INTRODUCCIÓN

En este módulo se desarrollan los fármacos cuyo efecto principal

tiene lugar en el aparato respiratorio. La principal vía de
administración de estos compuestos será la inhalatoria, lo que
requiere un proceso de aprendizaje, ya que en ocasiones los
dispositivos que se utilizan son complejos y los pacientes
necesitan entrenamiento. Entre otras patologías, se van a utilizar
en pacientes con asma y con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).

El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias que

cursa con una importante inflamación y una disminución de su
calibre debido a una hiperrespuesta de la musculatura lisa
bronquial. Presenta, por lo tanto, componente obstructivo y
componente inflamatorio. Por ello, el tratamiento del asma
pretenderá abordar los dos componentes.

Por otra parte, bajo la denominación de enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (EPOC) se agrupan una serie de trastornos que dan
lugar a una obstrucción respiratoria. Esta obstrucción puede ser
mejorada con la utilización de fármacos que aumenten el calibre de
las vías aéreas. La EPOC se divide en dos enfermedades que suelen
solaparse: la bronquitis crónica y el enfisema, provocada, en un gran
porcentaje de casos, por el humo del tabaco.

FÁRMACOS BRONCODILATADORES
Se trata de fármacos cuya acción principal es el aumento del
calibre de las vías respiratorias para, de esta manera, lograr un
aumento del flujo aéreo, favorecer el intercambio gaseoso y
disminuir el esfuerzo respiratorio. Forman la piedra angular del
tratamiento de paciente asmático, junto con los antiinflamatorios,
 y del paciente con EPOC.

Los principales fármacos broncodilatadores se muestran en la figura 3-1.

b2 Anticolinérgicos

Bromuro de ipratropio
Bromuro de tiotropio

Terbutalina

Figura 3-1. Principales grupos de fármacos broncodilatadores

Estimulantes o agonistas b2
Son fármacos que producen broncodilatación por estimulación
directa de los receptores b2 localizados en la fibra lisa bronquial.
Son los broncodilatadores más rápidos y eficaces de los que se
dispone. El estímulo de los receptores b2 origina reacción de todas
las vías respiratorias, independientemente del agente implicado
en la broncoconstricción, y ejerciendo una acción protectora
sobre cualquier estímulo. Su acción broncodilatadora aumenta
con la dosis hasta una dosis máxima en la que no aumenta la
intensidad, pero sí la duración del efecto.

Los agonistas b2 de acción corta, como el salbutamol, el fenoterol y la

terbutalina, presentan un efecto rápido pero limitado en el tiempo
(4-8 horas), siendo su indicación principal los ataques agudos de
asma, donde son utilizados a demanda. En el asma intermitente
leve es el único tratamiento necesario. También son útiles en la
prevención del asma inducida por el ejercicio y otros estímulos. Los
de larga duración, como el salmeterol y el formoterol, tienen un
efecto que puede durar hasta 12 horas y se utilizan en el tratamiento
del asma nocturno y broncoespasmo de pacientes con EPOC. No
están indicados en el tratamiento de las crisis de asma. En el caso de
los pacientes asmáticos, el salmeterol y el formoterol no tratan la
inflamación subyacente, y el uso regular de estos fármacos podría
asociarse a un aumento de fallecimientos por asma, ya que, al sentirse
mejor, los pacientes pueden recibir menores dosis de corticoides
aumentando el riesgo de exacerbaciones. Por esta razón, se
recomienda que se utilicen siempre en combinación con corticoides
inhalados. Incluso, algunas presentaciones farmacéuticas ya están
preparadas con estos fármacos y con un corticoide (generalmente
la budesonida).

Los fármacos más recientes, de acción ultralarga, entre los que se

incluyen el indacaterol, el carmoterol, el milveterol, el vilanterol y
el olodaterol, tienen un efecto que se prolonga durante 24 horas y
pueden administrarse una sola vez al día.
La administración de estos compuestos es fundamentalmente por
vía inhalatoria, si bien pueden utilizarse otras vías como la oral,
subcutánea o intravenosa, esta última en casos de obstrucción
bronquial grave, ya que el riesgo de efectos adversos es muy
elevado.

