TRASTORNOS BIPOLARES

Guías de 2018 de la Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad ( CANMAT ) y la Sociedad
Internacional de Trastornos Bipolares ( ISBD ) para el manejo de pacientes con trastorno bipolar
Lakshmi N Yatham , 1 Sidney H Kennedy , 2 Sagar V Parikh , 3 Ayal Schaffer , 2 David J Bond , 4 Benicio N Frey , 5 Verinder
Sharma , 6 Benjamin I Goldstein , 2 Soham Rej , 7 Serge Beaulieu , 7 Martin Alda , 8 Glenda MacQueen , 9 Roumen V
Milev , 10 Arun Ravindran , 2 Claire O'Donovan , 8 Diane McIntosh, 1 Raymond W Lam, 1 Gustavo Vazquez, 10 Flavio
Kapczinski, 5 Roger S McIntyre, 2 Jan Kozicky, 11 Shigenobu Kanba, 12 Beny Lafer, 13 Trisha Suppes, 14 Joseph R
Calabrese, 15 Eduard Vieta, 16 Gin Malhi, 17 Robert M Post, 18 and Michael Berk 19
Trastorno Bipolar. 2018 marzo; 20(2): 97–170.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5947163/
Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.

Resumen
La Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad ( CANMAT ) publicó previamente pautas de
tratamiento para el trastorno bipolar en 2005, junto con comentarios internacionales y actualizaciones posteriores en
2007, 2009 y 2013. Las dos últimas actualizaciones se publicaron en colaboración con la Sociedad Internacional para el
Trastorno Bipolar. Trastornos ( ISBD ). Estos 2018 CANMAT e ISBDLas Pautas de tratamiento bipolar representan los
avances significativos en el campo desde que se publicó la última edición completa en 2005, incluidas las actualizaciones
de diagnóstico y manejo, así como nuevas investigaciones sobre tratamientos farmacológicos y psicológicos. Estos avances
se han traducido en recomendaciones claras y fáciles de usar para los tratamientos de primera, segunda y tercera línea,
teniendo en cuenta los niveles de evidencia de eficacia, el apoyo clínico basado en la experiencia y las calificaciones de
consenso de seguridad, tolerabilidad y tratamiento. riesgo de cambio emergente. Como novedad en estas guías, se
crearon clasificaciones jerárquicas para los tratamientos de primera y segunda línea recomendados para la manía aguda,
la depresión aguda y el tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar I. Creado al considerar el impacto de cada
tratamiento en todas las fases de la enfermedad, esta jerarquía ayudará aún más a los médicos a tomar decisiones de
tratamiento basadas en la evidencia. Se recomiendan litio, quetiapina, divalproato, asenapina, aripiprazol, paliperidona,
risperidona y cariprazina solos o en combinación como tratamientos de primera línea para la manía aguda. Las opciones
de primera línea para la depresión bipolar I incluyen quetiapina, lurasidona más litio o divalproato, litio, lamotrigina,
lurasidona o lamotrigina adyuvante. Si bien los medicamentos que han demostrado ser efectivos para la fase aguda
generalmente deben continuarse durante la fase de mantenimiento en el trastorno bipolar I, existen algunas excepciones
(como con los antidepresivos); y los datos disponibles sugieren que el litio, la quetiapina, el divalproato, la lamotrigina, la
asenapina, y la monoterapia con aripiprazol o los tratamientos combinados se deben considerar de primera línea para
aquellos que inician o cambian el tratamiento durante la fase de mantenimiento. Además de abordar los problemas del
trastorno bipolar I, estas pautas también brindan una descripción general y recomendaciones para el manejo clínico del
trastorno bipolar.II , así como consejos para poblaciones específicas, como mujeres en diversas etapas del ciclo
reproductivo, niños y adolescentes y adultos mayores. También hay discusiones sobre el impacto de comorbilidades
psiquiátricas y médicas específicas, como el uso de sustancias, la ansiedad y los trastornos metabólicos. Finalmente, se
proporciona una descripción general de los problemas relacionados con la seguridad y el monitoreo. Los
grupos CANMAT e ISBD esperan que estas pautas se conviertan en una herramienta valiosa para los profesionales de todo
el mundo.

1. INTRODUCCIÓN
En los 20 años transcurridos desde que la Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad
(CANMAT) publicó por primera vez las directrices sobre el manejo del TB (BD), 1 ha habido una explosión de investigación
sobre el tratamiento de esta enfermedad. Durante este período, CANMAT se ha esforzado por traducir los avances en la
investigación en un consenso internacional sobre el manejo clínico basado en la evidencia; primero publicando las pautas
de 2005 acompañadas de comentarios de expertos, luego brindando actualizaciones en 2007, 2 2 2009 3 y 2013 4en
colaboración con la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD). El objetivo principal de estas publicaciones fue
sintetizar la gran cantidad de evidencia sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la gama de intervenciones
disponibles para esta enfermedad compleja y variada, con el objetivo de proporcionar recomendaciones claras y fáciles de
usar para que los médicos mejoren los resultados. en sus pacientes.
Dado que han transcurrido 13 años desde la publicación de la última edición completa en 2005, el objetivo de estas Pautas
de manejo del trastorno bipolar CANMAT e ISBD 2018 es proporcionar una revisión integral y actualizada de la evidencia
de investigación sobre el tratamiento de varias fases. de BD, traducido en recomendaciones clínicas para el manejo
basado en la evidencia. También se incluyen principios actualizados relacionados con el diagnóstico y el tratamiento, en
respuesta a los cambios significativos realizados en la 5ª edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos
mentales de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (DSM-5). 5Con una mayor investigación sobre varios
tratamientos para BD, las calificaciones de evidencia también se han modificado para aumentar el rigor; por ejemplo,
ahora se especifican tamaños de muestra mínimos para ensayos controlados aleatorios (ECA) en cada nivel de evidencia
(Tabla 1).
tabla 1
Definiciones para las calificaciones del nivel de evidencia

Nivel Evidencia

Metanálisis con intervalo de confianza estrecho o ensayo controlado aleatorizado (ECA) duplicado doble ciego
1
(DB) que incluye una comparación de placebo o control activo (n ≥ 30 en cada brazo de tratamiento activo)

Metanálisis con intervalo de confianza amplio o un ECA DB con placebo o condición de comparación de control
2
activo (n ≥ 30 en cada brazo de tratamiento activo)

Al menos un ECA DB con placebo o condición de comparación de control activo (n = 10‐29 en cada brazo de
3
tratamiento activo) o datos administrativos del sistema de salud

4 Ensayo no controlado, informes anecdóticos u opinión de expertos

Al igual que con las ediciones anteriores de las guías CANMAT, el apoyo clínico para la eficacia fue una consideración
importante para llegar a las recomendaciones finales de tratamiento (Tabla 2). Los principales datos conflictivos se
abordan en cuadros de texto azules (cifras) para aclarar la justificación para llegar a un nivel específico de evidencia de
eficacia.
Tabla 2
Definiciones para las calificaciones de la línea de tratamiento

Línea Nivel de evidencia

Evidencia de nivel 1 o nivel 2 para la eficacia más apoyo clínico para la seguridad/tolerabilidad y sin
Primero
riesgo de cambio emergente del tratamiento a

Evidencia de nivel 3 o superior para la eficacia más apoyo clínico para la seguridad/tolerabilidad y
Segundo
bajo riesgo de cambio emergente del tratamiento a

Tercera Evidencia de nivel 4 o superior para eficacia más respaldo clínico para seguridad/tolerabilidad

No Evidencia de nivel 1 por falta de eficacia, o evidencia de nivel 2 por falta de eficacia más opinión de
recomendado expertos

a
El texto señalará específicamente cuándo la falta de respaldo clínico para la seguridad/tolerabilidad o el riesgo de cambio
emergente del tratamiento ha afectado las recomendaciones.
En la edición actual, se hace una distinción adicional entre seguridad y tolerabilidad, y se asigna una calificación de
consenso a cada medicamento en estas dos medidas cuando se usa tanto en la fase aguda como de
mantenimiento. Además, también se asigna una calificación a cada medicamento por su propensión a cambiar a los
pacientes a manía o depresión (cambio emergente del tratamiento). Se puede encontrar más información sobre estas
calificaciones en las secciones de tratamiento respectivas, así como en la Sección 8.
La calificación final de las recomendaciones en primera, segunda o tercera línea considera los niveles de evidencia de
eficacia, el apoyo clínico basado en la experiencia y las calificaciones de consenso de seguridad, tolerabilidad y riesgo de
cambio emergente del tratamiento. Además, se crearon clasificaciones jerárquicas y se enumeran en las tablas de
recomendaciones de primera y segunda línea para la manía aguda, la depresión y el tratamiento de mantenimiento en el
trastorno bipolar I (BDI). Esta jerarquía se creó considerando el impacto de cada tratamiento en todas las fases de la
enfermedad (Figura 1). La justificación del enfoque jerárquico es que el TB es una afección crónica de por vida con
episodios de estado de ánimo recurrentes y síntomas de estado de ánimo subsindrómicos, y la mayoría, si no todos, los
pacientes requerirán tratamiento de mantenimiento. Debido a que los tratamientos que se prescriben para un episodio
agudo del estado de ánimo por lo general continúan en el tratamiento de mantenimiento, se debe considerar la eficacia
de mantenimiento al elegir los tratamientos de fase aguda. Por lo tanto, los tratamientos que han demostrado eficacia en
todo el espectro de la enfermedad deben probarse primero antes que los tratamientos que han demostrado eficacia solo
para fases selectivas del trastorno. Por ejemplo, si se demuestra que dos tratamientos son igualmente efectivos en la
manía aguda, y si solo uno de estos tratamientos ha demostrado eficacia para el tratamiento de mantenimiento,

Figura 1
Clasificación jerárquica de las recomendaciones de tratamiento: ¿Cómo se llegó a ellas? [La figura en color se puede ver
en http://wileyonlinelibrary.com ]
Cabe señalar que cuando un tratamiento se incluye como monoterapia, eso implica que puede usarse solo o en
combinación con otros tratamientos en curso, incluso si no hay estudios específicos que demuestren la eficacia de esa
combinación. En esta situación, se supone que el tratamiento anterior en curso fue parcialmente eficaz y que la adición
del nuevo agente proporcionará beneficios de forma aditiva o sinérgica. Por el contrario, los agentes enumerados
específicamente como terapia adyuvante pueden no tener evidencia de eficacia como monoterapia y/o pueden tener
problemas de seguridad si se prescriben como monoterapia (p. ej., antidepresivos), y solo se recomiendan para su uso en
combinación con otros agentes basados en evidencia.
Al igual que en ediciones anteriores, estas guías también tienen una categoría "no recomendada" que incluye
tratamientos que han demostrado claramente ser ineficaces en ECA doble ciego. Además, hemos incluido otra categoría
llamada "ninguna recomendación específica/agentes que requieren más estudio" para enumerar tratamientos con
evidencia o experiencia clínica insuficientes para hacer una recomendación, o donde hay una razón para creer que los
ensayos negativos fallaron debido a problemas metodológicos. especialmente cuando los resultados son inconsistentes
con lo esperado en base a las propiedades farmacológicas del tratamiento y la experiencia clínica. La inclusión en esta
categoría significa que la eficacia de estos agentes se desconoce en este momento.
Como en ediciones anteriores, estas guías están organizadas en ocho secciones (Tabla 3), incluida la
Introducción. Fundamentos del manejo (Sección 2) analiza la epidemiología del TB, las consideraciones de detección y
diagnóstico, la importancia de monitorear el riesgo de suicidio, el modelo de manejo de enfermedades crónicas y la
atención centrada en el paciente (incluida la toma de decisiones compartida), así como la importancia de incorporar la
psicoeducación. y otras estrategias de tratamiento psicosocial en el tratamiento. Se revisa información adicional sobre la
presentación y las clasificaciones jerárquicas de las opciones de tratamiento para la manía aguda (Sección 3) y la depresión
(Sección 4), e incluye descripciones de las características clínicas que pueden ayudar a orientar las opciones de
tratamiento. La importancia del tratamiento de mantenimiento a largo plazo y la promoción del cumplimiento del
tratamiento para la estabilidad del estado de ánimo, así como las clasificaciones jerárquicas de las opciones de
tratamiento, se analizan en la Sección 5.
Tabla 3
Secciones

Sección 1 Introducción

Sección 2: Fundamentos de la gestión

Sección 3: Manejo agudo de la manía bipolar

Sección 4: Manejo agudo de la depresión bipolar I

 Sección 5: Terapia de mantenimiento para el trastorno bipolar I

Sección 6: Trastorno bipolar II

Sección 7: Poblaciones específicas

Sección 8: Seguridad y monitoreo

Por conveniencia y para evitar confusiones, estas pautas también incluyen una tabla de términos de uso común (con una
explicación del significado pretendido) que pueden tener definiciones o criterios superpuestos en la literatura (Tabla 4).
Tabla 4
Aclarar la terminología superpuesta

Término Usar

Estabilizador del
El uso en la literatura es inconsistente, por lo que este término no se utilizará en estas directrices.
estado de ánimo

divalproex Abarca valproato, valpromida, ácido valproico y divalproex sódico

Incluir antipsicóticos de primera generación con alta afinidad por los receptores de dopamina
Antipsicóticos
D2. Tenga en cuenta que estos se denominan antagonistas de los receptores de dopamina (D2) en
convencionales
la nueva nomenclatura basada en la neurociencia

Comprenden los antipsicóticos de segunda generación con afinidad por los receptores de
dopamina D2 y serotonina 5‐HT2, así como aquellos que tienen efectos agonistas parciales en los
Antipsicóticos receptores D2/D3. Tenga en cuenta que estos se denominan antagonistas de los receptores de
atípicos dopamina y serotonina (D2 y 5‐HT2A), agonistas parciales de dopamina 2 y antagonistas de los
receptores de serotonina, y agonistas parciales de dopamina 2/3 en la nueva nomenclatura
basada en la neurociencia.

Episodio(s) reemergente(s) de manía o depresión ya sea dentro del episodio anterior o en un

nuevo episodio. Tenga en cuenta que, si bien la literatura puede usar "recaída" y "recurrencia",
Reaparición
respectivamente, las inconsistencias en la forma en que se aplican y su irrelevancia para las
decisiones de tratamiento significan que usaremos "recurrencia" para referirnos a ambos.

Mantenimiento Terapia profiláctica después de la estabilización de episodios maníacos o depresivos agudos

Estas pautas están destinadas a los psiquiatras y proveedores de atención primaria que atienden a pacientes con TB a lo
largo de la vida, apoyándolos para proporcionar una evaluación basada en evidencia, tratamiento de síntomas agudos,
prevención de recurrencia de episodios y manejo de comorbilidades. Estas pautas no pretenden reemplazar el juicio
clínico ni definir los estándares de atención. Si bien se diseñó pensando en los médicos canadienses, los aportes de los
expertos de la ISBD hacen que estas pautas sean aplicables a los médicos de todo el mundo. Al igual que con publicaciones
anteriores, CANMAT se esforzará por publicar actualizaciones periódicas de estas pautas, incorporando nuevos
conocimientos útiles para los médicos en ejercicio.
Dado que no todos los medicamentos incluidos en estas pautas estarán disponibles en todos los países, incluido Canadá,
se recomienda a los médicos que sigan las recomendaciones de los organismos reguladores locales.

2. FUNDAMENTOS DE LA GESTIÓN
2.1. Epidemiología
2.1.1. Predominio
El trastorno bipolar es una enfermedad mental común e incapacitante con una morbilidad y mortalidad significativas. Las
estimaciones de prevalencia de BD varían. La Iniciativa de la Encuesta Mundial de Salud Mental informó estimaciones de
prevalencia total de por vida (y de 12 meses) del 2,4 % (1,5 %) en los subtipos BDI, BDII y BD subumbral. Si bien las tasas
de prevalencia para cada subtipo variaron entre los nueve países estudiados, el BD subumbral fue el más común con 1,4 %
(0,8 %), seguido del BDI con 0,6 % (0,4 %) y BDII con 0,4 % (0,3 %). 6 Si bien Canadá no se incluyó en este estudio, se
informaron resultados similares de la Encuesta de Salud Comunitaria Canadiense‐Salud Mental, que encontró que la
prevalencia de por vida de BDI fue del 0,87 % y la de BDII fue del 0,67 %. 7
2.1.2. Edad de inicio
El trastorno bipolar se manifiesta con frecuencia en la adolescencia tardía y en la adultez temprana, con una edad
promedio general de inicio de 25 años. Los modelos estadísticos sugieren la presencia de tres subgrupos de edad de inicio
dentro de BDI y estos pueden clasificarse en un gran grupo de inicio temprano (media ± desviación estándar (DE) 17,24 ±
3,20 años) y un grupo más pequeño de inicio medio (23,93 ± 5,12 años) y los grupos de inicio tardío (32,20 ± 11,96 años),
con una proporción de individuos pertenecientes a cada categoría del 41,7 %, 24,7 % y 33,6 % de la muestra total,
respectivamente. 8Sin embargo, las edades de inicio tienden a diferir un poco dependiendo del origen de las muestras
analizadas. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que la edad media de inicio para una muestra de EE. UU. fue de 20
años, con edades de inicio de 14,5 ± 4,9 años (63 %), 26,5 ± 7,6 años (28,5 %) y 39,5 ± 12,5 años ( 8,5 %) para los grupos de
inicio temprano, medio y tardío, respectivamente; mientras que una muestra europea mostró una edad media de inicio
más tardía de 29 años y un inicio más tardío en cada una de las tres categorías, con 19 ± 2,7 años (24,8%), 27,2 ± 6,3 años
(50,7%) y 41,8 ± 10,7 años ( 24,5%) como las edades de inicio para los grupos de inicio temprano, medio y tardío,
respectivamente. 9 Aquellos con una edad de inicio más temprana tienden a tener un mayor retraso en el tratamiento,
mayor gravedad de los síntomas depresivos y niveles más altos de ansiedad comórbida y uso de sustancias. 10Si bien los
episodios maníacos pueden ocurrir por primera vez después de los 50 años como parte de BDI, la posibilidad de manía
orgánica debe considerarse e investigarse en estos casos. 11
2.1.3. carga de enfermedad
Las personas que viven con BD experimentan un deterioro sustancial, siendo sintomáticos con síntomas sindrómicos o
subsíndrómicos, particularmente los de depresión, durante aproximadamente la mitad de sus vidas. 12 , 13 Los pacientes
son incapaces de mantener una función laboral adecuada aproximadamente el 30 % o más del tiempo. 14 La calidad de
vida se reduce tanto en pacientes sintomáticos como no sintomáticos en comparación con controles sanos, 15 , 16 , 17 y
los pacientes han identificado varios dominios de funcionamiento como de particular importancia, incluidos el físico, el
sueño, el estado de ánimo, la cognición, la ocio, social, espiritualidad, finanzas, hogar, autoestima, independencia,
identidad, trabajo y educación. 18Tanto en el funcionamiento psicosocial como en la calidad de vida, las alteraciones son
más pronunciadas en pacientes con síntomas depresivos 19 , 20 , 21 , en aquellos con más episodios previos/mayor
duración de la enfermedad 20 , 22 y en aquellos con menor cognición. 23
De acuerdo con estas observaciones, el Estudio de carga global de enfermedad atribuyó 9,9 millones de años perdidos por
discapacidad (YLD) a BD, lo que la convierte en la decimosexta causa principal de YLD en todo el mundo. 24 El impacto que
el TB tiene en los jóvenes es aún mayor, siendo la sexta causa principal de años de vida ajustados por discapacidad entre
las personas de 10 a 24 años en todo el mundo. 25La carga de esta enfermedad se enfatizó aún más en una revisión
sistemática que abordó los estudios de costos de la enfermedad, con hallazgos que demostraron que los costos anuales
mundiales por persona con BD oscilan entre US $ 1904 y $ 33 090; Costos por persona más altos asociados con BDI,
diagnóstico tardío o erróneo, intervenciones psiquiátricas frecuentes, uso de antipsicóticos atípicos, incumplimiento del
tratamiento, pronóstico precario, recaída y comorbilidad. 26
2.2. Evaluación diagnóstica
2.2.1. Criterios diagnósticos del DSM-5
El trastorno bipolar abarca un espectro de subgrupos de diagnóstico divididos principalmente según la gravedad de la
elevación del estado de ánimo experimentada durante los episodios agudos 5En este espectro, el BDI se coloca en un polo
debido a la presencia de episodios maníacos umbrales en los que las características incluyen autoestima inflada,
disminución de la necesidad de dormir, discurso presionado, pensamientos acelerados, distracción, agitación psicomotora
y conducta de riesgo que conduce a trastornos significativos. deterioro funcional, y puede incluir rasgos psicóticos y/o
necesitar hospitalización. En el otro extremo del espectro, la ciclotimia se caracteriza por la presentación subumbral de
síntomas hipomaníacos y depresivos que, si bien son crónicos, no cumplen los criterios diagnósticos de un episodio
depresivo mayor o un episodio maníaco/hipomaníaco. BDII se encuentra entre las dos condiciones con episodios
hipomaníacos cualitativamente como períodos maníacos pero, aunque distintos y observables, no tienen una duración o
gravedad suficiente para causar un deterioro funcional significativo. hospitalización o psicosis. Las personas con BDII
también experimentan episodios depresivos umbral.
DSM-5 ha reemplazado la categoría BD no especificada (NOS) en DSM-IV con dos nuevas categorías; otro trastorno bipolar
y relacionado especificado y trastorno bipolar y relacionado no especificado. Además, el DSM‐5 incluye el trastorno
bipolar y relacionado inducido por sustancias/medicamentos y el trastorno bipolar y relacionado debido a otra afección
médica. Para una discusión más detallada de las categorías diagnósticas, se recomienda al lector consultar el DSM-5 y las
directrices recientes del Real Colegio de Psiquiatras de Australia y Nueva Zelanda para el tratamiento de los trastornos del
estado de ánimo. 27
2.2.2. Especificadores del DSM-5 para trastornos bipolares y relacionados
El DSM-5 también incluye una variedad de especificaciones que los médicos pueden usar para aclarar aún más el curso
específico, la gravedad y las características de los BD. Si bien se puede encontrar una descripción más detallada en el
manual DSM-5, los especificadores disponibles y su uso en todo el espectro se enumeran en la Tabla 5Muchos de estos
especificadores también se pueden usar para guiar las decisiones de tratamiento para la manía aguda (Sección 3) y la
depresión (Sección 4). Entre estos, el especificador de características mixtas, que ha reemplazado a los episodios mixtos,
merece consideración debido a las múltiples y complejas presentaciones de estados mixtos que puede dar lugar. Además,
la incipiente terminología ha significado que los datos de tratamiento son aún escasos. El DSM-5 también ha agregado
características mixtas como especificador durante un episodio de trastorno depresivo mayor (TDM), lo que
probablemente planteará algunos desafíos diagnósticos pragmáticos y dilemas de manejo para los médicos.
Tabla 5
Especificadores del DSM-5 para trastornos bipolares y relacionados

