Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

Inmunidad frente a células transformadas y células extrañas no infecciosas

RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TUMORES...............................................................1
Antígenos antitumorales..............................................................................................................1
Mecanismos inmunitarios del rechazo tumoral............................................................................2
Evasión de las respuestas inmunitarias........................................................................................3
Inmunoterapia del cáncer............................................................................................................3
RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TRASPLANTES.........................................................6
Antígenos del trasplante..............................................................................................................6
Inducción de respuestas inmunitarias contra trasplantes.............................................................7
Mecanismos inmunitarios del rechazo del injerto........................................................................8
Prevención y tratamiento del rechazo del injerto.........................................................................8
Trasplante de células sanguíneas y células troncales hematopoyéticas........................................9

Respuesta inmunitaria mediada por LT-C contra células humanas con composición génica
anormal/diferente, células no infecciosas que se perciben como extrañas.
1. En el cáncer: para su crecimiento evaden la respuesta inmunitaria, por lo que
reforzar estas respuestas(inmunoterapia) contribuye a reducirlo.
2. En los trasplantes: las respuestas contra tejidos de otras personas es una barrera
para trasplantar, por lo que suprimir las respuestas inmunitarias, lo permite.

RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TUMORES

Vigilancia inmunitaria tumoral: función del sistema inmunitario de destruir células
malignas, antes de que formen tumores lesivos.
En personas inmunodeprimidas, existe un mayor caso de tumores.
Los tumores intentan evadir la respuesta, sin embargo, a veces, el sistema inmunitario
reconoce antígenos tumorales y es atacado por los LT-CD8+

Antígenos tumorales
Tumores malignos expresan algunas moléculas distintas que pueden ser reconocidas como
extrañas. Estos se clasifican:
1. Neoantígenos codificados por genes mutados aleatoriamente: las neoplasias
presentan gran número de mutaciones en su genoma, muchas de estas sin relación
con la formación tumoral, llamadas mutaciones pasajeras. Sin embargo, algunas de
estas expresan proteínas mutadas: neoantígenos los cuales, solo se reconocen si: los
péptidos con secuencia mutada son capaces de unirse al MHC.
 2. Productos de oncogenes o genes supresores tumorales mutados: si las mutaciones
codifican productos que tienen relación en la génesis tumoral se llaman: mutaciones
rectoras. Y estos productos pueden se vistos como extraños
3. Proteínas expresadas de modo aberrante o excesivo: también pueden ser
reconocidas proteínas normales o aberrantes (Ej: una prot. embrionaria expresada
en adulto), que son expresadas de manera excesiva debido a una desregulación de la
expresión genética.
4. Antígenos víricos: se puede reconocer Ag de algunos virus oncógenos (VPH y VEB).

Mecanismos inmunitarios del rechazo tumoral

El principal mecanismo inmunitario contra el tumor es la muerte de las células tumorales por
LT-C específicos contra antígenos tumorales.
La mayoría de neoantígenos son proteínas sintetizadas citosolicas o nucleares que se
procesan mediante proteosoma-ubicuitina para ser mostradas al MHC-1 y después al LT-
CD8+.

Las respuestas de LT-C comienza con el reconocimiento de los antígenos tumorales por las
CPA.
Las CPA ingieren células tumorales o sus antígenos y presentan estos a los linfocitos T. Esto
es de ventaja, ya que, las células normales presentan MHC-1 pero no MHC-2, con lo cual no
podrían estimular a los LT-CD4+.
 Sin embargo, las CPA expresan MHC-2 estimulando así a LT-CD4+ y, también expresan
MHC-1, mediante presentación cruzada, con lo que estimulan LT-CD8+. Por ultimo, las
CPA también expresan coestimuladores de activación del LT.
 Se desconoce como se forman coestimuladores. Hipótesis: el tumor roba nutrientes y
daña células vecinas, con lo que se liberan productos estimuladores de respuestas
innatas
Una vez diferenciados los LT-CD8+ en LT-C migran para matar a las células tumorales. Y los
LT-CD4+ diferenciados especialmente en LT-h1, migran para activar macrófagos y NK que
acaban con las células malignas, además mediante citosinas activan más a LT-CD8+.
Aunque también se encuentran anticuerpos antitumorales en pacientes con cáncer, pero no
se ha establecidos si estos protegen ante la neoplasia.