En cualquier caso, la vía de elección siempre es la inhalada, ya

que consiguen efectos locales en el aparato respiratorio con
menores reacciones adversas que si se administran por otras vías.
Los sistemas de administración por vía inhalada incluyen:
• Inhaladores presurizados. Se presentan en cartuchos
presurizados de dosis controlada. Son los más utilizados, pero
tienen el inconveniente de la dificultad para inhalar
correctamente el fármaco. El medicamento se dispensa cuando
se activa el dispositivo, abriendo una válvula que libera una
dosis conocida del fármaco en forma de aerosol. Bien usados,
aproximadamente el 15 % de las partículas alcanza la vía
respiratoria distal. Sin embargo, más de la mitad de los
 pacientes no realiza adecuadamente la técnica o no coordinan la
liberación del fármaco con la inspiración, con lo que el aerosol
no se inhala completa- mente. Para intentar paliar estos
problemas, se han diseñado cámaras que se colocan entre la
boca del paciente y el inhalador, de tal manera que el aerosol se
libera en la cámara y el paciente aspira la dosis. No todos los
pacientes se adaptan a estos sistemas.
• Polvos inhalables o inhaladores de polvo seco. El fármaco, en polvo,
está preparado en cápsulas unidosis que se colocan en un dispositivo
para ser perforadas antes de la administración. Se activan
mediante la inspiración directa del paciente que genera unas
turbulencias que hace que las partículas generen un aerosol. La
ven- taja respecto a los inhaladores presurizados es que no
necesitan coordinación entre la descarga del fármaco y la
inhalación, pero requieren una fuerza de inspiración que en
algunos pacientes no es posible conseguir.
• Nebulizadores. Se trata de recipientes donde se coloca una dosis
del fármaco diluido en suero fisiológico y, mediante un flujo de
aire, la solución líquida es trasformada en aerosol para ser
inhalada por el paciente mientras respira por una boquilla o
una mascarilla. La eficacia del nebulizador depende del
tamaño de las partículas que se generan. Es el sistema ideal
para la administración de fármacos a pacientes con
compromiso respiratorio grave o a niños, y es especialmente
utilizado en urgencias y en el medio hospitalario. Si se
administra por este método un broncodilatador y un
antiinflamatorio, en primer lugar, debe administrarse el
broncodilatador y, un tiempo después, cuando se haya
logrado la broncodilatación, el antiinflamatorio.
La vía oral es menos selectiva que la inhalada y su principal
indicación es el tratamiento crónico de pacientes que no
 pueden utilizar inhaladores ni nebulizadores. La duración del
efecto es similar que, por vía inhalada, pero tarda más tiempo
en aparecer.

La mayoría de las reacciones adversas de los agonistas b tienen

que ver con la estimulación adrenérgica y están relacionadas con
la dosis y la vía de administración. Por vía inhalada son mucho
menos habituales. Por vía oral, con frecuencia, producen
temblor fino de las extremidades, taquicardia y palpitaciones.
También pueden originar intranquilidad y nerviosismo. Por vía
intravenosa hay riesgo de arritmias y pueden producir
hipopotasemia.

Anticolinérgicos

Fueron los primeros fármacos usados para tratar el asma en la

medicina occidental. Existen referencias al uso de estramonio en
algunos manuales de 1896.

Los fármacos anticolinérgicos bloquean de forma competitiva los

receptores muscarínicos de la acetilcolina a nivel de la fibra lisa
pulmonar produciendo broncodilatación, por lo que su eficacia
dependerá del grado de participación del reflejo colinérgico en el
broncoespasmo. Son los broncodilatadores de elección en la
EPOC, dado que en esta enfermedad el tono colinérgico es mayor.
En asma son poco eficaces, aunque las exacerbaciones de asma
que no responden al tratamiento con los agonistas b pueden tratarse
con estos fármacos.
Se administran principalmente por vía inhalatoria. Los más
representativos son el bromuro de ipratropio y el bromuro de
tiotropio. Ambos presentan una biodisponibilidad muy escasa, la
acción broncodilatadora se inicia entre 1 y 3 minutos después de
 su administración, pero su acción total no se alcanza hasta los 20-
30 minutos. El efecto máximo se alcanza entre 1,5 y 2 horas y la
duración del efecto es de entre 6 y 8 horas para el ipratropio y
más prolongada para el tiotropio, pudiéndose prolongar hasta 24
horas, con lo que se puede administrar una vez al día.

