TEMA XI: SEÑALIZACIÓN CELULAR

En organismos pluricelulares la señalización celular es muy compleja. Conocemos como las células a
nivel tejido responden a nivel individual y a nivel conjunto y responden ante una situación,
recibiendo señales del medio intracelular y extracelular, detectando qué situaciones hay a su
alrededor y actúan en consecuencia.

En una comunicación entre células, la célula señalizadora produce mensajeros químicos que son
detectados por la célula diana, la cual posee receptores específicos que reconocen y responden de
distinta forma a estos mensajeros químicos.

➔ Transducción de señal: es el proceso por el cual un tipo de señal se convierte en otra. Una
célula diana convierte una señal extracelular (molécula A) en una señal intracelular
(molécula B).
➔ Su finalidad es alterar la morfología de la célula, su metabolismo, proliferación, expresión
génica o una combinación de todo.

1.- Principios de la señalización celular:

La mayoría de las células emiten y reciben señales:
● La comunicación entre células está mediada
fundamentalmente por moléculas señal
extracelulares.
● La recepción de estas moléculas depende de los
receptores específicos (membrana plasmática o
núcleo) situados, casi siempre, en la superficie
celular.
● La unión activa al receptor por el cual activa una o
varias vías intracelulares de señalización, es decir,
una sola molécula señal puede activar muchas vías.
Las moléculas de señalización intracelular procesan
la señal y la distribuyen dentro de la célula.
● Estas cascadas (efecto en cascada) de señalización
distribuyen la señal a sus dianas intracelulares
(proteínas efectoras: enzimas metabólicas,
proteínas del citoesqueleto…). Así, se altera el
comportamiento de la célula.

Los rasgos característicos de cada señal y tipo de respuesta son:

1. Tiempo de respuesta: varía. Cambio metabólico y cambio en la transcripción (rápido).
2. Sensibilidad a la señal y rango de respuesta: es la cantidad de moléculas que necesitan llegar
a la superficie para que la célula realice una función (sensibilidad).
3. Persistencia de la respuesta: a veces, al llegar la señal, desaparece, y otras se mantienen.
4. Procesamiento de la señal: toda la cascada puede variar con los tipos de célula.
5. Integración de señales: cuando tenemos A, B y la unión A-B, dan procesos distintos.
6. Coordinación de múltiples respuestas: cuando la célula recibe muchas señales, debe
coordinarse y responder con una única función. No puede crecer y moverse a la vez.
2.1.- Tipos de señalización celular:
Existen diversos tipos de señalización celular según la distancia que la molécula señal extracelular
viaje hasta llegar al receptor de la célula diana.
● Señalización dependiente de contacto: hay células que tienen la señal en su superficie, y la
célula que la recibe tiene su receptor también en la membrana. La molécula señal extracelular
permanece unida a la célula señalizadora, es decir, no se libera. Por ejemplo: en el desarrollo y
en la respuesta inmune.
● Señalización paracrina: se liberan moléculas mediadoras locales que difunden al medio
extracelular y afectan a las células vecinas, es decir, no pasa a la circulación sanguínea porque la
célula diana está cerca de la célula emisora (sin contacto). Por ejemplo: proliferación o
cicatrización.
○ Señalización autocrina: células que liberan una señal (o molécula) que es reconocida por la
propia célula, incrementando esta señalización únicamente en el medio intracelular.
● Señalización sináptica (sinapsis): el mensaje se transmite de manera rápida y específica a través
de líneas privadas, donde las células son muy cercanas. Por ejemplo: neurotransmisor en
sinapsis neuronal, donde se libera la molécula señal (neurotransmisor) que será reconocida por
los receptores de la célula diana.
● Señalización endocrina: se secretan moléculas señalizadoras (hormonas) al torrente sanguíneo,
recorren largas distancias y se distribuyen a células diana por todo el organismo. Debido a la
lejanía, la señal es transportada por el torrente sanguíneo. Solo actúa en aquellas que tengan el
receptor correspondiente. Por ejemplo: la adrenalina aumenta el ritmo cardíaco, pasa a la
sangre; la prolactina únicamente en las mamas.

