediante u n a droga neurotóxica específica inducía la
rcinervación del sitio deaferentado p o r la otra aferencia. Si esta supre-
ñón es unilateral, produce una asimetría del com portam iento que se ex
presa muy claramente cuando se coloca a las ratas en u n recinto circu
lar: éstas se ponen a dar vueltas más en un sentido que en el otro. Esta
aíimetría del com portam iento desaparecía gradualm ente; correlativa
mente, lo mismo que en las experiencias de Steward, en el control
histológico efectuado post mortem, se observa que la aferencia restante,
ipsilateral a la lesión, había rebrotado y enviado prolongaciones hasta el
íreadeaferentada p o r la lesión neurotóxica. La finura de este estudio,
realizado por Efrain Azmitia y sus colegas en la Universidad de Cam
bridge, reside en la argum entación com plem entaria que proporcionó
tmsegundo experimento, al inyectarse una sustancia neurotóxica capaz
de destruir específicamente las neuronas serotoninérgicas. Esta inyección
Aferendas ventrales (Av) Aferendas dorsales (Ad)
F i g u r a IV. 6 . Rebrote colateral en el sistema rafé-hipocámpico. Los núcleos del rajé

proveen de fibras serotoninérgícas al hipocampo por dos vías: una dorsal, a través del
cmgulo, y otra ventral, a través de la fimbria. Azmitia y colegas realizaron el siguiente
experimento: mediante la inyección de una neurotoxina, provocaron la degeneración
unilateral (línea punteada) de las aferendas dorsales del hipocampo (A). Esta degenera
ción produjo la aparición de una asimetría tanto anatómica como conductual. Un tiem
po después se observó que los animales recuperaban su simetría conductual. El análisis
anatómico mostró que la aferenda dorsal perdida había sido substituida por el rebrote
colateral de las aferendas ventrales (ilustradas en B). La inyección de la neurotoxina
a nivel medial (fimbria) provoca la reaparición de la asimetría (C) demostrando que la
recuperadón era dependiente de las fibras rafé-kipocámpicas ventrales.
se aplicó, p o r u n a parte, a ratas q ue h ab ían re c u p e ra d o u n c o m p o rta

miento rotacional no rm al, y p o r o tra, a ratas norm ales. Esta vez el haz
de fibras al q u e se a p u n ta b a e ra el q u e h ab ía p e rm a n ec id o to ta lm e n te
intacto e n la p rim era op eració n ; p o r el h e c h o d e la posición m edial
de este segundo haz d e fibras, su d estru cció n e ra fo rzo sam en te b ilate
ral. En los anim ales norm ales, la d estru cció n bilateral, y p o r ta n to si
métrica, de este haz no e n g e n d ró n in g ú n sesgo rotacional. En cam bio,
en los que a p ro x im a d am en te u n mes y m ed io después d e la in te rv e n
ción habían recu p erad o un com p o rtam ien to sim étrico y a p a ren te m e n
te norm al, la seg u n d a in terv en ció n hizo re a p a re c e r u n a asim etría de
comportamiento: e n efecto, ¿no d estru ía bilateralm ente, en estos casos,
las fibras del seg u n d o sistem a de aferencias y u n ila te ra lm en te las q u e
habían re b ro ta d o y reem plazado la aferen cia d e stru id a del p rim e r sis
tema? En este estudio, los autores hicieron la p ru eb a, n o sólo de la con
comitancia de la gem ación colateral y de la re c u p era c ió n fu n cio n al,
sino tam bién del p a p el causal que d ese m p e ñ an los procesos nerviosos
en la expresión del c o m p o rta m ie n to de los sujetos.
No se co n o cen todavía todas las co n d icio n es que específicam en te
se requieren para o b te n e r u n a gem ación funcional. En algunos casos,
esta form a de crecim ien to a n o rm al p o d ría incluso estar e n el orig en
de déficits funcionales y hasta d e inadaptaciones. Esto es, p o r ejem p
lo, lo que se observó en el hám ster de Siria. Para p o d e r o rie n ta r correc
tamente la cabeza hacia u n estím ulo visual, p a ra el h á m ster lo m ism o
que para m uchas otras especies, es esencial d isp o n e r de la in teg rid ad
de las proyecciones retinianas e n u n a estru ctu ra d el cereb ro m ed io de
nominada e d íc u lo su p erio r (m en cio n ad o p rev iam en te e n los e x p eri
mentos de Aguayo). Si se extrae el colículo su p erio r de u n lad o del
cerebro de un h á m ster m uyjoven — in m ed iatam en te después del naci
miento— , este cereb ro se reorgan iza y reacciona m e d ian te m últiples
fenómenos de gem ación. La m ayor p arte de estos reb ro tes son de
adaptación.
En algunos sujetos, no o bstan te, se observa re tro c re cim ie n to a n o r
mal de fibras que, después de su paso norm al al hem isferio contralateral
y al no e n c o n tra r ya a su blan co n o rm a l p rev iam en te resecado, envían
prolongaciones p a ra que fra n q u e e n p o r seg u n d a vez la lín e a m edia
del cerebro. Este fen ó m en o de retrocrecim iento an o rm al es particular
mente claro y ex ten so si los hám sters h a n sufrido, adem ás d e la abla
ción unilateral del colículo, u n a ex tirp ació n del ojo que te n d ría que
haber enviado fibras hacia el colículo restante. Las fibras d e la nueva
comisura se co n ectan entonces con el b lan co n o rm a lm e n te reservado
al otro ojo y crean e n estos hám sters u n a flagrante in ad ap tació n . U na
vez adultos, éstos o rie n ta n con frecu en cia la cabeza de m a n e ra total
m ente inadecuada: los estímulos que se presentan al ojo intacto pueden

suscitar respuestas de orientación inadecuada hacia el lado del campo
visual opuesto a aquel al que se presenta el estímulo. La m ejor prueba
de que existe un vínculo causal en tre la inadaptación del com porta
m iento y el fenóm eno de gem ación algo excepcional que acabamos de
describir la proporcionan los resultados de u na segunda operación. En
efecto, cuando en el hám ster adulto se secciona el puente de fibras que
pasa de m anera anorm al de u n hem isferio al otro, la inadaptación de
orientación queda abolida casi p o r com pleto. Sólo q ueda entonces un
escotoma: el hám ster parece que ya no percibe los estímulos en una
cierta zona de su cam po visual, pero ya n o se o rienta en 180“ con re
lación al objeto hacia el que tendría que girar.
U na de las tareas de los investigadores que se interesan en los fenó
m enos de plasticidad restaurativa consiste en caracterizar las condicio
nes que hacen que un crecim iento anorm al p u ed a engendrar, ya sea
efectos benéficos o al contrario, efectos deletéreos sobreagregados. Es
im portante disponer de dem ostraciones anatóm icas sobre la existen
cia de fenóm enos de crecim iento inducidos p o r lesiones del s n c , pero
estas dem ostraciones n o constituyen p o r sí mismas u n a p ru eb a del as
pecto benéfico de esta form a de reorganización del cerebro o de la mé
dula espinal. Los anatom istas y los especialistas del com portam iento
tendrán que trabajar ju n to s para d eterm in ar cuál es la planificación
más adecuada de los tratam ientos que se vayan a aplicar en los casos
de lesión del SNC. .
Disponem os de datos m ucho más precisos que en el pasado para de
finir en la actualidad lo que entendem os p o r reorganización, compen
sación o, sim plem ente, respuesta a una lesión cerebral. Gracias a una
m ejor com prensión de las respuestas fisiológicas ante u na lesión cere
bral, hoy nos encontram os en m ejor situación para estudiar los efectos
de diversos factores de estas respuestas y para desarrollar los medios
para aplicar tratam ientos específicos.
En el capítulo viii volveremos a tom ar esta línea de pensam iento; en
particular, en el m arco terapéutico.
V. FACTORES EN D Ó G EN O S DE CRECIM IENTO
Y DE REPARACIÓN
El NGF... i será capaz de restablecer el orden en los circuitos

neuronaks alterados por agentes que nulifican las capaci
dades funcionales de este órgano inmensamente complejo
que es el cerebro del H o m o sa p ien s?
R ita L evi-M ontalcini, 1989 [p. 209]
Sabemos que una regeneración puede responder a una lesión, pero no

lodos los casos de regeneración o de crecimiento inducen efectos
benéficos. Además, una lesión del sistema nervioso central ( s n c ) no e s
laicamente un hecho destructor limitado en el tiempo, sino que des
encadena una cascada de procesos que se pueden prolongar meses y
bastaaños después del traumatismo.
¿Qué aspectos de la lesión desencadenan los procesos de crecimien
to, sea éste regenerativo o corresponda a un fenómeno de rebrote co
lateral? ¿Qué factores permiten que las neuronas dañadas sobrevivan
atando todo lleva a creer que están desahuciadas por el hecho mismo
dela lesión? ¿Qué es lo que puede guiar las nuevas terminaciones (o
ranos de crecimiento) hacia el lugar que ocupaban anteriormente?
¿Qué es lo que puede dirigirlas, en otros casos, hacia regiones del SNC
que, en circunstancias normales, no son un blanco para ellas? ¿Qué es
loque permite que las fibras de reciente formación mantengan sus con
tactos y empiecen a transmitir informaciones una vez que han alcan-
ado su blanco? Cuando no hay ni regeneración ni rebrote, ¿qué es lo
queinhibe estos procesos? Todas estas preguntas son importantes para
los neurobiólogos, interesados en la reparación del cerebro lesiona
do. Se empieza apenas a responder a algunas de ellas.
Acomienzos de este siglo, Ramón y Cajal sabía que el hecho de que
nose observara regeneración alguna en el sistema nervioso lesionado se
podía deber a la carencia de factores nutritivos adecuados, capaces de
.utinmlar y de guiar a las fibras a lo largo de su crecimiento hacia sus
propios blancos. Ramón y Cajal indicaba que:
[■ El fracaso d e la c a p a c id a d r e g e n e r a d o r a n o se d e b e a c o n d ic io n e s in tr ín -
f secas fatales, sino m á s b ie n a la fa lta d e su stan cias c a ta lític a s c a p a c e s d e es-
| timular e n é rg ic a m e n te el c r e c im ie n to y la n u tr ic ió n d e los b ro te s , d e se ñ a-
larles, en definitiva, el camino que han de seguir para alcanzar su desti

no. .. [p .26].
Ramón y Cajal no disponía de las elaboradas técnicas bioquímicas

de las que se valen los neurobiólogos contem poráneos para determi
nar si efectivamente existen tales sustancias en el cerebro. Una vez
identificados, estos factores nutritivos se extraen del tejido nervioso y
hasta se sintetizan y manufacturan en los laboratorios o en la indus
tria. Esta última etapa abarca una gran variedad de procesos que pue
den incluir técnicas de carácter genético (véanse los capítulos II y X).
La caracterización y la producción de estos factores se convierten en
Neuritas
B C
• flp
F ig u r a V. 1 . Los factores neurotróficos. Ensayo biológico para detectar la presencia dt
factores de crecimiento celular. A. Cultivo de células embrionarias en donde se agrega
una proteína para verificar si tiene efectos neurotróficos. B. Ganglio sensorial extraída
de un embrión de pollo de ocho días, cultivado durante 12 horas en ausencia o en
presencia (C ) de NGF (factor de crecimiento nervioso). El NGF ha inducido el creci
miento de fibras nerviosas (neuritas).
FACTORES END ÓG ENO S DE CRECIM IENTO Y DE REPARACIÓN 125
la base del tratam ien to farm acológico d e las lesiones cerebrales y espi
nales, objetivo últim o de gran p a rte d e las investigaciones que se lle
van a cabo en este cam po.
En los últim os años, b u en a parte de las investigaciones se h a dedicado
a la identificación de los factores p ro d u cid o s p o r el sistem a nervioso
que facilitan la reparación de las neu ro n as dañadas. La m ayor parte de
las sustancias identificadas hasta hoy son p ro teín as que estim ulan el
crecimiento y guían hacia blancos a las fibras nerviosas e n regeneración:
estas sustancias se d e n o m in a n neurotrofinas y sus efectos neurotróficos.
La m ejor m a n e ra de verificar si u n a p ro te ín a cerebral es n eu ro tró fica
consiste en p ro b a r su actividad trófica in vitro, es decir, in tro d u cirla en
un frasco de vidrio (de a h í la expresión in vitro) q u e c o n ten g a u n sue
ro nutritivo en el que se h a n sem brado células nerviosas em b rio n arias
yvivas. Se observa a las células nerviosas d u ra n te u n p e rio d o d e te rm i
nado para ver si sobreviven y si h acen b ro ta r u n a especie de ram itas
denominadas neuritas. En general, cu an d o el m edio nutritivo sólo con
siste en suero, las neuronas no tardan en m orir; n o obstante, cu an d o la
proteína som etida a p ru e b a se agrega al m edio d e cultivo y las n e u ro
nas sobreviven y crecen, se considera q u e esta p ro te ín a cum ple con las
condiciones necesarias para ser calificada d e sustancia trófica.
Hace unas décadas se descubrió el prototipo m ism o de las sustancias
neurotróficas y se d e n o m in ó factor de crecimiento nervioso, o más co
múnmente, en inglés, nerve growth factor ( n g f ). La neurobióloga italiana
Rita Levi-M ontalcini y su colega estad o u n id en se Stanley C o h én fueron
los que d escu b riero n el n g f . A m bos recibieron hace poco el p rem io
Nobel p o r su trabajo pio n ero en este cam po. El descu b rim ien to inicial
fue el del p ap el decisivo q u e d e se m p e ñ ab a el n g f en el d esarro llo del
sistema nervioso sim pático (una p arte del sistem a nervioso periférico
que inerva las glándulas y los m úsculos lisos del c u e r p o ). G racias al
trabajo de Franz H efti y de sus colegas, hoy sabem os que el n gf tam
bién es indispensable p ara la sobrevivencia de otras n eu ro n as locali
zadas en las partes del cereb ro que in terv ien en de m a n era especial en
la expresión de la m em oria. Estas partes del cereb ro se d e n o m in a n
nucleus basalis de Meynert, banda diagonal de Broca, septum medio, y co n
tienen los cuerpos celulares de las n e u ro n a s que fabrican y lib eran el
neurotransm isor llam ado acetilcolina. U n a de las hipótesis plausibles
que se p la n te an en la actualidad con respecto a la e n fe rm e d ad d e Alz-
heimer y a dem encias del m ism o tipo es q u e los pacientes afectados
por estas patologías p ie rd e n la capacidad de p ro d u c ir el n g f . En con
secuencia, p e rd e ría n tam bién las n eu ro n as colinérgicas (que p ro d u
cen la acetilcolina) en las áreas que acabam os de m e n cio n ar y ten
drían q u e a fro n ta r u n a p é rd id a de m em o ria ab ru m ad o ra.
C on la edad, las ratas tam b ién p ie rd e n células colinérgicas en nú

cleos cerebrales com parables a los q u e resultan especialm ente dañados
en la e n fe rm e d ad de A lzheim er. Investigadores suecos, en colaboración
con investigadores de la U niversidad de C alifornia e n San D iego, han
dem ostrado q u e ratas d e e d ad avanzada que h an recib id o infusiones de
n g f d ire c ta m e n te e n el c ereb ro n o p ie rd e n tantas n e u ro n a s com o sus
hom ologas que h a n recibido infusiones de u n a solución d e control; ade
más, desp u és d e u n tra ta m ie n to con n g f , las ratas p re se n ta n déficits
m en o res del ap re n d iza je y d e la m e m o ria q u e los q u e se observan en
las ratas testigo tratadas con la solución de control. Estos descubrim ien
tos in d ican que el tratam ien to m ed ian te n g f p o d ría c o n trib u ir a que las
n e u ro n a s d e e d a d avanzada y d esd n ad as a m o rir vivieran m ás tiempo
y fu n c io n a ra n con m ayor eficacia.
En este e x p erim en to n o se infligió n in g ú n d a ñ o específico al sistema
nervioso, y la p é rd id a d e n e u ro n a s e ra ú n icam en te el resultado del pro
ceso n a tu ra l d e envejecim iento. La in tro d u c c ió n e n el c e re b ro de una
dosis ex tra d e NGF e x ó g en o c o n tra rre stó p ro b a b le m e n te este proceso,
¿Pero q u é su ced e cu an d o el c ereb ro sufre u n a lesión, p o r ejem plo, a
co n se c u en c ia de u n accid en te o de u n traum adsm o?
La re g e n era c ió n de las n e u ro n a s n o es la p rim e ra reacció n del cere
b ro o de la m é d u la espinal después d e u n a lesión. La p rim e ra respues
ta es la elim in ació n de p ro d u c to s tóxicos q u e se a c u m u la n en el área
lesio n ad a y el ab astecim ien to de factores nutritivos a d ecu ad o s y nece
sarios p a ra la sobrevivencia y el crecim ien to .
C ari C otm an, M anuel N ieto S am p ed ro y sus colegas, en la Universi
d ad de C alifornia e n Irvine, h a n d e m o stra d o q u e la co n cen tració n de
factores n e u ro tró fico s a u m e n ta tam b ién en el á re a lesio n ad a durante
unos diez días después de la lesión inicial, ya se tra te d e u n a lesión quí
m ica, isquém ica o inclu so d e u n a sim ple d e afere n ta c ió n selectiva. La
actividad de estos factores p u e d e ser d e cin co a 50 veces m ás elevada
q u e e n el c e re b ro n orm al. Los factores n eu ro tró fico s p o d ría n desem
p e ñ a r u n p ap el decisivo en la sobrevivencia d e las n e u ro n a s y, en defi
nitiva, e n la re stau rac ió n d e las fu n cio n es del co m p o rtam ien to . Para
e stu d iar d ire c ta m e n te esta cuestión, C o tm an y sus colegas crearon pe
q u e ñ as lesiones en la corteza e n to rrin a l de ratas adultas. La lesión se
infligió m e d ia n te la asp iració n del tejid o nerv io so , d e tal m o d o que
se p ro d u je ra u n a especie de bolsa en esta e stru ctu ra. D espués, los in
vestigadores c o lo caro n p ed acito s d e g elatin a esp o n jo sa (spongel) direc
ta m e n te e n la cavidad lesionada. D espués d e lapsos d iferen tes, retira
ro n el spongel de la herid a; en la m ayoría de los estudios, el periodo de
sobrevivencia p o sto p e ra to ria d u ró d e u n o a 20 días. M ientras perma
nece e n el cereb ro , el spongel ab so rb e los líquidos y las sustancias que
F
FACTORES ENDÓGENOS DE CRECIMIENTO Y DE REPARACIÓN 127
, estos líquidos contienen y que el cerebro produce en las áreas lesio-

[ nadas.
Gracias a técnicas bioquím icas muy elaboradas, los investigadores
extrajeron del spongel can tidadcs ínfimas de proteínas y de otros facto
res, Después tom aron m uestras de células cerebrales frescas de otros
ínimales sanos y las cultivaron en frascos estériles que co n ten ían las
: sustancias que habían extraído de la herida. En frascos que únicam ente
contenían suero, se depositaron otras células similares. Los frascos de
cultivo eran examinados cada día con detenim iento para determ inar las
tasas de sobrevivencia y de crecim iento de las células nerviosas en fu n
ción del tipo de m edio de cultivo que se había utilizado. Los resulta
ndos mostraron que las neuronas cultivadas en presencia de las sus
tondas extraídas de ün área lesionada sobrevivían m ejor y p roducían
más brotes nuevos que las neuronas m antenidas en suero. Así, pues, el
cerebro lesionado fabrica sustancias que prolongan la sobrevivencia y
estimulan el crecim iento de las neuronas dañadas.
Investigaciones ulteriores, llevadas a cabo p o r el m ism o grupo, han
demostrado que la disponibilidad de sustancias tróficas d e p en d e de
cierto número de factores espacio-temporales. En efecto, el periodo de
producción máxima de estos factores se prolonga de siete a diez días
después de la lesión. El pedazo de spongel que se ha dejado en la herida
un periodo más breve o más largo, prom ueve con m en o r eficacia la
sobrevida y el crecim iento de las células cultivadas. Por otra parte, cuan
to mayor es la distancia en tre la herida inicial y el lugar del que se ha
tacado la m uestra que sirve para p rep arar el extracto, m enos eficaz es
éste en prolongar la vida de las células.
La sobrevivencia de las neuronas es un factor im p o rtan te que con-
■diciona toda recuperación posterior a la lesión, pero tam bién es im-
ríante saber si los factores que acrecientan esta sobrevivencia facilitan
r
recuperación funcional a nivel del com portam iento. Los discípulos
de Cotman estudiaron lo anterior tom ando muestras de la corteza fron-
tol a ratas adultas y colocando spongel em papado de las sustancias que
habían acum ulado en u n a herida cerebral infligida a otras ratas
diez días antes. Tres o cuatro días después de la operación, se evaluó
; íl comportamiento de las ratas en u n laberinto especialm ente diseñado
!para medir la capacidad que éstas tenían de resolver problem as espa-
; dales. Enfrentadas a este tipo de desem peño, las ratas presentaban
5déficits importantes cuando habían sufrido u n a ablación de la corteza
frontal. Se com pararon los com portam ientos del g ru p o que había reci-
í bido extractos de h erid a con los de ratas que habían sufrido la misma
j Ablación cortical y habían recibido u n a im plantación de spongel em-
■papado de suero fisiológico en vez del extracto de la herida. Los resul-
1
r
128 E L C E R E B R O A V E R IA D O
tados de este experim ento de comportamiento dem ostraron que los ani
males con lesiones cerebrales que han recibido u n extracto de herida
aprenden la tarea m ucho antes y m ejor que los del grupo testigo que
recibieron la solución testigo (solución salina). Así, pues, el extracto
de herida no sólo perm ite conservar las neuronas con vida y hacerlas
crecer, sino que tam bién facilita la recuperación del comportamiento.
G D
os factores neurotráficos y la sobrevivencia neuronal en transplantes ce

F ig u r a V .2 . L
rebrales. A: preparación de una cavidad en la corteza occipital y colocación de un trozo
de Spongel (especie de gelatina esponjosa absorbente) en la misma. B: después de inter
valos variables de tiempo, se transplantan células embrionarias de cuerpo estriado en la
caz>idad. C: Ensayo in vi tro de las sustanciéis extraídas del spongel al octavo día de
su implante intracerebral. Las células frescas de animales sanos sobrevivieron y
crecieron mejor que las células cultivadas sólo en suero (D). En E se gráfica la sobrevi
da celular a la izquierda ( • } y la actividad neurotrófica del extracto de spongel a la
derecha (o). En las abscisas se gráfica el tiempo en días. Nótese que es entre el séptimo y
el décimo día que se observa la mayor sobrevivencia celular y la mayor actividad neuro
trófica.
FACTORES ENDÓGENOS DE CRECIMIENTO YDE REPARACIÓN 129
El estudio detallado de las acciones del ngf y de sus sitios de acción

condujo a la identificación de otras sustancias p ro m o to ras de la sobre
vivencia y crecimiento neuronales. La purificación y la clonación (véase
el capítulo ii ) del factor neurotrófico derivado del cereb ro ( bdnf ,
kam -dm yed n eu rotroph ic fa c to r ) y su caracterización bioquím ica que lo
relacionó con el ngf condujo al descubrim iento de la fam ilia de las
neurotrofinas, que adem ás de inclu ir a estos dos factores, incluye a la
neurotrofma 3, la 4 y quizás u n a 5 (nt-3, nt-4 y nt-5, respectivam ente).
LaNT-5 podría ser o tra form a m olecular de la nt-4. Todas ellas actúan
a través de m oléculas intracelulares denom inadas tirosina-cinasas. En
el cerebro adulto, la concentración de ARNm del bdnf se eleva en ca
sos de crisis convulsivas, de daño m ecánico y de isquem ia, lo que sugie
re su participación en fenóm enos plásticos asociados con cam bios de
generativos y con la neuroprotección.
Se han aislado otros factores tróficos de diferentes áreas cerebrales
con efectos distintivos, de acuerdo con el tipo de células susceptibles.
Una lista parcial de estas sustancias incluye las siguientes:
•factor de crecim iento tipo-insulina I y II (igf-I e igf-II, im u h n d ik e growth

factor), 6
•factor de crecim iento derivado de plaquetas ( pdgf, pla telet-d erived
growth factor),
•factores de crecim iento de fibroblastos 1 y 2, o ácido y básico (aFGF y
bFGF; fibroblast gro w th fa c to rs),
[ *factor de crecim iento ep id em ial (EGF, e p id e m ia l g ro w th fa cto r),
• tgf, o factor de crecim iento transform ante (tipos alfa o beta 1, b eta 2
y beta 3 ) , ’
• citocinas neuropoyéticas: incluyen al factor neurotrófico ciliar ( cntf ,
áüary neu rotroph ic fa c to r), y al factor in h ib id o r de la leucem ia (lie)!
•factor neurotrófico derivado de la glía ( g d n f , g lia l-d erived gro w th fa c
tor). Este últim o parece estim ular selectiva e in ten sam en te las n eu ro
nas dopam inérgicas, lo cual lo ubica com o candidato p ara el trata
miento de enferm os parkinsonianos.
En el capítulo vni verem os los factores neurotróficos com o posibles

tratamientos farm acológicos en casos de d añ o cerebral.
La mayoría de los factores neurotróficos actúa a través de m oléculas
intracelulares denom inadas proteína-cinasas (enzim as q ue agregan
un grupo fosfato fosforilan— ), p o r m edio de receptores transm em
branales que los reconocen. En el caso de las neurotrofinas, estos re
ceptores están acoplados con tirosina-cinasas, las llam adas Trks, de las
cuales se han descrito los tipos A, B y C. C ada u n o de los genes que
codifica para estas Trks pu ed e pro d u cir varios transcritos, es decir, va
rias formas moleculares, cada una de ellas con posibles diferencias fun
cionales. De allí, la m ultiplicidad de efectos de las neurotrofinas.
Las cinasas m em branales activan la producción de segundos mensa
jeros, los cuales influirán sobre u n gran n úm ero de funciones biológi
cas. Existen varios factores neurotróficos que p ro d u cen sus efectos a
través de m ecanism os nucleares. Así p o r ejem plo, el IGF-I produce la
activación de la proteína-cinasa B (tam bién llam ada proteína-cinasa
Akt) y la expresión de este factor Akt increm enta la sobrevivencia ce
lular gracias a u n potente efecto antiapoptótico. El Akt se conoce como
un proto-oncogene, es decir, u n p eq u eñ o trozo de m aterial genético
que se en co n tró en algunos casos de cán cer y que después se vio for
m aba parte de los mecanism os genéticos norm ales de proliferación ce
lular. En la actualidad se han descrito más de dos docenas de proto-on-
cogenes. Es interesante el h ech o de que varios factores neurotróficos
actúan a través de procesos antiapoptóticos, es decir, de procesos que
se op o n en a la m uerte celular program ada. Com o vimos, el igf-1 es
un o de ellos, pero tam bién el cntf se encuentra asociado a u n factor in
hibidor de la leucem ia.
Esta lista no es exhaustiva y no debem os so rp ren d ern o s si con el
desarrollo de la investigación en este cam po se descubren nuevas sus
tancias con efectos tróficos. De hecho, se sospecha ya de la existencia
de varias de ellas, sin que hasta la fecha se haya logrado aislarlas. Tal es
el caso de los agentes neurotróficos derivados del músculo. En efecto,
se sabe que las m otoneuronas en desarrollo (las células nerviosas que
inervarán el m úsculo esquelético) d ep en d en para su sobrevivencia y
diferenciación de su contacto con la célula m uscular y que u n nervio
puede atrofiarse si el m úsculo al que éste llega desaparece. También se
sabe que si no se agregan extractos de m úsculo a cultivos de motoneu
ronas em brionarias, éstas no sobrevivirán. Hasta la fecha n o se ha po
dido caracterizar el o los factores tróficos que produce la célula muscu
lar. Sin em bargo, podem os asegurar q ue sólo es cuestión de tiempo
para que suceda esta identificación.
Como ya hem os dicho, el hecho de quitar el NGF del m edio de cultivo
conlleva, de 48 a 72 horas, la m uerte de las neu ro n as cultivadas, pero
el gru p o de Eugene Jo h n so n , de la U niversidad de W ashington, en St.
Louis, dem ostró que si se bloquea la síntesis de proteínas en estas neu
ronas, se previene tam bién su m uerte. Esto implica que a falta de NGF,
las neuronas producen u n a o varias proteínas que p u ed en resultar
tóxicas o letales. Jo h n so n ha den o m in ad o a estas proteínas “tanatinas”
y, com o m encionábam os an terio rm en te, po d rían estar implicadas en
la m uerte celular program ada o apoptosis que o c u rre norm alm ente
durante el desarrollo. Por otra parte, la existencia de estas proteínas

asesinas ofrece la o portunidad de desarrollar fárm acos que puedan
aumentar la sobrevida celular al antagonizar los efectos de estas tanati-
nas. El ngf podría ejercer parte de sus efectos m ediante este m ecanis
mo. Sin embargo, más recientem ente se h a identificado un tipo de apop-
tosis independiente de la síntesis proteica y los estudios tendientes a
especificar los factores que m odulan esta m uerte celular están en
marcha.
Además de los factores tróficos y de las tanatinas, existen otras sus
tancias capaces de inhibir el crecim iento de fibras nerviosas.
En este contexto, vale la pena m encionar los experim entos recien
tes del grupo de Martin Schwab, del Instituto de Investigación Cerebral
de la Universidad de Basilea. Utilizando experim entos in vitro, este
grupo m ostró que si se cultivaban neuronas en presencia de astroci-
tos, las células nerviosas se ad h erían m ejor al m edio y generaban un
mayor n úm ero de prolongaciones, pero si p o r el contrario se las culti
vaba en presencia de oligodendrocitos, los conos de crecim iento, al ha
cer contacto con esta variedad de célula glial, detenían su crecimiento.
En estudios ulteriores, se observó que la m ielina de origen periférico
(es decir la form ada p o r las células de Schwann) constituía u n buen
sustrato para el crecim iento neuronal, m ientras que si se cultivaban en
presencia de m ielina de origen central (es decir, la form ada p o r oligo
dendrocitos), las neuronas generaban pocas ramificaciones (neuritas
y conos de crecim iento). De esta m anera, se concluyó que las m em bra
nas de las células gliales contienen dos tipos de proteínas m em brana
les, unas con efectos facilitadores y otras con efectos inhibidores sobre
el crecimiento axonal.
La presencia de estos dos tipos de factores, permisivos e inhibido
res, guardaría relación con procesos ontogenéticos para el estableci
miento de redes del sistema nervioso: los substratos favorables podrían
formar las vías p o r las que los nervios alcanzarían sus blancos, mientras
que un substrato inhibidor form aría los límites más allá de los cuales
el crecimiento axonal podría resultar e n efectos negativos para la fun
ción. Se empiezan a conocer otros factores que intervienen en este pro
ceso de redes nerviosas. r
Para favorecer los procesos de crecim iento, de desarrollo y de repa
ración que son consecuencia de una lesión, n o basta con disponer de
sustancias que perm itan que las neuronas regeneren sus term ina
ciones. U na vez iniciado el crecim iento, las nuevas ramas h an de ser
orientadas hacia los blancos adecuados y las term inaciones se han de
anclar duraderam ente a éstos. A lo largo de los años setenta, Gerald
Edelman y sus colaboradores de la Universidad Rockefeller en Nueva
York, descubrieron u n a categoría especial de pro teín as que permiten

que las neuronas, u n a vez que han llegado cerca de sus blancos, se
im pulsen hacia ellos y se les ad h ieran . Estas m oléculas de adhesión
celular son proteínas localizadas e n la superficie ex terio r de las célu
las. Se las designa con las siglas CAM (ceü adhesión molecuks: moléculas
de adhesión celular). E ntre ellas, hay algunas q ue in terv ien en más es
pecialm ente en el proceso de adhesión en tre n euronas (las NCAM) o
entre neuronas y células gliales (las NgCAM). Se h a n en co n trad o CAMen
todos los sistemas nerviosos. Éstas son particularm ente abundantes en las
fases precoces del desarrollo, cuando el c ereb ro se dedica a una vasta
operación para establecer redes y conexión de las células nerviosas.
Hoy en día sabem os que hay form as juveniles y form as adultas de
NCAM, y se cree que las form as adultas de estas p roteínas son las que j
contribuyen a que las n eu ro n as m antengan los contactos sinápticosy j
garanticen u n a transm isión co rrecta de las señales en tre las células. ;
Hay varios investigadores daneses que h an sugerido que las NCAM,
son sintetizadas en el transcurso del proceso de aprendizaje por las neu
ronas implicadas en el desarrollo de circuitos específicos, que probable
m ente subyacen a las huellas mnésicas. P uede ser que las CAM sean
sintetizadas a lo largo de la asociación rep etid a de un estím ulo y de li
respuesta, y de la respuesta a este estím ulo. En consecuencia, gracias a
las cam, se form aría y se m an ten d ría un nuevo circuito nervioso de m*
ñera que fuera más fácilm ente activable cuando se volviera a presentar
u n a inform ación similar.
Las CAM se h a n clasificado, desde el p u n to de vista funcional, en dos
grandes grupos: las cam d ep en d ien tes de calcio y las independientes
de este catión. Las prim eras, denom inadas cadherinas, interactúan con
proteínas del citoesqueleto y con vías de traducción de señales que
regulan la adhesión celular. Las otras, llam adas integrinas, intervienen
en las conexiones en tre célula y célula a través de su u n ió n con la ma
triz extracelular; e n esta m atriz se e n cu e n tra n m oléculas importantes
como la fibronectina, la lam inina y la tenascina. Es interesante mencio
n ar que el g ru p o más grande de cam que funcionan independiente
m ente del calcio p erten ecen a la familia de las inmunoglobulinas, las
m oléculas que p erm iten al sistema in m u n e reco n o cer células propias
o ajenas. A hora sabemos que las cam participan en fenóm enos relacio
nados con el aprendizaje y la plasticidad d e p en d ien te del uso, como
la ltp que m encionam os an terio rm en te, adem ás de ligadas estar a los
procesos de desarrollo y de conexión entre estructuras nerviosas, asi
com o en el m an tenim ien to de estas vías.
Datos más recientes sugieren que las ncam tam bién podrían estar im
plicadas en la reparación y la restauración de los circuitos nerviosos
dañados. Como ya hem os indicado, es sabido que después de una le

sión aum enta la concentración de factores tróficos en la región lesio
nada. Estos factores desem peñan un papel específico y prim ordial en
las secuencias de acontecimientos que perm iten que las neuronas le
sionadas sobrevivan y regeneren nuevas term inaciones. Después de
que se ha franqueado esta etapa, las ncam intervendrían y desem pe
ñarían un papel decisivo orientando el acercam iento de los conos de
crecimiento de estas term inaciones hacia sus blancos y, una vez alcan
zados estos blancos, m anteniendo los contactos.
La activación o la inducción de las ncam posterior a una lesión pa
rece que es muy amplia y el aum ento de su concentración no queda
limitado al área lesionada. El equipo de Donald Stein, por ejemplo, se ha
preguntado si una lesión cerebral modifica los niveles de las ncam y,
después, si los transplantes de tejido cerebral em brionario (véase el ca
pítulo ivj perm iten que se restablezcan los niveles normales, suponien
do que la lesión los haya hecho descender. Las tasas de las NCAM se
estudiaron prim ero en animales norm ales en diferentes puntos del
cerebro sano. Después se infligió una pequeña lesión unilateral en la
corteza frontal a otro grupo de ratas adultas, se tom aron muestras del
tejido nervioso de la corteza adyacente a la lesión, y muestras del tejido
del hemisferio cerebral que no había sido lesionado. Ratas de un ter
cer grupo sufrieron la misma lesión, y además recibieron u n injerto
de tejido cerebral em brionario, im plantado directam ente en la zona
lesionada.
Lo prim ero que se constató fue u n descenso de las tasas de NCAM
como resultado de la lesión, tanto en el lugar mismo de la lesión como
a una gran distancia de ésta en el hemisferio intacto. Esto significa que
cuando el cerebro sufre una lesión, tal parece que se transm ite una
señal a las zonas alejadas del sitio de la lesión, es decir, al conjunto del
cerebro. En los animales que habían recibido un transplante, se cons
tató que las tasas de ncam siguieron siendo m ucho más elevadas en los
dos lados del cerebro, tanto en el hemisferio lesionado como en el otro,
Esta observación sugiere que los transplantes son capaces de estimu
lar la producción de ncam y, m ediante esto, el restablecim iento de las
conexiones que la lesión ha suprimido. Las tasas de NCAM vuelven a
un nivel casi norm al en un periodo aproxim ado de 14 días, lapso lige
ramente superior a aquel al final del cual se constata una tasa máxima
de factores tróficos en el área lesionada. Se constata tam bién una im
portante concom itancia entre la acumulación de factores tróficos en
el área lesionada y la producción de factores de orientación y de ad
hesión. Los niveles de ncam se modifican en respuesta a la lesión y a la
terapia de transplante, y no únicam ente en las cercanías de la lesión,
sino tam bién en sitios muy distantes de ésta. Esto es im portante, por
que una lesión cerebral localizada afecta efectivamente las conexiones
entre las neuronas a grandes distancias. Las term inaciones sinápticas
pueden desaparecer definitivamente, pero también pueden simplemen
te retraerse durante cierto tiempo o form ar conexiones totalmente nue
vas y perm itir que finalm ente se restablezca la función perdida después
de la lesión. Las ncam , pero tam bién otras moléculas de la superficie
celular o de la m atriz extracelular, tal vez desem peñen un papel de
im portancia capital en estos fenóm enos de reconexión, y queda por de
term inar si estas proteínas se pueden utilizar en u n m arco terapéutico.
Parece ser que cada día se descubre u n a nueva sustancia que po
dría contribuir a que el cerebro reaccionara con eficacia a u n a lesión
o a otras formas de daño. U no de los más interesantes y recientes des
cubrim ientos ha sido de nuevo llevado a cabo p or el grupo de Colman
en la Universidad de California en Irvine. D urante m ucho tiempo se
ha creído que la acum ulación de algunas proteínas en el cerebro de
los pacientes afectados p or la enferm edad de A lzheim er es la causante
de esta patología, que engendra m últiples síntomas: degeneración
neuronal, pérdida de memoria, agresividad, etc. U na de estas proteínas,
llamada amiloide, se acum ula en los vasos sanguíneos del cerebro, en las
neuronas en degeneración y en las células gliales. Se creía que esta
proteína era un buen m arcador de la patología que se observaba en
los pacientes afectados p o r la enferm edad de Alzheimer, precisamente
debido a esta acum ulación.
En la actualidad se ha confirm ado que, al m enos en todas las varie
dades familiares de enferm edad de Alzheimer, existe u n a acumula
ción de p roteína am iloide en el cerebro de estos pacientes, y que esta
acum ulación es u n a condición necesaria, au n q u e no suficiente, para
producir la enferm edad. La im portancia de esta acum ulación es que
sucede m uchos años antes de que la sintom atología se presente y si
descubrimos alguna m anera de retardarla, podríam os entonces pro
longar la vida útil y plena de estos enferm os. A ctualm ente sabemos
que existen genes en los cromosomas 21, 19,14 y 1 que intervienen en
la producción de la proteína am iloide o de otras proteínas derivadas
de las apolipoproteínas, moléculas constitutivas de la m em brana celu
lar. Además de la p roteína amiloide, se han descrito la apolipoproteína
E (ApoE) y las llamadas presenilinas, que condicionan la sobrepro
ducción de derivados amiloidogénicos (aquellos que facilitan la produc
ción de p roteína am iloide).
En cual quier caso, se ha dem ostrado que extractos de la proteína ami
loide pueden ser tam bién tóxicos, e incluso fatales, para neuronas en
cultivo e inducen lesiones cuando se inyectan d en tro del cerebro.
r
FACTORES EN D Ó G EN O S DE CRECIM IEN TO Y DE REPARACIÓN 135
Este efecto tóxico d e la p ro te ín a (3-amiloide p o d ría ex p resarse p o r

aumento d e la v u ln erab ilid ad n e u ro n a l a los efectos de c o n ce n tra -
dones elevadas d e am inoácidos excitadores co m o el n m d a . Estas co n
centraciones p u e d e n alcanzarse e n casos d e d a ñ o cereb ral d e tip o hi-
póxico, isquém ico o ep ilép tico , p a ra p ro d u c ir lo q u e a h o ra se co n o ce
como excitotoxicidad (véase la figura III.9),
Los factores in m u nológicos tam b ién ejercen u n p a p el re g u la d o r so
bre las co n cen tracio n es de NGF: se h a visto q ue sustancias co m o la in-
terieucina-1 (IL-1), lib erad a a p a rtir d e m acrófagos y m icroglia, in d u ce
un aum ento en el n ú m e ro de fibroblastos y u n a u m e n to de la gliosis
en el sitio de la lesión; esto es, u n a m ayor cicatrización. La IL-1, ad m i
nistrada a anim ales d e e x p erim en tació n , p ro d u c e fiebre, d ism in u ció n
del apetito, a u m en to del sueño (fase de ondas lentas), estim ula la sínte
sis de prostaglandinas, y m uchos otros efectos (de h ech o , existen varios
tipos de interleucinas). En el contex to de la patología, se h a constatado
el aum ento de las co n cen tracio n es d e IL-1 e n el c e re b ro d e p acien tes
con A lzheim er y c o n sín d ro m e de Down.
Actualm ente se h a n descrito casi u n a d o c en a d e in terleu cin as, en
grosando así la fam ilia d e las citocinas, m oléculas clave en la com unica
ción entre ¡os sistemas nervioso, in m u n o ló g ico y en d o crin o . In d u d ab le
mente, los avances en el c o n o cim ien to de estas citocinas re d u n d a rá
en el desarrollo d e tratam ien to s eficaces en casos d e lesión cereb ral o
de en ferm edades a u to in m u n es.
Hay num erosos datos experim entales que m uestran tam bién q u e las
células cerebrales no nerviosas fabrican, alm acenan y liberan factores
tróficos a lo largo del proceso de crecim iento ontogénico no rm al, pero
también com o respuesta a u n a lesión del sistem a nervioso. Estas células
se denom inan células gliales y son claram ente m ás num erosas e n el ce
rebro que las células nerviosas. La gha — co n ju n to d e células gliales— es
esencial para el crecim iento y la sobrevivencia d e las células nerviosas. Si
se separa a las células gliales y específicam ente, com o vimos, los astroci-
tos, de las n euronas colocadas e n cultivo, estas últim as m u eren , exacta
mente com o sucede cu an d o se les retira el NGF del m edio de cultivo.
Cari C otm an y su g ru p o h a n d em o strad o q ue hay sustancias libera
das por las células gliales q u e p u e d e n re stau rar algunas fu n cio n es e n
los sujetos con lesiones cerebrales. Estos investigadores aislaron células
gliales y las cultivaron in vitro en g ran can tid ad p ara p o d e r e x tra e r p e
queñas cantidades d e sustancias n eu ro tró ficas d e estas células, q u e se
habían inyectado d ire c tam en te e n el cereb ro d e ratas p o rta d o ra s de
lesiones frontales o hipocám picas. Más tard e esos an im ales fu e ro n
sometidos a p ru eb as en u n a b a te ría d e tareas espaciales, y el desem
peño que tuvieron se c o m p aró con los d e las ratas q u e h a b ía n sufrido
lesiones similares y recibido spongel em papado únicam ente con el me

dio de cultivo. Los grupos de ratas que habían recibido extractos glia-
les recuperaron sus funciones de com portam iento con m ucha mayor
rapidez que los grupos testigo. Estos resultados indican que las células
gliales, lo mismo que las neuronas, liberan factores tróficos.
Es sabido que las células gliales proliferan después de una lesión
del sistema nervioso central y más tarde m igran hacia el sitio de la le
sión, donde p o r últim o form an u n a especie de barrera. D urante mu
chos años se había creído que estas cicatrices servían ante todo para
im pedir que las neuronas se repararan ellas mismas y se volvieran a im
pulsar hacia sus blancos normales. En realidad, el fenóm eno es mucho
más complejo. Es cierto que pu ed e h ab er gliosis y form ación de una
especie de tapón o cicatriz glial, pero en el conjunto de procesos que
siguen a u n a lesión, esta cicatrización es m ucho más tardía de lo que se
creía. Al principio, las células gliales probablem ente desem peñan un
papel fundam ental en la producción y liberación de factores tróficos
que dan a las neuronas los medios para com batir con eficacia los fac
tores tóxicos presentes en el área lesionada. Si estas células gliales resi
den dem asiado tiem po en el área lesionada, quizá su papel llegara a
ser peijudicial en vez de benéfico. A lo largo de los estadios precoces
del desarrollo, hay algunos tipos de células gliales que guían correcta
m ente a las neuronas en crecim iento hacia su destino en el cerebro;
la gliosis inducida ¿>or la lesión podría cum plir u n a función similar al
crear gradientes de sustancias tróficas en el lugar mismo de la herida
o en sus alrededores.
Las fuertes concentraciones de NGF atraen a las neuronas en creci
miento; al ser un factor trófico, el NGF tam bién tiene virtudes trópicas
(de atracción). Esto se dem ostró colocando neuronas en desarrollo
en un frasco especial con tres com partim ientos separados p o r barreras
de grasa siliconada. Se colocaron las células nerviosas en el compar
tim iento central, el NGF fuertem ente concentrado en u n o de los otros
dos, y en concentraciones más bajas en el tercero. Las neuronas se
dirigieron únicam ente hacia el lugar donde había grandes concentra
ciones de ngf , retirándose p or com pleto del com partim iento opuesto,
del que había desaparecido todo el NGF, elim inado p o r las células que
se servían de este factor. Estos resultados indican que las células ner
viosas crecen dirigiéndose hacia los lugares do n d e se en cu en tran altas
concentraciones de los factores tróficos y trópicos: el área lesionada,
por ejem plo, donde acaban acum ulándose num erosas células gliales
capaces de secretar estos factores.
Después de u n a lesión, las células gliales que p erm anecen mucho
tiem po en su lugar podrían oponerse a u n a restauración funcional si
FACTORES E N D Ó G EN O S DE CRECIM IENTO Y DE REPARACIÓN 137
la cicatrización se hiciera en d e trim en to de la reg en eració n o del b ro te

de n eu ro n as, p e ro esto no está d em ostrado. Es posible que las células
gliales estén en condiciones de ad ap tarse a la p resen cia d e cierta can
tidad de factores tróficos de su e n to rn o , tran sfo rm án d o se p a ra asum ir
ciertas funciones norm alm ente reservadas a las células nerviosas. Recien
tem ente se h a dem o strad o q u e cu an d o se cultivan células gliales en
una solución q u e c o n tie n e cierta c an tid ad de ngf, la m o rfo lo g ía de
aquéllas em pieza a m odificarse y a parecerse a la de las n eu ro n as. Es
decir, las células gliales p ie rd e n su fo rm a “estrellad a”, elab o ran p ro
longaciones q u e se p arecen a los axones e inervan tejido m uscular,
exactam ente com o lo h arían las n eu ro n as. En condiciones adecuadas,
las células gliales p u e d en alm acenar y liberar neurotransm isores com o
la acetilcolina. C uando se retira el ngf del m edio de cultivo, la glía recu-
\>era su f c a ^ é e n s á c a s áaóíCCizfes. cS e pcce<& ¡hatear un a ad ap
tabilidad glial de este tipo m ediante u n a lesión n eu ro n al o u n a p érd id a
de neuronas? ¿Es la acum ulación de factores tróficos en la reg ió n de la
herida —donde se acum ulan, p o r lo demás, num erosas células gliales—
el origen de estos cambios? Falta d e te rm in a r si la p resen cia d e células
gliales puede ser benéfica, cu án d o lo es, y si la situación p u e d e cam
biar y llegar a convertirse en perjudicial p ara la re c u p era c ió n fu n
cional. Llegar a m an ip u lar directam en te estas células gliales p a ra p ro
ducir efectos benéficos, in h ib ie n d o a la vez los efectos d eletéreo s, es
uno de los objetivos de este tipo de investigación: es u n a cu estió n de
equilibrio, de p ro p o rc ió n y, quizá, de regulación tem poral.
Esta concepción no es insensata. Los ex p erim en to s de Schwab, Cot-
man y otros lo h an m ostrado. Sabem os, adem ás, q u e algunos a m in o
ácidos sirven de neurotransm isores, capaces de excitar células nervio
sas y tam bién de transm itir los influjos de u n a n e u ro n a a otra. La
concentración del n eu ro tran sm iso r p resen te es en to n ces crítica y u n
pequeño desequilibrio pu ed e h a ce r que u n a función oscile del te rre n o
fisiológico al terren o patológico. U n b u e n ejem plo de este tipo de fenó
meno lo prop o rcio n a el glutam ato: este am inoácido excita a las n eu ro
nas en num erosos lugares del cereb ro , p ero cu an d o se secreta en ex
ceso, se vuelve su m am en te tóxico, p ro b a b le m en te p o rq u e provoca u n
aumento excesivo de calcio en el in te rio r d e la célula, con los conse
cuentes efectos p ara las neuronas, cuyas m em b ran as q u e d an dañadas.
Es la éxito toxicidad a la q u e nos referim os a n te rio rm e n te . C u an d o
hay una lesión o un traum atism o, las células nerviosas lib eran u n ex
ceso de glutam ato. Si las células gliales son capaces, e n tre otras cosas,
de liberar factores tróficos u otras sustancias que im p id en q u e el glu
tamato se fije en sus propios recep to res m em branales, se p u e d e evitar
en determ inados casos la m u erte celular. En to d o caso, a u n cu an d o
138 EL CEREBRDAyEBJADO
n u e stra visión de las cosas p u e d e p a re c e r m a n iq u e a y sim plificadora,

parece q u e es necesario m an ip u lar el equilibrio e n tre los efectos trófi
cos y benéficos p o r u n a p arte, y los efectos tóxicos y p erju d iciales p o r
la o tra, p a ra o b te n e r la m ejo r re c u p era c ió n fu n cio n al posible.
R am ón y Cajal n o p o d ía sino so ñ ar con factores nutritivos capaces
de re sta u ra r las fun cio n es vitales de las células lesionadas del cereb ro .
En la actu alid ad , cada d ía existe la p ro m esa de alg ú n d e sc u b rim ien to
sobre los m ecanism os de p ro d u cció n de estos factores en el caso d e u n a
lesión del sistem a nervioso y sobre los m ecanism os co n q u e estos fac
tores in te rv ie n e n e n la rep aració n y la sobrevivencia de las células n er
viosas. La rehabilitación posterior a u n a lesión cerebral sigue sien d o u n a
esperanza efím era p a ra la m ayoría d e sus víctimas, p e ro esta esp eran za
p u e d e m uy p ro n to lleg ar a ser u n a realid ad vital e n la m e d id a e n que
se disponga de estas sustancias p ara la ex p erim en tació n y el tratam ien
to clínico. ■
El c o n ju n to d e d escu b rim ien to s m u estra q u e la investigación está
ya a d e n tra d a en u n p e rio d o d e p ro sp ecció n d e los m edios utilizables
p a ra ayudar a q u e el c e re b ro se a d ap te a la p é rd id a d e sus p ro p ias cé
lulas. En el fu tu ro , tal vez la investigación e n este c am p o te n g a q u e es
tu d ia r las posibilidades d e d e sa rro llar sustancias de síntesis capaces de
d e se n c a d e n a r la p ro d u c c ió n de factores tróficos y trópicos. Se p o
d rían tam bién explorar las posibilidades de crear proteínas e n el labora
torio, a p lican d o las técnicas d e in g e n ie ría g en ética a linajes celulares
clonados capaces de fabricarlas in vitro (véase el cap ítu lo x ) . Estas h ip ó
tesis de trabajo d e m u e stra n q u e las c o n cep cio n es acerca d e los lím ites
de la recu p eració n cereb ral p u e d e n y d e b en ser puestas e n duda; el ce
re b ro p u e d e re a cc io n a r a u n a lesión m e d ia n te procesos q u e a p en as
hace algunos años se h u b ie ra n c o n sid e ra d o d e ciencia ficción.
En los capítulos siguien tes p re sen ta re m o s alg u n o s d e los m últiples
avances y éxitos q u e se h a n o b te n id o en la investigación d e los tra
tam ien to s qu irú rg ico s y farm acológicos de las p atologías del sistem a
nervioso. Estos adelantos n o s ofrecen u n a nueva esperanza co m o rem e
d io eficaz de estas patologías.
n ard extirpaba partes de la corteza m o to ra a m onos que tenían de uno

a dos m eses d e ed ad en el m o m en to de la o p eració n . Cuando estos
m onos llegaban ap ro x im ad am en te al año de ed ad , K ennard observaba:
m in u cio sam en te la capacidad que ten ían p a ra m overse, limpiarse, be- i
b e r y com er, etc.; p o r o tra parte, co m p arab a sus desem peños con los
de otros co n g én eres de su m ism a edad q ue h a b ían sufrido el mismo
tipo de o p eració n en la ed ad adulta. Los m onos q u e e ra n muy jóvenes
cu an d o se les h ab ía o p e ra d o re cu p erab an p rácticam en te todos los i
m ovim ientos necesarios, en tan to q u e aquellos a los que se había
o p e ra d o en e d a d m ás avanzada p re sen ta b a n u n d éficit importante y
no m anifestaban n in g ú n signo de recu p eració n . Se h a denominado
p rincipio d e K en n ard al h e c h o d e que estas lesiones cerebrales preco
ces ten g an p o ste rio rm e n te u n a m ejo r conservación o recuperación
fu n cio n al q u e las lesiones más tardías. :
K ennard no fue la p rim era e n describir u n “efecto K en n ard ”. Desde
1860 se h a b ían descrito num erosos casos de salvaguarda funcional,
p a rtic u la rm e n te clara e n sujetos que h a b ían sufrido precozm ente una
lesión cerebral. N o obstante, los arg u m en to s experim entales que Ken
nard expuso convencieron más a la com unidad científica que las opinio
nes que se oponían a este principio. En 1949 H ebb escribió en el primer
capítulo de su fam osa o b ra La organización del comportamiento: “¿Cómo
es posible que un h o m b re p u e d a p re se n ta r u n co cien te intelectual de
160 o más después d e u n a ablación d el lóbulo p refro n tal, o que una
m u jer p u e d a te n e r u n co cien te in telectu al de 115, su p erio r al de los
dos tercios de la población no rm al, después de h a b e r p erd id o la totali
dad del hem isferio d e re c h o d e la corteza?” (pp. 1-2). En el mismo ca
pítulo, H ebb p ro p o n e la explicación siguiente: “El nivel de desempeño
en u n a p ru e b a de in telig en cia está en fu n ció n de los conceptos que el
pacien te ya h a d esarro llad o . U na vez d esarro llad o , u n co n cep to se re
tiene a pesar de la lesión cerebral; la lesión h ab ría im p ed id o el desa
rro llo si se h u b ie ra p ro d u c id o antes. El p acien te q ue sufre u n a lesión
cereb ral en la m ad u rez p u e d e seg u ir p e n sa n d o y resolviendo proble
mas n o rm a lm e n te (en los te rre n o s q ue le son fam iliares), en tanto
que esta inteligencia h ab ría estado lejos de lo n o rm a l si se hubiera su
frido u n a lesión sim ilar en el n a cim ien to ” (p. 2 ).
Es decir, H ebb indica que, contrariam ente al principio de Kennard, la
lesión sufrida p o r u n adulto p u ed e im plicar u n déficit m e n o r que el pro
ducido p o r u n a lesión sim ilar en u n sujeto m uyjoven. Hay datos experi
m entales que co rro b o ran el principio de K ennard y hay otros que lo in
validan. Lo que im p o rta es d iscern ir e n qué casos se aplica y p or qué.
En el te rre n o clínico hay u n b u e n n ú m e ro d e casos que confirman
el p rin cip io de K en n ard al m ostrar, p o r ejem plo, que las afasias lesio-
EDAD, TIEM PO Y PLASTICIDAD 141
nales son de recuperación m ucho más rápida en el niño p eq u eñ o — con

frecuencia d e unas cuantas sem anas— que en el adulto, en q u ien la
recuperación, p o r o tra p arte incom pleta, exige p o r lo g en eral más de
un año. En el te rre n o ex perim en tal, u n a de las co m p ro b acio n es más
interesantes del principio de K ennard la p ro p o rcio n a u n estudio de Pa
tricia G oldm an, en la actualidad en la U niversidad de Yale, y de su co
lega, T helm a Galkin. Estas investigadoras retiraron el feto de u n m o n o
macaco en ed ad em b rio n aria de 1 1 0 días del vientre de su m ad re y
procedieron después a u n a ablación muy cuidadosa de la p arte dorso-
Feto Parte dorso-lateral
FIGURA VI. 1 . E dad y plasticidad neuronal. Experimento de Goldman y Galkin para in
vestigar los efectos de lesiones cerebrales tempranas. En una mona rhesus, se retiró el feto
a la edad embrionaria de 1 1 0 días y se le extirpó la porción dorso-lateral de la corteza
prefrontal Después de la operación, se volvió a colocar elfeto en el vientre matemo. Dos me
ses más tarde, este feto fu e parido normalmente y no presentó n ingún déficit. L a obser
vación histológica del cerebro no mostró degeneración retrógrada en el núcleo dor.so-me-
diano del tálamo, sitio de origen de las fibras que llegan a la corteza prefrontal.
lateral de la corteza p refro n tal. D espués de esta o p eració n , el feto fue

devuelto al vientre de la m ad re y fue p arid o n o rm a lm e n te dos meses !
después. C u an d o cum plió u n añ o y a los dos años, se som etió al mono
a u n a serie de pru eb as de co m p o rtam ien to habituales y n o presentó
n in g ú n déficit, c o n tra ria m en te a sus co n g én eres q u e h ab ían sido ope
rados ya adultos. Todavía más interesante fue la observación histológica
de su cerebro, que n o m ostró n in g u n a degeneración nerviosa en el nú-
d e o dorso-m ediano del tálam o. Esto es m uy im p o rtan te porque este
núcleo subcortical envía fibras nerviosas a la corteza p refrontal y cuan-!
do esta últim a es lesionada, las neuronas talámicas d e d o n d e se originan
estas proyecciones sobre la corteza p refro n tal m u eren ; esta degenera
ción re tró g rad a (véase el capítulo m) n o se constató en el m o n o opera- i
do en el transcurso de su desarro llo in trau te rin o . ;
O tros investigadores, com o Bryan Kolb y A rth u r N o n n em an , han in- i
fo rm ad o sobre observaciones casi idénticas en ratas. N o obstante, estos j
investigadores no se vieron obligados a utilizar anim ales en estado fe
tal; les bastó con o p e ra r ratas d u ra n te el p rim er día después de su naci
m iento. Som etidos a p ru eb as en la ed ad adulta, estos animales no
p re sen ta ro n n in g ú n déficit en problem as de ap rendizaje discriminan
te, en ta n to que ratas operadas en la ed ad adulta eran incapaces de
resolverlos. U na vez más se constata que las n eu ro n as del tálamo, habi
tu alm en te degenerad as en los anim ales o p erad o s e n la ed ad adulta,
p e rm a n e c e n intactas cu an d o la o p eració n se h a practicado en anima
les sum am ente jóvenes.
Hay m últiples resultados ex p erim en tales que co n firm an las conclu
siones a las que llegó K ennard; n o obstante, el p ro b le m a pudiera ser
m ás com plejo de lo q u e se suponía.
T iern a ed ad y cabeza de m ad era n o van n ecesariam en te a la par.
D esde algunos puntos de vista, a m e n o r edad más vulnerable parece ser
la cabeza. G ram sbergen, en G ro n n in g u e, Países Bajos, estudió la recu
p eració n después de cerebelectom ía u n ilateral o bilateral en ratas de
cinco, diez o 30 días. D u ran te u n año se estudió sistem áticam ente el
co m p o rtam ien to loco m o to r de estas tatas; n in g u n o de los grupos ope
rados p resen tó u n a recu p eració n n o to ria de la locom oción, pero los
déficits que se constataron fueron más severos en las ratas operadas a la
ed ad de cinco o diez días que e n las o p erad as a los 30 días. Por ejem
plo, las prim eras presentaban u n a asim etría postural q ue se traducía en
u n a abducción (desplazam iento hacia afuera) de la p ata posterior
co n tralateral a la lesión. R ecien tem en te, G ram sbergen dem ostró que
estos déficits p ro b ab lem en te se d eb ían a neoproyecciones aberrantes.
Estas ún icam en te se constatan en las ratas operadas en los diez pri
m eros días después de su n acim ien to y consisten en fibras que pro
EDAD, T IE M PO Y PLASTICIDAD 143
vienen de la corteza m o to ra y d e las p artes restantes del cereb elo , p ro

yectándose sobre el núcleo rojo, u n relevo cerebeloso del tallo cerebral,
del lado “m alo ”.
La experiencia q u e S ch n e id er realizó con hám sters o p erad o s a u n
día de su nacim iento y que dem uestra la posibilidad de establecim iento
de neoproyecciones aberrantes acom pañadas de inadaptaciones funcio
nales (véase el cap ítu lo v) p o n e de m anifiesto la m ism a idea: los d é
ficits funcionales y las reorganizaciones anatóm icas a b erran tes p u e d en
ser particularm ente im p o rtan te s en u n c ereb ro todavía m uy plástico.
Sin em bargo, en algunos casos se constata u n a restau ració n fu n cio
nal más a c e n tu a d a en los adultos que en los sujetos m ás jó v en es. Así,
pues, ratas q u e h a n sufrido u n a lesión u n ilateral de la co rteza e n to rri-
nal a edad m u y jo v e n p resen tan , e n algunas p ru eb as, d esem p eñ o s tan
malos com o los de las ratas q u e h a n sufrido el m ism o tipo d e lesión
en la edad adulta. Esto es cierto, p o r ejem plo, en el caso de la p ru e b a de
la alternancia esp o n tán ea que p o r lo g eneral se practica con los roe
dores en u n laberinto en form a de T. U n anim al norm al que reco rre dos
veces seguidas este laberinto a p artir del m ism o p u n to de salida, en el
segundo reco rrid o escoge gen eralm en te — en 85% de los casos ap ro
ximadamente— la ram a de la T q u e n o h ab ía escogido e n el p rim er
recorrido. U n anim al p o rta d o r de u n a lesión de la corteza e n to rrin a l
o de alguna p a rte del sistem a h ip o cám p ico h a b itu a lm e n te reg resa a la
misma ram a en los dos reco rrid o s sucesivos. Al revés d e las ratas ad u l
tas, las más jó v e n es d esarro llan a p a rtir del área e n to rrin a l c o n tra la te
ral no lesionada proyecciones cruzadas a n o rm a lm e n te im p o rtan tes ha
cia el hipocam po (girus dentatus) ipsilateral a la lesión. Sería de esperar,
por tanto, u n a restauración funcional más im p o rtan te en las ratas lesio
nadas precozm ente. N ada de eso: las ratas jóvenes, al c o n tra rio d e las
adultas, no p resen tan con el tiem p o n in g u n a restau ració n del co m p o r
tamiento de altern an cia. E n este caso particular, las c o n ex io n es a n o r
males p o d rían c o n tra rre sta r la restau ració n funcional.
El principio d e K en n ard m erece ser puesto en d u d a. Si b ie n h a sido
confirmado p o r num erosas observaciones, la regla p arece q u e sufre
numerosas excepciones, y en u n estudio recien te llevado a cabo p o r
Passingham y sus colab o rad o res en O x fo rd n o se h a llegado a las mis
mas conclusiones q u e K ennard. N o o b stan te, los investigadores ingle
ses han estudiado, lo m ism o q u e K en n ard , la re c u p era c ió n fu n cio n al
en monos q u e h a n sido som etidos a u n a ablación de la corteza senso-
riomotora, p ero co n trariam en te a K ennard, co n ced iero n a los anim ales
un tiempo de re c u p era c ió n m uy largo, d e d u ració n equivalente en los
grupos de edad diferente. Los investigadores ingleses llegaron a la co n
clusión de que es p ro b ab le q u e n o se p u e d a p ro d u c ir u n a v e rd a d era
co m p en sació n en el m o n o si el anim al es m uy in m a d u ro e n el momen- 9

to de la o p e ra c ió n . C o m o el c e re b ro d el m o n o en el m o m e n to del na- 9
c im ie n to h a a lcan zad o ya u n a e ta p a d e m a d u ra c ió n m ás avanzada que 9
la de la ra ta o el hám ster, estos investigadores su g ieren q u e n o se pue- 9
de c o n sta ta r u n a v e rd a d e ra co m p en sació n e n el m o n o salvo en el caso ■
de q u e la lesión haya sido infligida m u c h o an tes del nacim ien to . ■
A nalicem os estas d isco rd an cias y tratem o s d e e x p lic ar el origen. I
Son varios los factores q u e in te rv ie n e n : p o r u n a p a rte , las variaciones I
del c o m p o rta m ie n to y d e l c ereb ro vinculadas al d e sa rro llo del sujeto ■
n o rm a l, y p o r la o tra , las d iferen cias e n la reacció n d e los jóvenes y de I
los m en o s jó v e n es a u n a lesión cereb ral. A esto sería co n v en ien te agre- fl
g ar u n fa c to r m e to d o ló g ico , v in cu lad o al h e c h o d e q u e el factor edad
n o se p u e d e disociar, e n re a lid ad , d e a lg u n o s o tro s factores.
Lo m ism o q u e el c o m p o rta m ie n to , el c e re b ro varía en función de la
edad, y c u a n d o se trata d e c o m p arar los d esem p eñ o s d e sujetos de edad
d ife re n te , hay q u e te n e r e n m e n te q u e éstos n o tie n e n u n a aprehen
sión del m u n d o n ecesariam en te equivalente, ni en el p lan o sensorial, ni
e n el m otor, ni e n el m otivacional. A dem ás, es p o c o fre c u e n te que las j
p ru e b a s d e c o m p o rta m ie n to a las q u e se so m ete a an im ales pequeños -
o jó v e n es n o rm ales (n o lesionados) estén al m a rg e n d e alg ú n contexto
cultural.
F.n el caso de sujetos con lesiones cerebrales, la situación resulta com
pleja: los efectos in m e d ia to s y a larg o plazo d e la lesión d e p e n d e n en
ocasiones del estad o d e m a d u re z c ereb ra l e n el m o m e n to d e la lesión.
C om o lo h a d e m o stra d o O liverio, de la U n iv ersid ad d e R om a, la le
sión d e l septum p ro d u c e efectos d ife re n te s e n dos cepas d e ratonesca
cepa C57 y la cepa SEC, que p resen tan al nacim iento u n a m adurez neu-
rológica y de c o m p o rta m ie n to d ife re n te . Si la o p e ra ció n se practica en
anim ales adultos, las lesiones septales p ro d u c e n efectos sim ilares en las
dos cepas. En cam bio, si la o p e ra c ió n se realiza e n an im ales d e única
m e n te dos días de e d a d , sólo la c ep a C57, m ás m a d u ra neurológica y
com p o r la m e n taim en te, p re s e n ta a lte rac io n e s significativam ente ma
yores.
P o r lo dem ás, así com o las rosas de u n a m ism a p la n ta se ab ren en días
diferentes, tam bién las áreas cerebrales m ad u ran e n m o m en to s diferen
tes. Esta constatación d e variabilidad regional en la m ad u ració n cerebral
tal vez p e rm ita explicar los resultados a p a re n te m e n te paradójicos obte
nidos p o r Patricia G oldm an. C u an d o ella y sus co laboradores sometie
ro n a diversas p ru eb as a m onos p o rtad o res de lesiones e n la parte dorsal
d e la corteza frontal cu an d o ten ía n u n añ o d e edad, estos n o presenta
ron n in g ú n déficit en las tareas d e aprendizaje de a ltern an cia espacial
diferida. Sin em barco , com p arad o s con co n g én eres de la m ism a edad
EDAD, TIEMPO Y PLASTICIDAD 145
pero no operados, estos mismos animales presentaban a los dos años de

edad una grave incapacidad para resolver los mismos problem as. Se
constató un fenóm eno inverso, después de lesiones en la parte orbital
de la corteza frontal (parte del cerebro situada ju sto encim a de los ojos):
los monos portadores de este tipo de lesión presentaban un déficit en la
pnmera serie de pruebas de alternancia diferida, pero éste había des
aparecido cuando estos animales llegaban a los dos años de edad.
Todavía no se com prende con claridad el m ecanism o específico que
ongina este fenóm eno, pero podem os su p o n er que la conservación
de la función se ha dado porque la m aduración de las diferentes par
tes del cerebro se realiza a velocidades diferentes. Según Patricia Gold
man, las partes intactas del cerebro podrían garantizar las funciones
de la región lesionada cuando los daños conciernen a u n tejido inm a
duro todavía no especificado desde un punto de vista funcional, en tan
to que los déficits serian perm anentes cuando la lesión afecta una re
gión ya m adura y especificada.
Figura VI.2. Aparato pa ra la evaluación de funciones cognoscitivas. E l anim al tiene &i