Especificador Episodio Maníaco Episodio Depresivo Curso De Enfermedad

angustia ansiosa X X

características mixtas X X

Ciclismo rápido X

Rasgos melancólicos X

Rasgos atípicos X

Características psicóticas X X

catatonia X X

Inicio periparto X X

Patrón estacional X

Remisión X X

Gravedad del episodio actual X X

2.2.3. Estadificación del trastorno bipolar

El curso de TB es heterogéneo pero, en promedio, el riesgo de recurrencia aumenta con el número de episodios
previos. 28 Además, los datos que examinan el efecto de los episodios en el curso de la enfermedad muestran que el
número de episodios previos está asociado con una mayor duración y gravedad sintomática de los episodios
posteriores. Además, el número de episodios se asocia con una disminución del umbral para desarrollar nuevos episodios
y con un mayor riesgo de demencia a largo plazo. 28 El curso progresivo de la enfermedad en pacientes con múltiples
episodios se denomina progresión clínica y la base biológica de la progresión clínica se define como
neuroprogresión. 28 , 29
Los conceptos de progresión clínica y neuroprogresión han proporcionado la base para el desarrollo de sistemas de
estadificación en BD. 30 En general, los modelos de estadificación describen tres etapas clínicas amplias: (I) individuos con
mayor riesgo de desarrollar BD debido a antecedentes familiares, así como ciertos síntomas subsindrómicos predictivos de
conversión a BD completo; (II) pacientes con menos episodios y funcionamiento óptimo en los periodos interepisódicos, y
(III) pacientes con episodios recurrentes así como deterioro funcional y cognitivo. 31 Hasta ahora, la heterogeneidad
intrínseca de BD ha impedido el uso clínico de los sistemas de estadificación. 32Además, el campo de la estadificación está
en sus inicios y aún está por determinarse la capacidad de los sistemas de estadificación para guiar el pronóstico y el
tratamiento. En general, el modelo de estadificación ha ayudado a los médicos a apreciar la importancia de la
identificación y el tratamiento tempranos, así como las trayectorias de la enfermedad en BD. 33
2.2.4. Detección y diagnóstico del trastorno bipolar
Debido al inicio depresivo frecuente, búsqueda de ayuda variable para períodos hipomaníacos o maníacos, inestabilidad
temporal de los síntomas y altas tasas de comorbilidad; Precisa la identificación oportuna de BD puede ser difícil de lograr
en muchos casos. De hecho, a muchas personas no se les diagnostica con precisión hasta 10 años después de la aparición
de los síntomas, y normalmente se dan de uno a cuatro diagnósticos alternativos antes del reconocimiento y tratamiento
correctos 34 , 35 Este retraso tiene consecuencias importantes, incluido un tratamiento inicial inadecuado y un peor
pronóstico en términos de recurrencia de episodios y resultado funcional. 36 , 37
El diagnóstico erróneo más frecuente es el de MDD, ya que es más probable que los pacientes se presenten para el
tratamiento de los síntomas depresivos y es posible que no recuerden los períodos de hipomanía o manía, o que no los
interpreten como patológicos. La memoria y la introspección se deterioran particularmente durante los períodos de
depresión aguda, con dificultades pronunciadas de memoria o concentración. Hay varias características de la depresión
que pueden aumentar la sospecha de bipolaridad y provocar una investigación más cuidadosa, incluida una edad más
temprana de aparición de la enfermedad, episodios depresivos muy recurrentes, antecedentes familiares de BD,
depresión con características psicóticas, agitación psicomotora, síntomas depresivos atípicos como hipersomnia,
hiperfagia y parálisis plomiza, depresión posparto y psicosis, intentos de suicidio en el pasado y síntomas maníacos
inducidos por antidepresivos o ciclos rápidos (Tabla 6) Dado el cambio reciente en el DSM‐5 para permitir la posibilidad de
síntomas de depresión con síntomas hipomaníacos simultáneos por debajo del umbral (especificador mixto), también es
importante explorar si un individuo experimenta síntomas mixtos. 38 , 39 La esquizofrenia y otros trastornos psicóticos
son el segundo diagnóstico erróneo más común y ocurren como diagnóstico inicial en hasta el 30% de los pacientes. 40
Tabla 6
Características de la depresión que pueden aumentar la sospecha de una enfermedad bipolar frente a unipolar

Rasgo Sugerente de bipolaridad sugerente de unipolaridad

Hypersomnia and/or increased daytime

napping
Hyperphagia and/or increased weight
Initial insomnia/reduced sleep
Other “atypical” depressive symptoms such as
Sintomatología y signos del Appetite and/or weight loss
leaden paralysis
estado mental Normal or increased activity levels
Psychomotor retardation
Somatic complaints
Psychotic features and/or pathological guilt
Lability of mood; irritability; psychomotor
agitation; racing thoughts

Late onset of first depression

Early onset of first depression (<25 years) (>25 years)
Course of illness
Multiple prior episodes (≥5 episodes) Long duration of current episode
(>6 months)

Negative family history of bipolar

Family history Positive family history of bipolar disorder
disorder

Adapted from Mitchell et al.38 and Schaffer et al.39

In addition to this under‐diagnosis, there are also concerns that BD may be over‐diagnosed in some circumstances.41 For
instance, the symptoms of borderline personality disorder, substance use disorder (SUD) and attention deficit
hyperactivity disorder (ADHD) overlap significantly those of hypomania/mania, and some reports suggest that patients
with these conditions often get misdiagnosed with BD. These conditions also are often comorbid with BD, which makes
the diagnosis of this condition often challenging.42
Validated self‐report instruments, such as the Mood Disorders Questionnaire (MDQ), may be used as a screening tool to
flag patients for whom a more detailed assessment is needed. It is important to note, that such tools have poor sensitivity
and specificity, especially in community or highly comorbid populations, and will thus have an elevated risk of also flagging
those with borderline traits.43 As such, tools such as the MDQ should be used only as an adjunct for screening clinical
populations and not for diagnostic or treatment planning purposes.
To improve the accuracy of diagnosis, it is important that clinicians strictly adhere to diagnostic criteria rather than relying
on heuristics.44 It is important to complete a careful psychiatric history, including in first‐degree relatives, with attention
paid to any suspected periods of increased activity, irritability, or other change in behaviours. Collateral information from
friends and family members should be included wherever possible. Ongoing monitoring of symptoms, such as mood
charting, can also help to detect bipolarity that may only become apparent over time. Confirmation of the diagnosis can
then be made more confidently when episodes are prospectively observed.
2.2.5. Comorbidities and mimics
As described in Section 6, patients diagnosed with BD very commonly have one or more comorbid psychiatric diagnoses,
with SUDs, impulse control disorders, anxiety disorders, and personality disorders (especially cluster B disorders)
particularly common.45 The presence of comorbidity increases the complexity of the illness and can make an accurate
diagnosis even more difficult.
In addition to differentiating BD from other psychiatric diagnoses, alternative causes of mood symptoms, such as
personality disorders, medical or neurological conditions, substance use, and medications must be considered in the
differential diagnosis (Table 7).
Table 7
Differential diagnosis of bipolar disorder

Diagnosis Distinguishing features

Major depressive disorder or

Manic or hypomanic episodes probed for and not present
persistent depressive disorder

Episodes are judged to be a consequence of a medical condition such as traumatic

Bipolar or related disorder due brain injury, brain tumours such as frontal lobe meningiomas, multiple sclerosis,
to another medical condition stroke, Cushing's disease or hyperthyroidism. Onset or exacerbation of mood
coincides with that of the medical condition

Episodes are judged to be a consequence of a substance such as an illicit drug, or a

Substance‐ or medication‐
medication (stimulants, steroids, L‐dopa or antidepressants) or toxin exposure.
induced mood disorder
Episodes may be related to intoxication or withdrawal

Los síntomas hipomaníacos no cumplen todos los criterios de un episodio

Cyclothymic disorder hipomaníaco y los síntomas depresivos no cumplen los criterios de un episodio
depresivo mayor.

Trastornos psicóticos
Períodos de síntomas psicóticos en ausencia de síntomas anímicos
(trastorno esquizoafectivo,
prominentes. Considere el inicio, los síntomas acompañantes, el curso anterior y los
esquizofrenia y trastorno
antecedentes familiares
delirante)

Inestabilidad de las relaciones interpersonales, autoimagen y estado de ánimo, con

Trastorno límite de la marcada impulsividad y un tema central de intensos miedos al abandono. Comienzo
personalidad un temprano y curso prolongado. La verdadera euforia y los intervalos prolongados de
buen funcionamiento son extremadamente raros

Grandiosidad, necesidad de admiración y falta de empatía de aparición

Trastorno narcisista de la
temprana. Grandiosidad no asociada con cambios de humor o deficiencias
personalidad un
funcionales

Trastorno antisocial de la Inicio temprano de desprecio y violación de los derechos de los demás, que no ocurre
personalidad un solo en el contexto de un episodio maníaco

Adaptado de Yatham et al. 2005 2

a
Puede ocurrir de forma concomitante con el trastorno bipolar.
2.3. Riesgo de suicidio
Es importante que los médicos controlen con frecuencia la ideación y el riesgo de suicidio. El suicidio es una de las
principales causas de muerte en BD, con aproximadamente el 6%‐7% de los pacientes identificados con TB que mueren
por suicidio; por lo tanto, el riesgo de suicidio es sustancialmente mayor en BD que en la población general (10,7 por 100
000 por año). 46 , 47 La letalidad de los intentos de suicidio también es mayor en TB que en la población
general. 48 , 49 En todo el mundo, aproximadamente el 43 % de los pacientes con TB informan ideación suicida, el 21 % un
plan y el 16 % un intento de suicidio en el último año. 6 Los hombres tienen un mayor riesgo de muerte por suicidio, con
una tasa estimada de 0,366 por 100 años-persona, en comparación con 0,217 para las mujeres. 47
Tal como se revisó en el Grupo de trabajo ISBD sobre suicidio en el trastorno bipolar, 50 es necesario considerar una serie
de factores de riesgo sociodemográficos y clínicos para determinar el nivel de riesgo de suicidio (Tabla 8). Los factores
informados que están significativamente asociados con el intento de suicidio incluyen sexo femenino, edad más temprana
de inicio de la enfermedad, polaridad depresiva del primer episodio de la enfermedad, polaridad depresiva del episodio
actual o más reciente, trastorno de ansiedad comórbido, SUD comórbido, grupo B comórbido/trastorno de personalidad
límite, antecedentes familiares de primer grado de suicidio e intentos previos de suicidio. Solo el sexo masculino y los
antecedentes familiares de primer grado de suicidio se han asociado significativamente con las muertes por
suicidio. 50 , 51 Los períodos durante y después del ingreso hospitalario representan además momentos de riesgo
particularmente alto, con un 14 % de suicidios ocurridos durante una estancia hospitalaria y otro 26 % dentro de las 6
semanas posteriores al alta. 47 , 52
Tabla 8
Resumen de los principales factores asociados con el intento de suicidio y las muertes por suicidio en el trastorno
bipolar (TB)

Variable Mayor probabilidad de intentos Mayor probabilidad de muerte por

de suicidio suicidio

Sexo Femenino Masculino

Más joven Mayores: mayor proporción de

Edad
Más viejo: mayor letalidad muertes/intentos

Carrera Minorías: solo jóvenes

Solteros, divorciados, padres

Estado civil
solteros

Edad de inicio Mas joven

Depresión
Polaridad del primer episodio Síntomas mixtos
Manía: intentos más violentos

polaridad predominante depresivo

Depresivo
Depresiva
Polaridad del episodio actual Mixto
Mixta
Maníaco con rasgos psicóticos

Características mixtas
Mayor número/gravedad de los
episodios
Otras características del Desesperanza
Ciclos rápidos
episodio Agitación psicomotora
Ansiedad
Características atípicas
Ideación suicida

Trastorno por consumo de

sustancias
Tabaquismo
Comorbilidad psiquiátrica trastorno de ansiedad
Consumo de café Trastorno de
ansiedad Trastorno
alimentario

Presente, particularmente límite

Desorden de personalidad
o grupo B

Comorbilidad física Obesidad o IMC alto

Trastornos del estado de ánimo Trastornos del estado de ánimo

Antecedentes familiares de
BD BD
primer grado
Suicidio Suicidio

Intentos previos de suicidio Presente Presente

Abuso infantil
Trauma de la vida temprana
Estrés en la vida temprana

Problemas interpersonales
Presente dentro de 1 semana de la
Precipitantes psicosociales Problemas
muerte
laborales
 Variable Mayor probabilidad de intentos Mayor probabilidad de muerte por
de suicidio suicidio
Duelo
Aislamiento social

Disfunción sexual Presente

Adaptado de Schaffer et al. 50

IMC, índice de masa corporal.
Debe realizarse una evaluación integral del riesgo de suicidio durante todas las interacciones clínicas. La estratificación del
riesgo mediante herramientas de evaluación no es lo suficientemente precisa para predecir el riesgo de suicidio en el uso
clínico; en cambio, la evaluación clínica debe centrarse en los factores de riesgo modificables que podrían abordarse para
reducir el riesgo. 53 La ISBD ha desarrollado consejos clínicos y hojas de información para pacientes (traducidas a varios
idiomas) que pueden ser herramientas útiles para que los médicos, los pacientes y las familias desarrollen un enfoque
integral para la prevención del suicidio ( http://www.isbd.org/Files/Admin /Knowledge-Center-Documents/Suicide-
Prevention-Tip-Sheet.pdf ).
La asociación entre varios tratamientos y el riesgo de suicidio ha sido revisada por el ISBD Task Force y otros, que sugieren
que el litio 54 y, en menor medida, los anticonvulsivos pueden contribuir a prevenir los intentos de suicidio y las
muertes; aunque se necesitan más datos para determinar sus eficacias relativas. Hubo datos limitados sobre los
antipsicóticos y los agentes antidepresivos. 47Debido a que el método de suicidio más común en esta población es el
autoenvenenamiento, se deben considerar los beneficios potenciales de diversos tratamientos frente a su riesgo de
toxicidad y letalidad. Un pequeño estudio canadiense indicó tasas más altas de dosis letales de antipsicóticos (32 %),
opioides (29 %), benzodiazepinas (27 %), carbamazepina (21 %) y difenhidramina (15 %) en comparación con litio (3 %) en
34 pacientes ‐ muertes por envenenamiento. 55
2.4. Manejo de enfermedades crónicas
Debido a la naturaleza crónica, recidivante y remitente del BD, se necesita un enfoque multidisciplinario a largo plazo para
el manejo. El Modelo de Manejo de Enfermedades Crónicas 56 describe varios principios importantes para mejorar la
atención a largo plazo para estas personas y sus familias (Tabla 9). Después de que se haya establecido el manejo clínico
básico, incluida la atención al diagnóstico, la comorbilidad y la salud médica, la educación para la salud del paciente y la
farmacoterapia deben ser los pasos iniciales y fundamentales para todos los pacientes. Idealmente, el paciente estará
conectado a un equipo de atención médica que incluya al menos otro profesional de atención médica (típicamente una
enfermera) además del psiquiatra para psicoeducación, monitoreo continuo, apoyo psicosocial y derivación a recursos
comunitarios. 57 Todos los pacientes deben tener acceso a un proveedor de atención primaria para atender sus
necesidades de salud mental y física. Si el paciente se encuentra estable y dado de alta a la atención primaria, el sistema
de atención de salud mental debe brindar apoyo directamente al proveedor de atención primaria con atención a la
continuidad de la atención. 58También se pueden seleccionar tratamientos psicosociales adicionales (descritos a
continuación) para adaptarse a las necesidades y preferencias específicas del paciente.
Tabla 9
El modelo de gestión de enfermedades crónicas

Empoderar y preparar a los pacientes para manejar su salud y el cuidado de la salud

Apoyo a la
autogestión Usar estrategias efectivas de apoyo para el autocontrol que incluyan evaluación,
establecimiento de metas, planificación de acciones, resolución de problemas y seguimiento

Promover la atención clínica que sea coherente con la evidencia científica y las preferencias de
los pacientes
Apoyo a las
Incorporar guías basadas en evidencia en la práctica clínica diaria y compartir esta y otra
decisiones
información con los pacientes para fomentar su participación.

Use materiales educativos comprobados para proveedores

Comunidad Alentar a los pacientes a participar en programas comunitarios efectivos

 Formar alianzas con organizaciones comunitarias

Brindar atención clínica y apoyo para el autocontrol que los pacientes entiendan y que se ajuste
a sus antecedentes culturales.
Diseño del sistema de
Asegurar un seguimiento regular por parte del equipo de atención, con tareas definidas para
entrega
los diferentes miembros del equipo

Proporcionar servicios de gestión de casos clínicos para pacientes complejos.

Proporcionar recordatorios oportunos para proveedores y pacientes.

Sistemas de
Facilitar la planificación individual de la atención del paciente.
información clínica
Comparta información con pacientes y proveedores para coordinar la atención.

Mida los resultados y use la información para promover estrategias de mejora efectivas
dirigidas a un cambio integral del sistema.
Sistema de salud
Desarrollar acuerdos que faciliten la coordinación de la atención dentro y entre organizaciones

Adaptado de Wagner. 56
Una alianza terapéutica sólida es fundamental para mejorar la adherencia al tratamiento y los resultados. 59 , 60 Los
proveedores deben alentar a las personas a participar activamente en la planificación del tratamiento, utilizando un
enfoque de toma de decisiones compartida. 61 , 62 Siempre que sea posible, los familiares o amigos clave deben incluirse
como parte del equipo de atención. Hay pruebas de que las intervenciones especializadas basadas en un enfoque de
equipo que combinan farmacoterapia y psicoeducación son más efectivas que la atención comunitaria estándar. 63
Se recomienda el control regular y continuo de los síntomas del estado de ánimo y otras medidas relacionadas con la
recuperación individual del paciente, como el sueño, la cognición, el funcionamiento y la calidad de vida. 18 Para muchos
pacientes, el registro diario de los síntomas del estado de ánimo, como a través de un diario del estado de ánimo o de la
Escala de Autoevaluación del Método del Cuadro de Vida del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en
inglés), puede ayudar a identificar los primeros signos de advertencia de recaída, así como a delinear las relaciones entre
el estado de ánimo y el tratamiento. o factores del estilo de vida como la dieta, el ejercicio o el estrés. 64 Si bien muchos
pacientes estarán de acuerdo con el valor de completar un diario del estado de ánimo, y se ha demostrado que esta
estrategia mejora el tratamiento, completarlo regularmente puede ser una carga. 65 Las soluciones en línea, como las
aplicaciones móviles, pueden mejorar la adherencia, 66como la aplicación para teléfonos inteligentes Self‐Monitoring and
Psychoeducation In Bipolarpatients (SIMPLE) que proporciona pruebas de estado de ánimo semanales y diarias, con
recordatorios para tomar la medicación o consultar a su médico. 67 , 68 , 69
2.5. Lidiando con el estigma
El estigma es un problema importante que afectará a las personas con TB, así como a sus familiares, lo que podría impedir
que las personas busquen o participen en el tratamiento o que oculten su enfermedad, lo que reduce el apoyo social, el
funcionamiento y la calidad de vida. 70 Vinculado a las actitudes negativas estereotipadas de que la enfermedad mental se
debe a debilidades o decisiones personales, o se asocia con un comportamiento violento o delictivo, el estigma puede
percibirse o experimentarse con las interacciones con otros, incluidos los proveedores de atención médica, o
internalizarse (autoestigma). Las estrategias específicas para reducir el estigma, en particular el autoestigma, al mejorar
las habilidades de afrontamiento a través de mejoras en la autoestima, el empoderamiento y el comportamiento de
búsqueda de ayuda pueden mejorar los resultados en esta población. 71
2.6. Intervenciones psicosociales
Si bien la farmacoterapia es esencial y forma la base para el tratamiento exitoso del TB, las intervenciones psicosociales
complementarias también pueden ser útiles para los episodios depresivos agudos, así como en el tratamiento de
mantenimiento para prevenir recaídas y restaurar la calidad de vida del individuo y la familia. 72 , 73No existe evidencia, y
por lo tanto no hay recomendaciones, para intervenciones psicosociales específicas en la manía aguda. Se ha encontrado
evidencia positiva para la psicoeducación, la terapia cognitiva conductual (TCC), la terapia centrada en la familia (FFT), la
terapia interpersonal y del ritmo social (IPSRT) y el apoyo de pares en la fase de mantenimiento del BD y estas
intervenciones se incluyen como complemento recomendado. Opciones de tratamiento. Se necesitan estudios adicionales
antes de que se puedan sacar conclusiones con respecto a otras estrategias, como las intervenciones de la
familia/cuidador, la terapia conductual dialéctica (DBT), la terapia cognitiva basada en la atención plena (MBCT), la
remediación cognitiva y funcional, y las intervenciones en línea (Tabla 10).
Tabla 10
Fuerza de la evidencia y recomendaciones para tratamientos psicológicos adyuvantes para el trastorno bipolara

Maintenance: Recommendation (Level Depression: Recommendation (Level

of Evidence) of Evidence)

Psychoeducation (PE) First‐line (Level 2) Insufficient evidence

Cognitive behavioural therapy (CBT) Second‐line (Level 2) Second‐line (Level 2)

Family‐focused therapy (FFT) Second‐line (Level 2) Second‐line (Level 2)

Interpersonal and social rhythm

Third‐line (Level 2) Third‐line (Level 2)
therapy (IPSRT)

Peer support Third‐line (Level 2) Insufficient evidence

Cognitive and functional

Insufficient evidence Insufficient evidence
remediation

Dialectical behavioural therapy

Insufficient evidence Insufficient evidence
(DBT)

Family/caregiver interventions Insufficient evidence Insufficient evidence

Mindfulness‐based cognitive
Insufficient evidence Insufficient evidence
therapy (MBCT)