1.2.- Cada célula responde a múltiples señales:

La respuesta de la célula diana se debe a la integración de la señal de varias moléculas señal. Cada
célula está programada para responder a combinaciones específicas de señal para diferenciarse,
crecer, dividirse, secretar sustancias, etc, e incluso para sobrevivir.

Cuando las células no reciben señales adecuadas, se autodestruyen por un proceso denominado
apoptosis (muerte celular programada). También hay moléculas que pueden inducir esta apoptosis.
1.3.- Distintas células responden de manera diferente a la misma señal:
Esta es otra de las características de la señalización, todas tienen el mismo receptor (acetilcolina),
pero como cada célula es distinta, no realizan la misma respuesta antes el mismo estímulo. Esto
dependerá de:
1. El receptor (si hay o no hay). Puede haber diferentes receptores para una misma molécula.
2. Las proteínas de señalización intracelular.
3. Las proteínas efectoras.
4. Los genes activados.

Una misma molécula señal tiene diferentes efectos sobre una célula diana

2.- Receptores:
La mayoría de receptores está en la superficie de membrana (integrales transmembrana: receptores
canal, acoplados a proteínas G, acoplados a enzimas…). La mayoría de los mensajeros químicos
cuando llegan a la célula se unen a estos receptores en la superficie de la célula.
*También pueden ser intracelulares: en el citoplasma o núcleo, teniendo que entrar la señal dentro
de la célula. El propio receptor suele actuar como FT: Se activa por la unión a la señal y comienza la
transcripción.
En la superficie de la membrana nos encontramos:
❖ Receptor canal iónico: es un canal regulado que se abre únicamente con la llegada de un
ligando (solo abre, no entra), transportando iones como [Na + ]>[K + ] en el exterior por la
bomba Na + /K + . Siempre que se abre el canal salen 3 Na + , haciendo a la célula más
positiva en el exterior. Por ejemplo, en las células nerviosas en el que la despolarización de
esta va a implicar un cambio dentro de sí misma.
❖ Acoplados a proteínas G (GPCR): Son proteínas transmembrana, donde el receptor se
encuentra en la superficie celular y se activa una vez que se reconoce la molécula señal,
cambiando de conformación, siendo capaces de interaccionar con la proteína G (trimérica).
Esta proteína G (una vez ha reconocido a la molécula) hace que interaccione con otra
proteína que se encuentra más abajo en la cascada.
El receptor es una proteína multipaso cercana a la proteína G (trimérica, 3 subunidades
asociadas a la parte interna de la membrana extracelular, en la parte citosólica). La G es una
proteína unida covalentemente a lípidos.
➢ Unión ligando específico-receptor: activa la subunidad alfa (GTPasa) de la proteína G.
➢ Se separan sus 3 subunidades y la subunidad alfa activa una enzima.
❖ Receptores asociados a enzimas (sin proteínas G), pueden modificar una enzima del
metabolismo. Puede ser que se altere una proteína del citoesqueleto, haciendo que se
mueva o cambie, alteración del movimiento.
➢ Comportarse como enzimas: cuando llega una molécula señal, dos receptores se
dimerizan (se unen) y su dominio citosólico, que es a su vez catalítico/enzimático, se
activa y comienza el efecto cascada.
➢ No usa intermedio y no es él la enzima: cuando llega la molécula señal, los
receptores se dimerizan, pero su dominio citosólico no tiene un dominio enzimático,
debe acoplarse y activar a otra enzima de la cara citosólica, que será la que empiece
la cascada de señal.

Factores de transcripción la final de esta ruta lo que se altera es una proteína efectora, es un factor
de transcripción va al núcleo y van a favorecer que se expresen unos determinados genes, por lo cual
se cambia el comportamiento de la célula (los genes de cualquier cosa→ proliferación celular
haciendo que crezca por ejemplo; chaperonas).

2.1.- Moléculas de señalización intracelular:

Las moléculas de señalización extracelular, a través de su unión al receptor, alteran la actividad de
moléculas de señalización intracelular en la célula diana, generando una cascada de señalización
hasta producir una respuesta en la célula. La ventaja es que no lo hace una sola proteína, sino varias,
amplificando la función.

