Cap4 BasesGeneticas

1 de 45 Berta Robles Calvet | Bases moleculares y celulares de la herencia biológica
4 Bases moleculares y celulares de la herencia

biológica
D. Bueno
u
«El genoma humano es un fantástico y hermoso poema, una magnífica obra de la química tras cuatro mil millones de años del arte de
.ed
la Evolución»
c
Gillian K. Fergurson (1965). Poeta escocesa ganadora de diversos premios, entre los que destaca el Creative Scotland Award, que le
uo
fue concedido el año 2002
c@
Fragmento de un poema de The Human Genome: Poems on the Book of Life
«Antes pensábamos que nuestro futuro estaba en las estrellas. Ahora sabemos que está en nuestros genes»
s
ble
James D. Watson (1928)
Biólogo estadounidense. Participó en el descubrimiento de la estructura del ADN junto a Francis Crick, y con la ayuda de los datos
ro
experimentales aportados per Rosalind Franklin y Maurice Wilkins
b
Por este descubrimiento, en 1962 se les concedió el premio Nobel de Medicina y Fisiología a Watson, Crick y Wilkins
/a
no
m
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
alu
Los objetivos de este capítulo son:
Conocer la estructura del material hereditario dentro de las células.
el
Entender el proceso básico de replicación del ADN y la importancia de los mecanismos de reparación.
od
Analizar el ciclo celular y la reproducción celular por mitosis.
Analizar la reproducción sexual y la formación de gametos por meiosis.
ad
Entender el significado genético y biológico de la reproducción sexual.

riv
Entender el significado genético y biológico de la meiosis y diferenciarlo de la mitosis.

op
Comprender el concepto de gen y analizar la dificultad que entraña su definición.

Familiarizarse con la anatomía molecular del material genético.
us
Describir el flujo de información genética y los principales procesos implicados, la transcripción y la traducción.
de
Analizar los distintos mecanismos de regulación de la expresión génica.

Entender la importancia de la regulación génica para el funcionamiento celular, especialmente en el contexto del desarrollo y la función ce-
da
rebral.
iva
pr
RESUMEN CONCEPTUAL
ia
El genoma humano está formado por algo más de 20.000 genes, que contienen toda la información necesaria para guiar al cigoto desde la fe-
op
cundación hasta la formación de un individuo adulto con más de 200 tipos celulares diferentes, entre los cuales están los gametos, que podrán
contribuir a formar un nuevo cigoto. Este proceso implica no solo la necesidad de que las células se reproduzcan, sino también de que sean ca-
ac
paces de generar células especializadas en la reproducción sexual. Además, cada célula concreta expresa solo un conjunto específico de ge-
al
nes, aquellos que necesita para realizar sus funciones vitales y desempeñar el papel que le corresponda en la globalidad del individuo.
En este capítulo se analizará cómo se encuentra el material genético dentro de las células y la anatomía molecular del genoma, es decir, de qué
ce
tipos de secuencias de nucleótidos está formado y cuáles son sus funciones.

ne
También se describirá cómo se replica el ADN, y cómo se transmite a las células hijas durante la reproducción celular y la formación de los ga-
rte
metos. En este sentido, se discutirá la importancia de la reproducción sexual y de la generación de variabilidad genética durante la formación
de los gametos y la fecundación que conduce a la formación del cigoto.
pe
Asimismo se analizará el mecanismo de expresión génica, y de qué manera se regula esta expresión para que cada célula exprese solo aque-
xto
llos genes que precisa.

Al final del capítulo el lector será capaz de entender la importancia biológica de la información genética y de los mecanismos implicados en su
te
transmisión y expresión, y de contextualizarlo en el caso concreto de la función cerebral.

te
Es
ADN, cromatina y cromosomas procesar información, responder a estímulos y llevar a cabo una
asombrosa variedad de reacciones químicas, soportado todo ello
El cuerpo humano está formado por unos 30 billones de célu- por complejos procesos genéticos, que incluyen, a grandes ras-
las, cada una de las cuales contiene su propio material heredita- gos, la replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la ex-
rio. Al igual que nosotros, las células pueden crecer, reproducirse, presión regulada de los genes que contiene. Estas son las capaci-
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',
lo inerte. cularmente entre sí que se encuentran próximos a la envoltura

nuclear, en una zona del citoplasma denominada centrosoma. Los
centriolos juegan un papel muy importante en el proceso de mi-
Todos los seres vivos están formados por células, las cuales
tosis, concretamente en la repartición equitativa del material he-
constituyen la unidad fundamental de la vida
reditario durante la reproducción celular.
Dentro de la gran diversidad de la vida, todos los organismos
u
vivos se ciñen a uno de los dos modelos básicos de organización
El microbioma humano
.ed
celular, procarionte o, alternativamente, eucarionte. Todos los
organismos procariontes son unicelulares, y dentro del grupo de
c
uo
los eucariontes se encuentran unicelulares y pluricelulares. Los
La información genética está codificada en la secuencia de nu-
organismos pluricelulares contienen miles, millones o miles de
c@
cleótidos que conforman el ADN. Sin embargo, el ADN no se
millones de células organizadas en estructuras complejas. Cada
encuentra aislado dentro del núcleo celular, sino unido a diver-
les
célula, además, contiene diversos tipos de orgánulos y otras es-
sas proteínas constituyendo lo que se denomina la fibra de cro-
tructuras con funciones especializadas. En el capítulo se hace una
ob
matina y los cromosomas.
exposición muy detallada de la estructura celular y subcelular de
br
las células eucariontes, especialmente contextualizada en el caso
/a
de las células nerviosas, por lo que en este capítulo únicamente se Las células humanas contienen en su núcleo 23 pares de
citaran aquellos orgánulos y estructuras que tienen una relación cromosomas (46 cromosomas en total), estando cada par for-
no
directa con las bases moleculares y celulares de la herencia bioló- mado por dos cromosomas homólogos. Los dos cromosomas
m
gica. del par de homólogos contienen los mismos genes, aunque no
alu
necesariamente las mismas variantes génicas, o alelos en ter-
minología genética (v. el apartado Anatomía molecular del mate-
el
rial genético; para una discusión sobre las implicaciones de la
od
¿Por qué las células procariontes no pueden generar
existencia de alelos diferentes en los cromosomas homólogos,
organismos pluricelulares?
ad
v. el capítulo ). La única excepción son los cromosomas sexua-

les en el sexo masculino, que presentan diferencias evidentes
riv
En las células humanas, como en las de todos los organismos tanto de tamaño como de contenido genético (se dice que son
op
eucariontes, al material genético se encuentra principalmente al- XY, por comparación a los que determinan el sexo femenino
us
bergado en el núcleo celular en forma de cromatina o de cromo- que son XX). Se dice que el contenido cromosómico de las célu-
somas, en función de la fase concreta del ciclo celular, y también las humanas es 2n=46, lo que indica que son diploides (2n) y,
de
hay una pequeña cantidad contenida en las mitocondrias. Las mi- por consiguiente, que contienen 23 pares de cromosomas ho-
tocondrias son los orgánulos donde se realizan las fases oxidati- mólogos (n=23). Cabe recordar que en cada par de cromosomas
da
vas de la respiración celular, por lo que se suele decir que son las homólogos, uno proviene del progenitor femenino y el otro del
iva
«centrales de energía» de las células. Poseen en su interior un masculino, durante la unión de los gametos en la fecundación.
pr
pequeño cromosoma, denominado cromosoma mitocondrial, que Cada cromosoma, a su vez, está formado por una única molé-
contiene 37 genes que son imprescindibles para el correcto fun- cula lineal de ADN, que mantiene en toda su extensión la es-
ia
cionamiento de estos orgánulos. tructura de doble hélice propuesta inicialmente por Watson y
op
Crick (v. el apartado Ácidos nucleicos del capítulo 'La química de

ac
la vida'), sin interrupciones.

En las células eucariontes, este ADN se encuentra asociado a
al
Teoría endosimbióntica
múltiples proteínas, que contribuyen a su estabilidad y a la regu-
ce
lación de su funcionalidad. Son de dos tipos:

ne
Durante el proceso de descodificación de la información ge-

nética intervienen también los ribosomas, unas estructuras ma- Histonas: presentan carga positiva, lo que facilita su unión
rte
cromoleculares formadas por diversos tipos de ácido ribonuclei- al ADN (puesto que éste, debido a la presencia de grupos
pe
co (ARN), denominados genéricamente ARN ribosómicos o ARNr, fosfato en los nucleótidos, presenta carga intrínseca negati-
y proteínas específicas. Su función es actuar de «mesa de traba- va), y desempeñan la función estructural más esencial, jun-
xto
jo» para la síntesis de proteínas, es decir, para la unión secuen- to a una función reguladora sobre la expresión de los genes
te
cial ordenada de los aminoácidos que las constituyen, siempre cercanos a ellas a través de las denominadas modificaciones
bajo la dirección del mensaje codificado en los genes y con la epigenéticas (v. el apartado Remodelación de la cromatina y
te
participación de otras moléculas (v. el apartado El flujo de la ex- modificaciones epigenéticas).

Es
presión génica). Proteínas no histonas: tienen una carga positiva menor, y

Además, el citoplasma celular contiene también un amplio sis- en su mayoría están implicadas en procesos de control de la
tema de túbulos y filamentos que forman el denominado citoes- expresión génica (como por ejemplo las enzimas polimera-
queleto, un armazón estructural de naturaleza proteínica que sas encargadas de la síntesis de moléculas de ARN y los de-
mantiene la forma de la célula, facilita la movilidad celular y al nominados factores de transcripción; v. los apartados El flu-
mismo tiempo ordena, sujeta y distribuye a los orgánulos. Cabe jo de expresión génicay Regulación de la expresión génica) y
destacar, dentro del citoesqueleto, a los denominados centriolos, también en la síntesis y la reparación de nuevas cadenas de
unos orgánulos con estructura cilíndrica posicionados perpendi- ADN (v. el apartado La replicación del material genético).
',
A
La unión de las moléculas lineales de ADN a las proteínas aco- 2 nm Doble hélice
de ADN
mpañantes forma las denominadas fibras de cromatina.
La molécula de ADN, cuyo diámetro es de unos 2 nm, se enrol- B

2 nm
la alrededor de unos complejos proteínicos y forma los denomi- H4 H3
nados nucleosomas, que están constituidos por la unión de ocho Nucleosoma
11 nm
u
histonas en forma de dos tetrámeros de cuatro histonas cada uno
.ed
junto con un par de vueltas de la molécula de ADN. Alrededor de H2A H2B
cada nucleosoma se asocian unos 200 pares de nucleótidos del
c
uo
ADN, lo que forma una fibra de 11 nm de diámetro. Estos nucleo-
somas se van repitiendo a lo largo de la fibra de cromatina, pro-
c@
C
11 nm
porcionando un aspecto general de «collar de cuentas». Sin em-
les
bargo, en las células no se suelen encontrar fibras de 11 nm. Ge- 30 nm Solenoide
Fibra de 30 nm
neralmente la cromatina se empaqueta todavía más formando
ob
H1
una fibra de 30 nm de diámetro, conocida como solenoide, que
br
constituye la forma más habitual dentro de las células que no se
/a
encuentran en proceso de división celular (Fig. 4-1).
D 30 nm
no
m
300 nm
alu
Histonas
Proceso de
el
condensación en
El siguiente nivel de empaquetamiento lo constituyen los cro- od mitosis
mosomas, que se forman durante los procesos de división celular E
ad
por mitosis o por meiosis (v. los apartados El ciclo celular y la re-
700 nm
producción celular por mitosis y La reproducción sexual y la formación
riv
de gametos por meiosis respectivamente). Entonces la cromatina se

op
compacta todavía más: forma bucles de unos 300 nm, y poste-

300 nm
us
riormente se empaqueta formando la estructura cromosómica de

700 nm (Fig. 4-1).
de
F
da
Los cromosomas están formados por fibras de cromatina es- 700 nm

Cromosoma
completo
iva
trechamente espiralizadas. De hecho, como estructuras celu- 1400 nm

en metafase
lares los cromosomas solo son visibles durante la mitosis, el
pr
proceso de reproducción celular, que es cuando las fibras de

Fig. 4-1 | Niveles de organización del ADN en la fibra de cromatina y en un
pia
cromatina se encuentran más estrechamente espiralizadas, y

cromosoma. Se muestran las distintas histonas implicadas y se indican los
durante la meiosis, que precede la formación de los gametos. diámetros de las fibras de cromatina que se generan.
co
la
En un cromosoma típico se pueden distinguir cuatro regiones

ea
diferentes (Fig. 4-2). Un estrechamiento que se encuentra en una

posición más o menos central, que se denomina centrómero y que
ec
desempeña un papel crucial durante la reproducción celular; dos

n
brazos que se encuentran a cada lado del centrómero, los cuales

rte
pueden tener una longitud similar o bien ser de diferente longi-

pe
tud, lo que hace que el centrómero no siempre tenga una posición Telómeros
central (por convención, el brazo largo se denomina p y el corto
xto
Centrómeros
q); y los extremos de los cromosomas, que se denominan telóme-
te
ros y contribuyen a la estabilidad cromosómica. Algunos cromo-

somas pueden presentar también estrechamientos terminales,
te
que forman lo que se denominan satélites.

Es
Una forma de visualizar e identificar los cromosomas es con

tinciones específicas que generan patrones de bandas caracterís-
ticos de cada par de cromosomas homólogos. La ordenación de Cromátidas
los cromosomas de un individuo según su tamaño agrupando los
Fig. 4-2 | Aspecto de un cromosoma típico durante la metafase de la mitosis,
cromosomas homólogos constituye su cariotipo (Fig. 4-3), y per- en el que se indican las distintas regiones que lo forman. Durante la metafase
mite visualizar determinadas alteraciones cromosómicas respon- de la mitosis, la molécula de ADN que forma el cromosoma se ha duplicado,
de forma que el cromosoma está formado por dos cromátidas hermanas que
sables de diversos síndromes, muchos de los cuales con conse-
permanecen temporalmente unidas por el centrómero, lo que da a estos cro-
cuencias para la formación y/o la función cerebral. mosomas su forma típica.
',
El mecanismo semiconservativo de replicación

del ADN
1 2 3 4 5 La replicación del ADN es una función esencial del material
genético y debe ser ejecutada con precisión si, tras la división
celular, se ha de mantener la continuidad genética entre célu-
u
las. Es una tarea enorme y compleja. Si se considera por un
.ed
6 7 8 9 10 11 12
momento que en la doble cadena de ADN que forma los 23 pa-
res de cromosomas homólogos del genoma humano hay del
c
uo
orden de 3 x 109 pares de nucleótidos (unos tres mil millones),
13 14 15 16 17 18 duplicar fielmente todo este ADN requiere un mecanismo de
c@
extrema precisión; incluso si hubiese una tasa de error de tan
les
solo 10-6 (es decir, un error por cada millón de nucleótidos
duplicados) en cada ciclo de replicación del genoma, se crearí-
ob
19 20 21 22 X Y
an 3.000 errores nuevos, lo que por motivos obvios es un nú-
Fig. 4-3 | Cariotipo humano correspondiente a un individuo se sexo mascu-
br
lino, obtenido mediante la técnica de bandeo con Giemsa (bandas G). Obsér- mero excesivo. Aunque el sistema de replicación no está exen-
vese la presencia de los 23 pares de cromosomas homólogos, y la presencia
/a
to de error –si no hubiese errores, que constituyen la base de
de cromosomas sexuales diferentes, X e Y, típicos del sexo masculino
las mutaciones, no habría variabilidad y la evolución de la vida
no
no habría sido posible–, es extraordinariamente preciso.
m
En su influyente artículo de 1953 sobre la estructura del
alu
ADN, James Watson y Francis Crick propusieron un mecanis-
mo de replicación que deriva directamente de la estructura en
el
doble hélice de esta molécula, más concretamente del hecho
od
de que ambas cadenas se encuentren siempre con sus nucleó-
ad
tidos emparejados mediante enlaces de hidrógeno siguiendo

una relación unívoca absolutamente estricta (para una discu-
riv
Las bandas G
sión sobre la estructura y propiedades del ADN, v. el apartado
op
Ácidos nucleicos del capítulo 'La química de la vida'). Según es-

us
te modelo, cada cadena de la doble hélice sirve de molde para

la síntesis de una cadena complementaria. La idea global es
El cromosoma mitocondrial
de
muy simple. Si se separan las dos cadenas complementarias

que forman el ADN, en virtud de la estricta relación de empa-
da
rejamiento entre nucleótidos complementarios (una A en una

iva
La replicación del material genético cadena siempre se empareja a una T en la complementaria y

pr
viceversa, y una C a una G y viceversa), cada cadena puede

Para el mantenimiento de las especies, tanto los organismos servir de molde para que se sintetice la cadena complementa-
ia
unicelulares como los pluricelulares precisan reproducirse. Los ria, de modo que al final a partir de un único ADN bicatenario
op
organismos unicelulares y las células que constituyen el cuerpo se obtienen dos moléculas de ADN también bicatenarias exac-
ac
–el soma– de los organismos pluricelulares (que genéricamen- tamente iguales a la original. En estas nuevas moléculas de
te se llaman células somáticas) se reproducen mediante el pro- ADN de doble cadena, una de las cadenas proviene siempre de
al
ceso de mitosis. La mitosis (v. el apartado El ciclo celular y la re- la molécula parental (es decir, se conserva a partir de la origi-
ce
producción celular por mitosis de este capítulo) asegura que las nal), y la otra se ha sintetizado de novo (Fig. 4-4; Vídeo 4-1).
ne
dos células hijas resultantes de cada ciclo de replicación celular

hereden un conjunto completo e idéntico de cromosomas, y por
rte
El mecanismo de replicación del ADN se denomina semicon‐

consiguiente que se mantenga la continuidad genética entre la
servativo.
pe
célula progenitora y las células hijas. Los organismos pluricelu-

lares, en cambio, para reproducirse como tales producen un ti-
xto
po especializado de células, los gametos –o células germinales– 5’

te
mediante un proceso denominado meiosis. Durante la meiosis 3’ 5’ ADN parental

el número de cromosomas se reduce exactamente a la mitad,
te
de forma que tras la fusión del gameto masculino y el femeni- 3’