Online interventions Insufficient evidence Insufficient evidence

a
See text for specific definitions of type of therapy and number of sessions needed (“dose of psychosocial intervention”)
corresponding to this recommendation and evidence.
In general, provision of psychoeducation to all patients and family members is recommended for prevention of relapse,
particularly at illness onset, with selection of any additional psychosocial therapies based on individual
concerns/presentations or deficits.
2.6.1. Psychoeducation
Psychoeducation broadly includes provision of information about the nature of the illness, its treatments, and key coping
strategies to the patient and family.74 Current psychoeducational models for BD teach skill development in detecting and
managing prodromes of depression and mania, ongoing stress management, problem solving, how to diminish the effects
of stigma and denial of the illness, and provide tips on enhancing medication adherence and developing healthy lifestyles
(eg, minimizing the use of alcohol, tobacco, drugs, stimulants such as caffeine; getting regular exercise; and regulating
sleep and wake times). A key goal is the creation of personalized coping strategies to prevent mood relapse.
Psychoeducation may be delivered individually or in group settings. Empirical models of psychoeducation involve face‐to‐
face interaction with a therapist, but new models are being tested that involve online tools, smartphone apps, and
workbooks.75 Consistent with broader theories of learning, it is believed that psychoeducation is enhanced when it
features active learning, with attention to monitoring the development of understanding, active skill development, and
homework between sessions. Peer support and group learning are also postulated to add efficacy to psychoeducation.
Regardless of the type of model and content included, priority should be given to maximize the therapeutic alliance,
convey empathy, and consistently monitor symptoms.76
Dos modelos de psicoeducación, ambos impartidos en formato grupal a individuos que están bien (eutímicos), tienen
manuales publicados y cuentan con un apoyo sustancial de investigación. Estos programas, el Programa Barcelona
BDs 77 (21 sesiones en 6 meses) y el Programa Objetivos de Vida 78(la fase I son seis sesiones semanales), también tienen
herramientas para ayudar a la implementación con libros de trabajo y materiales de distribución, y ambas son
intervenciones psicoeducativas de primera línea basadas en evidencia de nivel 2 para la prevención de recaídas. La
psicoeducación individual basada en estos manuales probablemente sería efectiva, y cuando los ensayos individuales que
utilizan varios enfoques diferentes de psicoeducación se combinan en un metanálisis, la psicoeducación individual de al
menos cinco sesiones aún sería una intervención de primera línea para la prevención de recaídas, según evidencia de nivel
2. 75 , 79 , 80 Un gran estudio demostró que la intervención psicoeducativa del Programa Life Goals de seis sesiones fue
equivalente en la prevención de recaídas a 20 sesiones de TCC individual, a un costo mucho menor.81 con probables
mecanismos compartidos. 82 Además, ese estudio demostró que la integración de las mejores prácticas en medicación y
psicoterapia produjo simultáneamente una mejora general sorprendente en el curso de la enfermedad. 83 La
psicoeducación no tiene ninguna evidencia significativa de utilidad en los episodios maníacos o depresivos agudos.
2.6.2. Terapia de comportamiento cognitivo
La TCC en BD está respaldada por varios manuales publicados y, por lo general, se administra en 20 sesiones individuales
durante 6 meses, a menudo con sesiones de refuerzo adicionales. A pesar de la evidencia de eficacia de la TCC para MDD y
psicosis, los resultados de los ensayos de TCC para BD han sido mixtos. Un ECA grande respalda su uso para la depresión
bipolar aguda 84 en un ensayo que comparó la eficacia de hasta 30 (media 14) sesiones de TCC con las de FFT, IPSRT y una
intervención de control de tres sesiones, pero no fue posible identificar si los beneficios provinieron de cambios en los
medicamentos prescritos o en los tratamientos psicosociales. La eficacia de la TCC en la prevención de recaídas se observó
en un ECA, 85 pero no en otro ECA más grande, al menos en pacientes que tenían múltiples episodios del estado de
ánimo. 86A partir de los metanálisis, los efectos sobre los síntomas depresivos o sobre la recaída siguen siendo inciertos
debido a importantes problemas metodológicos y factores de selección de estudios. 87 , 88 , 89 Un estudio piloto de "TCC
centrada en la recuperación" ha establecido una nueva dirección prometedora en la TCC, donde 33 sujetos recibieron la
nueva intervención de la TCC, con evidencia de reducción de recaídas en el grupo de intervención. 90 La TCC grupal en
pacientes eutímicos con TB también es una nueva dirección y ha demostrado que aumenta el tiempo de remisión. 91
En MDD, la TCC, la psicoterapia interpersonal (IPT) y la activación conductual se han explorado en múltiples ECA y, en
general, muestran eficacias similares. 92 Con base en esto y en los hallazgos del estudio de Miklowitz y colegas sobre la
depresión bipolar aguda, 84 la TCC aún se recomienda como tratamiento complementario de segunda línea para la
depresión bipolar aguda (nivel 2). La recomendación también es de segunda línea para el tratamiento de mantenimiento
(nivel 2) para pacientes con menos episodios y formas de enfermedad menos graves. No existe evidencia, y por lo tanto no
se hace ninguna recomendación, para la TCC en la manía.
2.6.3. Terapia centrada en la familia
FFT 93 supone que los resultados en BD pueden mejorar con el apoyo y la cooperación de la familia o de otras personas
importantes, particularmente en familias caracterizadas por altos niveles de emoción expresada. FFT se enfoca en los
estilos de comunicación entre los pacientes y sus familias o relaciones matrimoniales, con el objetivo de mejorar el
funcionamiento de la relación, y se entrega a la familia y al paciente en 21 sesiones durante 9 meses.
Para la depresión bipolar aguda en adultos, una FFT intensiva (hasta 30 sesiones; media de 14) superó a una condición de
control de tres sesiones, 94 aunque este estudio estuvo limitado por las advertencias identificadas para la TCC y la
IPSRT. Dado que la creación original de FFT se centró en los factores relacionados con la depresión, puede tener una
actividad antidepresiva específica, lo que también se sugiere por la reducción de la recaída de la depresión en los estudios
de mantenimiento. Para la prevención de recaídas, se realizaron cuatro ECA significativos de diferentes tamaños,
entregados a una audiencia mixta de adultos jóvenes y adolescentes. 95En estos estudios, FFT demostró eficacia para
reducir la recurrencia de nuevos episodios de depresión, pero no de manía. En general, la FFT se recomienda como
tratamiento complementario de segunda línea para la depresión aguda (nivel 2) y para el mantenimiento (nivel 2). No
existe evidencia, y por lo tanto no se hace ninguna recomendación, para la FFT para la manía.
2.6.4. Terapia interpersonal y del ritmo social
IPSRT amplía el enfoque de IPT en el duelo, la transición de roles interpersonales, la disputa de roles y los déficits
interpersonales al incluir la regulación de los ritmos sociales y del sueño, específicamente dirigidos a la población
bipolar. Por lo general, se entrega en 24 sesiones individuales durante 9 meses. 96 , 97
Se han realizado pocos ensayos controlados de IPSRT, con pruebas limitadas de eficacia aguda. El primer ensayo
grande 98 no mostró ningún efecto de la IPSRT en comparación con una condición de control, pero sí mostró un beneficio
para la reducción de las recaídas y una mejor función ocupacional. Un estudio de depresión bipolar aguda 84 mostró que
la IPSRT intensiva (hasta 30 sesiones; media 14) superó a una condición de control de tres sesiones, pero es imposible
afirmar si el rendimiento estuvo relacionado con la intensidad y el número de sesiones, los cambios en la medicación uso
o atributos específicos de IPSRT. Dos estudios pequeños no pudieron demostrar los beneficios específicos de IPSRT en
comparación con las condiciones de control. 99 , 100Otros estudios abiertos han mostrado algunos beneficios previos y
posteriores en muestras muy pequeñas. 101 , 102 , 103 Nuevamente, dado que muchos tratamientos psicosociales para el
trastorno bipolar comparten elementos centrales comunes que pueden ser psicoeducativos, es posible que los aspectos
de prevención de recaídas de la psicoeducación también puedan resultar de las intervenciones IPSRT, mediadas por los
mismos procesos terapéuticos. 104
En general, la IPSRT se recomienda como tratamiento adyuvante de tercera línea para la depresión aguda y para el
mantenimiento, según evidencia limitada (tamaño del efecto y tamaño de la muestra pequeño) de nivel 2 en cada fase. No
existe evidencia y, por lo tanto, no se hace ninguna recomendación para la IPSRT para la manía.
2.6.5. Intervenciones de pares
Se cree que las intervenciones entre pares, como los grupos de pares o el apoyo individual, son una estrategia importante
para reducir el autoestigma y el aislamiento en el TB y para ayudar a mejorar la participación en el tratamiento. 105 Sin
embargo, se necesita cierta precaución al aplicar esta estrategia, ya que puede haber riesgos si los pares que brindan la
intervención no están adecuadamente capacitados o apoyados, y si promueven un punto de vista que no respalda el
cumplimiento del tratamiento o promueve el uso de sustancias.
Las revisiones de intervenciones de pares para personas con enfermedades mentales graves, que generalmente
incorporan un número pequeño pero significativo de personas con TB, han demostrado evidencia modesta de ECA y otros
estudios controlados que indican que hay mejoras importantes en la autoeficacia y la reducción del
autoestigma. 106 , 107 , 108 , 109El estudio de intervención de pares más grande que involucró a BD asignó a 153
personas para asistir a 21 eventos grupales de psicoeducación semanales, con otros 151 asignados para asistir a 21
eventos grupales semanales de apoyo entre pares. Los dos programas lograron resultados similares en términos de
tiempo hasta la recaída y aumentaron el conocimiento sobre el BD, aunque la psicoeducación fue más aceptable para los
sujetos y funcionó de manera más efectiva para prevenir la recaída en un subconjunto de personas con menos episodios
previos. 110
Una fuente importante de apoyo entre pares está surgiendo de los recursos en línea, particularmente a través de los sitios
web de organizaciones de defensa entre pares como Depression and Bipolar Support Alliance
( http://www.dbsalliance.org/site/PageServer?pagename=peer_landing ), the Mood de Trastornos de Ontario
( https://www.mooddisorders.ca/ ), el grupo de investigación y defensa CREST.BD ( http://www.crestbd.ca/ ),
MoodSwings ( http://www.moodswings.net. au/ ), y Revivre (http:/wwww.Revivre.org). YouTube también está
emergiendo como una fuente importante de apoyo entre pares, junto con otras redes sociales. 111 , 112
En general, las intervenciones de pares reciben una recomendación de tratamiento de tercera línea (nivel 2) como terapia
de mantenimiento adyuvante.
2.6.6. Otras intervenciones psicosociales
Se han probado varios otros enfoques en BD, con una variedad de objetivos, modalidades y objetivos de
resultados. Ninguna de las otras intervenciones se ha dirigido específicamente a la depresión bipolar oa la manía. Algunos
han sido diseñados en parte para reducir la recurrencia de episodios, pero ninguno ha tenido éxito en proporcionar
evidencia sustancial de eficacia. Debido a que las recomendaciones de CANMAT son para el tratamiento de la depresión
aguda y la manía, y el tratamiento de mantenimiento para prevenirlas, no hacemos recomendaciones específicas con
respecto a estos tratamientos. Sin embargo, algunos de estos enfoques han sido útiles para mejorar algunos síntomas
importantes en personas con BD (como síntomas residuales del estado de ánimo o ansiedad), por lo que los describiremos
brevemente.
Aunque algo así como FFT, las intervenciones de la familia/cuidador constituyen una intervención psicosocial claramente
diferente en el sentido de que la intervención se administra a la familia/cuidador, no a la persona con BD, y existe
evidencia de que tales intervenciones mejoran los resultados clínicos en el paciente. 75 , 113 La sabiduría clínica y la
práctica común, sin embargo, respaldan la importancia de que la familia o los cuidadores estén incluidos en al menos
algunas sesiones con el paciente (particularmente para la psicoeducación), tanto para reducir la carga de síntomas en el
individuo con TB como para reducir el agotamiento y el estrés emocional. carga para el cuidador. Los recursos para
cuidadores validados están disponibles en línea, como http://www.bipolarcaregivers.org . 114
DBT, que incluye entrenamiento de tolerancia a la angustia, tiene varios estudios pequeños que muestran su utilidad en la
reducción de algunos síntomas depresivos y tendencias suicidas. 75
Un ECA de MBCT que involucró a 95 pacientes no demostró ninguna diferencia en la prevención de recaídas en
comparación con un grupo de tratamiento habitual, pero sí reveló menos síntomas de ansiedad y depresión en el brazo de
MBCT. 115 Junto con los hallazgos de otros estudios más pequeños, esto sugiere que MBCT puede desempeñar un papel
en la reducción de la ansiedad en BD. 75 , 116
Si bien no se revisa aquí, dado que las personas con TB pueden tener antecedentes de abuso infantil y trastornos de
personalidad comórbidos, y experimentar varias secuelas como vergüenza o conflicto debido a los comportamientos
experimentados durante los episodios bipolares agudos, todos estos pueden ser un objetivo adecuado para la
intervención psicosocial. de una manera muy individualizada.
2.6.7. Remediación cognitiva y funcional
En muchos individuos con TB se encuentran deficiencias funcionales y cognitivas, no solo durante un episodio agudo sino
incluso entre episodios, lo que lleva a la evaluación de diversas estrategias psicosociales y biológicas para abordar estos
problemas. Una intervención, rehabilitación funcional (FR), incluye una intervención grupal de 21 sesiones durante seis
meses. En un ECA grande, se demostró que FR tiene un impacto sustancial en el funcionamiento, en comparación con el
tratamiento habitual. 117 Junto con los resultados de otros estudios pequeños que involucran otras intervenciones, estos
hallazgos sugieren que existe una esperanza considerable en abordar los déficits cognitivos y funcionales en BD. 118 Sin
embargo, la remediación cognitiva basada en computadora puede mostrar efectos positivos en la cognición pero no en el
funcionamiento. 119
2.6.8. Estrategias online y digitales
Las tendencias modernas de confiar en Internet y las aplicaciones, junto con los problemas de acceso en salud mental, han
llevado al estudio de varias herramientas en línea y aplicaciones para teléfonos móviles. 120 Tales estrategias también se
basan en fuertes tradiciones de autocontrol y autogestión desarrolladas formalmente en las intervenciones
psicoeducativas tradicionales. En las revisiones, tales intervenciones de salud móviles y por Internet han demostrado una
buena adherencia a los principios de salud psicológica validados, buena aceptabilidad para los pacientes, facilidad de
acceso y facilidad de uso. Sin embargo, la investigación se limita principalmente a estudios piloto y los relativamente
pocos estudios más grandes no han demostrado un beneficio inequívoco. 68 , 121

3. MANEJO AGUDO DE LA MANÍA BIPOLAR

3.1. Presentaciones de manía
DSM‐55 made a change to “criterion A” for mania which now requires a distinct period of abnormally and persistently
elevated, expansive, or irritable mood and abnormally and persistently increased activity or energy present most of the
day, nearly every day for at least 1 week (or less time if hospitalization is necessary). In addition, a diagnosis of a “manic
episode” requires at least three (or four if the mood is only irritable) of the following symptoms: inflated self‐esteem or
grandiosity, decreased need for sleep, more talkative than usual or pressure of speech, flight of ideas or subjective
experience that thoughts are racing, distractibility, increased goal‐directed activity or psychomotor agitation, or excessive
involvement in activities with a high potential for painful consequences. The mood disturbance must lead to marked
impairment in functioning, require hospitalization, or be accompanied by psychotic features.
Unlike DSM‐IV, DSM‐5 allows a diagnosis of BDI in patients with major depression whose mania emerges during treatment
(eg, during medication or electroconvulsive therapy [ECT]) and persists at a fully syndromal level beyond the physiological
effect of the treatment.
DSM‐5 has eliminated the categorical “mixed episode” specifier, replacing it with the more dimensional “mixed features”.
DSM‐5 also includes other specifiers that can accompany a manic episode: anxious distress, rapid cycling, mood‐congruent
or mood‐incongruent psychotic features, catatonia, peripartum onset, and seasonal pattern (Table 5). The utility of several
of these specifiers in selecting treatment options for mania is discussed later in this section (see “Clinical features that
help direct treatment choice”).
3.2. Management of agitation
Agitation is common in mania, and is particularly frequent in patients who have mixed features.122 Defined in DSM‐5 as
“excessive motor activity associated with a feeling of inner tension”,5 agitation can manifest as pacing or fidgeting in mild
cases to uncooperative, threatening, or aggressive behaviours in severe cases. Severe symptoms of agitation require
prompt attention in order to reduce distress, mitigate potentially dangerous behaviour, and allow for an assessment and
evaluation of underlying manic symptoms.123
A key step in treating agitation is preventing it, or at least mitigating its severity, by rapidly treating the causative manic
episode. When addressing agitation in patients with BDI, clinicians need to be aware that akathisia may present as
agitation and, therefore, this must be excluded before implementing the general principles of management of acute
mania described in step 1 (see “Pharmacological treatment of manic episodes”). Since agitation in this context is a
manifestation of mania, it is assumed that effective interventions for treating mania that have rapid onset of efficacy
would be effective in reducing agitation. Therefore, if the patient is agreeable to taking oral medications, antimanic agents
with rapid onset of efficacy should be considered first.
Cuando la agitación persiste a pesar de la administración de tratamientos antimaníacos, a menudo puede ser necesaria
una farmacoterapia adicional de acción rápida. La evidencia de la eficacia específica de varios agentes en el tratamiento a
corto plazo de la agitación se resume en la Tabla 11. Algunos de estos agentes no están disponibles o rara vez se usan en
América del Norte (p. ej., midazolam y prometazina). Además, observamos que los rangos de dosis en la Tabla 11se basan
en las dosis estudiadas en los ensayos y probablemente serían apropiadas en la mayoría de las situaciones. Sin embargo,
es necesaria una evaluación integral del paciente agitado (es decir, condiciones médicas, tratamientos, drogas,
intoxicación, etc.) para determinar una dosis segura y adecuada.
Tabla 11
Nivel de evidencia y recomendaciones para el tratamiento farmacológico a corto plazo de la agitacióna
Rango de dosis
Nivel de Agente Formulación Nivel de de los estudiosb
recomendación evidencia
Dosís única máx./24 h

aripiprazol EN EL 2 9,75 miligramos 15 miligramos

Lorazepam EN EL 2 2 mg IM
Primera linea
loxapina inhalado 1 5 miligramos 10 miligramos

Olanzapina EN EL 2 2,5 miligramos 10 mg do

asenapina sublingual 3 10 miligramos

haloperidol EN EL 3 5 miligramos 15 miligramos

Haloperidol + 2,5 mg (haloperidol) + 5 mg (haloperidol) +

EN EL 3
midazolam 7,5 mg (midazolam) 15 mg (midazolam)
Segunda linea
Haloperidol + 2,5 mg (haloperidol) + 5 mg (haloperidol) +
soy yo 3
prometazina 25 mg (prometazina) 50 mg (prometazina)

risperidona ODT y 3 2 miligramos 4 miligramos

Ziprasidona soy yo 3 2 miligramos 20 miligramos

orden de
haloperidol 4 5 miligramos 15 miligramos
compra d

loxapina EN EL 4 N/A
tercera línea
orden de
quetiapina 4 Media (DE) = 486,7 (317,2) mg/día
compra d

correo
risperidona postal 4 2 miligramos

a
Consulte el texto para obtener recomendaciones sobre el uso de antipsicóticos orales y divalproato. IM,
intramuscular; ODT, tableta de desintegración oral; PO, per os.
b
Las dosis se informan según los estudios.
c
26,3% recibió dos o tres inyecciones de 10 mg.
d
Evaluado 2 h después de la dosis.
e
Las dosis no son específicas para el trastorno bipolar pero incluyen esquizofrenia u otros diagnósticos.
Como se puede ver en la Tabla 11, el nivel más alto de evidencia disponible en el tratamiento a corto plazo de la agitación
para las formulaciones orales de cualquier agente es el nivel 3 y el nivel 2 para las formulaciones intramusculares (IM) o
inhaladas. En este contexto, es importante recordar que la ausencia de evidencia no constituye falta de eficacia. De hecho,
la experiencia clínica sugiere que la agitación en muchos pacientes con manía aguda responde bien a los medicamentos
orales. Por lo tanto, puede ser apropiada una dosis de carga de divalproato, formulaciones orales de antipsicóticos
atípicos, antipsicóticos convencionales como haloperidol o loxapina y/o benzodiazepinas como lorazepam. Si un paciente
indica que está dispuesto a tomar un tratamiento oral, pero existe la sospecha de que el paciente podría "engañar" el
medicamento, entonces, ya sea tabletas de dispersión oral (ODT), las que se disuelven rápidamente, líquido oral, o las
formas de inhalación oral deben ser consideradas. En los países donde está disponible la loxapina inhalada, esto podría
considerarse si no hay contraindicaciones.
Si las preparaciones orales son ineficaces o si la agitación es severa y si el paciente rechaza los medicamentos orales, o
cuando la terapia oral no se puede administrar de manera segura o confiable, entonces se deben considerar las
formulaciones IM. 124 Debido a la solidez de la evidencia de eficacia para aliviar la agitación en esta población, aripiprazol
IM (nivel 2), 125 , 126 lorazepam IM (nivel 2), 125 , 127 loxapina inhalada (Nivel 1) 128 , 129 y olanzapina IM (nivel
2) 127 , 130 , 131 , 132 , 133se recomiendan como la opción de primera línea. Asenapina sublingual (nivel
3), 134 haloperidol IM (nivel 3), 131 , 135 , 136 haloperidol IM + midazolam IM (nivel 3), 131 , 137 haloperidol IM +
prometazina IM (nivel 3), 131 , 137 , 138 risperidona ODT (nivel 3), 136 y ziprasidona IM (nivel 3) 131 , 137 , 139 como
tratamiento de segunda línea. haloperidol por vía oral (VO) (nivel 4), 140 , 141 loxapina IM (nivel 4) (opinión clínica),
quetiapina VO (nivel 4),141 y risperidona PO (nivel 4) 140 se incluyen como opciones de tercera línea (Tabla 11).
3.3. Tratamiento farmacológico de los episodios maníacos
Hay una variedad de estrategias que se han investigado para su uso en la manía; incluyendo litio, divalproex, otros
anticonvulsivos, antipsicóticos típicos y atípicos y otros agentes y terapias. Estos tratamientos han sido evaluados
utilizando los criterios de solidez de la evidencia de eficacia (Tabla 1) así como seguridad y tolerabilidad (Sección 8). La
evidencia de la eficacia y las recomendaciones para el tratamiento de la manía aguda se resumen en la Tabla 12.
Tabla 12
Clasificación jerárquica de los tratamientos de primera y segunda línea recomendados para el tratamiento de la manía
aguda