Los efectos adversos son leves y transitorios, relacionados con los

efectos anticolinérgicos, y entre los más comunes están: boca
seca o amarga, visión borrosa y, más raramente, retención
urinaria o molestias gastrointestinales, cefalea y ansiedad. Puede
aparecer tos, en relación con las sustancias aerosolizantes
utilizadas. Están contraindicados en el glaucoma y deben usarse
con precaución en el embarazo.

Metilxantinas

Son alcaloides presentes en muchas infusiones o bebidas; las que

poseen actividad farmacológica son la cafeína, la teofilina y la
teobromina. Desde el reconocimiento del asma como una
enfermedad inflamatoria, su uso ha sido relegado y han sido
sustituidas por los estimulantes b, que han mostrado mayor
efectividad y mejor seguridad.

La más utilizada ha sido la teofilina, aunque, debido a las

complicaciones de su manejo, especialmente por su estrecho
margen terapéutico, va siendo sustituida por otros fármacos que
presentan mejor perfil. Como el principio activo posee un alto
metabolismo y es bastante inestable, se han sintetizado derivados
en forma de sales o preparados retard que mejoran estos
aspectos, pero que no llegan a conseguir todos sus efectos
farmacológicos. Se puede administrar por vía oral, rectal e
intravenosa. Se metaboliza en un 90 % en el hígado y un 10 % se
excreta por vía renal sin metabolizar. En el recién nacido se
metaboliza a cafeína. Su semivida plasmática es de 7-9 horas en
adultos no fumadores, se acorta en fumadores y niños y aumenta
en prematuros y pacientes con alteraciones pulmonares,
cardíacas o hepáticas. El mecanismo de acción de la teofilina no
se conoce en su totalidad y se asume que es multifactorial, ya que
sus efectos son muy amplios. Entre ellos destacan: a) la relajación
de la fibra muscular lisa, sobre todo en bronquios (directamente)
y vasos (excepto en vasos cerebrales, en los que provoca
vasoconstricción); b) la importante vasodilatación renal, que
provoca aumento de diuresis y disminución del edema pulmonar;
c) el efecto cronotrópico e inotrópico positivo; d) la estimulación
del sistema nervioso central y del centro respiratorio;
e) su acción antiinflamatoria, y f) el aumento del aclaramiento
mucociliar. La acción broncodilatadora es dosis-dependiente,
comenzando a observarse con una concentración plasmática
aproximada de 5 mg/mL y aumentando progresivamente hasta
los 20 mg/mL. Por encima, la broncodilatación aumenta poco y
aumenta mucho la posibilidad de efectos secundarios, siendo
más frecuentes y más graves a partir de concentraciones de 30-
40 mg/mL. Estas reacciones adversas graves consisten en vómitos
en posos de café y deshidratación, cuadro maníaco, alucinaciones,
convulsiones, coma, hipertermia, arritmias y bradicardias.

Con dosis entre 20 y 40 mg/mL, pueden aparecer reacciones

adversas leves consistentes en náuseas, vómitos, molestias
gastrointestinales, diarrea, vómitos, irritabilidad, intranquilidad e
insomnio. Puede aparecer también taquicardia. A niveles
terapéuticos, las reacciones adversas son las mismas que las leves,
pero con menor frecuencia e intensidad.

En cuanto a las interacciones, pueden ser importantes: presenta

 sinergia con preparados que contienen xantinas, agonistas b,
cafeína y sustancias similares. Con muchos otros fármacos,
disminuye su efecto o el de los otros fármacos, por lo que
siempre debe consultarse antes de asociar cualquier tratamiento
con teofilina.

Durante el embarazo hay que usarla con precaución, ya que

atraviesa la placenta e inhibe las contracciones uterinas. La
teofilina llega a la leche materna, pudiendo alcanzar niveles
terapéuticos en el niño; para evitarlo, las dosis deben
mantenerse lo más bajas posibles y la lactancia realizarse
inmediatamente antes de administrar el fármaco. Si las dosis
tuvieran que aumentarse, la lactancia deberá interrumpirse.