Evasión de las respuestas inmunitarias

Las respuestas inmunitarias a menudo no pueden controlar el crecimiento del tumor
porque estos 1) evolucionan muy rápido, 2) evaden el reconocimiento inmunitario, 3)
resisten a los mecanismos inmunitarios efectores.
Mecanismo de las neoplasias para evitar su destrucción
1. Células malignas dejan de expresar MHC o moléculas de procesamiento de
antígenos. Mutaciones en el MHC muy eficientes para evadir, ya que los tumores
suelen expresar muchos neoantigenos.
2. Los tumores expresan inhibidores de LT como el PD-L1. Además son persistentes, lo
que genera un agotamiento del numero de LT antitumorales, y genera que estos
expresen más PD-1 y CTLA-4, lo que genera su inactivación frente al antígeno
3. Pueden generar situaciones antiinflamatorias mediadas por LTreg que apaguen
respuestas inmunitarias. También, al ser procesadas por CPA pueden generar en
estas una baja expresión de B7, así solo se unirán a CTLA4 y no CD28, lo que
imposibilita así una respuesta de linfocitos ante el tumor
4. Secreción de citosinas inmunodepresoras como TGF-ß

Inmunoterapia del cáncer

Las principales estrategias para la inmunoterapia del cáncer 1) introducción de Atc
antitumorales y LT antitumorales 2) mejora de respuesta antitumoral mediante uso de Atc
que bloquean puntos de control inmunitario 3) vacunación
Cuando los cánceres son diseminados, no puede haber una intervención quirúrgica buena,
por lo que el trt recomendado es quimioterapia: esta no es selectiva y daña al cáncer como
a tejidos buenos, además de que es tóxica. Pero las respuestas inmunes son muy selectivas
y no dañan (en gran medida) los tejidos sanos.

Inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales: inyección de Atc monoclonales que

se dirigen contra las células cancerosas para la destrucción inmunitaria o inhibición de
crecimiento. Estos Atc se unen a neoantigenos situados en la sup. celular y activan: al
complemento, NK y fagocitos para destruir las células. Ejemplos:
 1. Anticuerpos anti-CD20 de los LB. Los cuales son atacados específicamente. Y como
estos CD20 solo se encuentran en los LB, solo ellos se destruyen y son renovados
sanos nuevamente
2. Anticuerpos inhibidores de crecimiento: anti-Her2/neu en el cáncer de mama
3. Atc inhibidores de la angiogenia: anti-VEGF

