Tema 5. Biosíntesis de lípidos.

ESQUEMA DEL METABOLISMO DE LIPIDOS

TEMA 4. CATABOLISMO DE LÍPIDOS. Panorámica general del metabolismo

de lípidos. Catabolismo de ácidos grasos. Metabolismo de los cuerpos
cetónicos.
TEMA 5. BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS. Síntesis de ácidos grasos y
triacilgliceroles. Biosíntesis del colesterol.
TEMA 6. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS.
Transporte intertisular de lípidos.
5. SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Y TRIACILGLICEROLES

5.1 Localización tisular y celular.

5.2 Etapas síntesis de ácidos grasos.
5.3 Control de la síntesis de ácidos grasos en mamíferos.
5.4 Síntesis de triacilgliceroles.
5.5 Regulación coordinada síntesis y degradación de ácidos grasos
5.1 Localización tisular y celular

Hidratos de
Triacilgliceroles
carbono Ácidos grasos Fosfolípidos
Esfingolípidos
GLUCÓLISIS

Piruvato

Acil-CoA
MME Retículo
endoplásmico
SÍNTESIS
Piruvato DE ÁCIDOS
GRASOS
Acil-CoA Acil-carnitina

β-OXIDACIÓN
CETOGÉNESIS
Cuerpos Acetil-CoA
Acetil-CoA
cetónicos
Citrato Citrato

CICLO DEL Oxalacetato

ÁCIDO
CÍTRICO

UTILIZACIÓN

Mitocondria Citosol MME: membrana mitocondrial externa

Síntesis AG Síntesis TAG

Acetil-CoA Acidos grasos Triacilgliceroles
Hígado, Tejido adiposo,
Tejido adiposo Hígado
5.2. Etapas síntesis de ácidos grasos

1) Biosíntesis de palmitato a partir de acetil-CoA:

- Requerimientos, fuentes de acetil-CoA y transporte al citosol
- Síntesis de malonil-CoA: Acetil-CoA carboxilasa
- Ácido graso sintasa

2) Elongación de la cadena

3) Insaturación de la cadena
5.3. Biosíntesis de palmitato a partir de acetil-CoA
Requerimientos de la síntesis de ácidos grasos y fuentes de acetil-CoA

1) Acetil-CoA (8 moléculas para 1 molécula de palmitato)

2) NADPH (14 moléculas para 1 molécula de palmitato)
3) ATP (7 moléculas para 1 molécula de palmitato)

Fuentes de ACETIL-CoA

Glucógeno Triacilgliceroles Proteínas

Glucogenólisis Lipólisis Proteólisis

DIETA Glucosa Ácidos grasos Aminoácidos DIETA

Glucólisis β-oxidación
Piruvato Desaminación y
oxidación
PDH
Acetil-CoA
5.3.1 Transporte de acetil-CoA al citosol

+
5.3.2. Síntesis de malonil-CoA: acetil-CoA carboxilasa
Reacción de la acetil-CoA carboxilasa. La enzima bacteriana
tiene tres subunidades polipetídicas diferentes. En los animales es
una proteína dimérica formada por subunidades idénticas. Cada
subunidad posee tres dominios funcionales:

1. Proteína portadora de biotina (dominio portador de biotina en

gris).
2. Biotina carboxilasa, que activa el CO2 uniéndolo a un nitrógeno
del anillo de la biotina en una reacción dependiente deATP.
3. Transcarboxilasa que transfiere el CO2 activado (sombreado en
verde) desde la biotina al acetil-CoA, produciendo malonil-CoA.

El brazo largo y flexible de la biotina transporta el CO2 activado a la

región de la biotina carboxilasa hasta el sitio activo de la
transcarboxilasa. En cada caso el dominio enzimático activo esta
sombreado en azul.

O O
O
-
+ ATP + HCO3 - CoA + ADP + Pi + H+
CoA
O C S
H 3C S
H2
5.3.3. REGULACIÓN DE LA ENZIMA ACETIL-CoA CARBOXILASA A CORTO PLAZO MEDIANTE EFECTORES
ALOSTÉRICOS Y MODIFICACIÓN COVALENTE

Insulina

AMPK (proteína quinasa dependiente de

AMP) inhibe mediante fosforilación.

La Xilulosa-5-fosfato activa la fosfatasa 2A y

la Insulina activan a la enzima mediante
desfosforilación (fosfatasa 2A) de las serinas
fosforiladadas por AMPK y fosforilación de
otros sitios.

Inhibe también al transportador de citrato

y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
La enzima acetil-CoA carboxilasa posee 8 sitios de fosforilación.