Los componentes de las vías de señalización intracelular pueden:

● Simplemente transmitir la señal.
● Amplificar la señal e intensificarla.
● Recibir señales de más de una vía de señalización intracelular e integrarlas antes de
transmitir la señal.
● Distribuir la señal a más de una vía de señalización o proteínas efectoras, provocando
respuestas complejas.
Muchos pasos de la vía de señalización están sujetos a modulación por otros factores (intracelulares
y extracelulares).

Los tipos de señalización intracelular son:

1. Segundos mensajeros: compuestos (moléculas) pequeños generados en gran cantidad, en
respuesta a la activación del receptor que amplifica su función. Son moléculas intermedias que
transmiten la señal uniéndose o alterando a una proteína de señalización o a una proteína
efectora.
a. AMPc (cíclico) y Ca 2+ : hidrosolubles, se difunden muy fácilmente en el citosol.
b. Diacilglicerol: liposoluble, difunde por la membrana plasmática y, desde ahí, señaliza a
proteínas alrededor de la membrana plasmática.
c. IP3: inositol-triP.
Activación de un receptor acoplado a proteína G por la unión al primer mensajero
(ligando)-receptor - El receptor, mediante la proteína G, activa a una enzima y se activa el 2º
mensajero..

2. Proteínas o interruptores moleculares: cuando reciben la señal se activan y después de

transmitirla se inactivan, hasta que otro proceso las activa de nuevo. Transmiten la señal
uniéndose o alterando a una proteína de señalización o a una proteína efectora.
a. Proteínas activadas por fosforilación e inactivadas por desfosforilación. Controladas por
quinasas (fosforilan) y fosfatasas (desfosforilan). Muchas son en sí mismas quinasas y se
organizan en cascadas de fosforilación..
i. Serina o treonina quinasas
ii. Tirosina quinasa

b. Proteína de unión a GTP (GTPasas): estado activo (unidas a GTP) y estado inactivo
(unidas a GDP). Normalmente tienen actividad GTPasa intrínseca. Controladas por las
proteínas reguladoras que son GAPs (desactivan) y GEFs (activan).
i. Proteínas G triméricas o proteínas de unión a GTP triméricas: de membrana,
acopladas a un receptor.
ii. GTPasas monoméricas: sueltas en el citosol
iii. Proteínas de unión a segundos mensajeros (AMPc y Ca 2+ ).
iv. Proteínas de unión a ubiquitina.
2.1.1.- Activación de las moléculas de señalización intracelular:
Una cascada de señalización puede consistir en varios pasos de activación, pero también tienen
pasos de inhibición. Es muy común que dos pasos de inhibición puedan tener el mismo efecto que un
paso de activación

Las interacciones deben presentar una elevada afinidad y especificidad entre las moléculas de
señalización y sus partners asociados, favoreciendo así una interacción fuerte y persistente (como
anclajes…)

Formas de activación mediante fosforilación (kinasas) o unión GTP (B).

También existe la opción de fosforilar al inhibidor para poder separar la molécula de este y así
activarla. De manera que se inhibe al inhibidor y se realiza la respuesta. Transcripción de un gen por
la liberación de Ft (ahora activo) que estaba bloqueado por un inhibidor.

receptores que debían ser degradados, formándose cuerpos multivesiculares y activaban proteínas),
unión a 2º mensajeros.

2.2.- Receptores de la superficie celular:

Los receptores de superficie también son dianas de sustancias extrañas (heroína, nicotina, etc.). Estas
sustancias van a imitar al ligando natural de un receptor, uniéndose a él; o se unen al receptor en
otro sitio para bloquearlo o estimularlo.

Muchos tóxicos y fármacos actúan de esta forma (industria farmacéutica)

2.3.- Receptores acoplado a proteína G (GPCRs):
Las proteínas G son una gran familia de receptores de superficie
con una estructura similar Una misma molécula señal
extracelular puede activar varios GPCRs, es decir, serán
expresados en diferentes tipos celulares o con respuestas
diferentes. Las moléculas que señalizan a través de GPCRs son
variadas en estructura (proteínas, péptidos, ácidos grasos…) y
función (neurotransmisores, hormonas…).

Actúan en una gran variedad de procesos celulares diana para el

desarrollo de fármacos.

Consta de una sola cadena polipeptídica con 7 dominios

transmembrana, y funcionan uniéndose a proteínas G y
activándolas (es una proteína de unión a GTP con 3 subunidades
α, β, ɣ. Dos de ellas se unen a la membrana (α, ɣ).