Es
Cadenas recién sintetizadas

5’
no, el nuevo organismo mantiene el número de cromosomas
propio de su especie, al mismo tiempo que se introduce varia-
bilidad genética durante el proceso (se discutirá extensamente 5’ 3’
3’ Dirección de replicación
en al apartado La reproducción sexual y la formación de gametos
por meiosis de este capítulo). Sea como fuere, en ambos casos, Fig. 4-4 | En la replicación del ADN, en las nuevas moléculas de ADN bicate-
antes de la reproducción celular por mitosis o de la formación narias, una de las cadenas proviene siempre de la molécula parental y la otra
se sintetiza de novo. Este sistema recibe el nombre de replicación semicon-
de gametos por meiosis, es necesario que el ADN de la célula se servativa, y se produce en todos los organismos.
replique; es decir, que se haga una copia fiel del mismo.
',
A Cadena patrón
Modelos de replicación del ADN C C T G A T G G T C A A
Si has comprendido el mecanismo básico conceptual de repli- C C T G A T G G T C A A

cación del ADN, serás capaz de establecer las cadenas de nue- G G A C T A C C A G T T
va síntesis a partir de una doble hélice parental.
u
.ed
B
G G A C T A C C A G T T
c
Proceso molecular de la síntesis de ADN.
uo
Cadena patrón Cadena patrón
Síntesis continua y discontinua
c@
C C T G A T G G T C A A
les
A pesar de la aparente simplicidad del mecanismo semiconser- G G A C T A C C A G T T
vativo de replicación del ADN, la complejidad enzimática y es- Cadena nueva
ob
tructural del proceso es enorme. Para empezar, para que el ADN
br
Cadena nueva
bicatenario funcione como molde durante la replicación, las dos
C C T G A T G G T C A A
/a
cadenas enrolladas entre sí deben ser desenrolladas, desplegadas
y separadas, para que las bases nitrogenadas que forman parte de
no
G G A C T A C C A G T T
los nucleótidos estén disponibles a la unión de los nucleótidos
m
Cadena patrón
complementarios (Fig. 4-5). De ello se encargan diversas enzi-
alu
Fig. 4-5 | Base molecular de la replicación del ADN. Primero es necesario que
mas, que genéricamente se denominan helicasas. Las helicasas se separen las dos cadenas del ADN bicatenario (A), de manera que las bases
empiezan a separar y desenrollar las cadenas complementarias nitrogenadas de la cadena molde quedan expuestas para que se puedan unir
el
en distintos puntos a lo largo del cromosoma, lo que acelera el a ellas las bases complementarias, mediante enlaces de hidrógeno (B).
od
proceso de copia. Estos puntos se denominan orígenes de replica-
ad
ción, y suelen contener secuencias de nucleótidos ricas en A y T. En las células eucariotas existen diversos tipos de polimerasas,
El motivo es que la unión entre estos nucleótidos en cadenas con funciones distintas aunque parcialmente solapadas. La pri-
riv
complementarias se mantiene mediante dos enlaces de hidrógeno mera polimerasa en actuar en el origen de replicación es siempre
op
(v. el capítulo 'La química de la vida'), mientras que en el enlace una polimerasa de ARN específica denominada primasa, que sin-
us
entre C y G intervienen tres enlaces de hidrogeno, lo que significa tetiza una cadena corta de ARN (formada por consiguiente de ri-
que es necesario utilizar más energía para iniciar su separación. bonucleótidos, no por los desoxirribonucleótidos típicos del
de
Una vez que las helicasas han desenrollado el ADN parental en un ADN), que es complementaria a los primeros nucleótidos de la
origen de replicación, las dos cadenas ahora desemparejadas en cadena molde. Este primer trecho de cadena copiada actúa de ce-
da
ese sitio están accesibles para actuar de molde para la síntesis de bador (denominado también primer), y a él se une inmediatamen-
iva
su complementaria. Este proceso genera fuerzas tensionales, que te otra polimerasa, en este caso una polimerasa de ADN, que lo va
pr
son relajadas mediante la actuación de otras enzimas denomina- alargando añadiendo, ahora sí, desoxirribonucleótidos, lo que ge-
das girasas. También intervienen otras proteínas, denominadas nera una cadena de ADN. Al final del proceso de copia, la misma
ia
SSB (o SSBP, del inglés single-stranded binding protein, o proteína polimerasa de ADN elimina los ribonucleótidos del cebador y los
op
de unión a cadenas sencillas de ADN), que se unen a los segmen- sustituye por los correspondientes desoxirribonucleótidos, de
ac
tos de ADN monocatenarios para estabilizarlos, antes no empie- forma que al final toda la cadena recién sintetizada está formada
cen a ser usados como molde (Fig. 4-6). por ellos, sin rastro de ribonucleótidos. La formación de este ce-
al
bador transitorio de ARN es necesario porque la polimerasa de

ce
ADN no puede iniciar la síntesis de una cadena sin un extremo hi-

En las células, la síntesis de ADN se realiza siempre de forma
ne
droxilo 3’ libre al cual añadir un nucleótido. En cambio, la poli-

enzimática e intervienen diversas proteínas específicas.
merasa de ARN sí puede hacerlo.
rte
Una vez iniciada la replicación en un origen de replicación, la

pe
Las enzimas implicadas, denominadas genéricamente polime- doble cadena de ADN se va abriendo consecutivamente hacia am-
rasas, van añadiendo nucleótidos a la cadena en crecimiento en bas direcciones, lo que genera la denominada horquilla de replica-
xto
dirección 5’→3’, de forma que siempre la cadena 3’→5’ es la que

te
sirve de molde para la síntesis de la nueva cadena. Puesto que ADN girasa
Origen
ambas cadenas son antiparalelas, ambas sirven de molde para la
te
síntesis de su complementaria (v. el apartado Estructura y función

Es
del ADN del capítulo 'La química de la vida' para una discusión
sobre el significado molecular de esta direccionalidad en la molé-
Helicasa SSBP
cula de ADN).
¿Por qué las cadenas de ADN siempre crecen en di-

rección 5' → 3' Fig. 4-6 | Apertura de la doble hélice de ADN en el inicio de replicación. Se
muestran las principales proteínas implicadas.
',
ción. A medida que la replicación avanza, la horquilla de replica- Fragmentos

de Okazaki
ción y las proteínas asociadas se trasladan alejándose del origen
de replicación (Fig. 4-6). El desenrollamiento progresivo de la
5’ 3’
doble cadena de ADN produce una tensión torsional, que es ali- 3’ 5’
viada por una enzima girasa denominada topoisomerasa I, que
elimina los superenrollamientos que se forman.
Enzimáticamente, la complicación principal en la horquilla
Dirección del movimiento de la horquilla
u
de replicación surge del hecho de que las dos cadenas sean an-
.ed
tiparalelas y de que las polimerasas de ADN solo pueden adi-
cionar nucleótidos a la cadena en crecimiento en dirección
c
uo
5’→3’. La síntesis de una de las cadenas hijas, denominada ca-
dena conductora –o líder–, puede continuar a partir de un único
c@
cebador de ARN inicial, en la dirección 5’→3’, que es la misma 5’ Cadenas de ADN 3’
les
dirección en que va avanzando la horquilla de replicación. Es la 3’ recién sintetizadas 5’
denominada síntesis continua.
ob
El problema aparece en la otra cadena hija, que se denomina
br
cadena retrasada –o rezagada–. Como el crecimiento de esta
Fig. 4-7 | Esquema simplificado de la replicación del ADN. Se muestra una
/a
otra cadena también debe proceder en dirección 5’→3’ por exi-
horquilla de replicación. Obsérvese la síntesis continua de la cadena conduc-
gencias enzimáticas, pero en cambio la horquilla avanza en di-
no
tora y la síntesis discontinua mediante fragmentos de Okazaki de la cadena
rección opuesta, su síntesis no puede ser continua, sino que se retrasada.
m
debe ir sintetizando por fragmentos (Fig. 4-7). Ello hace nece-
alu
sario que se vaya sintetizando un nuevo cebador de ARN cada
pocos centenares de nucleótidos, a partir del cual la polimerasa
el
Replicones
de ADN podrá proseguir un trecho, hasta que encuentre el ce- od
bador sintetizado con anterioridad. Dicho de otro modo, la ca-
ad
dena rezagada se va sintetizando por fragmentos, que se deno-

minan fragmentos de Okazaki en honor a su descubridor, Reiji La replicación de los extremos de los
riv
Okazaki. Cuando la polimerasa de ADN encuentra el cebador cromosomas

op
anterior, elimina los ribonucleótidos y los sustituye por desoxi-

us
rribonucleótidos, lo que permite completar la síntesis total de Un caso especial lo constituye la replicación del ADN de los te-
esta cadena hija (Fig. 4-8; Animación Vídeo 4-2 y Vídeo 4-3). lómeros, los extremos terminales de los cromosomas. Los teló-
de
Finalmente, los fragmentos así generados son unidos por otra meros están formados por largos trechos de secuencias cortas y
enzima, denominada ligasa. repetidas de ADN, unidas a proteínas específicas denominadas
da
genéricamente proteínas asociadas a los telómeros (TBP, del in-

iva
glés telomere binding proteins). Estas estructuras son esenciales

Si has comprendido la necesidad de los cebadores para la re-
pr
para evitar que los cromosomas se fusionen entre ellos a través

plicación del ADN y por qué motivo las cadenas siempre cre-
de los nucleótidos terminales, puesto que un extremo 5’ resulta-
pia
cen en dirección 5’→3’, serás capaz de justificar la importancia

ría «pegajoso» para un extremo 3’. Cabe decir que hay enzimas
de los fragmentos de Okazaki en la síntesis discontinua de la
co
especializadas en detectar posibles roturas en los cromosomas,

cadena retrasada.
cuya función es sellar dichas roturas para mantener la integridad
la
de los cromosomas. En este sentido, aunque su función sea de-

ea
tectar roturas dentro del cromosoma, si los telómeros no estuvie-

sen protegidos los interpretarían como tales y unirían estos ex-
ec
Las polimerasas de ADN

tremos libres.
n
Sin embargo, el mecanismo de replicación del ADN conlleva

rte
que, de forma natural a cada ciclo celular, los telómeros se vayan

La replicación del ADN suele ocurrir de manera bidireccional a
pe
acortando. De hecho, esta es una de las causas –no la única– de

partir de cada origen de replicación, de manera que una misma
xto
cadena se sintetiza de manera continua hacia un sentido de

síntesis y de manera discontinua hacia el sentido opuesto. Molde
ADN pol I ADN pol I
te
Cada una de estas zonas constituye una unidad de replicación, 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’

te
o replicón.
Es
primer
5’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’
Polimerasa exo 5’ 3’
exo 5’ 3’
A medida que va terminando la síntesis y se restablece el 5’ 3’
ADN de doble cadena en toda su longitud, se vuelve a asociar a Fig. 4-8 | Eliminación del cebador de ARN por parte de la polimerasa de ADN.
los octámeros de histonas, alrededor de los cuales se enrolla de Esta polimerasa tiene también actividad exonucleasa, que le permite eliminar
estos nucleótidos. Al final, la cadena los distintos fragmentos de Okazaki de la
nuevo la molécula formando los nucleosomas. Los nuevos nu- cadena retrasada quedan unidos. En la cadena conductora sucede exacta-
cleosomas están formados también por histonas procedentes mente lo mismo cuando una polimerasa de ADN encuentra el trecho de ADN
del cromosoma parental y por histonas de nueva síntesis. sintetizado a partir del siguiente origen de replicación –cabe recordar que en
un mismo cromosoma se generan diversos orígenes de replicación, hasta
20.000 por genoma, lo que acelera el proceso de copia.
',
los procesos de envejecimiento celular –es lo que se viene en de-

5’ 3’
nominar envejecimiento cromosómico–. El motivo es el que sigue.
Si se considera la replicación semiconservativa, tal como se ha 3’ 5’
descrito en el apartado anterior, cerca del extremo de una molé-
cula de ADN de doble cadena, mientras que la síntesis de la cade-
na conductora puede proseguir con normalidad hasta el mismo
5’ 3’
extremo del cromosoma, la de la cadena retrasada jamás puede Este extremo no puede
ser copiado por
u
llegar hasta su extremo, puesto que éste está ocupado por el ce- 3’ ADN polimerasa
.ed
bador de ARN. Cuando se eliminen los ribonucleótidos que for-
man dicho cebador, será imposible llenar el hueco con desoxirri-
c
Extensión del
uo
bonucleótidos, puesto que no habrá ninguna manera de situar extremo 3’
otro cebador de ARN más allá del límite físico del cromosoma. En
c@
consecuencia, la secuencia de ADN del telómero se habrá acorta-
3’
les
do (Fig. 4-9). Los telómeros de un recién nacido, por ejemplo,
5’ T T G G G
tienen entre 6.000 y 15.000 nucleótidos en estas repeticiones te-
ob
loméricas, que van «desapareciendo» a una tasa de unos 40 a 60 3’
br
cada año. 3’ 5’ Telomerasa
/a
Esto sucede en todas las células somáticas, pero no en las ger-
minales. De otro modo, en cada nueva generación los individuos
no
Incompleta ARN molde
nacerían ya directamente con los telómeros algo más cortos que
m
la generación paterna, como consecuencia de los ciclos de repli-
alu
cación previos de las células germinales, lo que por motivos ob-
vios no puede suceder. T T G G G G T T G G G G
el
3’
od
En la línea germinal, para evitar el acortamiento progresivo del
ad
Síntesis por
extremo de los cromosomas interviene una enzima denomi- la telomerasa
riv
nada telomerasa, cuya función es añadir secuencias repetidas

op
de seis nucleótidos a los extremos de los cromosomas.

3’
us
El mecanismo molecular preciso de replicación de los telóme-

de
ros mediante la enzima telomerasa implica la formación de una 3’ 5’

ADN polimerasa
horquilla de ADN que une temporalmente ambas cadenas de la
da
doble hélice, la cual es posteriormente cortada (Fig. 4-9). De este

Molde completo
iva
modo los telómeros de las células germinales no se acortan.

Fig. 4-9 | Mecanismo de replicación de los telómeros de los cromosomas. La
pr
También se ha visto que en las células cancerosas se suele activar

enzima telomerasa no se encuentra en todas las células, de modo que en la
de forma ectópica y extemporánea la enzima telomerasa, lo que mayoría se va produciendo un envejecimiento cromosómico progresivo. Las
pia
evita que sus telómeros se acorten y contribuye a su característi- principales excepciones son las células de la línea germinal y en muchas oca-
siones también las cancerosas, lo que contribuye a justificar la inmortalidad
co
ca inmortalidad.
de estas células.
la
de detectar el 90 % de los errores que cometen. Cuando detectan

ea
un error invierten temporalmente el sentido de la marcha, elimi-

Longitud de los telómeros
nan el nucleótido mal emparejado gracias a su actividad exonu-
ec
cleasa y lo sustituyen por el correcto (Fig. 4-10). Este proceso,

n
que se denomina «corrección de pruebas», incrementa 100 veces

rte
Errores durante la replicación y mecanismos la fidelidad de la replicación, de forma que la tasa de error se re-
pe
de reparación baja a 10-7.

xto
A pesar de la gran precisión del mecanismo de replicación del

Si has comprendido el mecanismo de acción de las polime-
te
ADN, como se ha mencionado al principio de este apartado, el

rasas de ADN, serás capaz de reconocer la importancia de la
sistema no está exento de error. De forma general, la polimerasa
te
actividad exonucleasa para la corrección de pruebas.

del ADN, la enzima encargada de sintetizar las nuevas cadenas
Es
utilizando las parentales como molde, presenta una tasa de error

cercana a 10-5. Es decir, incorpora un nucleótido erróneo a la ca- Aun así no es suficiente, por lo que existen otros mecanismos
dena en crecimiento por cada 100.000 nucleótidos. También como de salvaguarda de la integridad del ADN que van resiguiendo la
se decía al principio de este aparatado, esta tasa de error es clara- doble cadena detectando emparejamientos erróneos entre nucle-
mente insostenible, por lo que evolutivamente se han desarrolla- ótidos, pequeñas roturas que afectan tanto a una sola de las cade-
do diversos mecanismos de corrección. El primero lo realizan las nas como a ambas, la falta de segmentos en alguna de las cadenas
mismas polimerasas de ADN, muchas de las cuales son capaces o la repetición de algún trecho, etc., y los van reparando. No sie-
mpre la reparación resulta efectiva, pero estos sistemas, todos el-
',
Incorporación de
base incorrecta
Retirada de
base desapareada
Base correcta imagen de cómo era la progenitora. El proceso de mitosis incluye
la división del núcleo de la célula progenitora (o cariocinesis) y la
3’
A G C C C
5’ 3’
A G C C C
5’ 3’
A G C C
5’ división del citoplasma (o citocinesis), y se circunscribe en un pro-
T C G T T C G T C G G ceso más amplio de ciclo celular, que incluye también la replica-
5’ 5’ 5’ 3’
3’
T
3’ ción del material hereditario.
Fig. 4-10 | Actividad de «corrección de pruebas» de la polimerasa de ADN. La

misma enzima polimerasa que va transcribiendo la cadena molde invierte el
Generalidades del ciclo celular
u
sentido de la marcha, elimina el nucleótido mal emparejado gracias a su acti-
.ed
vidad exonucleasa, y reemprende el camino añadiendo el nucleótido correcto.
Muchas células presentan una alternancia entre división y no
c
uo
división. Lo que sucede entre que empieza una división celular y
los de base enzimática, contribuyen a disminuir todavía más la comienza la siguiente constituye el ciclo celular (Fig. 4-11).
c@
tasa de errores. La reparación de cada uno de estos tipos de erro-
les
res se sustenta en un mecanismo enzimático específico, e inclu-
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que con-
yen enzimas cuya función es eliminar nucleótidos mal empareja-
ob
ducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hi-
dos o los trechos repetidos (nucleasas y endonucleasas), sinteti-
jas. Se distinguen dos fases generales: el intervalo entre que
br
zar segmentos ausentes de la cadena de ADN utilizando la otra
termina una división y empieza la siguiente, que se denomina
/a
hebra como molde (polimerasas), sellar roturas que afecten a una
interfase; y el proceso de división propiamente dicho, la mitosis,
o ambas cadenas: ligasas; etc. Sea como fuere, los pocos errores
no
que incluye la cariocinesis, la citocinesis y el repartimiento
que terminan formando parte del ADN constituyen la base de las
m
equitativo de los cromosomas para mantener la continuidad
mutaciones.
alu
genética.
La afectación que pueden tener estas mutaciones en el orga-
nismo depende del segmento de ADN que afecten –por ejemplo si
el
incluye una región codificante (un gen) o su zona reguladora, o od
bien una zona intergénica o un intrón sin función específica–, el Interfase
ad
tipo celular y el tejido en el que se encuentre, y el momento con-

creto en que se produzcan. Así, por ejemplo, si se producen pron- En la interfase se distinguen cuatro períodos, denominados:
riv
to durante el desarrollo, son heredadas por un número mayor de

op
células descendientes, lo que implica que su alcance anatómico, G1: del inglés gap o espacio I.
us
metabólico o fisiológico pueda ser mayor. Del mismo modo, si G2: gap o espacio II.
afectan células progenitoras de estirpe neural, puede ser que un S: de síntesis de ADN.
de
número significativo de células nerviosas hereden el error en la G0: gap o espacio 0.

secuencia de ADN, y que éste influya en la función neural. La con-
da
secuencia de las mutaciones también es diferente si afectan célu- Citológicamente la interfase se caracteriza por la ausencia de
iva
las somáticas o germinales. En el primer caso solo afectan al indi- cromosomas visibles. En su lugar, el núcleo celular se encuentra
pr
viduo donde se han producido; en el segundo, pueden ser trans- lleno de fibras de cromatina, que se han formado a medida que
mitidas a la descendencia. Este es el origen molecular de los dis- los cromosomas se han desespiralizado y dispersado después de
pia
tintos alelos que puede presentar un gen, y la base de muchos la mitosis anterior. Es un período de gran actividad metabólica,
co
procesos evolutivos. en el que la célula no solo duplica su ADN, sino que también
aprovecha para crecer. Su volumen justo antes de entrar en mito-
la
sis, al final de G2, es prácticamente el doble que al inicio de la G1,

ea
de forma que tras la mitosis las células hijas mantienen un tama-

Mutaciones, reparación del ADN y trastornos cere-
ec
brales
n
Punto de control
rte
del ensamblaje del huso

pe
Citocinesis
El ciclo celular y la reproducción celular Punto de
control G 2/M
xto
por mitosis to
sis G1 G0
Mi Punto de
te
Fase M control G 1/S