Como se indicó anteriormente, los agentes de primera y segunda línea se enumeran jerárquicamente teniendo en cuenta
no solo su eficacia para la manía aguda, sino también su eficacia para prevenir la manía o la depresión, tratar la depresión
bipolar aguda, la seguridad/tolerabilidad y el riesgo de cambio emergente del tratamiento. . La implicación de esta
recomendación jerárquica es que las que se enumeran más arriba en la tabla deben considerarse primero antes de pasar a
la siguiente en la lista, a menos que otros factores, como el historial de falta de respuesta previa o las preferencias del
paciente, impidan tal estrategia en un paciente determinado. .
La monoterapia y la terapia combinada se enumeran por separado como tratamientos de primera línea para la manía
aguda en la Tabla 12. Esto no significa que todos los agentes de monoterapia deban probarse primero antes de considerar
la terapia de combinación para la manía aguda. Sugerimos que el médico tratante tome una decisión sobre si tratar a un
paciente determinado con monoterapia o terapia combinada. Esa decisión generalmente se basa en la rapidez de la
respuesta necesaria (p. ej., los tratamientos combinados tienden a funcionar más rápido), si el paciente tenía
antecedentes de respuesta parcial a la monoterapia, la gravedad de la manía, los problemas de tolerabilidad con la terapia
combinada y la voluntad del paciente. para tomar la terapia de combinación. Una vez que se toma la decisión de tratar al
paciente con monoterapia o terapia combinada, se puede seguir la jerarquía relacionada con la monoterapia o la terapia
combinada.
3.3.1. Paso 1: revisar los principios generales y evaluar el estado de la medicación
El examen de un paciente que se presenta en un estado maníaco debe incluir una evaluación inmediata del riesgo de
comportamiento agresivo, violencia y amenazas a la seguridad de los demás, riesgo de suicidio, especialmente en aquellos
con características mixtas, grado de introspección y capacidad para cumplir con el tratamiento, comorbilidad (incluyendo
uso de sustancias que pueden estar agravando o contribuyendo a la presentación clínica), y disponibilidad de una red de
apoyo psicosocial. Se debe realizar un examen físico con investigaciones de laboratorio (descrito en la Sección 8), pero se
puede diferir para los pacientes que no cooperan. Los resultados de la evaluación general deben usarse para establecer el
entorno de tratamiento más adecuado (p. ej., ambulatorio u hospitalario).
Antes de iniciar el tratamiento farmacológico de un episodio maníaco, es imperativo descartar síntomas secundarios a
drogas de abuso, medicamentos, otros tratamientos o una condición médica o neurológica general (aunque, incluso en
estos casos, el tratamiento sintomático puede aplicarse a corto plazo). ‐término base). Se deben tomar medidas para
descartar cualquier otro factor que pueda perpetuar los síntomas, como medicamentos recetados, uso/abuso de drogas
ilícitas o un trastorno endocrino. Cualquier paciente que presente manía que haya estado tomando antidepresivos debe
suspender estos medicamentos. Si existe un diagnóstico previo de TB, es apropiado comenzar de inmediato con agentes
antimaníacos. Si esta es la primera aparición de síntomas maníacos, Se aconseja a los médicos que confirmen el
diagnóstico de BD mediante el seguimiento de los pacientes durante un período de tiempo después de la interrupción del
antidepresivo y obtengan información colateral para confirmar si los síntomas persisten y si es necesario un tratamiento
antimaníaco. También se debe apoyar a los pacientes para que suspendan el uso de estimulantes, incluidos la cafeína y el
alcohol. Se deben evaluar las terapias actuales y anteriores, incluida la idoneidad de los medicamentos, la dosificación y
los niveles séricos mínimos (cuando estén indicados), así como la respuesta anterior; y esto debe usarse para dirigir las
elecciones terapéuticas posteriores. Se debe prestar atención al manejo de los síntomas de abstinencia que pueden
ocurrir en pacientes maníacos con antecedentes de abuso de sustancias. También se debe apoyar a los pacientes para que
suspendan el uso de estimulantes, incluidos la cafeína y el alcohol. Se deben evaluar las terapias actuales y anteriores,
incluida la idoneidad de los medicamentos, la dosificación y los niveles séricos mínimos (cuando estén indicados), así como
la respuesta anterior; y esto debe usarse para dirigir las elecciones terapéuticas posteriores. Se debe prestar atención al
manejo de los síntomas de abstinencia que pueden ocurrir en pacientes maníacos con antecedentes de abuso de
sustancias. También se debe apoyar a los pacientes para que suspendan el uso de estimulantes, incluidos la cafeína y el
alcohol. Se deben evaluar las terapias actuales y anteriores, incluida la idoneidad de los medicamentos, la dosificación y
los niveles séricos mínimos (cuando estén indicados), así como la respuesta anterior; y esto debe usarse para dirigir las
elecciones terapéuticas posteriores. Se debe prestar atención al manejo de los síntomas de abstinencia que pueden
ocurrir en pacientes maníacos con antecedentes de abuso de sustancias.
Cuando los síntomas de la manía hayan remitido, se deben aplicar estrategias conductuales y educativas para promover la
adherencia continua a la medicación, reducir los síntomas residuales, ayudar a identificar los primeros signos de recaída y
apoyar la recuperación funcional (consulte la Sección 2).
3.3.2. Paso 2: iniciar u optimizar la terapia y verificar la adherencia
Se recomienda que, para todos los pacientes (incluidos los que no reciben tratamiento y los que no reciben tratamiento de
primera línea), el tratamiento se inicie con uno de los tratamientos de primera línea disponibles en monoterapia o
combinados.
Monoterapia de primera línea
Aproximadamente el 50 % de los pacientes responderán a la monoterapia con una mejora significativa de los síntomas
maníacos en un plazo de 3 a 4 semanas. 142 Litio (nivel 1), quetiapina (nivel 1), divalproex (nivel 1), asenapina (nivel 1),
aripiprazol (nivel 1), paliperidona (nivel 1 para dosis >6 mg), risperidona (nivel 1) y cariprazina (nivel 1) se recomiendan
como opciones de tratamiento de primera línea. En general, estos agentes muestran una eficacia comparable ( d de Cohen
0,32 a 0,66; tamaño del efecto pequeño a mediano). 143
Aunque tienen una eficacia comparable para el tratamiento de la manía aguda, recomendamos que los agentes
enumerados primero en el texto y colocados más arriba en la Tabla 12intentarse primero, en el orden indicado, a menos
que haya razones específicas del paciente para elegir un agente más abajo en el orden (consulte “Características clínicas
que ayudan a orientar las opciones de tratamiento”). Por ejemplo, el litio se debe considerar en primer lugar para la manía
aguda, a menos que existan razones específicas para no hacerlo, como características mixtas, uso concomitante de
sustancias o falta de respuesta previa al litio.
La carbamazepina, la olanzapina, la ziprasidona y el haloperidol también tienen evidencia de nivel 1 de eficacia, pero se
degradaron a opciones de segunda línea debido a los riesgos de seguridad/tolerabilidad de estos agentes.
Tratamiento combinado de primera línea
La terapia combinada con los antipsicóticos atípicos quetiapina (nivel 1), aripiprazol (nivel 2), risperidona (nivel 1) o
asenapina (nivel 2) y litio o divalproato también se recomienda como opciones de tratamiento de primera línea con mayor
eficacia que la monoterapia con litio. o divalproex solo, especialmente en aquellos con mayor índice de severidad. 144
En general, se prefiere la terapia combinada a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo porque los ensayos
clínicos sugieren que, en promedio, aproximadamente un 20 % más de pacientes responderán a la terapia
combinada. 142 , 145 , 146 También hay alguna evidencia que sugiere el beneficio de la terapia combinada en
comparación con la monoterapia con antipsicóticos atípicos, aunque hay menos ensayos. Específicamente, el litio más
quetiapina mostró superioridad sobre la quetiapina sola. 147 Si bien también hay evidencia de nivel 1 para la terapia de
combinación con olanzapina sobre la monoterapia con olanzapina, esto se ha degradado a segunda línea debido a
problemas de tolerabilidad/seguridad con la olanzapina.
La decisión de tratar con uno o una combinación de los agentes de primera línea disponibles debe basarse en el uso actual
y previo de la medicación, prefiriéndose el tratamiento previamente demostrado para controlar los síntomas. También se
deben considerar los factores de seguridad y tolerabilidad para cada medicamento y las características clínicas que
predicen una mejor respuesta (consulte “Características clínicas que ayudan a orientar las opciones de tratamiento”). En
general, la terapia combinada se asocia con más eventos adversos que la monoterapia. Siempre que sea posible, las
opciones deben discutirse con el paciente y/o su cuidador y deben considerarse sus preferencias antes de la selección del
tratamiento.
Si los síntomas no se controlan usando monoterapia o terapia combinada con agentes de primera línea, se debe optimizar
la dosificación, identificar y abordar los problemas de incumplimiento y considerar el posible uso de sustancias (Sección 4)
antes de agregar o cambiar terapias (Paso 3 ). Dado que casi todos los agentes antimaníacos se separaron del placebo en 1
semana, se espera alguna respuesta terapéutica con agentes antimaníacos en 1 a 2 semanas. Si no se observa respuesta
dentro de las 2 semanas con dosis terapéuticas de agentes antimaníacos, y se excluyen otros factores que contribuyen a la
falta de respuesta, entonces se deben considerar estrategias de cambio o complemento.
3.3.3. Paso 3: agregar o cambiar la terapia (agentes alternativos de primera línea)
Si el tratamiento con uno o una combinación de los agentes de primera línea (litio, divalproato o un antipsicótico atípico)
en dosis óptimas es inadecuado o no se tolera, el siguiente paso es cambiar o agregar un agente de primera línea
alternativo. Una excepción es que, a pesar de la evidencia de nivel 1 para la monoterapia con paliperidona y ziprasidona,
no recomendamos la terapia combinada con estos agentes debido a la falta de evidencia de eficacia adicional (consulte
"Sin recomendación específica/agentes que requieren más estudio" a continuación). Debido a que existen múltiples
agentes de primera línea con datos sustanciales de eficacia y relativa seguridad y tolerabilidad, el uso de agentes de
segunda y tercera línea solo se recomienda después de ensayos fallidos de múltiples estrategias de primera línea.
3.3.4. Paso 4: agregar o cambiar la terapia (agentes de segunda línea)
Segunda linea
En pacientes que no responden adecuadamente a los agentes de primera línea, las opciones de segunda línea incluyen
monoterapia con olanzapina (nivel 1), carbamazepina (nivel 1), ziprasidona (nivel 1) y haloperidol (nivel 1) 143 o terapia
combinada con olanzapina más litio o divalproex (nivel 1). Si bien cada una de estas estrategias cuenta con un sólido
respaldo para su eficacia, como se indicó anteriormente, las preocupaciones sobre la seguridad y la tolerabilidad las
relegan a opciones de segunda línea. Aunque se usa ampliamente en la práctica clínica, la combinación de litio y
divalproato también se recomienda como una opción de segunda línea, ya que las pruebas que respaldan su eficacia se
limitan a ensayos no controlados (nivel 3). 148 , 149 , 150 , 151
La TEC también se recomienda como opción de segunda línea (nivel 3) 152 y, aunque el número de ensayos controlados es
limitado, existe evidencia que sugiere que hasta el 80 % de los pacientes mostrarán mejoras clínicas notables. 153 Se ha
utilizado la terapia de pulso breve con dos o tres tratamientos por semana. Se prefiere la colocación de electrodos
bifrontales a los bitemporales, ya que se asocia con una respuesta más rápida al tratamiento y menos efectos secundarios
cognitivos. 154 , 155 , 156
Cuando todos los agentes de primera línea han fallado, la jerarquía también debe aplicarse a los agentes de segunda
línea. Por lo tanto, la olanzapina, que es la más alta en la jerarquía entre los agentes de segunda línea, debe ser la primera
opción antes de descender en la lista de la Tabla 12.
3.3.5. Paso 5: añadir o cambiar de tratamiento (agentes de tercera línea)
tercera línea
Los agentes recomendados como opciones de tercera línea para el tratamiento de la manía aguda incluyen monoterapia
con clorpromazina (nivel 2), 157 monoterapia con clonazepam (nivel 2), 158 monoterapia o terapia adyuvante con
clozapina (nivel 4), 159 , 160 , 161 , 162 y monoterapia con tamoxifeno (nivel 2). 143 El tamoxifeno se reduce debido al
riesgo de cáncer de útero y la falta de experiencia clínica a pesar de la evidencia de eficacia. Tratamientos combinados con
carbamazepina u oxcarbazepina (nivel 3), 163 haloperidol (nivel 2), 144 , 164 o tamoxifeno (nivel 2) 165más litio o
divalproato también se incluyen como tercera línea. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) en la
corteza prefrontal derecha al 110 % del umbral motor (nivel 3) 166 también se puede considerar en combinación con la
farmacoterapia.
Los agentes de tercera línea solo deben usarse si un paciente no ha respondido a ensayos adecuados con todos los
agentes de primera y segunda línea solos y en combinación. Dado que la evidencia es muy limitada para los agentes de
tercera línea, no fue posible enumerarlos en ningún orden jerárquico y, por lo tanto, se enumeran alfabéticamente
(Tabla 13).
Tabla 13
Agentes adicionales evaluados para su uso en la manía aguda

Agente Nivel de evidencia

Carbamazepina/oxcarbazepina + Li/DVP Nivel 3

clorpromazina Nivel 2

Clonazepam Nivel 2

clozapina Nivel 4
tercera línea
Haloperidol + Li/DVP Nivel 2

rTMS Nivel 3

tamoxifeno Nivel 2

Tamoxifeno + Li/DVP Nivel 2

alopurinol Nivel 1 negativo

Eslicarbazepina/licarbazepina Nivel 2 negativo

Gabapentina Nivel 2 negativo

lamotrigina Nivel 1 negativo

No recomendado
Ácidos grasos omega-3 Nivel 1 negativo

topiramato Nivel 1 negativo

valnoctamida Nivel 2 negativo

Zonisamida Nivel 2 negativo

DVP, divalproato; Li, litio; rTMS, estimulación magnética transcraneal repetitiva.

3.3.6. Agentes no recomendados para el tratamiento de la manía aguda
No se ha demostrado eficacia antimaníaca para alopurinol (nivel 1 negativo), 167 eslicarbazepina/licarbazepina (nivel 2
negativo), 168 gabapentina (nivel 2 negativo), lamotrigina (nivel 1 negativo), 143 ácidos grasos omega-3 (nivel 1 negativo)
, 169 topiramato (nivel 1 negativo), 143 valnoctamida (nivel 2 negativo), 170 , 171 o zonisamida (nivel 2
negativo) 172 (Tabla 13).
3.3.7. Ninguna recomendación/agentes específicos que requieran mayor estudio
Los ensayos con terapia complementaria de paliperidona (nivel 2 negativo) y ziprasidona (nivel 2 negativo) para litio o
divalproex mostraron falta de eficacia. 144 Esto es sorprendente dado que todos los demás agentes antipsicóticos atípicos
que mostraron eficacia en monoterapia también han demostrado ofrecer un beneficio adicional cuando se combinan con
litio o divalproato. Es probable que los problemas metodológicos hayan contribuido al fracaso de estos estudios; por lo
tanto, se necesitan más estudios antes de poder hacer recomendaciones específicas sobre el uso de estas combinaciones
para la manía.
Los estudios de olanzapina (nivel 2 negativo) 173 o risperidona (nivel 3 negativo) 174 más carbamazepina han sido
negativos, aunque esto probablemente se deba a los efectos inductores de enzimas de la carbamazepina. Si bien esto
puede superarse mediante ajustes de dosis, debido a que tales interacciones son impredecibles y no se han establecido
dosis efectivas, no podemos brindar una recomendación específica.
Nutracéuticos como aminoácidos de cadena ramificada (nivel 3), 175 ácido fólico (nivel 2), 176 y L -triptófano (nivel
3), 177 así como otros agentes experimentales como medroxiprogesterona (nivel 3), 178 , 179 memantina ( nivel
4), 180 mexiletina (nivel 4), 181 levetiracetam (nivel 4) 182 y fenitoína (nivel 3), 183 han mostrado indicaciones de eficacia
cuando se usan junto con otros agentes antimaníacos, al igual que anteojos que bloquean la luz azul (nivel 3 ). 184Sin
embargo, se necesitan ensayos controlados más grandes antes de poder hacer una recomendación para su uso en la
manía. Si bien un pequeño ECA inicial no mostró la eficacia antimaníaca del verapamilo, 185 existe alguna evidencia de
que puede funcionar como terapia adyuvante (nivel 4) 186 o como monoterapia en mujeres (nivel 4). 187 Se necesitan
estudios más amplios antes de poder llegar a una conclusión.
3.3.8. Características clínicas que ayudan a orientar las opciones de tratamiento
Las características clínicas, incluidos los especificadores del DSM-5, pueden ayudar a elegir el tratamiento entre las
opciones de tratamiento de primera y segunda línea.
En general, se prefiere el litio al divalproato para las personas que muestran manía eufórica grandiosa clásica (estado de
ánimo eufórico en ausencia de síntomas depresivos), pocos episodios previos de enfermedad, un curso de manía-
depresión-eutimia, 188 , 189 , 190 y/o aquellos con antecedentes familiares de BD, especialmente con antecedentes
familiares de respuesta al litio. El divalproex es igualmente efectivo en pacientes con manía clásica y disfórica. Además, se
recomienda divalproex para aquellos con múltiples episodios previos, estado de ánimo predominantemente irritable o
disfórico y/o abuso de sustancias comórbido o aquellos con antecedentes de traumatismo
craneoencefálico. 188 , 191 , 192 , 193 , 194 ,195 Sin embargo, debido a su potencial teratogénico, se debe tener
precaución al prescribir divalproex a mujeres en edad fértil. Los pacientes con factores específicos como antecedentes de
traumatismo craneoencefálico, ansiedad comórbida y abuso de sustancias, presentaciones esquizoafectivas con delirios
incongruentes con el estado de ánimo o antecedentes negativos de enfermedad bipolar en familiares de primer grado
pueden responder a la carbamazepina. 196
Se recomienda la terapia combinada con litio o divalproato y un antipsicótico atípico cuando se necesita una respuesta
más rápida, en pacientes considerados de riesgo, que han tenido antecedentes de respuesta parcial aguda o profiláctica a
la monoterapia o en aquellos con episodios maníacos más graves. 145
angustia ansiosa
Los síntomas de ansiedad con frecuencia ocurren simultáneamente durante un episodio maníaco y son un factor
predictivo de un resultado deficiente; incluyendo una mayor severidad de los síntomas maníacos, 197 un tiempo más
largo para la remisión, 197 , 198 y más efectos secundarios informados de la medicación. 198 No se han realizado estudios
que examinen específicamente la eficacia de ningún agente para reducir los síntomas de ansiedad durante un episodio
maníaco, aunque estos síntomas tienden a mejorar junto con la alteración del estado de ánimo. Los análisis post hoc
sugieren que el divalproato, la quetiapina y la olanzapina pueden tener beneficios ansiolíticos específicos 199 y que la
carbamazepina también puede ser útil. 196
características mixtas
Los síntomas depresivos coexisten con la manía en el 10 % al 30 % de los casos, 200 , 201 y los estudios sugieren que las
características mixtas son indicativas de un curso más grave e incapacitante, así como de una mayor tasa de
suicidio. 201 , 202 La evidencia respalda el uso preferencial de antipsicóticos atípicos y divalproex en estos casos, y con
frecuencia se requiere una terapia combinada. 195 , 203 Se ha demostrado que los antipsicóticos atípicos como
asenapina, aripiprazol, olanzapina y ziprasidona son igualmente efectivos en el tratamiento de los síntomas maníacos en
pacientes con manía clásica, así como en manía mixta o en pacientes maníacos con características mixtas. 196 , 204 , 205
Rasgos psicóticos (estado de ánimo congruente o incongruente)
Al menos la mitad de los episodios maníacos se caracterizan por la presencia de psicosis, 206 y las teorías sugieren que es
una característica inespecífica que mejora junto con los síntomas maníacos subyacentes. 207 Mientras que el pronóstico
para los pacientes que experimentan características psicóticas congruentes con el estado de ánimo puede no diferir de
aquellos con ausencia de síntomas psicóticos, la evidencia limitada sugiere que aquellos con características incongruentes
con el estado de ánimo tienen una enfermedad más grave con un peor pronóstico a largo
plazo. 207 , 208 , 209 , 210 , 211 , 212No existen pruebas de la superioridad de ningún tratamiento de monoterapia de
primera línea en comparación con otras opciones de monoterapia en el tratamiento de pacientes con características
psicóticas. De manera similar, no hay pruebas de que cualquier tratamiento combinado de primera línea de litio o
divalproato más un antipsicótico atípico sea más efectivo que otro tratamiento combinado de primera
línea. 174 , 193 , 213 , 214Sin embargo, la experiencia clínica indica que la combinación de litio o divalproato más un
antipsicótico atípico es más apropiada para los pacientes maníacos con características psicóticas incongruentes con el
estado de ánimo (es decir, distintas de los delirios de grandeza). De manera similar, en pacientes en los que se considera la
posibilidad diagnóstica de trastorno esquizoafectivo con síntomas maníacos, es más apropiado el uso de un antipsicótico
atípico o la combinación de un antipsicótico atípico con un estabilizador del estado de ánimo.
Ciclismo rápido
Los ciclos rápidos, o un curso de la enfermedad que incluye cuatro o más episodios del estado de ánimo al año, afectan
hasta un tercio de los pacientes con BDI. 215 , 216 , 217 , 218El hipotiroidismo, el uso de antidepresivos y el abuso de
sustancias a menudo se asocian con ciclos rápidos; por lo tanto, es imperativo evaluar la función tiroidea y suspender los
antidepresivos, estimulantes y otros agentes psicotrópicos que contribuyen al ciclismo. Se debe considerar la retirada
gradual de las sustancias para evitar la abstinencia, pero esto debe equilibrarse con la gravedad de los ciclos del estado de
ánimo y la necesidad de una estabilización rápida del estado de ánimo. Como no hay evidencia de la superioridad de
ningún tratamiento de primera línea para abordar los síntomas maníacos agudos en pacientes con un ciclo rápido, 219la
farmacoterapia adecuada debe seleccionarse principalmente en función de la eficacia en la fase de mantenimiento, si se
conoce (ver Sección 5). Es probable que las combinaciones de fármacos estabilizadores del estado de ánimo sean
necesarias con más frecuencia que las monoterapias cuando se presentan ciclos rápidos, 220 pero la terapia triple
estabilizadora del estado de ánimo no ha demostrado superioridad sobre la terapia doble estabilizadora del estado de
ánimo en un solo ECA, 221 aunque las debilidades metodológicas probablemente limitan la interpretabilidad . de los
hallazgos
Patrón estacional
Si bien algunos pacientes individuales pueden mostrar un patrón estacional, los datos canadienses son mixtos en cuanto a
si los episodios de manía o depresión en BD siguen una variación estacional consistente. 222 No hay evidencia de la
superioridad de ningún agente en pacientes con un patrón estacional observado de episodios maníacos.