Existen más de 20 tipos de proteínas G (situadas en la cara

plasmática de la membrana), cada una de ella es específica de
un set de GPCRs particular y un set particular de proteínas diana
(enzimas o canal iónico).

Un GPCR activado por un ligando extracelular actúa como un

GEF (factor intercambiador de guanina, G) e induce que esta
proteína G libere el GDP y se incorpore a GTP asociados.

Su funcionamiento consiste en:

● La unión de una molécula señal extracelular a un GPCR cambia la conformación de este
receptor. Esto permite unir y alterar la conformación de la proteína G.
● La subunidad α de la proteína G se mueve y se disocia el GDP, uniéndose ahora el GTP.
● La unión de GTP causa la disociación de las subunidades. La subunidad α se disocia del receptor
y del complejo β-ɣ.
● Tanto la subunidad α unida a GTP como el complejo β-ɣ regulan la activación de otras proteínas.
● La subunidad α tiene actividad GTPasa intrínseca, hidroliza el GTP, inactivándose y haciendo que
la subunidad α se asocie al complejo β-ɣ.
● Mientras la molécula señal extracelular sigue unida al GPCR, este puede activar otras proteínas
G de manera simultánea
3.- Complejos de señalización Intracelular:
Las moléculas de señalización se encuentran libres en el citoplasma. Para una rápida cascada de
señales existen mecanismos que las mantienen próximas y preparadas para el receptor, aumentando
la velocidad de la transmisión

● Complejos preformados en una proteína andamio (andamiaje o scaf old): el receptor y

algunas proteínas de señalización que se van a activar están ensambladas en un complejo
(proteína andamio), aunque el receptor esté inactivo. Esto permite aglutinar varias de estas
proteínas que se encuentran en la misma vía de señalización (estando próximas unas de las
otras), puesto que, si están todas agrupadas alrededor del receptor, ocurre la cascada de
señalización. Estos macrocomplejos mejoran y permiten la especificidad de estas
interacciones. Una vez activado el receptor, las proteínas se activan secuencialmente e
impiden el entrecruzamiento (cross-talk) con otras señales. De esta manera, están muy cerca
del receptor para propagar rápidamente la señal.

● Complejos ensamblados en receptores activados: el complejo se ensambla cuando el

receptor es activado (no hay proteína andamio). Cuando se une un ligando al receptor, el
propio receptor activado se autofosforila (quiasma) y esos sitios de fosforilación (1,2, o 3)
son donde se ensamblan las proteínas de señalización intracelular. Ocurre de forma
transitoria (cuando se elimina la fosforilación, se elimina también la activación) una vez llega
la señal y, cuando decae la señal, se desensamblan. Las proteínas señal se unen
directamente al dominio intracelular del receptor cuando está activado, continuando la
señalización para que llegue a la proteína efectora.
● Complejos ensamblados en sitios de unión a fosfatidilinositol: la activación del receptor da
lugar a la producción de fosfolípidos modificados (fosfatidilinositol) que reclutan proteínas
señalizadoras específicas directamente en la región de la membrana donde se ha activado, es
decir, cerca del receptor. Ahora pueden interaccionar entre ellas y activarse. Además de
diferenciar membranas, los fosfatidilinositol sirven para que se les unan las moléculas de
señalización celular.
○ La molécula señal se une al receptor, activándolo.
○ Se fosforilan los inositol cercanos al receptor, en la cara interna de la membrana.
○ Al estar fosforilados, las proteínas de señal intracelulares inactivas se unen a ellos,
activándose ellas también.
○ La activación de unas activa a otras, produciéndose el efecto cascada.