Tratamiento adoptivo con LT: extracción de LT de pacientes con cáncer, los cuales son
activados y potenciándolos exvivo y reintroducidos
1. Tratamiento adoptivo con LT propios específicos ante tumores: LT antineoplasias son
extraídos de la circulación o del tumor con biopsia. Estos se multiplican con GF, luego
son reintroducidos. EL tratamiento se adiciona con citosinas inflamatorias como IL-2 y
quimioterapia. El tratamiento no es exitoso en tumores sólidos
2. Células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR): Los CAR tienen una porción
extracelular similar a la de un anticuerpo, con dominios variables de cadena pesada y
ligera, que juntos forman el sitio de unión para un antígeno tumoral, que cuando es
reconocido activa a los LT. Ventaja: esta no presenta las limitaciones a MHC, ya que no
lo necesitan como los TCR.
a. Se sacan LT a los cuales se les introduce CAR en laboratorio con vectores.
b. Activación LT: los CAR tienen dominios de señalización intracelular tanto de las
proteínas del complejo TCR, (ITAM y proteína ζ del complejo TCR), como de los
dominios de señalización de los receptores costimuladores como CD28. Ellos
mismos presentan las dos señales: 1) reconocimiento, 2) coestimulación.
c. Las LT se activa, expanden y se reintroducen.
Esta es usada para curación de leucemias y linfomas. Sin embargo: Desventaja: Cara y
puede generar el síndrome de liberación de citocinas, mediado por cantidades masivas
de citocinas inflamatorias: IL-6, IFN-γ, esto debido a que cuando los LT-CAR reconocen al
antígeno, liberan muchas citosinas. Otra desventaja es que si los LT-CAR reconocen otro
tejido, puede acabarlo. Ej: reconocen otros LB, dejándolos casi nulos, por lo que necesita
tratamiento con IgG para no dejar al paciente inmunodeprimido.
No ha tenido éxito en tumores sólidos.
Bloqueo de punto de control inmunitario: se bloquea los
inhibidores en LT o sus ligandos, estimula las respuestas
antitumorales. Esta eliminación de los puntos de control de la
respuesta inmunitaria se ha logrado mediante: Atc monoclonales
anti-CTLA-4(ipilimumab) y anti-PD-1(pembrolizumab y nivolumab)
y anti-PD-L1(Atezolizumab). Así mismo, no ha sido exitoso en
tumores sólidos. Reto: no dañar tejidos normales y solo
seleccionar Atc óptimos.
Datos: se ha mejorado mucho la expectativa de vida de los
pacientes metastásicos. Sin embargo, todavía se deben superar
ciertos puntos:
1. Solo el 25-40% de los tratados con inhibidores responde al tratamiento; el resto
continua con tumores proliferativos.
2. Los tumores que no producen neoantígenos, no son reconocidos. Los tumores con
un mayor numero de mutaciones (Ej: mutación en reparación ADN), generan nuevos
antígenos capaces de ser reconocidos.
3. Se necesita utilizar combinaciones de inhibidores diferentes para que el tratamiento
sea mucho más efectivo.
4. Se puede generar toxicidad por el tratamiento: referida a la autorreación inmunitaria
a ciertos órganos, ya que se está manipulando la tolerancia inmunitaria
Estimulación de las respuestas antitumorales mediante vacunación con antígenos
tumorales: vacunas con células tumorales o antígenos de estas para estimular la respuesta
antitumoral, estas están pensadas para prevenir y combatir el cáncer, sin embargo tiene
poco éxitos, tal vez debido a mecanismos de tolerancia.
Las vacunas de antígenos antitumorales: generalmente son terapéuticas y no preventivas.
 Vacunas personalizadas: se secuencia el ADN de una célula neoplásica para ver así
las mutaciones y poder, mediante algoritmos, predecir cuales de estos neoantígenos
se pueden presentar en las moléculas del MHC. Una vez definidos los péptidos, se
sintetizan y se crea una vacuna. Además, pueden ser potenciada mediante
adyuvantes para que las CPA generen una estimulación mayor.
 Vacunas de células dendríticas. Se extraen, se introducen los antígenos para que
estas las presenten y se las introducen al paciente para que genere una respuesta
inmune.
 Problemas: el tumor puede no presentar MHC y puede generar mecanismos de
evasión y tolerancia inmunitaria.
Vacunas de prevención contra virus oncógenos como el VHB y VPH para reducir infecciones
y así canceres relacionados con estos.

Terapia con citocinas

 La IL-2 para melanoma y carcinoma metastasico células renales ya que aumenta los
LT-C y las NK
 INF: aumenta la presentación y potencia a los LT: melanoma, tricoleucemia,
leucemia mielógena, Linfoma No Hodking, cáncer riñón y Kaposi.
Terapia celular adoptiva
 TIL: Cáncer mama, colorrectal, melanoma

RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TRASPLANTES

Al realizar un trasplante, generalmente se observa que los sujetos rechazan injertos
procedentes de otros.
 Este rechazo está mediado por el sistema inmunitario adaptativo, debido a la
presencia de especificidad y memoria, y depende de linfocitos. Este proceso es
controlado por los genes del sujeto.
  Los genes y sus productos que contribuyen mayormente al rechazo son los del MHC
debido a su gran polimorfismo génico.

Conceptos
Donante: persona que da el injerto
Receptor/Anfitrión: persona que recibe el injerto
Sinérgicos: injertos de animales idénticos entre sí
Alógenos: injertos de animales diferentes pero de la misma especie
Xenógenos: injertos de animales de diferentes especies
Aloantígeno y Xenoantígeno: antígenos diana
Alorreactivos y Xenorreactivos: anticuerpos

Antígenos del trasplante

Los antígenos de los aloinjertos principalmente son moléculas del MHC
Las moléculas del MHC humano se llaman HLA. Una persona expresa 6 alelos de la clase
HLA-1 y 6-7 alelos de la clase HLA-2. Estos son muy polimórficos, debido a esto, es probable
que personas no emparentadas expresen distintas proteínas del HLA, y que en un
trasplante, estas serían reconocidas como extrañas.
 Como los HLA se heredan de cada progenitor. La probabilidad de que un hermano
presente el mismo HLA es de ¼