4. MANEJO AGUDO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR

4.1. Presentaciones de la depresión bipolar
Los criterios del DSM-5 para la depresión bipolar no han cambiado con respecto al DSM-IV. La depresión se caracteriza por
un mínimo de 2 semanas de estado de ánimo deprimido y/o anhedonia y al menos otros cuatro síntomas que incluyen
cambios en el sueño, apetito/peso, energía, actividad psicomotora, concentración, contenido del pensamiento
(culpabilidad e inutilidad) e intención suicida. . Para muchos pacientes con BD, la polaridad depresiva es a menudo más
generalizada y más debilitante que los estados maníacos, con estimaciones de que el estado de ánimo depresivo
representa hasta dos tercios del tiempo que pasan enfermos, incluso con tratamiento. 12 , 223 , 224 Los síntomas
depresivos subsindrómicos, que persisten a pesar del tratamiento, son particularmente comunes y una fuente importante
de deterioro funcional en estos pacientes. 225, 226 , 227 , 228 , 229 Deben ser tratados agresivamente.
El DSM-5 incluye varios especificadores que pueden acompañar a los episodios depresivos: angustia ansiosa,
características mixtas, ciclos rápidos, características melancólicas, características atípicas, características psicóticas
congruentes o incongruentes con el estado de ánimo, inicio periparto y patrón estacional (Tabla 5). La utilidad de varios de
estos especificadores en la selección de opciones de tratamiento para la depresión se analiza más adelante en esta sección
(consulte “Características clínicas que ayudan a orientar las opciones de tratamiento”).
4.2. Retos de diagnóstico y tratamiento
4.2.1. Diagnóstico erróneo y retraso en el diagnóstico
Los pacientes con depresión que ocurre en el contexto de BD con frecuencia son mal diagnosticados como MDD, ya que la
presencia de manía o hipomanía (particularmente episodios leves o moderados que no requieren hospitalización) puede
ser difícil de establecer retrospectivamente. Esto es especialmente cierto en ausencia de una entrevista diagnóstica
integral o información colateral, ya que los pacientes a menudo pueden carecer del conocimiento básico de lo que es la
hipomanía/manía y/o tener una percepción limitada de estos síntomas; y, por lo tanto, no puede divulgar esta
información a menos que se le solicite específicamente. Alternativamente, los pacientes que finalmente presentarán
episodios hipomaníacos o maníacos pueden haber experimentado únicamente episodios de depresión. Por lo tanto, los
médicos deben estar atentos a un diagnóstico de BD, y pregunte rutinariamente por síntomas de un episodio
maníaco/hipomaníaco previo en cada paciente que presente un episodio depresivo mayor. Un diagnóstico de MDD debe
hacerse solo después de excluir la posibilidad de BD.
Además de los síntomas maníacos/hipomaníacos manifiestos, existen numerosas características que aumentan la
probabilidad de un diagnóstico de BD en personas deprimidas. Estos incluyen una edad más temprana de aparición de la
enfermedad (antes de los 25 años), episodios depresivos breves y muy recurrentes, antecedentes familiares de BD,
depresión con características psicóticas, características atípicas como síntomas vegetativos inversos de hipersomnia e
hiperfagia, parálisis plomiza, agitación psicomotora, depresión posparto. depresión o psicosis e irritabilidad inducida por
antidepresivos, síntomas maníacos o ciclos rápidos 38 , 39 (Tabla 6).
Las personas con depresión que tienen un alto riesgo de TB, en particular aquellas con un fuerte historial familiar de BD,
deben ser monitoreadas de cerca por la aparición de síntomas maníacos o mixtos. También se debe considerar la
aplicación de las recomendaciones de tratamiento de la depresión de BD entre aquellos con un riesgo muy alto, en lugar
de arriesgarse a los posibles efectos iatrogénicos de la monoterapia con antidepresivos, aunque esta recomendación se
basa en la experiencia clínica, ya que no hay suficientes investigaciones que aborden este tema. Como se discutió en la
Sección 2, también hay varias intervenciones psicosociales útiles, como la psicoeducación individual y familiar y FFT, que
han demostrado tener algún beneficio en esta población.
4.2.2. Riesgo de suicidio
Los principios relacionados con el manejo de la ideación y el riesgo de suicidio (véanse las secciones 2 y 47 ) son de suma
importancia durante los episodios depresivos, ya que más del 70 % de las muertes por suicidio y los intentos de suicidio en
pacientes con TB ocurren durante esta fase. 230 , 231 Los episodios depresivos con características mixtas son un período
particularmente peligroso asociado con riesgos aún más altos a corto plazo de intentos de suicidio o muerte. 232 En
general, es imperativo que los médicos revisen los factores de riesgo (Tabla 9) y determinar un entorno de tratamiento
apropiado para abordar cualquier problema de seguridad. Se debe alentar a todos los pacientes en riesgo a desarrollar y
compartir un plan de seguridad por escrito que enumere las estrategias de afrontamiento y las fuentes de apoyo que se
pueden aplicar en tiempos de crisis. Como se describe en la Sección 2, el método de suicidio más común en esta población
es el autoenvenenamiento y, por lo tanto, se deben considerar los beneficios potenciales de varios tratamientos frente a
su riesgo de toxicidad y letalidad. Un estudio encontró que hubo menos muertes debido a los niveles letales de litio en
comparación con la carbamazepina, y que los opioides y las benzodiazepinas fueron las clases de medicamentos más
comunes que se ingirieron a niveles letales, lo que es notable dada la falta de eficacia de estos agentes en el trastorno. 55
4.2.3. Deterioro cognitivo y funcional
Se cree que parte del impacto de los síntomas depresivos agudos y subsindrómicos en el deterioro funcional está mediado
por el rendimiento cognitivo, que se ve afectado tanto subjetiva como objetivamente en la depresión bipolar y
relacionado con una función psicosocial deficiente. 233 , 234 , 235 , 236
Debido al vínculo importante entre la cognición y el funcionamiento, 237 se debe prestar atención a evitar tratamientos
que puedan exacerbar aún más las dificultades cognitivas 238 (consulte la Sección 8). Aunque la evidencia de su eficacia es
limitada, las terapias de mejora cognitiva pueden considerarse experimentales en esta población. 72 , 239 , 240
4.3. Intervenciones psicológicas para la depresión bipolar I aguda
Si bien la farmacoterapia es esencial y forma la base para el tratamiento exitoso del TB, las intervenciones psicosociales
complementarias también pueden ser útiles para los episodios depresivos agudos. Como se describe en la Sección 2, no
existen opciones de tratamiento psicosocial de primera línea para la depresión bipolar aguda. La selección entre opciones
de segunda línea como CBT (nivel 2) y FFT (nivel 2), así como la opción de tercera línea IPSRT (nivel 3), debe basarse en las
fortalezas y necesidades individuales.
4.4. Tratamiento farmacológico para la depresión bipolar aguda
Se ha investigado la eficacia del litio, los anticonvulsivos, los antipsicóticos atípicos y otros agentes, como los
antidepresivos, para controlar la depresión bipolar. Estos tratamientos han sido evaluados utilizando los criterios de
solidez de la evidencia de eficacia (Tabla 1) así como seguridad y tolerabilidad (Sección 8). Las recomendaciones se
resumen en la Tabla 14.
Tabla 14
Clasificación jerárquica de los tratamientos de primera y segunda línea recomendados para el tratamiento de la
depresión bipolar I aguda
4.4.1. Paso 1: revisar los principios generales y evaluar el estado de la medicación
El examen de un paciente que se presenta en un estado depresivo debe incluir una evaluación de la naturaleza y la
gravedad de la depresión y los síntomas asociados, el riesgo de conducta suicida/autoagresiva, la capacidad de adherirse a
un plan de tratamiento, la disponibilidad de una red de apoyo psicosocial y la evaluación funcional. discapacidad. También
se deben completar las investigaciones de laboratorio (descritas en la Sección 8). Los resultados de la evaluación general
se deben utilizar para establecer el entorno de tratamiento más adecuado (por ejemplo, ambulatorio o con
hospitalización), teniendo en cuenta la gestión de los riesgos de seguridad. Antes de iniciar el tratamiento farmacológico
de un episodio depresivo, es imperativo descartar síntomas secundarios al consumo de alcohol/drogas, medicamentos,
otros tratamientos o una condición médica general. Se debe apoyar a los pacientes para que suspendan el uso de
estimulantes y limiten la nicotina, la cafeína y la consumo de drogas y alcohol. Debe evaluarse el curso de la enfermedad y
los tratamientos utilizados en los episodios actuales y anteriores, incluida la respuesta anterior y la tolerabilidad de
medicamentos y dosis específicos, y utilizarse para dirigir las opciones terapéuticas posteriores. Se debe considerar
reiniciar los medicamentos si su interrupción reciente parece coincidir con una recaída depresiva.
También se debe ofrecer psicoeducación y otras estrategias psicosociales junto con el tratamiento farmacológico para
promover la adherencia continua a la medicación, reducir los síntomas residuales y el comportamiento suicida, ayudar a
identificar los primeros signos de recaída y apoyar la recuperación funcional (consulte la Sección 2).
4.4.2. Paso 2: iniciar u optimizar la terapia y verificar la adherencia
Se recomienda que todos los pacientes inicien la farmacoterapia con uno o más de los agentes de primera línea
disponibles. La elección del agente o agentes para manejar un episodio depresivo bipolar agudo debe discutirse con el
paciente y sus simpatizantes (según corresponda) y tener en cuenta el uso actual y previo de la medicación y la respuesta,
la preferencia personal y la seguridad y tolerabilidad de cada agente. así como las características clínicas que pueden
influir en el pronóstico (consulte “Características clínicas que ayudan a dirigir las opciones de tratamiento”).
Primera linea
Quetiapina (nivel 1), 241 , 242 , 243 litio (nivel 2), 244 , 245 , 246 lamotrigina (nivel 2) 242 , 247 , 248 y lurasidona (nivel
2) 249 se recomiendan como opciones de tratamiento de primera línea con evidencia para la eficacia como monoterapia.
Lurasidona (nivel 1) 249 , 250 y lamotrigina (nivel 2) 251 , 252 también se recomiendan como tratamientos adyuvantes de
primera línea (Figura 2). Aunque no se ha evaluado la eficacia de la quetiapina y el litio como tratamientos
complementarios para la depresión bipolar aguda, los médicos pueden optar por aplicar esta combinación en pacientes
que experimentan depresión cuando se optimiza con uno de estos medicamentos.
Figura 2 Litio y lamotrigina como agentes de primera línea para la depresión bipolar I: resumen de la evidencia> [La
figura en color se puede ver en http://wileyonlinelibrary.com ]
Las recomendaciones sobre qué tratamiento de primera línea se debe considerar en primer lugar se describen en nuestra
jerarquía. Recomendamos que los agentes enumerados en primer lugar en la jerarquía se prueben primero, en el orden
indicado, a menos que haya razones específicas del paciente para elegir un agente más bajo en el orden, como un historial
previo de respuesta/falta de respuesta o características clínicas ( ver Características clínicas que ayudan a dirigir las
opciones de tratamiento). Por ejemplo, si un paciente presenta un episodio depresivo bipolar agudo y no está tomando
ningún tratamiento y no ha sido tratado por este episodio, ese paciente debe comenzar con la monoterapia con
quetiapina si no hay antecedentes de falta de respuesta o problemas de tolerabilidad con quetiapina. Sin embargo, si un
paciente había estado tomando litio y tuvo un episodio depresivo bipolar agudo irruptivo o no respondió a la monoterapia
con litio, entonces lurasidona o lamotrigina o quetiapina como complemento o cambiar a monoterapia con quetiapina o
monoterapia con lurasidona podría ser más apropiado en ese orden, dado que las terapias adyuvantes de lurasidona y
lamotrigina han demostrado eficacia en pacientes que no responden al litio. De manera similar, en pacientes que no
responden a la monoterapia con litio, la lamotrigina adyuvante podría ser otra opción.
Se recomienda a los médicos que dosifiquen adecuadamente estos medicamentos durante un período de tiempo
adecuado antes de concluir la falta de eficacia. Los ensayos clínicos han demostrado que no hay diferencia en la eficacia
entre las dosis diarias de 300 mg y 600 mg de quetiapina. No se han estudiado dosis más bajas de quetiapina en ensayos
clínicos para la depresión bipolar. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que consideren una dosis objetivo de 300
mg/día de quetiapina. Para el litio, sugerimos que los niveles séricos de litio se mantengan entre 0,8 y 1,2 meq/L, mientras
que para lamotrigina, el objetivo debe ser un mínimo de 200 mg/día.
4.4.3. Paso 3: agregar o cambiar la terapia (agentes alternativos de primera línea)
En varios medicamentos diferentes para la depresión bipolar, se encontró que la mejoría temprana (después de 2
semanas) es un predictor razonable de la respuesta general, mientras que la falta de mejoría temprana es un predictor
más sólido de falta de respuesta. 255 La lamotrigina es la excepción a esta regla, dada una titulación lenta necesaria para
iniciar la medicación. En el caso de falta de respuesta, se debe optimizar la dosificación e identificar y abordar los
problemas de falta de cumplimiento (ver Sección 2) antes de ajustar las estrategias de tratamiento.
Al determinar si se debe cambiar un agente o agregar otro agente de primera línea a cualquier tratamiento actual, la
efectividad de cada uno de los medicamentos debe entenderse en el contexto de todos los objetivos del manejo de
BD. Suele ocurrir que un medicamento puede seleccionarse para abordar varios objetivos; por ejemplo, se podría agregar
litio para la depresión aguda con la intención de reforzar también la profilaxis antimaníaca. En este escenario, si el litio es
ineficaz en el paciente individual para una depresión bipolar aguda, pero también se usa a largo plazo para la profilaxis
antimaníaca, entonces una intervención "complementaria" debe ser el próximo tratamiento para la depresión bipolar
aguda. . Si, por ejemplo, la profilaxis antimaníaca ya está siendo proporcionada completamente por un antipsicótico
atípico, entonces el nuevo medicamento podría reemplazar al litio a través de una estrategia de cambio. La toma de
decisiones también debe abordar la eficacia para las condiciones comórbidas, así como las preocupaciones sobre la
tolerabilidad. En principio, en igualdad de condiciones, se prefiere un cambio a un complemento para limitar el grado de
polifarmacia, pero la realidad clínica es que los medicamentos pueden ser útiles para algunos pero no todos los
componentes de la enfermedad, y el uso racional de la polifarmacia a través de complementos en los tratamientos es a
menudo necesario. Para situaciones en las que los pacientes experimenten un episodio depresivo mientras ya reciben un
antidepresivo en la dosis adecuada, se debe considerar seriamente la interrupción o el cambio de la clase de
antidepresivo, a menos que se aprecien beneficios claros en la reducción de la gravedad o la frecuencia de los episodios
depresivos.257
Todas las opciones de primera línea deben probarse en dosis adecuadas durante un período de tiempo adecuado antes de
considerar las opciones de segunda línea como una estrategia complementaria o de cambio.
4.4.4. Paso 4: agregar o cambiar la terapia (agentes de segunda línea)
Segunda linea
En pacientes que no responden adecuadamente a los agentes de primera línea, la monoterapia con divalproato (nivel
2) 242 , 258 se incluye como opción de segunda línea.
El uso adyuvante del tratamiento antidepresivo (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] o bupropión)
con litio/divalproato o un antipsicótico atípico también se puede considerar como un tratamiento complementario de
segunda línea. Si bien algunos estudios individuales no lograron demostrar la eficacia del tratamiento antidepresivo
adyuvante, un metanálisis reciente (nivel 1) respalda la eficacia, aunque con un tamaño del efecto pequeño. 259
Este es un aspecto clave de la toma de decisiones con respecto a los antidepresivos, ya que históricamente gran parte del
enfoque se ha centrado en el riesgo de cambio maníaco o ciclos rápidos, con una subestimación de los datos de eficacia
relativamente débiles. Esta nueva apreciación, ejemplificada por el pequeño beneficio observado en el metanálisis
anterior, condujo al cambio de las últimas guías CANMAT, que anteriormente daban como recomendación de primera
línea a los antidepresivos ISRS/bupropión complementarios. Según las recomendaciones del ISBD Antidepressant Task
Force, 260idealmente, los antidepresivos deben evitarse, o usarse con precaución si es necesario, en pacientes con
antecedentes de manía o hipomanía inducida por antidepresivos, características mixtas actuales o predominantes, o ciclos
rápidos recientes. Los pacientes y los cuidadores (según corresponda) deben recibir información sobre los síntomas de
alerta temprana de cambio de humor o aceleración del ciclo, y los antidepresivos deben suspenderse si surgen. La
monoterapia antidepresiva NO debe usarse para el tratamiento de la depresión BDI.
La TEC (nivel 3) también es un tratamiento de segunda línea y debe considerarse particularmente para pacientes
refractarios al tratamiento y aquellos para quienes se necesita una respuesta rápida al tratamiento, como aquellos con
depresión severa con riesgo suicida inminente, catatonía o depresión psicótica. y/o cuando una respuesta rápida es
importante para la estabilización médica. Los datos respaldan la eficacia de la colocación unilateral derecha de pulso
breve, aunque no hay datos suficientes para guiar la decisión de colocación unilateral o bilateral para la depresión
bipolar. 261 Las opciones adicionales de segunda línea incluyen cariprazina, con eficacia demostrada a través de un ECA
grande 262 y un análisis combinado de un ECA fallido y un ECA positivo 263(nivel 2), aunque hay menos experiencia clínica
que avale su uso. La combinación de olanzapina y fluoxetina (nivel 2) 264 , 265 es eficaz y también se recomienda como
opción de segunda línea.
De manera similar al enfoque para el tratamiento de un episodio maníaco, se deben probar múltiples agentes y
combinaciones de primera y segunda línea antes de considerar iniciar agentes de tercera línea en el paso 5.
4.4.5. Paso 5: añadir o cambiar de tratamiento (agentes de tercera línea)
tercera línea
Las opciones de tercera línea se enumeran alfabéticamente en la Tabla 15. En pacientes que no responden a múltiples
agentes de primera y segunda línea, las opciones de tercera línea incluyen monoterapia con carbamazepina (nivel 2) 242 u
olanzapina (nivel 1). 242
Tabla 15
Agentes adicionales evaluados para su uso en la depresión bipolar I aguda

Agente Nivel de evidencia

Aripiprazol (adj) Nivel 4

Armodafinilo (adj) Nivel 4

Asenapina (adj) Nivel 4

Carbamazepina Nivel 2

Ácido eicosapentaenoico (EPA) (adj) Nivel 2

Ketamina (IV) (adj.) Nivel 3

Terapia de luz +/− privación total del sueño (adj) Nivel 3

tercera línea
Levotiroxina (adj) Nivel 3

Modafinilo (adj) Nivel 2

N ‐acetilcisteína (adj) Nivel 3

Olanzapina Nivel 1

Pramipexol (adj.) Nivel 3

Estimulación transmagnética repetitiva (rTMS) (adj) Nivel 2

IRSN/IMAO (adjetivo) Nivel 2

Monoterapia antidepresiva Nivel 2 negativo

aripiprazol Nivel 1 negativo

No recomendado
Lamotrigina + ácido fólico Nivel 2 negativo

Mifepristona (adj) Nivel 2 negativo

adj, adjunto; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; SNRI, inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
Los agentes que se pueden aplicar de manera adjunta incluyen aripiprazol (nivel 4), 266 , 267 armodafinilo (nivel
4) 268 , 269 (Figura 3), asenapina (nivel 4), 270 levotiroxina (nivel 3), 271 , 272 modafinilo (nivel 2) 268 (Figura 3) y
pramipexol (nivel 3). 273 , 274 La rTMS dirigida a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda o derecha (nivel
3) 275 también se puede usar además de la medicación. Otras clases de antidepresivos, como los inhibidores de la
recaptación de serotonina y norepinefrina [IRSN] y los inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO], podrían usarse de
manera complementaria, pero los médicos deben garantizar una profilaxis antimaníaca adecuada en tales situaciones, ya
que los IRSN y los IMAO tienen una mayor propensión que otros antidepresivos. para inducir el cambio maníaco y causar
desestabilización del estado de ánimo (nivel 2). 276 , 277 , 278
figura 3
Armodafinil y modafinil como agentes de tercera línea para la depresión bipolar I: Resumen de evidencia [La figura en
color se puede ver en http://wileyonlinelibrary.com ]
Los tratamientos auxiliares como el ácido eicosapentaenoico (EPA) (nivel 2) complementario, 169 , 279 , 280 N -
acetilcisteína (nivel 3), 281 y la fototerapia (nivel 3), 282 incluida la luz brillante administrada al mediodía (nivel 3), 283 son
también se recomiendan como opciones de tratamiento de tercera línea para usar junto con otros medicamentos. Puede
haber beneficios adicionales al usar la fototerapia en combinación con la privación total del sueño (nivel 2), aunque hay
poca experiencia clínica con esta técnica. Si bien hay evidencia de varios estudios pequeños de que la ketamina
intravenosa (nivel 3) 284es un antidepresivo altamente efectivo y de acción rápida, debido a su naturaleza invasiva, efecto
de corta duración y falta de datos de seguridad a largo plazo, ha sido relegado a un tratamiento de tercera línea, con
recomendaciones de reservarlo para pacientes con síntomas severos o ideación suicida significativa para quienes otros
tratamientos no han tenido éxito. En situaciones clínicas que priorizan la rapidez de respuesta al tratamiento, la ketamina
se puede considerar antes en el orden del tratamiento, aunque los médicos deben ser conscientes de que los datos de
eficacia son limitados y los efectos no parecen durar más. Además, hay informes de casos de cambio maníaco, pero los
datos de los ensayos clínicos no han proporcionado ninguna evidencia que lo confirme. 284Además, los médicos deben
ser conscientes del posible abuso de la ketamina, especialmente en situaciones de uso domiciliario. 285
4.4.6. Agentes no recomendados para el tratamiento de la depresión bipolar aguda
Los antidepresivos no deben usarse como monoterapia en pacientes con depresión BDI, ya que los ensayos disponibles no
respaldan su eficacia y existen dudas sobre su seguridad en términos de cambio de humor (nivel 2
negativo). 260 , 289 , 290 , 291
La monoterapia con aripiprazol no se separó del placebo en dos ensayos de depresión bipolar. 292 Aunque el análisis
agrupado informó la separación, 293 la diferencia media en el puntaje de cambio de la escala de calificación de depresión
de Montgomery-Åsberg (MADRS) fue de solo 1,12 puntos, lo que no es clínicamente significativo y, por lo tanto, no se
recomienda (nivel 1 negativo). Monoterapia con ziprasidona o terapia adyuvante (nivel 1 negativo), 242 , 294 lamotrigina
en combinación con ácido fólico (nivel 2 negativo), 251 y mifepristona (adyuvante) (Nivel 2 negativo) 295 tampoco se
recomiendan debido a la evidencia de falta de eficacia antidepresiva (Mesa 15).
4.4.7. Ninguna recomendación/agentes específicos que requieran mayor estudio
No hay datos suficientes para hacer una recomendación sobre el uso de aspirina (adyuvante) (nivel 3
negativo), 296 celecoxib (adyuvante) (nivel 3 negativo), 297 gabapentina (monoterapia) (nivel 3
negativo), 298 leviteracitam (adyuvante) ( nivel 3 negativo), 299 lisdexanfetamina (adyuvante) (nivel 3
negativo), 300 memantina (adyuvante) (nivel 3), 301 pioglitazona (adyuvante) (nivel 3), 302 , 303 riluzol (nivel 4
negativo), 304 y risperidona ( adjunto) (nivel 3). 305Aunque la terapia adyuvante con pregnenolona se separó del placebo
en la semana 6, el cambio en los síntomas depresivos no fue significativamente diferente de la semana 8 a la semana 12
entre los dos grupos (nivel 2). 306
4.5. Características clínicas que ayudan a orientar las opciones de tratamiento
Hay datos limitados sobre los predictores de la respuesta al tratamiento en la depresión bipolar. Sin embargo, las
características clínicas de un episodio depresivo, incluidos los especificadores del DSM-5, pueden ayudar a los médicos a
elegir entre las opciones de tratamiento recomendadas.
Necesidad de una respuesta rápida
Entre las opciones de primera línea recomendadas, la quetiapina y la lurasidona se separaron del placebo en los ensayos
clínicos en la semana 1.249 , 307 , 308Por lo tanto, estos medicamentos pueden ser preferibles cuando se requiere una
respuesta rápida, por ejemplo, en pacientes que tienen un mayor riesgo de suicidio o que tienen complicaciones médicas,
incluida la deshidratación. Si bien la TEC se recomienda como una opción de segunda línea, también se puede usar antes
cuando es imperativa una respuesta rápida. Las opciones de segunda línea como la cariprazina y la olanzapina‐fluoxetina
también se separaron del placebo ya en la semana 1 y también se pueden considerar cuando se desea una respuesta
rápida, pero esto debe equilibrarse con los posibles efectos secundarios. La administración de lamotrigina requiere una
titulación más lenta debido al riesgo de erupciones cutáneas, síndrome de Stevens‐Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
y, por lo tanto, no es ideal para pacientes que requieren una respuesta rápida. Lamotrigina, sin embargo, es bien
tolerada,309
Respuesta al tratamiento previo
El uso complementario de antidepresivos puede ser apropiado en pacientes con respuesta antidepresiva previa si no hubo
antecedentes de cambio emergente del tratamiento. 310
Angustia ansiosa
Los síntomas de ansiedad a menudo se experimentan durante un episodio depresivo y predicen síntomas depresivos más
persistentes 311 y un aumento de la ideación suicida. 312 Un análisis combinado de dos ECA doble ciego demostró que la
quetiapina es más eficaz que el placebo para aliviar los síntomas de ansiedad que ocurren junto con la depresión
bipolar, 313 y la combinación de olanzapina y fluoxetina también ha demostrado ser eficaz. 314 En un análisis post hoc, la
lurasidona fue efectiva para mejorar los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con MDD que tenían
características mixtas y ansiedad. 315 Los efectos ansiolíticos del divalproato, la risperidona y la lamotrigina parecen ser
limitados. 199 ,316
características mixtas
Muchos pacientes con depresión bipolar también experimentarán al menos características maníacas o hipomaníacas
subsindrómicas, y esta presentación se asocia con síntomas depresivos más graves, así como con una tasa más alta de
consumo de sustancias y enfermedades cardiovasculares. 317 Para muchos de estos pacientes, la terapia combinada será
necesaria para abordar adecuadamente los síntomas. 318 El análisis combinado indica que los antipsicóticos atípicos
muestran un efecto de clase en el alivio de las características mixtas en la depresión bipolar, con la combinación de
olanzapina‐fluoxetina, asenapina y lurasidona demostrando eficacia. 319 Además, se ha demostrado que la lurasidona
tiene eficacia en el tratamiento de los síntomas tanto depresivos como hipomaníacos en MDD con características
mixtas. 320El ISBD Task Force recomienda evitar los antidepresivos en pacientes con características mixtas 260 y el grupo
CANMAT/ISBD está de acuerdo con esta recomendación.
Rasgos melancólicos
Ningún estudio específico evaluó la capacidad predictiva de los rasgos melancólicos; sin embargo, la experiencia clínica
sugiere que la TEC es muy efectiva en esta población.
Rasgos atípicos
Existe alguna evidencia de la eficacia de la tranilcipromina en pacientes con depresión bipolar anérgica. 321 Sin embargo,
dados los riesgos de un posible cambio maníaco, este agente solo debe usarse junto con litio o divalproex o un
antipsicótico atípico. Los médicos también deben considerar los eventos adversos de este agente relacionados con sus
interacciones con alimentos y otros medicamentos.
Rasgos psicóticos (estado de ánimo congruente o incongruente)
Hasta el 20% de los pacientes hospitalizados experimentan psicosis en el contexto de un episodio depresivo bipolar
agudo. 322 No se ha examinado la eficacia relativa de varios medicamentos para tratar estas características en esta fase
de la enfermedad, aunque la experiencia clínica sugiere que la TEC y los antipsicóticos son altamente efectivos para esta
población.
Ciclismo rápido
Como se describe en la Sección 3, el hipotiroidismo, los antidepresivos y el abuso de sustancias pueden estar asociados
con ciclos rápidos, por lo que es imperativo evaluar la función tiroidea y suspender los antidepresivos, las drogas de abuso,
los estimulantes y otros agentes psicotrópicos. Dado que no hay pruebas que respalden ningún agente específico para
tratar la depresión aguda durante una fase de ciclos rápidos, se debe seleccionar la farmacoterapia adecuada en función
de la eficacia en las fases aguda y de mantenimiento. El litio, el divalproato, la olanzapina y la quetiapina parecen tener
eficacias de mantenimiento comparables en estos pacientes. 219 Por el contrario, la lamotrigina no se separó del placebo
en el tratamiento de mantenimiento en pacientes con BDI de ciclo rápido. 323No se recomiendan los antidepresivos, ya
que se ha demostrado que desestabilizan a los pacientes, incluso con el uso concomitante de estabilizadores del estado de
ánimo. 324
Patrón estacional
Si bien algunos pacientes individuales pueden mostrar un patrón estacional, los datos canadienses son mixtos en cuanto a
si los episodios de manía o depresión en BD siguen una variación estacional consistente. 222 No hay evidencia de la
superioridad de ningún agente en pacientes con un patrón estacional observado de episodios maníacos.
5. TERAPIA DE MANTENIMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
5.1. Necesidad de estrategias a largo plazo
Casi todas las personas con BD requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir episodios posteriores, reducir los
síntomas residuales y restaurar el funcionamiento y la calidad de vida. Cada vez hay más pruebas que sugieren que, para
un subgrupo de pacientes, el BD puede ser una enfermedad neuroprogresiva en la que las recurrencias se asocian con
reducciones en los volúmenes de materia gris y blanca del cerebro, empeoramiento del deterioro cognitivo, disminución
de la recuperación y el funcionamiento interepisódico, mayor tasa y gravedad de la recaída, y una tasa reducida de
respuesta al tratamiento tanto con la farmacoterapia como con la psicoterapia. 325 Por lo tanto, es importante que se
inicie un tratamiento integral incluso después de un primer episodio. 63Se ha demostrado que el tratamiento de
mantenimiento efectivo, temprano en el curso de la enfermedad, revierte el deterioro cognitivo y preserva la plasticidad
cerebral, particularmente en aquellos que permanecen libres de episodios, 326 , 327 y, por lo tanto, puede conducir a un
mejor pronóstico y minimizar la progresión de la enfermedad. 328 Hay datos preliminares que sugieren que, después de
un primer episodio, el litio podría ser superior a la quetiapina en los resultados volumétricos y cognitivos. 329 , 330
Con tratamiento, entre el 19 % y el 25 % de los pacientes experimentarán una recurrencia cada año, en comparación con
el 23 % y el 40 % de los que recibieron placebo. 331 Los factores de riesgo para la recurrencia incluyen una edad de inicio
más joven, 332 características psicóticas, 212 ciclos rápidos, 331 episodios previos más (y más frecuentes), 333 ansiedad
comórbida, 334 y SUD comórbidos. 335 Los síntomas subumbrales persistentes también aumentan el riesgo de episodios
posteriores del estado de ánimo, 334 , 336 , 337y, por lo tanto, la presencia de síntomas residuales debería ser un
indicador de la necesidad de una mayor optimización del tratamiento. La disponibilidad de apoyo psicosocial y niveles más
bajos de estrés también protegen contra la recurrencia. 337 , 338
5.2. Adherencia al tratamiento
La concordancia entre los puntos de vista del médico y del paciente sobre la enfermedad y el tratamiento es un
determinante crucial de la adherencia, 339 y refuerza la necesidad de un enfoque colaborativo para la alianza de
tratamiento. 340 Preguntar sobre el comportamiento y las actitudes de adherencia sin juzgar y explorar el razonamiento
detrás de la mala adherencia son partes importantes del tratamiento, 341 ya que hasta la mitad de los pacientes no toman
sus medicamentos según lo prescrito. 342 , 343 , 344La falta de adherencia al tratamiento no reconocida puede llevar a los
médicos a creer que el paciente no responde, lo que da lugar a aumentos de dosis innecesarios (especialmente
problemáticos para fármacos con un índice terapéutico estrecho), cambios de medicación o fármacos adyuvantes. 341 La
suspensión del tratamiento puede precipitar la recurrencia; Entre el 50 % y el 90 % de los pacientes que suspenden el litio
experimentan una recurrencia dentro de los 3 a 5 meses, 345 , 346 y la interrupción rápida del litio se asocia con un mayor
riesgo de recurrencia que la interrupción gradual. 347 La retirada de otros estabilizadores del estado de ánimo también
predice la recurrencia. 348 , 349Los riesgos de hospitalización, suicidio y pérdida de productividad también aumentan con
la falta de cumplimiento o la interrupción. 350 , 351 , 352 En la Tabla 16.353
Tabla 16
Factores de riesgo de adherencia parcial o no adherencia a la medicación