● Complejos ensamblados a través de adaptadores: una señal provoca el ensamblaje del

complejo se señalización, y depende de dominios de interacción. Cada uno de estos módulos
proteicos compactos se une a un motivo estructural determinado de otra proteína o lípido.
En definitiva, hay varios adaptadores en vez de haber uno solo y se van a ensamblar todas las
proteínas de señalización a proteínas ensambladoras. El adaptador solo se une al receptor
cuando el receptor ya está activado.
La llegada de la señal provoca la activación del receptor y el posterior ensamblaje de diversas
proteínas que actúan como adaptadores. A estas se les unirán las proteínas necesarias para
la transmisión de la señal. Por ejemplo: el receptor de insulina, la tirosinkinasa
Cada una de las rutas de señalización tiene sus propias características, de tal manera que en cada
célula presentará una señalización celular distinta:
● velocidad de respuesta
● sensibilidad a la señal<: una sinapsis de una neurona es muy sensible
● persistencia de la respuesta : cuanto tiempo dura esta señalización cambio de
comportamiento en células, por ejemplo en un embrión.
● procesamiento de la señal
● integración de señales
● coordinacion de múltiples respuestas

3.1.- Velocidad de respuesta:

La velocidad de respuesta depende de si la proteína
efectora está fabricada y solo inactivada, o si se debe
fabricar desde cero. Dependerá también de qué función
queramos realizar. Un grupo de genes se activan a la vez
por un mismo factor de transcripción, estando
relacionados y que tienen que ver con una misma
respuesta, siendo una respuesta más rápida.
Además, si se altera una proteína que se encuentre en
la célula más rápido que una que se encuentre en el
medio extracelular

3.2.- Retroalimentación (feedback):

La retroalimentación o feedback loop es el proceso en el que algunas proteínas de la ruta actúan
sobre la propia ruta para inhibirla o activarla. Una molécula, además de realizar su función, realiza
otra para regular su actividad:

● Negativa: reduce el efecto de la proteína efectora aunque tengamos señal, es decir, la señal
decae aunque haya estímulo. Activa a la que la desactiva, PKA, activa la fosfodiesterasa para
regular (disminuye) su actividad. Glucosa en sangre con la insulina y el glucagón.
● Positiva: se mantiene activa más tiempo para que la cascada dure más, es decir, la señal
persiste aunque no haya estímulo. Activa a la que le activa. Contracciones durante el parto, el
ciclo menstrual.
3.3.- Adaptación (desensibilización) a la señal:
Las células reciben constantemente estímulos pero, después de un tiempo prolongado al estímulo, la
célula sufre el proceso de desensibilización. Ocurre frecuentemente por feedbacks negativos
1. Secuestro de receptores en vesículas, no se degradan, se almacenan.
2. Eliminar el receptor (lisosomas).
3. El propio receptor se inhibe él mismo.
4. La proteína de señalización se inhibe a sí misma.
5. Producen proteínas inhibidoras que bloquean a una proteína de la cascada

3.3.1.- Desensibilización de GPCRs:

Se produce cuando las células diana están expuestas a elevadas concentraciones de un ligando
estimulador durante periodos prolongados de tiempo. Puede desensibilizarse o adaptarse de
diferentes maneras.
En los GPCR, su desensibilización depende de su fosforilación por la GRK (kinasa específicas de
GPCR). Los GRK fosforilan Ser y Thr en GPCR solo cuando el receptor se ha activado (el propio
receptor es el que activa el GRK).

EL GPCR fosforilado ahora se une fuertemente a arrestina e impide que se acople a proteína G y,
esta, no se activa. Así, evita que se produzca la cascada de señalización.

La arrestina también actúa como proteína adaptadora que acopla el receptor a la maquinaria de
endocitosis dependiente de clatrina endocitando el receptor y desapareciendo de la superficie (que
se reutilizará o se degradará).
GPCRs: se activan en respuesta a muchas situaciones y que van a dar lugar a unos cambios en la
célula que son el inicio de numerosas rutas de señalización, siendo el inicio de señalización en
numerosos procesos.

4.- Procesos de señalización:

Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), es decir, activan a proteínas G.
1. Adenilato ciclasa (AC) → AMP cíclico (AMPc) → Proteína kinasa A (PKA) → Transcripción
Por ejemplo: células que secretan la hormona somatostatina (respuesta lenta). La adrenalina,
por su parte, es una molécula señal extracelular que en células musculares une GPCR a
proteínas G, que aumenta el AMPc y activa PKA, fosforilando a la enzima que degrada
glucógeno y la activa, aumentando la degradación del glucógeno y disminuyendo la glucosa
y, con ella, la contracción muscular (respuesta rápida).