Otros fármacos, no broncodilatadores, usados en el asma

Cromoglicato y nedocromilo
Son estabilizadores de la membrana del mastocito e impiden su
desgranulación, por lo que solo van a estar indicados como
profilaxis de la broncoconstricción asmática, no para crisis agudas.

Se administran por vía inhalada, ya que por vía oral se absorbe un

1 %. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 15 minutos.
Aunque puede observarse respuesta tras el comienzo del
tratamiento, por norma general el efecto máximo tarda en
aparecer 2 o 3 semanas y con el tiempo es posible disminuir la
dosis diaria manteniendo la eficacia. Las reacciones adversas
son escasas: para el cromoglicato, se relacionan principalmente
con signos de irritación de vías respiratorias altas, y en el caso
del nedocromilo, las más habituales son alteraciones del gusto,
cefaleas, náuseas, vómitos y mareos.
Antileucotrienos

Los leucotrienos son sustancias derivadas del metabolismo del

ácido araquidónico que están implicadas en las reacciones
inflamatorias y de broncoconstricción del asma, especialmente la
inducida por el ejercicio y la desencadenada por ciertos
alérgenos. Los leucotrienos producen sobre el árbol respiratorio
una potente broncoconstricción, además de originar
hiperreactividad e hipersecreción bronquial e infiltración
inflamatoria. Los antileucotrienos son fármacos capaces de
antagonizar el efecto de los leucotrienos, bien mediante un
bloqueo de su receptor celular (como es el caso del zafirlukast,
montelukast y pranlukast) o bien mediante la inhibición de su
síntesis (como el zileuton y el omalizumab). Se administran por vía
oral. Los efectos adversos son leves y transitorios, destacando por
su mayor frecuencia las alteraciones digestivas y la cefalea; sin
embargo, como se trata de fármacos relativamente recientes, aún
no se dispone de suficientes ensayos clínicos comparativos entre
los antileucotrienos y los tratamientos convencionales del asma.

En la figura 3-2 se resume el esquema terapéutico del asma y la EPOC.

agudas
Anticolinérgicos
sistémicos*

inhalados

duración Tratamiento de base

Tratamiento de
Antileucotrienos
Metilxantinas

Figura 3-2. Terapia del asma y la EPOC

FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS

La tos se produce por la contracción sinérgica y convulsiva de los

músculos espiratorios torácicos y abdominales. Como acto reflejo,
está provocada por estímulos que actúan dentro o fuera de las
vías respiratorias. La terapia antitusígena es muy limitada y
constituye un desafío para la investigación farmacológica actual.

La tos es un mecanismo reflejo defensivo para proteger las vías

respiratorias de cuerpos extraños o para eliminar el acúmulo de
secreciones. Es conveniente distinguir la tos productiva, que es
aquella destinada a expulsar secreciones y cuerpos extraños, de la
no productiva, que es de carácter irritativo y es la que debe
tratarse con los fármacos antitusígenos. También es susceptible
de tratarse con antitusígenos cuando interfiere en el descanso de
la persona o cuando llega a producir otras complicaciones.

La reducción de la tos puede consistir en reducir el número de

golpes de tos por crisis, reducir la presión máxima por golpe de
tos o suspender totalmente el acceso de tos. En ocasiones, con las
dos primeras intervenciones puede aliviarse la sensación molesta
que origina la tos irritativa.

Los antitusígenos son fármacos que consiguen la disminución o la

inhibición de la tos actuando sobre el centro de la tos o sobre las
fibras que trasmiten el reflejo de la tos en su recorrido aferente o
eferente. Los primeros son los llamados antitusígenos de acción
central, y los segundos, antitusígenos de acción periférica.

En la tabla 3-1 se recogen los diferentes tipos de fármacos antitusígenos.

 Tabla 3-1. Clasificación de los fármacos antitusígenos
Tipo Fármaco
Narcóticos Codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona
No Dextrometorfano
Acción central narcóticos
Antihistamí Difenhidramina bromofeniramida
nicos H1
Acción periférica Lidocaína y benzonatato

Antitusígenos que actúan sobre el centro de la tos

Estos fármacos actúan aumentando el umbral necesario para la

producción de tos en el sistema nervioso central. Son
principalmente los derivados opioides (narcóticos y no narcóticos) y
algunos antihistamínicos H1, como la difenhidramina y la
bromofeniramida.