Sociodemografía Hombre, menor edad, bajo nivel educativo, soltero

Mal conocimiento, falta de conciencia de la enfermedad, actitud negativa hacia el

Psicológico tratamiento, miedo a los efectos secundarios, actitud negativa hacia la medicación, baja
satisfacción general con la vida, bajo funcionamiento cognitivo

comorbilidad Consumo de alcohol o cannabis, trastorno obsesivo compulsivo

Social Sin actividades sociales, incapacidad laboral

Edad de inicio más joven, estado hospitalario actual, hospitalización o intento de suicidio en
Cronología
los últimos 12 meses

Características de la Episodio mixto, ciclado rápido, delirios y alucinaciones, mayor gravedad de la enfermedad,
enfermedad diagnóstico de BDI, mayor número de episodios

Factores relacionados Efectos secundarios de medicamentos, eficacia inadecuada de medicamentos, uso de

con el tratamiento antidepresivos, dosis bajas de tratamiento

Adaptado de Leclerc et al. 353

Los metanálisis indican que las intervenciones dirigidas a involucrar a los pacientes en el tratamiento pueden más que
duplicar el cumplimiento en comparación con el tratamiento habitual u otros grupos de control. 354 Las intervenciones
psicoeducativas breves centradas específicamente en la adherencia a la medicación pueden integrarse en la práctica
clínica. 354 Se recomienda un compromiso flexible y colaborativo para abordar los factores de riesgo individuales de
incumplimiento para optimizar la aceptabilidad de las terapias farmacológicas. 353 , 355 , 356 , 357
5.3. Intervenciones psicosociales para la terapia de mantenimiento
Aunque la farmacoterapia es la base del tratamiento de mantenimiento en TB, a menudo es insuficiente para prevenir la
recurrencia. Durante las últimas dos décadas, varios ensayos controlados han examinado la eficacia de los tratamientos
psicosociales complementarios para reducir la recurrencia. En promedio, los tratamientos psicosociales complementarios
reducen las tasas de recurrencia en aproximadamente un 15 %. Por lo tanto, las intervenciones psicosociales
complementarias son un componente importante del manejo del BD y deben ofrecerse a todos los pacientes.
Como se describe con más detalle en la Sección 2, la psicoeducación es la única intervención psicosocial de primera línea
para la fase de mantenimiento (nivel 1), que debe ofrecerse a todos los pacientes. Se deben ofrecer opciones adicionales
de segunda línea, como CBT (nivel 2) y FFT (nivel 2), y opciones de tercera línea, como IPSRT (nivel 2) y apoyo de pares
(nivel 2) en función de las fortalezas y necesidades individuales.
5.4. Calificaciones de eficacia de los agentes farmacológicos utilizados como terapia de mantenimiento: importancia de los
estudios naturalistas y de cohortes
La evidencia de los ECA está en el centro de las recomendaciones de estas guías. No obstante, los ECA no son la única
fuente de información clínicamente útil, particularmente cuando se evalúa la terapia de mantenimiento. Los ECA ofrecen
plazos de seguimiento relativamente limitados mientras que, para algunos pacientes, el tratamiento de mantenimiento
puede extenderse durante décadas. Además, los nuevos medicamentos a menudo se evalúan en estudios con un diseño
enriquecido (que incluyen solo pacientes que respondieron al medicamento en estudio en la fase aguda), lo que limita la
posibilidad de generalizar los hallazgos positivos a los pacientes que respondieron al medicamento de forma aguda.
Se pueden obtener datos útiles de grandes bases de datos, a menudo de toda la población, construidas a partir de
historias clínicas electrónicas o registros electrónicos de pacientes con un gran número de pacientes que serían difíciles de
obtener en ECA. En algunos casos, permiten comparaciones de múltiples tratamientos. 358 , 359 , 360 Estos grandes
números permiten evaluar las diferencias en las tasas de eventos raros como los efectos secundarios menos comunes o el
suicidio. 361 , 362
Las cohortes de pacientes seguidas en un entorno específico proporcionan otra fuente de datos informativos. Su principal
ventaja suele ser la duración de la observación, que en algunos casos alcanza varias décadas. 363 , 364 , 365 Esto tiene el
costo de la generalización, en términos de selección de pacientes y asignación de tratamiento no aleatoria.
5.5. Tratamientos farmacológicos para la terapia de mantenimiento
Como en las secciones anteriores, los tratamientos farmacológicos para la terapia de mantenimiento se han evaluado
utilizando los criterios de solidez de la evidencia para la eficacia (Tabla 1) así como seguridad y tolerabilidad (Sección
8). Los resultados se resumen en la Tabla 17.
Tabla 17
Clasificación jerárquica de los tratamientos de primera y segunda línea recomendados para el tratamiento de
mantenimiento en el trastorno bipolar
5.5.1. Paso 1: revisar los principios generales y evaluar el estado de la medicación
Muchos agentes recomendados para el manejo de episodios maníacos o depresivos agudos tienen eficacia profiláctica. En
general, los medicamentos que han resultado efectivos en la fase aguda deben continuarse durante la fase de
mantenimiento. Sin embargo, hay excepciones a esto: la eficacia del tratamiento antidepresivo adyuvante no se ha
examinado sistemáticamente en grandes ensayos doble ciego controlados con placebo; por lo tanto, no se recomienda el
uso de antidepresivos a largo plazo, especialmente a la luz de las preocupaciones sobre el riesgo potencial de cambio
maníaco/hipomaníaco e inestabilidad del estado de ánimo. Sin embargo, en los subgrupos de pacientes que han
respondido al tratamiento combinado y están estables, la evidencia preliminar sugiere que la suspensión de los
antidepresivos puede contribuir a la desestabilización. 366
Los ensayos clínicos han demostrado que muchos antipsicóticos atípicos son efectivos para prevenir la recaída de los
episodios del estado de ánimo; con muchos agentes, esta eficacia está relacionada con la prevención de episodios
maníacos pero no de episodios depresivos. Sin embargo, muchos de estos ensayos se han realizado en pacientes con un
episodio maníaco índice y, dado que la polaridad de un episodio índice predice la polaridad de la recaída, las tasas de
recaída depresiva en los grupos de placebo en dichos estudios han sido bajas, lo que compromete el poder estadístico
para probar la eficacia de estos agentes en la prevención de recaídas depresivas. Por lo tanto, aún se desconoce la eficacia
de muchos de estos agentes para prevenir las recaídas depresivas.
Para los pacientes que actualmente no están recibiendo o respondiendo al tratamiento farmacológico, se debe recopilar
un historial cuidadoso que incluya detalles del curso clínico, la respuesta (o la falta de respuesta) a los medicamentos
utilizados anteriormente y los antecedentes familiares. Otras variables a considerar incluyen la comorbilidad psiquiátrica
(incluido el uso de sustancias), la polaridad predominante de la enfermedad y la polaridad del episodio más reciente.
El control clínico continuo, incluidos los niveles sanguíneos del medicamento, según corresponda, también es una parte
crucial del tratamiento de mantenimiento que debe usarse para mejorar la adherencia al medicamento, la detección de
síntomas tempranos de recurrencia y el control de los efectos secundarios (consulte la Sección 8).
5.5.2. Paso 2: iniciar u optimizar la terapia y verificar la adherencia
La elección del agente o agentes utilizados en el tratamiento de mantenimiento debe discutirse con el paciente y sus
cuidadores (según corresponda) y, en función del conocimiento del uso actual y previo del medicamento y la respuesta, la
seguridad y tolerabilidad de cada agente, la polaridad predominante del episodio y la clínica. características que pueden
influir en el pronóstico (consulte “Características clínicas que ayudan a orientar las opciones de tratamiento”). Al igual que
con el tratamiento de la manía y la depresión aguda, recomendamos que las opciones de tratamiento para el tratamiento
de mantenimiento del TB sigan la jerarquía que se muestra en la Tabla 17a menos que la preferencia del paciente u otras
consideraciones como respuesta/falta de respuesta previa, tolerabilidad o polaridad predominante justifiquen otras
opciones. De manera similar, como regla general, si un paciente ha sido tratado por un episodio agudo del estado de
ánimo y respondió a un tratamiento de mantenimiento de primera línea, recomendamos continuar con ese tratamiento
de mantenimiento incluso si se encuentra más abajo en la jerarquía. Por ejemplo, si un paciente respondió a asenapina en
un episodio maníaco agudo, se debe continuar con asenapina, incluso si se encuentra más abajo en la jerarquía para el
tratamiento de mantenimiento. Puede ser necesario reducir la dosis hasta cierto punto una vez en el tratamiento de
mantenimiento ya que los pacientes a menudo experimentan mayores efectos secundarios una vez fuera del episodio
agudo.
Existe evidencia de que el riesgo de recurrencia se reduce cuando se combina un antipsicótico con
litio/divalproato. Cuando se usó una terapia combinada de un antipsicótico atípico con litio/divalproato para tratar la
manía aguda, continuar con el antipsicótico atípico durante los primeros 6 meses posteriores a la respuesta ofreció un
claro beneficio en la reducción del riesgo de recurrencia del episodio del estado de ánimo (nivel 2), 367 pero los beneficios
más allá 6 meses siguen siendo inciertos. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que reevalúen los riesgos y los
beneficios después de 6 meses de respuesta sostenida para determinar si se justifica la terapia de combinación de
mantenimiento con un antipsicótico atípico.
Primera linea
Litio (nivel 1), 368 , 369 quetiapina (nivel 1), 369 , 370 divalproex (nivel 1) 369 , 371 , 372 (Figura 4) y lamotrigina (nivel
1) 369 , 373 las monoterapias tienen la mejor combinación de ensayos clínicos, datos administrativos y experiencia clínica
para respaldar su uso como terapias de primera línea para el tratamiento de mantenimiento de BD. Los datos recientes
sugieren que la asenapina (nivel 2) 374 es eficaz para prevenir los episodios maníacos y depresivos y, por lo tanto, se
recomienda como tratamiento de primera línea. Finalmente, el aripiprazol oral (nivel 2) 375 , 376 o una vez al mes (nivel
2) 377 también se recomienda como monoterapia de primera línea dada su eficacia en la prevención de cualquier estado
de ánimo o episodio maníaco, así como su perfil de seguridad/tolerabilidad, aunque no se ha demostrado que sea eficaz
para prevenir la depresión.

Figura 4
Divalproex como terapia de mantenimiento de primera línea para el trastorno bipolar I: Resumen de evidencia ECA,
ensayo controlado aleatorio [La figura en color se puede ver en http://wileyonlinelibrary.com ]
Las terapias combinadas adicionales incluidas como primera línea incluyen la terapia adyuvante de quetiapina con
litio/divalproato (nivel 1), 378 , 379 que ha demostrado eficacia en la prevención de cualquier episodio del estado de
ánimo, maníaco o depresivo. El aripiprazol más litio/divalproex (nivel 2) 380 también debe considerarse como una opción
de primera línea.
Para los pacientes que experimentan una recurrencia o que continúan sintomáticos mientras reciben un agente de
primera línea o una combinación, se debe optimizar la dosificación y se deben identificar y abordar los problemas de
incumplimiento antes de pasar al paso 3.
5.5.3. Paso 3: agregar o cambiar la terapia (agentes alternativos de primera línea)
Si el tratamiento con uno o una combinación de los agentes de primera línea en dosis óptimas es inadecuado o no se
tolera, el siguiente paso es cambiar o agregar un agente de primera línea alternativo. Debido a que existen múltiples
agentes de primera línea con datos significativos de eficacia y relativa seguridad y tolerabilidad, el uso de agentes de
segunda línea solo se recomienda después de ensayos fallidos de múltiples estrategias de primera línea.
5.5.4. Paso 4: agregar o cambiar la terapia (agentes de segunda línea)
Segunda linea
Aunque la olanzapina (nivel 1) 381 , 382 es eficaz para prevenir cualquier episodio anímico, maníaco o depresivo, se
considera un tratamiento de segunda línea debido a cuestiones de seguridad como el síndrome metabólico. La
monoterapia con risperidona inyectable de acción prolongada quincenal (nivel 1) 383 o la terapia adyuvante (nivel
2) 384 ha demostrado eficacia en la prevención de cualquier estado de ánimo o episodio maníaco, pero no tuvo una
eficacia clara en la prevención de episodios depresivos en estos ensayos. Además, hubo una tendencia a la superioridad
de la terapia adyuvante con risperidona oral a los 6 meses en la prevención de cualquier episodio del estado de ánimo y
en la prevención de la manía pero no de la depresión. 367La carbamazepina (nivel 2) no se evaluó en ningún ensayo
grande controlado con placebo, pero los ensayos de comparación activa respaldan su eficacia. 385 La paliperidona (nivel
2) fue más eficaz que el placebo para prevenir cualquier episodio maníaco o del estado de ánimo, pero menos eficaz que
la olanzapina. 386
Se ha demostrado que la terapia adyuvante oral con ziprasidona (nivel 2) 387 es eficaz en la prevención de cualquier
estado de ánimo o episodio maníaco, aunque existen datos contradictorios (positivos y negativos) para el tratamiento
agudo (consulte las Secciones 3 y 4). Hubo una tendencia a la superioridad de la terapia adyuvante de lurasidona en la
prevención de cualquier episodio del estado de ánimo (pero no episodios maníacos o depresivos individualmente) en un
ensayo controlado con una separación significativa del placebo en la prevención de episodios del estado de ánimo en
aquellos con un episodio depresivo índice. 388 Por lo tanto, la terapia adyuvante con lurasidona puede ser apropiada para
aquellos que respondieron a este medicamento durante un episodio depresivo índice.
5.5.5. Paso 5: añadir o cambiar de tratamiento (agentes de tercera línea)
tercera línea
Los agentes de tercera línea se enumeran alfabéticamente en la Tabla 18. Hubo una tendencia a la superioridad del
aripiprazol adyuvante con lamotrigina (nivel 2) 389 en comparación con la monoterapia con lamotrigina en la prevención
de la manía; por lo tanto, esta combinación puede proporcionar una profilaxis adicional para los pacientes que reciben
monoterapia con lamotrigina para prevenir las recaídas maníacas. La clozapina (nivel 4) 162 y la gabapentina (nivel
4) 390 también pueden ser tratamientos complementarios útiles para aquellos que responden de manera incompleta a las
terapias de primera o segunda línea. La combinación de olanzapina/fluoxetina parece mantener la estabilidad del estado
de ánimo durante un período de 6 meses en pacientes con depresión bipolar que responden de forma aguda a esta
combinación (nivel 2). 391
Tabla 18
Agentes adicionales evaluados para su uso en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I
Agente Nivel de evidencia
Aripiprazol + lamotrigina Nivel 2
Clozapina (adj) Nivel 4
tercera línea
Gabapentina (adj) Nivel 4
Olanzapina + fluoxetina Nivel 2
perfenazina Nivel 2 negativo
No recomendado
Antidepresivos tricíclicos Nivel 2 negativo

adj, adjunto.
5.5.6. Ninguna recomendación/agentes específicos que requieran mayor estudio
No proporcionamos recomendaciones específicas para el uso de cariprazina, ya que actualmente solo hay evidencia de
eficacia en episodios maníacos y depresivos agudos 262 , 392 y aún no para el tratamiento de mantenimiento (nivel 4). Si
bien un ECA pequeño sugiere una falta de eficacia para el flupentixol como tratamiento de mantenimiento, se necesitan
estudios más grandes antes de poder sacar conclusiones definitivas (nivel 3 negativo). 393 Del mismo modo, la terapia
adyuvante con oxcarbazepina requiere una evaluación adicional (nivel 4). 394 , 395 , 396 No se hace ninguna
recomendación para el topiramato ya que no hay datos controlados que respalden su eficacia en el mantenimiento (nivel
4 negativo) y falta de eficacia en la manía aguda 381; sin embargo, su uso puede estar indicado ya que tiene eficacia para
muchos síndromes que a menudo son comórbidos con BD (Sección 7).
5.5.7. Agentes no recomendados para el tratamiento de mantenimiento
No se recomienda la perfenazina para el mantenimiento basado en la evidencia de que los pacientes tratados con
perfenazina y un estabilizador del estado de ánimo después de un episodio tienen más probabilidades de tener síntomas
depresivos emergentes o efectos secundarios intolerables, en comparación con los que se mantienen solo con el
estabilizador del estado de ánimo (nivel 2 negativo). 397 No se recomienda la monoterapia con antidepresivos tricíclicos o
la terapia de mantenimiento adyuvante debido a un mayor riesgo de cambio maníaco (nivel 2
negativo) 398 , 399 , 400 (Tabla 18).
5.5.8. Características clínicas que dirigen las opciones de tratamiento
Los ensayos clínicos nos dicen qué tan eficaz es un fármaco en comparación con otro (o placebo) en grupos de
pacientes. Determinar el grado de respuesta a largo plazo en un paciente individual requiere una evaluación diferente y
puede llevar una cantidad considerable de tiempo. Pocos pacientes manejan BD de por vida con monoterapia; la mayoría
requerirá terapias combinadas a corto o largo plazo para abordar los síntomas agudos o subsindrómicos, así como para
reducir las tasas de recurrencia. Algunos, 359 , 401 , 402 pero no todos, 403 , 404 informes sugieren que el tratamiento a
largo plazo se vuelve menos eficaz con una mayor duración de la enfermedad no tratada, un argumento para encontrar un
tratamiento eficaz lo antes posible.
En la mayoría de los casos, es difícil diferenciar los correlatos no específicos de un buen pronóstico de la enfermedad de
los factores específicos de la respuesta a un estabilizador del estado de ánimo en particular. Los datos disponibles
provienen principalmente de estudios naturalistas/de cohortes y de pocos ensayos aleatorios. 405 No obstante, varios
predictores tentativos están surgiendo de los datos disponibles.
Los factores asociados con un buen pronóstico general del TB incluyen una buena adherencia al tratamiento, la ausencia
de adversidad temprana, una edad de inicio intermedia, un buen apoyo social y la ausencia de ciclos rápidos
espontáneos 406 , 407 o características de un trastorno de personalidad. 408
En general, el litio es el estándar de oro para el tratamiento de mantenimiento, ya que es eficaz para prevenir los
episodios maníacos y depresivos (la magnitud de la eficacia profiláctica es mayor contra la manía que contra la depresión)
y parece tener cierto grado de efectos antisuicidas. 352 , 369 , 409 , 410 , 411 , 412 , 413 Los pacientes que responden
bien al tratamiento con litio generalmente tienen un curso clínico previo al tratamiento remitente episódico, antecedentes
familiares de TB (especialmente TB que responde al litio), bajas tasas de comorbilidad (especialmente trastornos de
ansiedad y abuso de sustancias), y un patrón de manía‐depresión‐eutimia en episodios bifásicos, así como una
presentación clínica típica.414 , 415 , 416 La capacidad de respuesta también puede ser un rasgo familiar, con un estudio
que muestra que los pacientes que tienen un familiar que responde al litio tienen un 67 % de probabilidad de que también
responda al litio, en comparación con el 35 % de los que no tienen un familiar que responda al litio. 417 Entre las medidas
biológicas, la falta de anomalías en el electroencefalograma (EEG), la mayor concentración de litio en el cerebro, el
aumento de N -acetil aspartato y los picos más bajos de mioinositol en la espectroscopia de resonancia magnética, así
como varias variantes en los estudios de genes candidatos, pueden predecir la respuesta, 418pero estos estudios
requieren confirmación. La respuesta al litio en particular parece ser bastante específica, como se muestra en un estudio
de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas. Las neuronas de personas con TB eran hiperexcitables y
su actividad fue modificada selectivamente por litio in vitro de acuerdo con la respuesta clínica. 419
Los respondedores a lamotrigina tienen una polaridad predominantemente depresiva, así como ansiedad
comórbida. 420 , 421 La monoterapia con lamotrigina no es apropiada para pacientes con episodios maníacos frecuentes,
ya que tiene una eficacia limitada en la prevención de la manía.
Se ha demostrado que la quetiapina es eficaz en la prevención de episodios maníacos, depresivos y mixtos en pacientes
con episodios índice maníacos, depresivos y mixtos y, por lo tanto, puede ser particularmente valiosa en aquellos con
características mixtas. 422 La asenapina parece ser eficaz para prevenir tanto la manía como la depresión, aunque la
magnitud de la eficacia profiláctica es mayor para la manía que para la depresión. En un ensayo abierto aleatorizado de
carbamazepina versus litio, los que respondieron a la carbamazepina tenían más probabilidades de tener una enfermedad
atípica, BDII o trastorno esquizoafectivo. 405
Faltan datos para diferenciar a los que responden a la medicación antipsicótica de los que no responden.
En general, algunos de estos posibles predictores pueden tener utilidad clínica, pero no todos son prácticos. Por ejemplo,
es difícil evaluar un curso previo al tratamiento en pacientes que comenzaron su tratamiento después de uno o dos
episodios (práctica recomendada por la mayoría de las guías de tratamiento), y los biomarcadores son intrigantes pero
carecen de replicación suficiente y no están fácilmente disponibles.
En pacientes con antecedentes de ciclo rápido, como se indicó en las secciones anteriores, se deben abordar los factores
asociados con el ciclo rápido. Estos incluyen la suspensión de estimulantes y antidepresivos y el tratamiento del
hipotiroidismo, si está presente. Con respecto a las opciones de tratamiento, la evidencia sugiere que la monoterapia con
un solo estabilizador del estado de ánimo a menudo es ineficaz y los pacientes pueden requerir una combinación de
estabilizadores del estado de ánimo para lograr la estabilidad del estado de ánimo.
Trastorno bipolar refractario al tratamiento
La refractariedad al tratamiento puede estar relacionada con la falta de adherencia a los medicamentos orales, la
imposibilidad de optimizar el tratamiento/terapias con medicamentos orales basados en la evidencia, las comorbilidades
que complican la respuesta terapéutica o la resistencia real a la farmacoterapia. Se recomienda a los médicos que realicen
una evaluación integral para determinar los factores responsables de la refractariedad al tratamiento. Deben emplearse
dosis adecuadas de agentes de primera y segunda línea durante un período de tiempo adecuado (p. ej., esto
generalmente se individualiza según el curso previo de los episodios del estado de ánimo en cada paciente) para evaluar la
respuesta profiláctica. Las comorbilidades deben abordarse con estrategias farmacológicas o psicológicas, según
corresponda. Si bien no se recomienda de forma rutinaria el genotipado de las enzimas del citocromo P450, como 2D6 y
3A4, que metabolizan la mayoría de los fármacos psicotrópicos,
En los pacientes que no cumplen, se deben utilizar estrategias psicosociales como la psicoeducación para mejorar la
adherencia al tratamiento. Si no son efectivos, se deben ofrecer medicamentos inyectables de acción prolongada. Se ha
demostrado que la monoterapia inyectable de acción prolongada con risperidona 383 o la terapia adyuvante (nivel
2) 384 una vez cada 2 semanas o la monoterapia inyectable con aripiprazol una vez al mes (nivel 2) 377 son eficaces para
prevenir la recaída de los episodios del estado de ánimo en pacientes con TB.
Hay una escasez de datos de ensayos clínicos para informar las opciones de tratamiento para el manejo de pacientes con
BD refractario. Se ha demostrado que el tratamiento adyuvante con clozapina es eficaz para reducir los síntomas y el uso
total de medicación en pacientes resistentes al tratamiento. 162