La adenilato ciclasa (AC) genera AMPc a partir de ATP y, a su vez, la enzima fosfodiesterasa
genera de nuevo esta molécula, cataliza y se forma AMP 5’. EL segundo mensajero que
continuará la cascada de señales será el AMPc. Cuando esto ocurre, esta molécula tendrá
una función más difusa, es decir, afectará a muchas más moléculas variadas. Una vez el AMPc
está en la célula, puede activarse la PKA (inactiva (azul) por unas moléculas reguladoras (gris)
y unida a unos complejos reguladores), uniéndose a moléculas reguladoras que inhiben la
función de este PKA y permitiendo que se active.
Una señal extracelular activa el GPCR y, una vez activado, se une y activa a la proteína G que, una vez
activada, une a la enzima adenilato ciclasa. De esta forma, aumenta la cantidad de AMPc en el
citosol, la cual activa a PKA (serina/treonina quinasa) que está de forma inactiva y unida a dos
subunidades reguladoras. El AMPc altera su conformación y se disocia el complejo para estar ya
activa. La PKA se encarga de fosforilar residuos de Ser y Thr en diferentes proteínas (proteínas de
señalización intracelular o proteínas efectoras). Las proteínas target de PKA son diferentes en cada
tipo celular y, por eso, los efectos del AMPc son diferentes

Por ejemplo: PKA viaja al núcleo y fosforila CREB-binding protein (CBP), activándolo. CREB-P recluta
al coactivador transcripcional CBP y estimula la transcripción de genes que contienen elementos
CREB en su promotor.

2. Fosfodiesterasa (proteína target de la PKA) → disminuye AMPc (feedback loop negativo) →

Cierre del canal.
3. GPCR → Proteína G → Fosfolipasa C → DAG y I3P.
Muchos GPCR ejercen su función vía proteína G que activan la enzima fosfolipasa C (PLC) de
la membrana plasmática. Esta enzima rompe un fosfatidilinositolbifosfato que está presente
en bajas cantidades en la bicapa lipídica, la cual genera 2 productos que actúan como
segundos mensajeros (diacilglicerol (DAG)) e inositol trifosfato (IP3)).
 4. PLC → I3P (inositol 3P) → Ca 2+ → PKC

5. PLC → DAG (diacilglicerol) + Ca 2+ → PKC → Proteínas efectoras.

El DAG es otro segundo mensajero o mediador intracelular pequeño, el cual permanece en la
membrana plasmática con diferentes funciones, pero la principal es la activación de la
proteína kinasa C (PKC), también dependiente de Ca 2+ y de fosfatidilserina. la PKC se
encarga de fosforilar proteínas.

COMPLETA ESTOS PROCESOS CON PALABRAS.

 6. PLC → I3P (inositol 3P) → Ca 2+ → Calmodulina → CaM-Kinasa → Contracción muscular
(miosina).

.
La calmodulina-kinasa (CaM-Kinase, enzima) es un complejo proteico grande (gris) que se
encuentra inactiva, ya que el dominio catalítico se encuentra unido al dominio inhibidor. La
unión de Ca 2+ /calmodulina (azul) cambia la conformación, “secuestrando” al dominio
inhibidor y la activa parcialmente. Su autofosforilación es suficiente para terminar de
activarla completamente (amarillo).

Cuando disminuye la concentración de Ca 2+ citosólico otra vez, la calmodulina se disocia de

la CaM-Kinase, pero esta prolonga su actividad independientemente del Ca 2+ hasta que una
fosfatasa la desfosforila y se inactiva. Se cierra el ciclo.
● Algunas CaM-Kinasas fosforilan factores de transcripción como CREB y activan la
transcripción de genes específicos.
● La CaM-Kinasa fosforila miosina y regula la contracción muscular.
● la CaM-Kinasa II (en neuronas) interviene en sinapsis y en la liberación de
neurotransmisores.

7. PLC C → I3P → Ca 2+ → NOS → NO (gas) → Guanilato ciclasa (GC, en el músculo liso) →

GMPc → Vasodilatación.
El Ca 2+ estimula la enzima NOS (óxido nítrico sintasa) para que produzca NO a partir del
aminoácido de arginina (Arg). El NO es un gas que funciona como una pequeña molécula
señalizadora hidrofóbica capaz de difundir por las membranas y pasar de una célula a otra.
8. Apertura canal iónico (directamente) o AC → AMPc → Canal iónico (indirectamente).
Por ejemplo: la acetilcolina reduce la frecuencia contracciones en músculo cardíaco. Los
latidos cardíacos son controlados por dos tipos de fibras nerviosas (aceleran y enlentecen).
Los nervios que emiten la señal de disminución del ritmo cardíaco liberan acetilcolina. La
acetilcolina se une a GPCR y activa la proteína G. Esta disocia GDP y une GTP. La proteína g
activada se une y abre el canal de K.