(pie discriminar entre varios objetos que le presenta el experimentador, después dé peño- ■l
ios variables de tiempo. L a prueba de la alternancia espacial diferida (véase el texto) I'
se realiza con este aparato.
: iPiéDAD DE
Blr' ' •. • A LT.E.S.M.
to de u n a d eg en e ra ció n n e u ro n a l postlesión m u c h o m ás im p o rtan te

que el cereb ro de más edad. Esto es tam b ién c ierto en el caso de lesio
nes generadas p o r exceso d e am inoácidos excitadores com o el gluta-
mato; los efectos excito tóxicos (véase el cap ítu lo iii ) p u e d e n ser más
importantes e n el cerebro in m a d u ro q ue en el adulto. A pesar de todo,
las mismas lim itaciones espacio-tem porales p u e d e n explicar q ue se pue
da constatar e n los jó v e n es u n a preserv ació n de las proyecciones de
desarrollo tard ío que e lu d en así los efectos directos de la lesión o u n a
preservación de las proyecciones n o rm a lm e n te transitorias qu e, p o r el
hecho de la lesión, se vuelven p erm an en tes.
Si bien p u e d e m ostrarse vulnerab le, el c ereb ro jo v e n tam b ién es ca
paz de u n a m ayor plasticidad co m pensatoria. La h ip ersen sib ilid ad de
denervación (véase el capítulo i i i ) que se observa e n los jó v en es n o es
mas im p o rtan te q u e la que se constata en los sujetos d e más edad,
pero las posibilidades de re g e n era c ió n directa de las fibras lesionadas
que sobreviven y d e re b ro te colateral o term in al de las fibras q u e han
perm anecido intactas son m u c h o más im p o rtan tes e n los jó v en es que
en los m enos jóvenes. En estas condiciones, n o es so rp re n d e n te que la
tasa de reem plazo sináptico q u e se c o m p ru e b a después d e la lesión
sea más a ce n tu a d a e n los jóvenes. W illiams y Lynch, de la U niversidad
de California, h a n dem ostrado, p o r ejem plo, q u e esta tasa d e reem pla
zo sináptico dism inuye con g ran n itidez e n tre los 3 5 y los 90 días de
edad en la rata. Este caso p a rtic u la r d e reem p lazo sin áp tico se h a ob
servado en el giro d e n ta d o después de u n a sección d e fibras com isu-
rales del hipocam po.
Eros y T ánatos, divinidades antiguas, y prin cip io s freu d ian o s, p ara
dójicamente se c o n g reg an en el cereb ro ju v en il. Q u e las p o ten ciali
dades de placer, de vida, de reg en eració n , de gem ación estén en su ex
uberancia prim averal e n la ju v e n tu d n o es p ara n ad a so rp re n d e n te ,
aun cuando esta b ú sq u ed a d e vida y de sobrevivencia de las n eu ro n as
juveniles yerre a veces el cam ino. U n a m ala ad ap tació n , o sea, in a d ap
tación, p u e d e ser el resultado d e estos erro res en el sistem a d e o rie n ta
ción de las vías nerviosas. Q u e las p o ten cialid ad es d e m u erte estén ya
inscritas con tanta claridad en el cereb ro apenas n aciente, eso sí es más
sorprendente. Se trata, sin em bargo, de la sim ple expresión de u n desa
rrollo norm al a p a rtir de u n a excesiva p len itu d inicial. C om o lo h a des
tacado Jean -P ierre C hangeux, lo que caracteriza al d esarro llo n o rm al
es un proceso de estabilización selectiva” de lo q u e fu n cio n a en d e tri
mento de lo que se utiliza m enos. T e n ien d o en c u en ta to d o esto, ¿po
demos aso m b rarn o s de que, si la d esap arició n d e las u n io n e s sinópti
cas y la m u erte celular son ya consecuencia de u n a “pereza” funcional,
de una actividad m enor, sean tam b ién la secuela lógica d e u n a lesión
q u e im plica necesariam en te u n a dism inución b ru tal del nivel de ac

tividad? :"
Esta es u n a id e a m uy d ifu n d id a y p ro b a b le m e n te exacta: las persea
ñas de e d ad avanzada h a n p e rd id o u n g ran n ú m e ro de neuronas cfr
rebrales y d e b e ría n inscribirse en u n a universidad de la tercera edad
p ara dedicarse a diversas actividades culturales y deportivas y así
m a n te n e r sus circuitos n e u ro n a les en actividad. A p arte de algunas
c ertid u m b re s de este tipo, se p o d ría d e cir de m a n e ra algo carica^
turesca q u e la g e ro n to lo g ía sólo d isp o n e d el efecto placebo (véase el!
capítulo vni) co m o h e rra m ie n ta tera p éu tica eficaz. A fortunada o des
a fo rtu n a d a m e n te nu estras sociedades envejecen y el peso económico
de este fe n ó m e n o es cada vez m ás costoso. T am bién es de esperar
que se inicie la co n sig u ien te investigación acerca del envejecimiento
y los m edios de p rev en ció n y tra ta m ie n to del m ism o. Es cierto que
no se tra ta de p a rtir de cero, a u n q u e las investigaciones sobre el
envejecim iento siguen sien d o d e alg u n a m a n e ra em brionarias. Y esto
a causa de varias razones: de tiem po, en p rim e r lu g ar — hay que ha
c e r envejecer a sujetos con los que se va a e x p e rim e n ta r antes de po
derlos so m eter a p ru e b a s— ; en seg u n d o lugar, d e espacio — para ob
te n e r in fine diez ratas d e ed ad avanzada, hay q u e d ed icar durante
m eses un espacio suficiente del b io terio p a ra c ria r a u n b u en cente
n a r de estos ro e d o re s— ; y, p o r supuesto, la te rc era razón es finan
ciera: u n a sola ra ta ad u lta, clasificada e n tre los “antiguos reproduc
to res” (ratas usadas com o pie d e cría), vale igual q ue u n a bicicleta.
H u elg a d e cir que ya es h o ra de q ue los organism os públicos de inves
tigación p ercib an , com o lo h an h e c h o algunas fu n d acio n es privadas,
la u rg e n c ia del prob lem a.
EL ENVEJECIMIENTO CEREBRAL
La o c u rre n cia de d a ñ o cerebral en la población d e e d ad avanzada no

sólo es más grave, sino tam b ién relativam ente frecu en te. En este caso,
tenem os que considerar, adem ás de los factores que ya hem os visto
para el cereb ro joven , los ligados d irectam en te al envejecim iento ce
rebral. Todas las funciones biológicas están sujetas al paso del tiempo,
y las reacciones de u n sistem a nervioso envejecido an te las contingen
cias de la vida no son las mism as que las d e un cereb ro joven, y esto,
en casos de personas sanas. Las e n ferm ed ad es típ icam en te asociadas
con la vejez, com o la e n fe rm e d ad de A lzheim er o la de Parkinson, son
dram áticos ejem plos de los efectos que u n a enferm edad, asociada con el
tiem po, p u e d e producir.
Para apreciar m ejor los alcances que en el co n tex to de la neurocien-

cia restauradora pu ed e significar c o n o ce r m ejor a q ué se debe, o cóm o
se da, el envejecimiento, consideremos, aunque sea brevem ente, las prin
cipales Teorías sobre el envejecimiento.
Las teorías actuales sobre el envejecim iento p ro p o n e n alteraciones
en uno o varios de los siguientes sistemas o procesos: el in m u n e, el neu-
roendocrino, la m utación de células somáticas, el p ro g ram a genético,
una acum ulación de sustancias tóxicas, la inestabilidad m olecular, cam
bios en la e n tro p ía del sistem a, acum ulación de lipofuscina y p érd id a
celular, principalm ente.
Podemos dividir, de acuerdo con L. Hayflick (1985), estas teorías en
tres grandes grupos: teorías orgánicas, teorías fisiológicas y teorías ge-
nómicas. <
En las teorías orgánicas se incluyen las teorías inm unológicas y la
neuroendocrina.
La prim era se basa en la dism inución de la capacidad del sistem a
inmune p ara p ro d u c ir anticuerpos. A m edida que la respuesta in m u
ne disminuye, tam bién se reduce la capacidad del sistem a p ara discri
minar en tre sus constituyentes y los ajenos, resu ltan d o e n u n au m en to
de reacciones autoinm unes. W alford y sus colegas h an p ro p u esto u n a
relación e n tre los llam ados complejos mayores de histocompatibilidad, ele
mentos fundam entales del co n tro l genético d e 'la in m u n id ad , y los
genes reguladores de la superóxido dismutasa, enzim a que in terv ien e
en la producción de radicales libres (m oléculas altam en te reactivas
que m encionarem os más a d ela n te ), pues am bos genes se e n c u e n tra n
en el mismo crom osom a (el 6 en el h u m an o , el 17 e n el ra tó n ). Esta
teoría üene el inconveniente de q ue sólo es aplicable al sistem a in
mune y que no descarta la posibilidad de q u e estos cam bios sean
secundarios a otros cam bios más fundam entales, p o r ejem plo, d e tipo
hormonal.
La teoría neuroendocrina se basa en el h ech o d e que n o hay n in g u n a
i P^rte del cuerpo que pu ed a actuar aislada de los sistemas nervioso o en
docrino; p o r lo tanto, si alguno de ellos se perturba, los dem ás sistemas
se verán afectados de u n a u o tra m an era. Sin em bargo, com o para la
teoría inm unológica, a esta teoría le falta universalidad: no todos los
organismos poseen u n sistem a n e u ro e n d o c rin o y, a pesar de ello, en
vejecen.
Las teorías fisiológicas incluyen la teoría de los radicales libres, la del en-
(recruzarmento (cross-linkage) y la de la acum ulación de p ro d u cto s de
desecho.
La prim era postula que el envejecim iento se deb e, en g ran parte, al
daño celular p ro d u cid o p o r exposición a radicales libres, q u e son áto-
mos o m oléculas altam ente reactivas p o r c o n te n e r u n electrón no apa*i

reado. Estos radicales p u e d en producirse p o r tres m ecanism os principad
les: exposición a radiaciones ionizantes, p o r reacciones n o enzimática^
o p o r reacciones m ediadas p o r enzim as. !¡
Se h a d e m o strad o q u e el adn , e n especial el c o n te n id o de las mitol
condrias, es p a rtic u la rm e n te sensible al d a ñ o oxidativo y que el AD#
aislado de células cardiacas y nerviosas de adultos viejos m uestra un de*
fecto q u e n o se e n c u e n tra en el ADN fetal. C om puestos antioxidantes,'
com o el a-to co fero l (vitam ina E), las peroxidasas q u e contienen gru^
pos h e m e y las su p eró x id o dism utasas h a n m o strad o p ro lo n g ar la ex*
pectativa de vida (aten ció n , n o el p e rio d o m áxim o d e vida) en rato
nes, ratas, m oscas, n em áto d o s, rotíferos y n eu ro sp o ra. 1
La teoría del entrecruzamiento se enfoca en los cam bios que se sabe
o c u rre n con la e d ad a nivel d e c o m p o n e n te s celulares. Esta teoría
p ro p o n e q u e los cam bios q u e su ced en con la e d a d se p ro d u cen cuan*^
do dos o m ás m acrom oléculas se u n e n p o r enlaces covalentes o por !
p u en tes d e h id ró g e n o . C u an d o estas u n io n e s se acu m u lan , aumenta1 \
la agregación y la inm ovilización m olecular, in te rfirie n d o con las reac- :
ciones quím icas n o rm ales y p ro d u c ie n d o , ev en tu alm en te, alterado-
nes fu ncionales q u e se m anifiestan d esd e la m e m b ra n a celular hasta a
nivel del a d n . H asta la fecha, sin em b arg o , n o se h a dem ostrado que
la m ag n itu d d e estos e n tre cru za m ie n to s sea suficiente y necesaria
p ara g e n e ra r los cam bios típicos asociados con el envejecim iento y/o
senectud.
La teoría de la acumulación de productos tóxicos se basa en la consta
tación d e la presencia de cu erp o s d e inclusión p ig m en tad o s en célu
las q u e n o se dividen: n e u ro n a s y células m usculares y cardiacas. Estos
cu erp o s d e inclusión re p re se n ta n p ro d u c to s de d esech o intracelular.
La teoría p ro p o n e q u e cu an d o éstos se acu m u lan hasta cierto nivel, in
d u cen las alteraciones fu n cio n ales q ue aco m p añ an al envejecimiento.
Nos referim os a los p ig m en to s asociados co n la e d ad com o lipofusá-
nas. C om o p a ra la teo ría an terio r, n o se h a d e m o strad o q u e la acumu
lación de lipofuscina alcance niveles suficientes co m o p a ra alterar de
m a n era significativa la fu n ció n c e lu la r
Las teorías basadas en el genoma p ro p o n e n , a través de form as “acti
vas” o “pasivas”, q u e el envejecim iento está co dificado genéticamente,
ya sea p o rq u e el p ro g ram a n o rm a l se altera (te o ría d e la mutación
som ática, te o ría de la acu m u lació n de erro re s) o p o rq u e los cambios
celulares asociados con el envejecim iento están incluidos dentro de las
instrucciones c o n ten id as e n el adn d esd e la c o n ce p c ió n , es decir, son
p arte del d esarro llo n o rm al. A estos genes del envejecim iento se les
ha d e n o m in a d o gerontogenes.
Una de estas teorías involucra a las telomerasas, que algunos h a n llama

do las “enzim as d e la in m o rtalid ad ”. Estas enzim as son las responsables
de restablecer la e x trem id ad de los crom osom as — los telóm eros—
que se va a c o rta n d o con cada división celu lar (de h ech o , la lo n g itu d
de éstos es un predictivo confiable del potencial m itótico d e u n a célula
—criterio d e longevidad, d e a cu e rd o con Hayflick— ), A. M. Olovni-
kov, en 1973, pro p u so q u e las células p ierd en u n a p e q u e ñ a p orción del
ADN después de cada ciclo de replicación d eb id o a la in cap acid ad d e
la ADN-polimerasa p ara restitu ir los telóm eros y que ev en tu alm en te
una deleción crítica del m aterial g en ético p rovocaría la m u e rte . M en
cionemos q u e las células germ inales y las cancerosas, en particular,
presentan u n a actividad telom erásica m ás im p o rtan te q ue las dem ás.
De esta m anera, el te ló m e ro sería o tro m ás de ios relojes q u e d e te rm i
nan la vida de u n a lín ea celular particular.
Otra posibilidad im plícita en estas teorías es q u e genes q u e codifi
quen para la p ro d u c c ió n de u n a p ro te ín a co n fu n cio n es útiles, adap-
tativas a cierta ed ad , se vuelvan nocivos a u n a e d a d avanzada. Steven
Austad, de la U niversidad de H arv ard , p ro p o n e q u e el riesgo d e desa
rrollar c án c e r de m am a, q u e se observa en las m ujeres, con la ed ad
puede ser u n ejem plo: la exposición p ro lo n g a d a a los estró g en o s q u e
la mujer re q u ie re p ara la fertilid ad p o d ría n sensibilizar, con la ed ad ,
el tejido m am ario p a ra m alignizarse.
Lo más p ro b ab le es q u e el envejecim iento sea u n fe n ó m e n o m ulti-
factorial y lo q u e está o c u rrie n d o es que la d efinición de cada u n o de
estos factores está sujeta a las técnicas disponibles p ara abo rd arlo s. En
este sentido, la gen ética h a h e c h o p rogresos considerables en la bús
queda de genes q u e p u e d a n p ro lo n g a r la vida.
El grupo de M ichael Rose (U niversidad d e C alifornia en Irvine) ha
cruzado m oscas de la fru ta (Drosophila melanogaster) d e a c u e rd o co n la
sobrevida y ha seleccionado moscas que llegan a vivir dos veces más que
moscas norm ales. A dem ás, estas moscas son más fu ertes y resistentes.
Cuando se c o m p a ra ro n las pro teín as fabricadas p o r los dos g rupos
de moscas — el longevo y el c o n tro l— , se d em o stró en los longevos la
presencia de u n a versión e x tra o rd in a ria m e n te activa d e la enzim a su-
peróxido dism utasa, la cual p ro teg e c o n tra los radicales libres. Tam
bién estas m oscas eran capaces de a lm acen ar m ás grasa q u e el g ru p o
control.
Experim entos en el m ism o sen tid o se h a n p ro d u c id o en la U niver
sidad de C olorado, p o r el g ru p o d e T. E. Jo h n so n , en Caenorhabdiíis
ekgans, ese p e q u e ñ o gusano que m encionam os a n te rio rm e n te e n rela
ción con la m u erte celular p ro g ram ad a (capítulo m). En este caso, tam
bién se seleccionaron sujetos que p resen tab an u n a sobrevida m ás larga
que lo usual, o se “fab ricaro n ” in d u cien d o m utaciones que producían !

una prolongación de la sobrevida. De esta m anera, rep o rtaro n que la j
m utación de un gene llam ado age-1 po d ía au m en tar en casi 70% la so- j
brevida del gusano. Com o la Drosophila longeva, estos gusanos produ- i
cían altos niveles de enzim as antioxidantes: tanto la superóxido dismu- 1
tasa com o o tra llam ada catalasa. :
Si la m utación del gene age-1 p ro d u jo su inactivación, esto significa
que la p ro te ín a que estaba codificada en dicho gene dejó de produ
cirse. Si la dism inución de esta enzim a conlleva u n au m en to en la
producción de agentes antioxidantes, entonces es posible que existan
otros genes, y p o r lo tanto otras proteínas, cuya fu n ció n ya sea la de
in hibir funciones adaptativas o, p o r el contrario, de estim ular proce
sos degenerativos, de tipo entrópico.
Incluso e n las levaduras, organism os unicelulares, se h a n identifica
do varios genes que p rolongan la vida. U no de ellos, el lagi (longevity
assurance gene), se m uestra más activo en células jóvenes que en viejas.
C uando se sobreexpresa este gene en células viejas, éstas prolongan
su sobrevida en 30%. Y lo más im portante: estas levaduras longevas
p o r sobre expresión genética, n o se inm ortalizan (no se vuelven can
cerosas), sino que p ro longan su ju v en tu d .
U no de los cambios más conspicuos que o c u rre n con la edad a nivel
de las funciones cerebrales es el d eterio ro cognoscitivo. ¿A qué se debe
esta pérdida? ¿Qué sucede con las neuronas? ¿Q ué hay de la supuesta
p érd id a n eu ro n al q ue sucedería con la edad?
Estudios recientes han m ostrado que la p é rd id a n eu ro n al, aunque
realm ente existiera (hecho que se h a puesto en d u d a gracias a las nue
vas técnicas de m uestreo y co n teo celular), n o explicaría, p or sí sola,
las alteraciones funcionales que o c u rre n con la edad. Los cambios
anatóm icos y bioquím icos que se h an observado, en cerebros de per
sonas de entre 60 y 90 años, son u n a retracción del tejido: aproximada
m ente de un 10% del volum en total. Tam bién se ha visto u n a erosión
de la m ielina en áreas cerebrales que in terv ien en en procesos ligados
a la m em oria y al aprendizaje. Esta p érd id a de m ielina se acompaña
ría de u n a dism inución de la velocidad de conducción del impulso
nervioso. Finalm ente, se h a detectado la dism inución de la densidad
de receptores al glutam ato (los d e tipo NMDA) y en los niveles cortica
les de dopam ina.
Sin em bargo, en casos de la en ferm ed ad de Alzheimer, la pérdida
neuronal parece ser más clara, en particular en la región basal del cere
bro an terio r (núcleo basal de M eynert), rica en neu ro n as colinérgicas,
y en el locus coeruleus, región n o rad ren érg ica p o r excelencia. Men
cionam os estos neurotransm isores p o rq u e se h a n in ten tad o terapias
farmacológicas basadas en la adm inistración de fárm acos q ue m im eti-

zan o facilitan su acción. C om o verem os en el cap ítu lo VIH sobre Far
macología, estos elem entos ligados a la vejez nos serán de utilidad para
desarrollar tratam ientos p o tencialm en te útiles en casos de d añ o cere
bral en pacientes de edad avanzada.
E l tiempo de recuperación:
EL CASO PARTICULAR DE LESIONES ESPACIADAS EN EL TIEMPO
L a ablación de una zona específica, practicada sucesiva

mente en cada hemisferio, no determina o determina menos
déficits que la misma ablación practicada sim ultánea
mente en los dos hemisferios.
J eannerod y H ecaen , 1979 [p. 186]
Hay múltiples observaciones clínicas q ue nos in d ican que las lesiones

de desarrollo len to in d u c en déficits m enores y hasta m enos síntom as
que una lesión cerebral sim ilar que se p ro d u ce d e m a n era aguda. Esta
idea no es nueva: poco antes de Broca, u n m édico francés llam ado
Marc Dax, en u n breve m anuscrito que su hijo publicó, indicaba que
las afasias estaban específicam ente vinculadas a las lesiones del hem is
ferio izquierdo, dejando e n te n d e r adem ás que el déficit p o d ía llegar a
ser m enor si la lesión se h ab ía desarrollado len tam en te. El célebre
neurólogo inglés H ughlings Jackson observaba hacia fines del siglo
pasado que los síntom as que resultaban de hem o rrag ias rep en tin as
son más p ronunciados e n general que los que se d eb en a alteraciones
cerebro-vasculares lentas y progresivas; n o obstante, en este últim o
caso, los déficits p o d ían llegar a ser más duraderos. C om o este fen ó
meno tem poral es m uy difícil de co n tro lar en condiciones clínicas,
pocas veces se ex p o n e con detalle en los m anuales m édicos. A veces,
se llega incluso a destacar el fe n ó m e n o inverso: los tu m o res d e creci
miento rápido p ro d u cen efectos d eletéreo s m en o res que los tum ores
localizados de m an era sim ilar p ero que se d esarro llan con lentitud.
No obstante, en estos casos es de sospechar q ue hay otros factores dis
tintos a los tem porales que diferencian los dos tipos d e tum ores. Po
tencialmente im p o rtan te para la n eu ro ciru g ía y p ara la in terp retació n
de algunos aspectos de la plasticidad cerebral, se h a desarro llad o bas
tante a lo largo de los últim os 2 0 años la investigación ex p erim en tal
de diversos m odelos anim ales de lesiones espaciadas en el tiem po. A
pesar de que se h a n ido acum u lan d o resultados positivos en el te
rreno experim ental, no sabem os de n in g u n a publicación q u e haya
m encionado alguna aplicación de estas observaciones a la clínica hu

m ana.
Se han desarrollado varios m odelos de estudio en el animal para
observar el papel que desem peña la velocidad del crecim iento de una
lesión en la im portancia del déficit o de la recuperación funcional.
Los m odelos más corrientes se basan en el espaciam iento temporal de
las lesiones, infligidas p or lo general en dos tiempos, sean unilaterales
o bilaterales en cada u na de las operaciones. En el p rim er caso, el más
clásico, se destruye com pleta y u n ilateralm ente u n a estructura y se di
fiere de diez a 30 días aproxim adam ente la destrucción de la parte
contralateral de la misma: se trata del m odelo de lesiones seriales. En el
segundo caso, llam ado de lesiones progresivas, se efectúa en cada uno
de los dos tiempos operatorios u na lesión parcial, pero bilateral, de una
cierta estructura nerviosa.
Estas observaciones experim entales ap o rtan datos sum am ente im
portantes, pero plantean algunos problem as m etodológicos difíciles de
sortear. En efecto, ¿cómo se pueden igualar las duraciones de recupera
ción postoperatoria en tre u n g ru p o o p erad o en dos tiem pos —tiem
po 1 y tiempo 2 — y u n grupo de referencia operado en un solo tiempo?
Si el g ru p o de referencia es o p erad o en el tiem po 2, en el momento
de la p ru eb a se beneficia de un tiem po de recuperación menor, en
total, que el gru p o o p erad o en dos tiempos: en la prim era operación,
este últim o gru p o en realidad pu ed e aprovecharse de u n tiempo de
recuperación superior. La m ejor recuperación funcional de los suje
tos operados en dos tiem pos podría explicarse p o r la duración más
larga del periodo de recuperación. Para so rtear esta dificultad, los in
vestigadores han optado a veces p o r incluir dos grupos de referencia
en su experiencia, u n o o p erad o en el tiem po 1 , el o tro en el tiempo
2. En térm inos más generales, cuando no podían perm itirse este lujo,
se colocaban en el p eo r de los casos (para su hipótesis), es decir, acor
daban un tiempo global de recuperación superior a los sujetos operados
en un solo tiem po. En este caso, si el déficit inducido p o r las lesiones
era m e n o r o la recuperación m ejor en los sujetos operados en dos
tiempos, aun cuando su tiem po de recuperación fuera más breve, era ra
zonable considerar que la ventaja tenía que ver con el espaciamiento
tem poral de las lesiones. Por com odidad, esta ventaja o efecto bené
fico vinculado a la utilización de un protocolo quirúrgico serial o pro
gresivo se denom ina en general efecto serial.
Al inicio, el protocolo de lesiones seriales se em pleó en el marco de
algunas investigaciones sobre el com portam iento p o rq u e se estaba ha
ciendo el intento de reducir la m ortalidad causada p or algunas lesiones
masivas efectuadas en u n solo tiem po. Al respecto, tal vez el ejemplo
más contundente sea el de u n a ex p erien cia llevada a cabo hace u n o s

JOanos, de la ablación de u n a p arte del tro n co cereb ral en gatos. Si
ota ablación se efectúa e n u n solo tiem po, el resu ltad o inevitable es
'el coma, y en prácticam ente todos los casos, la m u erte. Si se m a n tie n e
un intervalo de u n a a tres sem anas e n tre las o p eracio n es, las fu n cio
nes motoras (posturales y locom otoras) y los c o m p o rtam ien to s en la
ingesta de alim entos y en el acicalam iento re a p are c en rá p id a m en te
venios gatos.
Se han estudiado los efectos de lesiones seriales o progresivas en n u
merosas pruebas de c o m p o rta m ie n to que p e rm ite n evaluar fu n cio n es
sensoriales, m otrices, m otivacionales y hasta fu n cio n es cognoscitivas.
Aexcepción de algunas publicaciones esporádicas q u e n o in d ican n in
gún efecto particular vinculado a u n a ciru g ía “serial o progresiva”, la
gran mayoría de las publicaciones hacen constar efectos benéficos rela-
; donados con estos protocolos quirúrgicos, c u an d o las lesiones con-
¡ demen a estructuras corticales o subcorticales q ue hayan sido efectua
das en primates, carnívoros, ro e d o re s o pájaros.
Asombra la conservación o recu p eració n d e fu n cio n es tan variadas
como la ingesta de alim ento, el cam inar, la evitación d e u n estím ulo
nodceptivo (doloroso) o la discrim inación de form as; m ás asom broso
aún es el hecho de q u e esta recu p eració n c o rre sp o n d a m ás a u n a ver
dadera restauración de las funciones iniciales que a u n a substitución
funcional. Así, pues, gracias a un análisis sutil d e las im ág en es regis
tradas m ediante cám ara rápida, u n e q u ip o e stad u n id en se p u d o verifi
car que las ratas q u e h a b ían sufrido u n a lesión d e la corteza m o to ra
recuperaban toda su capacidad de fra n q u e a r u n a pasarela angosta, ya
fueran operadas en u n a sola e tap a o en dos, A pesar de todo, algunas
ratas presentaban u n a locom oción an o rm al, si b ien eficaz, y otras se
desplazaban exactam ente de la m ism a m a n e ra q u e antes d e la o p e ra
ción; estas últimas fo rm ab a n p a rte del g ru p o de ratas o p erad as en dos
tiempos.
Una condición ab so lu tam en te necesaria p ara o b serv ar este efecto
serial consiste e n q u e se h a n ten id o q ue espaciar las o p eracio n es de
siete a ocho horas p o r lo m enos. A u n q u e este in terv alo p u e d e variar
en función de las estructuras nerviosas afectadas, y p ro b a b le m e n te en
función de otros factores más, algunos estudios h a n m o strad o q u e el
intervalo m ínim o eficaz n o es n ecesariam en te el in terv alo óptim o;
por ejemplo, en u n estudio de Patrissi y Stein, u n in terv alo in te ro p e
ratorio de diez días resultó ser eficaz, p e ro u n in terv alo de 2 0 o d e 30
días resultó más eficaz aú n p ara m a n te n e r o restab lecer los desem
peños de ratas p o rta d o ra s de lesiones fro n tales al nivel d e los d e las
ratas testigo que no h a b ían sufrido u n a p seudo-operación.
Operación Operación Evaluación
fecha F1 fecha F1+F2 fecha F1+F2+F3
Lesiones
seriales Prueba
unilaterales
Lesión
bilateral
( D - ( D
Lesión Prueba
bilateral
Figura VI.4. L a lesión serial. Protocolo experimental utilizado p a ra comparar los efectos
de lesiones cerebrales practicadas en u n a o dos etapas. C ada protocolo incluye a un
grupo con lesiones unilaterales secuenciales (un lado y después el otro), dos grupos con le
siones bilaterales efectuadas en un solo tiempo y u n grupo sin lesiones (sham ). Este dise
ño puede variarse a n ivel de intervalo de tiempo entre las lesiones, evaluación conduc-
tu a l entre las operaciones, estructuras lesionadas, etc. O tra variedad de protocolo es el
de la lesión progresiva, en donde se busca reproducir los efectos de lesiones evolutivas,
como es el caso de los tumores. E n cada etapa quirúrgica se lesionan áreas cada vez ma
yores y en ambos lados del cerebro.
Hay otros factores que condicionan la eficacia de u n tratam ien to se

rial: la edad de los sujetos en el m om en to de la operación y, sobre todo,
las condiciones a las que se som ete a los anim ales d u ra n te el intervalo
interoperatorio. Hay varios estudios que h an d em o strad o que un
adiestramiento e n tre las operaciones o u n a estim ulación, sea m ed ian
te sustancias farm acológicas o m ediante u n e n to rn o rico, variado y
cambiante, p u ed e p ro d u c ir efectos benéficos, au n cu an d o este adies
tramiento y esta estim ulación no sean específicos; u n a estim ulación
auditiva, p o r ejem plo, pu ed e facilitar la recuperación de las funciones
visuales. No obstante, si la estim ulación se recibe pasivam ente, hay m u
chas posibilidades de que ésta resulte ineficaz. En efecto, en u n a inge
niosa experiencia llevada a cabo p o r un equipo estadounidense, se colo
có a algunas ratas con lesiones en la corteza occipital, a lo largo del
periodo in tero p erato rio d u ran te cuatro horas diarias, en u n gran cilin
dro con las paredes guarnecidas con figuras geom étricas. U n g ru p o
de ratas podía desplazarse librem ente en este en to rn o ; estas ratas “acti
vas” dieron m uestras de u n a b u e n a recu p eració n de la discrim inación
de estímulos visuales que habían adquirido antes de la operación serial.
Las otras ratas hab ían sido transportadas en u n a caja, en el in te rio r
del mismo cilindro. Gracias a un sistem a de transm isión m ecánica, el
desplazamiento de la caja estaba som etido al de sus congéneres libres
en sus movim ientos. Si bien estas ratas “pasivas” habían sufrido la mis
ma estimulación visual que las ratas “activas”, cuantitativa y cualitativa
mente m ostraban u n d eterio ro im p o rtan te de sus desem peños en la
prueba de reten ció n efectuada después d e la seg u n d a o p eració n . No
olvidemos que estas ratas hab ían crecido en com pleta o scuridad fuera
de los periodos de estim ulación en el cilindro. H abía de pasar cierto
tiempo, pues, e n tre las operaciones, pero el tiem po n o p o d ía explicar
por sí solo los efectos observados. Parece ser que el sujeto h a de re
construir “su representación de lo real a través de su acción sobre el
entorno” (Jeannerod, 1983, p. 198); ésta es, parafraseada y aplicada al
sujeto con lesiones cerebrales, la concepción m o d ern a que M arc J e a n
nerod tiene del desarrollo. El “constructivism o”, ideología que él abra
za y expone en el “cerebro-m áq u in a”, es la m an era com o concibe la
génesis y el desarrollo de u n ser vivo, la ontogénesis. Ésta no se realiza
ría sino a través de u n a interacción activa, constructiva, e n tre el sujeto
y su entorno.
Cuando las operaciones se realizan progresivam ente (lesiones bila
terales parciales en cada u n o de los tiem pos), g en eralm en te son tan o
más eficaces que las operaciones efectuadas según el p ro to co lo serial
(lesiones unilaterales com pletas en cada u n o d e los tiem pos). La dife
rencia de eficacia e n tre los dos m étodos o p erato rio s sólo esp ecu lan d o
158 EL C EREBRO AVERIADO
p u e d e ex p licarse e n la actu a lid a d , p u e s d isp o n e m o s d e m uy pocos

d ato s p a ra in te rp re ta r esta d iferen cia.
Se h a n llevado a c a b o alg u n o s estu d io s, e n u n c o n te x to teó rico Hge- ;
ra m e n te d ife re n te , q u e nos p e rm ite n avanzar alg o e n la interpreta- :
ción de estos fe n ó m e n o s: se tra ta d e e stu d io s so b re los efectos de le- I
sio n es esp aciad as te m p o ra l y e s tru c tu ra lm e n te a la vez. Estos estudios ■
p o n e n d e m a n ifie sto q u e n o es n ecesario le sio n a r e n el tiem p o 1 la
e s tru c tu ra d e stin a d a a s e r e x tra íd a p o r c o m p le to e n el tie m p o 2 ; en
efecto , u n a sim p le d e a fe re n ta c ió n d e esta e stru c tu ra , a u n c u an d o sea
p arcial, basta p a ra in d u c ir u n efecto serial.
C u a n d o las ratas su fre n u n a lesió n d e la c o rte za fro n ta l 30 días an
tes de u n a a b lació n b ila te ra l d el h ip o tá la m o lateral, estas ratas siguen
sie n d o capaces d e re g u la r su p e so c o rp o ra l, e n ta n to q u e las ratas que
sólo h a n su frid o la se g u n d a d e las dos o p e ra c io n e s se vuelven afágicas
y adípsicas (n o c o m e n n i b e b e n ) . P o r lo d em ás, m u e stra n los mismos
sín to m a s ta n to si su fre n las dos o p e ra c io n e s a la vez c o m o am bas por
s e p a ra d o co n u n in te rv a lo d e diez d ías q u e , e n este caso, resu lta insu
ficien te p a ra p ro d u c ir u n efecto serial. En c o n se c u e n c ia , u n a simple
d e a fe re n ta c ió n , in clu so parcial, d e la e s tru c tu ra le sio n a d a e n el tiem
p o 2 basta p a ra in d u c ir u n efecto serial. T odavía es m ás so rp ren d en te
q u e u n sim ple b lo q u e o fu n cio n al, u n ila te ra l y rev ersib le d e l trans
p o rte ax ó n ico e n u n a d e las aferencias d e esta estru ctu ra, baste también
p a ra in d u c ir este efecto. U n a ap licació n local d e c o lc h ic in a — sustan
cia tó xica e x tra íd a d e l cólchico— e n u n haz d e fibras nerviosas per
m ite b lo q u e a r lo esen cial d el tra n s p o rte d e su stan cias e n el interior
d e las fibras nerviosas (véase el c a p ítu lo III). C u a n d o la dosis de col
c h icin a es a d e c u a d a , la acción d e esta n e u ro to x in a e n los neurotúbu-
los y, p o r c o n sig u ie n te , e n el tra n sp o rte a x ó n ico , sigue sien d o transi
to ria e n lo esencial. C o n u n a dosis d e cin co m ic ro g ra m o s p o r rata,
este b lo q u e o d u ra sin e m b a rg o lo su ficien te — a lre d e d o r d e 15 d ía s -
p a ra p ro d u c ir u n e fe cto serial significativo. Lo a n te r io r fu e dem ostra
d o p o r Guy T o n io lo y B ru n o W ill e n la U n iv ersid ad L ouis P asteur en
E stra sb u rg o , co n ratas q u e h a n su frid o , e n u n p rim e r tie m p o , u n blo
q u e o fu n c io n a l y u n ila te ra l d e las fibras sep to -h ip o cám p icas, y u n mes
desp u és, u n a lesió n bilateral d el h ip o c a m p o d o rsal. Paradójicam ente,
las q u e se h a b ía n “b e n e fic ia d o ” d e u n a a d m in istra c ió n d e colchicina
e n bajas dosis, o d e u n a lesión u n ila te ra l d e las fibras septo-hipocám -
picas, ad em ás d e la lesión h ip o cám p ica, p re se n ta b a n u n d éficit menor
e n la ta re a d e a p re n d iza je d e la b e rin to q u e las q u e sólo h a b ía n sufrido
la se g u n d a lesión. C o rre la tiv a m en te , se h a o b se rv a d o u n a recupera
ción d e las actividades enzim áticas d e síntesis y d e d e g ra d a c ió n de la
ace tilc o lin a e n el h ip o c a m p o a n te rio r d e ratas q u e p re se n ta b a n un
FlüURA VI 5 Aparato para igualar el movimiento y la retroalmumtacion visu al en ani

males activos en comparación con anim ales pasivos. Gracias a este ingenioso sistema
se pudo mostrar que, en animales con lesiones de la corteza visu a l sometidos a una es
tila c ió n visual comparable (paredes del cilindro con diferentes figuras geométricas),
k recuperación fu n cion al era mayor en el anim al activo (el que podía desplazarse f
si mismo) que en el pasivo (el que se encuentra colocado en el cilindro), bste experimento
dmuestra los efectos positivos de la estimulación ambiental, asi sea esta no especifica a
sistema dañado.
efecto serial. E xtraño efecto serial en este caso, puesto que u n a lesión
más amplia o total p ro d u ce m enores efectos que u n a lesión mas lim i
tada, a condición de que se haya efectuado en dos tiem pos separados
por un intervalo suficiente. ¿Cóm o explicar esto?
No se sabe con precisión si el hecho de operar en dos tiempos, y no
en uno solo, favorece una compensación funcional y no un ahorro o
una recuperación funcional. No obstante, el estudio que hemos des
crito sobre la restauración de una locomoción idéntica a la de partida
e n sujetos o p e ra d o s e n dos tie m p o s in c ita a p e n sa r q u e p u d ie ra muy

b ien ser esta té cn ica o p e ra to ria , e n a lg u n o s casos al m en o s, favorable
al se g u n d o tip o d e m ecanism o : a h o rro o v e rd a d e ra re stau rac ió n de la
fu n c ió n inicial, y n o sim p le c o m p e n sa c ió n m e d ia n te u n a especie de
prótesis fu n cio n al p ro p o rc io n a d a p o r o tro sistem a q u e h a permanecido
in tacto , n i m e d ia n te u n a su b stitu ció n del c o m p o rta m ie n to , basada en
el e m p le o d e u n a estrateg ia altern ativ a q u e p e rm itiría lo g ra r lo mismo
p e ro p o r o tro s m edios.
Es c ierto q u e los efectos seríales q u e se h a n d escrito e n este capítulo
p o d ría n explicarse p o r cam bios n o plásticos co m o u n a reducción, con
el tie m p o , d e l c h o q u e vascular o n erv io so o d e u n a diasquisis. A los
sín to m a s g e n e ra d o s p o r la lesió n se a g re g a n aq u ello s q u e están rela
c io n a d o s co n este e sta d o d e c h o q u e. U n a vez q u e éstos se h a n esfuma
d o, asistim os a la re c u p e ra c ió n fu n c io n a l a p a re n te , q u e se explica sin
q u e sea n e ce sario a p e la r a p ro ceso s plásticos d e reo rg an izació n . En !a
a c tu a lid a d , n o hay n a d a q u e n o s p e rm ita d e sc a rta r p o r c o m p leto esta
e v en tu a lid a d .
N o hay n a d a tam p o c o q u e se o p o n g a a u n a in te rp re ta c ió n del efecto ;
serial m e d ia n te cam bios plásticos, sin o al c o n tra rio . Vista la importan- =
cia d e los facto res tem p o rales en el fe n ó m e n o an alizad o , es probable
q u e p ro ceso s tales c o m o la g e m ac ió n o re b ro te a x ó n ico fu nda- men-
ten la m ay o ría d e los efectos seriales q u e h e m o s d e sc rito . Estos efectos
se o b serv an in clu so c u a n d o los a n im a les o p e ra d o s e n u n solo üempo
se b e n e fic ia n g lo b a lm e n te d e u n p e rio d o d e re c u p e ra c ió n más pro
lo n g a d o q u e los anim ales o p e ra d o s e n dos tiem pos, y asim ism o cuando
este tie m p o d e re c u p e ra c ió n p o s to p e ra to rio es ta n p ro lo n g a d o que se
está e n c o n d ic io n e s d e s u p o n e r q u e el e sta d o d e c h o q u e h a desapare
cido d esd e h a ce tiem p o . A dem ás, el in te rv a lo m ín im o interoperatorio
c o rre sp o n d e m ás b ie n al tiem p o n ecesario p a ra q u e haya u n a gemación
y u n a sin ap to g én esis, q u e al p e rio d o n ecesario p a ra q u e se desarrolle
u n a h ip e rse n sib ilid a d d e d e n e rv a c ió n . E sta hip ersen sib ilizació n , ob
se rv a d a co n fre c u e n c ia a p a rtir d el se g u n d o d ía d esp u és d e la lesión,
n o p u e d e e x p lic ar p o r sí sola el fe n ó m e n o .
S egún u n a su p o sició n ra zo n ab le, la p rim e ra lesió n a lte ra las rela
ciones e stru c tu ra -fu n c ió n e n el sistem a nervioso; la se g u n d a lesión y
o tra lesió n e fe c tu a d a e n u n solo tie m p o n o a fectan e stru c tu ra s funcio
n a lm e n te equivalentes, ya q u e a lg u n as re la cio n e s estructura-función
h a n c am b iad o d u ra n te el p e rio d o in te ro p e ra to rio . N o o b stan te, se pue
de s u p o n e r ta m b ié n q u e la re o rg a n iz a c ió n e stru c tu ra l consiguiente a
la s e g u n d a lesión (sea realizad a m e d ia n te g e m ac ió n o p o r cualquier
o tro p ro c e so ) difiere cu an titativ a y q u izá cu alitativ am e n te d e aquella
con secu tiv a a u n a lesión e fe c tu a d a e n u n solo tiem p o .
Como reacción a la p rim e ra o p e ra ció n q u e d e a fe re n ta algunas es

tructuras, p a rc ialm en te al m enos, las n e u ro n a s q u e h a n p e rm a n e c id o
intactas re sp o n d en m e d ia n te u n a g em ación d e nuevas ram as co late
rales o term inales q u e re in e rv a rán las zonas q u e h a n q u e d a d o vacan
tes; en las áreas sin reacciones ap aren te s de g em ació n axónica, se h a
descrito u n a reacción sim ilar d e sin ap to g én esis a nivel d e las d e n d ri
tas, que Jo se f H a m o ri y su e q u ip o de la U niversidad Sem m elw eis en
Budapest h a n calificado de axonización d e las d e n d rita s. Estos p ro ce
sos pueden ser la base de u n a re c u p era c ió n fu n c io n a l o explicar, en
cambio, u n a m ala a d ap ta c ió n del c o m p o rta m ie n to . U n a reo rg an iza
ción diferente de las relaciones estru ctu ra-fu n ció n p u e d e te n e r p o r re
sultado, en to d o caso, cam bios q u e se p u e d e n pro d u cir, co m o hem os
visto en el capítulo iv, en u n tiem po ligeram ente in ferio r al del interva
lo mínimo re q u e rid o p a ra q u e p u e d a h a b e r efecto serial.
La reacción a la seg u n d a lesión se p u e d e m o d ificar p o rq u e el sis
tema ya h a sufrido u n d año. La re g e n era c ió n a x ó n ica co n sig u ien te a
una sección, a u n aplastam iento o a u n e n fria m ie n to del a x ó n (lesión
prueba) es d ife re n te e n las n e u ro n a s q u e h a n su frid o u n d a ñ o previo
(lesión co n d icio n an te ). Estos “efectos d e lesiones c o n d ic io n a n te s” se
han observado en varios tipos d e n e u ro n a s del sistem a nerv io so p eri
férico de m am íferos e incluso e n las n e u ro n a s c en trale s d el sistem a vi
sual de vertebrados inferiores. Se h a co n statad o sistem áticam en te que
una lesión condicionante reduce el lapso inicial de gem ación y a u m en
ta la velocidad de crecim iento de las expansiones después de la segunda
lesión. La m a d u ra ció n m orfológica de los b ro tes y h asta la rem ielini-
zación se p u e d e n ace le ra r m e d ia n te u n a c iru g ía c o n d icio n an te ; es in
teresante subrayar q u e las lesiones c o n d icio n an te s a celeran p o r igual
la recuperación funcional de las fu n cio n es m o to ras después d e u n a le
sión del sistem a nervioso p eriférico e n la rata y d e las fu n cio n es visua
les después d e lesión del nerv io ó p tico e n el pez d e colores.
El “efecto cond icio n an te” p resen ta u n a so rp re n d en te sim ilitud con el
“efecto serial”. Las condiciones tem porales requeridas p ara que se ex
prese un efecto condicionante son sum am ente estrictas: de acu erd o con
las experiencias no se constata n in g ú n efecto d e este tipo si el intervalo
¡nteroperatorio es inferior a dos o cuatro días; el efecto es ó p tim o cuan
do aquél alcanza a lre d ed o r de dos sem anas y dism inuye claram ente
cuando más se prolonga. A pesar de las sim ilitudes, las experiencias de
lesiones c o n d ic io n a n te s d ifie re n n o to ria m e n te d e las q u e se valen
de protocolos d e lesiones seriales o progresivas, en el se n tid o e n que,
en el prim er caso, las dos lesiones espaciadas e n el tiem p o co n ciern en ,
en cada u n a de las etapas, a las mismas fibras nerviosas y n o a partes di
ferentes (ipsi o contralaterales) de u n a d eterm in ad a.estru ctu ra nerviosa.
A un c u a n d o n o se c o m p re n d a n b ie n los efectos seriales, se puede

subrayar q u e estos estud io s p ro p o rc io n a n a rg u m e n to s sum am ente
consistentes e n c o n tra d e u n a c o n c e p c ió n d e m asiad o ríg id a y estricta
de la localización d e las fu n c io n e s cereb rales. SÍ la fu n c ió n q u e desa
parece d esp u és d e u n a lesió n e fe ctu a d a e n u n tie m p o es la de la es
tru c tu ra d e stru id a, ¿cóm o e x p lic ar q u e esta m ism a fu n c ió n se pueda
c o n serv ar d esp u és d e q u e esta e stru c tu ra h a sido su p rim id a, pero en
dos tiem pos e n lu g a r d e uno?
Q u e d a m u c h o p o r h a c e r p a ra c o m p re n d e r m e jo r los fenóm enos
q u e acabam os de d e sc rib ir su m ariam en te . Los estu d io s so b re el efec
to serial a c e n tú a n la im p o rta n c ia d e los factores te m p o ra le s — y a ve
ces ta m b ién de los factores espaciales— q u e c o n d ic io n a n el resultado
d e u n a in te rv e n c ió n n e u ro q u irú rg ic a . Si se su p o n e q u e cam bios plás
ticos c o m o la g em ació n o re b ro te ax ó n ico c o n trib u y e n a restaurar
d e term in a d as fu n cio n es d el c o m p o rta m ie n to d e sp u é s d e u n a lesión
e n el sistem a nervioso, p o r lo ta n to la velocidad y la a m p litu d de esta
re stau ració n b ie n p u e d e ser q u e d e p e n d a n n o sólo d e u n a u m en to de
la gem ación, sino ta m b ién de sus características espaciales y tempo
rales.
El estudio basado e n la utilización d e la colchicina indica q u e un pro
ceso crítico relativam ente m en o s devastador que u n a lesión nerviosa po
d ría in d u cir u n efecto serial: la in te rru p c ió n o la red u cció n del transpor
te a x ó n ico sería suficiente, a c o n d ició n d e q u e se e fe c tu a ra durante
u n p e rio d o q u e c o rre sp o n d ie ra a p ro x im a d a m e n te a la d u ra c ió n del
in te rv a lo in te ro p e ra to rio eficaz. Los factores tróficos lib erad o s p or las
células-blanco n o rm a lm e n te son tra n sp o rta d o s de m a n e ra retrógrada
desde las te rm in a c io n e s axónicas q u e se p ro y ectan so b re estos blan
cos hasta el c u e rp o celular, d o n d e in te ra c tú a n con la m a q u in a ria bio-
sintética d e la célula. C u a n d o u n a e stru c tu ra n erv io sa q u e d a lesiona
da o c u a n d o el tra n sp o rte a x ó n ico q u e d a b lo q u e a d o e n las fibras que
h a c e n sinapsis c o n aquélla, los factores tróficos (y es p ro b a b le que
tam bién los factores tóxicos) se a cu m u lan ; estos facto res ya no son
despejados d el á re a d e lib eració n . La a cu m u lació n es m áx im a alrede
d o r de diez a 15 días después d e la lesión, p erio d o sim ilar al intervalo
in te ro p e ra to rio ó p tim o p ara p ro d u c ir efectos seriales. T en ien d o en
cu en ta lo anterior, ¿es so rp re n d e n te co n statar q u e el b lo q u eo del trans
p o rte axónico, com o u n a d eaferen tació n , sea capaz d e inducir un
rebrote y u n a u m e n to relativ am en te d u ra d e ro d e la d e n sid a d sinápti-
ca a nivel d e la e stru c tu ra blanco? Estos m ecan ism o s p o d ría n explicar
los cam bios e n las relacio n es estru ctu ra-fu n ció n in d u c id o s p o r la pri
m e ra lesión y, p o r lo tan to , ios efectos seriales q u e h em o s descrito en
este capítulo.
m l?EN
mÍ ^ splantes de células
E L SISTEMA NERVIOSO
E xisten ahora m ás sea s h um anos que se h a n som etido, en

s u f r a n 1 Un pT0Cedlm; um t0 ** im p la n ta ció n de m édula
m°n0S (<iUe hUyan SU^ do) ‘xpwmental-
m ente (la m ism a intervención) en laboratorio.
L ewin , 1987 [p. 245]
por''“ L “ bUrneat dS°lenda cada vez
! d6„ d 1 extremidades-
Ü
— ada e se n c ia lL „ te p r r u n a dye?p“ -
E e c e tw ” d° PamÍna' ‘° “ liaadas « U
- inen^ ínaV e^ónêT ce^bro^ nterior311^ 3 ^ ne“r°-
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* in ¡ St o d a - Ü ? r 7 r” a b mer 'a ccntésima P“« e de la cantidad
^ u X d^
sx = S .2 = S 5S -3
r pata emprender *
neur®c*ryjanos entendieron esta razón como "fundamentalistas"
ipasaron a los hechos: Marc Peschansld, en una obra q u t S l t
o r a los transplantes en el sistema nervioso, no vaciU en comparados
163
L O S TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEM A N ER V IO SO 165
con otro aco n tecim ien to fantástico d e la se g u n d a m itad de este siglo: los
primeros pasos e n la luna. El p rim ero q u e dio este paso decisivo fu e u n
neurocirujano sueco, Erik-O lof B acklund. J u n to con Lars O lson del Ins
tituto K arolinska e n Estocolm o, hizo los p rim ero s tran sp lan tes in tracere-
brales e n el h o m b re. Se m antu v o la tónica del au to in jerto : el sujeto
receptor es tam b ién el d o n a n te , lo cual evita problem as d e rech azo de
células transplantadas a través de u n proceso in m u n ita rio y d e rechazo
del proyecto p o r u n com ité d e ética. La p rim era tentativa d ata d e 1982;
la segunda, del a ñ o siguiente. C om o verem os m ás ad ela n te e n este mis
mo capítulo, los cirujanos tran sp lan tan células d e u n a p a rte d el c u e rp o
a otra — en este caso, d e la g lán d u la su p ra rre n al al cereb ro — p a ra p aliar
en el e n ferm o d e P arkinson la desap arició n casi total d e n e u ro n a s dopa-
minérgicas. El n e u ro c iru ja n o sueco udliza u n a técnica q u irú rg ica llam a
da estereotáxica”, q u e p e rm ite colocar con precisión, en las tres d im e n
siones del espacio, u n a cánula, u n electro d o o la p u n ta d e u n a aguja d e
jeringa que in tro d u ce e n el cereb ro . Esta técnica m inim iza los perjuicios
infligidos a los tejidos que se atraviesan, p ero necesita de u n a d e m ar
cación previa y precisa de los principales vasos san g u ín eo s y de la estruc
tura cerebral que estará d estin ad a al im plante: técnica refin ad a p a ra la
que se necesita u n in stru m en tal co m p lejo y la co laboración d e varios
equipos. Los cirujanos urólogos p ro c e d en a la ablación d e u n a de las
dos glándulas su p rarren ales, los biólogos sep aran la p arte c en tral de la
glándula — la m é d u la su p ra rre n a l— de la p arte cortical, y d esp u és los
neurocirujanos im p la n ta n e n el cereb ro los pedazos d e tejido de la m é
dula su p rarren al. A lgunos d e estos pedazos fu e ro n im p lan tad o s después
de haber sido en ce rra d o s en u n p e q u e ñ o resorte q u e los vuelve detecta-
bles a los rayos X; los dem ás se im p lan tan sin él, lo cual dism inuye los
riesgos d e reacción glial desfavorable. T écn ica refinada, h ab ilid ad im
presionante, p e ro resultados d ecep cio n an tes. A p esar d e u n a m ejo ría
sintomática clara, a u n q u e transitoria e n u n caso, y tal vez u n a evolución
de la e n fe rm e d ad m enos ráp id a d e lo previsible, la em p resa se conside
ró un fracaso. Se llevaron a cabo otras dos tentativas e n 1985 e n el Insti
tuto Karolinska, e n colaboración co n el D e p artam e n to d e N eurología
de la U niversidad d e L u n d en Suecia, y e n el C en tro M édico d e Denver,
en Estados U nidos. P o r razones q u e su rg iero n de investigaciones, esta
vez con m onos, los pedazos d e m éd u la su p ra rre n a l se im p la n ta ro n en
una estructura vecina a la elegida p ara las dos p rim eras o p eracio n es. En
cada un o d e los casos se constató u n a m ejoría, p e ro ú n ic a m e n te d u
rante los dos p rim ero s m eses después d e la in terv en ció n . Este resultado,
una vez más, se co n sid eró u n fracaso.
La e sp e ra n za lleg ó d e M éxico. Ig n acio M ad razo , n e u ro c iru ja n o d el
Instituto M ex ican o del S e g u ro Social, y R en e D ru ck er-C o lín , n e u ro fi-
166 EL CER EB RO AVERIADO
siótogo d e la U n iv ersid ad N acio n al A u tó n o m a d e M éxico, u n ie ro n sus