La mitosis es un proceso celular básico para todos los organis- División nuclear
te
y celular
mos eucariotas. Constituye el principal mecanismo de reproduc-
Es
ción en los organismos unicelulares, y en los pluricelulares, como

la especie humana, permite el incremento del número de células
Interfase
G2
durante el desarrollo y el crecimiento del organismo, y asegura la Crecimiento celular
sustitución celular en todos aquellos tejidos donde sea necesaria
para mantener su actividad. De forma resumida, permite la for-
S
mación de dos células hijas a partir de una célula progenitora, y
asegura el reparto equitativo de los cromosomas entre las células
Fig. 4-11 | Fases del ciclo celular. Se indican los principales puntos de control
hijas, de modo que sean genéticamente idénticas entre ellas a del ciclo celular.
',
ño adecuado a los orgánulos celulares que deben contener para su

correcto funcionamiento. También la interfase es el período du- La mitosis y sus fases
rante el cual los orgánulos celulares se autoduplican a partir de
las estructuras membranosas existentes, o bien se sintetizan de
La mitosis es el proceso mediante el cual las células en división
novo en cada célula. La única estructura celular que mantiene su
realizan un reparto equitativo de los cromosomas entre las dos
tamaño estable es el núcleo.
células hijas. Su significado biológico es mantener la continui-
Cuando una célula termina la mitosis, empieza la etapa G1 de
dad genética entre cada célula progenitora y sus dos células
u
la interfase. Es la etapa de duración más variable de todo el ci-
hijas, de modo que durante la reproducción celular ninguna de
.ed
clo celular, y tiene un gran interés en el estudio de la prolifera-
ellas pierda o gane material genético.
ción celular y en su control. Al final de G1, todas las células de-
c
uo
ben decidir seguir uno de estos dos caminos, mutuamente ex-
cluyentes: o continúan adelante con el ciclo celular y entran en La mitosis es un proceso dinámico de actividad continua,
c@
la fase S, es decir, inician la replicación del ADN imprescindible aunque para su mejor comprensión se subdivide en fases dis-
les
antes de entrar en mitosis y completan el ciclo; o bien lo aban- cretas a las que se asignan sucesos concretos. Estos estadios
donan y entran en una fase de reposo llamada G0. Las células son, en orden secuencial, la profase, la metafase, la anafase y la
ob
que entran en la fase G0 permanecen perfectamente viables y telofase (Fig. 4-12; Vídeo 4-4).
br
activas metabólicamente, pero no se dividen. Aparentemente
/a
las células cancerosas evitan entrar en G0 o pasan muy rápida-
mente por ella. Otras células entran en G0 y nunca reinician el Profase
no
ciclo celular. Y aún hay otras que permanecen en G0 un tiempo
m
determinado pero pueden ser estimuladas para volver a G1, rei- Durante la profase, la envoltura nuclear empieza a disgre-
alu
niciando así el ciclo celular. garse y a desaparecer gradualmente. Las fibras de cromatina,
que durante la interfase se presentan de manera difusa dentro
el
del núcleo, empiezan a condensarse hasta que se hacen visibles
od
La mayor parte de células diferenciadas se encuentran en G0,
diferentes estructuras filamentosas, los cromosomas propia-
de modo que el recambio celular necesario en muchos tejidos
ad
mente dichos. Cerca del final de la profase se puede observar

se mantiene gracias a un compartimento celular específico, un
que cada cromosoma es una estructura doble, escindida longi-
riv
nicho formado por las denominadas células madre de tejido (o

tudinalmente excepto en una constricción puntual, el centró-
op
también células progenitoras de tejido), que se mantienen den-

mero. Cada una de las dos partes del cromosoma es una de las
tro del ciclo celular. En este contexto, cabe destacar que las cé‐
us
cromátidas hermanas, generada durante la fase S del ciclo ce-

lulas nerviosas diferenciadas se encuentran todas ellas en
lular mediante replicación semiconservativa del ADN a partir
de
G0. En aquellas zonas del cerebro donde se ha detectado un

de una única cromátida progenitora. Ambas cromátidas herma-
cierto recambio celular, como por ejemplo en el hipocampo y
nas son idénticas, que en esta fase de la mitosis permanecen
da
en la zona subventricular, las neuronas y las células gliales de

unidas por el centrómero.
iva
nueva formación proceden de un compartimento específico

Al mismo tiempo que sucede esto, cada uno de los centriolos
de células progenitoras neurales capaces de entrar en mitosis
pr
(que como se ha expuesto en el apartado ADN, cromatina y cro-

y diferenciarse luego en células adultas.
mosomas son unos orgánulos celulares relacionados al citoes-
pia
queleto que se encuentran en una posición cercana a la envol-

co
Al final de G1, las células que permanecen dentro del ciclo tura nuclear), empieza a migrar hacia un extremo opuesto de la
celular inician la síntesis de ADN, es decir, replican el material célula, lo que establece dos polos. Una vez han migrado, orga-
la
genético (para una explicación de la replicación del ADN, v. el nizan unas fibras específicas del citoesqueleto que dan lugar al
ea
apartado La replicación del material genético). Al final de la fase denominado huso mitótico (conocido también como huso acro-
S, la célula ha replicado completamente sus cromosomas. Cada mático), que cruzan la célula de polo a polo (de centriolo a cen-
ec
cromátida ha sido cuidadosamente duplicada, pero las cromá- triolo). Las fibras del uso mitótico serán las responsables de se-
n
tidas hermanas, que son aquéllas que proceden de una misma parar de forma equitativa las cromátidas de los cromosomas de
rte
cromátida parental por el mecanismo de síntesis semiconser- la célula progenitora entre las dos células hijas.
pe
vativa del ADN, se mantienen unidas por su centrómero, de

forma que durante la etapa G2 del ciclo celular, a pesar de que
xto
la célula contenga una cantidad doble de ADN con respecto a

te
G1, el número total de cromosomas no ha variado (v. la Fig. 4-2

y el Vídeo 4-4).
te
La duración de las fases S y G2 de la interfase son bastante

Es
similares en distintos tipos celulares, y sirven de preparación

para la mitosis. Profase Metafase Anafase Telofase
CARIOCINESIS CITOCINESIS
Fig. 4-12 | Fases de la mitosis. Se indica la cariocinesis y la citocinesis. Ob-

sérvese que al final del proceso ambas células hijas heredan un conjunto
completo de cromosomas, idéntico entre ellas y al de la célula progenitora.
http://es.wikipedia.org/wiki/Mitosis#mediaviewer/File:Mitosis_cells_se‐
quence.svg
',
Metafase Mecanismos de control del ciclo celular
Durante la metafase, las fibras del huso mitótico se unen a A pesar de que los sucesos que acaecen durante la mitosis
una estructura proteínica asociada al centrómero de los cromo- son virtualmente idénticos en todas las células eucariotas,
somas, denominada cinetocoro, y los cromosomas se sitúan en otros aspectos del ciclo celular difieren mucho entre células.
un plano en el centro de la célula, denominado placa metafásica. Las células progenitoras intestinales, por ejemplo, se reprodu-
u
cen unas dos veces cada día y apenas pasan un breve intervalo
.ed
de tiempo en G1 antes de empezar a replicar de nuevo su ADN,
Anafase mientras que la mayor parte de células del sistema nervioso,
c
uo
una vez diferenciadas a partir de células progenitoras neurales,
A continuación, en la anafase, que es la fase más breve de la no se reproducen jamás y permanecen en G0. La tasa de divi-
c@
mitosis, las fibras del huso mitótico tiran de las cromátidas sión celular no solo depende de cada tipo celular y del hecho de
les
hermanas hacia los polos opuestos de la célula, establecidos formar parte del compartimento de células progenitoras o dife-
como se ha dicho por los centriolos. Es el paso esencial de la renciadas, sino también de las condiciones externas. Las células
ob
mitosis, atendiendo a su función biológica de asegurar el re- del hígado, por ejemplo, se reproducen generalmente una vez
br
parto equitativo de material genético entre las células hijas. cada año, pero si una parte de este órgano resulta dañado, las
/a
células que permanecen en buenas condiciones se reproducen
una vez al día o cada dos días durante un tiempo, hasta que el
no
En la anafase, las cromátidas hermanas de cada cromosoma,
hígado se ha regenerado lo suficiente, recuperando la funcio-
m
que hasta ese momento se han mantenido unidas por el cen-
nalidad normal.
alu
trómero, se separan y migran hacia los polos opuestos de la
célula, donde se encuentran los centriolos, lo que asegura que
el
cada célula hija reciba una dotación completa e idéntica de Cada célula debe tomar sus propias decisiones en lo que res-
cromosomas. Dicho de otro modo, asegura la continuidad ge-
od pecta a proliferar o alternativamente permanecer en fase G0,
nética entre la célula progenitora y sus células hijas. según el compartimento celular y tisular al cual pertenece y en
ad
función de las condiciones externas, incluidas las señales en-

riv
docrinas y/o paracrinas que pueda recibir. Por ello el ciclo ce-
Una vez se han separado las cromátidas hermanas, cada cro-
op
lular posee mecanismos de control que aseguran su correcto

mátida pasa a denominarse cromosoma hijo, y cada una de ellas
desarrollo.
us
presenta su propio centrómero. Dicho de otra manera, cada uno

de los cromosomas hijos vuelve a estar formado por una única
de
cromátida. El movimiento de los cromosomas hijos hacia los Los principales puntos de control del ciclo celular se en-
polos opuestos de las células depende de la unión entre las fi- cuentran entre la fase G2 y el inicio de la mitosis (G2/M), du-
da
bras del huso y el centrómero, y para ello consumen energía rante el ensamblaje de las fibras del huso mitótico y también,
iva
que obtienen de la hidrólisis de ATP. Las proteínas implicadas muy especialmente, entre las fases G1 y S (G1/S) de la interfase
pr
constituyen los motores moleculares de la célula. (v. la Fig. 4-11 y el Vídeo 4-4). Si en algunos de estos puntos las
proteínas implicadas encuentran daños en el ADN, intentan re-
pia
pararlos, y si son demasiado extensos activan el programa ge-

co
Telofase nético de apoptosis –o muerte celular programada–, para evi-

tar la presencia de células con el material genético alterado y
la
Finalmente, en la telofase los cromosomas hijos terminan de salvaguardar así el resto del organismo. Muchas de las proteí-
ea
situarse en los extremos opuestos de la célula. Se forma, en- nas implicadas en el control del ciclo celular pertenecen a la fa-
tonces, una nueva membrana nuclear a su alrededor, y se inicia milia de los denominados factores supresores de tumores, puesto
ec
la partición del citoplasma, la citocinesis. Al final de la telofase que su función es evitar que las células prosigan con el ciclo ce-
n
se separan las dos células hijas, y los cromosomas empiezan a lular si su material genético presenta daños, lo que podría con-
rte
desespiralizarse, quedando nuevamente como cromatina difu- ducir a la formación de un tumor. Entre ellas se incluyen, por
pe
sa. También desaparecen las fibras del huso mitótico, y la célu- ejemplo, las proteína p53 y Rb, las cuales se encuentran altera-
la entra nuevamente en interfase. das en muchos tumores, entre ellos algunos de afectación cere-
xto
bral, como astrocitomas, gliomas, ependimomas y oligoden-

te
drogliomas, entre otros. También intervienen diversas ciclinas

Si has comprendido la dinámica de la mitosis y la estructura
–proteínas implicadas en el control del ciclo celular–, y otras
te
de los cromosomas, serás capaz de determinar cuántos cro-

diversas proteínas cuya función es mantener las células en G0,
Es
mosomas y cuántas cromátidas, y también cuántos centró-

si este es el camino que deben tomar.
meros y telómeros, se encuentran en las distintas fases del ci-
clo celular y la mitosis.
Mecanismos de control del ciclo celular
',
par de homólogos –es decir, deben ser haploides–, de modo que

al fusionarse dos gametos se recupere el número diploide de cro-
La reproducción sexual y la formación mosomas propio de la especie.
de gametos por meiosis
El proceso mediante el cual los organismos diploides generan
La inmensa mayoría de organismos pluricelulares se reprodu-
gametos haploides se denomina meiosis. Durante la meiosis,
cen sexualmente, lo que no excluye la posibilidad de que algunos
además, se producen sucesos que incrementan la variabilidad
u
o muchos lo puedan hacer también de forma asexual, especial-
genética de estas células.
.ed
mente algunos animales invertebrados, muchas plantas y prácti-
camente todos los hongos pluricelulares. A pesar de esto, la ma-
c
uo
yoría optan por la reproducción sexual. Incluso aquellos que usan
extensivamente la reproducción asexual, como los hongos pluri- Generalidades y significado biológico de la
c@
celulares, cuando el medio establece algún tipo de presión selec- meiosis
les
tiva tienden a reproducirse de forma sexual.
Sin embargo, en principio la reproducción asexual parecería La meiosis es un proceso de división celular en el cual una cé-
ob
más ventajosa: es más rápida (no precisa de una etapa de desa- lula diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, de modo
br
rrollo embrionario, durante la cual además los organismos están que al final genera cuatro células haploides (n). El objetivo bioló-
/a
especialmente indefensos); es energéticamente más económica gico de este proceso es doble: la generación de células haploides a
(no es necesario producir células especializadas, como los game- partir de progenitores diploides en las que se encuentre represen-
no
tos, ni encontrar pareja reproductora, ni establecer rituales de tado exactamente uno de los dos miembros de cada pareja de
m
apareamiento que suelen conllevar situaciones transitorias de in- cromosomas homólogos; y la generación de variabilidad genética.
alu
defensión ante posibles depredadores –como es el caso de mu-
chos animales–); y produce individuos genéticamente idénticos
el
A diferencia de la mitosis, la meiosis reduce a la mitad la can-
al progenitor, lo que implica que si éste está bien adaptado a su od tidad de material genético y, además, lo recombina (Fig. 4-13)
medio, sus descendientes también lo estarán. Además, en la re-
ad
producción asexual un individuo es suficiente para generar des-

cendientes, lo que implica una mayor eficiencia reproductora en La meiosis da lugar a gametos cada uno de los cuales presenta
riv
términos globales de especie. Sin embargo, incluso los casos de una combinación única e inédita de cromosomas, los cuales pro-
op
hermafroditismo son realmente escasos, siendo más la excepción vienen, a su vez, de la recombinación de los cromosomas del pro-
us
que no la regla. ¿Cuál es el secreto de la reproducción sexual? genitor masculino y del femenino que habían contribuido a la
formación de ese organismo. Esta recombinación de material ge-
de
nético se denomina entrecruzamiento, y da lugar a intercambio

La reproducción sexual genera variabilidad genética, la cual es
genético entre cromátidas de los dos miembros homólogos de ca-
da
imprescindible en situaciones ambientales cambiantes.

da pareja de cromosomas sin que ninguno de ellos tenga una ga-
iva
nancia o una pérdida neta de ADN (Fig. 4-14; v. la Vídeo 4-5), lo

pr
Dicho de otro modo: si el ambiente fuese siempre exactamente que intensifica la potencial variación genética de los gametos y de
idéntico, una vez una población de organismos se hubiese adap- los descendientes procedentes de ellos. Gracias a la tremenda va-
pia
tado a él, le resultaría más útil reproducirse asexualmente, para riación genética de los gametos, en la fecundación es posible un
co
mantener esta adaptación. Pero todos los ambientes, en mayor o gran número de combinaciones cromosómicas.
menor grado, son fluctuantes, incluidas las relacionas ecológicas
la
con otras especies y con los otros individuos de la misma especie.

El entrecruzamiento produce cromosomas que son un mosai-
ea
Bajo estas circunstancias, es mucho más adaptativo generar des-

co de los homólogos de origen paterno y materno.
cendientes que no sean genéticamente idénticos; es decir, poten-
ec
ciar la variabilidad genética, de forma que siempre pueda haber

n
algunos que se adapten mejor a las condiciones ambientales –a Antes de iniciarse la meiosis, el ADN se replica de la forma que
rte
costa de que otros no estén tan bien adaptados, pero en términos se ha comentado en el apartado La replicación del material genético
pe
poblacionales y evolutivos lo que prima es la supervivencia de la de este capítulo, de modo que antes de empezar este proceso to-
especie o de la población en su conjunto–. dos los cromosomas pasan a estar formados por dos cromátidas
xto
Durante la reproducción sexual, la fusión del gameto masculi- hermanas, que se mantienen unidas por su centrómero
te
no y del femenino proporciona, ya de entrada, variabilidad gené- (Fig. 4-15). Sin embargo, a diferencia de la mitosis, en la que cada
tica, puesto que pone en un mismo organismo material genético uno de los miembros de cada pareja de cromosomas homólogos
te
procedente de dos organismos distintos. Sin embargo, el origen se comporta de manera autónoma durante la división celular
Es
de esta variabilidad es mucho más extenso, y se inicia ya durante

la formación de los gametos. Además, en la formación de los ga- Meiosis
Organismo 2n Gameto n
metos se hace imprescindible resolver un problema «logístico». Fecundación
Organismo 2n
En los organismos diploides, como la especie humana –que en Meiosis
Organismo 2n Gameto n
este caso contiene 23 pares de cromosomas homólogos–, un cro-
mosoma de cada par proviene del progenitor masculino y el otro Mitosis
Célula 2n (o célula n) Célula 2n (o célula n, respectivamente)
del femenino. Ello implica que, a pesar de que el organismo sea
diploide, los gametos deben contener solo un cromosoma de cada Fig. 4-13 | Diferencia entre meiosis y mitosis
',
La primera división meiótica
En la primera división meiótica, o meiosis I, el número de cen-

trómeros de las células hijas se reduce a la mitad con respecto
a la progenitora, por lo que también recibe el nombre de divi‐
sión reduccional. En esta primera división se pasa de células di-
u
Cromosomas ploides, cuyos cromosomas contienen dos cromátidas her-
.ed
homólogos en sinapsis
manas, a células haploides, cuyos cromosomas siguen conte-
c
Fig. 4-14 | Recombinación durante la meiosis El entrecruzamiento se pro- niendo dos cromátidas hermanas que se mantienen unidas
uo
duce entre cromátidas de cromosomas homólogos, y se puede dar en más de
un lugar. Los cromosomas homólogos se muestran de distinto color para que por el centrómero. Además, es en esta etapa cuando se pro-
c@
se puedan observar los fragmentos intercambiados. duce el entrecruzamiento entre las cromátidas no hermanas
de los cromosomas homólogos, lo que genera una gran varia-
les
(puesto que son las cromátidas hermanas las que se ven arrastra-
bilidad genética.
das cada una hacia un polo opuesto de la célula por el huso mitó-
ob
tico), al comienzo de la meiosis los cromosomas homólogos se
br
reconocen a través de su centrómero y forman parejas. Se dice En la primera división meiótica se distinguen cuatro fases
/a
que sufren sinapsis (Fig. 4-14). Cada estructura en sinapsis, de- principales, que se denominan exactamente igual que las corres-
nominada bivalente (puesto que está formada por la unión de dos pondientes fases de la mitosis (con el calificativo I para distin-
no
cromosomas homólogos), consta de cuatro cromátidas (dos cro- guirlas de las de la segunda división meiótica): son la profase I, la
m
mátidas hermanas de cada cromosoma), lo que forma una unidad metafase I, la anafase I y la telofase I.
alu
denominada tétrada.
La presencia de cuatro cromátidas demuestra que ambos
el
cromosomas homólogos se han duplicado durante la interfase Profase I
od
anterior a la meiosis, lo que por consiguiente implica que, para
ad
que puedan alcanzar el estado haploide, son necesarias dos di- De todas ellas, la profase I es especialmente compleja, lo que
visiones celulares sucesivas. Estas divisiones se producen de ha llevado a subdividirla en cinco subfases, denominadas leptote-
riv
manera encadenada en un proceso dinámico de actividad con- no, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis. A continuación se
op
tinua, aunque para su mejor comprensión el proceso se subdi- explicará brevemente qué sucede en cada una de ellas.
us
vide en etapas discretas a las que se asignan sucesos concretos.

Se habla, así, de la primera división meiótica y de la segunda Leptoteno: la cromatina de la célula, que se ha replicado du-
de
división meiótica, cada una de las cuales está a su vez subdivida rante la fase S de la interfase anterior, empieza a condensarse
en diversas fases. y los cromosomas se hacen visibles. Su condensación irá en
da
aumento durante toda la profase I, y no será total hasta el ini-

iva
ció de la metafase I. Los cromosomas homólogos empiezan a

pr
buscarse, en virtud de la similitud de secuencia de sus centró-

meros.
ia
Cigoteno: los cromosomas homólogos, cada uno formado por

op
dos cromátidas hermanas, ya se han encontrado, y se alinean.

ac
Entre ellos se forma un complejo proteínico denominado

complejo sinaptinémico, que hace que las regiones equivalentes
al
Interfase G 2
de cada cromosoma –es decir, que contienen la misma infor-
ce
(4c, 2n)
Células madre
de gametos
Entrecruzamiento
mación genética– se mantengan cercanas (Fig. 4-16). Se for-
ne
man los bivalentes.