6. TRASTORNO BIPOLAR II
6.1. Presentación del trastorno bipolar II
BDII es un trastorno distinto de BDI, con una prevalencia canadiense similar (0,67% en comparación con 0,87% para
BDI). 7El diagnóstico de BDII requiere uno o más episodios de hipomanía, uno o más episodios de depresión y la ausencia
de episodios maníacos. Los criterios del DSM‐5 para la hipomanía son similares a los de la manía, con síntomas que no son
característicos del individuo, observables por otros y que duran al menos 4 días consecutivos. A diferencia de la manía, no
pueden ser lo suficientemente graves como para causar un deterioro marcado o requerir hospitalización, y debe haber
ausencia de psicosis. Además, el DSM-5 también ha agregado un especificador de características mixtas a la hipomanía. El
diagnóstico de BDII generalmente es estable a lo largo del tiempo, aunque puede haber un mayor riesgo de conversión a
BDI al principio de la enfermedad, lo que sugiere que BDII puede ser un factor de riesgo o pródromo de BDI en algunos
pacientes. 423
Aunque la hipomanía es, por definición, menos grave que la manía, la discapacidad asociada al BDII es comparable a la
asociada al BDI 14 , 424 y la carga económica del BDII es hasta cuatro veces mayor. 425 , 426 Esto se debe a que los
pacientes con BDII pasan tanto tiempo sintomáticos como aquellos con BDI, con síntomas anímicos predominantemente
en la fase depresiva. 427 , 428 Las tasas de intento y suicidio consumado son similares en BDI y BDII, con
aproximadamente un tercio de los pacientes con BDII intentando suicidarse durante el curso de sus enfermedades 429 y
uno de cada veinticinco completando el suicidio. 430
6.2. Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar II
6.2.1. Consideraciones generales para interpretar las recomendaciones
El tratamiento de BDII ha sido poco estudiado en relación con BDI. Esto probablemente se deba a la impresión de larga
data pero desacreditada de BDII como una forma menos grave de BD. El número de ECA en BDII es sustancialmente menor
que en BDI, y los estudios que existen con frecuencia tienen poco poder estadístico. También sigue siendo común que los
ensayos incluyan pacientes con BDII y BDI sin informar los resultados por separado, lo que dificulta determinar si existen
diferencias clínicamente significativas en la respuesta al tratamiento entre las dos enfermedades. Esto es importante
porque, si bien la experiencia clínica y los resultados de muchos estudios sugieren que la respuesta a los estabilizadores
del estado de ánimo y los antipsicóticos es similar en BDII y BDI, hay suficientes excepciones para sugerir que esto no debe
darse por sentado. 248 , 405, 431 Este también es el caso de los antidepresivos, que pueden tener una relación riesgo-
beneficio más favorable en BDII (revisado a continuación). Por lo tanto, al formular nuestras recomendaciones, a los
estudios que incluyeron pacientes con BDII y BDI pero que no informaron los resultados de BDII por separado se les asigna
el estado de nivel 4 (opinión de expertos) si la proporción de pacientes con BDII fue inferior al 50 %.
La escasez relativa de ensayos clínicos grandes y metodológicamente sólidos en BDII crea desafíos en la formulación de
guías basadas en evidencia. Como se verá, hay menos tratamientos con evidencia de alta calidad en BDII en comparación
con BDI y menos recomendaciones de tratamiento de primera línea. Las limitaciones de la base de evidencia requieren
una conciencia de los matices de los estudios disponibles y una mayor confianza en la experiencia clínica. Por lo tanto, nos
hemos esforzado por ser claros al esbozar la justificación para seleccionar los tratamientos de primera, segunda y tercera
línea para la hipomanía, la depresión y el tratamiento de mantenimiento de esta importante enfermedad. Claramente,
existe una necesidad apremiante de ensayos con un poder estadístico adecuado en BDII en todas las fases de la
enfermedad.
6.2.2. Manejo agudo de la hipomanía
Los principios generales para evaluar la manía se aplican a la hipomanía. Para algunos pacientes, la hipomanía no causa un
deterioro funcional mínimo e incluso puede estar asociada con breves períodos de funcionamiento por encima de lo
normal. Sin embargo, la hipomanía prolongada, relativamente grave o mixta o irritable puede ser perjudicial. 423 El
tratamiento debe incluir la interrupción de los agentes que pueden empeorar o prolongar los síntomas, incluidos los
antidepresivos y estimulantes, y el inicio de la farmacoterapia adecuada.
Desafortunadamente, muchos medicamentos estándar para la manía, incluidos el litio y la mayoría de los antipsicóticos
atípicos, no se han estudiado en la hipomanía. Hay cuatro ensayos controlados con placebo que investigaron divalproex
(nivel 4), 432 N ‐acetilcisteína (nivel 4), 433 y quetiapina (nivel 4) 434 , 435 ; y un estudio abierto de risperidona (nivel
4) 436en hipomanía aguda. Los estudios generalmente sugirieron eficacia pero todos tenían debilidades significativas,
incluyendo uno o más de: (i) tamaños de muestra pequeños, (ii) muestras mixtas con BDI, BDII y BD NOS; (iii) muestras
mixtas con hipomanía y manía, y (iv) hallazgos positivos en algunos pero no en todos los resultados. El pequeño número
de pacientes y las muestras mixtas significan que incluso los ensayos controlados con placebo solo cumplieron los criterios
para el nivel de evidencia 4 (Tabla 1).
Estas limitaciones metodológicas, junto con la falta de evidencia de ensayos clínicos para muchos medicamentos,
dificultan hacer sugerencias específicas para el tratamiento de la hipomanía. La experiencia clínica sugiere que todos los
medicamentos antimaníacos también son eficaces en la hipomanía. Por lo tanto, cuando la hipomanía es frecuente, grave
o lo suficientemente debilitante como para requerir tratamiento, los médicos deben considerar los estabilizadores del
estado de ánimo como el litio o el divalproato y/o los antipsicóticos atípicos. La N ‐acetilcisteína también puede ser
beneficiosa, pero se necesitan más estudios.
6.2.3. Manejo agudo de la depresión bipolar II
Los principios generales para evaluar la depresión en pacientes con BDI se aplican a aquellos con BDII. Las opciones de
tratamiento de primera, segunda y tercera línea se enumeran a continuación y se muestran en la Tabla 19. Las
consideraciones específicas con respecto a cada tratamiento se destacan en las secciones correspondientes.
Tabla 19
Fuerza de la evidencia y recomendaciones de tratamiento para el manejo agudo de la depresión bipolar II
Recomendación Agente Nivel de evidencia

Primera linea quetiapina Nivel 1

Litio Nivel 2
lamotrigina Nivel 2
Bupropion (adj) Nivel 2
Segunda linea
TEC (Nivel 3)
a
sertralina Nivel 2
venlafaxina a Nivel 2
agomelatina (adj) Nivel 4
Bupropion (adj) Nivel 4
divalproex Nivel 4
EPA (adj.) Nivel 4
fluoxetina a Nivel 3
tercera línea Ketamina (IV o sublingual) (adj) c Nivel 3
N‐acetilcisteína (adj) Nivel 4
Pramipexol (adj.) Nivel 3
Hormonas tiroideas T3/T4 (adj) Nivel 4
tranilcipromina Nivel 3
ziprasidona b Nivel 3
 Recomendación Agente Nivel de evidencia
No recomendado paroxetina 2 negativos

adj, adjunto; TEC, terapia electroconvulsiva; EPA, ácido eicosapentaenoico.

a
Para pacientes con depresión pura (no mixta).
b
Para pacientes con depresión e hipomanía mixta.
Primera linea
La quetiapina es el único tratamiento de primera línea recomendado para la depresión BDII (nivel 1). Los análisis
agrupados de cinco ensayos de diseño idéntico demostraron que la quetiapina fue superior al placebo y, además, fue
igualmente eficaz para la depresión aguda en BDI y BDII. 243 , 437 Este último hallazgo debe conciliarse con el hecho de
que la quetiapina superó al placebo en solo tres de los cinco ensayos individuales en pacientes con BDII, en comparación
con los cinco en pacientes con BDI. 253 , 290 , 438 , 439 , 440Esto probablemente se deba a que la muestra más pequeña
de pacientes con BDII (solo aproximadamente la mitad de los pacientes con BDII que BDI se inscribieron en cada uno de
los ensayos) proporcionó menos poder estadístico para BDII. Finalmente, los estudios abiertos también sugieren la eficacia
de la quetiapina adyuvante (nivel 4). 441 , 442
Segunda linea
Los tratamientos de segunda línea incluyen litio, idealmente a un nivel sérico de 0.8‐1.2 mEq/L (nivel 2) (Figura 5), y los
antidepresivos sertralina (nivel 2) 426 y venlafaxina (nivel 2), 443 , 444 principalmente para pacientes con depresión pura
(no mixta) (Figura 6). Lamotrigina (nivel 2) también se recomienda como agente de segunda línea a pesar de la evidencia
contradictoria, con la justificación para esto proporcionada en la Figura 7. La TEC (nivel 3) 261 también se puede considerar
de segunda línea y es una buena opción, particularmente para pacientes refractarios al tratamiento y aquellos que
necesitan una respuesta rápida.

Figura 5
El litio como agente de segunda línea para la depresión bipolar II: resumen de la evidencia. BDI, trastorno bipolar tipo
I; BDII, trastorno bipolar tipo II; BDNOS, trastorno bipolar no especificado; ECA, ensayo controlado aleatorizado [La figura
en color se puede ver en http://wileyonlinelibrary.com ]
Figura 6
Antidepresivos para la depresión bipolar II: ¿Cuál es su papel? BDI, trastorno bipolar tipo I; BDII, trastorno bipolar tipo
II; ISBD, Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares; TDM, trastorno depresivo mayor; ECA, ensayo controlado
aleatorizado [La figura en color se puede ver en http://wileyonlinelibrary.com ]

Figura 7
Lamotrigina como agente de segunda línea para la depresión bipolar II: Resumen de evidencia BDI, trastorno bipolar tipo
I; BDII, trastorno bipolar tipo II; ECA, ensayo controlado aleatorizado [La figura en color se puede ver
en http://wileyonlinelibrary.com ]
tercera línea
Las opciones de tercera línea incluyen monoterapia con divalproato (nivel
4) 258 , 459 , 461 , 462 , 463 , 464 , 465 , 466 fluoxetina (principalmente para pacientes con depresión pura) (nivel
3) 467 , 468 , 469 tranilcipromina (nivel 3 ), 278 o ziprasidona (únicamente para pacientes con depresión e hipomanía
mixta) (nivel 3). 470 , 471 Aditivo agomelatina (nivel 4), 472 bupropión (nivel 4) 276 ácido eicosapentaenoico (EPA) (nivel
4), 473, 474 , 475 N -acetilcisteína (nivel 4), 476 pramipexol (nivel 3), 274 u hormonas tiroideas (nivel 4) 272 también
pueden considerarse.
La ketamina intravenosa (nivel 3) 477 , 478 tiene un rápido inicio de eficacia y se puede considerar para pacientes
refractarios a los tratamientos de primera y segunda línea, así como para aquellos que necesitan una respuesta rápida.
Ninguna recomendación/agentes específicos que requieran mayor estudio
Varios agentes no tienen datos suficientes para garantizar recomendaciones específicas para la depresión BDII, incluida la
estimulación de electroterapia craneal (CES), 479 dextrometorfano + quinidina, 480 terapia de
luz, 481 , 482 , 483 , 484 , 485 lisdexanfetamina (adyuvante), 300 olanzapina , 486 pioglitazona, 302 adyuvante
pregnenolona, 306 celecoxib, 297 levetiracetam, 487 adyuvante lisdexanfetamina, 300 s‐
adenosilmetionina, 488 , 489 ,490 acetil - L -carnitina + ácido alfa-lipoico, 491 modafinilo
adyuvante, 268 rTMS, 275 , 492 , 493 y memantina. 494
No recomendado
Sobre la base de datos negativos controlados con placebo, no recomendamos la paroxetina (nivel 2 negativo). 245
6.2.4. Tratamiento de mantenimiento
El tratamiento de mantenimiento es importante para prevenir recaídas, reducir los síntomas subsindrómicos y mejorar la
calidad de vida. Al igual que con BDI, la selección de un agente debe basarse en el tratamiento de fase aguda. Los agentes
recomendados y sus calificaciones de evidencia se enumeran en la Tabla 20.
Tabla 20
Fuerza de la evidencia y recomendaciones de tratamiento para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar II
Recomendación Agente Nivel de evidencia
quetiapina Nivel 1
Primera linea Litio Nivel 2
lamotrigina Nivel 2
Segunda linea venlafaxina Nivel 2
Carbamazepina Nivel 3
divalproex Nivel 3
Escitalopram Nivel 3
tercera línea
fluoxetina Nivel 3
Otros antidepresivos Nivel 3
Risperidona a Nivel 4

a
Principalmente para la prevención de la hipomanía.
Primera linea
La monoterapia con quetiapina (nivel 1), 495 litio (nivel 2), 399 , 450 , 452 y lamotrigina (nivel 2) 323 son opciones de
primera línea.
quetiapina . En dos estudios de mantenimiento de 52 semanas, los pacientes con BDII que lograron la remisión de la
depresión con la monoterapia con quetiapina la continuaron o cambiaron a placebo. 495Un análisis combinado informó
que los pacientes tratados con quetiapina tuvieron un tiempo significativamente más largo para recaer en cualquier
episodio del estado de ánimo (hazard ratio [HR] 0,33, o una reducción del 67 % en el riesgo de recaída) y en depresión (HR
0,28 o un 72 % de riesgo reducción). El tiempo hasta la recaída en la hipomanía no fue significativamente mayor (HR 0,65
o una reducción del riesgo del 35 %). Este último hallazgo puede estar relacionado con la baja tasa base de hipomanía, que
ocurrió en solo el 10 % de todos los participantes del estudio. La quetiapina fue al menos tan efectiva en BDII como en BDI,
para la cual las reducciones de riesgo fueron del 42 % para cualquier recaída, 48 % para depresión y 30 % para manía. La
quetiapina adyuvante también se estudió en un ensayo simple ciego de seis meses que asignó al azar a pacientes con BDI
o BDII a litio o quetiapina agregada al tratamiento habitual. Fueron igualmente efectivos en la prevención de
recaídas.453 Los resultados no se presentaron por separado para BDII, pero los pacientes con BDII respondieron mejor a
ambos tratamientos que los pacientes con BDI.
litio _ En tres ECA controlados con placebo realizados en las décadas de 1970 y 1980 (duración = 11 a 25 meses), el litio
disminuyó la frecuencia o la gravedad de los episodios hipomaníacos y depresivos. 399 , 450 , 452 Los niveles séricos de
litio fueron de 0,8 a 1,2 mEq/L. Varios estudios de comparación activa también respaldan el litio. Como se señaló
anteriormente, el litio fue tan efectivo como la quetiapina para prevenir la recaída en un ensayo simple ciego de seis
meses. 453 Un estudio de 20 meses que comparó el litio y el divalproato en ciclos rápidos de BDI + BDII encontró que los
dos fármacos eran igualmente efectivos para prevenir las recaídas. 496Los autores señalaron que los hallazgos fueron
similares para BDII y BDI, pero los resultados no se informaron por separado para BDII. En un estudio de 2,5 años en BDII +
BD NOS, el litio y la carbamazepina fueron igualmente efectivos en la mayoría de los resultados, aunque una ventaja
numérica favoreció a la carbamazepina para reducir la recurrencia clínica y subclínica. 405 Por el contrario, las
comparaciones directas con antidepresivos (revisadas a continuación) encontraron que el litio no fue tan efectivo para
prevenir la recaída depresiva como la fluoxetina o la venlafaxina. 469 , 497 Esto puede explicarse por los niveles medios de
litio, que fueron de 0,7 mEq/L en ambos estudios, mientras que el ensayo de fluoxetina también se enriqueció para los
que respondieron a la fluoxetina.
Los datos naturalistas a largo plazo también brindan un fuerte apoyo para el litio. En un estudio de 6 años de pacientes
con BDI o BDII (39 % con BDII), el litio redujo el tiempo de hipomanía/manía en un 61 % y el tiempo de depresión en un 53
% en toda la muestra, en comparación con el período anterior al tratamiento con litio. iniciado. 498 Los autores notaron
que la proporción de tiempo con síntomas del estado de ánimo fue significativamente menor para BDII que para BDI.
lamotrigina . En un ECA controlado con placebo de 6 meses de monoterapia con lamotrigina en BDI de ciclo rápido + BDII,
el análisis post hoc mostró que significativamente más pacientes con BDII tratados con lamotrigina que tratados con
placebo se mantuvieron estables sin recurrencia en ningún episodio del estado de ánimo, 323 aunque la lamotrigina no
fue superior al placebo en BDI. En un ECA grande de 52 semanas en BDI + BDII, la lamotrigina adyuvante fue superior al
placebo para mejorar la gravedad de la depresión y las tasas de remisión. Sin embargo, los resultados no se presentaron
por separado para BDII. 251 Los ensayos abiertos y las revisiones retrospectivas de gráficos también respaldan la
lamotrigina. 248 , 499 , 500 , 501 , 502
Segunda linea
La monoterapia con venlafaxina (nivel 2) o fluoxetina (nivel 3) son opciones de segunda línea.
venlafaxina . En un ECA pequeño de 6 meses en pacientes con BDII que respondieron de forma aguda a venlafaxina o litio
sin cambio hipomaníaco, hubo una tendencia a tasas más bajas de recaída en la depresión para los pacientes tratados con
venlafaxina. Además, la tasa de respuesta sostenida fue significativamente mayor en quienes continuaron con venlafaxina
en comparación con quienes continuaron con litio. 497 No se produjeron episodios hipomaníacos en ninguno de los
grupos.
fluoxetina . En un ECA de 50 semanas, el tiempo medio hasta la recaída en la depresión fue significativamente mayor para
la fluoxetina que para el litio o el placebo. Los pacientes habían respondido de forma aguda a la fluoxetina de etiqueta
abierta, lo que enriqueció la muestra para la respuesta a la fluoxetina. Los episodios hipomaníacos ocurrieron con una
frecuencia igualmente baja en los tres grupos. 469 En un pequeño ensayo separado de 6 meses controlado con placebo,
hubo una tendencia estadística de tasas de recaída más bajas con fluoxetina en comparación con el
placebo. 503 Finalmente, un análisis post hoc de un gran ensayo controlado con placebo de 12 meses encontró que las
tasas de respuesta a la fluoxetina fueron similares en BDII y MDD. 468 Sin embargo, no informó si la fluoxetina fue
superior al placebo en BDII.
tercera línea
Divalproex (nivel 4), 504 carbamazepina (nivel 3), 405 escitalopram (nivel 3), 505 otros antidepresivos (nivel 3), 454 y
risperidona (principalmente para la prevención de la hipomanía) (nivel 4) 436 pueden considerarse de tercera línea
opciones
6.2.4.1. Ninguna recomendación/agentes específicos que requieran mayor estudio
No hay datos suficientes para hacer una recomendación con respecto a la olanzapina. 506