La codeína es el antitusivo narcótico de acción central más

utilizado, ya que es el de mayor eficacia. Actúa por acción directa
sobre los centros bulbares de la respiración y la tos. Se absorbe bien
por vía oral y produce menor dependencia y depresión
respiratoria que la morfina. A las dosis utilizadas como
antitusígeno, las reacciones adversas son excepcionales, pero
pueden aparecer las reacciones adversas típicas de los opioides
como náuseas, vómitos, estreñimiento, sedación o palpitaciones.
Parece producir efecto desecante sobre la mucosa y aumento en
la viscosidad de las secreciones. Aunque el efecto antitusígeno
aparece a dosis subanalgésicas, continúa teniendo un leve
efecto analgésico y sedante. No debe administrarse en niños
menores de 1 año y ancianos, pues son más sensibles a la
depresión respiratoria y a los efectos adversos. En casos de
insuficiencia renal, debe ajustarse la dosis.
 El dextrometorfano es el antitusivo no narcótico
más utilizado. Actúa, igual que la codeína, por
acción central sobre el centro de la tos. La
acción es dependiente de la dosis, no origina
depresión respiratoria, no tiene actividad
analgésica y no produce dependencia. Es un
fármaco bien tolerado, con escasos efectos
adversos. En ocasiones puede aparecer
somnolencia. Es, por lo tanto, un supresor de la
tos de acción central comparable a la codeína,
pero sin producir depresión respiratoria.

Antitusígenos que actúan sobre el reflejo de la tos

Son fármacos que actúan sobre las vías

aferentes y eferentes que transmiten la
sensación de tos. Se trata sobre todo de
sustancias anestésicas locales, como la
lidocaína, que es utilizada por vía inhalatoria en
procedimientos invasivos, como broncoscopias.
No debe usarse en pacientes con arritmias o en
tratamiento con antiarrítmicos o en caso de
hipersensibilidad conocida. Presenta una acción
local sobre las mucosas y vías respiratorias al ser
administrado en forma de nebulización. Entre sus
reacciones adversas, destaca la posible
aspiración por anestesia de la glotis.
 El benzonatato es también un anestésico local con
capacidad antitusiva. Se administra por vía oral,
pero no debe masticarse ni disolverse en la boca.
Es bien tolerado, con escasos efectos adversos.
Puede asociarse a dextrometorfano para el
tratamiento de la tos rebelde.

FÁRMACOS MUCOLÍTICOS Y EXPECTORANTES

Las secreciones también son un mecanismo

defensivo del organismo para proteger las vías
respiratorias de agentes externos y para
lubrificar y mantener unas condiciones de
humedad adecuadas. Sin embargo, cuando son
excesivas o bien no pueden eliminarse
adecuadamente, se requiere tratamiento con
fármacos mucolíticos o expectorantes. Se
incluyen en este apartado fármacos que pueden
modificar la viscosidad del esputo y facilitar su
eliminación mediante la expectoración o su
progresión fisiológica hacia la cavidad
orofaríngea para su deglución.

En cualquier caso, a la hora de abordar el

tratamiento farmacológico de las secreciones deben
considerarse los siguientes aspectos:
• Los fármacos constituyen un método más para
 la evacuación de la secreción broncopulmonar,
pero por sí solos no tienen una eficacia
demostrada.
• Si la función pulmonar está alterada, el criterio
de mejora debe ser la restauración de la
función pulmonar, no la cantidad de
expectoración eliminada.
• Para una buena acción, el fármaco debe llegar a
los bronquios, por lo que, si están taponados o
el acceso es difícil, la eficacia del tratamiento
será menor.
• En el caso de las bronquitis crónicas y de la
EPOC, la eficacia del tratamiento debe
traducirse en disminución de las
exacerbaciones.
• La tos no es eficaz en la eliminación de la mucosidad
de las vías periféricas.
La utilización de los fármacos mucolíticos y
expectorantes está cada vez más en entredicho.
Nunca deben descuidarse la medida primaria
esencial: hidratación adecuada, supresión del
tabaco, tratamiento de la infección y fisioterapia
respiratoria.