Las reacciones inmunitarias contra estas HLA de injertos, son muy fuerte.
Esto debido a que los linfocitos T maduros muestran afinidad por moléculas del MHC. Y, las
moléculas alógenas del MHC que contiene péptidos de células alógenas, parecen MHC
propios con péptidos unidos a ellas. Lo que genera una reacción cruzada inmunitaria muy
fuerte. Razones por la respuesta inmunitaria
1. Muchos linfocitos T, independientemente de su especificidad pueden reconocer al
MHC alógeno, independientemente del péptido unido (solo tiene que ser reconocido
como extraño). ‘
2. No existen mecanismos de selección negativa que regulen las respuestas de LT ante
MHC alógenos, ya que estas nunca estuvieron presentes en el timo
3. Cada célula del injerto expresa muchas MHC, que pueden ser reconocidas.
Esto genera una frecuencia de LT-alorreactivos una 1000 veces mayor

Las moléculas del MHC estimulan el rechazo. Aunque pueden ser estas mismas rechazadas,
debido a su variabilidad, llamándose antígenos de histocompatibilidad secundarios y
generan el rechazo al ser presentadas en las MHC del receptor.
 Inducción de respuestas inmunitarias contra trasplantes
Para que se genere la inmunidad, las CPA con los alógenos, deben ir a los ganglios linfáticos
para estimular a los linfocitos T, los cuales al volverse alorreactivos que medien el rechazo al
tejido.
Estos linfocitos T pueden reconocer antígenos por dos vías:
1. Aloreconocimiento directo: Reconocer moléculas del MHC del donante sin procesar
en la superficie de células del injerto Las CPA del donante migran a los linfáticos
del receptor, donde presentan el alógeno a LT, generando LT-C alogenorreactivos
que atacan a las células del injerto
2. Alorreconocimiento indirecto: Reconocer moléculas del MHC del donante
procesadas en péptidos unidos a moléculas del MHC del receptor en las APC, estas
migran al ganglio y generan LT-C alogenoreactivos para péptidos del injerto pero
presentadas por moléculas de MHC propias del receptor.  Por esta razón los LT-C
solo median daño cuando los alógenos son presentados por MHC propias y no del
donante esto genera un rechazo posterior, mediado por LT CD4+
alogenoreactivos, que genera inflamación que daña al injerto. Además se producen
anticuerpos contra los alógenos del injerto.
Además, se cree que las CPA generan la coestimulación de los LT, gracias a que en el
trasplante, las células por la isquemia, se liberan sustancias de daño y muerte que activan a
las APC

Reacción linfocítica mixta: modelo in-vitro. Proceso donde se cultivan LT de una persona,
con los leucocitos de otra. Y se genera una respuesta propocional a las diferencias de sus
MHCs. Así, se observa la generación de LT-C alogenorreactivos, LT-h y LB, capaces de
producir aloanticuerpos gracias al procesamiento del alógeno y presentación del mismo a
LT-h, que induce activación de los LB.

Mecanismos inmunitarios del rechazo del injerto

El rechazo del injerto se clasifica en hiperagudo, agudo y crónico en función de sus
caracte rísticas clínicas y anatomopatológicas
 Hiperagudo: a los pocos minutos del trasplante. Presenta trombosis en vasos del
injerto y necrosis isquémica del trasplante. Mediado por: anticuerpos circulantes
contra aloantígenos (grupos sanguíneos o MHC donante) en las células epiteliales del
injerto Conduce a la activación del complemento y la coagulación (trombos)
 Agudo: principal causa de fracaso. Días/semanas del trasplante. Mediado por: LT
citotóxicos (CD8+) y CD4+ (inflamación), y anticuerpos. Daño se genera en el tejido y
en la vascularización, que conduce a necrosis del trasplante. TRATAMIENTO
INMUNODEPRESOR para evitar el rechazo y activación de LT
 Crónico: a meses/ años del trasplante. Se genera una degeneración funcional
progresiva, con fibrosis y bajo aporte sanguíneo. Mediado por: linfocitos T, que
liberan GF para fibroblastos y músculo liso.