capacidades y llevaron a cab o los p rim e ro s tra n sp la n te s q u e p arece ser
h a n m e jo ra d o sig n ificativ am en te el e sta d o d e sa lu d d e los pacientes
c o n P a rk in so n . Los m e x ic a n o s c o n sid e ra ro n q u e los re su lta d o s de las
p rim e ra s in te rv e n c io n e s realizad as e n 1986 e ra n , a p e sa r d e todo, un
v e rd a d e ro éxito. E n c u a n to a la c o m u n id a d cien tífica, e n p rim e r lu
g ar m a n ife stó c ie rto escep ticism o al a n u n c ia rse los resu ltad o s. En todo
caso, ésta fue la reacció n d e los q u e asistieron a la c o n fe re n c ia e n la que
p a rtic ip ó el e q u ip o m e x ic a n o e n W ash in g to n e n n o v ie m b re d e 1986.
Al a ñ o sig u ie n te , n o o b sta n te , los m e x ic an o s m e re c ie ro n o p in io n e s fa
vorables e n el “C o lo q u io so b re tra n s p la n te s in tra c e re b ra le s ”, q u e tuvo
lu g ar e n R ochester, Estados U nidos. El e q u ip o c u b a n o y el e q u ip o chino
— q u e p re s e n ta ro n re su lta d o s c o m p a ra b le s a los d e los m e x ic a n o s -
a c a p a ra ro n to d a la a te n c ió n y la c u rio sid ad d e c ien to s d e investiga
dores, cirujanos y p eriod istas re u n id o s p a ra esta ocasión. G racias a la téc
nica d e video, los m exican o s p u d ie ro n p re s e n ta r a sus p a cie n te s antes y
después d e la o p e ra ció n , así co m o la técn ica q u irú rg ica “a cielo abierto”,
d ife re n te a la d e los suecos. Los m e x ic an o s p ra c tic a n u n a a b e rtu ra im
p o rta n te e n la caja c ra n e a n a y las m e n in g e s y h a c e n u n a in cisió n en el
tejido c ereb ra l p a ra p o d e r im p la n ta r — a la vista— el tra n sp lan te en una
e s tru c tu ra q u e so b resale lig e ra m e n te e n los v e n tríc u lo s laterales, el es
triad o , El te jid o in je rta d o se fija a la e s tru c tu ra h u é s p e d co n grapas mi
núsculas d e m a n e ra q u e q u e d e b ie n fijad o e n ella, p e rm a n e c ie n d o en
co n tac to c o n el líq u id o c efa lo rra q u íd e o d e l ven trícu lo . ¿Se explicaría el
lo g ro d e los m e x ic an o s p o r la m a n e ra e n q u e e n fo c a ro n el problem a?
A p e n as u n a s e m a n a d e sp u é s d e l c o lo q u io d e R o ch ester, se realizó
u n tra n sp lan te e n u n p a cie n te co n P ark in so n e n E stados U nidos. A par
tir de e n to n c e s, el ritm o d e las in te rv e n c io n e s se a ce le ra co nsiderable
m en te. A lgunos cirujan o s se p e rm ite n in n o v ar incluso e n el p lan o técni
co, p o r e jem p lo , to m a n d o las m u e stras d e célu las n o d e l enferm o
m ism o sin o d e u n fe to h u m a n o ; los m ás au d ac e s se a v e n tu ra n p o r te
rre n o s to d a v ía m ás resb alad izo s p o rq u e n o vacilan, c o m o acab an de
h a c e rlo a lg u n o s n e u ro c iru ja n o s checoslovacos, e n a m p lia r el campo
de a p lic ac ió n de los in je rto s in tra c e re b ra le s u tiliz á n d o lo s p a ra el tra
ta m ie n to d e o tra s p ato lo g ías, c o m o la esq u izo fren ia. H ay o tro s países
m ás q u e se la n za n a e sta av en tu ra. C o m o se c arec e d e estad ísticas pre
cisas, es difícil e m itir u n a cifra exacta: seg ú n fu en tes indirectas, se puede
calcu lar q u e el n ú m e ro d e in te rv e n c io n e s q u e se h a n e fe c tu a d o en el
h o m b re s u p e ra b a las 300 a finales d el in v ie rn o d e 1989. F u e e n este
p e rio d o c u a n d o los c iru ja n o s e sta d o u n id e n se s e sta b le c ie ro n el prim er
b a lan c e . El ín d ic e d e lo g ro s, p arciales e n g e n e ra l, fu e d e 30% en el
m e jo r d e los casos. Así, p u es, se e x ig en ex p licacio n es, se p id e u n a mo-
168
EL CEREBRO AVERIADO
“ " i ™ inm unología.. En la mayoría de loa pacientes se

nnr ! \ m e jo n a d e las alteraciones m otoras calificada com o de
te ^ s o r^ HEStUK10S red en teS h a n m o stra d o estos transplan
tes son capaces d e sobrevivir p o r larg o tie m p o e n los pacientes, pero
tam b ién su g ieren q u e la m e jo ría clínica d eriv ad a d e la intervención
q u irú rg ica es c o n tra rre sta d a p o r la c o n tin u a p é rd id a de las n e u r o ^
d o p am m erg icas d e l h u é sp e d (rec o rd e m o s q u e la e n fe rm e d a d de Par-
kinson es u n a e n fe rm e d a d d eg en erativ a progresiva)
La co n tro v ersia ace rc a d e la u tilid ad d e los tra n sp lan tes intracere-
rales sigue existiendo, a u n q u e se h a id o m itig an d o , incluso ya se con
sidera esta in te rv e n c ió n co m o u n a alternativa real p o r p a rte d e osTn,
u tu to s n acionales d e salu d d e Estados U n id o SP J cual£
¡ J ! ^ lfiet ten,,e£ Un doC um ento d e divulgación d e n o m in a d o “La década
identifirb r ° i ^ OÜ? C° n la exP eriencia o b te n id a se han podido
id e n n fic ar algunos d e los factores q u e p u e d e n a u m e n ta r la probabili-
™ , i£ h p n n ¡e r? ’ m ?ín tra s m ás jo v e n sea el p a cie n te es mejor el
s u lm ín 7 Se1gUnd° >la udllzación de tejido cerebral fetal d a mejores re
sultados q u e los in jerto s d e m é d u la su p ra rre n a l. J
n m h l í ™ í f n te ^ Ínr ÜSaC,Ón en C5te CamP ° Se es,á e n fo can d o en dos
p blem as principales: co m o in c re m e n ta r la sobrevida d e las células
m e n í i n ? aS’ * ^ (5 a 2 0 % )’ ? cóm o re stau rar m ás integral
m e n te la transm isión d o p a m in é rg ic a e n el estriad o , la cual sólo se lo
g ra p a rc ia lm e n te m e d ia n te los tran sp lan tes.
C om o se m e n c io n a rá al final d e este c ap ítu lo , el fu tu ro quizá nos
d e p a re la utilización p a ra los in jerto s d e células m o dificadas gené genética-
™.rrin
r” r ,n: n, ^ j l ' U^ ■ hayan
/ in sertad o los genes« *resp
v-ojjvjnsables
o n sab les de la pro
du ccio n d e d o p a m in a (o en su caso, d e las sustancias q u e el tejido ner
vioso re q u ie ra , in clu y en d o factores tróficos) p ro v e n ie n tes d e cultivo y
no d e tejid o d o n a d o r a u tó lo g o (del p ro p io su jeto ) o fetal.
Incluso la tecn o lo g ía d el tra n sp lan te in tra c e re b ra l cam b ia conside-
en ! í h K S u *Phc*clon al tra ta m ie n to d e los tra sto rn o s cerebrales
r e M r H a e ,P n t e a t0 d f ía mCllüPles P reg u n ta s m o rales y éticas. En
r e s T e n ^ í’ ' trata" d e crear y cultivar estirpes celula
res p rep arad as específicam ente m e d ian te técnicas d e c arác te r genético
p a ra q u e p re s e n te n características p articu lares q u e p o d ría n ser útiles
en el tra ta m ie n to d e los tra sto rn o s d el s n c . P o r ejem p lo , el g ru p o de
F red G age del In stitu to Salk, e n la jo lla , h a u tilizad o retro v iru s especí-
? N! 7 C Ha in c o rp o ra d o el g en e c o d ificad o r p a ra la fabricación
a D esPues> h a n m o d ificad o g e n é tic a m e n te fibroblastos, infec
tándolos m e d ia n te el v ecto r retroviral. La in serció n d ire c ta de estos
retrovirus en los núcleo s d e fibroblastos tran sfo rm a la m a q u in a ria bio
sin tética d e estos últim os, h acié n d o lo s capaces d e p ro d u c ir p o r sí mis-
LOS TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEMA N ERV IOSO 169
mos ngf y de secretarlo en el m e d io e x tra c e lu la r e n c a n tid a d e s n o

despreciables. D espués, las células se m u ltip lica ro n p o r clo n aje (véase
el capítulo n ) . C u a n d o los investigadores d isp u sie ro n d e u n n ú m e ro
suficiente de células clonadas, las im p la n ta ro n e n el c e re b ro d e ratas
que habían su frid o u n a lesión q u irú rg ic a del h az d e fibras q u e vincula
el septumy el h ip o c am p o . Las células in jertad as sobrevivieron y p ro d u
jeron suficiente ngf p a ra p re v e n ir la d e g e n e ra c ió n d e las n e u ro n a s
colinérgicas que, sin tra ta m ie n to , estab an d estin ad as a u n a m u e rte casi
segura. A dem ás, las n e u ro n a s colinérgicas, p ro te g id a s y salvadas de
esta m anera, h iciero n b ro ta r pro lo n g acio n es axónicas e n d irecció n a la
fuente de ngf . Estos resu ltad o s d e m u e stra n q u e se p u e d e n e m p le a r
técnicas de biolo g ía m o le c u la r p a ra h a c e r fa b ric a r u n fa c to r trófico
mediante células esp ecialm en te m a n u fa ctu rad a s con este fin, y gracias
al injerto de estas células en u n á re a c e re b ra l c a re n te d e este factor,
prevenir la d e g e n e ra c ió n de células nerviosas y fav o recer su re g e n e ra
ción o su g em ación. P o r o tra p a rte , n o es a b e rra n te c o n c e b ir q u e
dentro de p o c o se llegue a c o n tro la r el fu n c io n a m ie n to d e estas célu
las m anufacturadas e in jertad as, in s e rta n d o e n sus g e n o m as algunas
secuencias d e p ro m o to res. Estas secuencias p e rm itiría n q u e se res
tringiera la lib eració n de factores tróficos o d e o tras m oléculas e n si
tuaciones caracterizadas p o r la p re sen c ia d e u n a m olécula-señal,
como p o r ejem p lo el zinc; ésta b lo q u e a ría la p ro liferac ió n c elu lar a la
tem peratura c o rp o ra l. Las células p o d ría n dividirse a b aja te m p e ra tu
ra (a 35 °C p o r ejem plo) — lo cual p e rm itiría q u e se p ro d u je ra n in vitro
células e n n ú m e ro a b u n d a n te — , p e ro d e ja ría n d e dividirse u n a vez
implantadas e n u n o rg a n ism o a 37 °C.
Se h an ensayado m é to d o s alternativos e n m o d elo s an im ales d e alte
raciones neu ro ló g icas. C élulas PC12, u n a lín e a d e células in m o rtaliza
das derivadas de tu m o res de g lán d u las a d re n ale s d e rata, se h a n e n
capsulado e in c lu id o en cápsulas d e p o lím e ro s (plásticos) especiales
para ser im p la n ta d o s e n el e striad o d e cobayos. Estas células secretan
catecolam ínas, p o r lo q u e p u e d e n serv ir co m o te ra p ia d e su stitu ció n
cuando a lg u n a d e ellas (p o r ejem p lo , la d o p a m in a e n el caso d e l p a r
kinsonismo) falta. Se d e te c tó lib e ra ció n d e d o p a m in a a p a rtir de estas
cápsulas p o r 6 m eses. U n uso sim ilar se le h a n d a d o a estas cápsulas en
el tratam ien to d e l d o lo r crónico , gracias al h e c h o d e q u e estas células
suprarrenales tam b ién secretan encefalinas, u n tipo d e e n d o rfm a s (véa
se el cap ítu lo v iii ) .
A ctualm ente existen varios g ru p o s en Estados U nidos, E u ro p a, C uba
y China, ad em ás d el g ru p o m ex ican o de Ig n acio M adrazo, q u e p racti
can estas cirugías d e tra sp lan te e n p acien tes co n e n fe rm e d a d d e Par-
kinson, co n resu ltad o s similares. P o r ejem plo, la casuística d el hospital
G ood S am antan, de Los Ángeles, California, incluye 57 pacientes (ha*

ta principios de 1997) que han m ostrado m ejoría d e en tre 38 y 74% (de
acu erd o con u n a escala clínica q u e valora el m ovim iento y las activida
des de la vida cotidiana) e n tre seis y 24 m eses postcirugía, además de
p o d e r red u cir la dosis de L-dopa en relación con las dosis preimplante,
En u n a revisión de 25 p acien tes con trasplantes fetales u n i o bilate
rales, se re p o rtó u n a m ejoría m o d e ra d a e n 16, leve en siete y ninguna
en dos de ellos. De este g ru p o , en cu atro pacientes con m ejoría mar
cada, estudiados con la técnica de pet (véase capítulo n), se detectó un
a u m en to significativo en la captación d e u n m a rc ad o r d e células do-
pam inérgicas (la 6-L-[18] flu o ro d o p a), indicativo de la sobrevivencia y
crecim iento de n e u ro n a s dopam inérgicas, ya fu era de las injertadas o
de la activación de las n e u ro n a s dopam inérgicas del h u é sp e d hasta un
añ o después d e la o peració n .
Los injertos de células nerviosas en el c ereb ro o en la m édula es
pinal po d rían constituir u n a h erram ien ta para substituir a las que mue
ren com o resultado de u n a lesión, d e u n a e n fe rm e d ad com o la de
P arkinson o p o r envejecim iento, p ero tam bién, co m o verem os, para
p e rm itir po sib lem en te u n establecim iento de redes nerviosas cuando
la capacidad de reg en eració n p arece ser deficiente. E speranza para
num erosos pacientes, desm esurada tal vez, m ejo r e n ten d im ien to tam
bién de las potencialidad es del sistem a nervioso, son aspectos que
a p o rta el m éto d o de tran sp lan te d e células nerviosas. ¿Pero qué es lo
que explica el considerable y m uy recien te d esarro llo de las investiga
ciones acerca de los tran sp lan tes en el sistem a nervioso central? En
los peces, anfibios y aves, científicos interesados en el desarro llo hace
tiem po que em plean las técnicas de tran sp lan te p a ra estu d iar tanto
los procesos de desarrollo n orm al com o los de regeneración, Es cierto
que los vertebrados inferiores son adecuados p a ra los estudios de
transplante. Los anfibios, p o r ejem plo, a partir de la etapa del huevo fer
tilizado, se d esarrollan fu era de la m ad re, en el agua d e u n estanque a
te m p e ra tu ra am biente. En u n a ex p erien cia típica d e transplante, se
extrae u n pedazo de tejido de u n e m b rió n y se le coloca en u n a cavi
d a d p re p a ra d a en un em b rió n hu ésp ed . Se m a n tien e el in jerto en su
lugar unos m inutos presionándolo con u n a lam inilla de vidrio, después
de lo cual, g en eralm en te, te rm in a el p roceso d e cicatrización y pro
sigue el desarrollo. Estudios recientes que se h an realizado con el mu-
tan te “sin ojos” del ajolote (axólotl), especie d e salam an d ra (neoténica)
de M éxico, h an dem ostrad o , p o r ejem plo, que u n p rim o rd io ocular de
un e m b rió n n o rm al in je rta d o a u n e m b rió n “sin ojos" p ro d u c e u n ojo
n o rm al y p u e d e in d u c ir u n a función visual n o rm al. Los axones de las
células ganglionares de la retin a in jertad a se proyectarán en las zonas
LO S TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEMA N ERV IOSO 171
blanco norm ales (núcleos del pretectum y del tectum) del c ere b ro del hués
ped sin ojos. En este nivel se establece u n sistem a d e redes nerviosas ade
cuado a pesar de que las fibras del injerto p e n e tre n en el sistem a n e r
vioso del h u é sp e d en u n sitio a n o rm al y la trayectoria que siguen para
alcanzar sus blancos sea p o r vías aberrantes. Estas observaciones, p o r su
puesto, nos re c u erd a n y confirm an la teoría d e la quim io afin id ad fo rm u
lada p o r Paul Weiss y desarrollada a lo largo de los años c u aren ta p o r
Roger Sperry, p rem io N obel d e m edicina e n 1981. Este ú ltim o dem ostró
que no sólo es posible u n a im p o rtan te reg en eració n del sistem a nervio
so central de los vertebrados inferiores, sino tam b ién q u e esta re g e n era
ción no se realiza d e cualquier m anera: cada axón e n cu e n tra su blan co
preciso y adecuado, com o si éste estuviera m arcad o con u n a especie de
etiqueta quím ica, com o si h u b iera afinidad quím ica e n tre la célula q u e
regenera u n axón y su blanco. En efecto, en el pez de colores, p o r ejem
plo, el nervio óptico vuelve a crecer después d e la lesión y restablece la
configuración inicial de las proyecciones retinotópicas (es decir, p u n to a
punto) del tectum. L a reinervación c o rrecta del tectum óptico se realiza
incluso en el caso de u n a sección com pleta del nerv io con laceración y
mezcla de fibras. Tam bién e n este caso el m ap a d e reg en eració n corres
ponde exactam ente al m ap a d e desarrollo norm al.
En las aves, vertebrados de sangre caliente, se h a n p o d id o llevar a
cabo estudios de injerto e n em b rio n es d e n tro de huevos in cu b ad o s arti
ficialmente, U n ejem plo de este tipo d e estudio son las experiencias
efectuadas e n N o g e n t sur M am e p o r N icole Le D o u arin y sus colegas
con quim eras codorniz-pollo. E n u n estadio precoz del desarrollo, se
pueden in jertar tejidos nerviosos d e u n e m b rió n d e co d o rn iz a u n em
brión de pollo y viceversa. La recuperación es ráp id a y el injerto se incor
pora al sistem a nervioso del huésped. P u ed e n a ce r u n a quim era, com o
por ejem plo u n pollo con u n injerto de cresta n e u ra l torácica d e co d o r
niz, y criarla d u ra n te unos meses. Estas aves h etero in jertad as y xenoin-
jertadas — lo cual significa q u e h a n recibido u n in jerto p ro c e d e n te de
un ejem plar de o tra especie— n acen con el c u erp o y el tó rax y alas con
plumajes francam ente diferentes, son su m am en te valiosas p ara el estudio
de la evolución de los derivados d e la cresta neural. Ésta se fo rm a desde
la región dorsal del tu b o n e u ra l y d a o rig en a u n a g ra n diversidad d e te
jidos, entre ellos a las n e u ro n a s d e los ganglios espinales; m arcadores
histológicos o bioquím icos naturales p e rm ite n d iferen ciar las células de
las dos especies de aves y seguir su m igración e n el c u erp o d e los ani
males. Este acercam iento tan fe c u n d o resp o n d e tam b ién a m últiples
preguntas q u e se p la n te an e n la biología del desarrollo.
Fértiles e n datos fu n d a m e n ta le s so b re la n e u ro b io lo g ía d e l d e sa rro
llo, los estudios de injertos e n el sistem a n erv io so e fectu ad o s e n verte-
brados de sangre fría y en aves son difíciles de e x te n d e r a los ma

m íferos p o r razones técnicas y éticas a la vez. En co m p aració n con el
tran sp lan te realizado en los dem ás vertebrados, el que se efectúa en
los m am íferos es en realidad más difícil; en las etapas prenatales es po-
Embrión de pollo Embrión de codorniz
F i g u r a V I I . 3 . Experimentos de transplante en aves. E n estadios precoces del desarrollo,
es posible tran splan tar rudimentos nerviosos de la m édula espinal de u n embrión de

pollo a uno de codorniz y viceversa. En el caso que aquí se ilustra, se extrae el tejido nervio
so m edular (tubo y cresta neural) del anim al donador (es decir, embrión de codorniz) y se
im plan ta en un a cavidad preparada previam ente y al mismo n ivel en u n embrión de
pollo. E l resultado será u n a quimera pollo-codorniz en el que. es posible estudiar los me
canismos de diferenciación y de reconocimiento celular.
LOS TRASPLANTES DE CÉLULAS EN F.L SISTEMA NERVIOSO 173
sible, ciertam ente, el injerto de tejido nervioso central en ei mamífero,

pero delicado en el plano quirúrgico. Además, de acuerdo con Ramón
y Cajal {véase el capítulo v), hasta comienzos de los años setenta se
consideraba que la regeneración seguía siendo muy limitada, práctica
mente nula, en el sistema nervioso central del mamífero. Estas diversas
razones probablem ente explican que haya habido muy pocos investi
gadores que hayan em prendido, antes de 1970, el injerto de células
en el sistema nervioso central de los mamíferos.
A partir de esta fecha, investigadores suecos realizaron una serie de
experimentos con transplantes de tejido nervioso central en la cámara
anterior del ojo. En este sitio el injerto se encuentra en un m edio propi
cio, y, además, es fácil de examinar. Este enfoque ha perm itido estudiar
el desarrollo y la plasticidad de las células injertadas en función de múl
tiples factores controlables, como la edad del donante, la presencia de
un cotransplante, factores tróficos o trópicos. Mediante técnicas de auto-
rradiografía o de histoquímica, varios equipos han estudiado la sobrevi
vencia y el desarrollo de los tejidos injertados, al parecer ignorando los
trabajos que habían efectuado en este terreno sus escasos precursores.
En 1976 aparecieron dos publicaciones de im portancia prim ordial para
el desarrollo de las técnicas de injerto en el sistema nervioso central de
mamífero. U na de ellas dem uestra el interés que tiene este enfoque téc
nico para el estudio del desarrollo norm al y de las reglas que rigen la es
pecificidad del establecimiento de redes nerviosas sinápticas en el cere
bro de mamíferos; la otra ha precisado los factores más im portantes que
condicionan el éxito de un injerto. En 1979, por último, otras dos publi
caciones m arcaron el inicio de u na época de crecim iento explosivo de
este campo de la investigación: estas dos publicaciones m ostraron que tas
células transplaníadas pueden ejercer una influencia benéfica en el ce
rebro huésped. En cualquier caso, esto es lo que se dem ostró en un mo
delo animal de síndrome de Parkinson. Ratas adultas que habían sufri
do una destrucción de las células dopaminérgicas de la sustancia negra
(véase la figura IV. 1) y que presentaban p or ello transtornos motores
recibieron transplantes de neuronas dopaminérgicas embrionarias. Los
injertos sobrevivieron bien, los axones de las células injertadas se desa
rrollaron, y se corrigieron parcialm ente los déficits motores.
El conjunto considerable de datos experim entales, a los que se agre
ga en el m om ento actual cierto núm ero de datos clínicos, ha provocado
un cambio conceptual de im portancia prim ordial en las neurocienrias.
Los m étodos que se utilizan ahora para el transplantc en el cerebro o
en la m édula espinal deben m ucho a las técnicas clásicas de inicrodisec-
ción y de transplante utilizadas en em briología y en endocrinología.
En materia de transplante, hay múltiples problem as p or resolver: de re-
EL CEREBRO AVERIADO
F igura V il 4 Técnicas experimentales de transplante intracerebral. L a técnica de trarn-
Sólido de tejido fetal en u n a cavidad preparada previamente ’ ™ a

cambo del anim al huésped, o depositarse en el ventrículo lateral (B) del mismo. U tragm
b ilid a d es la de inyectar células embrionarias preparadas ^
miento por digestión enzimática en sitios precisos del cerebro huésped (C).
acción in m u n itaria y de rechazo, problem as

del transplante en el huésped y problem as vinculados a la naturaleza y
la ed ad de las células transplantadas.
1 0 5 TRASPLANTES d e c é l u l a s e n e l s i s t e m a n e r v i o s o 175
El principal obstáculo del tran sp lan te d e órganos e n el h o m b re es el

r e c h ^ o m m u m ta n o . A m enos q u e d o n a d o r y re c e p to r sean genética
m ente idénticos, el injerto de corazón, d e riñ ó n o d e otros ó rg an o s p ro
voca reacciones dirigidas c o n tra los elem entos ex trañ o s rep resen tad o s
por los an ü g en o s de la superficie celular, d e los cuales los m ás im p o r
tantes son los antig en o s mayores d e histocom patibilidad. A dem ás ni
estos an ü g en o s, ni el com plejo d e genes q u e los codifica están presentes
en el sistem a nervioso central, salvo en las células (endoteliales) q u e for
man las paredes de los vasos sanguíneos. Es más, de todos los tejidos del
organism o, ú n ic am en te el cereb ro n o co n tien e células linfocíticas. Éstas
envan de la m ed u la ósea e in terv ien en n o rm a lm e n te e n las respuestas
m m unitanas q u e co n d u ce n al rechazo d el injerto: esta natu raleza inm u-
nologicam ente privilegiada del cereb ro explica q u e los injertos en el sis
tema nervioso central susciten m uy escasos problem as d e rechazo. Los
aloinjertos (e n tre individuos de la m ism a especie) e incluso los xenoin-
jertos (e n tre individuos de especies diferentes) en el cereb ro d e m am í-
teros son rechazados en p ro p o rció n m u ch o más baja q u e en otras partes
del cuerpo. P o r ejem plo, los injertos de sustancia n eg ra em b rio n aria de
ratones sobreviven y fu n c io n a n hasta seis meses, p o r lo m enos, después
de su tran sp lan te a cerebros d e ratas. Lo m ism o sucede con las células
embrionarias h u m an as injertadas e n el cereb ro d e rata. E n este últim o
caso, las células tra n sp lan tad a s n o so la m e n te sobreviven, sin o q u e se
desarrollan hasta e n d e trim e n to del re c e p to r q u e resulta de las d iferen
cias en los program as genéticos: las n eu ro n as hu m an as p ro d u c e n p ro lo n
gaciones m as largas y p u ed e ser ésta u n a d e las causas, o quizás m ed ian te
una reacción de in jerto c o n tra el h u ésp ed " observada frec u en tem e n te
en pacientes inm unodeficientes. N o obstante, el privilegio in m u n itario
del cerebro n o es absoluto y el índice d e éxito d e los x en o in jerto s ha
aumentado claram ente m ed ian te la utilización d e u n in m u n o su p re so r
como la ciclosporina. Privilegio in m u n itario lim itado, p o r consiguiente,
que p o d n a ser destruido, sea p o r la ru p tu ra d e la b a rre ra hem ato en ce-
talica {vease el capítulo m) e n la o p eració n , q u e dejaría p e n e tra r en el
cerebro células q u e expresan an tíg en o s m ayores d e histocom patibili
dad, sea tam bién p o r la presencia en las p ared es d e los vasos sanguíneos
del cerebro de esta fam ilia de antígenos. Privilegio quizás todavía más li
mitado en las especies más evolucionadas q u e en las d e los ro ed o res p o r
que, en las especies evolucionadas, y e n p articu lar en el h o m b re, el sis
tema inm unitario es especialm ente eficaz.
¿Cómo tra n s p la n ta r células e n el c ereb ro ? T res e n fo q u e s d ife re n te s
han resultado eficaces: o el tra n s p la n te se c o lo ca e n u n a cavidad c rea
da q uirúrgicam ente e n el c e re b ro d e l h u é sp e d , o se in tro d u c e e n u n a
cavidad n atural d e éste, es decir, e n u n v en trícu lo c ereb ra l, o se inyecta
1?6 EL C ER EB RO AVERIADO
d ire c ta m e n te d e n tro d e l m ism o tejid o n e rv io so ( p a r é n q u im a ) . En las

dos p rim e ra s técnicas, h a b itu a lm e n te se in je rta n p e q u e ñ o s bloques
sólidos d e tejido, e n ta n to q u e la te rc e ra técn ica co n siste e n im plantar,
n o u n b lo q u e sólido, sin o u n a g o ta d e líq u id o q u e c o n tie n e células en
su sp e n sió n ; p re v ia m e n te se h a d iso ciad o a éstas m e c á n ic a m e n te des
p u é s d e la d e stru c c ió n e n z im á tic a d e a lg u n o s tejid o s co n ju n tiv o s in
tersticiales. V aliéndose d e u n a je r in g a d e p recisió n , se p u e d e n inyectar
estas células e n c u a lq u ie r sitio d e l tejid o n erv io so d el h u é sp e d , sin que
la o p eració n cree u n trau m atism o im p o rta n te en éste. A dem ás, el último
m é to d o p e rm ite realizar, co n b a sta n te facilidad, tra n s p la n te s múltiples
e n u n m ism o re c e p to r, e fe c tu a r u n re c u e n to c e lu la r y c alc u la r la viabi
lid a d c e lu la r e n la su sp e n sió n ; m ás a ú n , esta té c n ic a n o im p id e mani
pular, p u rific a r o m e zc la r las células, p re v ia m e n te al tra n sp la n te . Sin
e m b a rg o , las células tra n s p la n ta d a s m e d ia n te esta ú ltim a técnica a
veces m ig ra n a c ie rta d ista n cia d el sitio d e la inyección; sin m arcado
res específicos, el tra n s p la n te es difícil d e d e lim ita r y su organización
in te r n a es m e n o s n e ta q u e la d e los tra n s p la n te s in je rta d o s e n bloque.
A dem ás, estos últim o s p re s e n ta n la v en taja d e e stru c tu ra rse d e m anera
in te rn a y p e rm ite n v erificar si u n a d e te r m in a d a p o b la c ió n d e neuro
nas es capaz d e o rg a n iz arse y d e d e sa rro lla rse d e a c u e rd o co n u n a ar
q u ite c tu ra p recisa; a veces sirven ta m b ié n d e p u e n te d el q u e las fibras
p u e d e n valerse e n el tra n sc u rso d e la re g e n e ra c ió n p a ra atrav esar un
á re a le sio n a d a q u e , sin el tra n s p la n te , se g u iría s ie n d o in fran q u eab le.
Insistam o s e n q u e la m ig ra c ió n d e las células in je rta d a s n o es forzosa
m e n te u n in c o n v e n ie n te . El e q u ip o d e N ico le B a u m a n n , e n París, in
je r tó a ra to n e s S hiverer o lig o d en d ro cito s, células gliales q u e fo rm a n las
vainas d e m ie lin a a nivel d el s n c (véase la fig u ra III.7 ). Los m utantes
S h iv erer se c a ra c te riz a n p o r d e sm ielin iza ció n d e l SNC y h ay m arcado
res específicos q u e p e rm ite n id e n tific a r co n p re c isió n e n estos anim a
les la lo calizació n d e los o lig o d e n d ro c ito s n o rm a le s q u e se h a n trans
p la n ta d o a su c ereb ro . C u a n d o el in je rto se e fe c tú a e n an im a les recién
n a cid o s, los o lig o d e n d ro c ito s son cap aces d e m ig ra r d istan cias consi
d e ra b le s y m ie lin iz a r m ú ltip les re g io n e s d el c e re b ro Shiverer. ¿Es posi
b le v islu m b ra r a lg u n a a p lic ac ió n d e estos e stu d io s a la c lín ic a y, más
esp e c ífic am e n te , a la esclerosis e n placas, e n fe rm e d a d h u m a n a de tipo
d e sm ielin iza n te ?
¿Q ué células in je rta r e n el c ereb ro ? La g ra n m ay o ría d e las publica
c io n es so b re tra n s p la n te s n erv io so s, m ás d e 2 500 e n la a ctu a lid a d , tie
n e e n c u e n ta los trabajos realizados c o n tejid o n erv io so c e n tra l em brio
n a rio . E ste m a te ria l es fácil d e o b te n e r e n la ra ta y el ra tó n y ofrece
g ra n d e s p o sib ilid a d es d e sobrevivencia. El tejid o e x tra íd o a recién na
cidos n e n e m e n o s p o sib ilid a d e s d e sobrevivir, y el q u e p ro v ie n e de su
L O S TRA SPLA N TES D E CÉLU LA S EN EL SISTEM A N ER V IO SO
177
jetos ad u lto s sobrevive a p e n a s o c h o dias. T a m b ié n se p u e d e n in je rta r

en el cerebro o e n la m e d u la células d el sistem a nervioso perifériccT y en
este caso, se c o n sta ta q u e h a sta las células ad u lta s p u e d e n sobrevivir al
ransplante y c re c e r e n el c e re b ro h u é sp e d . P o r ú ltim o , estu d io s re c ie n
tes han m o stra d o q u e las células tu m o ra le s cultivadas, c o m o las d e
neuroblastom as, so n b u e n a s c an d id a ta s al tra n sp la n te , in clu so d esp u és
de h a b er b lo q u e a d o su p ro life ra c ió n (células am itó tic a s) m e d ia n te
tratam iento q u ím ic o .
En lo q u e re sp e c ta al sistem a n erv io so c e n tra l, casi to d a s las areas á
del cereb ro e m b rio n a rio , d e sd e el n e u ro e p ite lio olfativo, p o lo an te-
ñor del cerebro, hasta la m é d u la espinal, se h a n utilizado con éxito p ara
transplantes. E n los in je rto s viables se h a n id e n tific a d o n u m e ro so s ti
pos de n euronas, cuya lista crece sin cesar; p arece ser q u e to d o s los tipos
e neuronas s e n a n tra n sp la n ta b le s, a p e sa r d e q u e a lg u n a s d e ellas
como las n e u ro n a s co lin érg icas, p re s e n ta n u n a c a p a c id a d d e sobrevi
vencia y re m e rv a cio n d e la e stru c tu ra h u é sp e d s u p e rio r a la d e o tro s ti
pos de n e u ro n a s. Las n e u ro n a s d e l sistem a n e rv io so p e rifé ric o , co m o
las de los g anglios cervicales su p erio re s, p u e d e n sobrevivir m ás d e dos
anos al tra n sp lan te. Se h a n in je rta d o ta m b ié n e n el c e re b ro — co m o
ya se m e n c io n ó — células d e la p a rte c e n tra l d e la g lá n d u la su p ra
rrenal o m e d u la s u p ra rre n a l; estas células, d e n o m in a d a s cro m afin es
tienen n u m e ro sas sim ilitu d es c o n las células d e los g an g lio s cervicales
supenores: am b as d eriv an d e la c resta n e u ra l, e stá n in e rv a d a s p o r
neuronas p re g a n g lio n a re s co lin érg icas y p ro d u c e n p ro te ín a s y en zi
mas casi idénticas. E n p re s e n c ia d e NGF (véase el c a p ítu lo v ), in vitro o
después del in je rto e n el ojo, estas células se d ife re n c ia n e n células
asi neuronales y d e sa rro lla n h a sta sínapsis. En los v e n tríc u lo s la te ra
les o en el e striad o , se tra n s fo rm a n m en o s (tal vez p o rq u e las c o n c e n
traciones del ngf so n n e ta m e n te m e n o re s q u e e n el ojo) y p rá c tica
mente no re in c rv a n el e stria d o e n ratas a d u lta s q u e h a n su frid o u n a
lesión especifica d e la vía d o p a m in e rg ic a n ig ro e stria d a y q u e p re s e n
tan mi cuadro clín ico q u e re c u e rd a al d el s ín d ro m e d e P a rk in so n . Las
células crom afines d e la m é d u la s u p ra rre n a l tra n s p la n ta d a s e n el ce
rebro parecen capaces, n o o b sta n te , d e sin te tiz a r c a n tid a d e s significa
tivas de d o p a m in a — c o n d ic ió n in d isp e n sa b le p a ra su eficacia e n el
tratamiento d e los p a rk in so n ia n o s— y se p u e d e p ra c tic a r el tra n s p la n
te de las m ism as e n fo rm a d e a u to in je rto . E sto n o p la n te a , p o r c o n
siguiente, n in g ú n p ro b le m a im p o rta n te d e re c h a z o o d e ética. D ad o
que estas ventajas van a c o m p a ñ a d a s, d e s a fo rtu n a d a m e n te , e n el h o m
bre, de una eficacia lim itada, se h a d esarro llad o re c ie n te m e n te u n e n fo
que interesante del tran sp lan te in tracereb ral basado e n la utilización d e
estirpes o lineas c elu lare s cultivadas (véase el c a p ítu lo x ). Las ventajas
178 e l c e r e b r o a v e r ia d o
teóricas de este en foq u e son m últiples: las células de estas líneas tumo-
rales de origen nervioso se p u ed en caracterizar y m an ip u lar previamen
te al transplante; se p u e d e n p ro d u c ir en gran can tid ad con caracterís
ticas m uy específicas; se p u e d e n utilizar p a ra m últiples transplantes, y
p o r últim o, en cada transplante, e m p le a r m aterial casi idéntico, lo cual
p erm ite u n a estandarización de los protocolos d e u n a experiencia a
o tra y d e u n lab o rato rio a otro. N o obstante, y an te todo, queda por
verificar si estas células, convertidas en am itóticas con fines de trans- j
piante, n o vuelven finalm ente, en el e n to rn o cerebral, a su naturaleza ]
m itótica inicial. ¡No h a b ría q u e in d u c ir u n cán c e r p a ra tra ta r una en- I
fe rm ed ad de Parkinson! I
P ara tran sp lan tar estos diferentes tipos celulares e n las m ejores con- '
diciones, se tie n e n en c u e n ta m últiples factores. C o m o hem os visto, la
ed ad del d o n a n te es d e te rm in a n te en el caso d e n e u ro n a s del sistema
nervioso central. La ed ad ó p tim a d e estas células se inscribe en una
ventana tem p o ral estrech a d e u n o a tres días, d iferen te según las re
giones cerebrales y según los tipos celulares. La e d a d ó p tim a del do
n ante, c o rresp o n d ien te al p erio d o d e proliferación, de m igración y de
inicio de la diferenciación, se h a d e d e te rp iin a r independientem ente
p ara cada población n eu ro n al. Así, pues, las células d e Purkinje que
pro v ien en de fetos d e 15 días sobreviven bien , p e ro m u e re n si provie
n e n de fetos de 18 días. En éste últim o caso, las únicas células nervio
sas q u e sobreviven son las m icro n eu ro n as del cerebelo, que se fabrican
au n después del nacim iento. Es frec u en te q u e el tejido embrionario
siga siendo la sede de u n a neurogénesis después del transplante; pre
senta tam bién u n a vulnerabilidad m e n o r a la anoxia — carencia de oxí
geno— q u e el tejido nervioso m ad u ro , n o expresa todavía marcado
res antigénicos de superficie celular, y, sobre to d o , c o n tien e neuronas
que todavía no h a n ex ten d id o largas p rolongaciones, las cuales co
rre ría n el riesgo de ser seccionadas o lesionadas en u n transplante.
E ntre los factores q u e n o son la ed ad del d o n a n te, m encionem os la
edad del receptor, el volum en del im plante, el grado d e deaferentación
de la e stru ctu ra h u ésp ed y, facto r vinculado al p re c ed e n te , la concen
tración de factores tróficos en la e stru ctu ra q u e acoge al transplante;
estos factores y otros más co n d icio n an ta n to el g ra d o d e sobrevivencia
de las células injertadas y d e reco n ex ió n del sistem a re c e p to r como la
expresión funcional d e los transplantes.
U na reinervación d e la e stru ctu ra h u ésp ed no es u n a condición
necesaria p a ra q u e u n tran sp lan te corrija un disfuncionam iento: las
células dopam inérgicas injertadas e n el estriado corrig en notoriamen
te la disfunción m o to ra e n g e n d ra d a p o r u n a lesión específica del siste
m a nigroestriado. Parece ser q ue esto es cierto en el caso d e las vías de
LOS TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEMA NERVIOSO 179
proyección difusa de sistemas de regulación, llamados “sistemas globa

les” por C onstantino Sotelo, especialista en transplantes en el cerebelo.
Los efectos funcionales los produciría sim plem ente la secreción de
sustancias fallantes al difundirse éstas en las áreas adecuadas del
huésped. En otros casos, a los que Sotelo denom ina “sistemas p u n to a
punto”, tal parece que se requieren conexiones precisas de célula a cé
lula para que se realice una transferencia de inform ación específica
mente configurada. Para que haya recuperación funcional es necesario
que la reconstrucción m orfológica se orqueste de m anera precisa y
exacta. U n excelente ejem plo de reconexión “pu n to a p u n to ” es el del
injerto de células de Purkinje de cerebelo em brionario norm al, en el
cerebelo de u n a cepa m uíante de ratones en la que las células de
Purkinje degeneran a lo largo de las prim eras sem anas de vida. Esta
cepa se designa con las iniciales PCD, de los térm inos ingleses Purkinje
ceü degeneraron. Las células de Purkinje injertadas m igran al interior
de la capa m olecular del cerebelo huésped y reem plazan a las neuro
nas faltantes del huésped pcd. Forman una arborización dendrítica bien
organizada y realizan contactos estructuralm ente norm ales en los lu
gares adecuados a lo largo de las dendritas. El transcurso tem poral de
esta reconexión es extraordinariam ente parecido al del desarrollo nor
mal. En el m arco de estos estudios con el ratón m uíante pcd, queda p o r
verificar si los transplantes pueden ejercer un efecto funcional sobre
la ataxia, déficit m otor que se constata en este m utante.
En un alto núm ero de modelos, quizás m enos adelantados en el
plano anatóm ico y m orfológico que este m utante, se h a dem ostrado
ampliamente la funcionalidad de los transplantes. La corrección o la
atenuación de déficits neuroendocrinos m ediante transplantes se ha
demostrado en cepas m ulantes de roedores: la cepa de ratas Bratdebo-
ro, descubierta en 1967, y la cepa de ratones hipogonádicos, descubier
to en 1977. La rata B rattleboro es incapaz de co n cen trar la orina p o r
reabsorción del agua a nivel del riñón; secreta, p o r lo tanto, u n a orina
muy diluida, y para evitar la deshidratación del organism o, consum e
cantidades enorm es de agua. Este m utante proporciona, pues, u n buen
modelo de diabetes insípida. Esta disfunción es u na enferm edad neuro-
hormonal porque se debe al hecho de que las neuronas hipotalámi-
cas de la rata B rattleboro son incapaces de sintetizar la vasopresina,
hormona que, entre otros efectos, garantiza la función antidiurética.
Cuando en el tercer ventrículo de las ratas B rattleboro se im plantan
injertos que contienen neuronas productoras de vasopresina proce
dentes de fetos normales, una proporción nada despreciable de los ani
males presenta u n a rápida m ejoría funcional. En cuanto a los ratones
hipogonádicos, tienen órganos reproductores inmaduros, no presentan
1
ningún com portam iento sexual y son estériles. Estas características

m orfofuncionales, reagrupadas bajo el térm in o de hipogonadismo, se
explican p o r u n a carencia severa de horm onas hipofisiarias y de neu-
ro h o rm o n a hipotalám ica. El injerto de tejido em brionario del área
F i g u r a VII.5. Transplantes y ritmos circa-
dianos. Recuperación del ritmo circadiano

(ritmo de cerca de 24 horas) en u n hámster
con lesión del núcleo supraquiasmático (N SQ )
inducido por transplante de la región del hi-
potálamo anterior fetal, conteniendo el N SQ
en desarrollo. En el esquema se muestra el pa
trón conductual antes (L) y después del trans
plante (G ). Los puntos negros indican los pe
riodos de actividad y los blancos los periodos
de reposo. Se observa que el patrón arrítmico
inducido por la lesión es reemplazado por
u n patrón de ritm icidad circadiana, aproxi
madamente dos semanas después del trans
plante. Aparecen entonces patrones regulares
de actividad-inactividad. Cada barra hori
zontal representa 4 8 horas, indicadas en la
escala inferior.
preóptica, e x tra íd o de d o n a n te s n o rm ales, en el te rc e r v e n tríc u lo de

receptores h ip o g o n ád ico s, conlleva u n a m o d ificació n n o ta b le d e tos
órganos-blanco d e estas h o rm o n a s sexuales. En los m ach o s se constata
el crecim iento d e v o lum en de los testículos, d escen so d e éstos en el
escroto y esp erm ato g én esis. E n las h e m b ra s se o b serv a el d esarro llo
de los ovarios y del ú te ro , así co m o u n a a p e rtu ra vaginal. Estos ra to
nes, n o rm a lm e n te estériles, ven c o m p en sa d o su d éficit h asta el p u n to
de que p u e d e n lleg ar a ser fértiles.
De m o d o similar, varios estudios h a n m o stra d o q u e los tran sp lan tes
que c o n tien en p rim o rd io s em b rio n a rio s d e cierto s n ú cleo s d e la base
del cerebro c o rrig e n los déficits d e la p ro g ram a c ió n te m p o ra l d e las
funciones bioquím icas, fisiológicas y d e c o m p o rta m ie n to in d u cid o s
por una lesión d e estos núcleos. U nas sem an as o u n o s m eses d esp u és
del transplante, se restablece el ritm o circad ian o del c o m p o rta m ie n to
en un alto n ú m e ro de sujetos, hám sters o ratas, siem p re q u e los tran s
plantes c o n ten g a n el n ú c leo su p raq u iasm ático y estén localizados e n
el tercer v en trícu lo y n o en otro.
Aunque in c o m p le ta e n la m ayoría d e los casos, la re c u p e ra c ió n de
las funciones sen so rio m o to ras d esp u és d el tra n sp la n te n o es m en o s
espectacular. R ecu p eració n , p o r ejem p lo , d e u n fu n c io n a m ie n to elec-
trofisioiógico e sp o n tá n e o y evocado (véase el c ap ítu lo n) casi n o rm a l
de las células em brionarias de la n eo co rteza som atosensorial injertadas
en el área cortical llam ada “de barriles”. Se trata del área d e proyección
cortical de los m ensajes sensoriales, su m am en te im p o rta n te s p a ra los
roedores, q u e p ro v ien en d e los pelos de los bigotes o vibrisas. El eq u i
po de R aym ond L u n d , en P ittsb u rg h , logró in clu so in je rta r u n a re tin a
en una p e q u e ñ a p a rte del c e re b ro d e n o m in a d a m esencéfalo. Estas re
tinas se a g ra n d an y se c o n ec ta n co n los cen tro s visuales subcorticales
del huésped, d e sa rro lla n d o las características citológicas y electrofisio-
lógicas de u n a re tin a n o rm a l. P ara e stu d ia r las co n secu en cias fu n c io
nales de u n a estim ulación lum inosa d el tran sp lan te, el e q u ip o estadou
nidense im pidió q u e lleg aran m ensajes nerviosos al c e re b ro a p a rtir
de los ojos, y d esp u és d e la a p e rtu ra d e la caja c ra n ea n a, ex p u so el
transplante a u n a estim ulación lum inosa. Ésta provocó u n a co n stric
ción pupilar, e n ta n to q u e al c u b rir el tra n sp lan te se p ro v o cab a u n a
dilatación pupilar.
Los déficits m otores in d u cid o s p o r u n a lesión del sistem a nigroes-
triado se c o rrig e n e n g ran p a rte m e d ia n te tra n sp lan tes d e células p ro
cedentes de fetos d e la m ism a especie, d e o tra especie, y h a sta d e célu
las cromafines de m é d u la su p ra rre n a l. A un c u a n d o estas últim as n o
reinervan el estriado y fu n cio n an , pues, com o m inibom bas autoaliraen-
tadas, corrigen, com o las células nerviosas, el c o m p o rta m ie n to ro tacio
nal in d u c id o p o r u n a lesión u n ilateral y am plificado o in v ertid o por

ciertas sustancias farm acológicas; co rrig en p a rc ia lm e n te la hípersen-
síóiVídad de d en erv ac ió n d e/ estriado, n o rm a liz a n d o ios sitios d e enla
ce postsinápticos. E n este m o d elo , estu d iad o d e m a n e ra especial, se
reveló, n o o b stante, q u e la co rrecció n fu n cio n al in d u c id a p o r el trans
plante d e p e n d e no so lam en te del sitio p reciso d e la lesión, sustancia
n egra o estriado, p o r ejem p lo , sino tam b ién del sitio p reciso del trans
plante.
El déficit de coo rd in ació n de los m ovim ientos d e p ren sió n inducido
p o r u n a lesión u n ila te ra l d e la sustancia n e g ra n o q u e d a casi m odi
ficado p o r los tra n sp lan tes in traestriales d e sustancia n eg ra, los cuales,
n o o b stante, m e jo ra n n o ta b le m e n te el sesgo ro tacio n al y la hem i-
negligencia sensorial en los m ism os anim ales. A p esar d e todo, se
p u e d e n ab o lir casi p o r co m p leto déficits sim ilares e n la co o rd in ació n
de los m ovim ientos in d u cid o s p o r lesiones n eu ro tó x icas del estriado
(y n o de la sustancia n eg ra) m e d ia n te in jerto s d e tejid o estriad o co
locados e n u n sitio sim ilar (es decir, el e striad o ). Las lesiones bilate
rales de las células do p am in érg icas d e la sustancia n e g ra p ro d u c e n
efectos todavía m ás devastadores q u e las lesiones u n ilaterales, crean d o
síntom as de d isfu n cio n am ien to y de rigidez de los m iem b ro s q u e re
c u erd an el sín d ro m e de Parkinson.
Estas lesiones in d u c e n adem ás otros déficits severos de la in g esta de
alim ento y de la m otricid ad . Si el á re a de rein erv ació n p o r el injerto
co n cern ien te es la parte dorsal o bien la parte ventrolateral del estriado,
se constata u n a m ejo ría fu n cio n al, sea en las fu n cio n es d e la ingesta
de alim ento, o e n las funciones sensoriom otoras. Estas últim as se carac
terizan p o r c o m p o n e n te s lo co m o to res y p o r c o m p o n e n te s posturales
y su re c u p e ra c ió n se trad u ce, d e nuevo, m ás e n u n o o e n o tro , según
la localización precisa d el tran sp lan te.
La c o rea d e H u n tin g to n es o tra de las e n fe rm e d ad e s n e u ro d e g e n e
rativas d el cereb ro . Se tran sm ite g en éticam en te: las p erso n as q u e ten
gan en el crom osom a 4 u n a copia del g en e m u ta n te (q u e codifica para
la p ro d u c c ió n de u n a p ro te ín a d e n o m in a d a h u n tin g tin a ), d esarro lla
rán la e n fe rm e d a d c u a n d o alcan cen e n tre los 25 y 40 añ o s y la trans
m itirá al 50% de sus hijos. C om o el P ark in so n , es u n a alte rac ió n del
m ovim iento: contracciones bruscas, involuntarias y excesivas del m úscu
lo esquelético, con alteracio n es cognoscitivas (d em en cia) y p ro b lem as
co n d u ctu ales (alteracio n es del h u m o r, del ap etito , d e p re sió n ). La e n
fe rm e d a d p ro g resa hasta la m u erte, q u e sobreviene 10 a 15 añ o s des
pués de establecido el diagnóstico.
La c o re a d e H u n tin g to n , co m o la e n fe rm e d a d d e P ark in so n , es u n a
alteración localizada en u n a región p articu lar del cereb ro , en este caso,
en el cuerpo estriado, estructura relacionada con el control del movi

miento y la selección de la acción m otora. Esta estructura es rica en
neuronas GABAérgicas, de las cuales estos pacientes m uestran u n a defi
ciencia marcada. En la actualidad, adem ás del consejo genético en
parejas descendientes de pacientes huntingtonianos, no existe un tra
tamiento farmacológico o quirúrgico. En este caso, el im plante de cé
lulas estría tal es (GABAérgicas) ofrece una posibilidad terapéutica. En
modelos experim entales de esta enferm edad, las células fetales estría-
tales trasplantadas pueden sobrevivir y revertir, al m enos en parte, los
signos asociados con la lesión.
Ya se ha practicado el tran sp lan te d e células estriatales e n h u m an o s
con corea de H u n tin g to n . Los resultados n o son claros a ú n y los casos
ion pocos, p e ro p o d em o s esp erar en u n fu tu ro c erca n ó m ás in fo rm a
ción sobre el resu ltad o del p ro c e d im ie n to q u e p a re ce esperanzador.
Anivel eu ro p eo se h a cread o la asociación néctar (Network o/European
CNS Transplantaticm and Restoration) p ara investigar, de m a n e ra organi
zada y m ulticéntrica, el efecto de tran sp lan tes cereb rales e n e n fe rm e
dades como la d e H u n tin g to n y la de P arkinson, y es co n base e n este
tipo de estudios q u e p o d rem o s d ilu cid ar las v erd ad eras aplicaciones
de los transplantes e n seres hum an o s.
En cuanto a los estudios c o n ce rn ie n te s a la m é d u la espinal de los
mamíferos, se cree que algunos injertos instalan p u en tes e n tre dos par
tes de la m édula separadas p o r u n a lesión, y o tro s in jerto s p ro p o rcio
nan una o varias m oléculas indispensables a u n a p a rte d e la m édula.
Aunque desde u n p u n to de vista funcional se h a n o b te n id o relativam en
te pocos resultados positivos en este te rre n o , hay q u e m en cio n ar, n o
obstante, que la p rim era perspectiva, la de la instalación del p u e n te,
ha permitido d e m o strar q u e las n e u ro n a s d e la m éd u la son capaces
de regenerar o de em itir b rotes y enviar p ro lo n g acio n es a distancias
que pueden llegar a e x ce d e r las que re c o rre n n o rm a lm e n te las mis
mas neuronas. E n el caso de la instalación de u n p u e n te extraespinal
—que sale de la m é d u la espinal en u n lu g a r d e te rm in a d o y regresa al
SNCpor otro— o intraesp in al p o r u n nervio p eriférico (véase el capí
tulo iv), los axones o los colaterales d e axones d e la m é d u la p u e d e n
avanzar en este nervio distancias q ue su p eran u n a d e c e n a d e m ilím e
tros en el gato y fo rm ar u n plexo (red) te rm in al h asta d e ap ro x im ad a
mente cinco m ilím etros más allá del p u e n te. P ero h asta a h o ra n o se
ha podido d e m o strar de m a n era convincente la fu n c io n a lid a d d e este
tipo de transplante. E n cam bio, c u a n d o se tra n sp ían tan n e u ro n a s
centrales em brionarias en la m éd u la espinal, éstas n o sólo lleg an a
crecer y hacer q u e sus axones p e n e tre n en la m éd u la espinal a u n a dis
tancia de varios m ilím etros, sino q u e ta m b ién llegan a c o m p en sar cier-
tos déficits funcionales. A lain Privat, d e la U niversidad d e Montpellier,

h a utilizado este ú ltim o e n fo q u e e in je rtó con éxito n e u ro n a s serotoni-
nérgicas m ás abajo de la sección d e la m é d u la e n las ratas. N o consta
tó n in g u n a m e jo ría e n la m o tricid a d d e las ratas in je rta d a s, p e ro éstas
sobrevivieron p o rq u e lo g ra b a n v aciar la vejiga (u n o d e los principales
pro b lem as d e las lesiones m e d u la re s ), en ta n to q u e las ratas sin trans
p la n te m o ría n e n u n lap so relativ am en te breve. A dem ás, después de
la e stim u lació n m e c á n ic a d e l p e n e , las ratas in je rta d a s, al contrario
de los sujetos testigo no injertados, p o d ía n p re sen ta r erección y eyacula-
ción. T a m b ié n el d o lo r c ró n ic o se p o d ía a te n u a r gracias a injertos de
células crom afines en la sustancia gris p eriacu ed u ctal del mesencéfalo,
en el espacio s u b a ra c n o id e o d e la m é d u la espinal o e n la m é d u la mis
ma. La analgesia se d e b e p ro b a b le m e n te en este caso a los péptidos
de la fam ilia d e las sustancias opiáceas lib erad o s p o r los transplantes
(en d o rfin as) y, e n especial, a la m e te n ce fa lin a , cuyos niveles en el lí
quido c efalo rraq u íd eo son dos veces m ás elevados q u e e n los sujetos tes
tigo. La e p ile p sia es o tra fo rm a de lesió n n e u ro ló g ic a q u e se espera
p o d e r tratar, e n alguno s casos, m e d ia n te ta n sp la n te d e células en el
cereb ro . C lín ic am en te , la ep ilep sia es m u ltifo rm e y d e o ríg en es muy
variados. C iertas form as resisten a los tra ta m ie n to s farm aco ló g ico s y la
ablación q u irú rg ica del foco e p ile p tó g e n o n o siem p re p ro d u c e efecto,
H asta hoy, n o se h a in te n ta d o n in g ú n ensayo clínico d e in je rto en un
e n fe rm o e p ilép tico , p e ro las p rim e ra s e x p erien cias e n anim ales ha
cen p e n sa r q u e el tra n sp la n te d e tejid o n erv io so b ie n p o d ría consti
tu ir u n e n fo q u e q u e se av en tu re a so m eterse a u n a evaluación clínica.
El c u a d ro d e las c o rre cc io n e s fu n cio n ales in d u c id a s o perm itidas
p o r los injerto s q u e d a ría o b v iam en te in c o m p le to si o m itiéram o s in
dicar algunos ejem p lo s q u e c o n c ie rn e n a las fu n c io n e s designadas
m e d ia n te el té rm in o algo vago d e cognoscitivas. A n tig u o su e ñ o que
h e rm o sa m e n te evoca C harlie G o rd o n en la novela d e Keyes Fiares para
Algemon: “Si la o p e ra c ió n sale b ien , m o stra ría a este ra tó n de Alger-
n o n q u e yo ta m b ié n p u e d o ser in te lig e n te y h asta m ás” (p. 19). Varios
grupos de investigadores h a n in te n ta d o c o n creta r esta loca esperanza, o
más e x ac ta m en te, sab e r si los tra n sp lan tes in tra c e re b ra le s son capaces
de a te n u a r déficits de a p re n d iza je y d e m e m o ria . E n este c o n tex to , un
m o d elo q u e se h a e stu d iad o e n especial es el co lin érg ico . La lesión de
las n e u ro n a s colin érg icas sep to -h ip o cám p icas o b asalo co rticales dis
m inuye c laram en te el nivel d e d e se m p e ñ o e n tareas d e co m p o rtam ien
to q u e ex ig en u n a flexib ilid ad y u n a m e m o ria d e re p re se n ta c ió n espa
cial y te m p o ra l de la c o n d u c ta . V arios estu d io s h a n d e m o stra d o que
los tra n sp lan tes ricos e n células co lin érg icas, p e ro n o o tro s tran sp lan
tes, a te n ú a n los déficits m nésicos d e sp u é s d e u n a lesió n d e u n o u otro
L O S TRASPLANTES D E CÉLULAS EN EL SISTEMA N ER V IO SO 185
sistema. En a lg u n o s re p o rte s, la eficacia fu n c io n a l d e los tra n sp la n te s

colinergicos n o se verificó sin o h a sta el m o m e n to e n q u e los sujetos
transplantados h a b ía n sido tra ta d o s co n fisostigm ina, su stan cia q u e
disminuye la d e g ra d a c ió n d e la acetilco lin a y q u e p e rm ite , p o r c o n si
guiente, q u e la a cetilco lin a lib e ra d a p o r las n e u ro n a s tra n sp la n ta d a s
actué m ás p ro lo n g a d a m e n te . E n ta n to que, e n la m ay o ría d e los e stu
dios, los efectos cognoscitivos de los tra n sp la n te s in tra c e re b ra le s n o
parecen m an ifestarse d e m a n e ra significativa sino h a sta varios m eses
después del tran sp lan te, m erece la aten ció n u n a ex cep ció n a esta regla.
Después d e u n a lesión bilateral de la co rteza fro n ta l m ed ial, las ratas
presentan u n d éficit m uy claro e n u n a tarea d e re sp u e sta d ife rid a en
un laberinto e n fo rm a d e T. En e sta p ru e b a , los an im ales tie n e n q u e
recordar las características d e u n pasillo q u e ya h a n visitado y escoger,
entre dos pasillos, el q u e ya h a b ía n visitado c ie rto tie m p o antes. Los
transplantes de corteza frontal fetal, p e ro n o de cerebelo, a te n ú a n el d é
ficit que se c o n sta ta e n esta ta re a e n ratas p o rta d o ra s d e lesio n es fro n
tales. C om o p a rtic u la rid a d d e este estu d io realizad o e n el la b o ra to rio
de D onald S tein, e n la U n iv ersid ad d e C lark e n E stados U n id o s, las
pruebas de c o m p o rta m ie n to se in ic ia ro n so la m e n te u n o s días d es
pués del in je rto , p u d ié n d o se o b se rv a r los efectos d e b id o s a los in je r
tos desde las p rim era s sem anas d esp u és d e la o p e ra c ió n . E n este caso,
podemos p re g u n ta rn o s si los tra n sp la n te s lo g ra ro n e sta b le c e r c o n ta c
tos sinápticos e n tan p o c o tie m p o o si e n tra n e n ju e g o o tro s factores.
Podría ser, p o r ejem p lo , q u e el tra n sp lan le e m b rio n a rio haya p ro d u
cido factores tróficos co m o el NGF, el cual — co m o h e m o s visto— es ca
paz de a u m e n ta r la sobrevivencia d e las n e u ro n a s co lin érg icas c o n p ro
yecciones corticales.
Por últim o, q u e d a p o r evocar la ap licació n de la técn ica d e tran s
ponte» intracerebrales a n te el p ro b lem a del envejecim iento. Los sujetos
de edad avanzada, m ás a ú n q u e los afectad o s de d e m e n c ia , p re s e n ta n
transtornos cognoscitivos q u e p o d ría n e sta r v in cu lad o s a u n d isfu n
cionamiento colinérgico, p e ro tam b ién otros trasto rn o s, e n especial re
ferentes a la m o tricid a d . Se h u b ie ra p o d id o s u p o n e r q u e las a lte ra c io
nes del sistem a n erv io so del h u é sp e d d e e d a d av an zad a p ro p o rc io n a n
al injerto u n e n to rn o c elu lar tan d ife re n te de a q u e l d e l a d u lto n o rm a l
o lesionado, q u e n o re su ltaría ev id en te a p ro en q u e se p u d ie ra a p lic a r
con éxito la técn ica a sujetos d e la te rc e ra ed ad . Sin e m b arg o , a lg u n o s
estudios que se h a n realizado hasta hoy en este c am p o h a n d e m o stra d o
que los tra n sp lan tes e fectu ad o s e n ratas d e la te rc e ra e d a d y en c o n
géneres adultos o jó v e n e s ad u lto s p re s e n ta n características sim ilares,
tanto en el p la n o m o rfo ló g ic o co m o e n el fu n c io n a l. En ta n to q u e las
ratas de ed ad avanzada se a rra stra n la m e n ta b le m e n te , co n el v ie n tre
186 EL C ER EB RO A VERIADO
e n el suelo, c u a n d o se les exige q u e atraviesen u n a p a sa re la angosta,