1. La enzima es inhibida por el glucagón y la adrenalina que activan la gluconeogénesis y la

ureogénesis lo que provoca un descenso de la carga energética y la activación de AMPK .
2. AMPK inhibe mediante fosforilación múltiple en la Ser79, Ser1200, Ser1215.
3. La xilulsoa-5 fosfato y al insulina mediante al activación de la proteína fosfatasa 2A activan a la
enzima mediante desfosforilación de las serinas fosforiladadas por AMPK y fosforilación de otros
sitios por una proteinquinasa activada por insulina.
Dependencia de la actividad catalítica de la acetil-CoA carboxilasa con la concentración de citrato.
El citrato puede activar parcialmente la carboxilasa fosforilada cotrarrestando parcialmente la inhibición
producida por la fosforilación.
 5.3.3. REGULACIÓN A LARGO PLAZO DE ACETIL CoA CARBOXILASA.

1. Dietas ricas en glícidos o carentes de lípidos aumento de la expresión.

2. Ayuno, aumento del cociente glucagón/insulina, dieta rica en lípidos disminución de la

expresión
 Synthase
5.4.1. ÁCIDO GRASO SINTASA Acetyl-synthase

Las cadenas carbonadas largas de los ácidos grasos se HS-synthase 1. Condensación

forman mediante una secuencia repetida de cuatro
reacciones (1-4). Todas las reacciones están catalizadas por
la ÁCIDO GRASO SINTASA

2. Reducción
En cada paso a través del ciclo, la cadena acilo graso se
alarga dos carbonos procedentes del malonil-CoA. Un acetil-
CoA es utilizado directamente para cebar el sistema al
principio, el resto provienen del acetil-CoA a través del
malonil CoA 3. Deshidratación

Un grupo acilo saturado formado en este conjunto de (enoil-ACP de 4 C)

reacciones constituye el sustrato de la siguiente 4. Reducción
condensación con un grupo malonilo activado
5.4.2. ACTIVIDADES DEL COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA DE MAMÍFEROS:
Todas las actividades se encuentran en una única cadena polipeptídica
En los vertebrados es un dímero, en el que cada monómero (Mr 240000) actúa independientemente y contiene todas las
actividades mencionadas.
Actividad Función
Cebado. Proteína portadora de Transporta grupos acilo en enlace
acilo (ACP) tioéster

Transfiere el grupo acetilo/malonilo

Cebado. Malonil/acetil-CoA-ACP desde el CoA a la ACP
transferasa (MAT)

1. β−Cetoacil-ACP sintasa (KS) Condensa los grupos acilo y malonilo

Reduce el grupo β-ceto a grupo β-

2. β-Cetoacil-ACP reductasa (KR)
hidroxilo

3. β-hidroxiacil-ACP deshidratasa Elimina H2O del β-hidroxiacil-ACP

(DH) creando un doble enlace

Reduce el doble enlace formando acil-

4. Enoil-ACP reductasa (ER) ACP saturado

Hidroliza el enlace tioester del acil-ACP

liberando el ácido graso, generalmente
Fin. Tioesterasa (TE)
cuando el grupo acilo es de 16
carbonos.
5.4.2. DÍMERO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA
 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Acetyl-CoA
transferase carboxilase

β-ketoacyl-ACP Malonyl/acetyl-CoA-ACP
synthase transferase

Ácido graso sintasa

+ HS-E
 ACTIVIDADES DEL COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA DE MAMÍFEROS:
Todas las actividades se encuentran en una única cadena polipeptídica
Actividad Función
Cebado. Proteína portadora de Transporta grupos acilo en enlace
acilo (ACP) tioéster

Transfiere el grupo acetilo/malonilo

Cebado. Malonil/acetil-CoA-ACP desde el CoA a la ACP
transferasa (MAT)

1. β−Cetoacil-ACP sintasa (KS) Condensa los grupos acilo y malonilo

Reduce el grupo β-ceto a grupo β-

2. β-Cetoacil-ACP reductasa (KR)
hidroxilo

3. β-hidroxiacil-ACP deshidratasa Elimina H2O del β-hidroxiacil-ACP

(DH) creando un doble enlace

Reduce el doble enlace formando acil-

4. Enoil-ACP reductasa (ER) ACP saturado

Hidroliza el enlace tioester del acil-ACP

liberando el ácido graso, generalmente
Fin. Tioesterasa (TE)
cuando el grupo acilo es de 16
carbonos.

En los vertebrados es un dímero, en el que cada monómero (Mr 240000) actúa independientemente y contiene todas las
actividades mencionadas.
ESTEQUIOMETRÍA DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

1-Activación
7 Acetil-CoA + 7CO2 + 7 ATP 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7Pi

2-Síntesis
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ Palmitato + 7CO2 + 14
NADP+ + 8CoA + 6H2O

Global
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+ Palmitato + 14 NADP+ + 8CoA
+ 7ADP + 7Pi + 6H2O

Palmitato
2. Elongación de los ácidos grasos

Mitocondria: reverso de la β-oxidación,

excepto la etapa de reducción final, que
utiliza NADPH en lugar de FADH2.