La medicación específica debe valorarse de

forma individual y dependerá de las
características de la secreción.

La tabla 3-2 recoge los mucolíticos y expectorantes más

comunes.

Tabla 3-2. Clasificación de mucolíticos y

expectorantes
Gru Fármacos
po
Enzimas Desoxirribonucleasa o dornasa alfa,
tripsina o quimotripsina.
Productos N-acetilcisteína, S-
azufrados carboximetilcisteína, tiopronina,
mercaptoetanosulfato de sodio,
erdosteína.
Otros Detergentes, ácido ascórbico,
yoduros, guayacolato de glicerilo,
sales de sodio, sales de potasio,
brovanexina, bromhexina, ambroxol,
inhalantes balsámicos, fármacos con
acción surfactante.

En el grupo de las enzimas encontramos fármacos

como la dexosirribonucleasa o la dornasa alfa,
cuya indicación principal es el tratamiento de la
fibrosis quística, o la tripsina, que puede usarse
en caso de secreciones fibrinosas o
hemorrágicas. Su administración se realiza en
forma de aerosol, pero su uso está reservado a
casos muy concretos y durante pocos días. Puede
producir broncoespasmo y reacciones de
hipersensibilidad de diversa gravedad.

Los productos azufrados son derivados de la cisteína

y los dos principios activos más usados son la
N-acetilcisteína y la S-carboximetilcisteína.

La N-acetilcisteína se puede administrar por vía

oral, intramuscular o inhalada. Se absorbe
rápidamente por vía oral. La vía intramuscular se
utiliza raramente y puede originar dolor local, y
por vía inhalada puede ocasionar hiperreactividad
bronquial con broncoconstricción y broncorrea
aguda, por lo que se recomienda administrar
previamente un broncodilatador. Además,
desprende un mal olor. Por vía oral, se administra
en dosis de 200 mg, tres veces al día. En lo que
respecta a su farmacocinética, la
biodisponibilidad es baja y su semivida es de 6
horas. Alcanza concentraciones máximas a las 2
horas y dura 24 horas. Su unión a proteínas
plasmáticas es del 50 % y se elimina por vía renal
un 30 %, sufriendo importante metabolismo
hepático. Las reacciones adversas son leves y
transitorias, las más comunes son
gastrointestinales y de hipersensibilidad. También
se han descrito acúfenos, urticaria y cefalea.

Los estudios clínicos no son nada concluyentes.

La S-carboximetilcisteína o carbocisteína, a
diferencia de la N-acetilcisteína, no actúa
directamente sobre la estructura del moco, sino
que favorece su expulsión al mejorar las
propiedades viscoelásticas. En pacientes con
EPOC mejora de forma moderada la aparición de
exacerbaciones, pero deben administrarse dosis
altas. Se utiliza por vía oral, 2-3 g al día en tres o
cuatro tomas. Puede ocasionar molestias
gastrointestinales.

Respecto a los otros fármacos, destacan, por su

uso, la bromhexina y el ambroxol. El ambroxol es
un metabolito activo de la bromhexina, con
mayor potencia. Pese a tratarse de fármacos
populares, su eficacia es muy dudosa: algunos
estudios demuestran descenso de la viscosidad
y aumento de la depuración mucociliar,
mientras que otros no lo comprueban.

Se absorbe bien por vía oral, pero necesita dosis

elevadas para llegar a los lugares de acción.
Pueden producir molestias gastrointestinales.
También pueden emplearse en forma de aerosol.

En cuanto a los yoduros, se usan principalmente el

yoduro potásico y el yoduro sódico. Actúan
aumentando la secreción acuosa, aunque su
eficacia es también dudosa. Su mayor beneficio
se ha encontrado en el asma, especialmente
infantil, con secreción hiperviscosa. El yoduro
potásico se administra por vía oral en dosis de 1-
1,5 g tres veces al día con zumos o jugos. Tarda
alrededor de una semana en lograr sus efectos y
puede producir molestias gastrointestinales y
alteraciones tiroideas en administración crónica.

Por último, el guayacolato de glicerilo o

guaifenesina es un producto que, administrado por
vía oral, reduce la viscosidad del esputo. Su acción
en la bronquitis crónica es inconstante, pero en
las broncopatías agudas no produce efectos.