Paquiteno: se establece la sinapsis entre las cromátidas no
rte
Gametos
Interfase G 1
Interfase S
(2c × 2 = 4c, 2n ) Profase I hermanas de los cromosomas homólogos. Los complejos si-
pe
(2c, 2n) (4c, 2n)
naptinémicos contienen los denominados nódulos de recombi-

Metafase I
(4c, 2n)
nación (Fig. 4-16), que incluyen las enzimas necesarias para
xto
Citocinesis
(c, n)
(c, n)
(c, n) que las cromátidas no hermanas de los cromosomas homólo-
(c, n)
te
Anafase I
(2c, n + 2c, n )
gos intercambien partes de su información, siempre equiva-
lente, de modo que al final ninguna cromátida experimente
te
una ganancia o una pérdida neta de ADN. Es el primer proceso

Es
Telofase II Telofase I
clave que permite generar diversidad genética, de modo que al
(c, n + c, n ) (2c, n + 2c, n )
(c, n + c, n )
final de la meiosis cada gameto haploide contendrá una com-
Anafase II
Profase II
(c, n + c, n )
(c, n + c, n )
Metafase II
(2c, n)
(2c, n)
(2c, n)
binación única e inédita de genes procedentes de los cromo-
(2c, n)
somas homólogos.
Fig. 4-15 | Proceso general de la meiosis. Obsérvese la recombinación entre
cromátidas de cromosomas homólogos durante la profase I. Se indica el nú- Diploteno: los cromosomas homólogos se empiezan a sepa-
mero de cromátidas (c) y de cromosomas (n) en cada estadio representado. rar, lo que hace que el entrecruzamiento entre cromátidas de
Para una descripción detallada del proceso, véase el texto. Autor de la imagen: los cromosomas homólogos se haga muy evidente. Los cro-
Marek Kultys. http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Meiosis_diagram.jpg
mosomas siguen unidos por las zonas de entrecruzamiento, lo
',
Cada célula recibe un conjunto completo de cromosomas,

Cromátidas Núcleo de Cromátidas
hermanas de recombinación hermanas pero algunos de ellos son de origen paterno y otros materno,
uno de los dos del otro
cromosomas cromosoma de forma azarosa. Esta repartición aleatoria introduce un nue-
homólogos homólogo vo nivel de variabilidad genética.
Telofase I
Finalmente, durante la telofase se terminan de separar las dos

células hijas. A continuación se produce una breve interfase, du-
u
rante la cual el ADN no se replica, sino que los cromosomas, tal
.ed
como se encontraban al terminar la anafase I, se encuentran ya
listos para entrar en la segunda división meiótica.
c
uo
c@
Complejo sinaptinémico
La segunda división meiótica y la formación de
Fig. 4-16 | Estructura del complejo sinaptinémico en la zona de recombina-
les
ción entre cromátidas de cromosomas homólogos durante la profase I de la
los gametos
meiosis. Autor de la imagen: Daniel G. Peterson, Mississippi Genome Explora-
ob
tion Laboratory, Mississippi State University, Mississippi State, Mississippi,
En la segunda división meiótica, o meiosis II, el número de cen-
br
United States (http://www.msstate.edu/research/mgel/index.htm). - Hey J:
What's So Hot about Recombination Hotspots? PLoS Biol 2/6/2004: e190. trómeros se mantiene, por lo que recibe el nombre de división
/a
doi:10.1371/journal.pbio.0020190. Disponible bajo la licencia CC BY 2.5 vía
Wikimedia Commons - http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_sinap‐ ecuacional. Durante este proceso se separan las dos cromá-
no
ton%C3%A9mico#mediaviewer/File:Synaptonemal_complex.png tidas hermanas, que hasta ese momento se mantenían unidas
m
por el centrómero, lo que al final genera células con un número
que genera tensiones en los puntos de contacto. Estos puntos,
alu
haploide de cromosomas, formados cada uno de ellos por una
visibles al microscopio óptico, reciben el nombre de quiasmas.
única cromátida.
Diacinesis: los cromosomas se separan, pero las cromáti-
el
das entre las que se ha producido entrecruzamiento per- od
manecen íntimamente asociadas por los quiasmas. Pro- En comparación a la primera división meiótica, la segunda es
ad
gresivamente, los quiasmas se van desplazando hasta el funcionalmente mucho más simple (Fig. 4-16). Tras una corta
extremo de los cromosomas para liberarse. Desaparece la profase II en la que los cromosomas se encuentran ya compacta-
riv
envoltura nuclear, y los dos centrómeros de cada tétrada dos (puesto que no se han desespiralizado entre la primera y la
op
(que hay que recordar que está formada por las cuatro segunda división meióticas), los cromosomas se sitúan en la placa
us
cromátidas de los cromosomas homólogos unidas dos a ecuatorial de la célula (metafase II). Seguidamente se inicia la
dos por un mismo centrómero) se unen a las fibras de hu- anafase II, durante la cual las fibras del uso meiótico se anclan en
de
so meiótico. el cinetocoro –que de la misma forma que sucedía durante la mi-

tosis está constituido por los centrómeros y diversas proteínas
da
acompañantes– y empiezan a arrastrar a cada una de las cromá-

iva
Metafase I tidas hermanas hacia polos opuestos de las células. Los centró-
pr
meros se dividen, y las cromátidas hermanas quedan liberadas de

Terminada la profase I empieza la metafase I, cuyos suce- esta unión. Cada cromátida pasa a constituir, entonces, un cro-
ia
sos son, en comparación, mucho más sencillos. Básicamente, mosoma. Finalmente, durante la telofase II se produce la citocine-
op
los cromosomas terminan de condensarse y se sitúan en el sis, la separación del citoplasma en dos células hijas, y se recupe-
ac
plano ecuatorial de la célula. ra la envoltura nuclear.

Aunque lo que ocurre durante las divisiones meióticas es simi-
al
lar en todas las células que participan en la gametogénesis (pro-

ce
Anafase I ceso de formación de los gametos), en la mayoría de especies ani-

ne
males, incluida la humana, hay ciertas diferencias entre la pro-

Después, durante la anafase I, las fibras del huso meiótico ducción de gametos masculinos (espermatogénesis) y femeninos
rte
tiran de cada uno de los cromosomas homólogos hacia polos (oogénesis).

pe
opuestos de la célula, sin separar las cromátidas hermanas

que los forman. Este hecho representa una clara diferencia Durante la espermatogénesis se producen, por cada célula
xto
con respecto a la anafase de la mitosis, e implica que al final inicial que entra en meiosis, denominada espermatogonio,
te
de la primera división meiótica cada célula hija contenga una cuatro espermátidas haploides con la misma cantidad de ma-
única estructura cromosómica formada por dos cromátidas terial genético y de citoplasma, las cuales experimentan un
te
hermanas unidas por un mismo centrómero (Fig. 4-16). De proceso posterior de diferenciación que las convierte en es-
Es
ahí, como se ha dicho al principio de este apartado, que a permatozoides móviles.

esta primera división meiótica se la denomine también divi- Durante la oogénesis las células hijas que se forman reciben
sión reduccional. también la misma cantidad de material genético, pero sin em-
bargo, no reciben igual cantidad de citoplasma. Esto hace que
al final se genere únicamente una oogonia, mientras que las
Durante la anafase I la repartición de cromosomas homólogos
de origen paterno y materno entre las células hijas es aleatorio.
Cada célula recibe un conjunto completo de cromosomas,
',
otras tres células haploides que se generan, denominadas cor- Un alelo es cada una de las formas alternativas –o variantes ge-
púsculos polares, son desechadas. Tras un proceso de diferen- néticas– que puede presentar un gen, los cuales se diferencian en
ciación, la oogonia se convertirá en el óvulo. aspectos concretos de su secuencia y que se pueden manifestar en
modificaciones específicas de la función de ese gen.
Finalmente, durante la fecundación, el espermatozoide aporta
únicamente su núcleo, con toda su carga genética, mientras que
el óvulo aporta, a parte de su núcleo con toda la carga genética
Síndrome de Williams y síndrome de la duplicación
u
correspondiente, todo el resto de componentes citoplasmáticos,
de la región de Williams
.ed
incluidas las mitocondrias. Este hecho conlleva diversas conse-
cuencias. En primer lugar, como ya se ha comentado, la presencia
c
uo
en el nuevo organismo de material genético de origen materno y Posteriormente durante la meiosis, se puede producir tam-
paterno genera un último nivel de variabilidad genética. En se- bién una falta de segregación de los cromosomas homólogos
c@
gundo lugar, implica que las mitocondrias, con su pequeño pero durante la anafase I, e incluso de las cromátidas hermanas du-
les
imprescindible cromosoma, se hereden únicamente por vía ma- rante la anafase II, lo que genera anomalías que afectan al nú-
terna (lo que constituye un tipo de herencia biológica que se de- mero de cromosomas, como por ejemplo trisomías (presencia
ob
nomina herencia materna), de modo que los síndromes asociados de tres cromosomas homólogos) y monosomías (presencia de
br
a defectos en el ADN mitocondrial, de los cuales se ha hablado un solo cromosoma en lugar de un par de homólogos). En el
/a
brevemente en el apartado ADN, cromatina y cromosomas de este capítulo se tratarán con mucho más detalle los tipos y las con-
capítulo, se hereden únicamente por vía materna. secuencias de las anomalías cromosómicas debidas a errores en
no
la meiosis.
m
alu
Si has comprendido la dinámica de la meiosis, serás capaz de
explicar por qué es un proceso esencial para generar variabi-
el
lidad genética y de qué tres maneras se logra ésta. ¿Es cierto que los varones afectados por una dupli-
od cación del cromosoma Y son más violentos que la
media de la población?
ad
Errores durante la meiosis y sus

riv
consecuencias biomédicas
op
Anatomía molecular del material

us
Durante el proceso de meiosis se pueden producir distintos ti-

genético
de
pos de errores que afectan la topología de los cromosomas

y/o su repartición entre las células hijas, lo que puede tener dis-
El término genoma se acuñó en 1920 para definir el conjunto
da
tintas consecuencias biomédicas con implicaciones sobre el

de genes que lleva un organismo. En el caso del genoma huma-
iva
comportamiento de las personas afectadas de interés en Psi-

no, está formado por unos 20.000 genes, los cuales se distribu-
cología
pr
yen entre los 23 cromosomas que forman su genoma haploide.

La mayor parte del ADN, sin embargo, está desprovista de ge-
ia
Es posible que durante la síntesis de ADN previa a la meiosis se nes. De hecho, solo el 2,9 % de las secuencias de ADN contie-
op
produzca algún error de copia, lo que introduciría una mutación nen información para la síntesis de proteínas, lo que plantea la
ac
que afectaría a las células germinales implicadas, de modo que cuestión de la función del resto del material genético. Durante
podría ser transmitida a los descendientes. Esto jamás ocurre con un tiempo se usó la expresión «ADN basura» (junk DNA en in-
al
las mutaciones que se producen durante la mitosis en la línea so- glés) para referirse a este ADN sin función conocida, pero ac-
ce
mática, que solo afectan al individuo en el que se han producido. tualmente se sabe que la inmensa mayoría de las secuencias sí
ne
tienen función, por lo que esta expresión debe ser rechazada.

En el caso del genoma humano, la información con la que se
rte
Mutación es cualquier cambio en la secuencia génica de un or-

cuenta proviene principalmente de dos grandes proyectos in-
ganismo, pudiendo ser dicho cambio desde la simple altera-
pe
ternacionales, el Proyecto Genoma Humano, que se completó

ción de un par de bases en el ADN, a una transformación gené-
en abril de 2003 tras una década de trabajo, y el Proyecto EN-
xto
tica que llegue a afectar a uno o varios cromosomas.

CODE (acrónimo de enciclopedia de los elementos del ADN, en
te
inglés ENCyclopaedia Of DNA Elements), que se inició en setiem-

También existe la posibilidad de errores durante el entrecruza- bre de 2003.
te
miento de las cromátidas de los cromosomas homólogos, lo que

Es
podría producir cromosomas con algún segmento de ADN repeti- Proyecto Genoma Humano: su objetivo fue secuenciar com-
do, un tipo de mutación denominado duplicación, y al mismo pletamente el ADN de una persona, para identificar los ge-
tiempo, en el cromosoma homólogo, la falta de algún segmento, nes que contiene.
otro tipo de mutación denominado deleción (en el capítulo se tra- Proyecto ENCODE: pretende terminar de perfilar la identifi-
tan estas alteraciones cromosómicas con mucha más profundi- cación de estos genes e identificar además todos los otros
dad). En ambos casos, las consecuencias para el individuo que se elementos contenidos en la secuencia del ADN que sirven
generase a partir de estos gametos dependerían del gen implicado para regular la función de los genes y del material genético
y del alelo concreto aportado por el gameto del otro progenitor. en su conjunto.
',
Además, existen otros proyectos en marcha cuyo objetivo es revés). Así pues, inicialmente, cuando todavía se desconocía la
ahondar en los detalles moleculares del genoma humano y de la naturaleza exacta del material hereditario y todos los análisis ge-
regulación de su función, como por ejemplo: néticos se realizaban a través de la manifestación de los genes so-
bre las características de los organismos, los genes se definían
Proyecto de los 1000 Genomas (1000 Genomes Project), se ini- como los factores que controlaban la herencia de los caracteres
ció en enero de 2008 y su objetivo es determinar la variación hereditarios, y se asumía que cada gen controlaba una caracterís-
existente entre el genoma de distintas personas. tica concreta.
u
Proyecto Epigenoma Humano (Human Epigenome Project): En 1944 Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty pu-
.ed
también se inició en 2008 y su objetivo es catalogar todas las blicaron un artículo donde se describía, utilizando bacterias de la
modificaciones epigenéticas de los diversos tejidos humanos. especie Diplococcus pneumoniae como modelo experimental, que
c
uo
el ADN es el soporte molecular de la información genética, y no
Todo ello permite tener un conocimiento profundo de la las proteínas que lleva asociadas. Este descubrimiento transformó
c@
anatomía del genoma humano y de la regulación de la expre- el concepto de gen, que pasó a definirse como una región del ADN
les
sión génica. que contribuye a la determinación de una característica biológica.
Posteriormente, en la década de 1940, George W. Beadle y Edward
ob
L. Tatum descubrieron, trabajando con mutantes del hongo Neu-
br
El concepto de gen rospora crassa, la existencia de una relación directa entre la infor-
/a
mación contenida en los genes y la actividad específica de las en-
No resulta fácil definir el concepto de gen, a pesar de ser uno zimas, por lo que un gen pasó a ser considerado como una unidad
no
de los más utilizados en Genética, Biología molecular, Biomedici- de función, y se estableció una correspondencia entre un gen –
m
na y Evolución. De hecho, hay quien dice que cada genetista tiene una enzima. Posteriormente, esta definición se amplió para in-
alu
su propia definición. Probablemente sea exagerado, pero lo cierto cluir cualquier proteína, no únicamente las enzimas, bajo el con-
es que el concepto de gen ha ido cambiando en el marco de los cepto un gen – una proteína (o una cadena polipeptídica, puesto
el
nuevos descubrimientos, y no resulta fácil establecer una formu- que como se discutió en el capítulo 'La química de la vida', algu-
od
lación que incluya todos los diversos tipos de genes y sus diferen- nas proteínas están formadas por más de una cadena polipeptídi-
ad
tes peculiaridades. ca, en virtud de la estructura cuaternaria que presentan algunas

de estas biomoléculas).
riv
En 1958 se descubrió el flujo de información genética, el proceso

op
Los genes son las unidades básicas de la herencia biológica; o,

que permite que la información contenida y codificada en el ADN
dicho de otro modo, los elementos que codifican y transmiten
us
«circule» hasta las proteínas, pasando por una molécula inter-

la información para determinar las características biológicas
mediaria, el ARN (v. el apartado El flujo de la expresión génica de
de
de los organismos.
este capítulo para una descripción detallada de este flujo de in-
formación génica), lo que llevó a Francis Crick a postular el deno-
da
Estas definiciones resultan útiles y razonablemente sencillas, minado dogma central de la Biología molecular, el cual se ha de-
iva
pero necesariamente incompletas. Tal vez la mejor manera de mostrado que no es del todo correcto puesto que excluye deter-
pr
empezar a comprender qué es un gen sea viendo la evolución his- minados tipos de genes, como se verá más adelante.
tórica de este concepto. Cabe decir, sin embargo, que la visión
ia
completa de qué es un gen no se obtendrá hasta el final de este

op
Según el dogma central de la Biología molecular propuesto por

capítulo, una vez se haya examinado la anatomía molecular de les
Francis Crick, la información genética sigue un flujo que va
ac
genes y del genoma humano (apartado Elementos del gen eucario-

desde el ADN al ARN y de estas moléculas a las proteínas (o a
ta: el genoma humano), el mecanismo de expresión génica (apar-
al
las cadenas polipeptídicas), de manera que la secuencia de nu-

tado El flujo de la expresión génica) y los sistemas de regulación de
cleótidos de estos ácidos nucleicos determina la secuencia de
ce
esta expresión (apartado Regulación de la expresión génica).

aminoácidos de cada cadena polipeptídica concreta.
ne
Hasta la década de 1940, muchos genetistas apostaban por las

proteínas como soporte de la información genética, dada la enor-
rte
me variación que puede proporcionar la combinación de 20 ami-

pe
noácidos diferentes unidos en cadenas de secuencia y longitud

¿Por qué Francis Crick denominó «dogma» a su
variables, en lugar de considerar el ADN, una «simple» fibra
xto
postulado?
formada por la unión lineal de únicamente cuatro tipos de nucle-
te
ótidos diferentes, lo que genera una complejidad estructural mu-

cho menor (v. capítulo 'La química de la vida'). De forma general, En 1961, François Jacob y Jacques Monod descubrieron la exis-
te
se asumía que la información genética viajaba dentro de los cro- tencia de elementos reguladores que controlaban la expresión de
Es
mosomas, como se deduce de la repartición de estas estructuras los genes, lo que hizo que estos también se incluyeran de algún
durante la mitosis y muy especialmente la meiosis (v. los aparta- modo en la definición de gen (para una discusión sobre la locali-
dos El ciclo celular y la reproducción celular por mitosis y La reproduc- zación de estos elementos reguladores v. el apartado Elementos del
ción sexual y la formación de gametos por meiosis de este capítulo), gen eucariota: el genoma humano; para una exposición sobre su
unas observaciones que dieron lugar a la denominada Teoría cro- función en el contexto de la expresión génica, v. el apartado Re-
mosómica de la herencia, pero se consideraba que el ADN que los gulación de la expresión génica). Finalmente, durante las décadas de
formaba era únicamente el armazón y que la información residía 1980 y 1990 se vio que la mayor parte de genes eucariotas se en-
en las proteínas asociadas (actualmente se sabe que es justo al
',
cuentran partidos por secuencias intercaladas que no contienen De todos ellos, los ARN mensajeros son los únicos que a su vez
información para la síntesis de ningún fragmento proteínico (v. el transportarán la información genética desde el ADN hasta los ri-
apartado Elementos del gen eucariota: el genoma humano); que ade- bosomas, donde dirigirán la síntesis de proteínas.
más no todas las secuencias codificantes terminan formando En lo que respecta a las secuencias no codificantes, pueden te-
parte de todos los ARN mensajeros –o dicho de otro modo, que ner función estructural y de regulación, aunque algunas de ellas
un mismo gen puede codificar distintas proteínas– (v. el apartado son todavía de función desconocida. Estas secuencias no codifi-
El flujo de la expresión génica); que un mismo gen puede tener cantes se encuentran localizadas entre los genes del genoma, y
u
efectos sobre diversas características biológicas y que una misma también las hay en el interior de los genes, intercaladas entre las
.ed
característica puede venir determinada o condicionada por diver- secuencias codificantes.
sos genes; y que el producto de algunos genes consiste en molé-
c
uo
culas de ARN pero no en proteínas (v. los apartados El flujo de la
La mayor parte de los genes eucariotas, y esto incluye los hu-
expresión génica y Regulación de la expresión génica de este capítu-
c@
manos, son genes partidos, lo que significa que entre las se-
lo), lo que hizo evidente la parcialidad del denominado dogma
cuencias codificantes, denominadas exones, se encuentran in-
les
central de la Biología molecular y la imposibilidad de usar una única
tercaladas secuencias no codificantes, denominadas intrones.
definición sencilla para definir el concepto de gen.
ob
br
La Fig. 4-17 explicita los principales elementos de un gen eu-
Actualmente, una de les definiciones de trabajo más utilizadas
/a
cariota. Antes del inicio de las secuencias codificantes, entre las
de gen afirma que es una región formada por una secuencia
cuales, como se ha visto, se suelen encontrar también secuencias
no
genómica discreta y localizable que corresponde con una uni-
intercaladas no codificantes, intrones, todo gen presenta siempre
m
dad hereditaria, que se transcribe al menos en parte a una mo-
una secuencia de nucleótidos no codificante denominada promo-
alu
lécula de ARN, y que incluye además regiones reguladoras, re-
tor. El promotor está formado por distintas secuencias nucleotí-
giones transcritas a ARN pero no traducidas a proteína y otras
dicas con funciones específicas, las cuales se encuentran muy
el
secuencias funcionales.
conservadas en los distintos genes. Se dice que se encuentra en
od
cis, lo que significa que se sitúa siempre sobre la misma hebra de
ad
ADN que la secuencia codificante (se denomina cis por oposición a

Si has comprendido la evolución del concepto de gen, serás
las secuencias que se puedan encontrar en otras hebras de ADN,
riv
capaz de entender la importancia de los avances técnicos y no

que se dice entonces que están en trans).
op
solo conceptuales en la consecución de los avances científi-

cos, por ejemplo en el contexto de la Genética.
us
La función del promotor es posicionar la maquinaria molecular

de
que va a transcribir la información del gen a una cadena de

ARN.
Elementos del gen eucariota: el genoma
da
humano
iva
pr
El genoma humano está constituido por 3.000 millones de

La caja TATA
nucleótidos (3 x 109 nucleótidos), y posee una estructura com-
ia
pleja. Las secuencias de ADN del genoma humano se pueden

op
clasificar en dos grandes grupos: codificantes y no codificantes.