aquéllas se m u ev en casi n o rm a lm e n te , c o m o su jeto s m ás jó v en es, tres
m eses d e sp u é s d e h a b e r re c ib id o u n in je rto b ila te ra l d e sustancia
n e g ra e m b rio n a ria (rica e n n e u ro n a s d o p a m in é rg ic a s) en el estriado;
u n tra n s p la n te sim ilar, rico e n n e u ro n a s co lin érg icas, re su ltó ineficaz
p a ra c o m p e n s a r el d is fu n c io n a m ie n to m o to r re la c io n a d o c o n la edad,
R e c íp ro c a m e n te , se c o n sta tó q u e los déficits d e m e m o ria espacial o b
servados e n los sujetos d e e d a d avanzada sólo se c o rre g ía n m ediante
in jerto s ricos e n células co lin érg icas im p la n ta d o s e n el hipocam po,
s ie n d o ineficaces e n este caso los tra n sp la n te s ricos e ñ n e u ro n a s d o
p am in érg icas.
E n estos m o d e lo s e x p e rim e n ta le s está c o m p ro b a d a la eficacia de
los in je rto s in tra c e re b ra le s, p e ro es p ro b a b le q u e d iste m u c h o de ser
la m áxim a. Se p u e d e n im a g in a r m ú ltip les m a n e ra s d e m o d u la r las ca
racterísticas e stru c tu ra le s y la e x p re sió n fu n c io n a l d e los transplantes.
Las sustancias farm aco ló g icas — co m o h e m o s visto— p e r o tam b ién el
e n to rn o p o s to p e ra to rio , los facto res tróficos y o tro s p u e d e n servir de
h e rra m ie n ta s d e m o d u la c ió n . El NGF, p o r e je m p lo , a d m in istra d o al
m ism o tie m p o q u e células e m b rio n a ria s septales, a u m e n ta algunos
efectos b en éfico s de los in je rto s y facilita la re c u p e ra c ió n fu n cio n al en
las ratas q u e h a n su frid o u n a lesió n d e las vías septcnhipocám picas;
este e fe c to se e x p lic aría p o r la acció n tró fica del ngf e n la sobreviven
cia de las n e u ro n a s co lin érg icas d e la p a rte a n te r io r d el cereb ro . La
inyección c o n c o m ita n te d e células nerviosas y del co ctel d e factores
tróficos, cuya c o n c e n tra c ió n a u m e n ta e n el á re a le sio n a d a durante
m ás d e u n a d e c e n a de días d e sp u é s d e la lesión (véase el cap ítu lo v),
p ro lo n g a c la ra m e n te la sobrevivencia d e las n e u ro n a s y m ejo ra la
eficacia d e los tra n sp la n te s in tra c e re b ra le s.
El p ro to tip o m ism o d e fa c to r tró fico , el ngf , se e m p le ó c o n el mis
m o objetivo q u e los facto res e x tra íd o s d e u n á re a c e re b ra l lesionada.
Se a d m in istró c o n tin u a m e n te ngf a ratas q u e h a b ía n su frid o una
lesión u n ila te ra l d e las vías s e p to h ip o c á m p ic a s , d u ra n te d o s semanas
d e sp u é s d e la lesión. L a m ita d d e cad a g ru p o d e ratas lesio n ad as con
o sin ngf recib ió ad em ás u n tra n sp la n te d e tejid o h ip o c á m p ic o coloca
d o e n la cavidad d e la lesión. L a c o m b in a c ió n d e los dos facto res, ngf
y tra n s p la n te , re s u ltó p a rtic u la rm e n te eficaz p a ra p re s e rv a r u n a gran
p a rte d e las células septales, d e stin a d a e n su m ay o ría a u n a m uerte
seg u ra. La c o m b in a c ió n d e am b o s tra ta m ie n to s c o n d u jo a u n a reiner
vación del h ip o c a m p o h u é s p e d y a u n a re c u p e ra c ió n fisiológica y de
c o m p o rta m ie n to m ás co m p le ta. N o o b sta n te , a d m in istra d o directa
m e n te e n el h ip o c a m p o al m ism o tie m p o q u e las célu las em brionarias
septales, el ngf p u e d e , e n cam b io , in c re m e n ta r los déficits e n g en d ra
L O S TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEMA N ER V IO SO 187
dos por u n a lesión del septum m ed ian o , área c e re b ra l e n d o n d e están

localizados los c u erp o s celulares de la m ayor p a rte d e las n e u ro n a s
colinérgicas q u e en v ían proyecciones al h ip o c am p o . La au se n c ia de
efecto b en éfico d e l ngf p o d ría explicarse e n este caso p o r el h e c h o
de que ya n o hay n a d a m ás q u e salvar del lado de las n e u ro n a s c o lin é r
gicas una vez d estru id o s sus c u erp o s celulares. E n c u a n to al efecto d e
letéreo del ngf, tal vez se p o d ría ex p licar p o r el c recim ien to e x ag e ra d o
del injerto, el cual co m p rim iría, p o r ello m ism o, a la e stru c tu ra h u és
ped. En efecto, en p re sen c ia d e l NGF, los tra n sp lan tes ricos e n células
septales injertadas e n la cám ara a n te rio r del ojo alcanzan rá p id a m e n te
un volumen significativam ente s u p e rio r al d e los in jerto s testigo, tra
tados con u n a p ro te ín a q u e ofrece características físico-quím icas p a re
cidas a las del NGF, p e ro q u e está desprovista d e v irtu d es tróficas. No
obstante, el efecto d e le té re o del ngf p o d ría explicarse ta m b ién p o r la
acción que éste ejerce sobre las fibras sim páticas q u e in e rv a n los vasos
sanguíneos del c e re b ro . Éstas sacan b ro te s e in v ad en u n a p a rte d el h i
pocampo después de u n a lesión del septum. U n a u m e n to d e la c o n c e n
tración del ngf e n el h ip o c a m p o p u e d e in c re m e n ta r la m a g n itu d de
este crecim iento a b e rra n te d e fibras sim páticas. G uiadas h a cia los m is
mos blancos p o r el m ism o factor trófico y trópico q ue las fibras colinér
gicas, es decir, el ngf , estas fibras o c u p an d e m a n e ra o p o rtu n ista los
blancos liberados p o r las term in acio n es colinérgicas. Es fácil c o m p re n
der que este re e m p laz o su b rep ticio y a n o rm a l d e las fibras d el sistem a
nervioso central p o r fibras d el sistem a n erv io so p e riférico n o siem p re
sea benéfico.
El NGF y otros factores tróficos — la m ayoría de los cuales sig u en
siendo desconocidos p a ra n osotro s— p u e d e n a u m e n ta r su c o n ce n tra -
tión en el cereb ro en ciertas etapas del d esarro llo , d esp u és d e u n a le
sión y tam bién en otras c o n d icio n es diversas. La co n ce n tra c ió n del ngf
aumenta, p o r ejem plo, e n la región septal después de la exposición a u n
medio enriquecido (véase el c ap ítu lo ix). Este d e sc u b rim ie n to expli
caría quizás los efectos benéficos d e u n a e x p erien c ia p o sto p e ra to ria
rica y estim ulante so b re la re c u p e ra c ió n d e las fu n cio n es de a p re n d i
zaje y de m em o ria espacial en ratas q u e h a n su frid o u n a lesión d e las
vías septo-hipocám picas. Si estos pocos ejem plos p o n e n d e m anifiesto
que las condiciones ideales d e tra n sp la n te están a ú n p o r p recisarse,
también p u ed en p ro p o rcio n a rn o s, m e d ia n te u n análisis a fo n d o d e las
interacciones tra n sp lan te-h u é sp ed , u n a in fo rm ac ió n ú til acerca d e los
mecanismos de acción e n ju e g o .
En el caso m ás sim ple —y se tra ta en este caso d e la h ip ó tesis q u e
probablemente es la m ás e co n ó m ica— los tra n sp lan tes a c tú a n in clu so
sin conexiones nerviosas específicas. El tejido tran sp lan tad o , células n er
lo o EL CEREBRO AVERIADO
viosas y gliales, p o d ría lib e ra r facto res tróficos y p e rm itir así la sobrevi
vencia d e las n e u ro n a s d e l re c e p to r ax o to m izad as, d e afere n ta d a s o
d a ñ ad a s. L a a p o rta c ió n de los facto res tróficos ta m b ié n p o d ría facili
ta r la g e m ac ió n d e los ax o n es de las n e u ro n a s q u e p e rm a n ec ie ro n
intactas, re s u lta n d o e n u n a in e rv a ció n m ás c o m p le ta. P o r o tra parte,
las células in je rta d a s p o d ría n c a p ta r y re tira r d e l á re a d e transplanté
a m in o á cid o s excito tó x ico s o el calcio e x tra c e lu la r e n exceso (y polen-
c ialm en te tóxico) (véase el c a p ítu lo m) d esp u és d e su frir an o x ia, una
crisis e p ilé p tic a u o tra s lesiones. Esta m a n e ra d e a c tu a r d e los trans
p la n te s, tró fica y p ro te c to ra , la ilu stran d e m o d o e x c e p c io n al las expe
rien cias e n las q u e la re c u p e ra c ió n del c o m p o rta m ie n to , d e sp u é s de
lesiones d e la c o rte za fro n ta l e n las ratas, fu e facilitad a d e m a n e ra si
m ila r p o r in je rto s d e células co rticales e m b rio n a ria s, d e astrocitos pu
rificados y hasta d e spongelco lo cad o d u ra n te varios días e n u n a cavidad
lesional. U n a acció n re la tiv a m en te tra n sito ria del tra n s p la n te puede
im plicar, p o r lo d e m ás, efectos a largo plazo a nivel d e l h u é sp e d . Esto
es al m e n o s lo q u e p a re c e d e m o stra r u n e stu d io d e D o n a ld Stein y sus
c o la b o ra d o re s e n la U n iv ersid ad d e C lark e n el q u e el re tiro d el trans
p lante d e corteza frontal e m b rio n aria del cereb ro h u ésp ed , algún tiem
po desp u és del tra n sp la n te , n o cam b ió la e x p re sió n d e co m p o rtam ien
to d e las ratas, la c u al h a b ía m e jo ra d o c la ra m e n te d e sp u é s d e l injerto.
N o o b stan te, hay q u e su b ray ar q u e este e je m p lo sigue sien d o relativa
m e n te e x ce p c io n al, ya q u e las ex p erien c ia s d e re tiro o de d estru cció n
d e las células in je rta d a s h a n ev o lu cio n ad o , e n la m ay o ría d e los casos,
h a cia u n a d e sa p a ric ió n d e los efectos b en éfico s re la cio n a d o s con el
tra n sp la n te . El tejid o fetal p u e d e serv ir d e p u e n te q u e p e rm ita la re
g e n e ra c ió n d e las fibras lesio n ad as, las cuales, sin este injerLo-puente,
se e n c o n tra ría n e n la im p o sib ilid a d d e fra n q u e a r el á re a lesio n ad a y
la cicatriz glial q u e lin d a c o n ella. M últiples e x p e rie n c ia s h a n dem os
tra d o q u e los tra n sp lan tes, so b re to d o los q u e se in je rta n e n b lo q u e en
u n a cavidad lesional, p u e d e n a su m ir esta fu n c ió n d e p u e n te : p u en te
pasivo e n el caso e n q u e el in je rto ú n ic a m e n te p ro p o rc io n a u n a es
tru c tu ra d e fra n q u e a m ie n to , p u e n te m ás activo c u a n d o p ro p o rc io n a
u n relevo a las p ro lo n g a c io n e s celu lares q u e sólo fra n q u e a n parcial
m e n te este p u e n te , p e ro e n c u e n tra n e n él células de relevo q u e envían
p ro lo n g a c io n e s al o tro la d o d e l á re a lesio n ad a.
H ay a lg u n o s o tro s m e can ism o s q u e p o d ría n e x p lic a r los efectos
b en éfico s d e los in jerto s in tra c e re b ra le s o in tra m e d u la rc s. U n alto nú
m e ro d e cam bios fu n c io n a le s o b serv ad o s d esp u és d e l tra n sp la n te , en
especial c u a n d o los in je rto s se co lo can e n los v en tríc u lo s cerebrales,
sería el re su lta d o d e u n a lib e ra ció n c o n sta n te y n o re g u la d a d e facto
res h u m o ra le s, n e u ro tra n sm iso re s o n e u ro h o rm o n a s , p o r ejem plo.
LOS TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEMA N ER V IO SO 189
Las sustancias lib erad as e n el líq u id o c e fa lo rra q u íd e o o e n las e stru c

turas ad y acen tes te n d ría n u n a acció n perm isiva: la lib e ra ció n difusa
de estas sustancias p o d ría , así pues, c o n tro la r (p e rm itir o p ro h ib ir) de
m anera tó n ic a o so ste n id a la acció n d e o tro s n e u ro tra n sm iso re s. Se
podría explicar así la supresión d e u n a actividad nerviosa a n o rm al, p o r
ejem plo ep ilép tica, in d u c id a p o r la lesión. C u an d o las aferen cias hués-
ped-transplante son funcionales — lo q ue se h a d e m o strad o en u n cierto
núm ero d e casos— se p u e d e s u p o n e r que el c e re b ro h u é sp e d co n tro la
la actividad d e las n e u ro n a s in jertad as. En estas c o n d icio n es, es inve
rosímil q u e el tra n sp la n te p ro d u z c a efectos te ra p é u tic o s m ás in te re
santes q u e los d e c u a lq u ie r o tro sistem a d e b o m b e o d e lib e ra ció n
continua. A ún m ás in te re sa n te sería la in te g ra c ió n b id irec cio n al del
transplante e n el sistem a h u é sp e d . El ejem p lo de tra n sp la n te s de célu
las de P u rk in je a ra to n e s m u ta n te s PCD y o tro s ejem p lo s su g ieren q u e
esta in te g ra c ió n es posible. Sin em b arg o , n o se h a d e m o stra d o todavía
la fu n cio n alid ad y la reg u lació n b id ireccio n al d e estos sistem as.
Nos q u e d a p o r d e c ir q u e los tra n sp lan tes n o sie m p re p ro d u c e n
efectos benéficos. La falta d e efecto, y so b re to d o los efectos d eletéreo s,
m erecen ser re c o n o c id o s y explicados. En re a lid ad , las p u b licacio n es
que in d ic a n a n o m alías del c o m p o rta m ie n to o fisiológicas, re su ltad o
de injertos in trac ereb rale s, son pocas; sin em b arg o , los riesgos son
múltiples. El v o lu m en d e tejid o in je rta d o e n el sistem a v e n tric u la r
puede o b s tru ir la luz d e u n v e n tríc u lo e im p e d ir la lib re circu lació n
del líq u id o c efa lo rra q u íd e o , in d u c ie n d o p o r lo ta n to h id ro cefalia. El
crecim iento rá p id o del tra n sp la n te p u e d e ta m b ié n d e stru ir, m e d ia n te
com presión, u n a p a rte del tejid o c ereb ra l d el recep to r. L a lib eració n
excesiva de a m in o á cid o s ex citad o res o d e o tro s n e u ro tra n sm iso re s p o
dría producir, d ire c ta o in d ire c ta m e n te , efectos tóxicos e n las células
huésped. El sistem a n erv io so c e n tra l es priv ileg iad o d e sd e u n p u n to
de vista in m u n o ló g ico , p e ro los injertos in tracereb rales p o d ría n alterar,
al m enos tra n sito ria m e n te , la b a rre ra h e m ato en c efálica , p e rm itie n d o
así u n a e n tra d a a n o rm a l d e linfocitos e n el sistem a n erv io so c en tral.
En general, c o m o el tra n sp la n te c o n tie n e m ú ltip les tipos celu lares, to
davía es posible q u e algunas células establezcan c o n ex io n e s a b e rra n te s
con el h u é sp e d c in h ib a n , p o r ejem p lo , sistem as q u e d e b e ría n seg u ir
activos, o viceversa. P o r ú ltim o , la p ro b a b ilid a d d e n e o fo rm a c ió n d e
sinapsis e n el se n o d e las n e u ro n a s in je rta d a s es m ayor q u e la d e fo r
mación d e sinapsis e n tre n e u ro n a s del h u é sp e d y n e u ro n a s in jertad as.
En d eterm in ad as condiciones, p o d ría resu ltar u n a fo rm ació n d e circui
tos reverberantes excitadores indeseables q u e p u e d a n ser o rig en de des
cargas ep ilépticas e n el in jerto . C o m o h a n m o stra d o G yorgi Buszaki y
Fred G age, estas descargas se p o d ría n e x te n d e r o c asio n a lm e n te al ce
re b ro h u ésp ed . El a u m e n to d e riesgo ep ilép tico m e d ia n te injertos en

el sistema hipocám pico h a sido fo rm alm en te d em o strad o , p o r otra par- í
te, p o r je an -C h risto p h e Gassel, C hristian Kelche y B ru n o Will en la Uni
versidad Louis Pasteur. El co n ju n to d e estos riesgos sigue siendo probar i
b le m e n te su bestim ado, ya q u e la m ayoría d e los investigadores en este
cam p o se in te re sa —y es co m p ren sib le— p o r los efectos benéficos de
los transplantes. Pocos p restan aten ció n a u n c u ad ro clínico lo bas
tan te am plio y d u ra n te el tiem p o suficiente p ara q u e sean evidentes
estos efectos negativos,
D esde u n a perspectiva terap éu tica, sin em bargo, es im p o rtan te pres
tar a te n c ió n a estos efectos. Es co m p ren sib le q u e haya u rg en cia por
tra ta r al in g en te n ú m e ro d e p acien tes afectados p o r enferm edades
n eu ro d eg en erativ as, y es co m p ren sib le la excitación q u e caracteriza
e n la actualidad este te rre n o d e investigación y d e aplicación clínica.
Pues aplicación clínica la hay, y visto el estado actu al d e nuestros co
n o cim ientos ex p erim en tales, la p recip itació n hacia la neurocirugía
h u m a n a p u e d e q u e parezca alg o p rem atu ra. ¿No se c u e n ta con más
sujetos h u m an o s que h a n recibido im plantes d e m éd u la suprarrenal
q u e co n m onos tratad o s ex p erim en talm e n te de m a n e ra similar? Ade
más, desde u n p u n to de vista p u ra m e n te científico — y n o ético— , el
in jerto d e m éd u la su p rarren al parece a priori m enos indicado que el de
células fetales dopam inérg icas, q u e tie n e n la cap acid ad d e liberar
m ás d o p a m in a q u e las células crom afines, sobre to d o si éstas pro
vienen de glándulas su p ra rre n ale s de parkinsonianos: d ato s recientes
d em u estran , en efecto, que los niveles de catecolam inas (y p o r lo tanto
d e d o p am in a) e n la m éd u la su p ra rre n al d e estos en ferm o s son aproxi
m a d am en te cin co veces m e n o re s q u e e n los p acien tes q u e sufren una
ablación del riñ ó n . Sin em b arg o , en el caso d e u n tra n sp lan te de célu
las fetales, se sigue p la n te a n d o u n difícil p roblem a; el d e la fuente
más ad ec u a d a d e tejido a im plantar. En el h o m b re , la utilización de
fetos co n fines terapéuticos plantea problem as éticos y prácticos a la vez.
E n u n p la n o estrictam en te técnico, p arece difícil d is p o n e r de fetos
q u e re sp o n d a n a criterio s d e e d a d y q u e sean utilizables en u n lapso
lo bastan te breve com o p ara g aran tizar u n a viabilidad a d ec u a d a de las
células.
P o r últim o, incluso el tratam ien to de la m ayoría d e las enferm edades
neurodegenerativas, incluida la de Parkinson, plantea m últiples proble
mas. Todas estas patologías son m ultidegenerativas y apenas se puede
vislum brar la im plantación d e diversos tipos de n eu ro n as e n diferentes
lugares del cerebro: es evidente q ue se corre el riesgo de causar más
daños que beneficios. El cerebro q u e ha de recibir las células transplan
tadas es un cerebro enferm o: se caracteriza p o r procesos degenerativos y
L O S TRASPLANTES DE CÉLULAS EN EL SISTEMA NERVIOSO 191
apenas se conoce la sensibilidad q u e tien en las células transplantadas a

estos procesos, d a d o q u e los estu d io s e x p e rim e n ta le s se h a n llevado
a cabo en cerebros lesionados, p ero norm ales p o r o tra parte. A un cuan
do el transplante sobreviva y funcione, es m uy probable q u e p u ed a p ro
ducir localm ente u n exceso de d o pam ina y disfuncionam ientos del
comportamiento com o los que induce u n a tom a excesiva d e L-dopa: hi-
perquinesia, hiperdinam ia, bulim ia, etc. En sum a, falta verificar si no
existen otros m étodos de tratam iento más ventajosos q u e los d e los injer
tos, y si la técnica d e transplante n o se d eb ería aplicar p referen tem en te
a otras patologías cerebrales que n o sean las neurodegenerativas.
Sería d em asiado largo d e sa rro llar a q u í el c o n ju n to de ventajas e in
convenientes respectivos d e los diversos m éto d o s d e in tro d u c c ió n o
de m anipulación d e n eu ro tran sm iso res y d e factores tróficos en el ce
rebro; reco rd em o s ú n ic a m e n te q u e se co n o ce u n cierto n ú m e ro de
ventajas de los sistemas de infusión im plantables, com o las m inibom bas
osmóticas. Estos sistem as p e rm ite n c o n tro la r con p recisió n la dosis
infundida. A lgunas bom bas son recargables a través d e la piel; otras
son program ables y p e rm ite n c o n tro la r el curso te m p o ra l d e la lib era
ción de sustancias. Estas p u e d e n ser sustancias m ás estables y m ás
eficaces q u e sus análogas naturales. Estos sistem as n o p la n te a n p ro b le
mas de sobrevivencia o de disponibilidad del tejido d o n an te. Sí se cons
tatan efectos negativos, es fácil d e te n e r rá p id a m e n te el tra ta m ie n to y,
eventualm ente, in te n ta r otros, lo cual, ev id en tem e n te , es m uy difícil
en el caso d e tran sp lan tes y hasta im posible c u a n d o se tra ta d e in jer
tos de células e n suspensión.
Si, a pesar de todo, se q uisiera ap licar la técnica de tra n sp lan te en
el terren o clínico, p ro b a b le m en te sería m ás sensato c o n sid e ra r aplica
ciones a otras patologías q u e n o fu eran las e n fe rm e d a d e s n e u ro d e
generativas, p o r las que se h a em pezado. E n tre estas ap licacio n es posi
bles, m en cio n em o s el tra ta m ie n to de d años cereb rales provocados
por lesiones p e n e tra n te s (accidentes de tránsito, h erid as d e g u e rra ,
resección de tum ores, etc.). A parte de las aplicaciones terapéuticas, que
corren el riesgo de seg u ir sien d o m u c h o m ás lim itadas d e lo q u e en
general se dice, n o hay q u e olvidar q u e la técn ica d e tra n sp lan te cons
tituye u n a h e rra m ie n ta m uy p o d e ro sa p a ra a m p lia r n u estro s co n o ci
mientos acerca de la in teg ració n y la org an izació n nerviosa y acerca
de las p ro p ied ad es p articulares de las células fetales. D esde esta pers
pectiva m ás fu n d a m e n tal, el fu tu ro de la técnica d e tra n sp lan te e n el
sistema nervioso cen tral parece su m am en te b rillan te y rico, sobre to d o
si se considera la co m b in ació n d e esta técnica con otras de c arác te r ge
nético, com o la utilización d e adn re c o m b in an te p a ra m o dificar las ca
racterísticas funcionales de las células q u e se van a tran sp lan tar.
V III. FA R M A C O L O G ÍA Y D A Ñ O C ER EB R A L
D roga, sujeto y ambiente
Si la evaluación de las medicaciones hum anas sigue sien

do imprecisa, es porque es difícil equiparar grupos experi
mentales y testigos, establecer criterios de diagnóstico y
porque los sujetos humanos difieren por la duración de sus
enfermedades, po r sus experiencias previas con los medica
mentos y de abuso de drogas (por ejemplo, alcoholismo),
por su estilo de vida, su nutrición, su edad, su sexo y sus
efectos placebos.
Feldm an y Q ueenzer , 1 9 8 4 [p p . 38-39]
L os avances de las neurociencias h an m odificado el p an o ram a, hasta

hoy b astante som brío, de las posibilidades de in terv en ció n en el caso
de lesiones del sistem a nervioso. Es evidente que u n a m ejo r com pren
sión de los procesos norm ales y patológicos im plicados en la plastici
dad cerebral (véase los capítulos m y rv) abre cam inos originales para
el desarrollo de nuevas terapéuticas.
La farm acología de la recuperación después de algún d añ o al sistema
nervioso central p lan tea u n gran n ú m e ro de problem as específicos
que se agregan a los de la farm acología general. Es sabido q u e la res
puesta a u n a sustancia farm acológica, que, p ara simplificar, designa
rem os a q u í con el térm in o “d ro g a”,1 p u e d e ser d iferen te según su ad
m inistración se realice, p o r ejem plo, p o r vía oral o p o r vía intravenosa,
se adm inistre a un n iñ o o a u n adulto, o incluso se adm inistre durante
el día o la noche.
En los enferm os que h an sufrido u n accidente cerebral hay que con
siderar, p o r u n a parte, la fase aguda del accidente, y p o r otra, las secue
las a más o m enos largo plazo. El tratam ien to m édico en las urgencias
neurológicas está bastante estandarizado. P or ejem plo, en el sujeto co
m atoso se trata ante todo de asegurar las funciones vitales (oxigenación,
presión arterial, tem p eratu ra) y actu ar sobre los factores que podrían
agravar el estado del enferm o (crisis convulsivas, hipoglicem ia, hiperten
sión intracraneana, infecciones, etc.). Sin em bargo, en víctimas de trau
m atism o craneoencefálico, algunos de estos fárm acos con aparentes
1 C on este térm in o nos referim os a fárm acos o m edicam entos en general.
FA RM ACOLO GÍA Y D A Ñ O CEREBRAL 193
efectos benéficos p u e d e n a c a rre a r co n secu en cias negativas a largo

plazo. P o r ejem p lo , es fre c u e n te a d m in istra r anticonvulsivos y / o tra n
quilizantes en las p rim era s h o ras q u e sig u en al a cc id e n te, tra ta n d o de
prevenir las crisis convulsivas y d e c o n tro la r la ag itació n y la c o n fu
sión, ad em ás de c alm ar al p a c ie n te p a ra su m a n ejo e n la sala d e e m e r
gencias. Sin em b arg o , hay p ru e b a s q u e in d ic a n q u e estos ag en tes
pueden in te rfe rir o agravar los déficits p ro d u c id o s p o r la lesión. Los
grupos d e T im o th y Schallert, e n la U n iv ersid ad d e Texas e n A ustin, y
el de Sim ón Brailowsky e n la U n iv ersid ad N acio n al A u tó n o m a d e M é
xico, h a n m o strad o que el diazepam (Valium®) y la fe n ito ín a (Epamín®)
pueden agravar los efectos d e lesiones cereb rales. P o r o tra p arte,
Brailowsky h a c o n firm a d o los resu ltad o s d e F een ey (véase m ás a d e
lante) d o n d e el h a lo p erid o l, u n p o te n te tra n q u ilizan te, p ro d u jo la re
aparición d e déficits m otores en anim ales q u e ya h ab ían m o strad o recu
peración fu n cio n al.
En este cap ítu lo vam os a in te re sa rn o s p o r los su jeto s q u e ya h an
sido tratados a lo largo del p e rio d o in m e d ia tam en te p o strau m ático con
varios m ed icam en to s, cuyas posibles co n secu en cias resid u ales igno
ramos, y q u e p re se n ta n , p o r a ñ a d id u ra , secuelas fu n cio n ales im p o r
tantes. Para c o m p re n d e r m e jo r la co m p le jid ad d e los p ro b le m a s q u e
plantea el d e sa rro llo de nuevos m e d ic a m e n to s ú tiles p a ra este g ru p o
escogido d e e n fe rm o s, p asarem o s revista a a lg u n o s d e los factores ca
paces de m o d ificar la acción d e los m e d ic am e n to s. Estos factores p u e
den estar vinculados a la d ro g a, al su jeto y al e n to rn o o a m b ie n te.
Los factores vinculados con la droga c o n c ie rn e n , p o r u n a p a rte , a la ci
nética (es decir, su m o v im ien to d e n tro d el c u e rp o ) d el m e d ic am e n to ,
desde su a d m in istra ció n hasta su elim in ació n , y p o r o tra p a rte , a su
mecanismo de acción. En lo q u e resp ecta al paso d el m e d ic a m e n to a
través de las m e m b ra n a s celulares, v e rd a d era s b a rre ra s biológicas, se
han de to m a r en c u e n ta varias de sus p ro p ie d a d e s físicas: p eso m o lecu
lar, grado d e io n izació n (carga eléctrica) y so lu b ilid a d e n las m aterias
grasas o lip o so lubilidad. U n a m o lécu la p e q u e ñ a , p o c o io n iz a d a y lipo-
soluble se ab so rb e rá p id a m e n te . Estas tres variables se a p lic a rá n tan to
a la m e m b ra n a d e las células del estó m ag o , d el in te stin o y d e los vasos
sanguíneos, co m o a las células d el riñ ó n . En el caso del sistem a nervio
so central, existe, sin em bargo, u n a b a rre ra adicional, la h em ato en cefá-
lica (véase el cap ítu lo m ), q u e p ro te g e al c ereb ro y a la m é d u la espinal
de las influencias exógenas p o te n c ia lm e n te nocivas. C u a n d o el m e d i
camento h a lleg ad o a la c o rrie n te san g u ín e a , tie n e q u e atrav esar n o
sólo la p a re d capilar, q u e p re se n ta características p a rtic u la res a* nivel
del sistema n erv io so cen tral, sino ta m b ié n la m e m b ra n a d e las células
gliales, q u e re c u b re n áreas im p o rta n te s d e los vasos san g u ín eo s. Ñ or-
m a lm e n te , solo las m o lécu las p e q u e ñ a s llegan a p e n e tr a r e n las neu

ro n as d e l c e re b ro o d e la m é d u la espinal. T en g am o s en c u e n ta que la
m e m b ra n a glial n o es pasiva, sin o q u e p u e d e m o d ific a r el diámetro
vascular m e d ia n te sus p ro p ie d a d e s c o n tráctiles y c o n tro la r la estabili
d a d d el m e d io e x tra c e lu la r m e d ia n te sus c ap acid ad es d e transporte
d e io n es y m e ta b o lito s (véase la fig u ra III.7 ).
U n a vez q u e el fá rm a c o h a lleg ad o a su sitio d e acció n , p ara pro
d u c ir u n efecto, este tie n e q u e ocu p ar, e n p rim e r lugar, a su receptor y
d e sp u é s d e s e n c a d e n a r cam bios celu lares m e d ia n te su in te ra cc ió n con
aquel. R ec o rd e m o s la a n alo g ía clásica, llave (d ro g a )-c e rra d u ra (re
c e p to r): p a ra q u e u n a llave p u e d a a b rir u n a p u e rta , a n te to d o tiene
q u e p o d e r e n tra r e n la c e rra d u ra , y d e sp u é s p o d e r activar el mecanis
m o. H ay llaves q u e llegan a u n a c e r ra d u r a sin q u e p u e d a n e n tra r en
ella; ta m b ié n las hay q u e llegan a e n tra r e n la c e rra d u ra p e ro resultan
in cap aces d e a c c io n a r el m ecan ism o . E n estos ú ltim o s casos, se dis
p o n e de llaves (drogas) an tag o n istas, p u es p u e d e n im p e d ir q u e la llave
c o rre c ta lleg u e a la c e rra d u ra o q u e e n tre e n ella y la h a g a funcionar.
U na d ro g a agonista, e n cam b io , p ro d u c e efectos b iológicos después
de q u e h a o c u p a d o a su recep to r. P e ro sigam os c o n n u e stra analogía
la llave p u e d e e n tr a r e n la c e rra d u ra y activar el m ecan ism o ; hace fal
ta todavía q u e a b ra la p u e rta . En o tras p alab ras, p a ra q u e u n a sustan
cia p u e d a actuar, es n ecesario q u e te n g a u n a “activ id ad intrínseca",
u n a c ierta eficacia. E n el sistem a n erv io so , esta eficacia se trad u cirá en
cam bios en el re p a rto d e iones (en especial, iones d e sodio, potasio, clo
ro y calcio), e n tre u n o y o tro lado d e la m e m b ra n a c elu lar (intracelular
y e x tra ce lu la r) p u d ie n d o d e se m b o c a r estos cam bios e n la excitación o
en la in h ib ic ió n de la célu la p o stsin áp tica. La o c u p a c ió n d e recep
tores a nivel p re sin á p tic o p e rm itirá la re g u la ció n d e los mecanismos
de lib e ra ció n y d e re c a p tu ra d e n e u ro tran sm is o res, e n ta n to que a
nivel p o stsin á p tic o o glial, se p o d rá n c o n sta ta r los efectos bioeléctri-
cos m e n c io n a d o s o ta m b ié n efectos b io q u ím ico s, c o m o u n a fosfori
lación d e las p ro te ín a s in trac elu lares (véanse las figuras III.3 y III.4)
U n a lesión del sistem a nervioso p u e d e m odificar u n d e term in a d o nú
m e ro de los p ro ceso s q u e acab am o s d e evocar, e n esp ecial si el daño
va a c o m p a ñ a d o d e u n a ru p tu ra d e la b a rre ra hem ato en cefálica. Lo que
co m p lica aú n m ás el p ro b le m a es q u e p u e d e n p re se n ta rse cam bios en
la sen sib ilid ad a las drog as e n diversos p e rio d o s p o sto p e ra to rio s o pos-
üraum áticos y éstos tra d u c irse, p o r ejem p lo , en u n a h ipersensibilidad
d e d e n e rv a c ió n a fárm aco s agonistas (véase el c a p ítu lo in). P o r último,
el p ro p io tam añ o de la lesión p u e d e d e te rm in a r la ex ten sió n d e los efec
tos farm acológicos, sim p le m en te p o rq u e el su b strato c elu lar y molecu
lar so b re el q u e p u e d e a c tu a r la d ro g a haya sido s u p rim id o e n su to-
FARM ACOLOGÍA Y DAÑO CEREBRAL 195
Ululad o solo p a rc ialm en te d e stru id o . E n el p rim e r caso, se p o d ría

legar a la conclusión e rró n e a d e u n a d ism in u ció n d e la sensibilidad a
la droga, en ta n to q u e la lesión h a p ro d u c id o p o r sí m ism a u n efecto
máximo q u e se califica a m e n u d o d e efecto “to p e ” (es decir, n o p u e d e
aumentar m as); e n el seg u n d o caso, se p o d ría lle g a r a la co n clu sió n
errónea inversa — la d e u n a u m e n to de la sen sib ilid ad a la d ro g a e n el
ujeto lesionado— en ta n to q u e la su stan cia p ro d u c iría efectos m ás
ap o rtan tes, ú n ic a m e n te p o rq u e el n ú m e ro de n e u ro n a s a ex citar o a
inhibir p o r u n a c a n tid ad d e te rm in a d a d e d ro g a es m en o r.
Pasemos a h o ra a los factores vinculados con el sujeto q u e p u e d e n m o d u
lar la eficacia d e u n a sustancia farm acológica. La c o n stitu ció n gené-
5 ’ Por su® efectos e n la síntesis d e p ro te ín a s — re c ep to res, etc —
de ermma las variaciones d e la sensibilidad a cad a d ro g a, a su m eta
bolismo y a sus efectos.
Pueden actu ar factores fisiológicos, m odificando, d e m o d o m ás o me
nos generalizado, el estado del sistem a nervioso cen tral, es decir, crear
un nuevo estado de e q u ilib rio d e n o m in a d o hom eostasis. Esto se p u e
de observar e n los cam bios q u e afectan, p o r ejem plo, la te m p e ra tu ra
corporal, la tensión arterial o tam b ién los niveles h o rm o n ales. El estrés
provoca un v e rd a d ero tra sto rn o h o rm o n al: las glán d u las su p ra rre n a-
es descargan catecolam inas en a b u n d a n c ia e n el to rre n te san g u ín e o
U reconocim iento de factores co m o los ritm os biológicos y, m ás re
cientemente, el re c o n o cim ien to d e in te ra cc io n e s e n tre el sistem a n e r
vioso central y el sistem a in m u n o ló g ico re p re se n ta n elem en to s nuevos
que hay que in c lu ir e n n u e stra co n cep ció n del tra ta m ie n to in teg ral
del sujeto con lesión cerebral. e
Otro factor q u e n o h a recib id o suficiente aten c ió n es el relativo a
las diferencias sexuales en la resp u esta a lesiones cereb rales y a n eu ro -
psicofarmacos. U n o d e los pro b lem as es q u e la m ayoría d e los e x p eri
mentos que se h a c e n e n ratas utiliza m achos, con o b jeto d e evitar la
influencia de los ritm os m enstruales en el efecto d e los fárm acos. C ada
día se acum ulan m as p ru e b a s d e q u e los cereb ro s d el h o m b re y la m u
jer son diferentes, tanto an ató m ica co m o fu n cio n alm en te. P o r ejem plo
investigadores e n la U niversidad de Pennsylvania h a n m o stra d o q u é
el consumo y la utilización de glucosa (p rin cip al n u trie n te e n erg étic o
del sistema nervioso) es diferen te: e n los h o m b res, el m etab o lism o de
la glucosa es m as a lto q u e el d e las m u jeres e n las reg io n es tem p o rales
ylimbicas, p e ro es m e n o r en las regiones a n g u la d a s .
Recientemente, R obin Roof, Revital D uvdevani y D o n ald Stein m os
traron que las ratas h em b ras m ostrab an m en o s e d e m a d esp u és d n u n a
contusión cereb ral a nivel de la corteza fro n tal q u e las ratas m ach o . El
edema cerebral es u n a d e las p rincip ales causas de m u e rte d esp u és de
trau m atism o s cran eo en cefálíco s, y los m ach o s m u e stra n u n a mayor

in te n sid a d d e e d e m a q u e las hem b ras.
U n a d ife re n c ia clara e n tre m ach o s y h e m b ra s es q u e las hembras
tie n e n niveles cerebrales circulantes m ás elevados d e estrógenos y pro-
g e ste ro n a q u e los m achos. Los estró g en o s los p ro d u c e n los ovarios en
la p rim e ra m itad del ciclo m e n stru a l p a ra q u e el ú te ro engruese sus ■
p a re d es (el e n d o m e trio ) e n p re p a ra c ió n p a ra c u a n d o el óvulo llegue,
lib e ra d o d esd e los ovarios. La p ro g e ste ro n a es la h o rm o n a producida
p o r el c u e rp o lú teo , e stru c tu ra ovárica q u e se d e sa rro lla en el sitio
d o n d e se lib e ró el óvulo m a d u ro . P o r lo ta n to , los niveles d e proges
te ro n a son altos e n la se g u n d a m itad del ciclo m e n stru a l. En la rata, la
estim ulación vaginal es capaz d e cam biar los periodos estrales alterando
los niveles de e stró g en o s y p ro g e stero n a, p ro d u c ie n d o u n estado de
pseudoem barazo. Esto significa q u e los niveles de estró g en o s disminu
yen y los d e p ro g e ste ro n a a u m e n ta n . Es decir, el c u e rp o reacciona
co m o d u ra n te el em b arazo (o lo q u e su ced e c u a n d o la m u je r está to
m a n d o p íld o ras anticonceptivas, q u e c o n tie n e n p ro g e s te ro n a ).
El g ru p o de R o o f e n c o n tró q u e c u a n d o se so m etía a ratas hembras a
u n a c o n tu sió n c ereb ra l al inicio del p e rio d o m e n stru al, el edem a pro
d u c id o e ra m u c h o m ás im p o rta n te q u e el q u e se p ro d u c ía mediante
la m ism a m a n ip u la c ió n p e ro e n ratas p seu d o em b arazad as, es decir,
cu an d o sus niveles circulantes de p ro g estero n a eran altos. Después, para
c o n firm a r estos resultados, in y ectaro n p ro g e ste ro n a ta n to en hem
bras ovariectom izadas (es decir, sin ovarios — ó rg an o s p ro d u cto res de
h o rm o n a s sexuales, e n tre ellas la p ro g e ste ro n a — ) co m o e n machos,
in m e d ia ta m e n te desp u és d e u n a co n tu sió n c ereb ra l, o bservando en
todos los casos u n a re d u c c ió n significativa d el e d em a y u n a m ejor re
cuperación funcional, Estos resultados ju stificarían el ensayo clínico de
la p ro g e ste ro n a en casos de d a ñ o c ereb ra l a c o m p a ñ a d o d e edema,
com o se observa e n casos d e trau m atism o o de isquem ia. Ya existen al
g unos rep o rtes p ro m e te d o re s, los cuales p o d ría n te n e r relación con el
efecto b e n éfico d e m o stra d o d e los estero id es ad m in istrad o s, a dosis
altas, en casos de d a ñ o de la m éd u la espinal. T am bién, e n el caso de las
m ujeres, el m o m e n to a d ec u a d o p a ra d e c id ir u n a ciru g ía, si es que
ésta es necesaria, es c u a n d o los niveles d e p ro g e ste ro n a sean más ele
vados, es decir, e n la seg u n d a m itad del ciclo m en stru al.
E n c u a lq u ie r caso, estos d ato s d e m u e stra n la in flu en c ia d e las dife
rencias sexuales y la d e los ciclos h o rm o n a le s e n la re sp u esta a lesio
nes cereb rales y a n eu ro p sico fárm aco s.
Así pues, la investigación e x p e rim e n ta l so b re los m ecanism os res
p onsables de fu n cio n es c o m o el ciclo vigilia-sueño n o d eja de tener
relación con el tem a q u e nos ocu p a; ig n o ram o s, p o r ejem p lo , p o r qué
FARMACOLOGÍA Y DAÑO CEREBRAL 197
los signos patológicos d e la e n fe rm e d a d de P ark in so n (te m b lo r o ri

gidez) d esap arecen d u ra n te el sueño. Éste es tam b ién el caso d e algu
nas form as de epilepsia. Estas observaciones clínicas a b re n nuevas
perspectivas terapéuticas: p o d ríam o s e m itir la hipótesis de q u e el h e
cho de re c re a r u n estado tal (en el que los signos patológicos d esap a
recen) d u ra n te la vigilia favorecería la re c u p era c ió n fu n cio n al d e es
tos enferm os. Esta hipótesis m e recería ser c o m p ro b a d a co n auxilio de
drogas capaces d e activar de m a n era selectiva los c en tro s nerviosos
encargados de in d u c ir y de m a n te n e r este estado p articular.
Lo que S. S pector ha d e n o m in a d o la neuroinmunomodulación p a ra re
ferirse a las in teraccio n es e n tre los sistem as in m u n ita rio s y nerviosos
ofrece in terés particular. Este té rm in o , in tro d u c id o in icialm en te p a ra
describir la in flu en cia d el sistem a nervioso sobre las reacciones inm u-
nitarias, a h o ra se utiliza p ara designar relaciones bidireccionales e n tre
ambos sistem as. Se p u e d e incluso c o n sid e ra r q u e ya existen varias sub
divisiones de esta nueva ram a d e las neu ro cien cias, e n tre las q u e se
cuentan la n e u ro in m u n o e n d o c rin o lo g ía y la p sico in m u n o lo g ía. H ace
tiempo que se sabe q u e la a ctitu d m en tal d el sujeto fre n te a la vida y a
la en ferm ed ad tiene influ en cia so b re sus facultades d e resistencia y de
recuperación después de u n a lesión. En 1934, S. M etalnikov publicó u n
tratado sobre las relaciones e n tre estos fen ó m en o s, d e m o stra n d o q u e
el co n dicionam iento pavloviano m odificaba la resp u esta in m u n e . La
investigación sobre los efectos d e las lesiones cerebrales o d e la estim u
lación nerviosa sobre los procesos inm unológicos (p o r ejem plo, la p ro
ducción de an ticu erp o s, los niveles d e in te rfe ró n , la in m u n o c o m p e -
tencia, la fu n ció n del tim o y d e la m éd u la ósea so b re la anafilaxia y
otras reacciones) es p ro b a b le que m o d ifiq u e la c o n ce p c ió n q u e te n e
mos del tra ta m ie n to y del p ro n ó stico de las patologías cerebrales.
Un im p o rtan te ejem plo de la in flu en cia y del estad o psicofisiológico
del individuo so b re la respuesta farm acológica es el efecto placebo. Son
numerosos los casos e n q u e la ad m in istració n d e sustancias in ertes,
desprovistas de toda acción biológica, p ro d u c e p o d ero so s efectos e n
sujetos predispuestos. Estos efectos, q u e se c o n statan en au sen cia de
influencias exógenas ap aren tes, h a n llam ad o la aten c ió n del público,
pero tam bién d e los m édicos, q u e h a n sab id o utilizarlos p a ra in d u c ir
estados em ocionales favorables al tratam ien to . E n el c o n te x to d e la
recuperación funcional n u n c a se lleg ará a insistir su fic ien tem e n te so
bre la im p o rtan cia de la expectativa del e n fe rm o y d e su m otivación
para curarse. C u an d o u n e n fe rm o confía e n el p e rso n al q u e lo cuida,
las sugerencias q u e se le h a c e n so b re los efectos positivos d e u n a te
rapia d e te rm in a d a se con v ierten p ro n to e n certid u m b res. Así, pues,
se pueden ad m in istra r sustancias lig eram en te activas, o in clu so total
m e n te inactivas, valiéndose d e u n ritu al d e ad m in istració n convincente

y o b te n e r efectos q u e e n u n su jeto d e sc o n fia d o ú n ic a m e n te se po
d ría n e sp e ra r c o n g ra n d e s dosis d e sustancias activas. E n general,
todas las m o d a lid a d es d el tra ta m ie n to p u e d e n a c tu a r c o m o placebos;
la reacció n d el e n fe rm o p u e d e v ariar d e a c u e rd o c o n la eficacia que
él e sp e ra d el tra ta m ie n to . P o r e jem p lo , u n a cáp su la p u e d e resultar
más eficaz q u e u n a p íld o ra , p e ro m e n o s eficaz q u e u n a inyección o
q u e u n a in te rv e n c ió n q u irú rg ica , cuyo efecto p la ce b o p u e d e llegar a
ser c o n sid e ra b le .
N o o b stan te, se h a h e c h o n o ta r q u e la u tilizació n d e placebos im
plica siem p re u n riesgo d e d e c e p c ió n p o r p a rte d e l e n fe rm o , sea en el
caso d e q u e el e fe c to e sp e ra d o n o se p re se n te , o p o rq u e el paciente
descubre el carácter ficticio del tratam iento. Estas constataciones pueden
llegar a im p licar la p é rd id a d e co n fian za e in c re m e n ta r el riesgo de
com p licacio n es q u e se p u e d e n trad u cir, p o r e jem p lo , e n u n a depre
sión nerviosa. El m é d ic o h a d e te n e r e n c u e n ta estos p ro b le m a s deon-
tológicos y a p lic a r u n c rite rio p e rso n a l e n cad a caso. A g reg u em o s por
ú ltim o q u e las expectativas fre n te al efecto e sp e ra d o p u e d e n estar in
fluidas p o r la e x p e rie n c ia q u e el su jeto haya p o d id o te n e r d e la droga.
Si el su jeto c o n o c e d e a n te m a n o el tip o d e efecto q u e p ro d u c e una
sustancia, e n a u se n c ia de p a to lo g ía, e sp e ra rá d e te rm in a d o s efectos y
p o d rá lle g a r a s o rp re n d e rs e p o r efectos d ife re n te s vinculados, por
ejem p lo , a la p re se n c ia d e u n a lesión.
E n esta o b ra tie n e esp ecial im p o rta n c ia to m a r e n c u e n ta o tro fac
to r q u e p u e d e m o d ific a r los efectos d e u n tra ta m ie n to farm acológico:
el p ro p io e sta d o pato ló g ico . Las c o n d ic io n e s a n o rm a le s d e en to rn o
tisular y d e m e ta b o lism o c e lu la r v in cu lad as a este e sta d o c re a n condi
ciones p a rtic u la re s d e in te ra c c ió n d ro g a-recep to r. Estas condiciones
tie n e n u n a d in á m ic a d ife re n te se g ú n el c a rá c te r d e la lesió n , sea ésta
a g u d a o d e in stalació n le n ta , tra u m á tic a, tu m o ra l o d e g en e ra tiv a , y se
gú n su localización. C ada u n o d e estos factores p u e d e m o d u la r el efecto
farm aco ló g ico . Es el caso, p o r e jem p lo , d e lesio n es d e l ló b u lo frontal
que, e n la rata, dism in u y en la acció n d e a lg u n o s tran q u iliz a n tes, como
los n e u ro lé p tic o s.
P o r ú ltim o , e n el c o n te x to te ra p é u tic o es im p o rta n te p re s ta r aten
ción a los factores vinculados con el entorno. M ás q u e a n aliza r factores fí
sico-quím icos co m o el clim a, la te m p e ra tu ra o la h u m e d a d , vamos a
p re s e n ta r s u m a ria m e n te o tro s fa c to re s cuya in flu e n c ia quizás sea me
nos evidente p e ro q u e ciertam en te n o es d esd eñ ab le. Se sabe, p o r ejem
plo, q u e la a lim en tació n tien e efectos so b re las respuestas d e los sujetos
a u n a lesió n c e re b ra l y, tal vez c o m o c o n se c u e n c ia , a sustancias far
m acológicas. Las p ro te ín a s alim enticias, p o r e jem p lo , dism in u y en la
FARM ACOLOGÍA Y D AÑO CEREBRAL
199
actividad de u n cierto n ú m e ro d e sistem as bioquím icos de oxidación-

una de las consecuencias d e u n a alim en tació n rica e n Z S Í S
aumenta la d u ra c ió n de acción d e los barbitúricos. O tro e je m p lo ^ *
mundo ' cn t? d ra ^ a ü co es el d e m illones d e niñ o s m al n u t r i d o L n el
mundo. Se trata d e u n a pob lació n más sensible a las e n fe rm e d a d e s in-
ciosas y parasitarias y este riesgo agrava a u to m á tica m e n te el p ro n o s
u m h r Una eSl° n dC SIStema nervioso central; esta población p resen ta
en especiaba l ^ d r o ^ a a n ° rmaI, a al^ u n a s a t a m ie n to s farm acológicos,
n especial a las drogas que p ro d u cen efectos sedativos e hipnóticos Re
cordemos q u e en estos niños es fre c u e n te q u e e x L L n T f i c i e n c S
m em bóliT im p o rtan te s <lu e resu ltan ser las cau san tes d e alteracio n es
M femo d T 1S Sgay, qU e' “ P - d e n a f e c to el m e t o
D eûS™ ‘u to i°rha HS tomblín“ n faa° r a en consideración.

espues de u n a rach a de visitas y d e in teraccio n es sociales d u ra n te el
p odo p o strau m atico in m ed iato , m u ch as veces el p a cie n te se vuelve
encontrar m uy aislado, e n fre n á n d o s e a sí m ism o y a t o d o d e défi
Ad™ a*' h*r m últiples estudios que han m o sn ad o que e U id a m ie n
o socal m d u c e cam bio» relativam en te d u rad ero » e n T m e m b o M s m ó
de algunos n eu ro tran sm iso res en el cereb ro . El índice de recam b io de
"
ociatnenáel Srató?n . t¿Es,
mPl°'
pues,bajS
so rp re n d e n te , e n estas- co
n ned icio
r a nresm m íe
e
se encuentre u n co ro lario farm acológico a estos descu b rim ien to s? Las
adiciones del m edio, al m o d ificar el m etab o lism o d e los trans
sores sinapticos, afectan tam b ién la sensibilidad de los sujetos a
determmadas sustancias psicoactivas. Así, pues, el aislam ien to social
modifica la acción d e estas sustancias, d ism in u y en d o la sensibilidad a
105 barbltÚricOS’ y - m e n t a n d o “
ep'í“ ó g '“ j g e su m u 'a n tes, co m o las a n fe to n in a s y o tras drogas
La co n tam in ació n del a m b ie n te m odifica tam b ién el e stad o fisioló

gico y, en consecuencia, la reacción a las drogas; la acum ulación d e pro
actos torneos e n la atm ósfera, el agua y el á m e n l o d e n e n S ñ s e c u t o
“ to n c o ogtcas c o n c r e to . H ay q u e vigilar los riesgos que p u e d e
icarrear a largo plazo u n a exposición cró n ica a sustancias c o m o nla-
mlos S m e n t o . merCUlHo’ a lu m m io ' a d e m is d * C h iv o s y co lo ran tes
e m o s 'n e T ’ ? Ue ten í r “ CUeiUa el c o m e x to cu ltu ral d e los en-

í ” saben v t “ u “ P h a n em Pe za d o a E m i t i r esta idea.
7™ saben q u e p a ra e la b o ra r un esq u em a te ra p é u tic o eficaz h a n d e
omar en c u e n ta las p articu larid ad es culturales q u e la e d u ca c ió n im-
lone a cada quien. N o se p u e d e obligar a q u e alguien acep te u n m arco
200 EL C ER EB RO AVERIADO
filosófico q u e le es a jen o , so p re te x to d e q u e éste fo rm a p a rte del tra

ta m ie n to . A dem ás, es fre c u e n te q u e el tra ta m ie n to fracase p o rq u e se
d escu id a to m a r e n c u e n ta la id e o lo g ía d e l e n fe rm o .
La fa rm a c o lo g ía d e l su jeto c o n lesión c e re b ra l es, así p u es, particu
la rm e n te c o m p le ja y se in sc rib e e n u n m a rc o m u ltifacto rial difícil de
c irc u n sc rib ir y todavía m ás d e c o n tro la r. L a m ay o r p a rte d e las drogas
q u e se utilizan e n este c o n te x to a ctú a n so b re la sinapsis, sitio en el que
se e x p re sa n d e m a n e ra p riv ileg iad a m ú ltip les fe n ó m e n o s d e plastici
d a d n e rv io sa (véase el c a p ítu lo m ). El m é d ic o o el fa rm a c ó lo g o actúa
so b re u n u n iv erso sin áp tico e n c o n sta n te ev o lu ció n , q u izá m ás aún en
u n su jeto q u e h a su frid o u n a lesió n d el sistem a n e rv io so q u e en un
sujeto n o rm a l. L a fa rm a c o lo g ía e x p e rim e n ta l y c lín ic a d e las neuro-
d rogas e n fre n ta , p u es, m ú ltip les d ificu ltad es, a p e sa r d e q u e experi
m e n ta e n la a c tu a lid a d u n d e sa rro llo s u m a m e n te rá p id o . Vamos a ex
p o n e r a h o ra los p rin c ip a le s in te n to s d e tra ta m ie n to farm aco ló g ico de
d añ o s d el sistem a n erv io so . A lgunos d e estos in te n to s h a n proporcio
n a d o re su lta d o s p ro m e te d o re s q u e c ie rta m e n te m e re c e n ser expues
tos c o n m ás d etalle.
D roga y terapia
C a s i to d o s lo s h o m b res m u e re n d e s u s re m e d io s, y n o de sus
e n fe rm e d a d e s .
Moliere, 1673
A lgunas d ro g a s ú n ic a m e n te a c tú a n te m p o ra lm e n te : n o a ta c a n la cau
sa del m al sin o q u e , al a te n u a r los sín to m as, a p o rta n u n a ayuda a los
en ferm o s; e n los m ejo res casos, estos ú ltim o s se c o m p o rta n norm al
m e n te — o casi— m ie n tra s están so m etid o s a la a cc ió n farm acológica.
El tra ta m ie n to sin to m á tic o m ás e m p le a d o es c o n s e g u rid a d el de la
e n fe rm e d a d d e P ark in so n m e d ia n te la L rdopa. Ya h e m o s a lu d id o a este
tip o de tra ta m ie n to , cuyo in te ré s clín ico es in n e g a b le , y preferim os
o p ta r p o r o tro e je m p lo d e tra ta m ie n to sin to m á tic o q u e ilu stre u n in
terés m ás fu n d a m e n ta l p o r este tip o d e e n fo q u e : se tra ta d el trata
m ie n to c o n a n fetam in as, q u e p o n e d e m a n ifie sto q u e u n a estru ctu ra
n erv io sa re sid u a l su ficien te p u e d e su b sistir p a ra q u e u n a d e term in a
d a fu n c ió n se e x p re se , p e ro q u e esta fu n c ió n sólo se m an ifiesta si el
o rg a n ism o es e stim u lad o p o r la dro g a.
L a a n fe ta m in a y sus d erivados se h a n e m p le a d o c o m o d ro g as psi-
c o e stim u la n te s h a sta c o m ien zo s d e los añ o s s e te n ta y todavía se utili
zan, ya sea p o r su acción an o rex ig én ica (supresora del apetito) o, a veces
y p a ra d ó jic a m e n te , p a ra tra ta r a n iñ o s h ip eracü v o s. Estas sustancias
FARMACOLOGÍA Y DAÑO CEREBRAL
201
Figura VIH. 1 , Recuperación del reflejo de p o siá o n a m im to inducido farmacológicamen-

,, ^ i™ a™Ph ™ t e r n e s de la c o rteé cerebral, marcadas en negro en el esquema
cerebro, la estim ulación de la región anterior de las p a ta s delanteras no induce el
f ¡° norl ial de. P ^ f l ^ m i e n t o , consistente en apoyar las p a ta s sobre la superficie de
a mesa. E n anim ales con la m ism a lesión, pero a los que se adm inistró u n fárm aco
estim ulante (en este caso anfetam ina), este reflejo reaparece.
probablemente fueron las que más se utilizaron para tratar de cam

biar la evolución del cuadro clínico resultante de lesiones cerebrales.
La anfetam ina actúa facilitando la transm isión cateco lam in éreica a
mve central. No obstante, hay que m e n cio n ar q ue estas catecoíam i-
nas (adrenalina, n o ra d re n a lin a y d o p am in a) tien en u n a localización y
efectos diferentes en las diversas estructuras cerebrales: p o r lo a n te
rior, la especificidad de acción de esta droga sigue siendo difícil de
delimitar.
Diversas experiencias llevadas a cabo con ratas y gatos h a n m o strad o
que la anfetam ina com pensaba déficits de co m p o rtam ien to in d u cid o s
ir iT ',
¿0¿ EL CEREBRO AVERIADO
p o r lesiones cereb rales diversas. D o n ald M eyer y sus colaboradores en

la U niversidad d e O h io p racticaro n u n a ablación c o m p leta y bilateral
de la corteza occipital y de la corteza p arietal en el gato: los animales
lesionados tie n e n un déficit co n sid erab le en el co m p o rta m ie n to diri
gido a un objetivo; e n tre otras cosas, los gatos n o son capaces de ex
te n d e r las patas an terio re s hacia u n a p latafo rm a c u a n d o se les acerca
a este so p o rte cargán d o lo s con las patas colgando. D espués de haber
con statad o este déficit, los investigadores estad o u n id en ses inyectaron
varias dosis de anfetam ina a los anim ales. Bajo la influencia de la droga,
la reacción n o rm a l de colocación reap arecía, en tan to que desapareé
cía de nuevo c u a n d o los efectos de aquélla se esfum aban unas horas
después. Estos resultados, bastante so rp ren d en tes, indican que la lesión
n o h ab ía su p rim id o el su b strato nerv io so in d isp en sab le p a ra la expre
sión d e la fu n ció n q u e se evaluaba. Sea cual sea la ex plicación de este
fe n ó m e n o , lo im p o rta n te es que, bajo la acción d e la dro g a, p uede re
a p a re c e r el c o m p o rta m ie n to n o rm a l c u a n d o u n a lesión lo h a abolido
d u ra n te varios m eses. Se h a n realizado estudios sim ilares con otras
drogas estim ulantes o n eu ro tran sm iso ras: si b ien estas sustancias no
cu ran a los anim ales q u e h a n sufrido u n a lesión del sistem a nervioso
central, p e rm ite n estu d iar la naturaleza y las causas del déficit, así como
los m ecanism os de la restau ració n funcional.
E n d e te rm in a d a s condiciones, los efectos d e u n tra ta m ie n to con
a n fe tam in a resu ltan m ás d u ra d e ro s de lo q u e se creía hace todavía
poco. El g ru p o de D ennis Feeney en la U niversidad d e N uevo México
m ostró re c ie n te m e n te que u n tratam ien to , incluso ag u d o , m ediante
u n a anfetam ina, p u e d e a c e le ra r la re c u p era c ió n m otriz y sensorial en
ratas y gatos p o rta d o re s de lesiones corticales: estos efectos benéficos
p u e d e n p ersistir varios días después del tra ta m ie n to farm acológico y
ya n o son ú n ic a m e n te sintom áticos. P arece ser q u e d e p e n d e n más
especialm ente del sistem a d o p am in érg ico , p uesto q u e se les h a podido
im p e d ir m e d ia n te la ad m in istració n de h alo p erid o l, u n antagonista
do p am in érg ico ; no obstante, insistam os en que los resu ltad o s bené
ficos de u n tra ta m ie n to con a n fetam in a n o a p a re c e n sino cu an d o se
som ete a los sujetos a u n e n tre n a m ie n to físico b astan te intensivo mien
tras éstos están bajo los efectos de la droga. Feeney y sus colegas han
d e m o strad o así q u e, p a ra o p tim izar la re c u p era c ió n de las funciones
m otrices después de lesión bilateral de la corteza sensoriom otora,
h ab ía q u e d e jar a los anim ales la posibilidad de m overse librem ente
d u ra n te el tra ta m ie n to farm acológico; e n cam bio, si se co n fin a a los
anim ales en cajas angostas e n las q u e se lim itan sus m ovim ientos
m ientras están siendo tratados con anfetam ina, n o se p ro d u ce ninguna
restau ració n fu n cio n al. Los estudios em p re n d id o s co n e n fe rm o s que
han sufrido accidentes cerebrovasculares y q u e h a n sido tratad o s con

anfetam ina no son todavía definitivos, p e ro sí m otivo de esperanza.
Los tratam ientos farm acológicos, cuyo objetivo quizá más am bicioso
consiste en atacar las propias raíces del m al, son p o r lo m enos tan
variados com o los ángulos desde los que se p u ed e o p ta r tan to p ara p re
venir com o para curar el mal: ataque frontal o indirecto. Las estrategias
de acción in d irecta sobre los procesos de sobrevivencia y d e re g e n e
ración evitan la form ación de u n a cicatriz glial o favorecen la vasculari
zación y la irrigación sanguínea d e u n a reg ió n in su ficien tem en te irri
gada.
Se ha observado al m icroscopio la m éd u la espinal de en ferm os y de
animales afectados p o r lesiones m edulares: en los que h ab ían recu
perado sus funciones después del accidente, se co n stató la presencia
de fibras nerviosas que atraviesan el tejido de la cicatriz p a ra llegar
hasta la p o rció n central de la m édula. Se p en só en to n ces q u e toda ac
ción tendiente a suprim ir la b a rre ra de la cicatriz, y q ue perm ite de este
modo restablecer el contacto en tre am bos extrem os, p o d ría te n e r efec
tos benéficos. Varios grupos, en Estados U nidos y en la ex U n ió n So
viética, han tratado de favorecer esta reconexión m ediante tratam ientos
farmacológicos. En los años cin cu en ta, el g ru p o d e W. S. W indle
estudió los efectos del piro m en , u n polisacárido q u e se o b tien e a p ar
tir de bacterias del tipo Pseudomonas, en gatos y p erro s adultos cuya
médula espinal había sido seccionada. D espués de perio d o s variables
de sobrevivencia, se exam inaron las m édulas espinales al m icroscopio.
Según los autores, los anim ales tratados m o strab an u n a m ejo r vascu
larización y u n tejido conjuntivo m enos d esarro llad o y, p o r consi
guiente, u n a cicatriz más p eq u eñ a, m enos d u ra y m enos difícil de
franquear. Estos resultados están todavía p o r confirm arse.
En esta m ism a perspectiva, los investigadores p ro b a ro n diversas e n
zimas que hidrolizan a las proteín as e in terfieren con la fo rm ación de
la cicatriz glial; las enzim as in d u cen m ejorías funcionales y dism inución
de la cicatriz. N o obstante, según estudios más recientes y m inuciosos,
algunos anim ales volvían a em p ezar a cam in ar dos o tres sem anas
después de la sección m e d u la r p o rq u e h ab ían conservado en la p arte
más ventral de la m éd u la espinal fibras nerviosas n o afectadas p o r la
cirugía lesiona]. La recu p eració n funcional que se observó p o d ía ex
plicarse, p o r lo tanto, p o r alguna o tra causa que n o fu era u n a reg en e
ración com pensatoria.
La estrategia vascular, tam bién indirecta, es probablem ente la más an
tigua. En los años 1928-1934, en Francia aparecieron u n a serie de infor
mes sobre los efectos benéficos de la acetilcolina en los casos de hem i
plejía y de accidentes cerebrovasculares. Fue el descubrim iento del
Vagusstoff, y p o r ello de la acetilcolina, lo q u e hizo q u e se acep tara el con

cep to m ism o d e transm isión quím ica a nivel sináptico. Vagusstoff es el
n o m b re q u e Loewi dio e n 1921 al fluido d e u n a p erfu sió n obtenida a
p a rtir de u n b a ñ o e n el q u e se h ab ía estim ulado el n erv io vago del co
razón d e ran a. Este fluido p ro d u c ía el m ism o efecto d e dism inución del
ritm o cardiaco q u e la estim ulación del p ro p io nervio. La sustancia activa
e n cuestión, la acetilcolina, era u n a m o lécu la ya c o n o cid a p o r sus po
tentes efectos biológicos. Los investigadores q u e en los años 1920-1930
se in te re sa ro n p o r los efectos d e la acetilcolina e n el caso de hemiplejía
o de accidentes cerebrovasculares su g erían q u e lo q u e in d u cía la recu
p eració n fu n cio n al e n los en ferm o s e ra u n p roceso d e vasodilatación. A
lo largo de los años 1930 y 1940, la acetilcolina y otras drogas procolinér-
gicas se utilizaron p a ra el tra ta m ie n to d e sujetos hem ipléjicos, así como
ta m b ién e n ratas y gatos p o rta d o re s de lesiones del n erv io ciático. A es
tos estudios se ag reg aro n los análisis m inuciosos de A. L uria con heridos
de la seg u n d a G u e rra M undial. D e la hipótesis vascular, según la cual la
acetilcolina actu aría m ed ian te vasodilatación y desarro llo d e u n a circu
lación colateral, se fue p asan d o a hipótesis d ire c tam en te neuronales: fa
cilitación del paso d e los im pulsos nerviosos a través d e la m édula espi
nal, p o sib lem en te gracias a u n a supresión d e la in h ib ició n . Si bien el
tra ta m ie n to colinérgico n u n c a h a sido d e u n a eficacia extraordinaria, la
hipótesis colinérgica n o se h a a b an d o n a d o ; se h a re to m a d o en otro con
texto, el del tra ta m ie n to sintom ático d e u n a v aried ad d e d em en cia senil,
la e n fe rm e d a d de A lzheim er. La acción d e otros dos tipos d e sustancias
se in te rp re ta e n el m arco d e la hipótesis vascular: son sustancias anta
gonistas de la sero to n in a y d e p ép tid o s opiáceos. E n u n m o d elo de is
q u em ia espinal e n el conejo, se h a observado u n efecto fisiológico
ben éfico de algunos antagonistas d e la sero to n in a (cin an serin a y cipro-
h e p ta d in a ). El efecto p a re ce ser in d e p e n d ie n te d e los cam bios histológi
cos observados y se basa e n u n a m ejo r p erfu sió n del tejido, la cual per
m itiría la sobrevivencia d e las n e u ro n a s p arcialm en te dañadas.
H ay o tro g ru p o d e sustancias q u e in te rv e n d ría n e n las limitaciones
re su ltan tes d e u n a lesió n n eu ro ló g ica: los p é p tid o s e n d ó g e n o s de la
fam ilia de las sustancias o p iáceas, q u e se p a re c e n e n sus acciones al
op io , y e n tre los cuales se clasifica a las e n d o rfin a s (m oléculas en
d ó g e n as sim ilares a la m o rf in a ). Estos p é p tid o s p ro d u c e n los mismos
efectos q u e la m orfina: an alg esia y d e p re sió n c ard io rre sp irato ria , entre
otros. Los a n tag o n ista s d e estos p é p tid o s d e s e m p e ñ a ría n u n papel en
el tra ta m ie n to de lesio n es tra u m á tic as o isq u ém icas del sistem a ner
vioso c en tral. E n los an im ales q u e h a n su frid o u n a lesió n d e este tipo,
la n a lo x o n a , a n ta g o n ista p ro to tip o d e las sustancias op iáceas, induce
u n a m e jo ría d el flujo san g u ín e o espinal, u n a d ism in u c ió n d e los sínto-
FA RM A CO LO G ÍA Y DAÑO CEREBRAL 205
mas de parálisis y u n a u m e n to d e respuestas evocadas som atosensoriales