Prevención y tratamiento del rechazo del injerto

La inmunodepresión, sobre todo, para inhibir la activación del linfocito T y las funciones
efectoras. Ejemplos:

1. Inhibidores de la caldneurina ciclosporina y el

tacrolimús (FK506), que bloquean la fosfatasa
caldneurina del LT; enzima necesaria para
activar al factor de transcripción NFAT, con lo
que no puede haber transcripción de genes de
Inconveniente de inmunodepresores: generan una inmunodepresión inespecífica, con lo
que pacientes que los toman, presentan más infecciones (sobre todo intracelulare) y
cánceres.
Tipificación de alelos del HLA entre donante receptor:
Minimiza el rechazo tisular, aunque es crucial par ciertos tipos de trasplantes (células
troncales hematopoyéticas, renales); el uso de inmunodepresores es tan eficaz que no se
considera necesario en muchos tipos de trasplantes (corazón, hígado). Ventaja: porque hay
reducido numero de donantes y tiempo.

Debido a la carencia de donantes, los xenotrasplantes podrian ser una opción. Sin embargo,
se genera un rechazo hiperagudo a estos. Mediado por anticuerpos que reaccionan ante
tejidos de otras especies. Estos son anticuerpos naturales: ya que su producción no
depende de un encuentro previo con el xenoantígeno. Se cree que estos se producen contra
bacterias que se localizan normalmente en el intestino de las otras especies.

Trasplante de células sanguíneas y células troncales hematopoyéticas

Al realizar una transfusión, está el obstáculo de la presencia de antígeos del grupo

sanguíneo alógenos: ABO. Estos están presentes en eritrocitos, células endoteliales y otras.
Los Atg ABO son glúcidos unidos a glucoproteínas o glucolípidos de membrana, y un núcleo
glucano modificable con enzimas que añaden azúcares. Hay tres alelos del gen para la
agregación del azúcar:
1. Enzima que agrega N- acetilgalactosamina, generando el grupo A
2. Enzima que agrega galactosa, generando el grupo B
3. Enzima que no agrega azúcar, generando grupo O

Así según los alelos de una persona será de uno de los cuatro tipos: A, B, O y AB.
Las personas toleran Atg del mismo grupo que estos expresan y producen Atc contra los que
no. Estos son de tipo IgM naturales, ya que los glúcidos no estimulan LT que generen un
cambio de isotipo. Así, las personas con un determinado grupo solo puede donar y recibir:

Ej: si una persona de grupo O recibe sangre de tipo A, los Atc preformados reaccionan
contra las células transfundidas con los antígenos diana y activan al complemento, lisando
los eritrocitos Reacción grave a transfusión: inflamación sistémica, trombosis
intravascular y daño renal.

Otros antígenos distintos de ABO pariticpan en las reacciones, aunque son menos leves
 Antígeno: RhD: proteína de membrana de eritrocitos. Positivo si presenta la proteína
y negativo si no, por lo que los + pueden recibir de -, pero no al revés, pues los –
tienen anticuerpos contra Rh(+). Así una embrazada Rh(-) puede generar anticuerpos
contra el feto Rh(+) causando enferemedad hemolítica.

Trasplante de células troncales hematopoyéticas:

Células de medula ósea o troncales hematopoyéticas de un donante, se inyectan en la
circulación de un receptor y se alojan en la médula ósea. Esto para corregir defectos
hematopoyéticos, restaurar células dañadas por radiación y quimioterapoa, y leucemias.
Problemas: 1)Primero se deben destruir las células de la medula ósea del receptor dejando
espacio para las trasplantadas, pero esto puede dar una inmunodepresión grave con muerte
2) Se generan inmunorespuestas muy fuertes contra estas células trasplantadas por lo que
se debe emparejar cuiddosamente los HLA del donate y receptor. 3) Si se trasplantan LT
maduros alógenos con las células troncales, estos pueden atacar los tejidos del receptor:
generando la enfermedad de injerto contra huésped.

Cuando el donante es un hermano, generalmente la reacción es contra antígenos de

histocompatibilidad secundarios. Esta reacción es aprovechada para matar células
leucémicas (efecto injerto contra leucemia). Así el trasplante de estas células también se
utiliza para tratar leucemias resistentes a quimioterapia.