Al final de la secuencia codificante, existen otros elementos co-
ac
nocidos como terminadores, que indican a la maquinaria mole-

al
Las secuencias codificantes son aquéllas que cuando se ex- cular que transcribe el gen dónde detenerse y dejar de sinteti-
presan, la información que contienen termina formando parte zar la correspondiente molécula de ARN.
ce
de una molécula de ARN.

ne
Más allá del promotor, en lo que se denomina «corriente arri-

rte
Esta definición es independiente del tipo de molécula de ba» (upstream) del inicio de transcripción del gen, se encuentran
pe
ARN que se sintetice y también de que más adelante esta infor- otras secuencias nucleotídicas denominadas intensificadores
mación dirija la síntesis de proteínas o alternativamente no lo (enhancers) y silenciadores (silencers), las cuales se sitúan a dis-
xto
haga. En este sentido cabe recordar que existen diversos tipos tancias muy variables del inicio de transcripción.
te
de moléculas de ARN, atendiendo a su estructura y función (v.

el apartado Estructura y función del ARN del capítulo 'La química
te
La función de los intensificadores y los silenciadores es con-

de la vida'; a nivel funcional se discutirán más extensamente
Es
trolar la expresión de las secuencias codificantes a las que van

en los siguientes apartados de este capítulo):
asociadas, indicándoles en qué tejidos, momento del ciclo bio-
lógico, circunstancia, intensidad, etc., se deben expresar. Estas
ARN mensajero (ARNm).
ARN ribosómico (ARNr).
ARN de transferencia (ARNt).
Terminador Secuencia
Intensificador Silenciador Intensificador Promotor Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3 aislante Intensificador Promotor Exón
ADN
BRE TATA Inr BRE TATA Inr
MicroARN (ARNmi)
Fig. 4-17 | Principales elementos de un gen eucariota. Para una explicación,
véase el texto.
',
lógico, circunstancia, intensidad, etc., se deben expresar. Estas

Los SINE tienen menos de 500 pares de bases de longitud y
secuencias son las que permiten ajustar el funcionamiento del
pueden encontrarse hasta 500.000 copias por genoma. Los LINE,
genoma a las condiciones externas, para responder a ellas, y lo
en cambio, tienen unos 6.400 pares de bases de longitud, y se es-
hacen en virtud de su unión a unas proteínas denominadas ge-
tima que hay hasta 100.000 copias en el genoma. Tal vez, uno de
néricamente factores de transcripción específicos. En este con-
los aspectos más interesantes de los SINE y los LINE es que mu-
texto, los intensificadores son aquellas secuencias que, cuan-
chos de ellos forman parte de los denominados elementos genéti-
do se une a ellas un factor de transcripción específico, activan
cos transponibles. Los elementos genéticos transponibles, deno-
la expresión de la secuencia codificante a la que van asocia-
u
A diferencia de los promotores, la secuencia, el número y la minados también transposones (anteriormente fueron conocidos
dos; los silenciadores, en cambio, tiene la función contraria, im-
.ed
posición de los intensificadores y los silenciadores es extre- como «genes saltarines»), son secuencias de ADN que tienen la
pedir su expresión.
madamente variable entre un gen y otro, lo que a menudo di- capacidad de moverse a otras localizaciones dentro del genoma.
c
uo
ficulta su identificación. También se han encontrado algunas Para ello utilizan unas determinadas secuencias repetidas que se
secuencias intensificadoras o silenciadoras dentro de intro- localizan en sus extremos y enzimas que permiten su copia y mo-
c@
nes, es decir, «corriente abajo» (downstream) del inicio de vilización a otras zonas del genoma, las cuales son similares a al-
les
transcripción de la secuencia codificante. En todos los casos, gunas secuencias y enzimas que se encuentran en virus cuyo ciclo
los intensificadores y los silenciadores se encuentran en cis biológico incluye la capacidad de integrarse dentro del genoma de
ob
respecto al gen cuya expresión regulan. En el apartado Regu- la célula huésped. A pesar de que la frecuencia de transposición es
br
lación de la expresión génica se discutirá extensamente su me- relativamente baja, de 1/100.000 a 1/10.000.000 por generación,
/a
canismo de actuación. se sabe que son responsables de algunas mutaciones, puesto que
Asimismo, en el genoma también se pueden encontrar las al movilizarse y transponerse a otras localizaciones cromosómi-
no
denominadas secuencias aislantes (insulators), cuya función es cas pueden interferir con las secuencias codificantes de genes de
m
impedir que los elementos reguladores de una secuencia codifi- esa zona o con sus regiones reguladoras.
alu
cante (es decir, sus intensificadores y promotores) actúen sobre
otras secuencias codificantes cercanas distintas a la suya; dicho
el
Se ha relacionado la transposición de algunos elementos ge-
de otra manera, su función es aislar los distintos bloques de od néticos transponibles con determinadas condiciones psiquiá-
expresión génica para evitar «cortocircuitos» entre ellos.
tricas, como esquizofrenia, autismo y trastorno bipolar, entre
ad
otras.
riv
Si has comprendido la función de los promotores y de los in-

op
tensificadores/silenciadores, serás capaz de entender la gran

Finalmente, cabe destacar también la presencia en el genoma
importancia de la regulación de la expresión génica para el fun-
us
de familias génicas, que son grupos de genes que provienen de un

cionamiento de las células y los organismos.
gen ancestral mediante mecanismos de duplicación génica y
de
evolución (para una exposición amplia sobre los mecanismos

Además de las secuencias codificantes y de las secuencias no evolutivos, v. capítulo ), lo que hace que sus secuencias nucleotí-
da
codificantes asociadas a la expresión génica, el genoma huma- dicas sean parecidas; y los denominados seudogenes, que son
iva
no contiene otros elementos implicados en el funcionamiento segmentos de ADN cuya secuencia nucleotídica es similares a la
pr
global del genoma, entre los que cabe destacar las denomina- de genes conocidos, pero que a diferencia de estos han perdido la
das secuencias centroméricas, implicadas en la función del cen- capacidad de expresarse, generalmente debido a extensas muta-
ia
trómero de los cromosomas durante la mitosis y la meiosis, y ciones que afectan a su zona promotora y/o intensificadora. Los
op
las secuencias teloméricas, implicadas en el mantenimiento de la seudogenes son considerados reliquias evolutivas de sucesos de
ac
integridad de los cromosomas, como se ha discutido en el duplicación génica, en el que uno de los genes perdió la capaci-
apartado La replicación de los extremos de los cromosomas de este dad de expresarse.
al
capítulo. Además, también se encuentran regiones genómicas En resumen, según los resultados publicados en 2014 por el
ce
amplias formadas por el denominado ADN repetitivo. El ADN re- proyecto ENCODE, al 80 % del genoma humano se le puede asig-
ne
petitivo consta de secuencias particulares de nucleótidos que se nar una función, y solo el 20% no tendría una función aparente o
repiten un número elevado de veces dentro de un cromosoma. ésta sería aún desconocida. Dentro de este 80 %, el 2,9 % corres-
rte
Dentro de esta categoría cabe destacar: pondería a exones; el 20 % a intrones; otro 20 % a promotores e
pe
intensificadores; y el resto a regiones implicadas en la topología

Las secuencias que codifican los ARN ribosómicos (ARNr), del DNA (como el centrómero y las regiones teloméricas), a se-
xto
que se encuentran repetidas en tándem en diversas locali- cuencias codificantes de microARN, y a zonas específicas para
te
zaciones cromosómicas, lo que permite una alta tasa de modificaciones epigenéticas (tanto de las modificaciones epige-
síntesis de los ARNr, imprescindibles para la formación de néticas como de los microARN, implicados todos ellos en la regu-
te
los ribosomas. lación de la expresión génica, se hablará en el apartado Regulación

Es
Los denominados elementos dispersos cortos (o SINE, short de la expresión génica).

interspersed elements).
Los elementos dispersos largos (o LINE, long interspersed
elements). El flujo de la expresión génica
Como se vio en el capítulo 'La química de la vida', la estructura
del ADN consiste en una secuencia lineal de nucleótidos. En últi-
ma instancia, esta secuencia dicta la correspondiente en los di-
',
versos tipos de ARN, y en el caso de los ARN mensajeros también A

(5’) C G C T A T A G C G T T T (3’) Secuencia que corresponde al gen
dicta la secuencia de aminoácidos de la proteína que se termina (3’) G C G A T A T C G C A A A (5’) Banda de ADN molde
sintetizando, siendo las proteínas el producto final de la expre-
(5’) C G C U A U A G C G U U U (3’) Transcrito de ARN
sión de la mayoría de genes –pero no de todos, como se ha discu-
tido en apartados precedentes– (Fig. 4-18).
B 3’ 5’
Gen a
5’ 3’
La transferencia de información desde la secuencia de nucleó-
u
tidos del ADN a la correspondiente del ARN y, si es el caso, a la 3’ 5’
.ed
Gen b Gen c
de aminoácidos de las proteínas, recibe el nombre de flujo de la 5’ 3’ 5’ 3’
c
expresión génica –o flujo de información–. Consiste en dos
uo
Fig. 4-19 | El ARN se transcribe a partir de la cadena molde. (A) El transcrito
procesos: la transcripción, que es el paso de información del de ARN es complementario a la cadena molde, y discurre en dirección antipa-
c@
ADN al ARN durante la síntesis de estas moléculas; y la traduc- ralela. (B) Cualquiera de las dos cadenas del ADN bicatenario pude servir de
molde para la transcripción. Es más, en una misma hebra puede haber genes
ción, que es el paso de información del ARN mensajero a las
les
cuya información se encuentre en una cadena y otros en la otra. En todos los
proteínas durante su síntesis. casos la dirección de la síntesis del transcrito de ARN será 5’→3’, lo que impli-
ob
ca que la cadena molde se irá transcribiendo de 3’→5’.
br
del ADN). Además, del mismo modo que las dos cadenas del ADN
Transcripción: del ADN al ARN
/a
son antiparalelas, también deben serlo la cadena molde de ADN y
la cadena de ARN que se sintetiza. Es decir, que si el ARN se sinte-
no
tiza en sentido 5’→3’, la cadena molde del ADN debe discurrir en
m
La transcripción es el proceso molecular en el que se sintetizan
sentido 3’→5’ (Fig. 4-19 v. el apartado Ácidos nucleicos del capítulo
alu
moléculas de ARN sobre un molde de ADN. En las células eu-
'La química de la vida' para una exposición sobre la direccionali-
cariotas se realiza siempre dentro del núcleo.
dad de las cadenas de ácidos nucleicos y la implicación de esta di-
el
reccionalidad durante su síntesis).
od
La transcripción da por resultado la síntesis de una molécula La principal proteína implicada en la síntesis de ARN es la
ad
de ARN de cadena sencilla que es siempre complementaria a una denominada polimerasa de ARN, una enzima que cataliza la
región concreta de una de las dos cadenas del ADN. La cadena de unión secuencial de ribonucleótidos a la cadena de ARN en cre-
riv
ADN que se transcribe, es decir, la que sirve de molde, se deno- cimiento en dirección 5’→3’ utilizando la cadena molde del
op
mina precisamente así, cadena molde, y su complementaria, cade- ADN. No es, sin embargo, la única proteína implicada. La trans-
us
na acompañante. Así pues, la secuencia de nucleótidos de la molé- cripción requiere de un complejo multiproteínico. De forma re-
cula de ARN que se forma durante la transcripción es siempre sumida, una serie de proteínas reconocen las secuencias pro-
de
complementaria a la secuencia de nucleótidos de la cadena molde motoras del gen y posicionan a la ARN polimerasa en el deno-
del ADN, y por consiguiente su secuencia es la misma que la de la minado sitio de inicio de la transcripción (Fig. 4-20).
da
cadena acompañante (Fig. 4-19; v. Vídeo 4-6 y Vídeo 4-7).

iva
pr
Factores de transcripción generales

ia
Nucleótidos del ADN

op
A TFIID
ac
TFIIA TFIIB
Del mismo modo que los nucleótidos de las dos cadenas del
ADN se emparejan entre sí, también existe complementariedad
al
TFIIF Otros factores

entre las bases nitrogenadas de los ribonucleótidos del ARN y los Cola
ce
desoxirribonucleótidos del ADN. En este caso, la complementa- TFIIE

ne
riedad es C-G y A-U (puesto que en el ARN la U sustituye a la T ARN polimerasa II

TFIIH
rte
ADN
pe
Transcripción
xto
te
ARNm ARNmi ARNs ARNr ARNt

te
NTP
Maduración
Es
Regulación B
Ribosoma
Elongación
Traducción
ARN
Proteína
Fig. 4-20 | Esquema general de la iniciación (A) y elongación (B) de la trans-
Fig. 4-18 | Esquema simplificado del flujo de información genética. Se indi- cripción en eucariotas. Se muestran los principales factores de transcripción
can los distintos tipos de ARN que se generan durante la trascripción. generales implicados.
',
Cuando el complejo de transcripción se une al promotor, pa-

ra que se pueda iniciar la síntesis de la cadena de ARN primero Maduración de los ARN y proceso de corte y
se deben separar localmente las dos cadenas que constituyen el empalme alternativo
ADN bicatenario, de forma que la cadena molde quede libre de
las uniones con la cadena acompañante y pueda así dirigir la Una vez ha terminado el proceso de transcripción, el ARN que
incorporación secuencial de ribonucleótidos específicos a la ca- se forma, denominado transcrito primario, debe experimentar una
dena de ARN en crecimiento. Además, también se deben resol- serie de modificaciones antes de ser funcional. Estas modificacio-
u
ver problemas topológicos, como por ejemplo la existencia de nes dependen de cada tipo de ARN.
.ed
superenrollamientos en la doble hélice del ADN y la unión de la
hebra de ADN a las proteínas acompañantes en la cromatina ARN ribosómicos: existen cuatro tipos de ARN ribosómicos,
c
uo
(las histonas). Una vez que el complejo de transcripción ha re- que constituirán los ribosomas (junto con algunas proteínas
conocido el promotor y la polimerasa de ARN se ha unido a él, ribosómicas). Estos distintos ARN ribosómicos se nombran
c@
cataliza la inserción del primer ribonucleótido trifosfato 5’ (pa- por su coeficiente de sedimentación en técnicas de ultracen-
les
ra una descripción bioquímica de estas moléculas, v. el aparta- trifugación: 5S, 5,8S, 18S y 28S (S proviene de coeficiente de
do Ácidos nucleicos del capítulo 'La química de la vida'), que es Svedberg, que es la unidad de sedimentación utilizada). Los
ob
simplemente el primer nucleótido en el lugar de inicio de la ARN ribosómicos 5,8S, 18S y 28S están codificados por un
br
transcripción de la cadena de ADN molde. Este primer suceso único gen, que los contienen a todos, de manera que el trans-
/a
de síntesis de la cadena de ARN se denomina iniciación. Al pro- crito primario que se forma presenta estos tres ARN unidos,
seguir la polimerización del ARN, los ribonucleótidos comple- de forma encadenada. Para ser funcionales, un complejo mul-
no
mentarios posteriores se insertan y se unen entre sí por enlaces tiproteínico que incluye enzimas nucleolíticas (cuya actividad
m
fosfodiéster. Este proceso prosigue siempre en dirección 5’→3’, es cortar ácidos nucleicos) los reconoce y escinde los tres ARN
alu
lo que implica que la cadena molde de ADN se vaya leyendo en ribosómicos correspondientes. En este proceso intervienen
la dirección opuesta, 3’→5’, formándose un dúplice temporal también otro tipo de moléculas de ARN denominadas genéri-
el
ADN/ARN en el que los desoxirribonucleótidos del ADN perma- camente ARN pequeños (o ARNs, del inglés small RNA). Estas
od
necen temporalmente unidos mediante enlaces de hidrógeno a moléculas están codificadas en otras partes del genoma, y se
ad
los ribonucleótidos correspondientes del ARN. La longitud de conocen 71 diferentes. El ARN 5S está codificado por un gen
este dúplice es de ocho pares de bases, de modo que a medida individual, de forma que se transcribe de forma independien-
riv
que la síntesis de la cadena de ARN va progresando y la molé- te.

op
cula de ARN se va elongando, el dúplice se va separando por el ARN de transferencia: típicamente, los ARNt tienen entre 75 y
us
otro extremo, lo que permite que las dos cadenas de ADN, la 95 nucleótidos de longitud, y existen entre 41 y 55 ARNt dife-
molde y la acompañante, se vuelvan a reasociar. rentes. En el genoma, vienen codificados en forma de precur-
de
sores más largos, que incluyen diversos ARNt unidos entre sí

de forma encadenada. Por consiguiente, como en el caso de
da
En el proceso de transcripción se pueden identificar tres fases

los ARNr, antes de ser funcionales sus transcritos primarios
iva
diferentes, en función de los sucesos específicos que se pro-

deben ser procesados por un complejo multiproteínico que
ducen y de las proteínas concretas que intervienen: la inicia-
pr
también incluye una enzima nucleasa, que reconoce los límites

ción, la elongación y la terminación.
entre ellos y los escinde. Además, una vez escindidos, otra en-
ia
zima específica reconoce el extremo 3’ de la molécula de

op
Con el tiempo, la polimerasa de ARN recorre todo el gen, co- ARNt, elimina los últimos nucleótidos y añade, siempre, el
ac
piando tanto las secuencias codificantes (exones) como tam- trinucleótido terminal CCA. Finalmente, otras enzimas reco-
bién las no codificantes (intrones), si las hay, hasta que en- nocen secuencias internas de la molécula y modifican de for-
al
cuentra una secuencia nucleotídica específica que actúa de se- ma dirigida algunos nucleótidos, lo que incrementa la especi-
ce
ñal de terminación. Estas secuencias de terminación, de unos ficidad de estas moléculas imprescindibles para el proceso de
ne
40 pares de bases de longitud, presentan zonas de complemen- traducción. Se han identificado más de 50 modificaciones es-
tariedad interna, lo que hace que la parte terminal de la cadena pecíficas diferentes.
rte
de ARN se pliegue sobre sí misma, como una horquilla. Este ARN mensajeros: los ARNm son los que experimentan más
pe
plegamiento facilita la unión de una proteína específica, deno- modificaciones a partir del transcrito primario antes de ser
minada genéricamente factor de terminación, que induce que el funcionales y poder dirigir la síntesis de la proteína corres-
xto
complejo enzimático de la transcripción se desensamble y, en pondiente. Como ya se ha comentado, todos los ARN, inclui-
te
consecuencia, que termine el proceso de transcripción. dos los ARNm, se sintetizan en el núcleo celular, y no salen de
éste hasta que han madurado y son plenamente funcionales.
te
El proceso de maduración de los transcritos primarios para