Otras proteínas G también regulan la apertura de canales iónicos indirectamente a través del
estímulo de su fosforilación, por ejemplo: PKA, PKC o CaM-Kinasa.
Igualmente, otras proteínas G también regulan la apertura de canales iónicos indirectamente
a través de AMPc que activa o inactiva un canal iónico. Por ejemplo: células receptoras
olfativas.
Movimiento celular y cierre de canal (ejemplos de its gema páginas 24 y 25)

5.- Receptores acoplados a enzimas:

La mayoría de los mensajeros químicos, cuando llegan a la célula diana, se unen a receptores en la
superficie de la célula. Son proteínas transmembrana con dominio de unión al ligando en la
superficie externa de la membrana plasmática, un único dominio transmembrana y un dominio
citosólico con actividad enzimática intrínseca o asociado a una enzima citosólica. Los más comunes
son los receptores Tirosín-Kinasa (RTKs), con actividad enzimática en su cola citosólica.

Son unos 60 RTKs humanos que se clasifican en subfamilias. Algunas de las moléculas señal
extracelulares o ligandos regulan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular (rol en el
cáncer).

5.1.- Dimerización y autofosforilación:

Dimerización y autofosforilación → Unión de proteínas de señalización → Cascada de señalización →
Proteínas efectoras.

En ausencia de ligando extracelular, la mayoría de los RTKs existen como monómeros. La unión del
ligando promueve la dimerización juntando los dominios kinasa de dos receptores, de forma que se
fosforilan de manera cruzada (transautofosforilación).
- Se fosforilan los dominios kinasa y se activan completamente.
- Se fosforilan residuos de tirosina en otras partes del dominio citosólico.

Esta transautofosforilación genera nuevos sitios de unión para proteínas señal intracelulares,
promoviendo el ensamblaje transitorio de un complejo de señalización intracelular, que puede
transmitir la señal a través de varias rutas a varios destinos de la célula. Los mecanismos de
dimerización varían de unos receptores a otros.
Por ejemplo: un receptor del factor de
crecimiento PDGF. Este receptor tiene 5
residuos de tirosina fosforilados (fosfotirosinas)
que sirven de unión o anclaje para otras
proteínas.

Las GTPasas monoméricas son una familia muy

abundante y cada miembro realiza una función
distinta.

5.2.- Unión de adaptadores (GRB2):

Unión de adaptadores (GRB2) → Activación de GEF → Activación de GTPasa → Proteína efectora
fosforilada / FT

Un ejemplo de señalización a través de RTKs es la que lleva a la activación de GTPasas monoméricas

como la Ras GTPasa. Permite que estén en contacto los dos monómeros, provocando su
polimerización.

Ocurre a través de la unión de GRB2 (proteína adaptadora) a una fosfotirosina. El GRB2 es una
molécula adaptadora que recluta Ras-GEF. Por su parte, Ras-GEF (llamada SOS) es un factor
intercambiador de guanina (guanine exchange factor) y estimula la GTPasa Ras para que disocie el
GDP y una GTP, activándose. Ras activada inicia su cascada de señalización. También podría darse el
paso contrario gracias al factor GAP.

Es común que los RTKs señalicen a través de Ras para activar la expresión de genes que llevan a la
proliferación celular.
- Mutaciones de Ras fueron las primeras descritas en células tumorales (cáncer). Estas
mutaciones hacen que no sea tan fácil eliminar el GTP, es decir, están más tiempo activando
sus señales por debajo de su cascada.

- El 30% de los tumores humanos expresan una variante activa (resistente a la acción de GAP
y, por lo tanto, a su inactivación), lo que contribuye a una proliferación incontrolada
5.3.- RTKs
RTKs → Dimerización y autofosforilación → Unión de GRB2 → Activación de GEF → Activación Ras
→ Cascada MAPKs.