(respuestas eléctricas reco g id as a nivel d e c u e ro c a b e llu d o d e sp u é s d e
la estim ulación d e los n e rv io s sen so riales (véase el c a p ítu lo n ), in clu so
cuando la d ro g a se h a a d m in istra d o d e u n a a c u a tro h o ra s d e sp u é s d e
la cirugía. O tro derivado opiáceo, el d ex in m ieto rfa n o , h a m o strad o recien
tem ente efecto s a n tag o n ista s a nivel d el re c e p to r al NMDA (véase el ca
pítulo m ) , y efectos b en éfico s e n m o d e lo s d e isq u em ia c e re b ra l.
Más re c ie n te m e n te se h a o b serv ad o q u e la h o rm o n a lib e ra d o ra d e
la tiro tro p in a (trh ), h o rm o n a d e la g lá n d u la tiro id es, a n ta g o n iz a p a r
cialm ente los efectos d e las d ro g as op iáceas, m e jo ra la fu n c ió n c a rd io
vascular e n diversos estados d e c h o q u e y favorece la re c u p e ra c ió n neu-
rológica e n gatos q u e h a n su frid o u n tra u m a tism o m ed u lar. La trii
seria o tra c a n d id a ta a s e r p ro b a d a e n la clínica.
De los tra ta m ie n to s co n objetivos re a lm e n te te ra p é u tic o s, alg u n o s
tratan d e fa v o recer d ire c ta m e n te la so b rev iv en cia y el c re c im ie n to d e
neuronas, y, p o r s u p u e sto , p re v e n ir el m al c u a n d o n o es d e m asia d o
tarde p a ra ello. L a m ayor p a rte d e los fa c to re s tróficos q u e h e m o s evo
cado e n el c a p ítu lo v se estu d ian con esta fin alid ad , p e ro la g ra n m ayo
ría de ellos n o p u e d e fr a n q u e a r la b a rre ra h e m a to e n c e fá lic a . Se h ace
entonces n e ce sario d e sa rro lla r estrateg ias q u e p e rm ita n q u e estos fac
tores p u e d a n a c c e d e r al snc , ya sea d e sa rro lla n d o fo rm as so lu b les o
sintéticas q u e te n g a n los m ism os efectos o u tiliz a n d o su stan cias q u e
estim ulen el sistem a n erv io so p a ra p ro d u c irlo s.
En c u a lq u ie r caso, ya existen c a n d id a to s p a ra tra ta r diversas afec
ciones n e u ro ló g ic a s y a lg u n o s d e ellos in clu so se e n c u e n tra n ya en
fase de ensayo clínico. P o r ejem p lo :
•para casos de degen eración ncuronal, com o la esclerosis lateral

am iotrófica, o lesiones de los nervios: el bdnf , cntf , nt - 4 /5 , igf- 1 y
gdnf (véase las abreviaturas en el capítulo v),
• para la e n fe rm e d a d d e A lzheim er: ngf, bFGF, bdnf , nt -3, nt -4 /5 ,
• para la e n fe rm e d a d de Parkinson: gdnf , bdnf, afgf, bFGF, nt -4 /5 , ngf ,
IGF-1, NT-3,
• p a r a p a to lo g ía d e in te rn e u ro n a s estriatales (c o m o e n la c o re a d e
H u n tin g to n ): bdnf , ngf , nt -4 / , bFGF,
• p a ra casos d e e n fe rm e d a d c e reb ro v a scu la r y d e d e g e n e ra c ió n sec u n
daria desp u és d e lesiones del snc : ngf, bdnf, TGF-pl, bFGF, aFGF, nt-4 /5 ,
igf-1, icf-2, egf , cntf , y
• para casos d e p o lin e u ro p a tía d iab ética: ngf , bdnf e igf -1.
E n tre las sustancias q u e se u tilizan p a ra facilitar d ire c ta m e n te la

sobrevivencia y el c re c im ie n to re g e n e ra liv o de las célu las nerviosas,
EL C ER EB RO AVERIADO
vam os a m e n c io n a r alg u n as h o rm o n a s y los gangliósidos, la mayoría

d e los cuales, d e sa fo rtu n a d a m e n te , c o m p a rte n el in c o n v e n ie n te men
cionado: n o atraviesan — o lo h a c e n m al— la b a rre ra hem atoencefálica.
H e m o s a lu d id o a q u e la ad m in istra ció n d e h o rm o n a s tiro id eas o de
la h o rm o n a a d re n o c o rtic o tró p ic a (acth), h o rm o n a hipofisiaria, en los
an im ales lesio n ad o s p ro d u c e efectos b en éfico s en la irrig ac ió n san
gu ín ea, e n la fo rm ació n d e cicatrices y en la re c u p era c ió n funcional. Se
h a c o n sid e ra d o q u e estos efectos e ra n re su lta d o d e u n a u m e n to de la
síntesis p ro te ic a, u n a re d u c c ió n d e la fo rm a c ió n d e te jid o glial y una
estim u lac ió n d e la vascularización. El g ru p o d e G isp en , e n Utrecht,
h a re a liza d o estudios co n frag m e n to s d e ACTH y o tra s m elanocortinas
(p é p tid o s derivados d el acth o d e la h o rm o n a e stim u la n te d e los me-
lanocitos, la Msh ) y h a o b te n id o resu ltad o s a len tad o re s e n ratas con le
siones ta n to d e los n erv io s p e rifé ric o s co m o del sistem a n erv io so cen
tral y e n ratas de e d a d avanzada. M .J. A ttela, del g ru p o d e D onald Stein,
usó ta m b ié n u n fra g m e n to d e acth . La se c u e n cia d e a m in o á cid o s que
constituye este fra g m e n to d e acth es la q u e se e n c u e n tra en la alfa-MSH,
o tra h o rm o n a h ip o fisiaria q u e n o p re s e n ta p o r sí m ism a las propieda
des h o rm o n a le s q u e la m o lé c u la c o m p le ta d e acth ejerce en la cor
teza su p ra rre n a l. A ttela y sus colegas c o n sta ta ro n q u e u n frag m en to de
acth — el acth ^ o— p u e d e facilitar la re c u p e ra c ió n d e alg u n as funcio
nes cognoscitivas. Ratas co n u n a lesión im p o rta n te d e la co rteza frontal
fu e ro n so m etid as a p ru e b a s d e a p re n d iz a je d e u n a ta re a d e altern an
cia espacial, y el re su ltad o fu e q u e las tratad as co n acth a p re n d ie ro n la
tarea con m u c h a m ayor rap id ez q u e los sujetos testigo. Al final d e la ex
p e rie n c ia , el e x a m e n d el tejid o c e re b ra l d e estos a n im a les reveló que
los sujetos tra ta d o s co n el acth p re s e n ta b a n e d e m a c e re b ra l m ucho
m e n o r q u e el q u e se o b serv ab a en los q u e h a b ía n re c ib id o inyeccio
nes d e ag u a d estilada. E n c o m p a ra c ió n co n los c e re b ro s d e los sujetos
testigo, los d e los an im ales q u e h a b ía n re c ib id o acth conservaban
m ás n e u ro n a s e n el n ú c le o basal, e s tru c tu ra q u e se su p o n e está impli
cada en la expresión de las fu n cio n es relacio n ad as co n la m e m o ria y de
la q u e p ro v ie n e n casi todas las p ro y eccio n es co lin érg icas d e la cor
teza. La ACTH4.10 c o n stitu iría u n a h e rra m ie n ta p o te n c ia l p o d e ro s a para
u n a te ra p ia a p lic ad a a los su jeto s c o n lesiones c ereb ra le s. La acth , no
o b stan te, ú n ic a m e n te m e jo ra a lg u n o s aspectos d el c o m p o rta m ie n to y
n o to d o s los c o m p o rta m ie n to s e stu d iad o s. El efecto del tra ta m ie n to
en la sobrevivencia d e las n e u ro n a s d el n ú c le o basal tal vez p o d ría ex
p lic a r a lg u n o s d e los efectos so b re el c o m p o rta m ie n to q u e hem os
te n id o e n cu en ta. Q u e rem o s insistir e n q u e es d e rig o r c ierta p ru d en cia
en la utilización p ro lo n g a d a d e h o rm o n a s, p u e s ésta p u e d e conducir,
d e p e n d ie n d o de la h o rm o n a , a tra sto rn o s fu n c io n a les, to x ic id a d celu
FARM ACOLOGÍA Y D AÑ O CEREBRAL 207
lar, desequilibrio h ídrico, m odificación del ap etito y otros desarreglos.

Una de las te n d en c ia s de la investigación actual es d e sa rro lla r fraccio
nes de h o rm o n a s q u e sólo re p re se n ta n u n a p a rte d e la secu en cia d e
aminoácidos d e esta h o rm o n a y q u e resu ltan eficaces sin p re s e n ta r
efectos indeseables.
El o tro g ru p o d e sustancias q u e hem os citad o es el de los ganglió-
sidos, u n a fam ilia especial de iípidos q u e fo rm an p a rte d e la m e m b ran a
plasmática de las células de los vertebrados. Los gangliósidos se e n
cuentran m ás c o n c e n tra d o s e n la sustancia gris d el sistem a nervioso
central y están localizados e n la capa m ás e x te rn a d e la m e m b ra n a ce
lular. Las m oléculas d e gangliósidos están ubicadas así p a ra in te ra c tu a r
con eficacia con las sustancias p resen tes en el espacio extracelular.
Los gangliósidos p o d ría n in te ra c tu a r con otras m oléculas activas,
como el NGF, sea d ire c ta m e n te a nivel de los sitios recep to res, o m e
diante u n a acción a distancia. ’
Los estudios c o n d u ctu a le s d el efecto de los gangliósidos e n los p ro
cesos de re c u p era c ió n carecen todavía de c o h eren cia: m e jo ría fu n cio
nal en algunos casos, n in g ú n efecto en otros. Los estudios del c o m p o r
tamiento h a n estado referido s a la m o tricid ad , la em otividad, el
aprendizaje, d iscrim inaciones tem p o rales y espaciales o a signos neu-
rológicos. H asta la sobrevivencia d e las n e u ro n a s p o d ría d e p e n d e r de
un tratam iento con gangliósidos: éstos dism inuyen n e ta m e n te la m orta
lidad después de u n a isquem ia cerebral provocada, a condición, no obs
tante, de q u e se ad m in istren d u ra n te el p rim er día después de la o p e ra
ción. P arece q u e los efectos terap éu tico s de los gangliósidos d e p e n d e n
del tipo d e lesión, ex ten sió n , dosis y m o m e n to e n q u e se ad m in istran ;
bajo la acción de los gangliósidos, m u ch as n e u ro n a s c o n se rv a n u n a
actividad m etabólica e n la sustancia negra después d e lesión de las vías
dopam inérgicas nigroestriadas, sien d o q u e la sección d e estas vías sue
le im plicar u n a d e g e n e ra c ió n n e u ro n a l m asiva en la su stan cia negra.
Cuando la lesión es en el n ú c le o cau d a d o — u n o d e los n ú cleo s del
estriado se c o n statan ta m b ié n d e g en e ra c io n e s n e u ro n a le s e n la
sustancia n e g ra y los gangliósidos p rev ien en e n p a rte esta m u e rte
celular. Los anim ales lesionados n o p re se n ta n los déficits q u e suele
engendrar este tip o d e lesión, tal vez p o rq u e las n e u ro n a s q u e se co n
servan siguen te n ie n d o el n ú m e ro suficiente p a ra “p ilo te a r” las fu n cio
nes estudiadas. Los p rim ero s estudios clínicos u tilizan d o gangliósidos
han tenido resultados a p aren te m e n te positivos. P o r ejem plo, e n el caso
de accidentes cerebrovasculares, gangliósidos ad m in istrad o s diez días
después del acc id e n te h a n p ro d u c id o u n a m e jo ría clínica y d e la acti
vidad electroencefalográfica, que n o se co n stató en sujetos a los q u e se
había ad m in istra d o u n placebo. Los gangliósidos son eficaces sola-
208 el CEREBRO AVERIADO
]
m e n te c u a n d o se a d m in istra n e n las p rim era s fases p o sterio res al pro j
ceso lesional, c u a n d o a ú n existe tejid o nervioso rescatable. P o r lo mis
m o, son ineficaces en el tra ta m ie n to d e alteraciones cerebrales n o agu
das o d e o rig e n g en ético .
Se estu d ian estas m o lécu las p a ra e stab lecer su toxicidad, espectro
de eficacia y m ecan ism o s de acción. Se p u e d e in c re m e n ta r su eficacia
m e d ia n te u n tra ta m ie n to c o n c o m ita n te co n facto res neurotróficos: se
h a d e m o stra d o in vitro que facto res co m o el ngf (véase el cap ítu lo v) y
los gangliósidos p u e d e n in te ra c tu a r y p o te n cializ a r sus efectos. El
análisis m ás re fin a d o d e los m ecan ism o s d e n e u ro to x ic id a d hace que
se p u e d a n d e sa rro lla r m o lécu las q u e d e te n g a n co n m ay o r eficacia los
p rocesos q u e c o n d u c e n a la m u e rte celular. H em o s visto en el capítu
lo m q u e la c o n c e n tra c ió n e x tra c e lu la r d e los am in o ácid o s excitadores
a u m e n ta e n o rm e m e n te con la isquem ia o crisis convulsivas. Este
a u m e n to tiene efectos excitotóxicos q u e p u e d e n c o n d u c ir a la muerte
n e u ro n a l y a ésta se le p u e d e c o m b atir m e d ia n te an tag o n istas del
re c e p to r al nmda. E n d e te rm in a d a s circunstancias, esta eficacia sigue
in ta c ta a u n c u a n d o el a n tag o n ista se a d m in istre d esp u és del daño
recibido, p ero , en to d o caso n o m ás d e 24 h o ras después. U n o d e estos
an tag o n istas h a sido p ro b a d o e n el h o m b re , el MK-801, d ro g a eficaz
p o r vía oral, p ero , d e sa fo rtu n a d a m e n te , p elig ro sa p o rq u e produce
u n a im p o rta n te d e p e n d e n c ia a ella. H em o s m e n c io n a d o el dextrome-
to rfa n o y sus efectos an tag o n istas del re c e p to r al nmda . J, Zivin y sus
c o la b o ra d o re s ensayan sus posibles efectos b en éfico s e n el ser
hum ano.
O tro c o m p u e sto q u e se está en say an d o a ctu a lm e n te p a ra dism inuir
los déficits consecutivos a lesiones cerebrales es el e x tra cto d e hojas de
Ginkgo biloba. Se trata d e u n á rb o l an tiq u ísim o cuyos p ro d u c to s han
sido utilizados en la fa rm a c o p e a c h in a d esd e h ace cien to s d e años. En
la actu alid ad , se utiliza en el ser h u m a n o p o r sus efectos antico ag u lan
tes. E n realid ad , el Ginkgo biloba c o n tie n e u n a sustancia a n tag o n ista del
facto r de agregación p laq u etaria, u n a m o lécu la e n d ó g e n a q u e se libera
de los vasos san g u ín e o s e n casos d e tra u m a vascular y q u e provoca la
fo rm ac ió n d e coágulos. A dem ás, se le h a n d e te c ta d o p ro p ie d a d e s an
tagonistas d e los efectos d e radicales libres, c o m p u esto s q u e reaccio
n a n rá p id a m e n te co n m e m b ra n as biológicas y q u e p u e d e n provocar
su d e stru cc ió n (véase m ás a d e la n te ). C o m o to d o s los ex tracto s vegeta
les, el co m p u esto se e n c u e n tra fo rm ad o p o r m uchas sustancias diferen
tes, algunas d e ellas con estru ctu ras m o lecu lares com plejas, difíciles de
aislar o d e sintetizar. P o r ello, la m ayoría d e los estu d io s h a utilizado
extractos totales de hojas. Los a u to re s h a n ensayado e n sus respectivos
la b o ra to rio s e n M éxico, Estados U n id o s y F ran cia este e x tra c to en va-
FA RM A C O LO G IA Y D A Ñ O CEREBRAL 209
ñas p re p a ra c io n e s e x p e rim e n ta le s d e lesiones cereb rales y h a n consta

tado u n a m e jo ría significativa d e la fu n c ió n estu d iad a . Las investiga
ciones p ro sig u e n p a ra c ara c te riz a r c o n m ás d e ta lle sus efectos te ra
péuticos.
O tro nivel d e in te rv e n c ió n p o d ría s e r el d e la cascada del ácido ara-
quidomco. El a u m e n to de las c o n c e n tra c io n e s in tra c e lu la re s d e m eta-
bolitos d e este á c id o p ro d u c e efectos d e le té re o s. Los in h ib id o re s de
las enzim as d e síntesis d el á cid o a ra q u id ó n ic o (lip o -o x ig en asa y ciclo-
oxigenasa) son, pues, m e d ic a m e n to s p o te n c ia le s p a ra el tra ta m ie n to
de lesiones cerebrales q u e van aco m p añ ad as d e a u m en to s d e este ácido;
sin e m b arg o , las d ro g as eficaces tie n e n m ú ltip les efecto s in d eseab les
en el e n fe rm o . Se p o d ría p ro te g e r así a las m e m b ra n a s celulares, en es
pecial a lo larg o de las fases ag u d as d e l a c c id e n te , c o n in h ib id o re s del
calcio (m fed ip in a, m m o d ip in a , etc.), ag en tes re d u c to re s (q u e dism inu
yen la p ro d u c c ió n de radicales libres) c o m o la v ita m in a E (alfa-tocofe-
rol), á cid o ascó rb ico o in h ib id o re s d e la síntesis d e p ro sta g la n d in a s
{sustancias vasoactivas).
A p ro p ó sito d e los rad icales libres, m e n c io n á b a m o s q u e se tra ta b a
ae sustancias a lta m e n te reactivas y q u e p o d ía n ser p a rtic u la rm e n te des
tructoras de m e m b ra n a s celulares. Los rad icales lib res m ás fre c u e n te s
son el o x íg e n o y el h id ró g e n o e n su fo rm a m o le c u la r (es decir, c u a n d o
no se e n c u e n tra n asociados e n tre sí y co n alg ú n o tro á to m o ). Varios in
vestigadores h a n s u g e rid o q u e, e v e n tu a lm e n te , to d as las e n fe rm e d a
des c o n d u c irá n a la p ro d u c c ió n d e rad icales lib res y a d a ñ o tisu lar y,
como vim os, ta m b ié n el e n v e je c im ie n to n o rm a l se a c o m p a ñ a ría d e la
acum ulación d e estas m oléculas.
Si p u d ié ra m o s evitar o d ism in u ir la p ro d u c c ió n d e rad icales libres
en un sistem a n e rv io so lesio n ad o , p o d ría s e r p o sib le p ro te g e r a las cé
lulas d e u n m ay o r d e te rio ro y m a n te n e r su fu n c ió n p o r p e rio d o s m ás
prolongados. Los fárm aco s cap aces d e b lo q u e a r los efectos d e los rad i
cales libres se c o n o c e n co m o antioxidantes o co m o c a p ta d o re s d e radica
les libres (free radical scavengers). U n o d e los an tio x id a n tes m ás co m u n es
es la c o n o c id a v itam in a E, d e sc u b ie rta e n 1922 y p ro v e n ie n te d e u n a
serie de aceites vegetales. El a -to co fero l es el a g e n te activo p rin c ip a l
de esta vitam ina. O tro a g e n te a n tio x id a n te b ie n c o n o cid o es el ácid o as
córbico, c o n te n id o e n la v itam in a C.
Basados e n e stu d io s e u ro p e o s e n d o n d e se d e m o stró el e fe c to te ra
péutico d e la vitam ina E e n casos d e card io p atía isquém ica (falta d e oxí
geno en el co ra zó n ), el g ru p o d e Stein h a ensayado este tra ta m ie n to e n
ratas co n lesiones e n la c o rte za fro n tal. Los efectos b en éfico s p u d ie
ron d e m o strarse a nivel fu n c io n a l (d e s e m p e ñ o e n tareas c o n d u ctu ales
de tipo cognoscitivo) y a n a tó m ic o (m e n o s e d e m a c e re b ra l y m ayor
sobrevida n e u ro n a l). El g ru p o de Stanley Fahn, del In stitu to Neuro-

lógico d e N ueva York, h a ensayado tam b ién la ad m in istració n de dosis
altas de vitam inas E y C e n p acien tes p ark in so n ian o s en los que las al
teraciones m o to ras acaban de a p a re c e r y, p o r lo tan to , an tes de iniciar
c u alq u ier tra ta m ie n to específico c o n tra esta alteració n (p o r ejemplo,
fárm acos d o p am in érg ico s). Este g ru p o de p acien tes se co m p aró con
o tro al q u e n o se a d m in istra ro n an tio x id an tes. F ah n e n c o n tró que los
pacientes tratados con las vitam inas n ecesitaro n tra ta m ie n to anti-par-
k in so n ian o dos años y m ed io después q u e los n o tratad o s. Es decir, los
an tio x id an tes re ta rd a ro n la p ro g resió n d e la e n fe rm e d a d .
Estos e x p erim en to s su g ieren q u e el uso d e an tio x id an tes en las fas
es iniciales del d a ñ o n eu ro ló g ico p o d ría ser b en éfico , a u n q u e se re
q u ie re n estudios clínicos q ue validen estas ob serv acio n es y que de
tecten posibles efectos adversos. A este respecto, se h a re p o rta d o que
la vitam ina E p o d ría facilitar el san g rad o en casos d e traumatismo
craneal, lo cual re p re se n ta u n efecto in d eseab le d e esté tratam iento.
H abíam os m e n cio n ad o , e n el cap ítu lo v, la e n fe rm e d a d de Alzhei-
mer, y el papel p ro tag ó n ico de la p ro te ín a fí*amiloide, m olécula neuro-
tóxica y elem en to clave de aparición te m p ran a (m uchos añ o s antes) en
la alteració n . El diagnóstico de certeza d e esta a lteració n es postmor-
tem y hasta el m o m e n to n o hay m a n e ra clara d e sab e r si u n a persona
desarrollará la en ferm ed ad o*no, a m enos q u e exista u n a clara prevalen
cia familiar. De hecho, p u ed e ser difícil distinguir la e n ferm ed ad de Alz-
h e im e r d e o tro tipo d e dem encia: la p ro d u c id a p o r alteracio n es vascu
lares (dem encia m ulti-infarto). El exam en n eu ropatológico m uestra, en
la gran m ayoría de estos pacientes, placas neuríticas en áreas cerebrales
relacionadas co n la m e m o ria y fu n cio n es cognoscitivas. Estas placas se
e n c u e n tra n form adas d e m asas d e filam entos h ech as d e la p ro te ín a p-
am iloide y d e d e n d rita s y axones d efo rm ad o s, m icroglia activada y as-
trocitos reactivos. Estos cerebros tam b ién m u e stran ovillos o marañas
neurofibrifares, haces in tran eu ro n ales de filam entos helicoidales parea
dos com p u esto s de fo rm as excesivam ente fosforiladas d e la proteína
tau, u n a p ro te ín a asociada con m icrotúbulos. En resu m en , la enferm e
dad de A lzheim er —y otras alteraciones neurodegenerativas— se acom
p añ a de cam bios inflam atorios, excitotóxicos, apopléticos, de daño oxi-
dativo, d e alteracio n es del citoesqueleto, del m etab o lism o intracelular
del calcio y de activación inm unológica. Esta larga lista, a u n q u e incom
pleta, ya p e rm ite visualizar posibles terapias q u e p u e d a n re ta rd a r el
avance d e estas e n fe rm e d a d e s asociadas con el envejecim iento:
la in h ib ic ió n de las enzim as q u e fo rm a n la p ro te ín a amiloide

(proteasas),
2) la p revención de la fo rm ació n d e fibrillas am iloides citotóxicas, tí

picas d e los cerebros de en ferm o s con A lzheim er,
3) el uso d e com puestos an tio x id an tes co m o los que acabam os de
m e n cio n ar (vitam ina E ),
4} b lo q u ead o res de los canales de calcio p a ra im p e d ir la cascada del
calcio in d u c to ra d e citotoxicidad q u e revisamos en el cap ítu lo III,
3 ) agentes antiap o p tó tico s q u e in te rfie ra n con la n e u ro to x ic id a d de
la am iloide,
6) drogas q u e prevengan la patología asociada con la acum ulación
de p-am iloide, com o son la activación de las células m icrogliales,
con la consecuente liberación d e citocinas (p o r ejem plo, interleuci-
nas, tnf , TGF, etc.), m oléculas q u e in d u c en la p ro liferació n astroci-
taria, la form ación de nuevos capilares, la d estrucción d e oligoden-
drocitos m ielinizantes, la fo rm ació n d e neuritas, el a u m en to de
calcio intracelular, y la expresión de la apolipoproteína E, en tre m u
chos otros efectos p o te n cialm e n te deletéreos,
7) fárm acos que a u m en ten o p ro lo n g u en la acción d e la acetilcolina,
neurotransm isor deficitario en los cerebros de enferm os con Alzhei
mer. H asta la fecha, los m ed icam en to s q u e se h a n u sad o p a ra este
fin son in h ib id o res de la acetilcolinesterasa, enzim a q u e destruye
la acetilcolina,
8) drogas que a u m e n te n la actividad del re c e p to r d el ampa (subtipo
del re c e p to r del glu tam ato ), com o las am pakinas,
9) factores neu ro tró fico s que a u m e n te n la sobrevida de las n eu ro n as
rem an en tes (factor de crecim ien to n eu ral, h o rm o n a s fem eninas,
e tc é te ra ),
JO) agentes que dism inuyan la c o n cen tració n de la apoE4, variante de
una m olécula tra n sp o rta d o ra de colesterol que in c re m e n ta los de
pósitos de p ro te ín a ^-am iloide, o fárm acos que dism inuyan la p ro
ducción de presenilinas,
11) sustancias con efectos antiinflam atorios que prevengan el d añ o neu-
ronal (p o r ejem plo, predniso n a, ib u p ro fen , n ap ro x en , aspirina, in-
d om etacina).
El p o rv e n ir de la “farm acología d e la re stau rac ió n ”, el tratam ien to

con m edicam entos de pacientes q u e h a n su frid o u n a lesión cerebral
o medular, ofrece u n a extensa gam a de en fo q u es diferen tes p a ra des
embocar sea e n u n a m ejo r conservación, o en u n a m ejo r re c u p era
ción de las funciones. C om o n o existe m ed icam en to m ilagroso, eficaz
en todos los casos, lo que im p o rta es evaluar a cada e n fe rm o en* p a r
ticular. Al inicio del capítulo, vimos algunos de los factores que hay que
considerar e n el caso de u n tra ta m ie n to ap licad o a esta población
p a rticu lar de sujetos con lesiones cerebrales: factores relativos al

m ed icam en to , el sujeto y el am b ien te. El tra ta m ie n to n o d eb e pertur
b a r los m ecanism os n eu ro n o g liales q u e su elen p a rtic ip a r e n la recu
peración; su toxicidad h a de ser n u la o m uy escasa y su p o ten cial adic-
tivo bajo. El tra ta m ie n to de los sujetos con lesión d el sistem a nervioso
h a de ser global: el individuo es u n a u n id a d biopsicosocial. Aunque
sobre to d o h em o s a b o rd a d o el tra ta m ie n to d e la p a rte biológica del
e n ferm o , n o d eb em o s d ejar de lad o su co n tex to psicológico y social.
Al e n fe rm o hay q u e e n se ñ a rle a reco n o cerse, a re d e sc u b rir su propio
cu erp o y su m e n te despu és del accid en te o d e la o p eració n ; n o olvide
m os que es el e n fe rm o el q u e d ecid irá e n p a rte sus p ro p io s límites.
La sociedad ha desarro llad o u n a visión b astan te lim itada, adem ás de
falsa, del sujeto con déficits. ¿No se c o n sid era m u ch as veces que, des
pués d e la lesión n euroló g ica, el sujeto h a p e rd id o hasta sus necesida
des y sus deseos? P or o tra p arte, b ie n p u d ie ra ser que el enfermo,
fru strad o en sus aspiraciones, e x p e rim e n ta ra hasta m ás necesidades:
no ún icam en te las relacionadas con el tratam iento farm acológico o con
la rehabilitación física y psicológica, sino tam b ién u n a necesid ad enor
m e de apoyo y de sostén m oral. El e n to rn o social fo rm a p a rte integral
del tratam ien to . Los enferm o s siguen e x p resan d o em o cio n es y tenien
do n ecesidades físicas: tie n e n h a m b re y sed, tie n e n ganas d e moverse
y de percibir, tie n e n necesid ad de am o r y de relaciones sexuales, y as
p iran a m uchas otras cosas más. La sociedad h a de educarse a sí misma
p a ra c am b iar sus actitudes con los m inusválidos. Sólo e n este contexto
e n c o n tra ría sen tid o y p le n a eficacia u n tra ta m ie n to farm acológico.
IX. LA REEDUCACIÓN Y E L ENTO RNO
Todas nuestras experiencias son estrictamente privadas;

pero algunas lo son menos que otras.
Aldous Huxley, 1963 [p. 4]

¿Cuál es el e n to rn o que podem os considerar ó p tim o p a ra los sujetos
con lesiones cerebrales? A comienzos de los años setenta, las concepcio
nes al respecto seguían siendo no sólo muy diversas, sino q ue incluso
parecían, en cuanto a algunas de ellas, opuestas e incom patibles. Según
fuera el terap eu ta, los en to rn o s que se consideraban adecuados iban
desde el nivel de estim ulación más bajo al más elevado: estim ulación
multisensorial intensiva y frecuente, lin d a n d o con la obstinación tera
péutica, com o en el m étodo de rehabilitación que desarrolló G lenn Do
man o, en el otro extrem o, tratam iento m ediante sustancias calmantes,
como barbitúricos. En aquella época n o h ab ía casi datos ex p erim en
tales que apoyaran estas concepciones y p erm itieran favorecer u n a en
detrim ento de las otras. En la actualidad, u n n ú m e ro cada vez mayor
de estudios dem uestra que la recu p eració n n o es necesariam ente es
pontánea, sino que d e p en d e de las posibilidades que ofrece el en to r
no posterior a la lesión. Esta constatación ofrece u n in terés evidente y
se están desarrollando “terapias del e n to rn o ” en todas partes del m un
do; a nivel teórico, se plantea u n a serie de cuestiones fundam entales
con respecto a las potencialidades del sistema nervioso y, m ás en par
ticular, en lo que se refiere a los m ecanism os q ue se d an e n la restau
ración funcional.
Los prim eros estudios experim entales sobre este tem a se llevaron a
cabo hace aproxim adam ente 35 años en el laboratorio de D onald H ebb
en la U niversidad McGill de M ontreal. A este investigador le so rp ren
dió el h ech o de que el cociente intelectual siguiera sien d o norm al en
muchos de los casos de pacientes que h ab ían sufrido diversas form as
de intervención neuroquirúrgica, incluso lobotom ía frontal. Com o he
mos visto en el capítulo vi, D onald H ebb expuso entonces la hipótesis
de que las form as de inteligencia — resultado de u n a experiencia rica y
variada— perm iten que un organism o capte u n p ro b lem a de diferen
tes m aneras, y son — en distintos m odos— relativam ente resistentes a
un daño cerebral. En suma, para prevenir los efectos deletéreos de una
posible lesión cerebral, hay que vivir en u n universo lo más estim ulan
te y rico en experiencias que sea posible. Esta perspectiva h a resultado

ser u n a h e rra m ie n ta terap éu tica su m am en te eficaz.
El estado de motivación del organism o d esem p eñ a con frecuencia
un papel muy im p o rtan te e n la recu p eració n fu n cio n al después de
u n a lesión cerebral; si se m an ip u lan d e m an era ad ecu ad a las condi
ciones del e n to rn o , se p u ed e, p o r ejem plo, p e rm itir q u e u n m ono so
breviva, en tanto que, sin terapia am biental, este anim al se dejaría mo
rir de h am b re y de sed después de lesiones bilaterales del hipotálamo
lateral. Adem ás, los m onos p o rtad o res de estas lesiones conservan
algunas m otivaciones intactas y n o les gusta, p o r ejem plo, q u e los me
tan en un tam bor rotatorio que les obliga a estar constantem ente dando
volteretas. Para h a ce r que b eb an , se agrega al cilindro u n mecanismo
que p erm ite q u e se d eten g a la rotación p o r m ed io de u n sistema com
puesto p o r u n d e tec to r fijado a u n b ib eró n colocado e n el in terio r del
tam bor, En estas condiciones, basta con e n se ñ a r a los m onos a que
d etengan la rotació n constante b e b ien d o poco a p o co el agua del bi
berón. C ada vez que el m o n o bebe, se d etien e el cilindro du ran te un
lapso determ inado. Los anim ales no tardan e n a p re n d e r cóm o detener
el tam bor, b ebiendo cuando sea necesario. De esta m anera, llegan tam
bién a co m p en sar los síntom as e n g en d rad o s p o r la lesión y p ro n to co
m ienzan a co m er y a b e b e r esp o n tán eam en te. Así pues, los síntomas
no d e p e n d e n ú n icam en te de la localización d e la lesión, sino también
de la experiencia postlesión.
La eficacia de u n a reeducación se d em o stró todavía con mayor cla
ridad en la restauración del cam po visual después del d añ o en la cor
teza co rresp o n d ien te. Se llevaron a cabo estudios en el m o n o y en el
hom bre. M encionarem os los elaborados estudios llevados a cabo por
J. Zihl en el Instituto Max Planck d e M unich. Este investigador adies
tró a pacientes que presentaban u n escotom a — p érd id a o alteración de
la vista en u n a zona lim itada del cam po visual— p ara q u e percibieran
un estím ulo visual que aparecía de m a n era im previsible en la región
m ism a del escotom a. El paciente ten ía q u e fijar su vista e n el centro
de un p e rím e tro q u e rep resen tab a el lím ite del cam po visual norm al y
concentrar su atención hacia la parte del cam po escotomizado; además,
el p acien te tenía q u e accio n ar u n in te rru p to r que p e rm itía producir
un sonido cada vez que él d etectab a el estím ulo. Zihl llegó a constatar
que la dism inución del escotom a d e p e n d e d e este adiestram iento
específico, ya que n o se constató n in g u n a m ejo ría sim ilar a lo largo de
los periodos sin adiestram iento. Es más, la am pliación del cam po visual
sólo se observaba en las partes del cam po som etidas a adiestram iento.
Ni la ed ad del sujeto, ni la “e d a d ” del escotom a p arecían m odificar la
im portancia de la recu p eració n . El h e c h o de que la actividad visual y
LA REEDUCACIÓN Y EL E N T O R N O 215
la p ercepción d e los colores reap arecieran en la región re c u p era d a in

d in a a p e n sa r q u e la re c u p era c ió n se p ro d u c e , p o r lo m enos e n parte,
a nivel cortical. Los propios pacientes, después del tratam ien to , indica
ban q u e ten ían m enos problem as p a ra ver (y p o r supuesto p ara evitar)
personas y objetos q u e a p arec ía n del lado e n el q u e h a b ían sufrido
previam ente un escotom a. Aquellos que presen tab an u n a hem ianopsia
com pleta y q u e te n ía n gran d es dificultades p ara leer, después d el tra
tamiento declaraban q u e lo lograban con m u c h a m ayor facilidad. P ru e
bas realizadas 6 y 12 m eses después del ad iestram ien to h a n p u esto de
m anifiesto q u e los efectos d e éste persisten.
Más re c ie n te m e n te se h a n observado los efectos d e la reed u cació n
a nivel d e la corteza m otora. En m onos en los cuales se h a b ía m apeado
la región cortical c o rre sp o n d ie n te a la m ano, sig u ien d o u n pro ced i
miento sim ilar a! referid o e n el cap ítu lo II (cf. e x p erim en to s del g ru p o
de M erzenich), se observó que las lesiones d e esta región cortical pro d u
cían un d a ñ o q u e iba m ás allá del área lesionada y q ue esta p érd id a po
día dism inuirse si se e n tre n a b a a los m onos intensivam ente em pleando
la m ano c o rre sp o n d ie n te al sitio d añ ad o . A p e sa r d el in terés d e estos
hallazgos, d eb em o s ser cautelosos a u n en su posible aplicación: el
grupo de Schallert, en la U niversidad d e Texas e n A ustin, h a m ostrado
que si se s o b re e n tre n a el m iem b ro afectado d u ra n te La p rim era sem a
na posterior a la lesión, el área q u e m uestra la d egeneración secundaria
se hará m ás g rande. Este efecto n o o c u rre si el so b re e n tre n a m ie n to se
realiza a p a rtir d e la seg u n d a sem an a postlesión.
Por ello es im p o rtan te d e te rm in a r el m o m en to ó p tim o p a ra instituir
terapias físicas determ in ad as. Es la llam ada “v en tan a d e o p o rtu n id a d ”
que p e rm itirá o b te n e r efectos benéficos y lim itar los deletéreo s. Este
concepto se aplicaría tam bién a los tratam ien to s farm acológicos.
A unque hay program as específicos d e ad iestram ien to q u e p u e d en
desem peñar un im p o rtan te p ap el e n facilitar La recu p eració n después
de daño cerebral, a h o ra sabem os que la estim ulación am b ien tal p u ed e
ser eficaz y p ro d u c ir efectos benéficos au n c u a n d o n o sea específica.
Se ha analizado en u n alto n ú m e ro d e experiencias el p ap el com plejo
de los estím ulos y de la in teracció n más o m enos activa q u e u n sujeto
con lesiones c erebrales p u e d e te n e r con su e n to rn o . U no d e los m o d e
los a los que m ás se h a re c u rrid o p a ra este tip o d e estu d io es el q u e
desarrolló M ark Rosenzw eig en la U niversidad d e Berkeley, C alifor
nia. H ebb se h ab ía d a d o c u e n ta de q u e las ratas q u e sus hijos h ab ían
cnado en su dom icilio resolvían m ejo r alg u n o s p ro b lem as q u e las
ratas de su laboratorio. Seguros d e h ab erlo con statad o , M ark Rosenz-
weig y sus colegas quisieron sab e r si estas d iferen cias d e co m p o rta
miento iban acom pañadas d e m odificaciones cerebrales. P ara ello tu
EL C EREBRO AVERIADO
vieron q u e in v e n ta r u n p ro to c o lo e x p e rim e n ta l q u e fu e ra riguroso en

el co n tro l de los factores d e la e x p erien c ia y fácil d e p o n e r e n funciona
m iento: esposas d e investig ad o res y esposos d e in v estig ad o ras n o siem
p re a d m ite n c ria r ro e d o re s e n sus casas. P a ra sus investigaciones, que
c o m en z a ro n e n 1959, se u tilizó u n a té cn ica e x p e rim e n ta l sum am ente
sim ple: c ria r a los an im ales d u ra n te varios días, sem an as o m eses en
e n to rn o s d ife re n te s y d e sp u é s ev alu ar sus d e se m p e ñ o s d e com porta
m ien to ; al fin alizar la e x p e rie n c ia , se Ies sacrifica y se les q u ita el cere
bro, q u e se p re p a ra p a ra u n e stu d io a n a tó m ic o o b io q u ím ic o . A pesar
d e su sim plicidad, vale la p e n a p recisar u n p o c o esta técnica. Los anima
les, g e n e ra lm e n te ro ed o res, se c ría n e n tres co n d icio n es d e e n to rn o di
ferentes: u n a co n d ició n e n riq u e c id a y o tra e m p o b re cid a , calificadas así
e n c o m p a ra c ió n co n el e n to rn o h a b itu a l d e los ro e d o re s e n los labo
rato rio s d e investigación, m e d io q u e se califica d e están d ar. En un
m e d io están d ar, tres o c u a tro an im ales viven ju n to s en u n a ja u la de
tam año a d ecu ad o , co n ag u a y alim en to a discreción. E n la condición en
riq u ecid a, hay u n m ay o r n ú m e ro d e an im ales, e n g e n e ra l u n a docena
que viven e n ja u la s m ás am plias y provistas d e objetos varios co n los que
los a n im a les p u e d e n in te ra c tu a r; e n g e n eral, c a d a d ía se c am b ian y se
o rd e n a n d e m a n e ra d ife re n te estos objetos. E n la c o n d ic ió n em p o b re
cida, c ad a a n im a l vive solo en u n a ja u la d e d im e n sio n es m ás reducidas
y desprovista d e objetos. E n g e n e ra l, se sele c cio n a n al a zar tres ratas
de cada cam a d a p a ra criarlas e n u n e n to rn o están d ar, e n o tro enri
q u e c id o y e n o tro e m p o b re c id o .
N o e ra ev id en te a pñ ori q u e an im ales co n lesiones c ere b ra le s pudie
ran ap ro v ech arse d e su p asad o , sobre to d o si p re s e n ta b a n capacidades
red u cid as, perceptivas, m o trices o asociativas. U n a e x p e rie n c ia princeps
q u e se realizó e n los a ñ o s sesen ta m o stró q u e las ratas q u e habían
su frid o u n a ab lac ió n b ila te ra l d e u n a p a rte d e la c o rte za occipital un
día d esp u és d e su n a cim ien to , y q u e se h a b ía n Criado d u ra n te tres me
ses en u n m e d io e n riq u e c id o p re s e n ta b a n d esp u és, e n u n a ex p erien
cia de la b e rin to , c ap acid ad es d e a p re n d iz a je m uy c ercan as a las de los
sujetos q u e n o h a b ía n su frid o a b lació n cortical. L a re c u p e ra c ió n fun
cional re la c io n a d a co n el e n riq u e c im ie n to d el e n to rn o p o sto p erato rio
e ra tan clara q u e las ratas p o rta d o ra s d e lesiones, p e ro q u e se habían
c n a d o en u n m e d io en riq u ecid o , co m etían m en o s e rro re s en u n a prue
ba d e la b e rin to q u e ja s ratas q u e h a b ían su frid o ú n ic a m e n te u n a pseu-
d o o p e ra ció n (estas últim as su friero n to d o s los aspectos d e la operación
salvo la lesión d el sistem a nervioso c e n tra l), p e ro q u e se h a b ía n criado
e n u n e n to rn o están d ar. Este e stu d io tuvo el m é rito d e d e m o s tra r que
sigue sien d o posible u n a re sta u ra c ió n fu n c io n a l incluso, d esp u és de le
siones b ilaterales sim ultán eas, e n ciertas c o n d icio n es d e e n to rn o y de
Figura IX. 1. E l enriquecim iento a m b ien ta l E l entorno desempeña u n papel impor
tante en la recuperación fu n c io n a l después de lesiones cerebrales. U n am biente enrique
cido, tanto en el aspecto físico (objetos diferentes en la caja) como social (1 2 ratas por
caja), produce u n a m ayor recuperación que en otros casos.
edad. L legaba a ser esencial la verificación d e si estas c o n d icio n es eran

im perativas o no.
Diez años después, e n co lab o ració n c o n R osenzw eig y su g ru p o , uno
d e n o so tro s (W ill) volvió a realizar esta e x p e rie n c ia y d e m o stró q u e la
d u ra c ió n de la c rian za d ife re n c ial se p o d ía re d u c ir de 90 a 60 y hasta
40 días, sin q u e d ism in u y eran a p re c ia b le m e n te los efectos. El trata
m ie n to p o d ía iniciarse incluso varias sem anas d esp u és d e lesiones
n e o n ata le s y seg u ir sien d o eficaz. U n h e c h o q u izá m ás d esta c ad o to
davía: se p u e d e n a te n u a r los efectos d e u n a lesión co rtical m ediante
u n a e x p erien c ia p o sto p e ra to ria e n riq u e cid a , a u n c u a n d o esta lesión se
haya sufrido m ás ta rd e e n la vida. La m ayor p lasticid ad c ereb ra l que
caracteriza a la ra ta recién n a cid a n o era, pues, u n a c o n d ic ió n nece
saria p a ra q u e la te ra p ia del e n to rn o fu e ra eficaz. Su eficacia se de
m ostró n o ú n ic am en te en diversas cepas d e ratas, e n m achos y en hem
bras, sino ta m b ié n e n co n d icio n es q u e se p u e d e n a p lic ar co n mayor
facilidad a la clínica, o sea, c u a n d o la d u ra c ió n de la ex p o sició n a un
m e d io e stim u la n te se re d u c e, p o r ejem p lo , a d o s h o ras p o r d ía d u ra n
te u n m es.
Los efectos d e lesiones corticales se p u e d e n c o m p e n s a r m ediante
u n a te ra p ia d e l e n to rn o , ¿p ero su ced e lo m ism o co n o tro s d a ñ o s cere
brales? En la m ayoría d e los casos, sí. C o n sid erem o s los sujetos que
su fren lesiones bilaterales del h ip o c am p o ; e n el h o m b re , estas lesio
nes im p lican la p re sen c ia d e u n a am n esia a n te ró g ra d a , im p id ien d o
q u e el sujeto lesio n ad o fije a m e d ia n o y larg o plazo nuevos recuerdos,
e n p a rtic u la r si éstos se h a n d e a lm a c e n a r e n u n sistem a d e rep resen
tación espacio-tem po ral. En el an im al, el d éficit d e c o m p o rta m ie n to
in d u c id o p o r lesiones b ilaterales del h ip o c a m p o d o rsal se m anifiesta
ta m b ié n c laram e n te e n tareas q u e im p lican u n a u tilizació n d e índices
espaciales y u n a e x p lo ra ció n d e los datos a lm acen ad o s e n u n a m em o
ria re p re se n ta tiv a espacial. A dem ás, los an im ales n o tie n e n ninguna
flexibilidad c o n relació n a u n a ta re a q u e h a n a p re n d id o previam ente.
Varias ex p erien c ia s llevadas a cab o p o r C h ristian K elche y B ru n o Will
en E strasburgo h a n d em o strad o q u e estos síntom as se a te n ú a n en gran
p ro p o rc ió n m e d ia n te u n a e x p e rie n c ia p o sto p e ra to ria e n riq u e cid a .
H ay otro s síntom as q u e se p u e d e n corregir, parcial o to talm en te, gra
cias a u n a te ra p ia am b ien tal: hay déficits del c o m p o rta m ie n to debidos
a u n a d e sn u tric ió n p reco z, a la in g estió n d e dosis m o d e ra d a s d e plo
m o, a u n hipotiroidism o provocado o congénito. A u n q u e esta lista no es
exhaustiva, se o b serv ará q u e los d añ o s cereb rales o rig in ad o s p o r estas
diversas causas c o n c ie rn e n p re fe re n te m e n te al h ip o cam p o , al cerebelo
y a la hipófisis. O tras ex p erien cias relativam ente escasas h a n dem ostra
do q u e u n a te rap ia am b ien tal n o siem p re es eficaz, en especial cuando
LA R E E D U C A C IÓ N Y E L E N T O R N O 219
los sujetos c o n lesiones c e re b ra le s son p o rta d o re s d e lesio n es d e o tras

estructuras c e re b ra le s, c o m o la c o rte za e n to rrin a l, el septum o las vías
septohipocám picas. C om o e n este caso, el d e se m p e ñ o d e los sujetos se
ha evaluado, gracias a p ru e b a s id é n tic as a aq u ellas q u e p e rm itie ro n
p o n er d e m a n ifie sto los e fe c to s b e n éfico s d el e n to r n o p o s to p e ra to rio
en sujetos p o rta d o re s d e lesio n es d el h ip o c a m p o , se tie n e d e re c h o a
pensar q u e la eficacia d e u n a te ra p ia a m b ie n ta l p u e d e d e p e n d e r d e la
localización d e la lesión y d e las p a rtic u la rid a d e s a n a to m o fu n c io n a le s
de la e s tru c tu ra lesio n ad a.
Insistam os e n q u e los efectos in d u cid o s m e d ia n te la ex p erien c ia post
operatoria n o se esfu m an de in m e d ia to c u a n d o a q u é lla cesa. T o d o dis
tingue a estos efecto s d e u n sim p le fe n ó m e n o d e elasticid ad : a lg u n o s
efectos p e rsiste n p o r lo m e n o s c in co m eses, d u ra n te los cuales se
vuelve a c o lo c a r a los an im ales e n c o n d ic io n e s están d ar.
Los d a to s q u e a ca b a m o s de e x p o n e r se h a n o b te n id o ex clu siv am en
te con ro e d o re s, p e ro se h a n h e c h o o b serv acio n es sim ilares, si b ie n es
casas, con prim ates, adem ás de con el h o m b re. P o r ejem plo, en Inglate
rra se efectu ó u n estudio sobre el desarro llo in telectu al d e n iñ o s nacidos
prem atu ram en te, c o n peso co rp o ral in fe rio r a 1 500 gram os. Se co m p a
ró el d e sa rro llo d e estos n iñ o s c o n el d e los n a cid o s a té rm in o , e n fu n
ción del m e d io so cio e c o n ó m ic o e n el q u e se h a b ía n c ria d o d u ra n te
los p rim e ro s añ o s d e su vida: clase b aja o clase m e d ía alta, p a ra re to
mar las fo rm u la c io n e s d e los a u to re s d e este estu d io . A los c u a tro añ o s
de edad, todos estos niños p re se n ta b a n u n co cien te in te le ctu a l n o rm al,
salvo si h a b ía n te n id o la d o b le m a la su e rte d e h a b e r lle g a d o al m u n d o
excesivam ente p ro n to y e n u n m e d io s o c io e c o n ó m ic o p o c o favorable:
los d e se m p e ñ o s d e estos últim o s e n p ru e b a s d e in te lig e n c ia e ra n sig
nificativam ente bajos. Los de los n iñ o s e d u c a d o s e n u n m e d io m ás
acom odado e ra n n o rm ales, a u n c u a n d o h u b ie ra n llegado al m u n d o con
un peso c o rp o ra l a n o rm a lm e n te bajo. L a g e n e ra liz a c ió n d e los re su l
tados q u e h e m o s m e n c io n a d o e n este c a p ítu lo e n lo q u e se re fie re a
la especie h u m a n a es ev id en te q u e exige p ru d e n c ia y estu d io s c o m
plem entarios.
Podem os, y tal vez in clu so d e b am o s, p re g u n ta rn o s si los efecto s d e
una e x p erien cia postlesional e n riq u e c id a son p re c isa m e n te los te ra p é u
ticos. D icho de o tra m a n e ra , ¿se lo g ra la facilitació n d e la re sta u ra c ió n
funcional gracias a los efectos b en éfico s d el e n riq u e c im ie n to a m b ie n
tal?, o b ie n ¿se p ro d u c e u n a e x a c e rb a c ió n d e los efecto s d e le té re o s d e
la lesión e n v irtu d d el e m p o b re c im ie n to a m b ie n ta l? Los estu d io s q u e
perm itirían re sp o n d e r a esta p re g u n ta son su m a m e n te escasos. A quellos
que la h a n a b o rd a d o de m a n e ra a d e c u a d a p e rm ite n p e n sa r q u e es p re
cisam ente el e n riq u e c im ie n to d el e n to rn o p o s to p e ra to rio el q u e fa
cilita la restauración funcional después de u n a lesión cerebral e incluso

que este efecto ben éfico se p u e d e c o n sta ta r después d e únicam ente
o c h o días de e d u ca c ió n diferencial.
P reg u n tém o n o s; ¿favorece re a lm en te la terap ia am b ien tal la restau
ración d e las fun cio n es n orm ales, o ú n ic am en te facilita algunos meca
nism os d e com pensación? ¿V erdadera recu p eració n o m ecanism os de
com pensación? P ara tra ta r de re s p o n d e r a esta p re g u n ta , se ha some
tido a ratas “hip o cám p icas” {portadoras d e lesiones e n el hipocam po)
y a ratas intactas a u n a p ru e b a de ap ren d izaje de u n a resp u esta activa
de p revención e n la cual las ratas “hip o cám p icas” son m ejores que los
sujetos testigo intactos, al m enos a lo largo d e las p rim eras fases de
este ap ren d izaje. En estas condiciones, la restau ració n de u n a función
n o rm a l d e b e ría c o rre sp o n d e r a u n a d ism in u ció n en el desem peño.
Esto es, p o r ejem plo, lo q u e se p ro d u c e e n el caso de Ray, que descri
be O liver Sacks. A fectado p o r el sín d ro m e de Gilíes d e la Tourette,
éste e ra “u n b aterista d e jazz con v erd ad ero virtuosism o, céleb re por
sus bruscas y salvajes im provisaciones” (Sacks, p. 97). El tratam iento
con h alo p erid o l, un antago n ista do p am in érg ico , h ab ía norm alizado el
c o m p o rta m ie n to d e Ray, ofrecién d o le u n cam po de acción y u n a liber
tad tales que él n u n c a h u b ie ra creíd o posible. P ero n o rm alización sig
nificaba tam b ién d e trim e n to en la ejecución. Ray se e n c o n tra b a musi
calm ente “e n tu m e c id o ”; in té rp re te m ed io cre, caren te d e energía, de
entusiasm o, de alegría y de exceso. Así pues, el haloperidol normalizaba
m últiples aspectos del c o m p o rta m ie n to , y con resp ecto a algunos de
ellos, el pacien te po d ía la m e n tar que así fuese. ¿Q ué hay de ello en un
tra ta m ie n to d e ratas “hip o cám p icas” m e d ia n te un e n to rn o postopera
torio enriquecido?; e n el p lan o físico y /o social in c re m en ta a ú n más el
nivel de d esem p eñ o ya elevado d e los “hip o cám p ico s”. P o r consiguien
te, p o d em o s p e n sa r q u e este m ed io n o m ejo ra v e rd a d era m e n te la res
tau ració n d e u n a fu n c ió n no rm al. Este resu ltad o in d ica q u e u n medio
p o sto p e ra to rio estim u lan te p e rm ite que los anim ales co n serv en o lo
g ren , e n algunas tareas, u n alto nivel d e d e se m p e ñ o gracias a meca
nism os de co m p en sació n , más que de v erd ad era restau ració n de la
fu n ció n p erd id a.
En otras tareas, la estim ulación am biental p o sto p erato ria facilita una
v e rd a d era re c u p era c ió n fu n cio n al. Este efecto llega a ser tan n e to que
los sujetos re c u p e ra n u n nivel de d e se m p e ñ o casi n o rm a l, gra
cias a u n a m a n e ra d e c o m p o rtarse que llega a ser casi n o rm al. Por
ejem plo, e n u n a ta re a de ap ren d izaje y de m em o rizació n de u n labe
rin to radial con o c h o ram as, los anim ales e n c u e n tra n u n a pastilla de
alim en to en el e x trem o d e cad a u n a de estas ram as, tie n e n que acor
darse de todas las ram as que h a n visitado ya y, p o r supuesto, n o volver
LA REEDUCACIÓN Y EL ENTORNO
221
a ellas p o rq u e no e n cu en tran n in g u n a recom pensa. Para h acer esto