Es
formar moléculas de ARNm funcionales incluye diversos pa-

ARN polimerasas de eucariotas
sos secuenciales (Fig. 4-21):
En primer lugar, una enzima específica reconoce el extremo
5’ del transcrito primario y le añade de forma inespecífica
La molécula de ARN que se genera tras el proceso de trans-
(es decir, a todos ellos sin distinción) un nucleótido guanina
cripción recibe el nombre de transcrito primario, y antes de ser
(G) modificado en una unión no convencional. Concreta-
funcional debe experimentar modificaciones específicas.
mente, se trata de una 7-metil-guanosina-trifosfato, y la
unión se produce entre el extremo 5’ de este nucleótido y el
',
Exón Intrón Exón Intrón Exón proceso de corte y empalme (splicing en inglés). Los intrones
1 1 2 2 3
son reconocidos a través de determinadas secuencias nucle-
ADN
otídicas que se encuentran en sus extremos. En una primera
fase, el complejo de corte y empalme reconoce el extremo 5’
Transcripción
de los intrones y los corta, y con el extremo libre forma un
Exón Intrón Exón Intrón Exón
Adición del cap 1 1 2 2 3 Transcrito bucle cercano al extremo 3’ de los mismos. Posteriormente,
en 5’ durante la 5’ cap 3’ primario
polimerización corta el extremo 3’ de los intrones y une los exones resul-
u
tantes (Fig. 4-22).
.ed
Procesamiento
Intrón Intrón
1 2 Este proceso se produce de forma extremadamente estricta,
c
uo
Exón Exón Exón de manera que en la unión final de los exones no falta ni sobra
Corte en 3’ y 1 2 3 Precursor
5’ cap An ni un solo nucleótido de la secuencia. En caso contrario, la
c@
poliadenilación de ARNm
traducción posterior durante la síntesis de proteínas sería in-
Intrón 1
les
Eliminación de correcta, y se generaría una proteína defectuosa. Lo que sí su-
intrones (splicing) Intrón 2
cede en numerosas ocasiones es que a partir de un transcrito
ob
Exón Exón Exón primario se generan diversos ARNm, en función de qué se-
Transporte al 1 2 3 ARNm
br
citoplasma 5’ cap An maduro cuencias son eliminadas como intrones y cuáles permanecen
/a
como exones. Dicho de otra manera, en algunas ocasiones al-
gunos exones son eliminados como si fuesen intrones, lo que
no
Traducción H 2N COOH Proteína hace que, a partir de un mismo gen, se pueden sintetizar di-
m
versas cadenas de ARNm y, en consecuencia, diferentes prote-
alu
ínas, las cuales a su vez tendrán funciones distintas
Fig. 4-21 | Procesamiento del trascrito primario hasta la generación de un (Fig. 4-23).
el
ARNm funcional. Se muestra también que hasta que no ha madurado com-
pletamente, el transcrito no sale del núcleo celular y alcanza el citoplasma, od
donde podrá dirigir la síntesis de la proteína correspondiente.
El proceso mediante el cual a partir de un mismo transcrito pri-
ad
mario se pueden generar diferentes ARNm, en función de las

extremo 5’ de la molécula de ARN (5’-5’). Este nucleótido,
riv
secuencias que son eliminadas durante el proceso de corte y

que de forma general se denomina caperuza (o cap), confie-
op
empalme, se denomina corte y empalme alternativo, y justifica

re estabilidad a la molécula de ARN y contribuye posterior-
que un mismo gen pueda dirigir la síntesis de diferentes prote-
us
mente a posicionar los ribosomas donde se realizará la

ínas.
traducción.
de
A continuación, otra enzima reconoce el extremo 3’ del

transcrito y elimina los últimos nucleótidos que lo forman. El proceso de corte y empalme alternativo está controlado
da
Inmediatamente después, otra enzima añade a este extremo genéticamente, de forma que en cada tipo celular y en cada si-
iva
3’ libre un polinucleótido formado exclusivamente por ade- tuación concreta, el transcrito primario es procesado de la
pr
ninas (A), que se viene en denominar cola de poli-A. Esta forma correcta para que se terminen sintetizando las proteí-
cola de poli-A confiere estabilidad a los ARNm, y evita que nas adecuadas. Además, en una misma célula se pueden gene-
ia
sean degradados por las enzimas nucleolíticas presentes en rar distintos ARNm a partir de un mismo transcrito primario,
op
el citoplasma celular. De hecho, se ha visto que hay una re- en la proporción adecuada según las necesidades de esa célula
ac
lación directa entre la longitud de la cola de poli-A y el tie- mediante el proceso de corte y empalme alternativo. Esta re-
mpo de permanencia de este tipo concreto de ARNm en el gulación depende tanto del complejo de corte y empalme co-
al
citoplasma, de modo que cuanto más larga es la cola de po- mo también de las secuencias que se encuentran en los extre-
ce
li-A, más tiempo permanece ese ARNm activo en el cito- mos de los intrones, que pueden ser reconocidas con mayor o
ne
plasma. Este hecho tiene dos consecuencias importantes. En menor facilidad. Esta capacidad de generar distintos ARNm a
primer lugar, una mayor permanencia implica una mayor partir de la información contenida en un mismo gen justifica
rte
capacidad para dirigir la síntesis de más cadenas polipeptí- que con tan solo los 20.000 genes del genoma humano, el
pe
dicas, lo que implica un mayor grado de expresión de ese

gen. En segundo lugar, implica que la adición de la cola de
xto
A
poli-A es específica de cada ARNm, puesto que cada tipo 5’ ’ ’ ’ ’ ’ ’ 3’
AGGURAGU YURAC YYYYYYYY N C A G G Pre-ARNm
te
concreto debe tener una vida media determinada para poder

Exón 1 Intrón Exón 2
realizar su función.
te
Intrón
Finalmente, un complejo multiproteínico que incluye diver-

Es
5’ 3’
AG G
sas enzimas reconoce los intrones, los corta y los elimina, y Exón 1 Exón 2
Porción de ARNm
une los exones resultantes en una única cadena de ARN, que B

Lazo
Secuencia intrón
se habrá convertido así en un ARNm funcional capaz de di-
rigir, una vez translocado al citoplasma celular, la síntesis 5’ secuencia 3’ secuencia
A 3’
exón exón OH
2’ HO A A
de una proteína específica. Este complejo multiproteínico se 5’ 3’ 5’
OH
3’ 5’
+
3’
denomina complejo de corte y empalme (o espliceosoma,

Fig. 4-22 | Proceso de corte y empalme, mediante el que se eliminan los in-
por el nombre en inglés spliceosome), y el proceso de elimi-
trones y se unen los exones en una única cadena de ARNm. N indica cualquier
nación de los intrones y unión de los exones resultantes, nucleótido, Y cualquier pirimidina, y R cualquier purina.
',
Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 Exón 5 en sistemas experimentales in vitro que contenían extractos celu-
ADN
lares con todos los elementos necesarios para permitir la síntesis
Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 Exón 5 de proteínas. Así, poco a poco se fue descifrando todo el código
ARN
genético (Fig. 4-24).
Splicing alternativo
1 2 3 4 5 1 2 4 5 1 2 3 5 El «diccionario» que permite la descodificación de la informa-

ARNm
ción genética contenida en el ARNm en la síntesis de una pro-
u
Traducción Traducción Traducción
teína se denomina código genético.
c .ed
uo
El código genético reúne una serie de características:
c@
Proteína A Proteína B Proteína C 1. Está escrito de manera lineal utilizando como «letras» las
les
Fig. 4-23 | Esquema general de un proceso de corte y empalme alternativo. bases ribonucleotídicas que componen la molécula de ARNm
Obsérvese que a partir de una misma secuencia de ADN se pueden generar (que a su vez provienen de la secuencia de desoxirribonucleó-
ob
tres ARNm diferentes, lo que implica también tres proteínas diferentes. tidos del ADN).
br
2. Cada «palabra» del ARNm contiene tres letras ribonucleotí-
/a
proteoma humano (es decir, las distintas proteínas que sinte- dicas. Cada grupo de tres letras consecutivas se denomina co-
tiza el cuerpo humano) esté formado por más de 100.000 pro- dón, y especifica un aminoácido concreto.
no
teínas diferentes. 3. El código no contiene ambigüedades, en el sentido de que ca-
m
da triplete especifica un solo aminoácido.
alu
4. El código es degenerado, lo que significa que un determinado
aminoácido puede ser especificado por más de un codón dife-
el
Deficiencias en los mecanismos de corte y empalme
rente, de forma que no hay ninguna posible combinación de
od
alternativo
tres nucleótidos que sea «inútil».
ad
5. El código contiene señales de «inicio» y «fin», unos codo-

nes determinados que son necesarios para iniciar y terminar
riv
Código genético y traducción: del ARN la traducción.

op
mensajero a las proteínas 6. El código no utiliza ninguna puntuación interna. Una vez em-
us
pieza la traducción del ARNm, los codones se leen por orden y

Una cuestión central del proceso de flujo de información gené- sin ninguna interrupción.
de
tica es cómo se puede descodificar una información transcrita al 7. El código no es solapado. Una vez empieza la traducción, cada
ARNm, es decir, que se encuentra en forma de ácido nucleico, en ribonucleótido, en una posición específica del ARNm, forma
da
una proteína formada por la unión lineal de aminoácidos, puesto parte exclusiva de un único codón. Tampoco hay nucleótidos
iva
que los nucleótidos y los aminoácidos no presentan ninguna clase extra entre codones consecutivos.
pr
de complementariedad química entre ellos. Además, tanto el ADN 8. El código es universal, es decir, es el mismo para todos los or-
como el ARN están formados por cuatro nucleótidos diferentes, ganismos, lo que constituye una prueba del origen único de
ia
pero sin embargo en las proteínas se encuentran 20 aminoácidos los seres vivos en la Tierra (un organismo ancestral del cual
op
(de hecho 21 si se considera la selenocisteína; v. el apartado Los todos los seres vivos actuales provienen por descendencia y
ac
aminoácidos del capítulo 'La química de la vida' para una discu- evolución). Se conocen, sin embargo, algunas pequeñas ex-
sión sobre este tema). Esto llevó a los primeros investigadores cepciones, detectadas en determinados protozoos parásitos y
al
que trabajaron el tema de la traducción genética, que como se ha

ce
dicho en un apartado precedente es el paso de información del

ne
ARNm a las proteínas durante la síntesis de estas moléculas, a

suponer que existía algún tipo de código. Dedujeron que este có-
rte
digo debería estar formado por tres nucleótidos (un triplete), de

pe
forma que cada tres nucleótidos consecutivos del ARNm codifica-

sen para un aminoácido concreto. Esta deducción, realizada por
xto
Sydney Brenner a principios de la década de 1960, ha probado ser

te
cierta. El motivo es el siguiente. El ARNm está formado por cade-

nas que contienen solo cuatro nucleótidos diferentes: si se toman
te
de dos en dos se generarán 16 combinaciones posibles (42), lo que

Es
resulta insuficiente para codificar los 20 aminoácidos. En cambio,

si se toman de tres en tres (43=61), el número de combinaciones
posibles excede las 20 necesarias, y sin duda sería mucho más
simple que un código de cuatro nucleótidos (que generaría
44=256 combinaciones diferentes).
Bajo este supuesto teórico, diferentes investigadores empeza-
ron a sintetizar cadenas de ARN sintéticas para ver qué aminoáci-
Fig. 4-24 | Tabla del código genético. Se indican las posiciones que ocupan
dos se incorporaban a las cadenas polipeptídicas en crecimiento, las bases de cada triplete (un codón) y el aminoácido correspondiente.
',
en las mitocondrias, que se deben a adaptaciones puntuales A

Aminoácidos
para favorecer el parasitismo o, en el caso de la mitocondrias
H 2N aa1 aa2 aa3
y en virtud de su origen endosimbióntico, para mantener su Ribosoma
propio cromosoma independiente de los cromosomas nuclea-

Anticodón
res.
3 Codón
5’ 1 2 3 4 5 3’ ARNm
u
¿Por qué se habla del «código genético humano» o
.ed
del de cualquier otro ser vivo, si es universal y común
B
c
a todos los seres vivos?
uo
H 2N aa1 aa2 aa3 aa4
c@
Aminoacil-ARNt
Peptidil-ARNt
La traducción es un proceso complejo que se realiza en diversos
les
pasos (Fig. 4-25 y Vídeo 4-8). Se realiza en los ribosomas, unos 3 4
orgánulos celulares constituidos por los ARN ribosómicos y un
ob
5’ 1 2 3 4 5 3’
conjunto de proteínas ribosómicas. Están estructurados en dos
br
subunidades, denominadas subunidad pequeña y subunidad
/a
grande del ribosoma, que se pueden ensamblar y desensamblar C
Cadena creciente de aminoácidos
entre ellas.
no
H 2N aa1 aa2 aa3 aa4
m
Subunidad 60S
ARNt libre
alu
Los ribosomas actúan de mesa de trabajo inespecífica, en el 3
sentido de que no intervienen en el proceso de desciframiento 4
el
del código genético. 5’ 1 2 3 4 5 3’
od
ad
Los ribosomas únicamente proporcionan un ambiente propicio D
para que se produzca la traducción, incluyendo sitios de hidrólisis

riv
Proteína 3’
5
4
de moléculas energéticas como el GTP (que es parecida al ATP) 2
3
op
1
5’
para que proporcionen la energía necesaria para el proceso.
H2 N
us
aa1 aa2 aa3 aa4

aan COOH
de
Las moléculas encargadas de descifrar el código, es decir, de

asignar un aminoácido concreto a cada codón específico, son Subunidad 40S
da
los ARN de transferencia.

Fig. 4-25 | Elongación y terminación de la síntesis de proteínas durante el
iva
proceso de traducción. A) El peptidil-ARNt está ocupando el sitio P. B) Un

ARNt cargado con un aminoácido entra en el sitio A libre. C) Se establece el
pr
enlace peptídico y el ARNt descargado sale del ribosoma a través del sitio E.
ARNt D) Cuando termina la traducción, se libera la cadena polipeptídica recién sinte-
ia
tizada y se desensamblan las dos subunidades del ribosoma.

op
Los ARNt contienen, como parte central de su estructura, tres de unión al ribosoma), como por ejemplo la caperuza que se añade
ac
nucleótidos que son complementarios a los del codón a descifrar, durante la maduración del transcrito primario. El primer aminoá-
de modo que se pueden unir a él en virtud del emparejamiento
al
entre bases complementarias (Fig. 4-26). Además, en el extremo

ce
3’ de su cadena, llevan unido el aminoácido específico correspon-

ne
diente a ese codón. La unión del aminoácido a cada ARNt concreto aa

lo realiza una familia de enzimas denominadas genéricamente
rte
aminoacil-ARNt-sintetasas, que reconocen segmentos concretos

5’
pe
de la secuencia del ARNt y le añaden el aminoácido correspon- ARNt

diente. De hecho, se considera que las auténticas protagonistas
xto
del proceso de descodificación del mensaje genético (las máqui-

te
nas «Enigma» de la célula, por así decir), son estas enzimas.

Vistas las características de todos los protagonistas de la tra-
te
ducción, a continuación se verá cómo se lleva a cabo. El primer

Es
suceso, denominado iniciación, consiste en la unión de la cadena

de ARNm a traducir a la subunidad pequeña del ribosoma, junto Anticodón
3 2 1
con diversas proteínas denominadas factores de iniciación. Una vez U A C
unida, otras proteínas dirigen al primer ARNt hacia el primer co- ARNm 5’ A U G 3’
1 2 3
dón codificante del ARNm, el denominado codón de inicio de la tra-
Codón
ducción. Por delante de este codón, es decir, más a 5’ de la molé-
Fig. 4-26 | La molécula de ARNt actúa como un adaptador entre los codones
cula de ARNm, existen otras secuencias, cuya función es posicio-
del ARNm y los aminoácidos a incorporar a la cadena polipeptídica en creci-
nar correctamente el ribosoma (son las denominadas secuencias miento.
',
cido que se añade es siempre una metionina, que corresponde al

codón de inicio de la traducción. En ocasiones, una vez sintetiza-
da la proteína, este primer aminoácido es eliminado.
A continuación se ensambla la subunidad grande del riboso-
ma, y se empiezan a añadir los sucesivos aminoácidos a la ca-
dena polipeptídica (v. la Fig. 4-25 y el Vídeo 4-8). Es la fase
denominada elongación. Durante la elongación, el ribosoma se
u
va desplazando progresivamente por la cadena de ARNm, lo
.ed
que hace que los distintos codones vayan pasando por su inte-
rior. La lectura de estos codones por parte de los ARNt se reali-
c
uo
za siempre dentro del ribosoma. En este sentido, interiormente
el ribosoma presenta tres oquedades, denominadas «sitios»
c@
(Fig. 4-27):
les
Sitio E (de escape): está ocupado por el ARNt que ya ha des-
ob
cargado el aminoácido que transportaba;
br
Sitio P (de péptido): está ocupado por el ARNt que está des-
/a
cargando su aminoácido en ese momento, el cual es simul-
táneamente unido a la cadena polipeptídica en crecimiento.
no
De este sitio va emergiendo, progresivamente, la proteína, a Fig. 4-28 | Orientación relativa de las cadenas polipeptídicas, de ARNm y de
m
medida que va siendo sintetizada. ADN molde en el proceso de flujo de información genética.
alu
Sitio A (de aminoacil): está ocupado por el ARNt que está
reconociendo el codón, preparándose para descargar su
el
La forma en la que se produce el enlace peptídico, entre el ex-
aminoácido en cuanto pase a ocupar el sitio P. od tremo carboxilo del último aminoácido incorporado a la prote-
ína y el extremo amino del siguiente, hace que el extremo
ad
A medida que el ribosoma se va desplazando por el ARNm,

amino de la proteína siempre corresponda con el extremo 5’
los codones van pasando del sitio A al P, y después van saliendo
riv
del ARNm, y el extremo carboxilo de la proteína con el extremo

ya de la estructura del ribosoma. En lo que respecta a los ARNt,
op
3’ del ARNm.
van pasando del sito A al P, y de ahí al E, donde son liberados
us
para que puedan volver a ser cargados con al aminoácido espe-

cífico por las aminoacil-ARNt-sintetasas. En todo este proceso
de
de elongación intervienen distintas proteínas, que incluyen los Terminación de la traducción

denominados factores de elongación y la enzima que cataliza la
da
formación del enlace peptídico entre cada nuevo aminoácido y Finalmente, cuando termina el mensaje codificado en el
iva
la cadena polipeptídica en crecimiento, denominada peptidil- ARNm, se produce la terminación de la traducción. En la ter-
pr
transferasa. Cabe recordar que la unión siempre se produce en- minación intervienen unos codones específicos que, a dife-
tre el extremo carboxilo del último aminoácido incorporado a la rencia de todos los demás, no dirigen la incorporación de
ia
proteína y el extremo amino del siguiente, lo que implica que la ningún aminoácido, sino que constituyen la señal de «fin de
op
secuencia de aminoácidos en el extremo aminoterminal de la traducción». Estos codones se denominan de «stop», de

ac
proteína coincida siempre con la secuencia nucleotídica del ex- «parada» o de «terminación» (v. la tabla del código genéti-
tremo 5’ del ARNm (el cual, a su vez era complementario al ex- co en la Fig. 4-24). En la terminación intervienen también
al
tremo 3’ de la cadena de ADN molde durante la transcripción; proteínas específicas, denominadas genéricamente factores de
ce
Fig. 4-28). terminación, las cuales hacen que las dos subunidades del ri-
ne
bosoma se desensamblen, dejándolas listas para iniciar otro

proceso de traducción.
rte
Recién sintetizadas, algunas proteínas son ya plenamente

pe
funcionales. Otras, sin embargo, deben pasar por distintos

procesos de maduración, entre los que se incluyen algunas
xto
modificaciones postraduccionales, como la adición de grupos

te
fosfato o glucídicos, o bien deben ser ayudadas a adquirir la

conformación tridimensional (estructura terciaria y/o cua-
te
ternaria) adecuada mediante la acción de tutores moleculares