Retículo endoplásmico: se inicia con la

condensación de malonil-CoA (y no acetil-
CoA) con el acil-CoA. A continuación se
producen 2 reacciones de reducción
dependientes de NADPH, similares a las de
la ácido graso sintasa pero utilizando CoA
en lugar de ACP.
3. Insaturación de los ácidos grasos.

n ≥ 5: no puede introducir un doble enlace entre los ultimos 7 C

NADH

Acil graso-CoA
desaturasa
NAD+

- Requiere una oxidasa de función mixta (oxida dos sustratos diferentes a la vez): se oxidan
simultáneamente el ácido graso y el NADH por el oxígeno molecular (4 e-, 2e- provienen del
NADH y 2e- del doble enlace que se ha formado).

- La cadena de transporte electrónico incluye al citocromo b5 y una flavoproteína. Presentes en

el RE liso.
 Esencial

Síntesis de prostaglandinas

Síntesis de prostaglandinas,
Modificado de Lehninger Pirnciples of Biochemistry, 4ª ed.
leucotrienos y tromboxanos
Comparación de los procesos de biosíntesis y degradación de los ácidos grasos
β-oxidación Biosíntesis
Ocurre en la mitocondria Ocurre en el citoplasma
CoA es el portador ACP es el portador
del grupo acilo del grupo acilo
FAD es aceptor de NADPH es dador
electrones de electrones

Grupo Grupo
L-β-hidroxiacilo D-β−hidroxiacilo

NAD+ es aceptor NADPH es dador

de electrones de electrones

El producto, unidad Dador de unidad C2

C2, es acetil-CoA es malonil-CoA

Grupo prostético fosfopanteteína de ACP

Grupo fosfopanteteína de CoA

4.3 CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS EN MAMÍFEROS

Cuando la célula dispone de suficiente energía para cubrir sus necesidades, el exceso de
nutrientes se convierte en ácidos grasos.

 El principal sitio de regulación es la acetil-CoA carboxilasa.

 La insulina (liberada cuando aumenta la glucosa en sangre) juega un papel importante en la

regulación del metabolismo lipídico.

 La insulina induce un aumento de la actividad de la acetil-CoA carboxilasa así como a largo

plazo induce la síntesis de la acetil-CoA carboxilasa y de la ácido graso sintasa.

 Una disminución del cociente glucagón/insulina, una dieta rica en glícidos y dietas carentes
de lípidos aumentan su expresión.

 El aumento del cociente glucagón/insulina, una dieta rica en lípidos y los ácidos grasos
poliinsaturados reprimen su síntesis
4.4 Sintesis de triacilgliceroles
 Localización tisular: hígado y tejido adiposo

(ausente en Formación del derivado

activado CDP-fosfatidato
adipocitos)
por reacción del fosfatidato
con CTP, y unión posterior a
CTP un grupo de cabeza, como el
inositol, para formar
PPi
fosfatidilinositol.
Head
CDP-diacilglicerol group

CMP
1

Incorporación de un grupo de cabeza,

1 activado por unión al CDP (CDP-
etanolamina o CDP-colina)
4.5 Regulación coordinada síntesis y degradación de ácidos grasos
Insulina Insulina
Glucagón Biosíntesis ácidos grasos Oxidación ácidos grasos Glucagón
glucose

Glucagón/ glucose

Adrenalina

Acetil-CoA 1 pyruvate
carboxilasa

Insulina
AMP-dependent
phosphorylation

HEPATOCITO 2

Glucagón/
adrenalina
ADIPOCITO 3
Triacilglicerol
lipasa
(sensible a hormonas)

Insulina
6. Biosíntesis del colesterol.

Resumen de la biosíntesis
del colesterol
6. Biosíntesis del colesterol. Regulación
Destinos metabólicos del colesterol

Mevalonato
Afecta al metabolismo de
proteínas y glícidos; Hormonas sexuales
suprime la respuesta masculinas y femeninas.
inmune, la inflamación y Influyen sobre las
las respuestas alérgicas. características sexuales
secundarias; regulan el
ciclo reproductor.
Acetil-CoA

Algunas hormonas
esteroideas derivadas del Regula la reabsorción de
Na+, Cl-, y HCO3- en el
Biosíntesis de isoprenoides
colesterol riñón.
Estatinas: Inhibidores competitivos de HMG-CoA reductasa

H2O

HMG-
CoA

Atorvastatina
(Zarator)