La fosforilación en RTK y la activación de Ras

tiene una vida corta (hay fosfatasas que
eliminan los grupos fosfato y hay proteínas
GAP que hidrolizan el GTP para inactivar la
GTPasa Ras).
Ras activa la cascada de las MAP-kinasas
(mitogen-activated protein kinase), formada
por 3 componentes (MAP-KKK Raf, MAP-KK
Mek, MAP-K Erk).

La MAP-Kinasa Erk fosforila otras proteínas

(entre ellas, proteínas receptoras) y otros
reguladores. Puede translocarse al núcleo,
provocando respuestas complejas en la
célula, como regular factores de transcripción.

5.4.- Unión de PI3K:

Unión de PI3K (kinasa que fosforila lípidos en la membrana) → PI(4, 5)P3 → Adaptaciones (PDK1
activa a AKT, también por mTOR) → Inhibidor de proteína (P-BAD) → Inhibidor de apoptosis libre →
Inhibe apoptosis → Supervivencia celular.

Una de las proteínas que se unen a la cola citoplasmática de los RTKs es la fosfoinositol-3-kinasa
(PI-kinasa), que fosforila lípidos. La PI3-Kinasa activada genera PI(3, 4, 5)P3 . Cuando se fosforila a
AKT, los grupos fosfato actúan como sitios de unión o anclaje de otras 2 serina/treonina kinasas: AKT
y PDK1 (kinasa dependiente de fosfoinositoles). PDK1 activa a AKT, la cual se disocia y tendrá otra
función. Interviene en este proceso otra proteína llamada mTOR (vía dependiente de rapamicina), la
cual se encarga de terminar de activar a AKT.

La AKT es una kinasa y fosforila proteínas. Una de las proteínas target de AKT es la proteína Bad
(inhibe a un inhibidor de la apoptosis, está unido a él y lo mantiene inactivo). El Bad fosforilado por la
AKT se disocia y se activa la proteína inhibidora de la apoptosis (Bcl2), la cual está sobreexpuesta en
varios tipos de cáncer. Se inhibe la apoptosis (muerte celular programada que necesita de muchas
señales combinadas) y, por tanto, se favorece la supervivencia celular. Muy relacionada con los
procesos tumorales al encargarse de regularlos.
5.5.- Relación de GPCRs y RTKs
Las vías de señalización activadas por GPCRs y RTKs solapan, lo que permite que no sean vías
paralelas, sino que se integren, influenciando unas a otras. Las interacciones entre las diferentes
cascadas permiten a las moléculas señal extracelulares modular y coordinar los efectos del resto. Por
tanto, las distintas rutas de señalización no actúan de forma lineal e independiente, sino que están
interconectadas.

6.- Receptores intracelulares:

Los receptores intracelulares se encuentran en el interior de la célula, no en la membrana
plasmática, en el núcleo o citoplasma. Funcionan directamente como efectores (FT). El ligando puede
atravesar la membrana (hormonas liposolubles, cortisol, vitamina D…).

Pequeñas moléculas señal hidrofóbicas difunden a través de la membrana plasmática y se unen a

proteínas receptoras en el interior de la célula diana. Suelen ser insolubles en solución acuosa y se
transportan unidas a carriers, de la que se disocian antes de entrar en la célula. Por ejemplo:
hormonas esteroideas, tiroideas, ácido retinoico, vitamina D… Se unen a los receptores nucleares,
que son factores de transcripción dependientes de ligando, y alteran su capacidad de controlar la
transcripción génica. Se comportan a la vez como receptores y como proteínas efectoras.
Todo receptor nuclear tiene:
● Un dominio de unión al ligando.
● Un dominio de unión a ADN.
● Un dominio activador de la transcripción.
● Un dominio de interacción con otras proteínas.
La unión del ligando permite un cambio de conformación, se liberan las proteínas inhibidoras y
permite que se una a proteínas coactivadoras y a la región de ADN específica, activando la
transcripción de un gen.

Por ejemplo : el receptor de la vitamina D (VDR, regulación del Ca 2+ de los huesos) es un FT que solo
se activa si se le une la vitamina D. La molécula señal que los activa es pequeña e hidrófoba, por lo
que debe ser llevada al receptor con proteínas transportadoras.