¡“ an7 aleS Puedei?, ^ f e n r s e a lo que se ha aco rd ad o d e n o m in a r un
m apa cognoscitivo del lab en n to y de su e n to rn o inm ediato. Este
tipo de m apa es análogo, p o r ejem plo, al m apa m ental del plano de su
FICURAlx :2. E l laberinto radial. A parato para estudiar algunas funciones cognosciti
vas (es dear, elaboración de m apas temporales y espaciales internos) en la rata E l an i
males colocado en el compartimiento central del laberinto y debe visitar todos los brazos
(ocho en este caso) u n a sola vez. Dos visitas al mismo brazo se consideran como un
error. A l fin a l de cada brazo se encuentra la recompensa (agua o comida) Tanto
en la entrada como en la porción distal de cada brazo se pueden instalar dispositivos
(Jotoceldas) para la detección automática del paso del animal.
c iu d ad q u e cad a q u ie n se va fo ija n d o y q u e le p e rm ite d esplazarse en

esta c iu d a d gracias a a lg u n o s p u n to s d e re fe re n c ia e x te rn o s. Las ratas
h ip o c á m p ic a s” p a re c e se r q u e e x p e rim e n ta n g ra n d e s dificultades
p a ra fo ijarse estos “m ap as cognoscitivos", y p a ra d o m in a r u n a tarea
de este tip o se ven obligadas a u tilizar especies d e p ró tesis d e memoria,
tácticas o estrategias. Estas co n sisten en re c o rre r el la b e rin to d e ma
n e ra su m a m e n te sistem ática, o p ta n d o p o r e n tr a r e n u n a u o tra rama
co n base e n d a to s espaciales e g o cé n tric o s, o rie n tá n d o se el an im a l con
re la ció n a él m ism o, a la p o sició n d e su c u e rp o e n el esp a c io que le
ro d e a : p o r ejem p lo , la ra ta escoge siste m á tic am en te la ra m a situada
in m e d ia ta m e n te a la d e re c h a d e la q u e está a p u n to d e abandonar.
Este tip o de análisis e la b o ra d o d el c o m p o rta m ie n to d e los anim ales
h a e sta b le cid o q u e u n a e stim u lació n p o s to p e ra to ria m e d ia n te u n en
to rn o e n riq u e c id o n o sólo facilita la co m p en sa ció n fu n c io n a l sino tam
b ié n u n a v e rd a d e ra re c u p e ra c ió n , p o r lo m e n o s d e las fu n c io n e s que
se e x p re sa n en la p ru e b a d e c o m p o rta m ie n to re fe rid a . E n efecto, las
ratas p o rta d o ra s d e lesio n es del sistem a s e p to h ip o c á m p ic o criadas en
u n m e d io rico vuelven a re c u p e ra r su c a p a c id ad d e re c o rre r co rrecta
m e n te el la b e rin to sin te n e r q u e u tilizar tácticas especiales: son de
n u evo capaces d e g e n e ra r y d e e x p lo ra r m ap as cognoscitivos.
¿Cuáles son las co n d icio n es re q u e rid a s, necesarias y su ficien tes para
q u e u n a te ra p ia a m b ie n ta l p ro d u z c a estos efectos? H ay num erosas
e x p erien cias q u e h a n m o stra d o q u e los déficits o las d isto rsio n es gene
radas p o r u n a privación sen so rial p re c o z se c o rrig e n m e d ia n te una
sim ple estim u lac ió n senso rial, a c o n d ic ió n d e q u e ésta se p ro p o rc io n e
en el tra n sc u rso de u n p e rio d o p reciso d el d e sa rro llo . Este p erio d o
crítico c o rre s p o n d e g e n e ra lm e n te a las p rim e ra s sem an as o m eses de
la vida p o stn atal. P a ra cad a fu n c ió n sen so rial p o d ría ex istir tam b ién
u n o o varios p e rio d o s crítico s p a rtic u la res. E n el caso d e u n a terapia
am b ien tal n o existe, p ro p ia m e n te h a b lan d o , p e rio d o crítico, ya q u e este
tipo de terap ia sigue siend o eficaz incluso con sujetos d e e d ad avanzada.
A dem ás, la estim u lac ió n sen so rial, c o m o p o r o tra p a rte la activación
c e re b ra l q u e re su lta de ella, p u e d e q u e sea n ecesaria, p e ro es cierta
m e n te in su fic ie n te p a ra e x p lic a r p o r sí sola la eficacia.
Es p ro b a b le q u e la te ra p ia a m b ie n ta l p ro d u z c a c ierto s efecto s que
favorezcan el a p re n d iz a je . E n u n u n iv erso físico y social c am b ian te ,
las ra ta s “e n riq u e c id a s ” a c u m u la n m ú ltip les ap re n d iza je s: localiza
ció n d e l a lim e n to y d e la b e b id a , d e sp la z a m ie n to so b re diversos so
p o rte s, in h ib ic ió n d e a lg u n o s c o m p o rta m ie n to s fre n te a sus c o n g é
n e re s, etc. P a ra q u e haya a p re n d iz a je y m e m o riz a c ió n , se h a de
r e u n ir u n a serie d e c o n d ic io n e s, el nivel d e activación c e re b ra l n o ha
d e se r n i d e m a sia d o b ajo n i d e m a sia d o alto y el su jeto c o n lesiones
LA R EED UCA CIÓN Y EL E N T O R N O 223
cereb rales h a d e d is fru ta r de la p o sib ilid ad d e in te ra c tu a r activ am en

te co n su e n to rn o .
Los p rocesos biológicos q u e p e rm ite n q u e el e n to rn o e n riq u e c id o
p ro teja al sujeto de a lg u n o s de los efectos devastadores de las lesiones
cereb rales n o so n del to d o conocidos. P o d em o s su p o n er, e n p rim e r
lugar, q u e u n a e x p erien c ia e n riq u e c e d o ra p ro d u c e sus efectos e n el
sujeto co n lesión cereb ral p o r los m ism os procesos q u e e n el su jeto
intacto; p o d e m o s co n ceb ir tam b ién q u e n o hay tal y q u e ésta sólo afec
ta, en cam bio, a los procesos q u e tien en lu g a r d esp u és d e la lesión; p o r
I eaí C1° n es goales y vasculares, n e u ro d e g e n e ra c ió n , h ip ersen -
sibilidad d e d en erv ació n o re b ro te axóníco. P o r ú ltim o , es posible q ue
am bos tipos d e procesos coexistan y q u e adem ás, e n a lg u n o s casos,
sean d e la m ism a n aturaleza.
En las ratas n o rm a le s, la crianza en u n e n to rn o e n riq u e c id o in d u ce
una m u ltitu d de m odificaciones cerebrales, tan to en el fu n cio n am ien to
bio electn co d el c e re b ro — las m od ificacio n es del su eñ o so n un reflejo
de aquellas co m o en el d e su b io q u ím ica y su an ato m ía. H a b lan d o
en té rm in o s cuantitativos, la m odificación m ayor es la re fe re n te a las
células gliales, cuyo n ú m e ro es m u c h o m ás a b u n d a n te , 14% a p ro x i
m adam ente, e n la corteza occipital d e los aním ales p rev iam en te e n ri
quecidos q u e en los q u e h an estad o en u n m ed io e m p o b recid o . Al en u
m erar p o r s e p a ra d o los astrocitos, células gliales q u e p re se n ta n
num erosas p ro lo n g acio n es, y q u e in te rv ie n e n e n especial en la transr
íerencia d e m ateriales e n tre vasos san g u ín e o s y n e u ro n a s, y los oligo-
dendrocitos células gliales q u e d e se m p e ñ a n u n p a p el e n la fo rm ación
de la vaina de m ielin a en el sistem a n erv io so c en tral (véase el cap ítu lo
ni), se h a co n sta ta d o q u e en la corteza occipital d e los an im ales enri-
¡¡nJC1 i ’r?1 n ú m e ro de o lig o d e n d ro c ito s y de astrocitos e ra superior,
3U/o y 13% respectivam ente, al q u e se e n c u e n tra e n los sujetos cria
dos en u n m e d io estándar. En lo q u e resp ecta a las células nerviosas,
no es el n ú m e ro d e las m ism as, sin o su a rq u ite c tu ra y su m a q u in a ria
biosm tética las q u e están m odificadas p o r las c o n d icio n es del m edio.
En resu m en , con relació n a c o n g é n e re s criados e n e n to rn o e m p o b re
cido, las ratas “e n riq u e c id a s” p re se n ta n n e u ro n a s d e d im en sio n es m a
yores con u n a arb o rizació n d e n d rític a m ás d en sa y m ás colaterales
axonicas, u n volum en m ito c o n d ria l a u m e n ta d o y m ás sinapsis p o r n eu
rona. Estas sinapsis son m ás grandes: el e le m e n to p re sin áp tico —-que
es mayor— c o n tie n e m ás agregados vesiculares y el esp esam ien to
postsinapüco g e n e ra lm e n te es d e tip o p e rfo ra d o . A lgunos investiga-
ores tie n e n e n c u e n ta ta m b ién u n a u m e n to d e la o c u rre n c ia d e po-
hrribosom as e n las espinas d e n d rític a s y el vo lu m en d e los capilares
en las áreas cereb rales p e rtin e n te s. Sería e n g o rro so h a c e r u n in v en ta
224 EL C ER E B R O AVERIADO
rio d e las m o dificaciones d e la b io q u ím ic a cereb ral q u e a co m p a ñ a n los

cam bios m o rfo ló g ic o s q u e acab am o s d e m e n c io n a r y q u e se traducen,
e n particu lar, e n u n a u m e n to d e l m e ta b o lism o c e lu la r a u m e n to de la
re la c ió n arn / adn , d e la síntesis d e p ro te ín a s y del c o n su m o d e gluco
sa e n el tejido c ereb ra l d e las ratas “en riq u e c id a s”, e n co m p aració n con
sus c o n g é n e re s criad as e n c o n d ic io n e s m ás p o b re s. L a fá b ric a celular
del c e re b ro e n riq u e c id o se carac te riz a p o r u n in c re m e n to d e la pro
du ctiv id ad .
D esp u és d e u n a lesión d e l sistem a n erv io so c e n tra l, la fáb rica celu
la r se p o n e a fu n c io n a r d e m a n e ra a ce le ra d a. C o m o la m a q u in a ria de
esta fáb rica sigue sie n d o la m ism a e n las células q u e h a n perm anecido
in tactas, hay m otivo p a ra p e n s a r q u e , p a ra re a c c io n a r a la lesión, éstas
d e s e n c a d e n a n u n a serie d e p ro c e so s q u e sólo d ifie re n cuantitativa
m e n te d e los q u e el e n to rn o p u e d e m o d u la r e n el a n im al no rm al. El
re b ro te d e colaterales axónicas y la sinaptogénesis reactiva, p o r ejemplo,
q u e h e m o s d e sc rito e n el c a p ítu lo rv, so n p ro ceso s q u e p ro b ab lem en te
sólo se d is tin g u e n p o r c ierto s asp ecto s cu an titativ o s d e los fenóm enos
c o rre s p o n d ie n te s q u e se o b serv an e n el tra n sc u rso del d e sa rro llo nor
m al y q u e e stá n m o d u la d o s p o r el e n to rn o d e l sujeto. U n m ecanism o
fu n d a m e n ta l d e la plasticidad n erv io sa p o d ría situarse a nivel sináptico.
Esta hipótesis, q u e ya h a b ía fo rm u lad o R am ó n y Cajal a fines d el siglo
p asad o , fu e p re c isa d a a m e d ia d o s d e este siglo p o r D o n a ld H ebb. El
p o stu la d o esen cial d e H e b b e stip u la b a q u e el re fu e rz o fu n cio n al de
u n a sinapsis p u e d e d e p e n d e r d e la c o n c o m ita n c ia d e las actividades
p re sin á p tic a s y postsin áp ticas. A lgunas sinapsis se e sta b le ce ría n de
m o d o selectivo e n el tra n sc u rso d el d e sa rro llo (véase el c a p ítu lo m) y
tal vez e n el tra n sc u rso d e los fe n ó m e n o s d e a p re n d iz a je y d e m em ori
zación. F u e ro n n ecesarios 30 añ o s m ás p a ra q u e esta h ip ó tesis se verifi
cara e x p c rim e n ta lm e n te . E n efecto , se h a n d e sc u b ie rto sinapsis que
p re s e n ta n p ro p ie d a d e s h e b b ia n a s e n m ú ltip les c o n te x to s diferentes,
e n p a rtic u la r e n la p la sticid a d adapLafiva q u e fu n d a m e n ta los fenó
m e n o s d e a p re n d iz a je asociativo e n el a d u lto y e n la p la sticid a d q ue se
o b serv a e n la fo rm a c ió n y el m a n te n im ie n to d e las c o n e x io n e s sináp-
ticas a lo largo del desarro llo . ¿N o se p o d ría e n c o n tra r e n los sujetos con
lesio n es c ere b ra le s u n a p lasticid a d sin áp tica sim ilar q u e p re s e n ta ra las
características h e b b ia n a s clásicas? Se h a e n c o n tr a d o p o r lo m en o s un
tip o d e re c e p to r cuyas p ro p ie d a d e s re s p o n d e n a las ex ig en cias funcio
nales d e u n a sinapsis h e b b ia n a : se tra ta d el re c e p to r d el nmda (N-me-
til-D -aspartato). E n efecto , este re c e p to r n o p e rm ite q u e los io n es atra
viesen la m e m b ra n a m ás q u e c u a n d o se c u m p le n sim u ltá n ea m e n te
dos c o n d icio n es: p o r u n a p a rte , u n a activ id ad p re sin á p tic a tie n e que li
b e ra r u n n e u ro tra n sm iso r q u e se vincula al receptor, y p o r o tra, u n a des
LA R E E D U C A C IÓ N Y E L E N T O R N O 225
p o larizació n p o stsin á p tic a su ficien te tie n e q u e s u p e r a r el b lo q u e o elec-

tro d e p e n d ie n te d el c an a l p o r los io n e s d e m ag n esio . A nivel celular,
los cam b io s sin áp tico s d u ra d e ro s in d u c id o s p o r u n p ro to c o lo e x p e ri
m e n tal d e p o te n c ia c ió n a la rg o p lazo (véase el c a p ítu lo ni) g e n e
ralm ente siguen lim itados a d e te rm in a d o s cam pos d e n d rític o s y n o afec
tan al c o n ju n to d e las u n io n e s sin áp ticas d e las células. P o r lo ta n to , n o
es im p o sib le q u e u n a e x p e rie n c ia p o stle sio n a l e n riq u e c id a p u e d a fa
vorecer u n a sin ap to g én e sis reactiva, ta n to e n el su jeto le sio n a d o co m o
en el su jeto in ta c to , al m e n o s a nivel d e a lg u n a s zo n as c elu lare s d e
n e u ro n a s in tactas a u n q u e p a rc ia lm e n te d e a fe re n ta d a s. Si c o n sid e ra
mos, p o r ejem p lo , las espinas d en d rític a s, estos sitios privilegiados d e si-
napsis, e sto es lo q u e se con stata: C h ristia n K elch e y B ru n o W ill, d e la
U niversidad L ouis P asteur, h a n m o stra d o q u e el e n riq u e c im ie n to del
m edio p o s to p e ra to rio p ro v o ca e n las ratas “h ip o c á m p ic a s ” u n a u m e n
to de la d e n s id a d d e las esp in as e n d e te rm in a d a s d e n d rita s d e células
piram idales co rticales p a rc ia lm e n te d e a fe re n ta d a s d e sp u é s d e u n a le
sión d e l h ip o c a m p o .
Es p osible q u e las células lesionadas p o n g a n e n fu n c io n a m ie n to p ro
cesos d e re lle n o d e las b re c h a s y o tro s p ro ceso s te n d ie n te s a n te to d o a
lograr q u e las células sobrevivan y a r e g e n e ra r las p a rte s d estru id as.
¿Procesos e sp eciales y orig in ales? N o n e c e s a ria m e n te . U n e le m e n to
clave e n estos p ro ceso s d e m u e rte o d e sobrevivencia, d e c re c im ie n to o
de d e c a im ie n to , p a re c e s e r la d is p o n ib ilid a d d e fa c to re s tróficos. La
co n cen tració n d e estos factores, q u e h em o s e x p u e sto m in u c io sa m e n te
en el c a p ítu lo v, a u m e n ta c o n sid e ra b le m e n te e n el á re a le sio n a d a en
un lapso a p ro x im a d o de u n a se m a n a d e sp u é s d e la lesió n . E ste au
m ento se e x p lic a quizás p o r el h e c h o d e q u e a lg u n as señ ales celu lares
induzcan u n a u m e n to d e la síntesis y d e la lib e ra c ió n d e estos fac
tores, p e ro p ro b a b le m e n te ta m b ié n p o rq u e estos facto res, p o r el efecto
de la lesión, n o so n e lim in a d o s d el á re a le sio n ad a m e d ia n te tra n sp o rte
retrógrado. U n e q u ip o su eco a ca b a d e d e m o s tra r q u e u n m e d io e n
riquecido p ro d u c e ta m b ié n u n a u m e n to significativo d e la c o n c e n tra
ción d e ngf e n a lg u n a s áreas c e re b ra le s. ¿Sería a b su rd o c o n c e b ir en
estas c o n d ic io n e s q u e e l m e d io p o s to p e ra to rio p u d ie ra m o d u la r la s o
brevivencia y el c re c im ie n to d e las célu las nerv io sas, c a m b ia n d o la
disponibilidad d el ngf o d e o tro s facto res tró fico s e n a lg u n as reg io n es
del cereb ro ? P o r o tra p a rte , esta a cc ió n d e l e n to r n o p u d ie ra realizar
se, al m e n o s e n p a rte , gracias a las células gliales q u e a u m e n ta n en
cantidad e n los sujetos e n riq u e c id o s y q u e so n cap aces in vivo d e libe
rar factores tróficos e n re sp u e sta a u n a lesió n d e las células d e su e n
torno. H ay dos m e ca n ism o s q u e p u e d e n e stim u la r el c re c im ie n to d e
neuritas: p o r u n a p a rte , u n a lesió n d e las célu las n erv io sas m a d u ra s, y
p o r o tra, la in m a d u re z d e las n e u ro n a s b la n c o in tactas. ¿Existiría un

vínculo e n tre estos dos fen ó m en o s? Es posible im a g in a r q u e u n a lesión
c e re b ra l p u e d a a fe cta r el fu n c io n a m ie n to d e n e u ro n a s m a d u ra s que
h a n p e rm a n e c id o intactas, d e m a n e ra tal q u e éstas p re s e n te n propie
dades de n e u ro n a s in m ad u ras, co m o si reg resaran a u n estad io d e desa
rro llo a n te rio r. D el m ism o m o d o , los facto res n e u ro tró fic o s inducidos
p o r u n a lesión c e re b ra l p o d ría n ser sem ejan tes, si n o es q u e idénticos,
a los p ro d u c id o s p o r células in m a d u ra s y resp o n sab les d e la estimula
ción y d e la o rie n ta c ió n d e l c re c im ie n to d e las e x p a n sio n e s nerviosas.
A u n q u e basadas e n in d icio s in d irecto s, las h ip ó tesis so b re la m odu
lación a m b ie n ta l d e la sobrevivencia y d e la p lasticid ad d e las neu
ro n a s d e sp u é s d e u n a lesió n del sistem a n erv io so sig u en e n el terreno
de la e sp ecu lació n . D espués d e la d e stru c c ió n b ila te ra l d e las células
p ira m id a le s d e l á re a CA3 del h ip o c a m p o m e d ia n te u n a sustancia
n e u ro tó x ic a , se c o n sta ta q u e la re c u p e ra c ió n o la c o n se rv a ció n de al
g u n o s ín d ices b io q u ím ic o s d e l fu n c io n a m ie n to d e esta estructura
c e re b ra l d e p e n d e n d e l nivel d e a d ie stra m ie n to d e los sujetos e n diver
sas tareas d e a p re n d iza je . D esp u és d e este a d ie stra m ie n to , se observa
q u e e n el h ip o c a m p o hay m e n o r d escen so d e la activ id ad d e la colina-
acetiltran sferasa, e n z im a clave en la síntesis d e la acetilco lin a. Es vero
sím il q u e esta a te n u a c ió n d el d éficit g e n e ra d o p o r la lesió n sea el sig
n o de u n a sobrevivencia m ay o r o d e u n a g em ació n d e las neuronas
colinérgicas q u e en v ían p ro y eccio n es a esta e stru c tu ra . P o r o tra parte,
se p u e d e c o n sta ta r u n fe n ó m e n o to ta lm e n te a n á lo g o e n los sujetos
p o rta d o re s d e lesiones sim ilares a c o n se c u e n c ia d e u n tratam iento
c ró n ic o o re p e tid o m e d ia n te NGF o FGF {fibroblast growth factor) . En con
secuencia, q u e d a p o r verificar si los efectos d e re sta u ra c ió n inducidos
p o r u n a e x p e rie n c ia p o stlesio n al e n riq u e c id a están m e d ia d o s p o r fac
tores tróficos, gliales o no.
U n d a ñ o del sistem a n erv io so c e n tra l raras veces es seg u id o p o r una
re c u p era c ió n fu n c io n a l e sp o n tá n e a im p o rta n te . U n m e d io postlesional
e n riq u e c id o p u e d e facilitar esta re c u p e ra c ió n ; e n la m ay o ría d e los ca
sos, ésta sigue siendo, a pesar d e to d o , in co m p leta. P o d em o s preg u n tar
no s e n to n c e s si n o sería sen sata la a cu m u la c ió n d e d o s tra ta m ie n to s o
m ás, cuyos efectos p o d ría n ir a g re g á n d o se , es decir, potencializarse.
Ya se h a n e stu d ia d o co n m ás o m e n o s éx ito alg u n as co m b in acio n es de
tratam ientos. P o r ejem plo, hay varios estudios q u e h a n d e m o strad o que
u n a a d m in istra c ió n re p e tid a d e a n fe ta m in a n o a g re g a n a d a a la efica
cia de u n a te ra p ia m e d ian te u n e n to rn o en riq u ecid o . ¿S ucedería lo mis
m o si se c o m b in a ra e x p e rie n c ia e n riq u e c id a y a d m in istra ció n repetida
d e factores tróficos? P o d ría m o s p la n te a r u n g ra n n ú m e ro d e p reg u n
tas sim ilares a ésta, ya q u e las c o n d ic io n e s ó p tim a s d e tra ta m ie n to y de
LA REEDUCACIÓN Y EL E N T O R N O 227
prevención siguen estando todavía m uy distantes. P ara finalizar, y com o

prueba d e esta in teracció n e n tre factores, m e n cio n are m o s u n o de
nuestros resultados más recientes. En u n estudio llevado a cabo con ra
tas adultas, C hristian K elche y sus co lab o rad o res, en E strasburgo,
com binaron u n a te ra p ia a m b ien tal y u n tran sp lan te in tra c e re b ra l de
trozos de tejid o nervioso e m b rio n a rio colocados d ire c ta m e n te en el
area lesio n ad a de las vías septo h ip o cám p icas. T om ados p o r separado,
ninguno de estos dos tratam ien to s resu ltó e n realid ad eficaz en co n d i
ciones e x p erim en tales. N o o b stan te, co m binados, am bos tratam ien to s
aten u aro n significativam ente los síntom as p ro d u c id o s p o r la lesión
cerebral, al m enos después d e u n lapso p o sto p e ra to rio d e u n o s diez
meses. ¿La estim ulación a m b ien tal y la activación c ereb ra l resu ltan te
habrían afectad o p o r sí m ism as la sobrevivencia d e las células injer
tadas o el g rad o de re in erv ació n de la e stru c tu ra h u ésp ed ?
Proponemos que se reserve el término de plástico para cali-
jic a r entre las variaciones observables del funcionamiento
o de la fu n ción de un sistema determinado, las que tienen
relación con u n a transformación duradera de la estruc
tu ra m aterial de conectividad de los elementos del sistemo
bajo el efecto de u n a fuerza exterior o de limitaciones del
entorno.
Paillard, 1976 [1, 47]
A LO largo de esta o b ra hem os analizado los diversos m étodos de re

paració n de que d isp o n e el cerebro. H em os llegado al p u n to en que
al calificar estos cam bios de “plásticos”, ya n o vale verd ad eram en te la
p e n a d e fin ir este térm in o . D esafo rtu n ad am en te, el té rm in o “plastici
d a d ” se utiliza con tantas acepciones d iferentes q u e c o rre el riesgo de
p erder, en definitiva, gran p a rte del valor que tiene p a ra d efin ir y des
cribir fe n ó m en o s y procesos nerviosos.
La fo rm a de plasticidad p o r la q ue nos hem os in teresad o en esta
o b ra concierne a los fenóm enos d e adaptación — fisiológicos y de com
portam iento— que se produ cen com o consecuencia de u n d añ o del sjs-
tem a nervioso: se trata de cam bios d u rad ero s in d u cid o s p o r este daño
y que c o n cie rn e n a la vez a la e stru ctu ra y a la fu n ció n del sistema que
se estudia. Precisión im p ortan te, pues, p ara nosotros, la plasticidad no
es ú n ic am en te u n crecim ien to nervioso in d u c id o p o r u n a lesión; la
plasticidad no se red u ce n i a u n fen ó m en o de reg en eració n , ni a una
m anifestación de gem ación o reb ro te colateral, ni a u n au m en to de la
síntesis y de la liberación de n eu ro tran sm iso res, ni a u n a hipersensibi-
lidad de d en erv ació n , ni siquiera a u n cam bio en los m apas corticales,
cam bio que se constata c u an d o el c ereb ro q u e d a privado d e aferencias
sensoriales. En tan to que cada u n o de estos procesos constituye una
m odificación del SNC, q u e d a p o r verificar si los cam bios estructurales
van acom pañados de cam bios funcionales, y viceversa. Si n o fuera asi,
¿cómo podríam os saber si únicam ente se trata de u n fen ó m en o patoló
gico, no plástico, p o r ejem plo? ,
O tra cuestión im p o rtan te es la del valor adaptativo de este fenóm e
no. C om o h em os visto, u n crecim ien to tal n o es n ecesariam en te adap-
PREGUNTAS, PROBLEMAS Y PRO N Ó STICO S 229
tativo y n o siem pre re p re se n ta u n a ventaja p ara q u ien d e b ería ben efi

ciarse de el (vease capítulo iv). P ara sab er si los fe n ó m e n o s estudiados
presentan u n carácter adaptativo, hay q u e analizar m in u cio sam en te la
expresión funcional y, más en especial, el co m p o rtam ien to del organis
mo q u e n e n e q u e e n fre n ta r el e n to rn o p o strau m ático co n m edios re
ducidos p o r el d a ñ o cerebral. Las m odificaciones e n la distribución
de redes sinapticas y la m orfología n e u ro n a l q u e co n d u ce n , p o r ejem
plo, al reem plazo de fibras colinérgicas p o r fibras serotoninérgicas son
observaciones n euroanatóm icas m uy interesantes; p e ro si estos cam
bios a te ra n de m a n era p e rm a n e n te el m o d o en q u e el pacien te p e r
cibe el m u n d o , estos cam bios plásticos p u e d en ser catastróficos.
U no de los im p o rtan tes problem as a los que se e n fre n ta n las neuro-
ciencias co n tem p o rán eas proviene del h e ch o d e qu e, e n este cam po,
lo esencial de los trabajos se inscribe cada vez m ás y d e m a n e ra exclu
siva en el m arco de u n a perspectiva m olecular. Es cierto q u e esta ten
dencia p u e d e c o n d u cir a descubrim ientos apasionantes d e nuevos
m edicam entos, p e ro el h ech o de n o estu d iar d e m a n era paralela las
consecuencias conductuales y fisiológicas d e los daños d el snc y de los
tratam ientos q u e se h an diseñado, c o rre el grave peligro d e h u n d ir en
un abism o de insatisfacción a las miles d e víctimas d e lesiones ce
rebrales y a sus m édicos; estos últim os tien en necesidad, e n efecto, de
saber si los resultados de las investigaciones d e la b o rato rio presen tan
algún tipo de relación con el p ro b lem a que es el suyo p ropio; a saber
como c u ra r al en ferm o . r ’
Por ejem plo, nosotros hem os d ad o a e n te n d e r en u n o d e los últimos
capítulos de este libro que el transplante de tejido nervioso em briona-
no podría ser motivo de esperanza p ara la víctimas d e daños cerebrales
o espinales. N o obstante, se tiene el d e b e r d e verificar previam ente a
toda aplicación clínica cuáles son las consecuencias funcionales de este
tipo de terapia: ¿benéficas, deletéreas o nulas? Im p o rta saber que, en tre
las miles de publicaciones sobre el tran sp lan te de células e n el snc,
solo un p o rcen taje indica algunas consecuencias d e este tipo d e trata
miento e n el co m p o rtam ien to . En u n estudio q u e publicó Bryan Kolb
de la U niversidad de L ethbridge, en C anadá, los tran sp lan tes p ro ce
dentes de cerebros em brionarios de ratas injertados e n el cereb ro de
ratas adultas que h abían sufrido u n a lesión d e la corteza fro n tal cre
cieron m ucho más — e n tam añ o y en volum en— q u e los tran sp lan tes
procedentes de m achos e im plan tad o s e n el c ereb ro d e h e m b ra s adul
tas. Desde el p u n to de vista anató m ico y m orfológico, nos p o d ríam o s
regocijar de h a b e r avanzado en esta cuestión y d e h a b e r lo g rad o que
creciera un poco más el injerto , p e ro h a sido n ecesario cam b iar de
tono rápidam ente. En efecto, las p ru eb as de co m p o rta m ie n to h an de-
¿M EL CEREBRO AVERIADO
m o strad o q u e los in jerto s d e h e m b ra a h e m b ra e n g e n d ra b a n déficits

de c o m p o rta m ie n to severos, m ás im p o rta n te s incluso q u e aquellos que
se p o d ía n o b serv ar e n los sujetos lesio n ad o s q u e n o h a b ía n recibido
tra n sp lan te alg u n o . En este caso, la te ra p ia d e tra n sp lan te h a resultado
desastrosa p a ra el c o m p o rta m ie n to d e los anim ales, a u n c u a n d o su ana
to m ía se h u b ie ra re p a ra d o . B ru n o W ill y sus colegas, e n Estrasburgo,
tam b ién h a n in d ic a d o q u e los in jerto s in tra c e re b ra le s p u e d e n inducir
efectos d e le té re o s a la rg o plazo. T am b ién en este caso se p u so de ma
nifiesto e n el c o n tro l histo ló g ico q u e alg u n o s tra n sp la n te s h a b ían cre
cido e n o rm e m e n te e n ta m a ñ o , d e stru y e n d o así e n p a rte la estructura
h u ésp ed . E n este caso, es posible q u e u n nivel ex cesiv am en te elevado
de d e te rm in a d o s n eu ro tra n sm iso res e n la zo n a d el in je rto h u b ie ra ma
tado las células n o rm a le s d el h u é sp e d p o r excito to x icid ad (véase el
capitulo iii ) . C on u n análisis e x p e rim e n ta l lim itad o a cuantificaciones
n e u ro q u im ic a s se p o d ría constatar, co m o se hizo e n varios estudios,
q u e e n las cercan ías del in jerto , los niveles d e n e u ro tra n sm iso res no
solam ente p o d ía n volver al n o rm al, sino s u p e ra r a éste e n m ás d e 300%
e n a lg u n o s casos. Si nos basáram o s exclusivam ente e n u n a perspectiva
n e u ro q u ím ic a , nos p o d ría m o s eq u iv o car c o m p le ta m e n te co n respecto
al valor d e a d a p ta c ió n d e estos cam bios plásticos.
El c a m p o de los tra n sp lan tes d e células al in te rio r del snc , sin em
bargo, sigue ev o lu cio n an d o y se h a n en sayado m é to d o s opcionales al
uso de te jid o c e re b ra l e n m o d elo s an im ales d e a lteracio n es neurológi-
cas. P o r ejem p lo , e n células PC I 2, u n a lín e a d e células inm ortalizadas
derivadas de tu m o res d e g lán d u las su p ra rre n a le s de rata, se h an en
capsulado e in clu id o e n p e q u eñ o s reserv ó n o s d e p o lím e ro s (plásticos)
especiales p a ra se r im p lan tad o s e n el c u e rp o estriad o d e cobayos. Estas
células sec re ta n n e u ro tra n sm iso res, p o r lo q u e p u e d e n serv ir como
te ra p ia de su stitu ció n c u a n d o alg u n o d e ellos (p o r ejem p lo , la dopa-
m in a e n el caso del p ark in so n ism o , el gaba e n el caso de la en ferm e
d a d d e H u n tin g to n o la acetilco lin a e n el caso d e la e n fe rm e d a d de
A lzheim er) falta. E n el caso d e células cateco lam in érg icas se detectó
la lib eració n d e d o p a m in a a p a rtir d e estas cápsulas p o r 6 m eses. Un
uso sim ilar se le h a d a d o a estas cápsulas e n el tra ta m ie n to del dolor
crónico, gracias al h e c h o d e q u e estas células s u p ra rre n a le s tam bién
secretan encefalinas, u n tip o d e en d o rfin as (véase cap ítu lo v m ). D entro
de este cam p o , llam ad o d e “te rap ia g é n ica ”, se h a n e m p le a d o tam bién
n e u ro n a s estriatales cultivadas en las q u e se h a in se rta d o el g e n e que
lleva la in fo rm a c ió n (codifica) p a ra p ro d u c ir la tiro sin a hidroxilasa,
enzim a fa b ric a n te d e d o p a m in a , p a ra uso en p a cie n te s parkinsonia-
nos; ta m b ié n se h a n m o d ificad o astrocitos cultivados e n los q u e se ha
in se rta d o u n a so n d a a n tise n tid o (véase cap ítu lo n) p a ra la p ro teín a
PREGUNTAS, PROBLEM AS Y PR O N Ó ST IC O S
231
glial acid a fibnlar, con o b jeto d e q u e estas células p ro d u z c an m enos

tejido cicatncial. ^
transD lIm ád1^ 111611^ ^ ^ Uti1lizad° con éxito células á ta le s d e cerd o

transplantadas e n pacientes parkinsonianos: estas n e u ro n a s h a n m ostra
do ser capaces d e sobrevivir e n el ser h u m a n o y d e e stab lecer co n ex io
nes sinapticas co n el c e re b ro h u é sp e d , con la c o n se c u e n te m d o " "
funcional. P o r o tra p a rte , se h a n h e c h o tra n sp lan tes d e “co cteles” d e
a™ dar a T aS 7 ^ 7 T ™ Periféricas V 1C te n d ría n co m o fu n ció n
ayudar a la sobrevida de las n e u ro n a s im p lan tad as. Tal es el caso del
im plante d e n e u ro n a s ju n to co n células d e Sertoli, q u e son aquellas
que se e n c u e n tra n en los testículos p a ra d a r p ro tecció n in m u n e y apor-
% h ^ ? C1° T a ° S eT rm a to - i d e s . E n este caso, se e sp e ra q u e estas
í f r e a i T n UT fu n c,l o n Slmilar con las n eu ro n a ^ o la¡ células
gliales tran sp lan tad as, p ro lo n g a n d o así la sobrevida.
En este c o n tex to de lo q u e re c ie n te m e n te se h a d e n o m in a d o “inge-
m e n a tisular , ta m b ién se h a estu d iad o la re g e n e ra c ió n nerviosa. Los
nervios p e n fe n c o s son capaces d e re g e n era rse . C u a n d o p o r alg u n a
razón u n nervio se co rta y se p ie rd e u n a p o rc ió n del m ism o, es posible
olver a s u tu ra r los e x trem o s seccionados. Se h a n en sayado p u en tes
sintéticos d e p o lím e ro s especiales recu b ierto s e n su in te rio r d e m o
léculas de a d h esió n celu lar ( c a m ’s , cap ítu lo v ) o d e sustancias que
pueden favorecer la re g e n e ra c ió n nerviosa.
Y h a c ie n d o u n a c o m b in ació n d e estos hallazgos, n e u ro c iru ja n o s
stadounidenses h a n tra n sp la n ta d o ya en u n a serie d e m ás de 12 suje
tos células d o p a m in é rg ic as fetales ju n to co n p o rc io n e s d e n erv io p e ri
férico del m ism o pacien te, o b te n ie n d o , al p arecer, resu ltad o s positi
vos mas rápidos q u e sólo u tilizan d o las células fetales. Estos resultados
eb^n - ^ P - t a r s e a la luz de los resu ltad o s o b te n id o s p o r los g ru
pos de M. Schwab y H . Schw artz (véase el cap ítu lo iv) del aislam iento,
a partir de este m aterial, de sustancias con efectos tróficos del tejido
neuronal. El e x tra cto del n erv io p ro d u c iría u n a m e jo r in c o rp o ra c ió n
del transplante e n el c e re b ro h u ésp ed .
A la luz d e los ex p erim en to s recientes de clonación (duplicación) d e
o ^ rn tsm o s co m p leto s (el caso d e la oveja Daily, p o r el g ru p o escocés
de lan W ilm ut, e n los q u e se to m o u n a célu la m a d u ra y se im p la n tó el
núcleo d e n tro de u n óvulo receptor, del cual se h a b ía e x tra íd o su p ro
pio núcleo^ D e esta m a n era, la in fo rm ac ió n g e n ética p ro v en ía, e n su
totalidad, del n ú c le o tra n sp lan tad o . De allí se fo rm ó u n organism o
completo id é n tic o al del anim al d o n a d o r), se p o d ría n im a g in a r n u e
vas posibilidades, e n las q u e se p o d ría to m a r tejid o d e l p ro p io pacien-
e y rep ro d u c irlo p a ra sacar d e allí células id én ticas a las d e él m ism o
y reponer las perd id as. P o r su p u esto , es n ecesario legislar sobre esta
m a te ria dadas las p osibilid ad es d e ab u so q u e d e estas técnicas puede

hacerse, y quizás lo m ejor sería sim plem ente p ro h ib ir la clonación de se*
res h u m an o s. Sólo e n casos m uy específicos, co m o sería el d e trans
plantes d e órg an o s, p o d ría n h acerse ex cep cio n es y ello con respeto
de las n o rm a s éticas d e l caso.
O tra d e las cuestiones es la del c o n te x to de u n a lesión del snc y la
de la re c u p e ra c ió n estru ctu ral y fu n cio n al pos traum ática. C om o ya he
m os in d icad o , n o se p u e d e n especificar las co n secu en cias d e u n daño
cereb ral — e stab lecer u n p ro n ó stic o o d e c id ir u n tra ta m ie n to — sin to
m a r e n c o n sid e ra c ió n los m ú ltip les factores c o n tex tú ale s — entorno
físico y social, h o rm o n a l, d e n u tric ió n , etc.— q u e d e se m p e ñ an un
p a p el e n el d e sa rro llo d e los sín d ro m e s g e n e ra d o s p o r diversos daños
del snc . P o r ejem plo, lesiones d e c ierta á re a c e re b ra l p u e d e n ser la
causa d e p é rd id a s definitivas d e fu n c ió n si aquéllas se p ro d u c e n de
m a n e ra a b ru p ta , o, en cam bio, n o p ro d u c ir n in g ú n sín to m a si se des
a rro lla n co n le n titu d (véase el cap ítu lo vi). S abem os ta m b ié n que, en
m u ch o s casos, el h e c h o de e x p o n e r a sujetos con lesiones cerebrales a
co n d icio n es d e e n to rn o ricas y estim u lan tes su p rim e e n p a rte , y hasta
c o m p le ta m e n te , déficits — e n especial de la m e m o ria y d e l aprendiza
je q u e n o rm a lm e n te son p ro d u c id o s p o r la lesión d e estructuras
cereb ra le s que, sin em b arg o , son c o n sid erad as esenciales e n la media
ción y el c o n tro l de los c o m p o rta m ie n to s e n cu estió n (véase el capí
tulo ix ) .
El p a p el q u e d e se m p e ñ a el e n to rn o p o stra u m ático del p a cien te en
su recuperación funcional m erece especial atención. E n m uchos países,
las ad m in istracio n es d e los hospitales y los o rg an ism o s estatales, obse
sionados p o r criterios d e re n ta b ilid a d , se p re o c u p a n p o c o de crear un
e n to rn o p la ce n te ro e in te re sa n te p a ra la re c u p e ra c ió n postoperatoria.
U n estu d io d e U lrich y d e sus colegas e n la U n iv ersid ad d e Delaware,
EUA, h a d e m o strad o , sin em b arg o , q u e el h e c h o de q u e se m ejore el
e n to rn o p u e d e re su ltar p a rtic u la rm e n te b en éfico p a ra los pacientes y
re d u c ir su sta n c ialm en te el costo d e los cuidados. Los individuos es
tudiados e ra n pacientes q u e h a b ían sufrido la m ism a o p eració n — abla
ción del co lo n — y q u e h a b ía n sido d istrib u id o s e n fu n c ió n d el sexo,
de la e d a d , del h istorial clínico, etc. Se co lo có a la m ita d d el g ru p o en
cuartos de hospital tradicionales, con ventanas q u e d ab an a m uros de la
drillo. Se in staló a la o tra m itad e n cu arto s co n vista a u n paisaje de
cam po: árboles, ja rd in e s, pasos d e p eato n es, etc. El se g u n d o g ru p o se
re c u p e ró co n m u c h a m ayor rap id ez, tuvo n ecesid ad d e m en o s drogas
sed an tes y analgésicas, y fin a lm e n te a b a n d o n ó el h o sp ital an tes que el
g ru p o q u e se h a b ía alojad o e n cu arto s co n vista al m u ro .
P o d em o s g en eraliz a r estas observaciones h a cia la ap licació n de me-
PREGUNTAS, PROBLEMAS Y PR O N Ó STIC O S
233
senfcarvin f bÍeneStar del Paci“ tó: la puede repre-

^ ShabiU artón^T Pf ‘eüte que Se encuentra en una sestón
rehabilitación, el em pleo de mascotas (cachorros) ha dem ostrado
S° b r e d e S ta d ° d e á n i m o d e P i n t e s h o s -
p lanzados, el uso de juegos que requieran el em pleo de la m em oria
mnesicas,
m T é s ic lT
la paracü
'Í r íc
cande
^ ejerciciosbenífi“ e" " ¡M
q u e incluyen n o »sólo
» nu naUeracio„e¡
a secu en cia
de m ovim ientos - p r á c t i c a q u e p o d ríam o s c o n sid e ra r "pasiva”- sino
tam bién u n c o m p o n e n te estético (el baile, el tai-chi, etc.) p u e d e n re
sultar m as activos y gratificantes p a ra el p acien te. E n u n a p alab ra
cualquier m e d id a que se estim e positiva vale la p e n a ser tra ta d a ’
e n tre e íe s tS ? nuestro s co n o cim ien to s sobre las relaciones
entre el estres, el sistem a in m u m ta rio y la cap acid ad q u e tie n e el orea-
p o X r e 7 e Í ° d b a t,r T e " f“ d- y l a X e r , J e s i o n ™ Z
portante sera el papel que se atribuirá al entorno en la modulación
de estos factores. No obstante - y ante t o d ^ - habrá que cTnvencér a
nanciT roT d T ’^ Servidos d e salud Y a 1™ organism os fi
nancieros de q u e el p a cien te es m ás que u n a m á q u in a pasiva, algo
diferente a u n cerebrcw náquin a averiado, a u n a d e estas m áquinas de
m ando h id ráu lico del castillo de Versalles q u e in sp ira ro n a D escartes
(vease el capitulo i). A diferen cia d e los eq u ip o s m ecánicos, el organis
mo vivo reaccio n a a su e n to rn o de u n a m a n e ra q u e sigue sien d o de-
asiado com pleja com o p ara c o m p re n d e rla e n su to talid ad . A u n q u e
aue funrb T ’" T 3 exPlicar ? c°n trolar todos los m ecanism os
Sos u Ia, recuPeración funcional, podem os aprovechar
nos de lo que hasta ahora se conoce e incrementar así la probabilidad
de éxito en el tratamiento de las lesiones cerebrales o espinales.
es r erW K i de.sem Pena un PaPel caPital en la re c u p era c ió n , p e ro no
l l b !e al e n t0 rn o . e x tern o del sujeto. El m ed io in te rn o del orga
nismo e n el m o m e n to d e la lesión p u e d e c o n stitu ir
im portancia. R ecientem ente, u n g ru p o de investigadores e sta d u n id e n
ses constato q u e el h e c h o de c o n serv ar o p e rd e r u n a cap acid ad d e
aprendizaje espacial después de u n a ablación total d e la co rteza cere
bral esta d e te rm in a d o p o r el estad o h o rm o n a l d e los sujetos - r a t a s -
en el m o m e n to de la lesión cerebral. Los investigadores h a b ían tom a-
i o m edidas -p a ra q*u e las h em b ras-------------
tuvieran, ------- * bien sea u
u n ín du ice
u m l t e nn oo rrm
m aall
de estrogenos (ju n to con, de m a n era co n co m itan te, u n ín d ice bajo de
progesterona, h o rm o n a q u e b lo q u ea la ovulación), o b ien u n índice
ducido (con u n ín d ice elevado d e p ro g e stero n a). Las ratas cuyo ín
dice cerebral d e estrogenos e ra n o rm a l en el m o m e n to d e la o p era
ción, p resen tab an u n grave déficit e n la tarea d e apren d izaje, e n tanto
que aquellas cuyo ín d ice se h a b ía re d u c id o artificialm en te se com
234 E L C ER EB RO AVERIADO
p o rta b a n casi c o m o las ratas n o rm a le s (cuyos d e se m p e ñ o s d e a p re n

dizaje n o e stá n afectad o s p o r estas flu c tu a c io n e s h o rm o n a le s ). En
c o n se c u e n c ia , la a b lac ió n d e l te jid o c e re b ra l n o e x p lic a p o r sí so la los
sín to m a s d e sc rito s p o r esto s in v estig ad o res; es la in te ra c c ió n e n tre el
c o n te x to h o rm o n a l y la lesió n c e re b ra l, el “b a ñ o ” h o rm o n a l d e l cere
b ro le sio n a d o , lo q u e ex p lica a d e c u a d a m e n te el tip o d e av ería q u e se
observa.
El c o n te x to d e u n a c o n te c im ie n to lesio n al o d e c u a lq u ie r o tra form a
d e d a ñ o c e re b ra l m e re c e ta m b ié n m u c h a a te n c ió n , so b re to d o si se
d e se a c o m p re n d e r p o r q u é a lg u n o s in d iv id u o s su fre n e n o rm e m e n te
d e cierto d a ñ o c e re b ra l, e n ta n to q u e o tro s, co n u n d a ñ o co m p arab le,
p a re c e n v irtu a lm e n te n o rm a le s o re c u p e ra n lo e se n c ial d e sus fun
c io n es d e sp u é s d e u n p e rio d o re la tiv a m en te breve. Los estu d io s de
estas d iferen cias in d iv id u ales sig u en sie n d o escasos, tal vez p o rq u e la
m ay o ría d e los in v estig ad o res y d e los clínicos e n fo c a su a te n c ió n en
los p ro m e d io s d e los g ru p o s q u e e stu d ia n , c o n s id e ra n d o q u e la varia
b ilid a d e n la s in to m a to lo g ía d e sp u é s d e d a ñ o c e re b ra l co n stitu y e úni
c a m e n te u n a e x p re sió n d e los e rro re s d e m e d ic ió n y n o u n te rre n o
d e e stu d io im p o rta n te y d e p le n o d e re c h o .
Las e sp e ra n z a s y las c re en c ia s ta m b ié n p u e d e n a fe c ta r — e n gran
p a rte — las c o n se c u e n c ia s d e u n a le sió n c e re b ra l; las c re e n c ia s d e los
p a c ie n te s, p o r su p u e sto , p e ro ta m b ié n las d e los m é d ic o s y d e l p erso
n al q u e los c u id a (véase el c a p ítu lo v rn ). R e c o rd e m o s q u e la g ra n m a
y o ría d e los m éd ico s c o n sid e ra q u e u n a re c u p e ra c ió n — si es q u e hay
re c u p e ra c ió n — se o b se rv a ú n ic a m e n te d u r a n te lo s p rim e ro s meses
d e sp u é s de la le sió n d e l SNC. P o s te rio rm e n te , el p ro n ó s tic o lleg a a ser
re se rv a d o e n exceso. Las im p lic a cio n es e c o n ó m ic a s d e esta m a n era
d e p e n s a r so n c o n sid e ra b le s, e n tr e o tra s p o rq u e estas cre en c ia s se
tra d u c e n e n o rie n ta c io n e s p o líticas y e n re g la m e n ta c io n e s q u e d e te r
m in a n la d u ra c ió n y la im p o rta n c ia d el s e g u im ie n to m é d ic o y d el tra
ta m ie n to p o stra u m á tic o . P ocos son los p a c ie n te s a los q u e se g aran ti
za u n tra ta m ie n to y u n se g u im ie n to m é d ic o a la rg o p lazo , si bien
a lg u n o s c lín ic o s fu e ra d e lo c o m ú n (véase G esch w in d , e n el cap ítu lo
IV) h a n a d m itid o q u e el p ro c e so d e re c u p e ra c ió n p u e d e desplegarse
a lo la rg o d e varios a ñ o s a n te s d e q u e se m a n ifie ste u n a m e jo ría fu n
cio n al im p o rta n te . N o e stá e sc rito e n n in g ú n te x to , m é d ic o o legal,
q u e la re c u p e ra c ió n n e rv io sa d e b a ser rá p id a , n i q u e d e b a term i
n a rse e n u n m o m e n to p re c iso a lo la rg o d e l p e rio d o in m e d ia ta m e n te
p o s to p e ra to rio , y sin e m b a rg o , se e n c u e n tr a e n estos p re ju ic io s la
e x p lic a c ió n y la e stra ta g e m a a la vez d e la a c titu d q u e a d o p tan
n u m ero so s m édicos y, m ás a ú n , aq u ello s q u e tie n e n a su carg o la orien
ta c ió n d e la p o lític a social (seg u ro s, sistem as d e re tiro , e tc.) ¿Cómo
PREG U NTAS, PROBLEM AS V P R O N Ó S T IC O S 235
p o d ría re c u p e ra rs e u n p a c ie n te si se le o b lig a a c re e r q u e n o tie n e

n in g u n a p o sib ilid a d de re c u p e ra c ió n ? ¿C óm o p o d ría , e n estas c o n d i
ciones, d e ja r d e c o n v ertirse e n víctim a, m ás allá d e lo q u e es lógica
m ente previsible d e sp u é s d e c ie rto tipo d e lesió n d e l snc ? A ntes de
p o d er a firm a r c o n firm ez a q u e las co n se c u en c ia s d e u n d a ñ o c e re
bral están estricta y exclusivam ente d e te rm in a d a s p o r el sitio d el d a ñ o
y p o r la c a n tid a d d e tejid o n e rv io so a fe cta d o p o r la lesión, resta re
flexionar todavía so b re a lg u n o s o tro s facto res d e los q u e h em o s h a
blado en esta o b ra, y e n especial so b re los facto res m o tiv acio n ales
que m e re c e n u n e stu d io a fo n d o , ta n to e n el h o m b re c o m o e n el a n i
mal (véase el c a p ítu lo v m ).
Estam os cerca ya del fin d el m ilen io y p o d e m o s e sp e ra r todavía
avances significativos en el tra ta m ie n to d ire c to de los d a ñ o s c e re b ra
les y espinales. Ya h a n sido m u ch o s los p ro g reso s e n la id en tificació n
de u n c ie rto n ú m e ro de sustancias q u e p e rm ite n re d u c ir la severidad
de alg u n o s d añ o s, hasta de los m ás b ru ta le s y m ás trau m ático s. A pa
rece c la ra m e n te en el h o riz o n te u n a g ra n v a rie d ad d e m edios d e
tratam ien to . Estos p u e d e que n o ta rd e n e n e n tra r en las últim as fases
de p ru e b a s clínicas, o a lg u n o s d e ellos a cab an ya d e e n tra r en esta
fase: facto res n e u ro tró fico s q u e p u e d e n ay u d ar a sobrevivir a las célu
las nerviosas y a q u e éstas re g e n e re n nuevas te rm in a c io n es; ncam que
p u e d en facilitar la ad h esió n d e estas te rm in a c io n e s a los b lan co s que
les están n o rm a lm e n te reservados; g angliósidos q u e p u e d e n co n tri
buir a la re p a rac ió n de las m em b ran as celulares d añ ad as y hacerlas más
receptivas a la acció n d e factores tróficos; fárm acos, p o r ú lú m o , que
p u e d e n b lo q u e a r la a b so rció n d e io n es co n efectos a veces d e stru c
tores c o m o el calcio, o q u e an tag o n iza n (re d u c e n o c o m p e n sa n ) los
efectos de c a n tid a d e s excesivas y tóxicas d e alg u n o s n eu ro tra n sm iso -
res com o el g lu ta m a to (véanse los cap ítu lo s rn y rv ).
El avance e n las técnicas d e biología m o lecu lar y la d isp o n ib ilid ad de
m odelos in vitro d e m u e rte n e u ro n a l h a n p e rm itid o c o n te m p la r nue
vas posibilidades de intervención farmacológica. E n tre estas nuevas te ra
pias posibles tenem os:
• factores tróficos, ta n to d e orig en n e u ro n a l co m o glial, q u e p u e d a n fa

v o recer la sobrevivencia de las células vecinas a áreas d a ñ a d a s o c o n
trib u ir a su re p o b la ció n . P ara ello, será n ecesario d e sa rro lla r fo rm as
de ad m in istra ció n sistém ica d e esto agentes, capaces de atrav esar la
b a rre ra h e m ato en c efálica , y ad m in istrarlo s a tiem p o s d e te rm in a d o s,
en el m o m e n to en el que sus efectos fu e ra n a favor d e la recu p eració n
(ya m e n cio n am o s q u e los efectos p u e d e n se r negativos, si el m o m e n
to d e la a d m in istra c ió n n o es el a d e c u a d o ),
• m oduladores de cinasas, las enzim as m ed ian te las cuales los factores

neurotróficos actúan,
• activadores de los m ecanism os de sobrevivencia celular (p o r ejem
plo, a n tia p o p tó tic o s),
• inhibidores de los procesos genéticos de d añ o celular, p o r ejemplo,
m ed ian te la adm inistración de o lig o n u d eó tid o s antisentido (peque
ñas porciones de ácido nucleico que in h ib e n la expresión genética
al prevenir la transcripción (—ADN a arn— celular) que im pidan la
form ación de m oléculas con posibles efectos deletéreos,
• inhibidores de vías ligadas al estrés, es decir, d e agentes que actúen
a nivel del ap arato n eu ro p sico in m u n o en d o crin o ,
• inhibidores de la ICE (enzima convertidora de interleucinas —véase
el capítulo m— ), que han mostrado ser neuroprotectores,
• fárm acos que actúen a nivel de las reacciones inm unológicas ligadas
al d añ o celular (inm unosupresores, in m u n o filin as),
• nuevos b loqueadores d e la excito toxicidad (vía glutam ato, óxido ní
trico o calcio) con efectos selectivos en n eu ro n as dañadas, respetan
do las sanas, y que p u e d an adm inistrarse fácilm ente (es decir, que
atraviesen la b a rre ra h em ato en cefálica).
Por o tra parte, los avances en el cono cim ien to de la fisiopatología

de enferm edades neurológicas y psiquiátricas perm ite otras aproxima
ciones terapéuticas. P o r ejem plo, en el caso de la e n fe rm e d ad de Par-
kinson, adem ás de la terapia farm acológica basada e n agentes dopami-
nérgicos o en transplantes intracerebrales, se están em pleando técnicas
quirúrgicas de estim ulación in tracereb ral crónica d e estructuras que
in h ib en la rigidez y el tem blor, o de lesión localizada de estructuras
que agravan estos síntom as.
O tras técnicas quirúrgicas recientes incluyen la m anipulación del
flujo sanguíneo, revirtiéndolo en casos d e e n fe rm e d ad cerebrovascu-
lar, con objeto de restablecer la irrigación en vasos ocluidos.
En la m edida en que se identifican los genes que participan en la sín
tesis de u n a proteína determ inada, se puede m anipular su expresión, ya
sea elim inando el gen correspondiente (animales KNOCK OUT) o indu
ciendo su sobreexpresión. Son los llamados anim ales transgénicos, en
los que podem os investigar las funciones en las que participa un gen y
sus productos. Por ejemplo, habíam os m encionado en el capítulo m la
CAM-K.11, enzim a que participa en la potenciación a largo plazo. El gru
po de Alcino Silva y el de Eric Kandel, entre otros, h an producido ani
males trasgénicos en los que esta enzim a no se expresa, m ostrando que,
aparentem ente p o r esta carencia, estos ratones m uestran defectos de
aprendizaje y una ltp dism inuida, en relación con los animales control.
PREGUNTAS, PROBLEMAS Y PRON ÓSTICO S 237
tstos resultados apoyarían la hipótesis que propone la ltp como una de

las bases de la memona. Ya existen ratones trasgénicos en los que se ha
eliminado a expresión de factores tróficos específicos, y los cuales han
mostrado el papel esencial de éstos en el desarrollo normal del cerebro
y en los fenóm enos plásticos del cerebro dañado.
l y y j
FIGURA X . l , A parato de sustitución sensorial. Este aparato, diseñado po r el equipo de

j BachA~Rña, perm ite la conversión de estímulos visuales en estímulos somáticos.
Una camara in stalada en unos anteojos convierte la imagen — en este caso u n cubo—
en un patrón de estímulos vibratorios, gracias a u n a m atriz de estimuladores que se
aplica y a sea en la espalda o en el abdomen del sujeto (ilustrada a la izquierda, fija d a
a La mesa). M ediante capacitación, u n sujeto ciego aprende a reconocer los estímulos 1
vibratorios transm itidos p o r la cámara. Ó
■i)
r
■ 5
rír
3-
Las esperanzas p u e d en ser acep tab lem en te grandes si considera

dnos los logros actuales de la biología m olecular y de la farmacología,
y, sobre todo, si im aginam os — racionalm ente y sin especulaciones
extravagantes— los avances potenciales de estas disciplinas y de la
com binación entre ellas. En el transcurso de los diez últim os años, la in
vestigación sobre la recuperación ha avanzado más que en el transcurso
de los cinco siglos pasados. A hora que la concepción del sistema ner
vioso en tan to que estru ctu ra rígida y estática h a sido ya sustituida por
otra claram ente más dinám ica, se p u e d en esp erar otros avances más y
los pacientes y sus familias p u e d en vislum brar u n p o rv en ir menos
som brío.
Para finalizar, insistam os e n que la recuperación y la plasticidad
adaptativa no son acontecim ientos únicos, aun cu an d o se tenga la
ten d en cia a describirlos así. C uanto más se in crem en tan nuestros co
nocim ientos sobre la recuperación funcional después de u n daño del
SNC, más nos dam os cu en ta de que aquélla, en realidad, consiste en
u n a serie o cascada de acontecim ientos y que cualquiera de ellos pue
de d e term in a r de m an era im p o rtan te la suerte que les está reservada,
en definitiva, a los que han sufrido este tipo de daño. Así, pues, nues
tros conocim ientos actuales nos llevan a creer que sería lógico que a
lo largo de la fase inicial, in m ed iatam en te postraum ática, se in ten te el
tratam iento de los sujetos m ediante el blo q u eo de los procesos excito-
tóxicos, red u cien d o la absorción excesiva d e calcio, red u cien d o los ra
dicales libr es, suprim ien d o el edem a y em pezando a p ro p o rcio n a r un
com plem ento de factores tróficos apropiados p ara las n eu ro n as que
c o rre n el riesgo de degenerar. En u n a seg u n d a etapa, es probable
que se hubiera de proseguir el tratam iento m ediante factores tróficos y,
posiblem ente, injertar células en el cerebro; com o hem os visto, un lap
so de aproxim adam ente u n a sem ana en tre el d añ o del SNC y el injerto
aum enta la eficacia de esta técnica quirúrgica y hace de ella u na técni
ca aplicable con m ayor facilidad en la clínica (véase el capítulo vil).
U na tercera etapa se caracterizaría p o r un nivel ad ecu ad o d e estimu
lación ex tern a y de apoyo m ediante el en to rn o , en tan to que una
cuarta etapa p o n d ría m ayor acento e n una terapia de reeducación es
pecífica (véase el capítulo ix ). Los tratam ientos m encionados para cada
u n a de estas etapas p u e d en ir acom pañados, adem ás, de diversos tra
tam ientos farm acológicos que ten d erían en especial a elevar el nivel
de activación del sistem a nervioso (véase el capítulo vm).
Es altam ente im probable, p o r lo tanto, que se p u e d a o b te n er una
plena recuperación gracias a la utilización de u n solo rem edio mila
groso, ya que el daño cerebral no es en sí m ism o u n a patología m ono
lítica. En cada etapa del proceso de reparación ten d rán que intervenir
PREGUNTAS, PROBLEMAS Y PR O N Ó STIC O S 239
equipos diferentes de personal adiestrado — neurólogos, cirujanos, orto-

fonistas, etc.— coordinados en tre sí p ara evaluar el progreso realizado
y ajustar los tratam ientos.
La terapéutica de la recuperació n n o p o d rá reducirse a los enfoques
a los que hem os aludido — farmacológico, quirúrgico, am biental, etc.— ,
sino q u e te n d rá tam bién que ap ro v ech ar los últim os avances tecnoló
gicos en los te rre n o s cognoscitivo y de reh ab ilitació n física.
_ ^ inteligencia artificial y la m aq u in aria tecnológica que la acom pa
ña avanzan a pasos gigantescos y es verosím il que estos avances se p u e
dan utilizar e n beneficio de los en ferm o s de los q u e hem os tratad o en
este libro. P o r ejem plo, se pued en utilizar las com putadoras para ayudar
a los pacientes a desenvolverse en tareas q ue tien en dificultad en d o
m inar en la vida com ún. Ya hay en el m ercad o program as d e re e d u ca
ción su m am en te sencillos. Estos program as d esco m p o n en las tareas
complejas en com ponentes de m e n o r dificultad, adiestran a los pacien
tes en cada u n o de los co m p o n en tes y después los en señ an a recom
p o n er el to d o c o h e re n te m e n te . Los p rogram as c o n tro lan el avance de
los pacientes, les p ro p o rc io n a n ocasionalm ente u n a ayuda y prevén
incluso in te rru p c io n e s de sesión en fu n ció n del g rad o d e fatiga y de
atención d e aquéllos.
En u n caso límite, cuando no se trata del cerebro directam ente, sino
de un sujeto que ha perdido, p>or ejem plo, los dos ojos, n in g u n o de los
enfoques a los que hem os aludido — salvo, quizás, el injerto de retina—
puede ser eficaz. No obstante, se pu ed e explorar la plasticidad cerebral
para, en este caso, aum entar la eficiencia de prótesis complejas. Paul
Bach-y-Rita, p o r ejem plo, de la Universidad de Wisconsin, ideó u n apara
to de sustitución sensorial y capacitó a ciegos para que “vieran” gracias a
una cám ara en m iniatura conectada a u n sistema d e transducción de se
ñales de video en estímulos vibratorios aplicados en la piel de la espalda
o del pecho. La cám ara se fija a unos anteojos o a u n a especie de casco
ligero, y los estímulos táctiles son generados p o r u n a matriz, equivalente
a la pantalla de televisión. La configuración de los estímulos vibratorios
activa así un área del cerebro que, norm alm ente, n o trata los estímulos
visuales. N o obstante, y con bastante rapidez, el sujeto ap ren d e a inter
pretar estos estímulos vibratorios casi com o si se tratara de estímulos
visuales. P or ejem plo, el paciente estará en condiciones de indicar que
percibe a alguien que se desplaza de derecha a izquierda a u n a distancia
de m etros en frente de él; será capaz de “ver” el espacio que separa u na
vela y la llama que aquélla produce, y si em palm a la cám ara a una lupa
monocular, p o d rá realizar soldaduras en u n a placa de circuito impreso.
A ctualm ente se están desarrollando aparatos que p erm iten controlar
com putadoras m ediante señales neurales provenientes del cerebro, de
los músculos, nervios y hasta de la vista. En la m edida en q u e se desarro

llen program as que p erm itan descodificar los ritm os generados p o r la
corteza cerebral, la com unicación e n tre el h o m b re y la m áq u in a alcan
zará niveles más complejos. En este m o m en to esto parece ciencia fic
ción, pero ¿quién h u b iera pensado hace 20 años q ue sería posible tener
u n a p o te n te co m p u tad o ra en la casa? En cualquier caso, la aplicación de
la cibernética al cam po de la rehabilitación en sujetos con d añ o neuro-
lógico será u n cam po de inm enso desarrollo en el fu tu ro cercano.
La re c u p era c ió n después d e diversas form as d e d a ñ o d el snc, de las
q u e se creía q u e eran co m p le tam e n te irrem ed iab les, es hoy u n a posi
bilidad, más aún, u n a realidad. Lo que falta descubrir son las claves para
re p a ra r con m ayor eficacia el cereb ro , las llaves p ara a b rir las puertas
de la plasticidad in h e re n te al sistema, dinám ico y cam biante, al que de
n o m in am o s sistem a nervioso.
Los factores tróficos, co m o ya lo h em o s d ich o a m p liam en te, consti
tuyen u n a de estas claves. Los fen ó m en o s de plasticidad constatados a
lo largo del d esarro llo n o rm a l de u n individuo y co m o consecuencia
d e u n d añ o a su sistem a nervioso, son c o n tro lad o s e n b u e n a medida
p o r estos factores. Los m ejores útiles con q u e contam os, e n este mo
m ento, para m an ip u lar esta plasticidad del sistem a nervioso directam en
te son, d e a c u e rd o co n la evidencia, estos factores.
El o p tim ism o y el avance re su eltam en te voluntarista q ue nos carac
terizan y q u e constituyen cada vez m ás el estado de án im o d e num e
rosos investigadores y clínicos en to d o el m u n d o no te n d ría n que ser
m otivo d e falsas esperanzas. U n a afasia en u n n iñ o p e q u e ñ o tiene mu
chas más o p o rtu n id a d e s d e d e sa p a rec e r q u e u n a h e m ia n o p sia en una
p erso n a de ed ad avanzada; u n tra n sp lan te in trac ereb ral p u e d e produ
cir efectos benéficos e n el anim al, p e ro tam b ién efectos deletéreos o
excesivos. A lgunas de estas dificultades y otras m ás son inabordables
p o r el m o m e n to , otras tal vez e n c u e n tre n u n a so lu ció n e n breve. Sea
com o sea, q ueda p o r h a c e r u n gran trab ajo antes de q u e se p u e d a apli
car al h o m b re lo q u e se h a d escu b ierto en el anim al. La m ayor parte
de este trabajo ten d rán q u e realizarlo especialistas capaces de aplicar de
m a n era adecuada las m etodologías y los conceptos utilizados en el mar
co de las investigaciones experim entales.
H ay suficientes motivos p a ra suponer que las lagunas en

la teoría de la terapéutica y la reeducación restaurativa
serán colm adas en gran parte en u n fu tu ro próximo, y que
se creará u n nuevo terreno práctico de sum a importancia
en la neurología clínica.
L uria, 1969
GLOSARIO
adipsia: desaparición de la necesidad de beber. Se da en algunos sujetos alienados