Es
(v. el apartado La función de las proteínas del capítulo 'La quí-

mica de la vida' para una discusión sobre este punto).
Si has comprendido los procesos de transcripción y traduc-

ción y el uso del código genético, serás capaz de deducir cual-
Fig. 4-27 | Representación esquemática de la estructura interna del ribo-
soma. Se muestran los tres sitios: E, para la salida del ARNt; P, de unión del quier secuencia aminoacídica a partir de la secuencia corres-
peptidil-ARNt; y A, donde entra el ARNt con el aminoácido correspondiente pondiente del ADN, y podrás justificar por qué a partir de la se-
cargado.
',
pondiente del ADN, y podrás justificar por qué a partir de la se-

Empaquetamiento del ADN
cuencia aminoacídica no es posible conocer con certeza la se-
Modificación de la
cuencia de ADN original. estructura del gen
Regulación de la expresión génica ADN relajado
Regulación de la
En los organismos eucariotas pluricelulares, la expresión géni- transcripción
Pre ARNm
ca diferencial constituye el núcleo central del desarrollo embrio-
Maduración del ARN
nario y del mantenimiento del estado adulto.
ARN maduro
u
.ed
La expresión génica diferencial consiste en la expresión regu- Nivel Estabilidad de
de traducción
c
los ARN
lada de únicamente el subconjunto de genes de todo el ge-
uo
noma que una célula necesita para realizar sus funciones vita- Proteína (inactiva) ARN degradado
c@
les y desempeñar sus tareas dentro del contexto del organis- Modificaciones
postraduccionales
mo del cual forma parte. A esta expresión génica diferencial
les
Proteína modificada (activa)
contribuyen distintos mecanismos.
Fig. 4-29 | Los distintos niveles de regulación de la expresión génica.
ob
br
Las células del páncreas, por ejemplo, no producen serotonina
ración de los transcritos primarios, incluido el mecanismo de
/a
para comunicarse entre ellas, del mismo modo que las neuronas
corte y empalme, (4) la estabilidad de los ARNm, (5) el control
del cerebro no producen insulina para regular el metabolismo de
no
de la traducción y (6) las modificaciones postraduccionales de
los glúcidos. Lo que no es óbice para que, por ejemplo, durante el
m
los productos proteínicos.
embarazo, parte de la serotonina que produce la madre vaya des-
alu
tinada a incrementar la proliferación de sus propias células beta
del páncreas productoras de insulina para afrontar mejor los
el
cambios metabólicos impuestos por el feto; ni que las células od Desarrollo y funcionamiento del cerebro humano
progenitoras neurales del bulbo olfatorio y del hipocampo de los
ad
individuos adultos, dos de las regiones cerebrales donde se pro-

duce recambio neuronal, produzcan durante el proceso de dife-
riv
renciación en neuronas adultas cierta cantidad de insulina, aun- Promotores, intensificadores y factores de
op
que de momento se desconozca su significado biológico, pero transcripción

us
siempre de manera regulada y controlada.

Sea como fuere, la pregunta es: si todas las células del organis- En la regulación de la expresión génica intervienen, aten-
de
mo contienen un genoma completo en sus cromosomas, ¿cómo se diendo a su posición relativa respecto al gen que regulan, dos
regula la expresión génica de modo que en cada tipo celular, en tipos de elementos: los denominados elementos reguladores en
da
cada período del desarrollo, en cada momento del ciclo celular y cis, que se encuentran sobre la misma hebra de ADN que el gen
iva
ante cada contingencia externa se exprese un conjunto de genes u que regulan, como los promotores y los intensificadores/silen-
pr
otro? Utilizando el ejemplo anterior, ¿cómo «saben» las células ciadores; y los elementos reguladores en trans, que actúan des-
beta del páncreas que deben producir insulina y no serotonina, de otras localizaciones genómicas, como los factores de trans-
ia
pero que además deben responder a la serotonina durante el em- cripción. Justo antes del inicio de la zona codificante del gen (lo
op
barazo; y, cómo «saben» las células diferenciadas del hipocam- que como se ha dicho en apartados precedentes se viene en de-
ac
po que deben producir serotonina, la cual estimula el crecimiento nominar «corriente arriba») se localiza el promotor, que con-
de las neuritas, pero no deben producir insulina, excepto cuando siste en un conjunto de secuencias muy conservadas entre los
al
se encuentran en proceso de diferenciación de progenitores neu- distintos genes cuya función es facilitar y permitir la unión de
ce
rales a células hipocampales adultas? A nivel celular, esta regula- la polimerasa de ARN (la enzima que transcribirá la informa-
ne
ción no se realiza eliminando la información genética que no se ción contenida en el gen a una molécula de ARN). En el aparta-
utiliza; por el contrario, todas las células conservan siempre toda do Elementos del gen eucariota: el genoma humano se ha discutido
rte
la información genética, pero existen mecanismos que activan la la estructura y la función de los promotores, cuya actuación es
pe
expresión de genes específicos y reprimen la de otros. Existen, imprescindible para la expresión génica.
además, distintos niveles en los que se puede producir esta regu- Sin embargo, a pesar de la función crucial de los promotores,
xto
lación de la expresión génica (Fig. 4-29). el complejo multiproteínico encargado de la síntesis de la cade-

te
na de ARN durante la transcripción presenta una afinidad limi-

tada por el promotor, y por sí mismas, las secuencias del pro-
te
La regulación de la expresión génica se realiza mediante me-

motor y la polimerasa de ARN son incapaces de iniciar la trans-
Es
canismos de control positivos –activación de la expresión– y

cripción de un gen. Sin ningún otro elemento que active la
negativos –represión de la expresión–, y puede producirse a
transcripción, los genes eucariotas permanecen silenciados, sin
muchos niveles, que incluyen (1) la modificación de la estruc-
expresarse –lo que de hecho constituye un mecanismo de sal-
tura del ADN, (2) la regulación de la transcripción, (3) la madu-
vaguarda para evitar la expresión anómala de genes–. En este
ración de los transcritos primarios, incluido el mecanismo de
contexto, la función de los intensificadores y de los factores de
transcripción es estimular la expresión del gen que regulan,
contribuyendo a sujetar la maquinaria transcripcional en el ori-
gen de transcripción para que se pueda iniciar este proceso.
',
Sitio de
Los intensificadores son secuencias nucleotídicas situadas en inicio de
transcripción
cis que se encuentran a una distancia variable del inicio de
transcripción del gen. Su función es regular cuándo, en qué cé- Intensificadores Promotor
lulas y con qué intensidad debe expresarse dicho gen.
Polimerasa
Factrores de de ARN
Generalmente los intensificadores se encuentran «corriente transcripción
u
arriba» del inicio de transcripción del gen, pero también los hay
.ed
«corriente abajo», localizados después de la señal de fin de
transcripción del gen e incluso dentro de él, formando parte de
c
uo
alguno de sus intrones. Típicamente interaccionan con múltiples
proteínas reguladoras, denominadas factores de transcripción es-
c@
pecíficos.
les
ob
Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que
actúan en trans. Están codificados por otros genes del ge-
br
Fig. 4-30 | Mecanismo de control de la expresión génica mediante la unión de
noma, que pueden estar localizados en cualquier cromosoma, factores de transcripción específicos. Sin la presencia de estos factores, la po-
/a
y presentan una serie de dominios estructurales que les permi- limerasa de ARN no se pude unir al promotor e iniciar la transcripción del gen.
no
ten unirse al ADN y a otras proteínas.
m
para cuya expresión son necesarios también factores de trans-
alu
cripción, en la expresión génica se establecen redes de activaciones
e inhibiciones que constituyen un sistema cooperativo dinámico
el
«Dedos de cinc» y «Hélice-vuelta-hélice»
muy robusto, lo que permite la expresión coordinada de múltiples
od
genes que contribuyen a la formación y a la función de los distin-
ad
tos tipos celulares, y también a la coordinación de distintas célu-

Las regiones intensificadoras son modulares, en el sentido de que las en una tarea común.
riv
cada gen puede presentar diversas secuencias intensificadoras

op
que regulan algún aspecto concreto de su expresión. Del mismo

us
modo, diversos genes pueden presentar unas mismas secuencias

La alteración de las redes génicas en la función
intensificadoras, si sus patrones de expresión coinciden en algún
neural
de
tejido o en algún momento. Por ejemplo, muchos de los genes que

se expresan en las neuronas comparten unos determinados in-
da
tensificadores, que promueven su expresión en este tipo celular,

iva
pero presentan también otros intensificadores diferenciales, que Remodelación de la cromatina y

modificaciones epigenéticas
pr
posibilitan su expresión en determinados tipos de neuronas, co-

mo por ejemplo las dopaminérgicas, pero no en otras, como las
ia
serotoninérgicas; o en alguna región específica del cerebro, como Además de la implicación de los intensificadores y los factores
op
el hipocampo, pero no en otras, como la amígdala, por citar solo de transcripción en la regulación de la expresión génica, también
ac
algunos de los muchos ejemplos posibles. De este modo, cada gen intervienen procesos de remodelación de la fibra de cromatina.
posee su propia combinación de intensificadores, que aseguran Como ya se ha comentado, la cromatina eucariótica está formada
al
que se exprese solo en aquellas células y en los períodos en que es por las hebras de ADN unidas a diversas proteínas, histónicas y
ce
necesario que lo haga. Solamente cuando se unen todos los facto- no histónicas. En general, las regiones cromosómicas que están
ne
res de transcripción necesarios a estas secuencias intensificado- fuertemente condensadas, que forman la denominada heterocro-
ras, se puede expresar el gen en cuestión, lo que garantiza una matina, son transcripcionalmente inertes, mientras que los genes
rte
regulación muy precisa de la expresión génica. que se encuentran en las regiones cromosómicas menos empa-
pe
quetadas, que constituyen la denominada eucromatina, son mu-

cho más accesibles a la maquinaria transcripcional y a los facto-
xto
res de transcripción.
Intensificador otpb
te
te
Los cambios en la organización de la cromatina, denominados

Una vez los factores de transcripción se han unido a los inten-
Es
remodelación de la cromatina, son esenciales para muchos

sificadores de un gen, promueven un cambio topológico en la for-
procesos de expresión génica, incluyendo la unión de la poli-
ma de la hebra de ADN que les aproxima a la región promotora
merasa de ARN y la iniciación de la transcripción.
del gen, lo que les permite «sujetar» la maquinaria transcripcio-
nal en el sitio de inicio de la transcripción, favoreciendo así la ex-
presión de dicho gen (Fig. 4-30). La remodelación de la cromatina implica un cambio en la inte-
Puesto que diversos genes pueden utilizar unos mismos tipos racción entre el ADN y las histonas en los nucleosomas. Cuando
de intensificadores, y los factores de transcripción que se unen a se termina la remodelación, las secuencias promotoras de los ge-
ellos son proteínas que a su vez vienen codificadas en otros genes nes que deben expresarse quedan accesibles al complejo de trans-
',
cripción. Esta remodelación es realizada por un grupo de proteí- nos a ellas. Durante la replicación del material genético los octá-
nas, entre las que destacan el denominado complejo SWI/SNF. En meros de histonas se recontruyen a partir de histonas antiguas
este contexto, una de las maneras más habituales de domiciliar el que conservan las modificaciones epigenèticas e histonas de nue-
complejo de remodelación a la zona precisa donde debe remode- va síntesis. Como en el caso de las metilaciones que se producen
lar la cromatina es a través de modificaciones epigenéticas. en el ADN, unas enzimas específicas detectan las histonas con
modificaciones epigenéticas e introducen las mismas modifica-
ciones en las histonas de nueva síntesis, por lo que se conserva la
Las modificaciones epigenéticas consisten en la adición con-
u
regulación de la expresión génica específica de ese tipo celular.
trolada enzimáticamente de determinadas moléculas en las
.ed
histonas que forman los nucleosomas o directamente sobre la
c
hebra de ADN, sin modificar la composición de bases nucleotí- Durante el desarrollo del cerebro se producen importantes re-
uo
dicas. Estas modificaciones contribuyen a la remodelación de configuraciones epigenómicas, especialmente entre la etapa
c@
la cromatina y a la accesibilidad del complejo de transcripción prenatal fetal y la juvenil, que se relacionan con el estableci-
a los promotores, lo que contribuye a la regulación de la expre- miento de los distintos grupos de neuronas en las diferentes
les
sión génica. Su función es adaptar el metabolismo y la fisiolo- regiones cerebrales y con los procesos de aprendizaje.
ob
gía de las células a su entorno concreto, a través del control de
la expresión génica.
br
En general, durante la formación de los gametos se eliminan
/a
las modificaciones epigenéticas preexistentes, por lo que éstas no
son heredables. Sin embargo, existen algunas excepciones, en lo
no
Modificaciones epigenéticas que se producen que se viene en llamar impronta genómica.
m
sobre la fibra de ADN
alu
La impronta genómica es un fenómeno genético por el que
Estas modificaciones consisten siempre en la adición de gru-
el
ciertos genes son expresados de un modo específico que de-
pos metilo (-CH3) sobre nucleótidos citosina que se encuentran od pende del sexo del progenitor. Esta diferencia, en lo que respec-
en unas regiones específicas denominadas islas CpG, cuya secuen-
ta a su expresión, depende de modificaciones epigenéticas es-
ad
cia presenta únicamente estos dos nucleótidos. Estas islas CpG

pecíficas que se introducen de manera controlada en función
suelen encontrarse en las regiones promotoras de los genes.
riv
del sexo durante la formación de los gametos.

Cuando están metiladas, el gen que se encuentra a su lado per-
op
manece silenciado, sin posibilidad de transcribirse y expresarse.

us
También hay islas CpG metiladas dentro de algunos genes, las

cuales sirven para evitar que la transcripción se inicie en sitios
Impronta genómica
de
incorrectos, lo que generaría moléculas de ARN aberrantes. Ade-

más, durante la replicación del material genético, que como se ha
da
discutido en el apartado La replicación del material genético sigue Además de todo lo dicho, algunas modificaciones epigenéticas
iva
un modelo semiconservativo, una enzima específica va recorrien- se establecen por interacción entre el ambiente y la función géni-
pr
do las nuevas hebras de ADN metilando todos aquellos genes que ca, lo que permite ajustar la expresión génica al ambiente concre-
estaban también metilados en la doble cadena original. Esto es to en el que se desarrolla un individuo. La idea es muy simple. Si,
ia
posible porque en las nuevas dobles cadenas de ADN, una siempre por ejemplo, un individuo vive en un ambiente donde la alimen-
op
proviene de la hebra parental y, por lo tanto, está metilada donde tación es muy rica en grasas, los genes implicados en el metabo-
ac
procede, y la otra es de nueva síntesis –lo que hace necesario que lismo de los lípidos estarán mucho más activos en virtud de la in-
también sea metilada para que se conserve la regulación de la ex- teracción entre los factores de transcripción y los intensificadores
al
presión génica específica de ese tipo celular. de esos genes. Esta actividad génica recluta las enzimas implica-
ce
das en las modificaciones epigenéticas, lo que induce que, en to-

ne
das las células donde sea necesaria la función de estos genes, se

Modificaciones epigenéticas que se producen produzcan modificaciones epigenéticas que garanticen esa mayor
rte
sobre las histonas expresión, lo que a la larga favorecerá la adaptación y supervi-

pe
vencia del individuo en cuestión. Es, por lo tanto, un sistema que

Estas modificaciones epigenéticas pueden ser de diversos ti- permite incorporar los condicionantes ambientales a la expresión gé-
xto
pos: acetilaciones (adición de un grupo acetilo), fosforilaciones nica sin necesidad de alterar el mensaje contenido en los genes.
te
(adición de un grupo fosfato), metilaciones (adición de un grupo En este contexto, bajo el epígrafe «ambiente» también es ne-
metilo), ubiquitilaciones (adición de un grupo ubiquitilo), sumoi- cesario incluir los condicionantes ambientales implicados en el
te
laciones (adición de un grupo sumoilo). En función del tipo de aprendizaje y en el comportamiento. Por ejemplo, se ha visto que
Es
modificación epigenética y del aminoácido concreto de cada his- en la consolidación de la memoria no solo intervienen mecanis-
tona específica donde se realiza, generalmente pero no única- mos de plasticidad neural (v. capítulo ), sino también modifica-
mente en la histona H3, pueden provocar una remodelación de la ciones epigenéticas específicas sobre los genes implicados en esa
cromatina que active los genes cercanos a ella o alternativamente plasticidad. Así, la formación de la memoria es un proceso en va-
que los reprima. Todas estas modificaciones están controladas rias fases que requiere la consolidación celular en el hipocampo
enzimáticamente. En el caso de las histonas, las más habituales (memoria reciente), tras la cual las «memorias» son descarga-
son las acetilaciones, que activan la expresión de los genes cerca- das en la corteza cerebral mediante un proceso denominado con-
solidación del sistema (memoria remota). Pues bien, se ha visto que
',
tanto la consolidación en el hipocampo como la consolidación del

ADN
sistema requieren de modificaciones epigenéticas específicas en (secuencia
una histona concreta, la denominada H2A. codificante
de un ARNmi)
Transcripción
Modificaciones epigenéticas
u
Pre-ARNmi
c .ed
¿Hasta qué punto las modificaciones epigenéticas DICER Procesamiento
uo
son hereditarias?
c@
les
ARNmi
MicroARN: interferencia mediada por ARN
ob
br
Finalmente, otro sistema de regulación de la expresión gé-
/a
nica consiste en la función de los denominados microARN
(ARNmi), los cuales provienen de secuencias génicas codifica-
no
das en el genoma. RISCmi
m
alu
Los ARNmi son unas pequeñas moléculas de ARN, de 21 a 25
el
nucleótidos de longitud, cuya función es interferir con molécu-
las específicas de ARNm, para evitar que se traduzcan, en un
od
proceso denominado interferencia mediada por ARN.
ad
riv
Los ARNmi vienen codificados en el genoma en forma de ARNm

op
moléculas más largas, denominadas pre-ARNmi, las cuales

us
presentan secuencias internas que son complementarias e in-

vertidas (Fig. 4-31). Esto hace que, cuando se transcriben a
de
una cadena de ARN monocatenario, los nucleótidos de estas Degradación Bloqueo

del ARNm del ARNm
secuencias complementarias invertidas se emparejen, gene-
da
rándose segmentos de doble cadena en una estructura en for-

iva
ma de horquilla (Fig. 4-31). Entonces, una enzima denomina- Fig. 4-31 | Proceso simplificado de síntesis y actuación de los microARN.
pr
da Dicer las reconoce y las corta de forma específica, gene-

rando un ARNmi específico. Este ARNmi es complementario a
ia
un segmento del ARNm cuya función debe regular. Entonces,

op
Alteraciones de la expresión de los ARNmi

el ARNmi es incorporado a un complejo multiproteínico con
ac
actividad nucleasa, denominado RISC, que busca el corres-

pondiente ARNm a través de la complementariedad que tie-
al
nen con el ARNmi y, cuando lo encuentra, lo degrada o, alter- La influencia de los genes en el
ce
nativamente, lo bloquea y lo inactiva, en función del grado de comportamiento humano: determinismo

genético frente a determinismo ambiental
ne
similitud de la secuencia. Si la similitud es del 100%, lo de-

grada, mientras que similitudes parciales impiden su traduc-
rte
ción. El resultado final de este proceso de interferencia me- A lo largo de este capítulo se han citado en numerosas ocasio-
pe
diada por ARN es que el ARNm no se traduce, y por consi- nes genes cuya función se refleja, de un modo u otro, en compor-
guiente se silencia la expresión del gen a partir del cual había tamientos tanto normales como patológicos. Podría parecer, a
xto
sido transcrito. ojos de algunos, que ello implica que existen genes que determi-
te
nan, de forma inevitable, aspectos concretos del comportamien-

to, lo que entrañaría la dificultad, por no decir imposibilidad, de
te
La interferencia mediada por ARN es un proceso de silencia-

actuar sobre ellos –a excepción de utilizando fármacos que ac-
Es
miento génico postranscripcional.