(melancólicos, confusos, dementes, etc.). ^
afagia: desaparición de la necesidad de comer
* 2 * de la pr“ d' - * ■ * >/•
afT ‘C: md,Ca Ia dirección hacia el centro (esto es, desde una estructura distante)
de vías o señales nerviosas. Opuesto a eferente: del centro a la periferia
agonistaisustancia que imita o remeda los efectos de compuestosêS.átorios endó£e
10 a Capac,dades ¡m™ " “ » ' estimulación de un recepto,. O p a l
anoxra: supresión del oxígeno a nivel de las células o tejidos vivos

C° mpUeSt0 carente de actividad regulatoria intrínseca. Opuesto ago-
“ ■t a - p— Id .
cadena
A¡_ su muerte. a través de la ifi“ "P°.r caída"-
activación de mecanismosP« cual unacélulade»cn-
codificados genéticamente
a a ü « r a Hfi nSi° utll,zanômo equivalente al de "muerte celular programada” '
a^*âS!mposiMida(Tno1^0!5" jdad dCJ1“Cer dert°S movimientos, en efpecial cuando
t ^ P°i b dad C a re,acionada con una disminución de la fuerza muscular
(se trata de un síntoma esencial de la enfermedad de Parkinson).
CélulaS gHaleS constituida por los astrocitos.
r o n e L ^ e b r a f “ “ ” * * * * ° q W COndenie a] nÚcieo basal -agnoce.u.ar y a la
“ fí ° I T S “ ' 5 t a a “: "qUÍd° q“e "e n a ” ntríCUl“ “ reb'al“ Vel c n , l centra,

marCa qUC reSUlta de daño tisular constituida de células diales
. m e ° n r J r ~ IOn neUr° na'’ ^ ^ ° teSÍÓ" ’ 3 « * > dc ia
t í S d i S TOdnCÍdaS y Secrctadas P°r “ lulas del aparato inmunológico,
por las células gliales y por neuronas. Entre ellas se encuentra a las interleucinas
fnterférón 'Z í n t e í '* ^ 7 ? blo!ógica e incluyen a sustancias com o el
inferieron, las interleucinas y el factor de necrosis tum oral (tnf )
°TOnUma“ S m P,éí„'' f dUp!ka, una célula, un grupo de células o basa un
ge^“ e „ a “ d é „ ,r s “ aP"C“d° 3 13 Pr° dUCC¡6n ™ "“ a * tod™'l““
“ Í S a r S í T " * " " que” injertae" Cltr° " COprincipal <d' unaarMria- deun
rolocaljzación: localización en un mismo sitio. Habilualm enre se utiliza el térm ino para
. e s T u ó S m a 1“ Z ' “ "curotransmixsre, difcren-
contralateral: situado en el lado opuesto (del cuerpo, del cerebro). Contrario de ipsi-
lateral: situado en el mismo lado.
deaferentación: pérdida de las vías nerviosas que llegan a una estructura corporal,
desde una célula hasta un tejido.
dendrita: rama de la célula nerviosa que lleva señales hacia el cuerpo (soma) de la
neurona.
deontología: conjunto de reglas que establecen los deberes y relaciónenle médicos
entre sí, con sus pacientes o con la sociedad,
diasquisis: pérdida más o menos transitoria de una función nerviosa causada por los
efectos indirectos de una lesión cerebral en las estructuras nerviosas que han per
manecido intactas, pero cuyo funcionamiento ha sido afectado por la lesión,
droga (o fármaco): sustancia química capaz de afectar la sustancia viva. La farmaco
logía es la rama de la ciencia biomédica que estudia estos efectos,
electrólisis: descomposición química de algunas sustancias en solución o en fusión
por el paso de una corriente eléctrica.
encefalinas: pentapéptidos (moléculas de 5 aminoácidos) con efectos de tipo opioi-
de. Se han descrito dos tipos: la leucina-encefalina y la metionina-encefalina.
endorfinas: familia de sustancias de carácter peptídico con efectos opioides (es decir,
semejantes a los producidos por la morfina),
engntma: cambio cerebral que se supone ocurre como resultado de una experiencia y
que representa a la memoria.
espinal: perteneciente a la médula espinal o a la columna vertebral,
excitotoxicidad: daño celular producido por concentraciones excesivas de glutamato,
neurotransmisor excitador.
exocitosis: expulsión (y modo de expulsión) de sustancias por células secretoras hacia
el espacio extracelular. Las moléculas de neurotransmisores almacenadas en las
vesículas sinápticas son expulsadas en la hendidura sináptica mediante un me
canismo de exocitosis.
extradural: localizado en el exterior de la duramadre. La duramadre es la más resis
tente y la más superficial de las meninges, membranas que envuelven el cerebro y
la médula espinal. Véase también svbdural.
factor de necrosis tumoral (tnf): citocina (véase) producida en forma natural por los
macrófagos en respuesta a la infección bacteriana y a otros estímulos. Se han des
crito dos formas: alfa y beta. Su combinación con otras citocinas como el interferón
resulta en muerte de células tumorales. También se le conoció como caquectina
(factor inductor de caquexia -enflaquecimiento extremo-) y como linfotoxina.
Además de sus efectos antitumorales, participan en reacciones de defensa del
organismo, en la inflamación, en la regulación de la expresión genética, tienen
efectos tróficos, etc.
factor (es) trófico(s): sustancias de carácter peptídico (esto es, proteínas) que pro
mueven la diferenciación y la sobrevida celular,
fagocitosis: proceso que realizan algunas células de ingestión y digestión de partículas
sólidas, bacterias, fragmentos de tejidos necrosados, cuerpos extraños, etcétera.
Fas: gene con potencial de producir cáncer (oncogene) pero que participa en fun
ciones normales de la célula (es decir, no patológicas),
filogenético: relativo a la filogénesis, es decir, a la formación de las especies o a la
parte de la biología que trata de esta evolución,
fosforilación: reacción química que transfiere un grupo fosfatado de un compuesto
orgánico a otro.
gerontogenes: genes que intervienen en los procesos de envejecimiento celular.
GLOSARIO 243
gUir i S ” i Cél^ 1f nj ™ osas que incluye a los ast roe itos, la microglia. la oligoden-
son de 10^50 U M de- Schwann‘ En que
el sistema nervioso central de los vertebrados
son de 10 a 50 veces mas numerosas las neuronas.
hematoma: depósito o colección de sangre en un tejido
!naZ PSÍTnP r¡VaC‘Ón dC 13 VÍSU Cn ' a m ita d d el c a m P ° v's u a l (a cau sa d e u n a lesión
u n ila te ra l d e las areas visuales del c e re b ro ).
hibridación: estrictamente, producción de híbridos (cruzas entre diferentes especies
géneros, familias). Técnica mediante la cual se identifica la homología de una
secuencia entre cadenas sencillas de ácidos nucleicos. La técnica se basa en la for-
'í de, d°bles cadenas entre bases complementarias. Se aplica, en neurocien-
m a r c a d o s ^ s o n d a s ^ a ' ^ " P,egan pequeñas cadenas de ácidos nucleicos
marcados (sondas) a blancos particulares para así localizarlas. Por ejemplo un
ac id o n u cleic o p u e d e “h ib n d iz a rs e ” co n o tro m a rc a d o ra d io a c tiv a m e n te p ara
h io e iio fi 3 ° CallZaClon de este al interior de un tejido (v.gr., hibridación i n ntl).
^ Pó J a n o eC,mient° anormaI del tamaño de una célula, de un tejido o de un
hipocampo: circunvolución situada en la región antero-medial del lóbulo temporal
En los mamíferos, es resultado de la internalización de una corteza arcaica desa
rrollada en los reptiles y en ios mamíferos primitivos,
hipoglicemia: índice anormalmente bajo de glucosa en la sangre.
Ptejidof vítoT 110011 an° rmal de Ia cantidad de oxígeno a nivel de las células o de los
homeostasrs: tendencia de los sistemas biológicos a mantener un estado de equilibrio
hom unciío: representación (motora y sensitiva) del cuerpo a nivel de la corteza cere-
inmunofilinas: citocinas provenientes de células del sistema inmune (v.gr., monocitos

linfocitos, macrófagos). * monocitos,
interleucinas: variedad de citocinas. Se han descrito más de 10 tipos,
isquenna: detención de la circulación sanguínea en un tejido, o en un órgano,
macrofago: glóbulo blanco que destruye elementos de gran tamaño, como células ex
trañas, y que elimina desechos procedentes de células muertas y la matriz extra
celular en exceso. Los macrofagos están activados por las células T k d p e r (es decir
que ayudan) en especial cuando el organismo trata de defenderse contra infec-
clones inducidas por microorganismos»
microglia: variedad de célula glial que interviene en procesos inmunológicos a nivel
del sistema nervioso central. 6 "lvci
mielina: sustancia lípida que forma una vaina alrededor de algunas fibras nerviosas,
mnesico: relativo a la memoria.
muerte celular program ada ( m c p ): véase a p o p to sis.
neurohormonas: secreciones o excreciones liberadas por células nerviosas.
" T qi,ePank¡Pa“ Prod',“ió"* respuesta celular a „„
neurotoxina: sustancia tóxica para el sistema nervioso
neurotransmisor: sustancia que se libera en la sinapsis para excitar o inhibir en forma
rápida la membrana neuronal.
núcleo basal: núcleo situado en la base del cerebro anterior, denominado núcleo de
Meynert en el hombre. Este núcleo está constituido por cuerpos celulares de gran
tamaño. Se trata de los cuerpos celulares de neuronas que son casi todas ellas co-
lipergicas (sintetizan acetilcolina) y cuyas terminaciones axónicas están localizadas
en la corteza fronto-parietal.
paradina: función o mecanismo consistente en la secreción de una sustancia capaz

de actuar sobre las células vecinas a la célula secretora,
plasmática, membrana: membrana que rodea a la célula. Película continua de lípidos
y de proteínas que delimita y envuelve a toda célula. Entre las proteínas que con
tiene, algunas desempeñan el papel de canales para el paso de iones, otras el de
enzimas-bombas y otras más el de receptores de neurotransmisores.
polirribosoma: agrupamiento de ribosomas, pequeños organelos esféricos implicados
en las síntesis de proteínas.
positrón: electrón positivo. Posee la misma masa que el electrón, pero porta una
carga eléctrica positiva. No existe en estado libre en los átomos y su vida media es
muy breve. Su producción se debe a la materialización de un fotón, y su desapari
ción al mecanismo inverso.
presenilinas: proteínas codificadas por genes asociados a la forma precoz de la enfer
medad de Alzheimer. Participan normalmente en el procesamiento de las proteí
nas celulares, en el establecimiento y el mantenimiento de las sinapsis. Formas
alteradas de estas proteínas podrían participar en la patología de la enfermedad
de Alzheimer.
promotor: las A RN -polim erasas s o n e n z im a s q u e c a ta liz a n el c o n ju n to d e la sín tesis de
los a rn . El p ro m o to re s u n a s e c u e n c ia e s p e c ífic a d e l ADN q u e in d ic a d ó n d e h a d e co
m e n z a r la s ín te sis d e lo s ARN. La p o lim e r a s a se fija e n e! p r o m o to r y se d e sp la z a a lo
la rg o d e la c a d e n a d e ADN m a triz h a s ta u n a s e c u e n c ia a d n , la se ñ a l d e te rm in a c ió n ,
d o n d e se d iso c ia d e l ADN y lib e r a la c a d e n a d e arn n e o s in te tiz a d a .
prosopagnosia: p é r d id a d e l r e c o n o c im ie n to d e los ro stro s, d e m a n e r a p re d o m in a n te
o exclusiva.
Purldnje, células de: c é lu la s v o lu m in o sa s d e la c o rte z a d e l c e re b e lo , cu y o s a x o n e s cons
titu y e n la ú n ic a vía d e sa lid a d n la c o rte z a d e l c e r e b e lo ,
quimioafinidad: te n d e n c ia a c o m b in a rs e , a re u n irs e e n fu n c ió n d e c a ra c te re s quím icos,
quimiotáctivo: re la tiv o al quim iotactism o.
quimiotactismo o quimiotaxia: tendencia de las células a moverse en determinada
dirección en virtud de la influencia de estímulos químicos. Dependiendo de si la
sustancia atrae o rechaza a las células, la quimiotaxia se califica de positiva o nega
tiva, respectivamente.
quimiotrofismo: tip o d e n u tr ic ió n e n q u e la f u e n te d e e n e r g ía p a r a la s ín te sis d e sus
ta n c ia s o r g á n ic a s es q u ím ic a .
quimiotropismo: m o v im ie n to d ire c c io n a l e n el c u a l el e s tím u lo es q u ím ic o ,
radical: p a r te d e u n c o m p u e s to m o le c u la r q u e p u e d e e x istir e n e s ta d o n o c o m b in a d o
(ra d ic a l lib re ) o q u e p e r m a n e c e in ta c to e n u n a re a c c ió n q u ím ic a (ra d ic a l o rg án ic o ),
reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polym erase c h a in re a c tio n ): té c n ic a d e labo
r a to r io ú til p a r a la sín te sis d e g r a n d e s c a n tid a d e s d e s e g m e n to s d e adn (á c id o des-
o x ir rib o n u c le ic o ) a p a r tir d e m u e s tra s p e q u e ñ a s m e d ia n te la s e p a r a c ió n d e sus
c a d e n a s c o n s titu tiv a s, el u so d e la p o lim e r a s a d e l adn p a r a s in te tiz a r la d o b le cade
n a a p a r tir d e las c a d e n a s s e n c illa s y la r e p e tic ió n d e l p ro c e s o ,
receptores íonotrópicos: p r o te ín a s m e m b r a n a le s c o n s titu id a s d e v arias s u b u n id a d e s
( f r e c u e n te m e n te 5) q u e in c lu y e n a u n e le m e n to d e r e c o n o c im ie n to d e n e u ro
tra n s m is o r e s y, d ir e c ta m e n te , a u n c a n a l ió n ic o ,
receptores metabotrópicos: p r o te ín a s m e m b r a n a le s c o n s titu id a s d e v aria s su b u n id a
d e s ( f r e c u e n te m e n te 7) q u e in c lu y e n a u n e le m e n to d e r e c o n o c im ie n to d e n e u ro
tra n s m is o r e s lig a d o a sis te m a s d e m e n s a je ro s in tr a c e lu la r e s p o r m e d io d e los cual
a c tú a n , in d ir e c ta m e n te , s o b re c a n a le s ió n ic o s,
septohipocámpico: re la tiv o a l se ptum y al h ip o c a m p o o q u e e s tá s itu a d o e n ellos.
GLOSARIO 245
septum : uno de los núcleos del sistema límbico.
SÜ^ \ r r entre U"f ?eur° na y Una cé,uIa bianco quc Puede * r otra neurona
hraL T bi'Cn Una te U a mu5Cular ° glandular. A nivel de la sinapsis, las mem
branas de la terminación axonica y de la célula inervada están estrechamente yux
tapuestas, pero no fusionadas. ™
SÍ“ pués
n u lesiones
de t COnCepl1 ° Pr0fmeSt° para exPlicar la recuperación funcional des
ne urológicas.
sinaptogénesis: formación de sinapsis.
S^ n “ r P° de eStrUCtUraS cerebrales relacionadadas en forma importante
subdural: lo c a liz a d o d e b a jo d e la d u ra m a d re . V éase extradural
tanatmasr término propuesto por E. Johnson para nombrar a proteínas asociadas con
miarte ^ ^ proSramada ° apoptosis. Derivado de Tanates, dios griego de la
tomodensitometría o escanografía (tomografía axial computerizada): radiografía
de . SCanner¿ aparat° dC radiodiagnóstico compuesto por un sistema
ae tomografía mediante absorción de rayos X,
tomografía: procedimiento de exploración radiológica que permite obtener una ima
gen radiográfica de una capa delgada de órgano a una profundidad escogida gracias
a un análisis mediante computadora de la absorción o de la emisión de determinados
rayos por los órganos que se estudian.
transcriptesa reversa: enzima que cataliza la transcripción (reacción química de sínte-
del ^ cromosoma] en senddo inverso
trazadores: moléculas que sirven para marcar componentes celulares. Pueden ser sus
tancias coloreadas, fluorescentes o radioactivos.
vesículas smápticas: pequeñas estructuras de forma esférica que contienen moléculas
de neurotransmisores.
vicanedad: acción de sustitución que un órgano (o conjunto de células) puede ejer
cer con respecto a otro, cuando este último llega a ser deficiente. J
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Revistas especializadas
Existe casi un centenar de revistas especializadas en neurociencias. Aquí incluimos

sólo aquellas que publican trabajos (en inglés) directamente relacionados a la neuro-
ciencia restauradora.
Restorative Neurology and Neuroscience
Brain Injury
Journal ofNeural Transplantation
Journal of Neurotrauma
Experimental Neurology
Journal of Neural Transplantation and Plasticity
P r e f a c io
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IN D IC E A N A L ÍT IC O
oc-torofcrol: 150, 209 adhesión celular: 87, 132

ablación: 58, 121, 139, 140, 143, 155, 158, 214 adiestram iento: 157, 214, 215
bilateral del hipotálam o lateral; 158, 214 conductual: 157
de corteza m otora: 139, 140 adipsia: 158
de corteza sensorioinotora: 143 adenina: 57
del tronco cerebral: 155
cortical: 126, 127 adenosín-m onofosfato: 79, 86
cíclico (AMPC): 86, 90
bilateral de corteza occipital: 202, 216
del lóbulo prefrontal: 140 elem ento de respuesta ai: 86
unilateral de colículo superior: 121 ADN (ácido desoxirribonucleico): 57, 58 59
63, 150, 224, 236 ’
accidente cerebral vascular: 95,192, 203, 204, 207
amplificación de: 61
acetücolina: 95, 125, 137, 185, 203, 211, 230
acetilcolinesterasa: 211 circular bacteriano: 59
acetilcolinesterasa: 211 com plem entario: 62, 63
acicalamiento: 155 com plem entario: 59
ácido fetal: 150
gam m a-am inobutírico (GABA): 93, 94 nuclear: 57
araquidónico (AA): 78, 91, 209 polimerasa: 151
inhibidores de enzimas: 209 recom binante: 63, 191
lipo-oxigenasa: 209 com o terapia post-lesión: 191
ciclo-oxígenasa: 209 síntesis de: 61
metabolitos: 209 adrenalina: 201
ascórbico: 209 Adrián, Lord: 52
ácidos afagia: 158
nucleicos: 57, 58, 70, 72, 85 afasia: 12, 32, 140, 99, 153
bases de los: 57 afemia: 32 (véase tam bién aasia)
ribonucleicos: 92 aFGF: 129
ACTH (véase hormona) age-1: 152
actina: 58 agentes neurotróficos derivados del músculo-
activator protein 1 (AP-1):86 130
actividad agentes tróficos (véase actores írmeos)
bioeléctrica cerebral: 47, 50 Agnati, L,: 102
intrínseca: 194 agonistas: 94, 194
neuroñal: 35 glutam atérgico: 94
telonterásica: 151 Aguayo, A.: 109, 111, 112, 113, 121
unitaria: 50 aislam iento social: 199
adaptabilidad glial: 137 ajolote: 170
adaptación: 228, 229 Alcmeón: 25, 26
conductual: 161, 228 alerta: 102
fisiológica: 228 alim entación
neural: 65 y recuperación post-lesión: 198, 199
adhesión: 132 y transplantes: 227
entre neuronas: 132 alma: 24, 25, 29
entre neuronas y células gliales: 132 doctrina cardiocéntrica del: 24
aloinjerto: 175 prednisona: 211

altern an cia espacial: 118, 144, 206 an tioxídantes o cap tad o res de radicales libres:
diferida: 145 81, 150,209, 210, 211
espontánea: 143 ct-tocoferol: 150
A lzheim er (véase bajo tmermedad) peroxidasas: 150
am biente grupos hem e: 150
en riq u ecid o o estim ulado: 157, 159, 187, superóxido dismutasas: 150
213-227, 232 vitam ina C: 209,210
com o terapia postlesión: 213-227 vitam ina E: 150, 209, 210, 211
ex p erien cia post-lesión: 218 ap arato n eu ro p sico in m u n o en d ó crin o : 236
reeducación: 213-227 apetito: 135
efectos: 215 Aplysia: 76
funcional: 12, 98 apoE4: 211
sensorial: 47 apolipoproteínas: 134, 211
visual: 157, 159 apoE: 134
y crianza: 223 apom orfina: 96
y fármacos: 226 apoptosis: 63, 80, 81, 82, 8 7 .9 1 , 130, 131
y procesos biológicos: 223 agentes antiapoptóticos: 211
m odificaciones celulares: 223 efecto antiapoptótico: 130
m odificaciones bioquím icas: 224 procesos antiapoptóticos: 130
m odificaciones sinápticas: 223 aprendizaje: 53. 76, 80, 117, 118, 119, 128,
am inoácido: 58, 61, 63, 72, 93, 135, 147, 189, 132, 142, 144, 152, 184, 187, 216, 220, 222,
207. 208 224, 226, 236
excitadores: 94, 135,147, 189, 207, 208 asociativo: 224
glutam ato: 147 déficits: 117, 126, 142, 184
excitotóxicos: 188 pruebas de: 118, 143 185, 216, 221
m onoclonales: 63 restauración post-lesión: 118
nmda: 135 y envejecim iento: 152
radioactivos: 59 y LTP. 236
respuesta post-lesión: 93 arborización d endrítica: 179, 223
am inofosfonatos: 95 área
am nesia anteró g rad a: 218 de Broca: 32, 34, 54
AMPA: 79 de W em icke: 34
am pakinas: 211 sensorial: 56, 106
analgesia: 184 áreas neocorticales d e asociación: 80
análisis de Fourier: 47 A ristóteles: 24, 25
an ato m ía cerebral: 41 arn (ácido ribonucleico): 57, 224, 236
anfetam inas: 199, 200, 202, 226 am plificación de: 61
anfibio: 170 de transferencia (ARNt): 57, 61
anim ales transgénicos ( knock out ): 236 m ensajero (ARNm): 57, 58, 59, 61, 62, 63, 71,
anim atúnculos: 31 129
anorexigénico: 201 secuencias antisentido: 62, 230
anoxia: 178, 188 secuencias sentido: 62
antagonistas: 194 síntesis de: 61
antiapoptóticos: 211, 236 arteria cerebral: 86
anticoagulante: 208 asim etría
anticonvulsivos: 193 anatóm ica: 120
an ticuerpo: 59, 60, 63, 71, 149 conductual: 119,120, 121
antidiurético: 179 postura!: 142
antígeno: 63, 71, 175 asociación de estím ulos: 132
de histocom patibilidad: 175 aspartato: 93
antiinflam atorios: 211 aspirina: 211
aspirina: 211 astrocitos: 66, 74, 75, 83, 85, 86, 88, 90, 131,
ib uprofen: 211 135, 223, 230
indom etacina: 211 de tipo protoplásm ico: 88
n aproxen: 211 ep endim ario: 84, 85
INDICE ANALÍTICO
fagocitosis: 90
barriles, área de: 181
fibrosos: 88
B aum ann, N.: 176
funciones: 74, 75, 85, 86, 88
Bcl-2: 81
hipertrofia: 90
purificado: 188 BDNF (véase brain derived neuratrobhic factor)
bFGF: 129 1
respuesta post-lesión: 86-88
bilis amarilla: 26
y cultivos neuronales: 131
bilis negra: 26
astroglia: 75, 90
biología
ataxia: 179
atención: 102 del desarrollo: 171
m olecular: 13, 35, 62, 169, 235
atrofia muscular: 130
biotina: 62
Attela, M.J.: 206
bioquím ica: 44
Austad, S.: 151
disfunción: 44
autoinjerto: 165, 177
autopsia: 29, 41 Bjórklund, A.: 107-110
Bloom, F.: 72
autorradiografía: 60, 71, 173
avería cerebral (véase lesión) bloqueadores de los canales de calcio: 211
aves nifedipína: 209
botón sináptico: 66, 82, 84
heteroinjertadas: 171, 172
diferenciación de: 82, 84
xenoinjertadas: 171, 172 Braiíowsky, S.: 193
actividad trófica m vitro: 125, 128
brain derived neurotrophicfactor: 129
axón (véase tam bién ibras nerviosas): 61, 65-73
Broca, P.P.: 32, 34, 153
73, 77, 79, 82, 84, 86, 87, 89, 104, 131 158’ área de: 32, 34, 54
162, 183 ’
B rodm ann, K : 54
axonización: 161
brote sináptico (véase rebrote)
dendrítica: 161
bulbos olfatorios: 62
axotom ía: 87, 89, 90, 104
bulimia: 65, 191
colaterales axónicas: 116, 117, 183 Buszaki, G.: 189
crecim iento axonal: 73, 82, 84, 131
de células ganglionares: 170
cabeza: 21, 22, 23, 24, 28, 121, 122
degeneración axonal: 90, 95 del corazón: 24
elim inación axónica: 79
lesión de la: 23
flujo axónico: 71, 72, 111
funciones d e la: 23
funciones: 67
cadherinas: 132
reacción axónica o retrógrada: 92
Caenorhabditis elegans: 81, 151
rebrote o regeneración axónica: 14, 90 93
calcio: 69, 71, 73, 78, 80, 87, 91, 93 103 132
106-111, 115-123, 127, 136, 147, 160, 1 6 l’ 194,211,235 ‘ ’
162, 169, 183, 187, 188, 223, 226, 228 ’
cascada de: 87, 91, 94, 211
term inal axónica: 66, 90, 162
extracelular: 188
periférica: 92
inhibidores de: 209
transporte axonal: 61, 72, 73, 158, 162
intracelular: 71, 73
bloqueo: 162
transporte de: 74
interrupción: 162
calm odulinas: 73, 74, 95
reducción: 162
Cam-K II: 53, 78, 90, 236
axotomía: 87, 89, 90, 104
neurom odulina: 73
Azmitia, E.: 119, 120
azúcares: 72, 85, 86 proteína-cinasa d e p en d ie n te de calcio-cal-
m odulina tipo II
CAM (véase moléculas de adhesión celular)
Bach-y-Rita, P.: 102, 237, 239
Backlund, E-O.: 165 Cam-K II (véase bajo calmodulinas)
caMP response element: 86
banda diagonal de Broca: 125
cambios celulares
barbitúricos: 199
com o consecuencia d e lesión nerviosa- 84
barrera hem atoencefálica: 83, 84, 85, 86, 96 97, 105, 223
163,175, 193, 194, 205, 206, 235 ’
activación genética: 86, 87
ruptura de: 84, 85, 86
barril: 55 alteración de los corpúsculos de Nissl: 89
cascada de calcio: 87, 91, 211
cicatrización glial: 87 funciones: 27, 54

crecim ien to astrocitario: 89 glía (véase g lta )
crom atólisís: 90, 92, 113 n e u ro n a (véase n e u r o n a )
d e g en eració n celular: 87, 89 re g en eració n de: 14, 92, 98-138
efectos bioquím icos: 92, 93 rep aració n de: 14, 98-138
efectos transinápticos: 92 nerviosa (véase tam b ién n e u r o n a ): 13, 14, 25,
fagocitosis: 89 31, 36-38, 52-57, 62-97
form ación de cavidad: 87 actividad d e la: 35
m igración ast ro c h a n a: 89 anato m ía: 65, 66
m u e rte celu lar in m ediata: 84-87 axón (véase tam b ién fib r a s nerviosas):
m u e rte celular secundaria: 87-97 61, 65, 66, 67, 68, 69, 70-73, 77, 79, 82,
pro liferació n glial: 86 84, 86, 87, 89, 104, 131, 158, 162, 183
reacción retró g rad a o axónica: 92 axotom ía: 87, 89, 90, 104
reb ro te, cruzar: 224 crecim ien to axonal: 73, 82, 84, 131
ru p tu ra de BHE: 84-86 elim in ació n axónica: 79
hem o rrag ia: 86 flujo axónico: 7 1 ,7 2 , 111
rep aració n , reg en e ra c ió n y reorganiza funciones: 67
ción: 98-138 re b ro te o re g en eració n axónica: 14,
sinaptogénesis reactiva: 224, 225 90, 93, 106-111, 115-123, 127, 136,
cam po 147, 160, 161, 162, 169, 183, 187,
cortical: 103 188, 223, 226, 228
m agnético: 50 periférica: 92
recep to r: 53 reducción: 162
cam pos m agnéticos: 102 term in al axónica: 66, 90, 162
canal m em branal: 78 tran sp o rte axonal: 61, 72, 73, 158,
iónico: 62, 73 162
sodio: 90 b loqueo: 162
transm em branal: 73, 74 in te rru p c ió n : 162
sensible a voltaje: 91 colaterales axónicas: 116,117, 183
cán cer de m am a: 82, 151 d e células ganglionares: 170
capas n euronales: 31 d eg e n e ra c ió n axonal: 90, 95
capilar sanguíneo: 66, 83, 84, 85, 86 reacción ax ó n ica o retró g rad a: 92
cap ta d o res de radicales libres (véase a n tio x i d endritas: 61, 65, 66, 70, 72, 90, 104, 161,
d a n te s ) 179, 223, 225
card io p atía isquém ica: 209 arborización d en d rítica: 179, 223
cascada espina d en d rítica: 72, 225
d e ácido araq u id ó n ico : 209 lesión: 90
d e calcio: 87, 91, 94, 211 sinaptogénesis d en d rítica: 161
Cassel, j-C .: 190 soma: 65, 66, 67, 68, 70, 71, 162
catalasa: 152 funciones: 67, 68, 88
catecolam inas: 169, 201 m u erte: 90
ad ren alin a: 201 citoesqueleto: 71, 72, 80
d o p am in a: 201 d iferenciación n eural: 74
n o rad ren alin a: 201 funciones: 65
ceguera: 12 m em b ran a: 69, 70, 71, 81, 85, 90, 134,
c e llu la r a d h e s ió n m o lécu la s (CAM) (véase bajo 194, 195, 209
m o lé c u lfís) núcleo de la: 35
célula plasticidad de las: 38, 65-97
am iiólica: 177 sinapsis: 64-97
an álo g a del n úcleo interpósito: 35 de Purkinje: 35, 37, 178
cancerosa: 151 de Schwann: 88, 131
cardiaca: 150, 151 de Sertoli: 231
cerebral: 13,14, 26, 27, 30, 54, 151 em brionarias: 133, 173, 175, 177, 180, 181,
crecim ien to de la: 14 183, 185, 186, 188, 229
d e Schwann: 88, 131 en d otelial: 83, 84, 86
din ám ica funcional: 27 endoteliales: 175
ÍNDICE ANALÍTICO
255
ep endiiriaria (véase gtía)
fetal: 167, 168, 170, 174, 180, 181, 185, 190, hem isferio d erecho: 48, 51, 140
231 ' hem isferio izquierdo: 34
ganglionar: 170 hipocam po: 27, 60, 76, 77, 78, 143 1 4 7
germ inal:151 169, 218, 219, 220, 225 ’ ’
glandular: 66, 71 hipotálam o: 75, 146, 158, 214
glial (véase glía) lóbulo prefrontal: 140, 141
joven: 152 lóbulo tem poral: 27
linfocíticas: 175 lóbulos cerebrales: 32
m uscular; 151 m otora: 139, 143
m uscular: 66, 67, 71, 130 núcleo arcuado: 75
pc 12: 169, 230 núcleo d o rso m ed ian o del tálam o' 141
142 ' ’
piram idal: 225, 226
cortical: 225 oliva inferior: 37
del á re a ca3: 226 occipital: 45, 51, 52, 157, 216, 223
sanguínea: 86 orbitofrontal: 144, 146
som ática: 149 piriform e: 77
m utación: 149 prefrontal: 140, 141, 142, 144, 1 45
sup rarren al: 169 región basal del cereb ro anterior: 152
tum oral: 177 representación (m apas cerebrales): 41
vieja: 152 44 ’
sensoriom otora: 143
células ganglionares de la retina: 113
granulosas: 37 septum: 125, 144, 169
centrifugación: 60 técnicas p ara el e stu d io del: 14, 40-64
cerebelectom ía: 142 ventrículos cerebrales: 26, 27, 30
cerebelo: 35, 37, 142, 143, 218, 219 averías, daño o lesión del: 11-16, 22, 23, 30 32
células de Purkinje: 35, 37, 178 37,38, 39, 58, 64, 84 (véase tam bién lesión)
adulto: 139-160
cerebelectom ía: 142
circuitos cerebelares: 35 cam bios celulares post-lesión (véase cam
bios celulares)
corteza cerebelar: 35
diaquisis cerebelosa cruzada: 102 hem isferio cerebral izquierdo: 32, 54
estudio del: 37 técnicas p ara el estu d io del: 40-64
lesión: 219 joven: 139-160
lóbulo frontal izquierdo: 32
m icroneuronas: 178
circuitos cerebrales: 35
cerebelectom ía; 142
cerebro consum o cerebral de glucosa: 44
funciones del: 11-39
actividad bioeléctrica cerebral: 47, 50
anatom ía del: 41 ’ homeostasis: 85
m apas cerebrales: 41, 44
áre a d e Broca: 32, 34, 54
área de W em icke: 34 m u e rte celular (véase bajo neurona)
plasticidad del: 11-39, 52, 82
áreas sensoriales: 56, 106
rep aració n del: 11, 14, 98-138
bulbos olfatorios: 62
técnicas de lesión cerebral: 37
corteza cerebral: 31, 32, 34, 37 39 42 44 C hangeux, J-P.: 82, 147
45, 51, 53, 54, 56, 77, 102-105, 115 117* choque
118, 121, 122, 127-129, 132, 134, 135, 139^ vascular: 160
141-146, 155, 157-159, 181, 183, 185, 187
nervioso: 160
188, 191, 196, 201-204,208, 209, 211 212 cibernética: 239
214-216, 218, 219, 223, 224, 230, 234, 241
cicatriz glial: 74, 136, 188, 203
c u erp o estriado: 96, 107, 108-110, 164
ciclic response element ( cre): 86
166, 169, 177, 181, 182, 183, 186, 223 ’ ciclo
em in en cia m edia: 75
horm onal: 196
ento rrin al: 143, 219 u, i
m enstrual: 196
frontal: 102, 127, 132, 135, 155 157
vigilia-sueño: 196, 197
1 5 8 ,2 0 9 ,2 1 1 '
ciclo-oxigenasa: 209
giro angular: 34
ciclosporina: 175 Ci
giro d en tad o : 147 UJ
ciclotrón: 44
s
tr
a. ;
ciliary n e u ro tro p h ic fa c to r (cntf ): 129, 130 cólchico: 158

cinanscrina: 204 colchicina: 162
cinasas: 130, 236 colesterol: 211
m em branal: 130 e d íc u lo superior: 112, 113, 121
m oduladores: 236 abalación unilateral: 121
cíngulo: 120 colinacetiltransferasa: 226
ciproheptadina: 204 colorantes: 42, 44
circuito nervioso: 132 quím icos: 31
circuitos relacionados con cam bios energéticos: 42
cerebrales: 35 sensibles a voltaje: 42 .
de c o rrien te alterna: 42 sensibles a iones fluorescentes: 42
neuronales: 123 colu m n a vertebral: 114
reverberantes excitadores: 189 coma: 154, 192
citoarquitectura: 31 com pensación: 122
citoesqueleto: 71, 72, 80, 132 conductual: 220
estructura: 71, 72 funcional: 12, 159, 160, 222
reorganización del: 80 com plejos mayores de histocom patibilidad:
citoplasm a: 71, 83 149
citocinas: 57, 7 4 ,8 7 , 135,211 com partim iento presináptico: 70, 71, 73
factor de necrosis tu m o ral (TNF): 87 estructura: 71
interleucinas: 211 com p o rtam ien to dirigido: 202
TGF: 211 com putación: 41, 42, 43, 44, 48, 239
TNF: 211 a m a r iu m (glándula pineal o epífisis): 29
in terleu cín a 1 b eta (iL-lpl): 87 conciencia: 23
m oléculas d e adhesión endotelioleucocito
condicionam iento
( elam): 87
clásico o pavloviano: 35, 37, 197
m oléculas de adhesión intracelular (icam): 87
estím ulo co n d icio n an te: 37
neuropoyéticas (CNTF): 129, 205 225
estím ulo n o condicionante: 37
factor de crecim iento ciliar (CNTF): 129
reacción condicionada: 35, 37
factor in h ib id o r d e la leucem ia (LIF): 129
palpebral: 35, 37
factor n eu ro tró fico derivado de la glía
conducta: 21-30, 35-38
(gdnf): 129
asim étrica: 119, 120, 121
síntesis y liberación: 225
rotacional: 121, 181, 182
p ép tid o quim oatrayente de m onocitos: 87
sanguíneo: 26
receptores: 87
selectina: 87 sim étrica: 120, 121
citotoxicidad: 211 conejo: 204
clona: 59, 63 conexión nerviosa: 64, 73
clonación: 59, 62, 129, 169, 231 conexiones aberrantes: 142, 143, 171, 189
celular: 63 conocim iento: 26
de BDNF: 129 conos de crecim iento: 123, 131, 132, 133
técnica de: 59 constructivism o: 157
cloro: 194 contacto sináptico: 130
CNTF (cilia ry n e u r o tr o p h k fa c to r ): 129, 130 contam inación am biental: 199
CNV (c o n tin g e n t n e g a tiv e v a r ia tia n ): 49 y recu p eració n funcional: 199
coágulo sanguíneo: 99, 208 contraste d e p e n d ie n te d el nivel de oxígeno
codorniz-pollo: 171 sanguíneo: 46
coeficiente de absorción relativa: 42 con tu sió n cerebral: 195, 196
cognición: 35, 152 coord in ació n m otora: 22
d eterioro: 152 corazón: 23, 24, 25, 26, 175
aprendizaje: 35 tran sp lan te de: 175
m em oria: 35 cabeza del: 24
pensam iento: 35 corpúsculos de Nissl: 89
C ohén, S.: 125 corteza cerebral: 31, 32, 34, 37, 39, 42, 44, 45,
colaterales 51, 53, 54, 56, 77, 102-105, 115, 117, 118,
axónlcas: 116, 117, 183 121, 122, 127-129, 132, 134, 135, 139, 141
de Schaffer: 77 146, 155, 157-159, 181, 183, 185, 187, 188,
ÍNDICE ANALÍTICO 257
191, 196, 201-204, 208, 209. 211, 212, 214
cuerpo estriado: 96, 107, 108-110, 163, 164,
216, 218, 219, 223, 224, 230, 234, 241
166,169, 177,181,182, 183,186, 223
área de barriles: 181
alteraciones en el; 183
constitución de la: 31, 32 globo pálido: 107
entorrinal: 117, 118, 126, 143, 219
hipersensibilidad de denervación: 181, 223
lesión: 126, 219
hipersensibilidad en: 96
estudio de la: 37, 44 lesión: 177,182
frontal: 102, 127, 132, 135, 155, 157 158 núcleo caudado: 107
185,188,209,211 ’ putam en: 107
m otora: 139, 143
regeneración: 108-110
lesión: 139
cuerpos de inclusión: 151
occipital o visual: 12, 45. 51, 52, 115, 128 cultivo celular: 124, 131, 134, 135
157, 159, 202, 216, 223 ’
cultivo de células gliales: 137
estudio de la: 52 cultura
lesión de la: 12, 157, 159, 202, 216
y recuperación funcional: 199, 200
orbitofrontal: 144, 146
culturas del m edio oriente: 23
prefrontal: 141, 142, 144, 145
reorganización de la: 53, 103, 115 D anchin, A.: 82
representación (véase mapa) daño
sensorial: 53
del sistema nervioso (véase lesión)
reorganización de la: 53 oxidativo: 150
sensoriom otora: 143 Dax, M„- 153
lesión; 143
deaferentación: 54, 90
visual ( véase líneas arriba bajo - occipital) déficit o deficiencia
corteza cerebelar: 35, 53 coiinérgica: 185
Cotman, C.: 82, 84, 126, 134, 135, 136
conductual (véase tam bién recuperación fun
Courrege, P.: 82
cional): 12, 32, 37, 65, 140, 143, 153, 178,
cráneo: 21, 22, 23, 31
181, 93-138, 182, 185, 193, 218
traum atism o craneano: 11, 12, 14, 23 motor: 155, 159, 161, 178, 179, 181, 182
craneoscopía o frenología (véase frenología) 185, 193, 202
crecimiento
y tiansplantes: 178, 179, 181, 182
axonal: 14, 73, 82, 84, 131
de coordinación: 182
nervioso: 123-138, 228 sensorial: 56
criofractura: 71
visual: 12, 157, 216, 217
crisis convulsiva: 129, 193, 208
trastornos: 12, 32, 99, 117, 125
cristalino: 109
del habla: 12, 32, 99, 140, 153
cromatólisis o reacción cromatolítica- 90 92 afasia o afemia: 12, 32, 140, 153
113 ’
cognoscitivos: 12, 117, 125, 126
cromosoma: 149, 151
de aprendizaje y mem oria: 184, 185, 186
4: 182 v
del com portam iento dirigido: 202
6: 149 '
neuroendócrina: 179
14: 134
degeneración: 79, 82, 87, 89, 90, 152
17: 49
celular: 87, 89, 94, 95, 134, 152
19: 134
axonal: 90, 95
21; 134
nerviosa: 79, 82, 115, 205
cross-linkage (Véase entrecruzamiento) y farmacología: 205
rumll: 23
neuronal: 147, 207
cuanepantla: 23 retrógrada: 141, 142
cuatexquimiliuhcayotl: 23 secundaria: 215
cuatextli: 23
transináptica o transneuronal: 92
cuatlahueliloc: 23
de segundo y tercer orden: 92
cuayoüotti: 23 dem encia: 125, 139, 148, 182
cuerno de A m én (CA): 77 sintom atología: 182
CAI: 77
cerebetosa cruzada: 101, 102
caS; 77
m ultinfarto: 210
cuerpo: 22, 24, 25, 29, 30 dem onios: 21, 27, 28
d endrita: 61. 65. 66, 70, 72, 90, 104, 179, 223, 168, 169, 170, 173, 177, 186, 191, 200, 201,
225 202, 220, 230
espina dendritica: 72, 225 Lrdopa: 85, 163, 170,191, 200
lesión: 90 agonistas dopam inérgicos: 96
arborización dendritica: 179, 223 apom orfina: 96
sinaptogénesis dendritica: 161 antagonista: 220
densidad postinápdca: 73 haloperidol: 220
com posición: 73 células dopam inérgicas: 107, 108, 163, 165,
densidad sináptica: 162 168,169, 170,173, 186
deoxiglucosa fluorescente: 108
2-dcoxigl ticosa: 52 yParkinson: 163, 165, 169, 230
depresión: 25, 26, 102 6-L-fluorodopa: 170
a Largo plazo (ltd ): 78 6-hidroxidopam ina: 95
definición: 78 Dowling, J.E.: 63
nerviosa: 198 droga (véase fármaco)
derivados am iloidogénicos: 134 Drosophila
desadaptación conductual: 161 longeva: 152
desarrollo: 52, 64, 80. 81, 125, 131, 132 melanogaster: 151
celular: 64, 80, 136 Drucker-Colín, R.: 165,166
del sistema nervioso simpático: 125 dualism o m ente-cuerpo: 30
establecim iento de redes nerviosas: 132 Duvdevani, R.:195
nervioso: 79, 80, 82, 224
ontog én ico cerebral: 52, 81, 131, 132 edad: 56, 81, 125, 216
y lesiones: 139-160 envejecim iento (véase envilecimiento)
y plasticidad: 139-160 y lesión nerviosa: 98, 126
Descartes, R.: 28-30 y plasticidad: 56, 139-160, 216
desconexión sináptica: 82, 84 y recuperación funcional: 139-160, 216
desenm ascaram iento d e vías: 56, 75, 103 Edad Media: 27, 28
d esnutrición precoz: 218 E delm an, G.: 131
desoxiglucosa edem a cerebral: 195, 196
2-deoxiglueosa: 52 edem a: 86, 99, 206
desoxihem oglobina: 46 efecto
despolarización: 90 condicionante o de lesión condicional: 161
depresores: 199 K ennard: 140
barbitúricos: 199 placebo: 148, 197
deterio ro cognoscitivo: 152 serial: 154-161, 162
dextrom etorfano: 205, 208 efectos neurotróficos: 124,125
diabetes insípida: 179 FX'.F (epidemial growth factor): 129
diagnóstico neurológico: 40-64, 98 egipcios: 21-23
diasquisis: 12, 93, 99, 101, 102, 103 E hrlich, P.: 84
cerebelosa cruzada: 101, 102 ejercicio: 104
diazepam : 193 electrochoque: 25
diferenciación neural: 74 terapia de: 25
difusión de volum en: 102 electrodo de registro: 119
discrim inación: 49 electroencefalografía (eeg): 47, 50, 51
visual: 49 actividad anorm al: 47
verbal: 49 electroencefalogram a: 47, 51
disección anim al: 26 electrofisiología: 36, 37, 52, 53, 62
disfunción bioquím ica: 44 registros: 37
división celular: 58 unitarios: 37, 52, 62
doctrina cardiocéntrica del alma: 24 electrón: 44, 45
do ctrin a celular d e la localización d e las fun elim inación
ciones cerebrales o frenología: 13, 14, 25, axónica: 79
26. 27, 30-40,162 sináptica: 79, 82
do lo r crónico: 169, 184, 230 em barazo: 196
dopam ina: 85, 95, 96, 107, 108, 152, 163, 165, em bolia: 86, 91
INDICE ANALÍTICO 259
embriología: 173 radicales libres: 149, 150, 208
em brión: 25
genómicas: 149, 150, 151
crecim iento del: 25 telóme rasas: 151
transplantes de: 133, 173, 175, 177, 180 orgánicas: 149
181, 183, 185, 186, 188, 229 inmunológica: 149
emociones: 23
neuroendócrina: 149
encefalinas: 169, 230 pigmentos asociados: 151
endocrinología: 102, 173 terapias d e retardo de enferm edades asocia
endonucleasas: 91 das: 210, 211
endorfinas: 169, 184, 230 y transplantes: 170, 185
endotkelialleucocyU adhesión molecule (ELAM¡: 87 enzimas: 61, 71, 78, 80, 81,111, 129, 149, 150
enferm edad del snc: 11, 14, 25, 28, 84 203,210,211,236
autoinm une: 135 acetiicolinesterasa: 211
cerebrovascular: 205, 236 antioxidantes: 149-152, 210, 211
farmacología: 205 catalasa: 152
factores tróficos: 205 superóxido dismutasa: 149-152
mental: 25, 26, 28, 30 caicio-calmodulina tipo II (CaMxII): 90
depresión: 25, 26, 102 convertidora de interleucina: 81, 236
manía: 102 beta: 81
neurodegenerativa:! 1, 82, 84, 163-191, 190 de degradación: 71
191,210 de la inm ortalidad (véase lelomerasas)
Alzheimer: 11, 82, 84, 125, 126, 134, 148, de síntesis: 71
152, 163-170, 183-193, 204, 210, 211 NO-sintasa: 91
hipótesis vascular: 204 proteolíticas: 80, 91
IL-1: 135 endonucleasas: 91
sintomatología: 132 fosfolipasas: 91
y transplantes: 163-191 proteasas: 91
y farmacología: 204 lelomerasas: 151
factores tróficos: 205 tratamiento: 203, 210
corea de H untington: 182, 183, 230 Epamín® o fenitoina: 193
transmisión: 182 epidemial growth factor ( egf): 129
y trasplantes: 183 epilepsia: 23, 4 4 ,5 1 ,9 7 , 184, 188, 197
demencia: 125 139, 148, 182 epileptogénicos: 199
sintomatología: 182, 210 equipotencialidad: 99, 100
terapias de retardo: 210, 211 erección: 184
Parkinson: 82, 84, 85, 108, 163, 182-191, esclerosis
190,197, 200, 210, 230, 229 lateral amiotrófica: 205
sintomatología: 163, 182 en placas: 176
tratam iento inm unosupresor: 167 cscotoma: 122, 215
y transplantes: 163-191 espacio sináptico: 69, 71
y farmacología: 205, 210, 230 espectro electrom agnético: 42
factores tróficos: 205 espectroscopia de resonancia magnética de
enlaces covalentes: 150 protones: 46, 47
enriquecim iento ambiental: 96 esperma: 23
entrecruzam iento: 149, 150 espina dendrítica: 72, 223, 225
entrenam iento: 12, 60 espíritu: 21, 26, 27, 29, 30
posterior a lesiones cerebrales: 12 espíritus: 26, 29
envejecimiento: 81, 126, 146, 148-153, 170, esquizofrenia: 166
209, 210, 211 estabilización selectiva: 147
teorías del: 149-151 estado de choque: 12, 93, 99, 101, 102, 103
de la m utación somática: 150 estereotaxia: 165
de la acumulación de errores: 150 esteroides: 75, 85, 196
fisiológicas: 149, 150 pregnanolona: 75
acumulación de productos de deshe progesterona: 75
cho: 149-151 estimulación
entrecruzam iento: 149, 150 ambiental (véase ambiente)
260
EL CEREBRO AVERIADO
sensorial: 47
visual: 159, 216, 223 citocinas neuropoyéticas (cntf): 129 205
225 ’
estimulación tetánica: 76, 77
estimulación vaginal: 196 factor de crecimiento ciliar (cntf): 129
estimulantes: 199 factor inhibidor de la leucemia (iif)*
129
anfetaminas: 199
estímulo factor neurotrófico derivado de la glía
(gdnf): 129
condicionante: 37
síntesis y liberación: 225
no condicionante: 37 egf: 205
estrés: 195, 233, 236 fgf: 112, 226
estrógeno: 151, 196, 233 gdnf: 74, 205
estrógenos: 196 igf-1: 205
ética profesional: 15 IGF-I; 74
evolución: 65
igf-2: 205
excitabilidad IL-3: 74
de la membrana: 70 nexina: 74
excitotoxicidad: 94, 95,135, 147, 208 NGf: 74, 123, 124, 125, 126, 129, 130,131,
exorcismo: 21
135,136, 137,169, 177,185,186, 187,205
experiencia posdesión (véase ambiente) 208, 225, 226
expresión genética y plasticidad (véase plastici NT-S: 205
dad)
NT-4/5: 205
eyaculación: 184 TGF-pl: 205
factor nutritivo: 123, 124, 126
quimiotácticos: 79
Altt: 130
quimiotróficos o quimiotrópicos: 79
de activación plaque taria: 78 temporal post-lesión; 162
de adhesión: 132-134 tóxicos: 136, 162
de agregación plaquetaria: 208 y transplantes: 162, 168, 169, 173, 177
de crecimiento de fibroblastos: 112 fagocitosis: 74, 89
de crecimiento de neuroblastos 1 (ácido- Fahn, S,: 210
aFGF): 129
farmacología
de crecimiento de neuroblastos 2 (básico- general: 66, 73
broF): 129
de la plasticidad cerebral: 97
de crecimiento derivado de plaquetas (Pdgf): de la restauración: 210, 211, 212
interacción droga-receptor: 193-195
de crecimiento epidemial (egf): 129 terapias
de crecimiento nervioso: 14 post lesión: 192-211, 235, 236
de crecimiento tipo insulina I (igf-I): 129,130 negativas: 193
de crecimiento tipo insulina II (jgf-H): 129 objetivos: 205, 206
de crecimiento transformante alfa: 129 y carácter de la lesión: 198
de crecimiento transformante beta: 129 para enfermedades neurodegenerativas1
de necrosis tumoral: 81, 87 210 , 211
de orientación: 133
acctilcolinesterasa: 211
derivados del músculo: 130 ampakinas: 211
efectos neurotróficos: 124, 125 antiapoptóticos: 211
espacial post-lesión: 162 antiinflamatorios: 211
inmunológicos: 135
bloqueadores de los canales de calcio-
neurotróficos o de crecimiento celular: 74, 211
75, 79, 80, 81, 90, 112, 123-138, 162, 168’ factores de crecimiento: 211
169, 173, 177, 185, 186, 187, 187, 205, 208 perspectivas: 235
225, 226, 235, 237 presenilinas: 211
aFGF: 205
farmacopea china: 208
bdnf: 129, 205
fármacos: 192-211, 226
bFGF: 205
acetilcolina; 203, 211
Ctnf o citocinas neuropoyéticas: 129, 205, agonistas: 194
ampakinas: 211
anfetaminas: 226 péptidos opiáceos: 204, 205
antiapoptóticos: 211 dextrom etorfano: 205
antagonistas: 194 presenilinas: 211
anticonvulsivos: 193 procolinérgicas: 204
antíinflam atorios: 211 tranquilizantes: 193, 198
aspirina: 211 diazepam: 193
ibuprofen: 211 Valium®: 193
ind o m etad n a: 211 haloperidol: 193
naproxen: 211 neurolépticos: 198
prednisona: 211 sedantes: 199
antioxidantes: 209-211 serotonina: 204
ácido ascórbico: 209 antagonistas: 204
vitamina E: 209-211 cinanserina: 204
bloqueadores de los canales de calcio: 211 ciproheptadina: 204
depresor: 199 sustancias psicoactivas: 199
barbitúricos: 199 VagusstofJ: 204
dopam inérgico: 210 Fas: 81
enzimas: 203 Feeney, D.: 193, 202
epileptogénicos: 199 Feldman, R.S.: 192
estim ulantes: 199, 200, 201 fenciclidina: 95
anfetaminas: 199, 200, 201, 202 fenestración: 83
fenitotna: 193 fenitoína: 193
epam ín: 193 epamín: 193
factores asociados a su efecto: 193-200 fenotipo: 61
factores vinculados a la droga: 193-195 fibras
receptores m em branales: 194 colinérgicas: 187
sensibilidad a la droga: 195 crecim iento aberrante: 142, 143, 187, 189
factores vinculados con el sujeto: 195-198 de la corteza en torrinal: 118
diferencias sexuales: 195, 196 de la retina: 112
horm onas: 195, 1% de nervio óptico: 112
factores vinculados al en torno: 198 dopam inérgicas nigroestriadas: 95, 107,
aislam iento social: 199 108, 109, 110, 164, 178, 181
alim entación: 198, 199 muscular: 79, 95
contam inación ambiental: 199 musgosas: 37, 77
contexto cultural: 199, 200 nerviosas o axones: 41, 43, 54, 79, 114, 115
factores de crecimiento: 205, 211 1 2 5 ,161
gangliosidos: 206, 207, 208 crecim iento: 73, 82, 84, 131
ginkgo b iloba: 208 en regeneración: 122-138
hipnóticos: 199 lem nisco medio: 106
horm onas: 205, 206, 207 plasticidad de las: 14, 15, 90, 93, 106-111,
adrenocorticotrópica: 206 115-123, 127. 136, 147, 160, 161, 162, 169,
hipofisiaria: 206 183, 187,188, 223, 226, 228
horm ona de la glándula tiroides: 205, 206 retrocrecim iento anorm al: 121
horm ona liberadora de la tirotropina: 205 paralelas: 37
m elanocortinas: 206 rafé-hopocámpicas: 119, 120
inhibidores de la acetilcolinesterasa: 211 ventrales: 120
inhibidores de calcio: 209 septo-hipocámpicas: 158, 219, 227
nifedipina: 209 serotoninérgicas: 119, 120
nim odipina: 209 simpáticas: 187
inhibidores de las enzimas de síntesis de ácido crecim iento aberrante: 187
araquidónico: 209 trepadoras: 37
lipo-oxigenasa: 209 regeneración: 14, 15, 90, 93, 106-111, 115
ciclo-oxigenasa: 209 123, 127, 136, 147, 160, 161, 162, 169, 183,
inhibidores de la síntesis de prostaglandi- 187, 188, 223, 226, 228
nas: 209 fibrillas amiloides: 210, 211
sustancias vasoactivas: 209 fibrina: 112
129
fih ro b la st g ro w th fa cto r: gemación regenerativa o colateral (véase reinóte)
fibroblastos: 87, 136 genes: 58, 61. 62, 63c 97, 134, 149, 151, 152,
fibronectina: 132 168,175, 230, 236, 236
fiebre: 135 activación post-lesión: 86
filam entos helicoidales pareados: 210 anim ales knock out : 236
Filolaos de T arento: 25 artificiales: 59
fisostigmina: 185 inm ediatos tem pranos: 86
flema: 26 c-fos: 86
fluidos vitales: 26 e ju n : 86
bilis amarilla: 26 zif268: 86
bilis negra: 26 codifican paraT rks: 130
flema: 26 transcritos: 130
sangre: 26 y envejecimiento: 149, 151, 152
flujo age-1: 152
axónico: 71, 72, 111 gerontogenes: 151
sanguíneo: 236 LAGl: 152
sanguíneo cerebral: 42, 46 y m uerte celular: 81, 86, 91
fluorodopa: 170 pe53: 82
fluorescencia: 71, 72, 73, 108 y transplantes: 168
fosfatasas: 78, 97 genética: 13, 52, 58, 59, 60-64, 81, 91, 97, 123
fosfolipasa A2 ( pla2): 91 terapias genéticas: 191
fosfolipasas: 91 y envejecimiento: 149, 151
fosforilación de proteínas: 194 y plasticidad (véase p la s tic id a d )
fosforilación: 74, 76, 97 y transplantes: 168
fosforilasas: 78, 97 genom a: 169
Fouricr, análisis de: 47 gerontogenes: 151
free radical smvengm (véase antioxidantes) gerontología: 148
frenología: 13, 14, 25, 26, 27, 3040, 162 Geschwind, N.: 98, 99
Broca, P.P.: 32, 34, 54 ginkgo biloba: 208
B rodm ann, K.: 54 giro angular: 34
funciones nerviosas: 11, 12, 14, 21-39 giro dentado: 77,143, 147
anom alías de las: 37 Gispen, W.: 206
cognoscitivas: 13, 38, 49 glándula: 29, 95, 125
pensam iento: 13 adrenal: 169
lenguaje: 13 pineal o epífisis: 29, 30
historia de las: 21-39 suprarrenal: 165, 167
inhibición de: 12 disección: 167
movimiento: 13, 22 g lia lfib r illa jy a c id ic p r o ie in (gfap): 86
p érd id a de: 11, 12, 14 g lia b d e riv e d g n /w th fa c to r ( GDNf ) : 129
motrices: 14, 22 gliosis: 135, 136
sensoriales: 14 globo pálido: 107
recuperación d e :l 1 glucocorticoides: 75
visión: 22 glucosa: 44, 195, 52, 224
Fuxe, K.: 102 Goldm an, P.: 141, 144, 145
G ordon, C.: 184
GABA (véase á cid o g a m m a m m in o b u tír ic o ) G ram sbcrgen, A.: 142, 143
Gage, F.: 189 griegos: 24, 25, 26, 29
Galeno: 26, 29 Alcmeón: 25, 26
Galkin, T.: 141 Aristóteles: 24, 25
Gall, F.: 31 Galeno: 26, 29
ganglio sensorial: 124 Platón: 23
ganglios espinales: 171 grupos hem e: 150
ganglíósidos: 206, 207, 208, 235 guanina: 57
GAP43: 80 fuanosín-monofosfato: 79
gato: 52, 201,202, 203, 204 glía: 62, 73, 74, 75, 80, 83, 84, 86, 87, 88, 131,
GDNF (g lia l-d eriv ed g ro w th fa c to r): 129 135, 136, 137
adaptabilidad glial: 137 subdural agudo: 21

cam bios post-lesión: 84-97, 223 hem ianopsia: 215
cicatriz glial: 136, 137 hem inegligencia sensorial: 182
cicatrización glial: 86, 87 hem iplejia: 203, 204
e hipocam po: 88 hem isferio cerebral
endo crin a: 74, 75 derech o : 48, 51, 48
funciones: 74, 80,136, 137 izquierdo: 32, 34, 54, 153
gliosis: 135, 136, 223 lesión: 153
liberación d e sustancias: 135 hem oglobina: 46
m areaje de: 62 n o oxigenada o desoxihem oglobina: 46
m em b ran a: 131 oxigenada: 46
m igración: 135 hem orragia: 86, 91, 153
pie glial: 75, 83, 85 h en d id u ra sináptica: 70, 71
proliferación glial: 86, 135 h etero in jerto : 171
p ro te ín a glial fibrilar acida: 86 hibridación in situ: 62
tipos: 74, 75, 83, 85, 86, 8 8,131, 225 clonación d e adnc: 62
hidrocefalia: 189
a s tro c ito s : 74, 75, 83, 85, 86, 88, 90,
223 h id rógeno: 46, 209
ep en d im ario : 84, 85 p uentes de: 150
de tipo protoplásm ico: 88 hidroxidopam ina
fibrosos: 88 6-hidroxidopam ina: 95
astroglia: 75, 90 hígado: 23, 24, 58
células de Schwann: 88, 131 hiperdinam ia: 191
m icroglía: 74, 75, 85, 89, 90, 135, 211 giperquinesia: 191
oligodendrocitos: 88, 131, 176, 223 hip ertro fia astrocitaria: 90
glutam ato: 75, 78, 87, 91, 93, 94,103, 147, 152,hipersensibilidad de denervación: 94, 95, 96,
235 117, 147, 150, 223, 228
agonista glutam atérgico: 94 a fárm acos agonistas: 194
antagonistas: 95, 208 del estriado: 182
dextro m eto rfan o : 208 hipocam po: 27, 60, 76, 77, 78, 88, 90, 117, 118,
mk-801: 208 119, 120, 143, 147, 169, 186, 187, 218, 219,
recep to res al: 78, 93, 94, 152 220, 225, 226
kainato: 94 anterior: 158
nm da : 78, 79, 90, 94, 152, 205, 208, dorsal: 158
224 lesión del: 158
no-NMDA: 90 giro dentad o : 143
quiscualato: 94 lesión del: 88, 89, 147, 169, 218, 220
hip ertro fia astrocitaria: 88, 90
habituación: 75 reinervación del: 186
definición: 76 y transplantes: 174, 186, 190
p o tenciación a largo plazo: 76, 77, 78, 79, H ipócrates: 26
225, 237 hipófisis: 218
definición: 76 hipoglicem ia: 80, 86
haloperidol: 193, 220 hipogonadism o: 180
H am b u rg er, V.: 80 hipotálam o; 75, 146, 158, 214
H am o ri.J.: 161 lateral: 146, 158, 214
hám ster: 143,180, 181 lesión: 146, 214
d e Siria: 121, 122 hipottroidsm o: 218
H arm ony, T.: 50 hipoxia: 86
Hayflick, L.: 149, 150, 151 embolia: 86, 91
hmt shock frroteins (HSP): 86 hem orragia: 86, 91, 153
H ebb, D.: 140, 213-215, 224 historia de las neurociencias: 21-39
H ecaen, H,: 153 E dad Media: 27, 28
Hefti, F.: 125 Inquisición: 27, 28
hem atom a: 21 egipcios: 21-23
extradural: 21 G recia antigua: 23-26, 29
Alcm eón: 25, 26 electroencefalografía: 47, 50, 51