tuasen sobre la regulación de la expresión génica o que supliesen
productos génicos defectuosos–. En este caso se estaría hablando
En el genoma humano se han descrito más de 3.400 ARNmi de un determinismo biológico absoluto también en lo referente al
codificados diferentes, muchos de los cuales contribuyen a re- comportamiento humano.
gular el desarrollo y la función del sistema nervioso. Los ARN- En el extremo opuesto se podría pensar que los genes no inter-
mi de actuación neural están implicados en diversos estadios vienen de ningún modo en el comportamiento, y que éste se ad-
del desarrollo sináptico, incluyendo la dendritogénesis y la quiere únicamente por aprendizaje e imitación. Lo que tampoco
formación y la maduración de las sinapsis. tendría mucho sentido, atendiendo, como mínimo, a la implica-
',
Tabla 4-1. Valores de heredabilidad para algunos caracteres complejos del comportamiento de interés en Psicología. La heredabilidad es la proporción de la
variación de los caracteres biológicos que se debe a factores genéticos.
Carácter Efecto genético Efecto ambiental compartido Efecto ambiental no compartido
Agresividad 45 % 6% 49 %
Religiosidad (niños y adolescentes) 12 % 56 % 32 %
u
.ed
Religiosidad (adultos) 44 % 18 % 38 %
c
uo
Comportamiento prosocial (chicos) 57 % 12 % 31 %
c@
Comportamiento prosocial (chicas) 55 % 4% 41 %
les
Estrés psicosocial (hombres) 57 % 12 % 31 %
ob
br
Infidelidad (mujeres) 50 % 0% 50 %
/a
Capacidad de respuesta social (chicos) 50 % 25 % 25 %
no
Capacidad de respuesta social (chicas) 39 % 42 % 19 %
m
alu
Empatía 47 % 0% 53 %
el
Actitudes políticas 42 % 23 % od 35 %
Liderazgo 40 % 0% 60 %
ad
riv
Calidez parental 38 % 0% 62 %
op
Atracción por el riesgo 37 % 0% 63 %

us
Afección hacia la seguridad 37 % 0% 63 %

de
Comportamiento dictatorial 30 % 0% 70 %
da
iva
pr
ción del genoma en el desarrollo y la función neural. En este sen-

Si has comprendido la importancia y diversidad de la regula-
tido, todos los datos de que se dispone indican que, en el compor-
ia
ción génica y la implicación de las secuencias codificantes en

tamiento humano, genes y ambiente (o biología y aprendizaje) se
op
la función biológica, incluido el desarrollo y la funcionalidad del

interrelacionan (Tabla 4-1). Es lo que se ha venido en llamar la
sistema nervioso, serás capaz de justificar la importancia de
ac
dicotomía entre naturaleza y crianza (o nature y nurture, en in-

los estudios genéticos para la mejor comprensión de las pato-
glés). En el capítulo se tratará este tema con toda la extensión y
al
logías psicológicas y psiquiátricas.

profundidad que requiere.
ce
ne
Puntos clave
rte
Todos los seres vivos están formados por células, las cuales constituyen la unidad fundamental de la vida.
pe
La información genética está codificada en la secuencia de nucleótidos que conforman el ADN. Sin embargo, el ADN no se encuentra
xto
aislado dentro del núcleo celular, sino unido a diversas proteínas constituyendo lo que se viene en llamar la fibra de cromatina y los cro-
mosomas.
te
La unión de las cadenas lineales de ADN a las proteínas acompañantes forma las denominadas fibras de cromatina.
te
Los cromosomas están formados por fibras de cromatina estrechamente espiralizadas. De hecho, como estructuras celulares los cro-
Es
mosomas solo son visibles durante la mitosis, el proceso de reproducción celular, que es cuando las fibras de cromatina se encuentran
más estrechamente espiralizadas, y durante la meiosis, que precede la formación de los gametos.
El mecanismo de replicación del ADN se denomina semiconservativo.
En las células, la síntesis de ADN se realiza siempre de forma enzimática e intervienen diversas proteínas específicas.
La replicación del ADN suele ocurrir de manera bidireccional a partir de cada origen de replicación, de manera que una misma cadena
se sintetiza de manera continua hacia un sentido de síntesis y de manera discontinua hacia el sentido opuesto. Cada una de estas zo-
nas constituye una unidad de replicación, o replicón.
',
En la línea germinal, para evitar el acortamiento progresivo del extremo de los cromosomas interviene una enzima denominada telo-
merasa, cuya función es añadir secuencias repetidas de seis nucleótidos a los extremos de los cromosomas.
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Se dis-
tinguen dos fases generales: el intervalo entre el cual termina una división y empieza la siguiente, que se denomina interfase; y el proce-
so de división propiamente dicho, la mitosis, que incluye la cariocinesis, la citocinesis y el repartimiento equitativo de los cromosomas
para mantener la continuidad genética.
La mayor parte de células diferenciadas se encuentran en G0, de modo que el recambio celular necesario en muchos tejidos se man-
u
tiene gracias a un compartimento celular específico, un nicho formado por las denominadas células madre de tejido, que se mantienen
.ed
dentro del ciclo celular. En este contexto, cabe destacar que las células nerviosas diferenciadas se encuentran todas ellas en G0. En
c
aquellas zonas del cerebro donde se ha detectado un cierto recambio celular, como por ejemplo en el hipocampo y en la zona subven-
uo
tricular, las neuronas y las células gliales de nueva formación proceden de un compartimento específico de células progenitoras neura-
c@
les capaces de entrar en mitosis y diferenciarse luego en células adultas.
La mitosis es el proceso mediante el cual las células en división realizan un reparto equitativo de los cromosomas entre las dos células
les
hijas. Su significado biológico es mantener la continuidad genética entre cada célula progenitora y sus dos células hijas, de modo que
ob
durante la reproducción celular ninguna de ellas pierda o gane material genético.
En la anafase, las cromátidas hermanas de cada cromosoma, que hasta ese momento se han mantenido unidas por el centrómero, se
br
separan y migran hacia los polos opuestos de la célula, donde se encuentran los centriolos, lo que asegura que cada célula hija reciba
/a
una dotación completa e idéntica de cromosomas. Dicho de otro modo, asegura la continuidad genética entre la célula progenitora y
no
sus células hijas.
m
Cada célula debe tomar sus propias decisiones en lo que respecta a proliferar o alternativamente permanecer en fase G0, según el
alu
compartimento celular y tisular al cual pertenece y en función de las condiciones externas, incluidas las señales endocrinas y/o para-
crinas que pueda recibir. Por ello el ciclo celular posee mecanismos de control que aseguran su correcto desarrollo.
el
La reproducción sexual genera variabilidad genética, la cual es imprescindible en situaciones ambientales cambiantes.
od
El proceso mediante el cual los organismos diploides generan gametos haploides se denomina meiosis. Durante la meiosis, además,
se producen sucesos que incrementan la variabilidad genética de estas células.
ad
A diferencia de la mitosis, la meiosis reduce a la mitad la cantidad de material genético y, además, lo recombina.
riv
El entrecruzamiento produce cromosomas que son un mosaico de los homólogos de origen paterno y materno.
op
En la primera división meiótica, o meiosis I, el número de centrómeros de las células hijas se reduce a la mitad con respecto a la proge-
nitora, por lo que también recibe el nombre de división reduccional. En esta primera división se pasa de células diploides cuyos cromo-
us
somas contienen dos cromátidas hermanas a células haploides cuyos cromosomas siguen conteniendo dos cromátidas hermanas,
de
que se mantienen unidas por el centrómero. Además, es en esta etapa cuando se produce el entrecruzamiento entre las cromátidas no
hermanas de los cromosomas homólogos, lo que genera una gran variabilidad genética.
da
Durante la anafase I la repartición de cromosomas homólogos de origen paterno y materno entre las células hijas es aleatorio. Cada
iva
célula recibe un conjunto completo de cromosomas, pero algunos de ellos son de origen paterno y otros de origen materno, de forma
azarosa. Esta repartición aleatoria introduce un nuevo nivel de variabilidad genética.
pr
En la segunda división meiótica, o meiosis II, el número de centrómeros se mantiene, por lo que recibe el nombre de división ecuacio-
ia
nal. Durante este proceso se separan las dos cromátidas hermanas, que hasta ese momento se mantenían unidas por el centrómero,
op
lo que al final genera células con un número haploide de cromosomas formados cada uno de ellos por una única cromátida.
Durante el proceso de meiosis se pueden producir distintos tipos de errores que afectan la topología de los cromosomas y/o su repar-
ac
tición entre las células hijas, lo que puede tener distintas consecuencias biomédicas con implicaciones sobre el comportamiento de las
al
personas afectadas de interés en Psicología.

Mutación es cualquier cambio en la secuencia génica de un organismo, pudiendo ser dicho cambio desde la simple alteración de un
ce
par de bases en el ADN, a una transformación genética que llegue a afectar a uno o varios cromosomas.
ne
Los genes son las unidades básicas de la herencia biológica; o, dicho de otro modo, los elementos que codifican y transmiten la infor-
rte
mación para determinar las características biológicas de los organismos.

Según el dogma central de la Biología molecular propuesto por Francis Crick, la información genética sigue un flujo que va desde el
pe
ADN al ARN y de estas moléculas a las proteínas (o a las cadenas polipeptídicas), de manera que la secuencia de nucleótidos de estos
xto
ácidos nucleicos determinan la secuencia de aminoácidos de cada cadena polipeptídica concreta.

Actualmente, una de las definiciones de trabajo más utilizadas de gen afirma que es una región formada por una secuencia genómica
te
discreta y localizable que corresponde con una unidad hereditaria, que se transcribe al menos en parte a una molécula de ARN, y que
te
incluye además regiones reguladoras, regiones transcritas a ARN pero no traducidas a proteína y otras secuencias funcionales.
Es
Las secuencias codificantes son aquéllas que cuando se expresan, la información que contienen termina formando parte de una molé-
cula de ARN.
La mayor parte de los genes eucariotas, y esto incluye los humanos, son genes partidos, lo que significa que entre las secuencias codi-
ficantes, denominadas exones, se encuentran intercaladas secuencias no codificantes, denominadas intrones.
La función del promotor es posicionar la maquinaria molecular que va a transcribir la información del gen a una cadena de ARN.
Al final de la secuencia codificante, existen otros elementos conocidos como terminadores, que indican a la maquinaria molecular que
transcribe el gen dónde detenerse y dejar de sintetizar la correspondiente molécula de ARN.
',
La función de los intensificadores y los silenciadores es controlar la expresión de las secuencias codificantes a las que van asociadas,
indicándoles en qué tejidos, momento del ciclo biológico, circunstancia, intensidad, etc., se deben expresar. Estas secuencias son las
que permiten ajustar el funcionamiento del genoma a las condiciones externas, para responder a ellas, y lo hacen en virtud de su unión
a unas proteínas denominadas genéricamente factores de transcripción específicos. En este contexto, los intensificadores son aquel-
las secuencias que, cuando se une a ellas un factor de transcripción específico, activan la expresión de la secuencia codificante a la
que van asociados; los silenciadores, en cambio, tienen la función contraria, impedir su expresión.
La transferencia de información desde la secuencia de nucleótidos del ADN a la correspondiente del ARN y, si es el caso, a la de amino-
u
ácidos de las proteínas, recibe el nombre de flujo de la expresión génica –o flujo de información–. Consiste en dos procesos: la trans-
.ed
cripción, que es el paso de información del ADN al ARN durante la síntesis de estas moléculas; y la traducción, que es el paso de infor-
c
mación del ARN mensajero a las proteínas durante su síntesis.
uo
La transcripción es el proceso molecular en el que se sintetizan moléculas de ARN sobre un molde de ADN. En las células eucariotas
c@
se realiza siempre dentro del núcleo.
En el proceso de transcripción se pueden identificar tres fases diferentes, en función de los sucesos específicos que se producen y de
les
las proteínas concretas que intervienen: la iniciación, la elongación y la terminación.
ob
La molécula de ARN que se genera tras el proceso de transcripción recibe el nombre de transcrito primario, y antes de ser funcional de-
be experimentar modificaciones específicas.
br
El proceso mediante el cual a partir de un mismo transcrito primario se pueden generar diferentes ARNm, en función de las secuencias
/a
que son eliminadas durante el proceso de corte y empalme, se denomina corte y empalme alternativo, y justifica que un mismo gen
no
pueda dirigir la síntesis de diferentes proteínas.
m
El «diccionario» que permite la descodificación de la información genética contenida en el ARNm en la síntesis de una proteína se de-
alu
nomina código genético.
Los ribosomas actúan de mesa de trabajo inespecífica, en el sentido de que no intervienen en el proceso de desciframiento del código.
el
Las moléculas encargadas de descifrar el código, es decir, de asignar un aminoácido concreto a cada codón específico, son los ARN
de transferencia.
od
La forma en la que se produce el enlace peptídico, entre el extremo carboxilo del último aminoácido incorporado a la proteína y el extre-
ad
mo amino del siguiente, hace que el extremo amino de la proteína siempre corresponda con el extremo 5’ del ARNm, y el extremo car-
riv
boxilo de la proteína con el extremo 3’ del ARNm.

op
La expresión génica diferencial consiste en la expresión regulada de solo el subconjunto de genes de todo el genoma que una célula
necesita para realizar sus funciones vitales y desempeñar sus tareas dentro del contexto del organismo del cual forma parte. A esta
us
expresión génica diferencial contribuyen distintos mecanismos.

de
La regulación de la expresión génica se realiza mediante mecanismos de control positivo –activación de la expresión– y negativos –re-
presión de la expresión–, y puede producirse a muchos niveles, que incluyen (1) la modificación de la estructura del ADN, (2) la regula-
da
ción de la transcripción, (3) la maduración de los trascritos primarios, incluido el mecanismo de corte y empalme, (4) la estabilidad de
iva
los ARNm, (5) el control de la traducción y (6) las modificaciones postraduccionales de los productos proteínicos.
Los intensificadores son secuencias nucleotídicas situadas en cis que se encuentran a una distancia variable del inicio de transcripción
pr
del gen. Su función es regular cuándo, en qué células y con qué intensidad debe expresarse dicho gen.
ia
Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que actúan en trans. Están codificados por otros genes del genoma, que pue-
op
den estar localizados en cualquier cromosoma, y presentan una serie de dominios estructurales que les permiten unirse al ADN y a
otras proteínas.
ac
Los cambios en la organización de la cromatina, denominados remodelación de la cromatina, son esenciales para muchos procesos
al
de expresión génica, incluyendo la unión de la polimerasa de ARN y la iniciación de la transcripción.

Las modificaciones epigenéticas consisten en la adición controlada enzimáticamente de determinadas moléculas en las histonas que
ce
forman los nucleosomas o directamente sobre la hebra de ADN, sin modificar la composición de bases nucleotídicas. Estas modifica-
ne
ciones contribuyen a la remodelación de la cromatina y a la accesibilidad del complejo de transcripción a los promotores, lo que contri-
rte
buye a la regulación de la expresión génica. Su función es adaptar el metabolismo y la fisiología de las células a su entorno concreto, a
través del control de la expresión génica.
pe
Durante el desarrollo del cerebro se producen importantes reconfiguraciones epigenómicas, especialmente entre la etapa prenatal fetal
xto
y la juvenil, que se relacionan con el establecimiento de los distintos grupos de neuronas en las diferentes regiones cerebrales y con los
procesos de aprendizaje.
te
La impronta genómica es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del se-
te
xo del progenitor. Esta diferencia en lo que respecta a su expresión depende de modificaciones epigenéticas específicas que se intro-
Es
ducen de manera controlada en función del sexo durante la formación de los gametos.
Los ARNmi son unas pequeñas moléculas de ARN, de 21 a 25 nucleótidos de longitud, cuya función es interferir con moléculas especí-
ficas de ARNm, para evitar que se traduzcan, en un proceso denominado interferencia mediada por ARN.
La interferencia mediada por ARN es un proceso de silenciamiento génico postranscripcional.
',
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1 de 45 Berta Robles Calvet | Bases moleculares y celulares de la herencia biológica

4 Bases moleculares y celulares de la herencia

Entender el significado genético y biológico de la reproducción sexual.

Entender el significado genético y biológico de la meiosis y diferenciarlo de la mitosis.

Comprender el concepto de gen y analizar la dificultad que entraña su definición.

Analizar los distintos mecanismos de regulación de la expresión génica.

tipos de secuencias de nucleótidos está formado y cuáles son sus funciones.

llos genes que precisa.

transmisión y expresión, y de contextualizarlo en el caso concreto de la función cerebral.

lo inerte. cularmente entre sí que se encuentran próximos a la envoltura

Dentro de la gran diversidad de la vida, todos los organismos

v. el capítulo ). La única excepción son los cromosomas sexua-

Crick (v. el apartado Ácidos nucleicos del capítulo 'La química de

la vida'), sin interrupciones.

lación de su funcionalidad. Son de dos tipos:

Durante el proceso de descodificación de la información ge-

participación de otras moléculas (v. el apartado El flujo de la ex- modificaciones epigenéticas).

presión génica). Proteínas no histonas: tienen una carga positiva menor, y

La molécula de ADN, cuyo diámetro es de unos 2 nm, se enrol- B

de gametos por meiosis respectivamente). Entonces la cromatina se

compacta todavía más: forma bucles de unos 300 nm, y poste-

riormente se empaqueta formando la estructura cromosómica de

Los cromosomas están formados por fibras de cromatina es- 700 nm

trechamente espiralizadas. De hecho, como estructuras celu- 1400 nm

proceso de reproducción celular, que es cuando las fibras de

cromatina se encuentran más estrechamente espiralizadas, y

En un cromosoma típico se pueden distinguir cuatro regiones

diferentes (Fig. 4-2). Un estrechamiento que se encuentra en una

desempeña un papel crucial durante la reproducción celular; dos

brazos que se encuentran a cada lado del centrómero, los cuales

pueden tener una longitud similar o bien ser de diferente longi-

ros y contribuyen a la estabilidad cromosómica. Algunos cromo-

que forman lo que se denominan satélites.

Una forma de visualizar e identificar los cromosomas es con

El mecanismo semiconservativo de replicación

tidos emparejados mediante enlaces de hidrógeno siguiendo

Ácidos nucleicos del capítulo 'La química de la vida'). Según es-

te modelo, cada cadena de la doble hélice sirve de molde para

muy simple. Si se separan las dos cadenas complementarias

rejamiento entre nucleótidos complementarios (una A en una

La replicación del material genético cadena siempre se empareja a una T en la complementaria y

viceversa, y una C a una G y viceversa), cada cadena puede

dos células hijas resultantes de cada ciclo de replicación celular

El mecanismo de replicación del ADN se denomina semicon‐

célula progenitora y las células hijas. Los organismos pluricelu-

po especializado de células, los gametos –o células germinales– 5’

mediante un proceso denominado meiosis. Durante la meiosis 3’ 5’ ADN parental

de forma que tras la fusión del gameto masculino y el femeni- 3’

Cadenas recién sintetizadas

Modelos de replicación del ADN C C T G A T G G T C A A

Si has comprendido el mecanismo básico conceptual de repli- C C T G A T G G T C A A

vativo de replicación del ADN, la complejidad enzimática y es- Cadena nueva

bador transitorio de ARN es necesario porque la polimerasa de

ADN no puede iniciar la síntesis de una cadena sin un extremo hi-

droxilo 3’ libre al cual añadir un nucleótido. En cambio, la poli-

Una vez iniciada la replicación en un origen de replicación, la

dirección 5’→3’, de forma que siempre la cadena 3’→5’ es la que

síntesis de su complementaria (v. el apartado Estructura y función

¿Por qué las cadenas de ADN siempre crecen en di-