A ristóteles: 24, 25 magnetoencefalografía: 50
G aleno: 26, 29 neurofisiología: 40
Platón: 23 n euro radiología: 40, 41
Iglesia: 30 tomodensitometría: 41, 42, 43, 50
M edio O rien te: 23 tomografía: 4146
nahuas: 23, 24 computarizada: 41
Fray B em a rd in o d e Sahagún: 23 axial computarizada: 44
siglo xvn: 28-30 de emisión de fotones únicos: 42
Descartes, R.: 27-30 por emisión de positrones (tep): 44,
siglo xviII: 31, 32 45,50
siglo XIX: 31-35 tomografía de absorción: 41
Broca, P. P.: 32, 34 óptica: 42
Gall, F.: 31 colorantes: 42, 44
S purtzheim , j.: 31 relacionados con cambios energéticos:
siglo xx: 32-39 42,44
histología funcional: 52 sensibles a iones fluorescentes: 42
histoquím ica: 173 sensibles a voltaje: 42
hom eostasis: 74, 85, 195 potencial evocado: 47, 49, 50, 51
cerebral: 85 endógeno: 49, 50
h o m únculo: 53, 54 lento: 49
horm onas: 61, 70, 102, 195, 207, 233 motor: 49
a d ren o co rtico tró p ica (acth ): 206 variación contingente negativa: 49
d e la g lán d u la tiroides: 205, 206 sensorial: 50, 51
gonadales: 75 resonancia magnética nuclear: 44, 46, 47,
hipoñsiarias: 180, 206 48, 50
carencia de: 180 funcional (rmní) : 46
lib erad o ra de la tiro tro p in a (trh ): 205 trazadores radioactivos: 41, 42, 44, 45
sexual: 181, 196, 233 implante nervioso (véase trasplante)
tiroideas: 75 de spongel: 126, 127, 128
vasopresina: 179 impulso nervioso: 66, 152
H ubel, D.: 52 inadaptación funcional; 143
huellas mnésicas: 35, 37, 132, indometacina: 211
hum ores: 25, 26 inflamación astrocitaria: 86
corporales: 26 ingeniería genética: 138
bilis am arilla: 26 ingeniería tisular: 231
bilis negra: 26 ingesta: 155
flem a: 26 ingestión de plom o: 218
sangre: 26 inhibición funcional: 12
Huxley, A.: 213 in h ib ició n n eu ro n al: 56
in h ib id o r de la ICE: 236
ibuprofen: 211 in h ibidores o b lo q u ead o res
ICE ( iníerleukin-lf¡ amverting enzyme): 81 de calcio: 209
ideas: 26 nifedipina: 209
ideología: 36 de la síntesis de prostaglandinas: 209
científica: 36 sustancias vasoactivas: 209
localizacionista: 36 injerto (véase trasplante): 106
I0F-I (factor d e crecim ien to tip o insulina I) inmunidad
y envejecimiento: 149
129 . . . inmunofilina: 236
JGF-II (factor d e crecim ien to tipo insulina II)
129, 130 inmunoglobulinas: 132
Iglesia: 30 inmunosupresor: 175, 236
thiyníl: 24 ciclosporina: 175
il-1 (interleucina-1): 135 Inquisición: 27, 28
im agen tom ográ6ca; 46 imulin-like growth factor (iü¥): 129, 130
im agenología cerebral: 40-64 integrinas: 132
inteligencia: 25-27, 140, 213 ablación: 58, 121, 139, 140, 143, 155, 158,
artificial: 239 214
interleucinas: 74, 211 cortical: 126, 127
beta: 81, 87 bilateral: 154, 156
TNF: 211 de corteza occipital: 202, 216
TCF: 211 del hipotálamo lateral: 158, 214
interleucina-1 ( il-1): 135 de corteza motora: 139, 140
tnUnrleukin-1)J co n vertin g en xym e (ICE): 81 de corteza sensoriomotora: 143
intem euronas estriatales: 205 de! lóbulo prefrontal: 140
patología: 205 del tronco cerebral: 155
farmacología: 205 unilateral de colículo superior: 121
factores tróficos: 205 cambios celulares asociados a la lesión
intervalo interoperatorio: 157, 161, 162 (véase cam bios celulares)
intoxicación metabólica: 87 factores asociados a la respuesta post
in tra ce llu la r a dh esió n móteosles (iCAM): 87 lesión: 92
intrones: 61 efectos bioquímicos: 92,93
inyección de células embrionarias: 174 como técnica invasiva: 41
inyección de células: 174, 175, 176 condicionante: 161
iodo: 41 y recuperación funcional: 161
ion: 69, 70, 85, 225 de células piramidales del área ca3: 226
calcio (véase calcio) de corteza entorrinal: 118, 126, 143, 219
magnesio (véase m agnesio) del septum: 144, 187, 219
iris: 109 de vías septohipocámpicas: 219, 227
injerto de: 109, 110 de corteza frontal: 132, 135, 155, 157,
irradiación: 41 158, 185, 188, 198, 206, 209, 211
isquemia; 80, 82, 86, 87, 93, 95, 129, 135, 196, de corteza prefrontal: 141, 144, 145
205,208 de corteza sensoriomotora: 202
isquemia espinal: 204 accidentes vasculares: 95, 203, 204, 207
de corteza visual: 12, 157, 159, 202, 216
Jackson, H.: 153 de núcleo caudado: 207
Jeannerod, M.: 153, 157 de sustancia negra: 182
John, E.R.: 50 de vías septohipocámpicas: 186, 187, 227
Johnson, T.E.: 151 del área de Broca: 32, 34
Johnson, E.: 130 del área de Wemicke: 34
del hemisferio cerebral derecho: 48, 51
Haas, J.: 53, 103 del hemisferio cerebral izquierdo: 153
Kandel, E.: 76, 236 del hipocampo dorsal: 158, 218
Kelche, C.: 190, 218, 225, 227 del hipotálamo lateral: 146, 158, 214
Kennard, M.: 139-143 del lóbulo frontal izquierdo: 32
Kerr, J.F.R.: 80 del nervio óptico: 161
KNOCK OUT: 236 del nigroestriado: 177, 178, 181, 182
Kolb, B.: 142, 229 del núcleo supraquiasmático: 180
Kuhn, T.: 36 del septum : 187
del sistema límbico: 117
L-dopa: 85, 163, 170,191, 200 delSNP: 16, 106, 111, 113
laberinto: 118, 185, 216, 222 hipocámpica: 88, 90, 135, 218, 220, 225,
radial: 221 226
T: 143, 185 septohipocámpica: 184, 222, 227
lagI : 152 déficit o deficiencia post-lesión
laminina: 132 conductual (véase también recuperación
Lantéri-Laura, G.:32 fu n c io n a l): 12, 32, 37, 65, 140, 143, 153,
Le Dourain, N.: 171 178, 181, 93-138, 182, 185, 193, 218
lemnisco medio; 106 motor: 155, 159, 161, 178, 17^9, 181,
lesión 182, 185,193, 202
cerebral: 11-16, 22, 23, 30, 32, 37, 38, 39, 46, y transplantes: 178, 179, 181, 182
50, 58, 64, 63, 64, 65, 73, 75, 81, 82-138, 239 de coordinación: 182
EL CEREBRO AVERIADO
sensorial: 56 terapias am bientales: 213-227

visual: 12,157, 216, 217 procesos inm unológieos: 236
trastornos: 12, 52, 99, 117, 125 diagnóstico neuro ló g ico : 40-64, 98
del habla: 1 2 ,3 2 ,9 9 ,1 4 0 , 153 trasplantes: 163-191
afasia o afemia: 12, 3 2 ,1 4 0 , 153
cognoscitivos: 12, 117, 125, 126 lenguaje: 13, 32, 34
d e aprendizaje y m em oria: 184, leucem ia: 129, ISO
185, 1B6 levaduras: 152
del c o m p o rtam ien to dirigido: 202 longevas: 152
d egenerativa (véase enfermedad) Levi-M ontalcini, R.: 80, 123,125
fen ó m en o s post-lesión: 84-97 UF: 129
n e u ro n a l (véase lesión cerebral) ligandos: 44
n eurotóxica: 119 líneas celulares cultivadas: 177
parcial: 157 lipo-oxigenasa: 209
precoz: 139-160 lipofuscina: 149, 151
sim ultánea: 216 líq u id o cefalorráquideo: 26, 166,184, 189
técnicas de: 37, 92 lisosoma: 61
plasticidad (véase plasticidad) lo b o to m ía frontal: 213
técnicas p a ra su estu d io y diagnóstico: 40 lóbulos cerebrales: 27, 32, 34
64, 98 lóbulo fro n tal izquierdo: 32
tratam ien to s (véase terapias) lesión: 32
topografía de la: 40 prefro n tal: 140, 141
unilateral: 22, 154 lóbulo tem poral: 27
com pleta: 157 localización funcional (véase frenología)
secuencial: 156 cortical: 53, 55
am plitud: 162 locas coeruleus: 152
crisis convulsiva: 129, 135, 208 Loewi, O.: 204
em bolia: 86, 91 long term depression (LTD): 78
h em orragia: 86, 9 1 ,1 5 3 long term potentiation ( ltp ) (véase potenciación
d e m éd u la espinal: 16, 126, 196, 203 largo plazo)
d e g en eració n n euronal: 147 Umgevity assurance gene: 152
epilepsia: 23, 44, 51, 9 7 ,1 8 4 , 188,197 L ópez A ustin, A : 23
espaciada e n el tiem po: 153-160 L u n d , R.: 181
de d esarro llo lento: 153 L uria. A : 204, 240
hem orragia: 48, 153 luz infrarroja: 44
respuesta glial: 74, 75 Lynch, G.: 147
respuesta m acrófaga: 75
hipoglicem ia: 80, 86 m acrófagos: 75, 86, 135
hipoxia: 80, 91 funciones: 75
isquem ia: 80, 82. 86, 87, 93, 95, 129, 135, M adrazo, I,: 165, 166,169, 170
m adurez cerebral: 139-160
196, 205
m alform ación vascular: 44 m agnesio: 225
m o m en to d e la: 146 magnetoencefalografía (MEO): 50
traum atism o: 80, 82 magnetómetro: 50
tu m o r: 30, 44, 58, 82 153, 156, 169 malformación vascular: 44
y NCAM: 132-134 malla admirable: 26
velocidad d e instalación: 153-162 manía: 102
masiva: 154 mapa(s)
progresiva: 154, 161 cerebrales anatóm icos: 41, 228
cerebrales funcionales: 41
serial: 154-161
y diferencias sexuales: 102 cognoscitivo: 221, 222
y factores neurotróficos: 123-138 cortical; 53, 56, 228
y recu p eració n funcional (véase recuperación reorganización del: 53
d e la corteza som atosensorial: 52
funcional)
y tratam ientos: 11-16, 64, 104, 125 estru ctu ral cortical: 52
te ra p ia farm acológica: 192-211 plasticidad del: 52, 58, 228
funcional cortical: 52, 103 concepción nahua de la: 24
plasticidad del: 52 Merzenich, M.: 53, 54, 56, 103, 215
metabólico del cerebro: 44 metabolismo
marcador: 60, 62, 63, 71, 72, 73, 111, 118 161 de típidos: 74
176 ’ '
de neurotransmisores: 74
autorradiografía (véase a u tm ra d io g ra fia ) energético: 74
fluorescente: 71, 72, 73 Metalnikov, S.: 197
radioactivo: 60, 62 metaplasticidad: 104
Marks, A.: 106 metencefalinas: 184
materia: 26, 43
métodos de estudio de las neurociencias: 35-39
blanca: 26, 4!, 43, 88 Meyer, D.: 202
gris: 26, 41, 43, 88, 207 mícrodisección: 173
matriz extracelular: 132, 134 microfilamcnto: 71, 72
McKay, R.: 63 microglía: 74, 75, 85, 89, 90, 135, 211
medicamento (véase fá rm a c o j funciones: 74, 75, 135
medicina: 13, 14, 21-26 microneuronas del cerebelo: 178
de la Grecia antigua: 23- 26, 29 microscopía electrónica: 35, 71, 118
egipcia: 21-23 microscopio: 31, 35
experimental: 26 de fluorescencia: 108
nahua: 23, 24 microtúbulo: 71, 72, 210
médula: 184 mielina: 41, 43, 88, 152
espinal: 16, 23, 79, 126, 184, 196, 203 de origen central: 131
lesión de la: 16, 126, 196, 203 de origen periférico: 131
ósea: 75, 175 remiclinización: 161
suprarrenal: 165,177 y envejecimiento: 152
melancolía: 25, 26 migración glial: 80, 135
melanocortinas: 206 neuronal: 171, 176
membrana: 134, 194, 209 minibombas osmóticas: 191
capilar: 83 mitocondrias: 61, 83, 150
celular: 69, 70, 71, 81, 85, 90, 134, 194 195 mitosis: 81
209 ’ MK-801: 208
composición: 70 moléculas
permeabilidad membranal: 70, 85 de adhesión celular (cam): 80, 86, 87, 132
postsináptica: 69, 71, 74 231
glial: 131, 194 de adhesión endotelio-leucocito: 87
vesicular: 71 receptores: 87
respuesta post-lesión: 90 de adhesión intracelular: 87
memoria: 26, 27, 35, 76, 117, 125, 132, 152, dependientes de calcio: 132
184, 186, 206, 220, 221, 222, 224, 237 ' cadherinas: 132
déficits: 117, 126 ’ endógenas; 70
espacial: 185, 186, 187 energéticas: 61
huellas mnésicas: 35, 37 132 exógcnas: 70
olfatoria: 62, 63 independientes de calcio: 132
representativa espacial: 218 ¡ntegrinas: 132
sináptica; 75 ncam: 132-134
teorías de la: 35 y reparación nerviosa: 132-134
y envejecimiento: 152 neurotransmisoras (véase 7urirotrunsm isor)
meninges: 23 NgCAM:132
mensajeros retrógrados: 78, 87, 102 Moliere: 200
ácido araquidónico (aa): 78, 91 momento del daño o lesión: 139-160
factor de activación plaquetaria: 78 monos, estudios con: 52, 53, 56, 103, 139, 141,
monóxido de carbono (CO); 78 142, 165
óxido nítrico (NO): 78, 87, 91, 102 monóxido de carbono (CO): 78
mente: 14, 25, 26, 29, 30 motivación: 102, 214
concepción del siglo xvil: 29, 30 y recuperación funcional: 197
concepción griega de la: 26 moscas, estudios genéticos con: 151
m oto neu ro n a: 130 Edad Media: 27, 28

em brionaria: 130 Inquisición: 27, 28
m ovim iento: 13, 107, 155 egipcios: 21-23
coordinado: 107 G recia antigua: 23-26, 29
d e prensión: 182 A lcm eón: 25, 26
m uerte celular: 63, 79. 80-97, 130, 147, 151, Aristóteles: 24, 25
208 G aleno: 26, 29
apoptosis: 80, 82, 82, 87, 130 Platón: 23
inm ediata: 84-87 Iglesia: 30
necrosis: 80 M edio O rien te: 23
program ada: 63, 81, 82, 87, 130 nahuas: 23, 24
secundaria: 82, 87-97 Fray B ern ard in o de Sahagún: 23
m úsculo: 95, 125, 130 siglo xvn: 28-30
atrofia m uscular: 130 Descartes, R,: 27-30
célula m uscular: 130 siglo xvm: 31, 32
esquelético: 130 siglo xix: 31-35
liso: 125 Broca, P. P.: 32, 34
m utación: 149, 152 Gal!, F.: 31
de células somáticas: 149 S p u rtth e im .J.: 31
siglo xx: 32-39
N-meril-D-aspartato: 78, 79, 90, 94, 152, 205, n e u ro n a (véase tam bién célula nerviosa): 13,
208, 224 14, 25, 31, 32, 36-38, 40, 52-58 , 62-97, 103,
antagonistas: 95, 208 108, 109, 112-119, 122-128, 130-132, 138,
mk-801: 208 139, 141, 142, 147, 149, 151, 153, 155, 163,
d ex trom etorfano: 208 165, 168, 169, 171, 173, 175-182, 194, 195,
nahuas: 23 205-214, 224, 228. 229, 231, 232, 236, 238,
naloxona: 204 239
n a p ro x e n :211 actividad neurona!: 35
NCam: 132 cam bios post-lesión (véase cambios celulares)
necrosis: 80, 91 cam p o receptor: 53
NECTAR: 183 capas neuronales: 31
nerve growth factor ( ngf) (véase factores neurotró- citoplasm a: 71, 83
ficos) colinérgica: 125, 126, 152, 169, 177, 184,
nervios: 26, 88 185,186, 187
ciático: 111, 113, 204 deg en eració n : 169
óptico: 113, 171 septohipocám pica: 184
Network of European CNS Transplantation and com unicación o sinapsis: 52
Restoration (véase néctar) cultivos: 124, 131
neuritas: 124, 125, 131, 211, 225 de los ganglios
neuroactivadores: 13 cervicales: 177
neuroanatom ía: 31, 37, 105 del sistem a nervioso periférico: 95
neurobíología: 13, 14, 35, 58-62, 76, 102, 123 de m édula: 183
del desarrolla: 171 degeneración (véase degeneración)
m olecular: 58 del tálam o: 142
neurociencias: 13-39 desarrollo d e redes neuronales: 82
biología del desarrollo: 171 dopam inérgica: 107, 108, 163, 165, 168-170,
biología m olecular: 13, 35, 62, 169, 235 173, 186
bioquím ica: 124 destrucción de: 173
m olecular: 13, 35, 58-62 trasplante de: 173, 186
hibridación in situ: 62 em brionaria: 125 '
n e u ro in m u n om odulación: 102 estriatales: 183
experim entales: 31 factores asociados a la respuesta post-lesión:
m étodos de estudio: 35-64 92
neurobíología: 13, 14, 35, 58-62, 76, 102, hipocám pica: 119
123, 124 hipotalám ica: 179, 180
historia d e las: 21-39 lesión: 54, 39, 113-138
deaferentación de la: 54, 90 acetilcolina: 125, 137, 211, 230
mareaje: 61, 62 dopam ina: 85, 107, 230
m icroneuronas del cerebelo: 178 gara : 75, 230
m itocondrias: 83 glutam ato: 75, 78. 87, 91, 93, 94, 102, 103,
m orfología neuronal: 229 147, 152, 235
m otora: 130 liberación: 194
em brionaria: 130 recaptura: 194
m u erte (véase muerte celular) receptores (véase receptores)
organización n euronal: 63 serotonina: 199
piram idal: 77 neurotrófllos: 86
regeneración de la: 14, 92, 93, 98-138 neurotrofinas: 125, 129, 130
crecim iento: 123-138 efectos: 130
diferenciación: 130 nt-3: 129
rebrote: 14, 90, 93, 106-111, 115-123, 127, nt-4: 129
136, 147, 160, 161, 162, 169, 183, 187, nt-5: 129
188, 223, 226, 228 neurotúbulos: 58, 158
sobrevivencia: 127, 128, 129, 130, 133, 135 nexina: 74
rep aració n d e la: 14, 93, 115-123 NgCAM:132
sep tales: 186 N ieto-Sam pedro, M.: 82, 84, 126
septohipocám pica o basalocortical: 184 nifedipina: 209
serotoninérgica: 119, 184 nim odipina: 209
transplante de: 184 Nissl, corpúsculos de: 89
síntesis proteica: 57 Nissl., F.: 90
y program a genético: 63, 64 nitric oxide (N O ) (véase óxido nítrico)
neuroblastom as: 177 n o d o de Ranvier: 68
neurocirugía: 21, 58, 153, 165 N onnem an, A.: 142
neu rodegeneración: 223 n o rad ren aliña: 152, 201
neurofilam entos: 58, 71 núcleo cerebral: 126
neurofisiología: 40, 58 arcuado: 75 '
neuroinhibidores: 13 basal: 206
neuroinm odulación: 197, 102 de Meynert: 125. 152
endocrinología: 102 caudado: 107, 167, 207
neuroinm u n o en d o crin o lo g ía: 197 de la base del cerebro: 181
neurolépticos: 198 del pretectum : 171
neurología: 30, 32, 37, 40-64, 98 del tcctum : 171
restauradora: 40 dorsom ediano del tálam o: 141,142
neurom etría: 50 interpósito: 35
neu ro m o d u lad o r: 70 células análogas del: 35
neurom odulina: 73 m ed ian o del rafe: 119
neuropatología (véase enfermedad) rojo: 143
neuroplasticidad (véase plasticidad) supraquiasm ático: 180, 181
neuroprotección: 129 nucleótidos cíclicos: 97 (véase tam bién segun
neuropsicofárm aco: 196 dos mensajeros)
neuroquím ica: 73
neurorradiología: 40, 41 ojo: 110, 111, 121
neurorreceptores: 42 extirpación: 122
distribución de: 42 oligonucleótidos antisentido: 236
neurorregulador: 70 oligodendrocrtos: 88, 131, 176, 211, 223
neurotoxicidad: 93, 208 m ielinizantes: 211
neurotoxina: 120, 158 oliva inferior: 37
colchicina: 158 Oliverio, C.: 144
neurotóxicos: 210 Olovnikov, A.M.: 151
neurotransm isón post-lesión: 91, 92, 93 O Ison, L.: 112, 165
p or difusión n o sináptica (véase difusión de ombligo: 25
volumen) ontogénesis: 157
neurotransm isores: 4 4 ,6 1 , 62, 69, 70-76, 78, 85 opiáceos: 184, 204, 205
órganos genitales: 25
reorganización funcional: 53, 56, 98
órganos vitales: 25 138, 175
cerebro: 25 del tallo cerebral: 104
corazón: 25 intersistemas: 104
ombligo: 25 m edular: 56, 122
genitales: 25 talámica: 56, 104
orientación: 146 dep en d ien te de uso: 132
orina: 179
farm acología de la (véase fa rm a c o lo g ía )
ovariectomía: 196 metaplasticidad: 104
óxido nítrico: 78, 87, 91, 102 negativa: 97
NO-sintasa: 87, 91 recuperación o restauración funcional (véase
oxígeno: 46, 86, 209 recuperación fu n c io n a l)
oxidación: 81, 199 regeneración: 11, 14, 92, 98-138
de la célula nerviosa: 14
Paillard, J.: 228
de las Abras nerviosas: 14, 15, 90, 93,
Paracas: 22
106-111, 115-123, 127, 136, 147, 160,
parálisis: 12 161, 162, 169, 183, 187, 188, 223, 226,
Passingham, R.: 139, 143 , 228
Patrissi, G.: 155 ' reorganización: 98-138, 161
PDGF (p la te le t-d eriu ed g ro w th fa c to r ): 129 anatóm ica aberrante: 142, 143, 171
p e n e :184 cortical: 53, 56, 103,104
pensam iento: 13, 35 funcional: 14, 53, 54, 55, 56, 75, 161
péptido: 70, 71, 72, 184 p ro d u cto del aprendizaje: 53 (véase
opiáceo: 204 tam bién a p re n d iza je )
quim oatrayente de m onocitos: 87 neuronal: 55, 56, 160, 161
percepción: 37 m etaplasticidad: 104
periodo crítico: 222 reparación: 11, 14, 98-138
periodos estrales: 196 NCAM: 132-134
peroxidasas: 150 sináptica: 65-97
perro: 203 definición: 75
personalidad: 26 habitación: 75, 76
Perú: 22 ltd : 78
Peschanski, M.: 163 ltp : 76, 77, 78, 79, 132, 225, 237
pesimismo: 25 m em oria: 75, 76
pez d e colores: 161 técnicas para el estudio de la: 14
pie glial: 75, 83, 85 y apoptosis: 80-82
pigm entos y edad: 56, 139-160, 216
asociados con la edad: 151 y experiencia: 56
lipofuscina: 151 y farmacología: 192-211
pinocitosis: 83 y genética: 52-63, 72
pirom en: 203 y terapias am bientales: 213-227
Pitágoras: 25 y transplantes: 64, 106, 109-114, 128, 133,
placa neuromuscular (véase u n ió n n eu ro m u scu la r) 163-191
placas neuríticas: 210 p la le le t-d e riv e d g ro w th fa c to r (PDgf) : 129
placebos: 198 Platón: 23
plasma: 85 plom o
plasticidad: 11-16, 21, 37-41, 52-58, 61, 64-138, ingestión de: 218
175, 192, 202, 218, 225, 227, 228, 239-242 pneum a: 26, 29, 37
adaptadva: 224 polaridad eléctrica: 69
del esquem a corporal: 55 polím eros: 115, 230
del receptor: 96 puentes de: 231
del sistem a nervioso: 11-40, 65-97 polineuropatía diabética: 205
cerebral: 11-16, 38, 52, 82 farmacología: 205
historia de la: 21-39 factores tróficos: 205
cortical: 53-58, 104 (véase tam bién corte polirribosom as: 223
za cerebral) pollo-codorniz: 171,172
INDICE ANALITICO 271
polymerase chain reaction (PCR): 61 progesterona: 75, 196, 233

positrón: 44, 45 program as d e cóm puto: 239
potasio: 194 proliferación
potenciación celular: 130, 169
a largo plazo ( ltp ): 76, 77, 78, 79, 225, 237 glial: 86, 87, 135
definición: 76 prosopagnosia: 12
potencial prostaglandinas: 135
de acción: 52, 66, 67, 68, 69, 70, 71 proteasas: 81, 91, 210
presináptico: 68 p rotección inm une: 231
postsináptico: 68, 74, 76 proteínas: 13, 53, 58, 61-64, 79, 80, 81, 82, 95,
postsináptico excitador (ppse): 67, 68, 124, 130,131, 132
74, 79 activadora 1: 86
postsináptico inhibidor (ppsi): 68, 74, 79 aislam iento y purificación de: 13
eléctrico: 36, 69 alim enticia: 198,199
potencial evocado: 47, 49, 50, 51 am iloide: 134, 210
endógeno: 49, 50 p-amiloide: 135, 210, 211
lento: 49 análisis de .secuencias dq: 61
variación co n tin g en te negativa: 49 Bcl-2: 81
m otor: 49 apolipoproteínas: 134
sensorial: 50, 51 cerebrales: 44, 61-64, 71-73, 80, 82
prednisona: 211 actina: 58
p reg n an o lo n a: 75 citosólicas: 58
presenilina: 134 neurofilam entos: 58
presenilinas: 211 neurotúbulos: 58
pruebas neuropsicológicas: 12 patológicas: 64
prim eros m ensajeros: 73 tóxicas: 130
principio de K ennard: 139, 140 {CaM-K.II): 53, 78, 90, 236
privación sensorial: 52, 53, 55, 222 cinasa B (Akt): 130
Privat, A.: 184 citocinas: 87 .
proceso neurodegenerativo: 11, 82. 84, 163 contráctiles: 72
191, 190, 191, 210 de cho q u e térm ico: 86
A lzheim er: 11, 82, 84, 125, 126, 134, 148, del citoesqueleto: 132
152, 163-170, 183-193, 204, 210, 211 Fas: 81
hipótesis vascular: 204 fibrilar acídica glial (Véase abajo giialfibrilar
IL-1: 135 árida)
sintom atología: 132 fosforilación: 194
y transplantes: 163-191 gaf-43: 80
y farm acología: 204 glial fibrilar acida o fibrilar acídica glial
factores tróficos: 205 (GFAP): 86, 230
corea de H u n tington: 182, 183, 230 huntin g tian a: 182
transm isión: 182 m em branales: 69, 74, 95, 131
y trasplantes: 183 m itocondríales: 61
dem encia: 125, 139, 148, 182 m oléculas de adhesión celular (cam): 80,
sintom atología: 182, 210 86,87
terapias d e retardo: 210, 211 peptídicas (véase péptidos)
Parkinson: 82. 84, 85, 108, 163, 182, 183 presenilinas: 134
1 9 1 ,190, 197, 200, 210, 230, 229 receptoras (véase receptores)
sintom atología: 163, 182 reguladoras: 73
tratam ien to inm unosupresor: 167 calm odulinas: 73, 74, 95
y transplantes: 163-191 neu ro m o d u lin a: 73
y farm acología: 205, 210, 230 proteína-cinasa d ep e n d ie n te d e calcio-
factores tróficos: 205 calm odulina tipo II (C aM -K II): 53, 78,
procesos antiapoptóticos: 130 9 0 ,2 3 6 '
procreación: 25 sérica: 86 O ;
productos d e deshecho: 149-151 síntesis de: 44, 5 7 ,5 8 ,5 9 , 72, 9 2 ,1 3 0 ,13¿,223
acum ulación de: 149-151 tau: 210 /'/ v
tóxicos: 126 y crecim iento o reparación nerviosa: 1 $ 4 ,125
proto-oncogene: 130 hipogonádico: 179, 181
protón: 46 PCD: 179, 189
proyecciones aberrantes: 142, 143 Shiverer: 176
proyecciones colinérgicas: 206
proyecciones retinotópicas: 171 rayos gamma: 42, 44, 45
prueba de retención: 157 rayos X: 41-43, 165
pseudoembarazo: 196 razón: 27
pseudohormonas: 203 reacción(es)
psicoinmunología: 197 autoinm unes: 149
proceso inmunológico: 197 condicionada: 35, 37
psicología: 26 palpebral: 35, 37
psiquiatría: 25
en cadena de la polimerasa ( pcr): 61
puentes
cromatolítica: 90, 92, 113
de hidrógeno: 150 mediadas por enzimas: 150
extraespinal: 183 no enzimáticas: 150
interespinal: 183 retrógrada o axtínica: 92
nerviosos: 111, 112, 113, 115, 122, 176 183 rebrote o gemación regenerativa o regenera
188 ’
ción nerviosa auténtica: 14, 15, 90, 93, 106
de fibras: 122
111, 115-123, 127, 136, 147, 160, 161, 162,
trasplante de: 113 169,183,187,188, 223, 226, 228
de polímeros: 231 rechazo inmunitario: 175
purificación de Bdnf: 129 rechazo inmunológico: 168
purificación: 60 reconexión: 134
Pwkinje ceU degeneraticm (véase ratón PCD) recuerdos: 26
putamen: 107
receptores membranales: 44, 70, 73 75 78
79,81,91,93,94 ’
Queenzer, L. F.: 192
de glutamato: 75, 78, 87, 91, 93, 94 102
quimera: 171, 172 103, 147,152, 235 ’
Nmda: 78, 79, 90, 94, 152, 205, 208, 224
radicales libres: 81, 103, 149, 150, 151, 208 antagonistas: 95, 208
209 MX-801: 208
hidrógeno: 209
dextrometorfano: 208
oxígeno: 103, 209 de hormonas esferoidales: 75
teoría de los: 149, 150 de hormonas tiroideas: 75
radiaciones ionizantes: 150 de neurotransmisores: 44, 69, 70, 73, 74
radioactividad: 42, 44, 45, 52 inhibición de: 75
radiofarmacología: 44 liberación presináptica de: 67, 69, 71 73
Ramachandran, V.: 103 75,228 ’
Ramón y Cajal, S.: 98, 104, 105, 115, 123, 124 y sinapsis: 69, 71, 73
138 173, 224 de péptidos: 70
rata: 53, 55, 62, 77,184,188 no-NMDA: 90
anatomía: 107 kainato: 94
Brattleboro: 179 quiscuaiato: 94
estimulación ambiental en: 216, 217 fosforilación: 129
estudios de sexualidad: 196 ionotrópicos: 78
ltp en hipocampo de: 77 AMPa: 79, 211
ratúnculo: 55 metabotrópicos: 78, 79, 90
representaciones corticales: 53 transmembranales: 129
y recuperación funcional: 121, 133, 136, y fármacos: 194
142, 143, 146, 147, 188, 201, 202, 204, 217 recuperación o restauración funcional: 11-16,
y trasplantes: 119, 173, 175, 176, 181, 184 38, 39, 56, 82, 93, 98-162, 179,186, 188, 197
188 aceleración de la: 87
ratón: 144 compensación: 12, 93
cepa C57: 144 de las sensaciones: 106
cepa sec: 144 del ritmo circadiano; 180
cromosoma 17:149 diasquisis: 12, 93, 99, 101,102, 103
INDICE ANALITICO 273
electxofisiológica: 181 rehabilitación física: 104

m ecanism os celualres: 98-138, 161, 162 reinervación: 109, 117, 171
m otora: 155, 159, 161, 181, 202 rem ielinización: 161
sensorial: 56, 202 R en ard , J.: 21
visual: 12, 157, 216, 217 renovación sináptica: 82, 84
sustitución: 12, 100, 155, 160 etapas: 82, 84
y alim entación: 198, 199 reorganización nerviosa: 98-138, 161
y co n tam in ació n am biental: 199 anatóm ica aberran te: 142, 143, 171
y cultura: 199, 200 cortical: 53, 56, 103, 104
y edad: 139-160 funcional: 14, 53, 54, 55, 56, 75,161
y farm acología: 192-211, 235 p ro d u cto del aprendizaje: 53
y genética: 63, 82 n euronal: 55, 56, 160, 161
y glía: 135 rep aració n nerviosa: 11, 98-138
y m otivación: 197 y ncam: 132-134
y ncam: 132-134 rep resen tació n corporal: 53
y sexo: 195-197 rep resen tació n cortical: 53, 56
y sinapsis quím ica: 66 resolución
y tiem po: 153-160 espacial: 44
y velocidad de instalación de la lesión: 154 tem poral: 46
lesión progresiva: 154 resonancia m agnética n u clea r ( rmn): 44, 46,
lesión serial: 154 47, 48, 50
y transplantes: 163, 179, 181 -191 funcional (RMNf): 46
red n eu ro n al: 82 respuesta eléctrica colicular: 113
estabilización d e la: 82 inm une: 149, 197
redes sinápticas: 229 inm unitaria: 175
red u n d an cia: 100 n euronal: 56
sináptica: 82 restauración estructural: 119
reem plazo sináptico: 147 funcional (véase recuperación funcional)
reen carn ació n : 22 rete mirabile: 26
reflejo d e posícionam iento: 201 retículo endoplásm ico: 61
reforzador: 118 retina: 63, 112, 113, 115, 121, 170, 171
reg en eració n nerviosa: 14, 71, 79, 80, 90, 98 proyecciones retinianas: 121
138, 161, 170, 171, 176, 203, 205, 225, 228, proyecciones retinotópicas: 171
231 retro alim en tació n visual: 159
au tén tica (véase rebrote) retro crecim len to anorm al: 121
axónica: 84, 113, 114, 161, 183 reverse transcriptase (RT): 61
de ñ b ras dopam inérgicas: 109, 110 rigidez m uscular: 163
periférica: 9 2 ,1 0 5 , 119-124 riñón: 58, 175
reb ro te o gem ación regenerativa o reg en e transplante de: 175
ración nerviosa auténtica: 14, 15, 90, 93, ritm icidad eircadiana: 180
106-111, 115-123, 127, 136, 147, 160, 161, ritm o m enstrual: 195
162, 169, 183, 187,188, 223, 226, 228 ritm os circadianos: 180, 181
y factores neurotróficos: 123-138, 205 Roof, R.: 195, 196
y glía: 136, 137 Rose, M.: 151
R égnier, M.: 139 Rosenzweig, M.: 215-218
región RT-PCR: 61, 62
basal del cere b ro an terio r: 152
cingulada: 195 Sacks, O.: 220
lím bica: 195 Sahagún, Fray B e m a rd in o de: 23
postsináptica: 70 sangre: 25, 26, 83, 84, 85
tem poral: 195 sangría: 25
registro de parch e: 61 scanner: 41
registros electrofisiológícos: 37 Schaffer, colaterales de: 77
unitarios: 37, 50, 52 Schallert, T.: 193, 215
regulación h acia abajo: 96 Schneider, G.: 143
rehabilitación: 98, 239 Schwab, M.: 112, 131,231
Schwartz, M.: 112, 2S1 diferenciación de botones sinápticos: 82, 84

secuencia eléctricas: 66
de prom otores: 169 elim inación sináptica: 79, 82
antisentido: 62 establecim iento de nuevos contactos: 82, 84
sentido: 62 glutam atérgica: 91
segundos m ensajeros: 73, 74, 78, 95, 97, 130 hebbiana: 224
adenosín-m onofisfato: 79 latentes (véase desenmascaramiento de vías)
guanosín-m nonosfato: 79 m aduración sináptica: 82, 84
núcleotidos cíclicos: 79, 97 m em oria sináptica: 75
selectina: 87 m odificación p o r estim ulación: 223
señal eléctrica: 69, 70 potencial eléctrico: 69, 70
sensación: 25, 26, 27, 37 químicas: 66-97
sensibilidad sináptica: 75 receptores: 70
sensibilización o potenciación: 75, 76 redes sinápticas: 229
sensibilización: 96 red u n d an cia sináptica: 82
sentidos: 26 reem plazo sináptico: 147
señal renovación sináptica: 82, 84
axónica: 66 sensibilidad sináptica: 75
dendrítica: 66 silenciosas: 75
eléctrica: 66 sinaptogénesis: 161, 225
somática: 66 sinaptogénesis: 81, 82, 84, 118, 161, 225
septum: 125, 144, 169, 187, 219 rebrote: 6, 15, 90 , 93, 106-111, 115-123,
lesión: 169, 219 127, 136, 147, 160, 161, 162, 169, 183,
medio: 125 187, 188, 223, 226, 228
serotonina: 119, 184, 204, 199 somática: 70
sesos: 23 teoría de la estabilización selectiva: 82
sexo, y recuperación funcional: 195-197 y farmacología: 200
Shakespeare, W.: 24 y neurotransm isores: 44, 61, 62, 69, 70-76,
Sigerist, H.E.: 25 78, 85
silencio neuronal: 53 liberación: 194
Silva, A.: 236 recaptura: 194
sim etría receptores (véase tam bién bajo receptares)
conductual: 120, 121 acetilcolina: 125, 137, 211, 230
interhem isférica: 47 dopam ina: 85, 95, 96, 107, 108, 163,
sinapsis: 65-97, 116, 117, 147, 161, 162, 225 165, 168, 169, 170, 173, 177, 186, 191,
anatom ía: 66, 70-73 200, 201, 202, 230
com partim iento presináptico: 70, 71, 73 casa: 75, 230
contacto sináptico: 130 glutam ato: 75, 78, 87, 91, 93, 94, 102,
densidad postsináptica: 73 103, 147, 152, 235
com posición: 73 serotonina: 119, 184, 199, 204
densidad sináptica: 162 sinaptogénesis: 81, 82, 84, 118, 161, 225
h en d id u ra sináptica: 70 rebrote: 6, 1 5 ,9 0 ,9 3 , 106-111, 115-123, 127,
m em brana postsináptica: 69, 71, 74 136, 147, 160, 161, 162, 169, 183, 187, 188,
región postsináptica: 70 223, 226, 228
term inación sináptica: 133 sincronización interhem isférica: 47
vesícula sináptica: 69, 71, 72 síndrom e de Down: 135
im pulso nervioso o potencial de acción: 52, IL-1: 135
66, 67. 68, 69, 70, 71 síndrom e de Gilíes de la T o urette: 220
potencial postsináptico excitador ( ppse): síntesis de proteínas cerebrales: 44, 57, 58. 59,
67, 68, 74, 79 72, 92, 130, 131, 223
potencial postsináptico in h ib id o r (ppsi): síntesis de proteínas: 44, 57, 58, 59, 72, 92,
68, 74, 79 130, 131, 223
potencial presináptico: 67, 68 sistema
crecim iento sináptico: 75 del rafé-hipocám pico: 120
dendrítica: 70 dopam inérgico: 164, 202
desconexión sináptica: 82, 84 endocrino: 75, 135, 149, 150
INDICE ANALÍTICO 275
envejecido: 148-160 de Nissl: 89
global: 179 em isoras de partículas gam m a: 42
hipocám pico: 143 gris: 26, 41,43, 88, 207
inm une: 81, 132, 135, 149, 150, 175, 195, negra: 107, 108, 163, 182
197, 233 lesión unilateral: 182
lím bico: 80, 117 neuroactivadoras: 13
lesión: 117 n euroinhibidoras: 13
nervioso central: 11-16, 37, 40, 41, 51, 53, neuro trófica (véase fa c to re s neurolróficos)
58, 65, 67, 81, 86, 87, 88, 93, 95, 98, 105, trófica (véase fa c to re s neurotróficos)
106, 108, 112, 118, 123, 132, 137, 163, 165, yodadas: 41
171-179, 186, 190, 192, 194, 195-197, 200, sustancias psicoactivas: 199
203, 206, 208, 209, 218, 221, 224, 225, 228 sustitución
lesión o trau m a del (véase lesió n ) funcional: 12, 100, 155, 160
m etabolism o del: 14 sensorial: 237, 239
plasticidad del: 11-40, 65-97
técnicas p ara el estudio del: 14 tálamo: 104, 142
nervioso periférico: 49, 58, 93, 95, 98, 105, tallo cerebral: 102, 104, 143
107, 108, 112, 114, 115, 117, 125, 132, 163, tanatinas: 130,131
164, 178,185, 190, 208,125, 161, 231 tarea
n e u ro e n d o c rin o : 149 d e alternancia espacial: 118, 206
nigroestraido: 95, 107, 108, 109, 107, 110, de respuesta diferida: 185
164, 178, 181 T arento, Füolaos de: 25
p u n to a p u n to : 179 técnicas p ara el estudio del sistema nervioso
y regeneración: 231 autorradiografía (véase a u to rra d io g ra fía )
septohipocám pico: 222 otológicas: 111
visual: 161 de clonación: 59, 62, 63, 129, 169, 231
y transplantes (véase tra n s p la n te s) de estudio d e lesiones cerebrales: 40-64
so breen tren am ien to : 215 de lesión cerebral: 37
sobrervivencia n euronal: 90 de registro d e parche: 61
sodio: 90, 194 de trazado de vías: 37
canal de: 90 quirúrgica estereotáxica: 165
soma: 41, 89, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 162 serial: 157
funciones: 67, 68, 88 para el estudio del sistema nervioso: 14,40-64
m uerte: 90 para el estudio del cerebro: 14, 40-64
sondas: 62 Im agenología cerebral: 40-64
antisentido: 62, 230 electroencefalografía: 47, 50, 51
Sotelo, C.: 179 m agnetoeneefalografía: 50
spect: 42 neurofisiología: 40
Spector, S.: 197 neuroradiología: 40, 41
Sperry, R.: 171 tom odensitom etría: 41, 42, 43, 50
sp in : 44 tom ografía: 41-46
spongel: 126,127, 128, 136, 188 com putarizada: 41
s p r o u tin g (véase rebrote) axial com putarizada: 44
Spurtzheim , J.: 31 de em isión de fotones únicos: 42
SQU1D (s u p r c o n d u c tin g q u a n t u m interference de- p o r em isión de positrones (TEP):
vice):50 44, 45, 50
Stein, D.: 133, 155,185, 188, 195, 206, 209 tom ografía d e absorción: 41
Steward, O.: 117, 118, 119 óptica: 42
sueño: 47, 102, 135, 197 colorantes: 42, 44
suero nutritivo: 125, 127 relacionados con cam bios energé
superconducción: 50 ticos: 42, 44
superó x id o dism utasa: 149, 150, 151 sensibles a iones fluorescentes: 42
sustancias: 13 sensibles a voltaje: 42
blanca: 26, 41, 43, 88 potencial evocado: 47, 49, 50, 51
catalíticas: 123 endó g en o : 49, 50
de contraste: 46 lento: 49
m o to r: 49 T h o m p so n , R.: 35, 36, 37

variación c o n tin g en te negativa; 49 co n d icio n am ien to clásico: 35
sensorial: 50, 51 tiam ina: 57
reso n an cia m agnética nuclear: 44, 46 tightjunctions: 83
47, 48, 50 tirosina hidroxilasa: 230
funcional (RMNf): 46 tirosina-cínasas: 129
trazadores radioactivos: 41, 42, 44, 45 tom od en sito m etría: 41, 42, 43, 50
tectum óptico: 171 tom ografía: 41-46, 50, 170
telóm e rasas: 151 com putarizada: 41, 42
telom eros: 151 axial com putarizada: 43
tem blor: 163 d e absorción: 41
renascina: 132 d e em isión de fotones únicos: 42
teoría p o r em isión d e p o sitro n es (TEP): 44, 45,
aristotélica del alm a: 24 50, 170
cefalocéntrica: 24, 25 tonalh: 24
de ap ren d izaje y m em oria: 35 tonel o barril: 55
d e estabilización selectiva d e las sinapsis; 82 T onio lo , G.: 158
d e quim ioafinidad: 171 trad u cció n de señales: 132
d e recu p e ra c ió n funcional: 99-102 tráfico o tran sp o rte ín tracelu lar: 72
d el envejecim iento: 149-151 tranquilizantes: 193, 198
diaquisis: 93, 99, 101, 102 transcripción: 58, 236
eq u ip o ten cialid ad : 99, 100 genética: 62
red u n d an cia: 100 transcriptasa reversa (rt ): 61
sustitución funcional: 100 transgénicos: 236
vicariedad; 99 transm isión de volum en (véase difusión de volu
localizacionista (véase frenología) men)
TEP: 42 transm isión nerviosa: 61
terapia tran sp o rte
am biental o del e n to rn o : 213-227 axónico: 61, 72, 73, 158, 162
antidepresiva: 25 b loqueo: 162
elec tro ch o q u e: 25 in terru p c ió n : 162
farm acológica: 25, 73, 125, 131, 152 red u cció n : 162
en envejecim iento: 152 iónico: 69
farm acológica: 152 p o r citoesqueleto: 71
génica: 230 trastornos: 12
p o sterio r a lesiones cerebrales: 11-16, 25, cognoscitivos: 12, 117, 125, 126
98, 103, 104, 122, 125, 126, 132-135, 138 d el estad o de ánim o: 25
148, 239 dep resió n : 25
NCAM: 132-134 terapia antidepresiva: 25
in terleucinas: 135 elec tro ch o q u e: 25
farm acológica: 192-211, 215 farm acológica: 25
física: 215 del habla: 12, 32, 99, 140, 153
y recu p eració n funcional: 192-211 horm onales: 195
genética: 191 d e g lándula adren al: 169
tran sp lan tes nerviosos: 163-191 tratam ien to s (véase terapia)
y en ferm ed ad es n eu rodegenerativas: 210, tra u m a vascular: 208
211 traum atism o: 11, 12, 14, 23, 81
y envejecim iento: 152 cran ean o : 11, 14, 23
term inaciones craneoencefálico: 192, 196, 210
nerviosas: 75 trazadores radioactivos: 44, 42, 44, 45
crecim ien to de: 75 em isoras d e partículas gam m a: 42
neuronales: 13 sustancias yodadas: 41
sinápticas: 133 trep an ació n : 21, 22
term inal axónica: 66, 90, 162 trh (véase hormona)
T eu b er, H.L.: 139 tristeza: 25
teyalia: 24 T rk A: 129, 130
Trk B: 129, 130 en estriado: 178,186

T rkC : 129, 130 en hipocampo: 174, 186, 190
tronco cerebral: 111, 119, 155 en la cámara anterior del ojo: 187
tumor: 30, 44, 58, 82, 153, 156 en la enfermedad de Parkinson: 163-191
tumor necrosis factor (TNF): 81, 87, 156 en médula espinal: 170, 172, 183, 184
TNF-Rl: 81 en mesencéfalo: 181, 184
TNF-R2: 81 en neonatos: 176
transportadores: 83 en retina: 111
transmemhranales: 85 en sistema nervioso periférico: 231, 232
trasplante o injerto: 64, 106, 109-114, 128, 133, en tercer ventrículo: 181
163-191,227, 229, 230 en ventrículo lateral: 174
aloinjerto: 175 éxito del: 173
factores asociados a la supervivencia: 173,
autoinjerto: 165, 177
de astrocitos purificados: 188 178
de células colinérgicas: 184, 185, 186 edad: 173
de células estriatales: 183 del donante: 178
de células de Purkinje: 178, 179, 189 funcionalidad: 114
de células dopaminérgicas: 178, 186, 190 heteroinjerto: 171
de células septales: 187 intracerebral: 165
de células tumorales: 177 migración de células: 176
de cerebelo: 185 plasticidad del: 173
de corazón: 175 rechazo inmunitario: 175
de glándula suprarrenal: 165, 168 técnicas de: 173, 175, 176
de hipotálamo anterior: 180 células en suspensión: 176
intracerebral: 174, 175, 176
de iris: 109, 110
inyección de células: 174, 175, 176
de médula espinal: 183
de microneuronas del cerebelo: 178 rechazo: 165, 168
de médula suprarrenal: 163, 177, 181, 190 xenoinjerto: 171, 175
de neuronas serotoninérgicas: 184 y Corea de Huntington: 182, 183
de nervio ciático: 111 y envejecimiento: 185
de puentes nerviosos: 111, 112, 176, 183, y extractos gliales: 136
y factores neurotróficos: 126-128, 162, 168,
188
de partes de miembros seccionados: 106 169, 173, 177, 185, 186, 187, 187
y modificaciones genéticas: 168
de región preóptica: 181
y recuperación funcional: 163, 179, 181-191
de retina: 170, 171, 181
y ritmos circadianos: 180, 181
de riñón: 175
de sistema nervioso periférico: 231, 232 y terapia ambiental: 227
de spongel: 188
de células dopaminérgicas: 173 unión neuromuscular: 79, 95
de corteza frontal: 188 receptores: 95
de sustancia nigra: 175, 186 uracilo: 57
del área preóptica: 181
septal: 186 Vagusloff 204
de tejido cerebral embrionario: 133, 173, Valium®: 193
175, 177, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 229 Van Der Loos, H.: 53
de tejido fetal: 167, 168, 170, 174, 180, 181, Van Leeuwcnhoek, A.: 31
variación contingente negativa: 49
185, 190, 231
de corteza frontal: 185 vasoactivos: 209
dopaininérgtco: 190, 231 vasodilatación: 204
de tejido neonato: 176, 177, 180 vasopresina: 179
efectos benéficos: 188, 189 vasos cerebrales: 26
efectos deletéreos: 189 vejez: 148-160
en aves: 171, 172 vejiga: 184
en cerebelo embrionario: 179 ventana de oportunidad: 215
en colículo superior: 111, 112 ventrículos cerebrales: 26, 27, 30
en el área de barriles: 181 vesícula sináptica: 69, 71, 72
vía p erforante: 77 W alter, G.: 49

vías nerviosas: 37 Weiss, P.: 171
septohipocám picas: 186,187, 219, 227 W em icke: 34
lesión: 186, 219, 227 á re a de: 34
trazado d e: 37 Wiesel, T.: 52
vibrisas: 55, 181 WÍU, B.: 158, 190, 218, 225
vicariedad: 99 W ilm ut, I.: 231
vigilia: 47 W indle, W.F: 203
visión: 22 Wyllie, A.H.: 80
corteza visual: 12, 216, 223
lesión de la: 12, 216 xen o in jerto : 171, 175
re cu p eració n funcional visual: 12, 216
vitam ina C: 209, 210 yoüotlahueliloc: 23
vitam ina E: 150, 209, 210, 211 Young, R.W.: 63
V on Monakow, C.: 1 0 1 ,1 0 2 ,1 0 3
Z ihl.J,: 214, 215
W alford, R.: 149 zinc: 169
Wall, P.: 56 Zivin.J.: 208
ÍNDICE GENERAL
P r ó l o g o .............................................................................................................7
P refacio a la se g u n d a e d i c i ó n ........................................................................ 9
P refacio a la p rim e ra edición, ¿Averías e n el cereb ro ? . . . .1 1
I. F u n cio n es y plasticid ad del cereb ro : Breve c ró n ic a de u n a
larg a h is to r ia ............................................................................................21
II. V entanas al c e re b ro lesionado: Im a g e n o lo g ía d e u n sistem a
d in á m ic o ............................................................................................... 40
III. Sinapsis y plasticidad s i n á p t i c a ................................................... 65
IV. R eg en eració n , re p a rac ió n y re o rg a n iz a c ió n ............................. 98
V. F actores e n d ó g e n o s d e crecim ien to y d e re p a ra c ió n . . 123
VI. E dad, tie m p o y p l a s t i c i d a d .......................................................... 139
VII. Los tra n sp lan tes d e células e n el sistem a n erv io so . . . 163
VIII. F arm aco lo g ía y d a ñ o c e r e b r a l ................................................... 192
D roga y t e r a p i a ................................................................................ 200
IX. La re e d u ca ció n y el e n t o r n o .......................................................... 213
X. ¿D ónde está la avería? P reg u n tas, p ro b lem as y p ro n ó stico s , 228
G l o s a r i o ............................................ ................................................... 241
B ib lio g ra fía ...................................................................................................... 247
In d ic e a n a lític o ............................................................................................... 251
El cerebro ha sido un órgano que ha despertado, desde siempre, la
curiosidad del ser humano: es poco menos que irónico el que esta
curiosidad, este anhelo de conocim iento y de comprender lo que se
conoce, sea, en el propio ser hum ano, una de las funciones
principales de este órgano que tanto lo ha fascinado.
Infortunadam ente, el cerebro también está expuesto a múltiples
causas de disfuncionamiento: enfermedades degenerativas,
traumatismos craneanos, etcétera.
El ce yabro avenado presenta los estudios mas recientes sobre la
recuperación funcional de este órgano, lograda en virtud de la
plasticidad cerebral, término poco conocido del público lego, pero
Diseño: Carlos Haces/Fotografía: Carlos Franco

explicado en este libro, que, entre otros puntos, muestra el papel
decisivo que un ambiente favorable desempeña en la recuperación.
Los autores son investigadores de tres reconocidas instituciones:
Simón Brailowsky, de la Universidad Nacional Autónom a de
México; Donald G. Stein, de la Rutgers University; y Bruno Will, de
la Université Louis Pasteur. Por lo mismo, esta obra se publica en
tres idiomas, correspondiendo a cada uno de los autores la
responsabilidad de la edición en su propia lengua.
El cerebro averiado: Plasticidad cerebral y recuperación funcional es
una obra útil para el especialista, redactada en forma accesible y
amena para el profano. Dice René Drucker Colín en su Prólogo: "Es
realmente necesaria para el estudioso de neurología y, además,
resulta un excelente compendio para cualquier lector interesado en
los misterios del sistema nervioso.”
CONSEJO NACIONAL DE CIENCIA Y TECN O LO G ÍA

FONDO DE CULTURA ECONÓMICA

Brailowsky, Stein, Will - El Cerebro Averiado. Plasticidad Cerebral y Recuperación Funcional

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SIMÓN BRAILOWSKY

DONALD G. STEIN / BRUNO WTT1

CONSEJO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA

FONDO DE CULTURA ECONÓMICA

Se prohíbe la reproducción total o parcial de « ta obra

, e- j»iirr escriben en mayúsculas y

E conómica, SA. de C.V.

ISBN 968-16-5531-1 (segunda edición)

L as lesiones del sistema nervioso y los transtomos de sus funciones

H a n pa sad o 5 AÑOS desde que apareció la primera edición de El cerebro

Gracias al avance de las técnicas de biología m olecular se h a podido

En otro tiempo, si mal no recuerdo, mi vida era un festín

¿El cerebro averiado ?

ferm os con lesiones cerebrales n o se hayan b en eficiad o con alg ú n tra­

meses aproxim adam ente en el sistema francés actual— , se interrum pe

ría de ios médicos y los biólogos interesados en el cerebro, se explica

vioso central varía en función de la edad, y anticipamos algunos razo­

que se enfrentan los médicos y el personal sanitario que in ten tan el

y Enrique Otero. Esta obra no se habría realizado sin el trabajo espe­

Este libro se publica sim ultáneam ente en español, francés e inglés.

Dedicamos este libro a todos ellos...

El cerebro forma un reloj de arena con el corazón. Se llena

Los estu d io s a n t r o po ló g ic o s de los cráneos hum anos q u e se h a n en ­

ban que el cerebro era un órgano que secretaba agua y m ucosidad a

De acuerdo con estas fuentes, la cabeza era considerada com o “re-

Aristóteles, por ejemplo, enseñaba a sus discípulos q u ^ el enebro ha

peare, el tema seguía teniendo suficiente importancia com o na™

Dime dónde nace la pasión.

[Acto III, escena 2, 64.]

En nuestros días tenem os más conocim ientos y, sin embargo toda

importa el pensam iento de los filósofos y de los médicos de la Anti­

Hay cuatro órganos vitales en el ser vivo racional (humano): el cerebro, el

Para Filolaos, el alm a y las sensaciones tenían que estar en el cora­

servaciones, decidió atribuirles tal o cual función. Algunos historiado­

F igura1.2. Doctrina celular de la localización de las funciones cerebrales. Según al­

nes cerebrales en las universidades y las escuelas europeas. La única

í >' que estos se concentraban en la cabeza.

¿Por qué la pineal? Sim plem ente p o rq u e a Descartes le parecía que se

tesis en parte falsas, la frenología anunciaba la teoría de la localización

la localización ventricular de las funciones no se p o d ría m a n te n e r d u ­

Volvamos a las observaciones neurológicas. Si las lesiones del siste­

No vamos a enfocar nuestra atención en acontecimientos extraños, sino

y sagaz entre colegas puede constituir una de las m aneras im portantes

N ° hay obyeio profundo, más misterioso, más fecundo

grandes volúmenes de información, apVta" im l¡eH n « de s,stema ner-

que recogen los signos radiactivos, cuya intensidad d ep en d e de la con*

Ies de com puestos relacionados con el m etabolism o energético y técni­

tensidad, se com portan como imanes en pequeño. El cam po m agnéti­

FIGURA 11.3. Tomografía por emisión de positrones. A. E l páctenle es colocado en el

de im a em isión de en erg ía que registran detectores especiales p a ra

mT T , “ t .« tu p o de investigación relativam ente virgen

nes. En este caso p u e d e n analizarse los cam bios d e las c a n tid a d e s de

ríos com ponentes que se su perp o n en . P u ed en re p resen tar actividades

U na técnica similar y com plem entaria a la de los pe es la m agneto-

lores epigenéticos, d a d o q u e son m odificables a lo largo de to d a la vida

FiniRA II 8 La síntesis de proteínas. E n 1 se muestran los ácidos nucleicos que partía-

radas y aplicadas al anim al nos llevan, en consecuencia, a concebir el

presarse a corto plazo, p e ro tam bién p u ed en resultar más d u ra d e ras y

FIGURA II. 9. L a técnica de la clonación. A partir de ARN mensajero (ARA'm) se obtiene

ferm os con lesiones cerebrales n o se hayan b en eficiad o con alg ú n tra

vioso central varía en función de la edad, y anticipamos algunos razo

y Enrique Otero. Esta obra no se habría realizado sin el trabajo espe

Los estu d io s a n t r o po ló g ic o s de los cráneos hum anos q u e se h a n en

importa el pensam iento de los filósofos y de los médicos de la Anti

Para Filolaos, el alm a y las sensaciones tenían que estar en el cora

servaciones, decidió atribuirles tal o cual función. Algunos historiado

F igura1.2. Doctrina celular de la localización de las funciones cerebrales. Según al

la localización ventricular de las funciones no se p o d ría m a n te n e r d u

Volvamos a las observaciones neurológicas. Si las lesiones del siste

Ies de com puestos relacionados con el m etabolism o energético y técni

tensidad, se com portan como imanes en pequeño. El cam po m agnéti

L a hipótesis de que la actividad nerviosa, sea ésta espon

Cuando se han producido a nivel del axón, las señales eléctricas se d en o

El com partim iento presináptico se pu ed e reco n o cer p o r la presen

pesores. T úbulos y filam entos están fabricados con p ro teín as co n trác

emitida p o r la e n tra d a d e calcio a la n e u ro n a postsináptica, señal in

u n estím ulo. En efecto, estos elem en to s p u e d e n in te ra c tu a r p a ra in

cías q u e u n desequilibrio en estos procesos d e m u erte o vida de la cé

F igura III. 7. R u ptu ra de la barrera hemato

FIGURA III. 10. L a cascada de calcio. E squem a de u n a sinopsis glutamatérgica. L a llega

destruido. En la m ayoría de los casos, la m aq u in aria biosintética fun

FIGURA III. 1 1 . Hipersensibilidad de denervación. En aquellas sinopsis que han perdi

tas del re c ep to r al NMDA p ro te g e a las células c o n tra estos efectos tóxi

rentes a las originales. Estos cambios pueden ocurrir a nivel de la m em

En el cerebro adulto, las vías nerviosas son fijas e inmuta

En el transcurso de los ú ltim o s años, los n e u ro b ió lo g o s h a n em p e

tos cambios, m ediante la puesta en ju e g o de las llam adas “sinapsis la

iaespinal. Pero, d e sp u é s d e u n c re c im ie n to e n u n a d ista n cia s u m a m e n

u n a lesión im portante y bilateral de u n a de estas estructuras experimen

bfcrndesaparecido a consecuencia de la lesión. Esta concom itancia per

se aplicó, p o r u n a parte, a ratas q ue h ab ían re c u p e ra d o u n c o m p o rta

larles, en definitiva, el camino que han de seguir para alcanzar su desti

C on la edad, las ratas tam b ién p ie rd e n células colinérgicas en nú

os factores neurotráficos y la sobrevivencia neuronal en transplantes ce