7. POBLACIONES ESPECÍFICAS
7.1. Manejo del trastorno bipolar en mujeres en diversas etapas del ciclo reproductivo
7.1.1. Asesoramiento previo a la concepción, psicoeducación y anticoncepción
Se debe plantear la importancia del asesoramiento previo a la concepción con todas las mujeres en edad fértil. Debe
proporcionarse a todas las pacientes al menos 3 meses antes de considerar el embarazo o inmediatamente para aquellas
que ya están embarazadas. Los temas planteados con mayor frecuencia son el miedo a los efectos adversos de los
medicamentos en el feto, el miedo a la recurrencia de la enfermedad y la transmisión genética a la
descendencia. 507 Otros temas importantes para revisar incluyen el efecto de BD sobre el riesgo de hipertensión
gestacional, hemorragia anteparto, inducción del trabajo de parto, cesárea, parto instrumental, parto prematuro y
tamaño neonatal. 508 , 509La discusión de los factores de riesgo modificables es crítica en el manejo previo a la
concepción de BD. Por ejemplo, las mujeres embarazadas con BD tienen sobrepeso con mayor frecuencia, fuman tabaco
con mayor frecuencia durante el embarazo, tienen una dieta de peor calidad y presentan con mayor frecuencia
antecedentes de abuso de drogas y alcohol durante el embarazo. 509 La modificación de estos factores de riesgo puede
tener un impacto positivo significativo en los resultados tanto para la madre como para el niño.
Las decisiones deben tomarse en colaboración sobre si los medicamentos deben continuar, suspenderse o cambiarse; y si
se necesitan cambios en la dosis. Es posible que sea necesario suspender los antipsicóticos convencionales y la risperidona
para aumentar la probabilidad de concepción, ya que estos medicamentos a menudo aumentan los niveles de prolactina
sérica y, por lo tanto, interfieren con la ovulación y disminuyen la fertilidad. 510Para las mujeres que desean tener un
embarazo sin medicamentos, podría ser apropiado que se les reduzca gradualmente uno o más medicamentos
psicotrópicos antes de la concepción, siempre que hayan estado clínicamente estables durante un mínimo de 4 a 6 meses
y se consideren de bajo riesgo de embarazo. recaída. La información sobre los efectos teratogénicos potenciales de los
diferentes medicamentos psicotrópicos, así como las limitaciones de la evidencia científica, deben discutirse y
considerarse cuidadosamente. Idealmente, la decisión de suspender los medicamentos antes de la concepción debería
ocurrir solo después de un análisis individualizado y cuidadoso de los beneficios y los riesgos para una paciente
determinada. 511 , 512 , 513 Si se requiere farmacoterapia, se recomienda la monoterapia a la dosis mínima efectiva
siempre que sea posible. 514 ,515
La consejería anticonceptiva, incluido el énfasis en su eficacia para reducir la probabilidad de embarazos no deseados,
debe incluirse como parte de un plan de tratamiento integral para mujeres con BD.
Varios anticonvulsivos, incluidos carbamazepina, topiramato y lamotrigina, pueden afectar la farmacocinética de los
anticonceptivos orales y algunos pueden reducir significativamente la eficacia de los anticonceptivos orales, y esto debe
tenerse en cuenta al tomar decisiones de tratamiento. 516 , 517 Los anticonceptivos orales también podrían tener efectos
sobre la eficacia de la lamotrigina a través de la reducción de los niveles de lamotrigina. 516
Si bien la suplementación con ácido fólico protege contra la espina bífida espontánea, no hay pruebas suficientes que
indiquen que el ácido fólico, incluso en dosis altas, protege contra la espina bífida después del uso de
anticonvulsivos. 518Además, Health Canada recomienda que “los productos de valproato (ácido valproico, divalproex
sódico) no deben usarse en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que los
tratamientos alternativos sean ineficaces o no se toleren debido a su alto poder teratogénico. potencial y riesgo de
trastornos del desarrollo en lactantes expuestos al valproato en el útero”. Health Canada también recomienda que las
mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y estén informadas de los riesgos
asociados con el uso de productos con valproato durante el embarazo, y en las mujeres que planean quedar embarazadas
se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes a la concepción. 519
Independientemente de las decisiones de tratamiento tomadas antes o después de la concepción, también es importante
trabajar con la paciente para desarrollar y acordar un programa de seguimiento y un plan de tratamiento que se
implementará en caso de que surjan síntomas clínicamente significativos. La educación sobre los riesgos de los
medicamentos psicotrópicos es crítica y se necesita una discusión cuidadosa sobre la magnitud de los riesgos y beneficios
y las limitaciones con los datos. Es importante reconocer el deseo del paciente de hacer lo correcto para el niño y apoyar
la decisión tomada. Siempre que sea apropiado, involucre a los socios en la discusión y revise la decisión y la evidencia que
la respalde directamente o a través de materiales educativos. 520
7.1.2. Detección del trastorno bipolar durante el embarazo y el posparto
Todas las mujeres con síntomas depresivos deben someterse a pruebas de detección de TB durante el embarazo y el
puerperio. 521 , 522 Las herramientas de detección estandarizadas como el Cuestionario de Trastornos del Estado de
Ánimo solos o junto con la Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo son útiles. 521 , 522 , 523 , 524 Es importante
destacar que la evaluación debe ir seguida de una entrevista clínica para confirmar o excluir un diagnóstico de
BD. También se debe evaluar a las mujeres para detectar otros trastornos psiquiátricos que comúnmente ocurren junto
con el TB, como los trastornos de ansiedad o el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). 525
7.1.3. Manejo farmacológico del trastorno bipolar durante el embarazo
Dada la complejidad de los riesgos que enfrentan las mujeres con TB en el embarazo y el puerperio, es una buena práctica
clínica fomentar el enlace entre los equipos de salud mental y obstetricia/ginecología. Un estudio longitudinal realizado en
un centro de atención terciaria encontró un alto riesgo de recurrencia durante el embarazo: el 85 % de las mujeres
embarazadas con TB que interrumpieron un estabilizador del estado de ánimo y el 37 % de las que mantuvieron uno o
más estabilizadores del estado de ánimo experimentaron un episodio del estado de ánimo, predominantemente depresiva
o mixta—durante el embarazo. Para casi la mitad de los pacientes, la recurrencia ocurrió en el primer trimestre, con una
mediana de tiempo de recurrencia para aquellos que interrumpieron abruptamente el tratamiento de 2 semanas, en
comparación con 22 semanas para aquellos que descontinuaron gradualmente. 511Sin embargo, estudios de atención
primaria, así como de centros obstétricos, encontraron bajas tasas de recaídas u hospitalizaciones en el embarazo. 526
Se deben seguir las jerarquías presentadas a lo largo de estas pautas para el manejo de las diversas fases de BD, teniendo
en cuenta los riesgos específicos asociados con el uso de cada medicamento utilizando la información más actualizada
disponible de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). ) sitio web
( http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForWomen/WomensHealthTopics/ucm117976.htm ).
Mesa 21incluye una breve descripción de los medicamentos comúnmente utilizados en BD y las categorías de riesgo. Esta
lista no debe verse como completa o completa. Además, la FDA reemplazó estas categorías de riesgo en 2015 con la regla
final de etiquetado de embarazo y lactancia (PLLR) con secciones y subsecciones narrativas. Por ejemplo, para el
embarazo, la información de cada medicamento se proporciona mediante los siguientes subtítulos: Registro de exposición
durante el embarazo, Resumen de riesgos, Consideraciones clínicas y Datos. Las últimas tres subsecciones se aplican a los
riesgos de medicamentos durante la lactancia. La FDA no ha finalizado ni publicado los datos de todos los medicamentos a
partir de la fecha de finalización de estas pautas (febrero de 2018), y los nuevos datos parecen sugerir que los riesgos
pueden haberse sobreestimado para algunos medicamentos como el litio. 527Por lo tanto, se recomienda
encarecidamente a los médicos que utilicen todos los datos actuales, incluida la información PLLR de la FDA, si está
disponible, en colaboración con el paciente y sus familiares para tomar decisiones finales sobre el tratamiento.
Tabla 21
Clasificación de teratogenicidad de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para medicamentos
comúnmente utilizados en el trastorno bipolar a
Categoría de riesgo de embarazo b Categoría de riesgo de lactancia c
Litio D L4
anticonvulsivos
Carbamazepina D metro L2
divalproex D metro L4
lamotrigina cm _ L2
Antipsicóticos atípicos
aripiprazol cm _ L3
clozapina Bm L3
Olanzapina cm _ L2
quetiapina cm _ L2
risperidona cm _ L2
Ziprasidona cm _ L2
antidepresivos ISRS
citalopram cm _ L2
Escitalopram cm _ L2
fluoxetina cm _ L2
fluvoxamina cm _ L2
paroxetina D metro L2
sertralina cm _ L2
Otros antidepresivos
bupropión Bm L3

a
La FDA reemplazó estas categorías de riesgo en 2015 con la regla final de etiquetado de embarazo y lactancia (PLLR). VER
TEXTO PARA DETALLES.
b
Adaptado de Boletines del Comité de Práctica de ACOG – Obstetricia 878 : Calificación de la Administración de Drogas y
Alimentos de EE. UU. A = los estudios controlados no muestran riesgo; B = sin evidencia de riesgo en humanos; C = no se
puede descartar el riesgo (falta de datos en humanos, estudios en animales positivos o no realizados); D = evidencia
positiva de riesgo (el beneficio puede superar el riesgo). El subíndice “m” es para datos tomados del prospecto del
fabricante.
c
Hale TW y Rowe HE. 879 Las categorías de riesgo de lactancia se enumeran a continuación: L1, más seguro; L2, más
seguro; L3, moderadamente seguro; L4, posiblemente peligroso; L5, contraindicado.
Siempre que sea posible, se deben preferir las estrategias psicosociales a los medicamentos en el primer trimestre, ya que
este período presenta el mayor riesgo de teratogenicidad. Cuando los medicamentos se consideren necesarios, se debe
dar preferencia a la monoterapia con la dosis efectiva más baja.
Se debe monitorear de cerca cada embarazo y se deben realizar las pruebas de detección apropiadas (p. ej., ecografía fetal
si se usa litio en el primer trimestre). 528 Se debe evitar el divalproex durante el embarazo debido al riesgo elevado de
defectos del tubo neural (hasta un 5 %), incidencias aún más altas de otras anomalías congénitas y evidencia de grados
sorprendentes de retraso en el desarrollo neurológico en niños a los 3 años de edad y pérdida de un promedio de de
nueve puntos de CI. 529 , 530 , 531Debido a los cambios en la fisiología en el segundo y principios del tercer trimestre,
como el aumento del volumen plasmático, la actividad hepática y la depuración renal, las pacientes pueden requerir dosis
más altas de medicamentos hacia la última parte del embarazo. También se recomiendan las vitaminas prenatales,
incluido el ácido fólico en dosis altas (5 mg/día), preferiblemente incluso antes de la concepción y de forma continua
durante el embarazo; y los preparados que contienen colina se han recomendado recientemente como posiblemente
preventivos del desarrollo posterior de la esquizofrenia. 532 Si bien es importante tener en cuenta que el ácido fólico
puede reducir la eficacia de la lamotrigina, 251los efectos antiteratogénicos del folato pueden superar la posibilidad de
esta pérdida de efectividad. Sin embargo, se han planteado preocupaciones recientes con respecto a una posible
asociación entre niveles plasmáticos muy altos de folato materno y el riesgo de trastornos del espectro autista. 533
7.1.4. Manejo farmacológico del trastorno bipolar durante el puerperio
El período posparto es un momento de alto riesgo de recurrencia, con un 66 % de las mujeres que no tomaron
medicamentos durante el embarazo y un 23 % de las que recibieron tratamiento experimentaron un episodio del estado
de ánimo después del parto. 534 El riesgo de recaída posparto es mayor en las mujeres que también experimentaron un
episodio del estado de ánimo durante el embarazo y en aquellas que no reciben tratamiento profiláctico. 535 A pesar de la
alta prevalencia de episodios posparto, hay escasez de estudios que investiguen la eficacia de los medicamentos durante
este período. Existe evidencia de la eficacia de las benzodiazepinas, los antipsicóticos y el litio para la manía
posparto, 535 y la quetiapina para la depresión bipolar posparto (nivel 4). 536No existen estudios de psicoterapia en el
tratamiento agudo o preventivo de la depresión posparto bipolar. 537
Se debe alentar a las pacientes a que inicien u optimicen el tratamiento de mantenimiento tan pronto como sea posible
después del parto, dando preferencia a los medicamentos que previamente han demostrado ser exitosos. Cerca del parto,
la vigilancia estrecha es esencial para la detección temprana y el tratamiento de los síntomas que podrían indicar el inicio
de un estado de ánimo o un episodio psicótico. 538 Si surge un episodio agudo del estado de ánimo en el período
posparto, se deben seguir las jerarquías para los episodios no posparto, pero, debido a que la mayoría de los
medicamentos psicotrópicos se excretan en la leche materna, la elección del tratamiento debe tener en cuenta la
seguridad durante la lactancia cuando corresponda.
El sitio web de la FDA mencionado en la sección anterior, así como la Tabla 21También se incluye información sobre la
lactancia. Se debe consultar al PLLR de la FDA para obtener más información sobre los riesgos de los medicamentos, ya
que muchos se secretan en la leche, si se considera la lactancia materna.
Los posibles riesgos y beneficios de tomar medicamentos durante la lactancia deben discutirse con la paciente. La
educación sobre el reconocimiento temprano de la toxicidad del fármaco y la necesidad de un seguimiento continuo de
los lactantes también es fundamental. 539 Una revisión sistemática reciente sugirió quetiapina y olanzapina como
opciones preferidas para la lactancia, considerando sus dosis infantiles relativamente más bajas. 540 El impacto de la
medicación en el lactante puede reducirse programando la administración de la medicación después de amamantar. 541
También se puede considerar reemplazar o complementar la leche materna con fórmula. Aunque la lactancia materna
tiene muchos beneficios, la interrupción del sueño asociada puede aumentar el riesgo de episodios del estado de ánimo
en mujeres con TB. Si es posible, la alimentación con biberón por la noche por parte de la pareja de la mujer o un apoyo
puede ser beneficiosa para permitir que la mujer mantenga un mejor horario de sueño. En mujeres con psicosis posparto
o manía, la lactancia materna puede ser más riesgosa y, por lo tanto, puede no estar indicada, ya que la madre puede
estar demasiado desorganizada para amamantar de manera segura. 542
Dado que el parto puede ser un desencadenante de la primera aparición de hipomanía/manía en mujeres con MDD, los
antidepresivos deben usarse con precaución, especialmente en mujeres con antecedentes familiares de BD. 543 Las
mujeres con un primer inicio de depresión en el período posparto o aquellas que tienen una recurrencia de la depresión
durante el período posparto temprano, también pueden correr un alto riesgo de cambiar a BD después del tratamiento
con antidepresivos. 537
7.1.5. Impacto del ciclo menstrual en los síntomas
A pesar de la escasez de estudios de investigación amplios y bien diseñados que examinen el impacto del ciclo menstrual
en los síntomas del estado de ánimo en el TB, la evidencia acumulada sugiere que los cambios hormonales pueden afectar
el curso de la enfermedad. Varios informes de casos y estudios prospectivos sugieren que las mujeres que experimentan
una exacerbación de los síntomas premenstruales tienen más probabilidades de tener una enfermedad altamente
sintomática y propensa a las recaídas. 544 , 545 Uno de los estudios más grandes (n = 1099) encontró que las mujeres que
cumplían con los criterios provisionales del DSM-5 para el trastorno disfórico premenstrual (TDPM) tenían un inicio más
temprano de la enfermedad, más trastornos comórbidos del Eje I, un mayor número de hipomanía/manía y episodios
depresivos y tasas más altas de ciclos rápidos. 546En este estudio, hubo una brecha más cercana entre el inicio de BD y la
edad de la menarquia en mujeres con TDPM comórbido, lo que sugiere que la sensibilidad a las hormonas endógenas
puede influir en el inicio y el curso clínico de BD. El síndrome premenstrual (PMS) y el PMDD también ocurren con mayor
frecuencia en mujeres con BD. 547 , 548 Es importante destacar que se realiza un diagnóstico preciso de TDPM comórbido
en mujeres con BD durante la eutimia, con un mínimo de 2 meses de registro prospectivo de síntomas. 549
7.1.6. Menopausia
Para muchas mujeres, el estrés y los cambios hormonales asociados con la transición a la menopausia pueden aumentar o
desencadenar los síntomas del estado de ánimo. 550 , 551 , 552 Un análisis post hoc del estudio prospectivo del Programa
de mejora del tratamiento sistemático para el trastorno bipolar (STEP‐BD) mostró un aumento en las tasas de episodios
depresivos, pero no maníacos, durante la transición a la menopausia. 553 Sin embargo, debido a la escasez de ensayos
clínicos en esta área, se necesitan más datos antes de poder hacer recomendaciones de tratamiento. 554
7.2. Manejo del trastorno bipolar en niños y adolescentes
7.2.1. Presentación y diagnóstico
Como la siguiente sección comprende solo una breve descripción de la epidemiología, la fenomenología y el diagnóstico
diferencial del TB en niños y adolescentes, se remite al lector a revisiones más detalladas para obtener más
información. 555 , 556 , 557 , 558 , 559 , 560
Entre un tercio (muestras comunitarias) y dos tercios (muestras clínicas) de los pacientes con TB experimentan su primer
episodio del estado de ánimo durante la infancia o la adolescencia, con un inicio más temprano relacionado con una
enfermedad más grave caracterizada por una mayor carga de síntomas y comorbilidad. 561 , 562 En contraste con las
controversias de hace apenas una década, ahora existe un consenso mucho mayor en el campo de que, aunque existen
diferencias de desarrollo en la forma en que se manifiestan los síntomas, el diagnóstico real de TB en niños y adolescentes
debe hacerse sobre la base del mismo conjunto de síntomas que se aplica a los adultos. 563Cuando se define
rigurosamente de acuerdo con los criterios del DSM-5, el curso de la enfermedad en la niñez y la adolescencia se
caracteriza por altas tasas eventuales de recuperación sintomática, pero también altas tasas de recurrencia, incluso en el
contexto del tratamiento naturalista. 564 Si bien los conceptos de "sobrediagnóstico" y "sobretratamiento" en el TB
pediátrico han recibido una atención considerable, 565 estudios de población representativos demuestran que el TB
adolescente se caracteriza por bajas tasas de tratamiento, junto con altas tasas de tendencias suicidas y
comorbilidad. 566 , 567 Los riesgos de diagnosticar y tratar incorrectamente el TB en un niño o adolescente deben
sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de diagnosticar o tratar incorrectamente o no, 568teniendo en cuenta que se
ha demostrado que la duración del retraso del tratamiento es un factor de riesgo independiente para un mal resultado en
la edad adulta. 569
Es importante distinguir la manía o la hipomanía de inicio temprano de otros trastornos psiquiátricos, ya que existe un alto
nivel de superposición sintomática para múltiples afecciones que incluyen, entre otras, TDAH, trastorno negativista
desafiante (ODD), trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo (DMDD), abuso de sustancias, trastornos de
personalidad y trastorno de ansiedad generalizada 555 , 570 (Tabla 22). Los episodios discretos de manía/hipomanía y los
síntomas que no se superponen pueden facilitar un diagnóstico preciso. Cuando existe una comorbilidad, como el TDAH,
los síntomas superpuestos (p. ej., distracción e hiperactividad) solo deben contar para un diagnóstico de manía o
hipomanía si se intensifican durante los intervalos de euforia o irritabilidad. En particular, el TDAH es una afección
continua, mientras que el BD es episódico y la disminución del sueño, la hipersexualidad, las alucinaciones o los delirios y
los pensamientos y acciones homicidas o suicidas ocurren con la manía infantil, pero son raros o están ausentes en el
TDAH no complicado.
Tabla 22
Diagnóstico diferencial de los síntomas maníacos en niños y adolescentes
Síntoma hipomanía manía bipolar desorden hiperactivo y deficit de Trastorno de oposición
atencion desafiante
Episódico, prolongado, patológico (inapropiado
Si está presente, no es
para el contexto o poco característico), asociado Si está presente, no es claramente
Elación claramente episódico o
con cambios en el funcionamiento, “viaja” con ≥3 episódico o patológico
patológico
otros síntomas maníacos
Puede ser una característica asociada, Criterio diagnóstico, carece de
Episódico, prolongado, patológico, asociado con
relacionada con el rebote de episodios prolongados
Irritabilidad cambios en el funcionamiento, “viaja” con ≥4 otros
estimulantes o debido a una definidos, no “viaja” con otros
síntomas maníacos
enfermedad comórbida (p. ej., ODD) síntomas maníacos
 Síntoma hipomanía manía bipolar desorden hiperactivo y deficit de Trastorno de oposición
atencion desafiante
Reducción de la necesidad de dormir (es decir, Insomnio (es decir, dificultad para
No es un síntoma o
significativamente menos sueño de lo habitual sin conciliar el sueño); puede ser una
característica común; puede
Dormir aumento de la fatiga o somnolencia durante el característica asociada o asociada con
desafiar las reglas o la rutina de
día); el cambio debe estar relacionado con el estimulantes, pero la necesidad de
la hora de acostarse
estado de ánimo dormir no cambia
El desafío hacia las figuras de
Distinto aumento no característico de la confianza
No es un síntoma o característica autoridad es común pero no
Grandiosidad o la importancia personal; el cambio debe estar
común necesariamente relacionado con
relacionado con el estado de ánimo
el estado de ánimo.
Episódico; si se diagnostica TDAH comórbido,
Hiperactividad y entonces el cambio claramente "peor de lo
Criterios diagnósticos, no episódicos No prominente o episódico
distracción habitual" debe estar relacionado con el estado de
ánimo

TDAH Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad; ODD, trastorno negativista desafiante (Adaptado de Goldstein y
Birmaher 2012 555 ).
Es importante tener en cuenta que, si bien la irritabilidad crónica con arrebatos o ataques de cólera episódicos se puede
observar en múltiples trastornos psiquiátricos pediátricos (incluidos los trastornos de personalidad emergentes, el abuso
de sustancias, el TOD, los trastornos generalizados del desarrollo y los episodios depresivos mayores), dicha irritabilidad y
explosividad son no es suficiente para hacer un diagnóstico, incluso cuando es grave. El diagnóstico reciente de DMDD del
DSM-5, que incluye la irritabilidad crónica como una característica definitoria, enumera el BD como un criterio de
exclusión. Sin embargo, el fenotipo DMDD es evidente en alrededor del 25% de los adolescentes con TB episódico, y se
asocia a factores como mayor conflictividad familiar y comorbilidad del TDAH. 571 Por lo tanto, el TB clásico y la
irritabilidad crónica no son mutuamente excluyentes, a pesar de la naturaleza inespecífica de esta última.
Una minoría significativa de niños o jóvenes con MDD eventualmente desarrollará BD, con una tasa promedio reportada
del 28%. 572 , 573 Los factores de riesgo para el cambio a la manía después de un episodio depresivo incluyen
antecedentes familiares de trastornos del estado de ánimo, desregulación emocional y conductual, síntomas maníacos por
debajo del umbral, ciclotimia, depresión atípica y psicosis. 572 Un metanálisis reciente sugirió que los predictores más
potentes eran los antecedentes familiares, una edad de inicio más temprana y la presencia de síntomas
psicóticos. 574 Existe una mayor prevalencia de BD entre los hijos de padres con BD. 575 , 576 , 577Aunque no existe una
estrategia uniforme para manejar la depresión (o el TDAH, la ansiedad, etc.) en el hijo de un padre con BD, se justifica una
mayor precaución cuando se prescriben medicamentos antidepresivos o estimulantes, ya que estos tienen el potencial de
precipitar manía/hipomanía. 578 Se debe informar a los pacientes y a sus padres sobre el riesgo potencial de cambio y se
debe instituir un seguimiento estrecho del cambio maníaco/hipomaníaco emergente del tratamiento.
Los cuestionarios autoinformados y/o informados por los padres pueden ser informativos y pueden aumentar el índice de
sospecha de BD. 579 Sin embargo, las puntuaciones en cuestionarios como el "fenotipo de desregulación" de la Child
Behavior Checklist (CBCL), anteriormente descrito como "fenotipo BD", tienen poca capacidad para diferenciar el BD de
otras presentaciones sintomáticas complejas y graves. 580 Los cuestionarios se pueden utilizar como cribadores, pero no
sustituyen a una evaluación diagnóstica exhaustiva. La calificación longitudinal de los padres puede ser más útil en el
diagnóstico y la evaluación de la respuesta al tratamiento. Un programa en línea para calificaciones semanales de los
padres (depresión, ansiedad, TDAH, comportamiento de oposición y manía) de niños de 2 a 12 años está disponible
en http://www.bipolarnews.org, haga clic en Red infantil. 581
7.2.2. Manejo farmacológico
Principios generales
Los principios generales para el manejo de adultos con BD también se aplican a niños y jóvenes. En la juventud se
acentúan temas de comorbilidad y tolerabilidad. El TDAH comórbido es más común en niños y adolescentes en
comparación con adultos con BD. Además, los síntomas del TDAH a menudo no mejoran después de la estabilización del
estado de ánimo y pueden requerir un tratamiento concomitante para el TDAH. Además, debido al riesgo elevado de
aterosclerosis acelerada y enfermedad cardiovascular temprana en esta población, los factores de riesgo cardiovascular
también deben evaluarse regularmente e implementarse una intervención. El manejo del estilo de vida, incluida la
atención a la dieta, el uso de sustancias, el tabaquismo y la actividad física, debe implementarse junto con cualquier
intervención psicológica o farmacológica. 582De manera relacionada, los niños y los adolescentes son más susceptibles
que los adultos a los efectos secundarios metabólicos de los medicamentos psiquiátricos, en particular los antipsicóticos
atípicos que se consideran tratamientos de primera línea. 583 En conjunto, estas características distintivas subrayan la
importancia de garantizar que la polifarmacia, como se requiere a menudo, sea juiciosa e informada por un equilibrio de
factores que incluyen la carga de síntomas del estado de ánimo, el funcionamiento global y la salud física.
Manejo agudo de la manía
Primera linea . Litio (nivel 1), 583 , 584 , 585 risperidona (nivel 1), 584 , 586 aripiprazol (nivel 2), 587 asenapina (nivel
2), 588 y quetiapina (nivel 2) 583 , 589 se recomiendan como opciones de primera línea . La risperidona puede ser
preferible al litio para los jóvenes no obesos y los jóvenes con TDAH. 584
Segunda linea . Debido a problemas de seguridad y tolerabilidad, la olanzapina (nivel 2) 590 y la ziprasidona (nivel
2) 591 deben considerarse opciones de segunda línea. La terapia adyuvante con quetiapina (nivel 3) 592 también se
recomienda como tratamiento de segunda línea.
Tercera linea . A pesar de las bajas tasas de respuesta en dos ECA, una larga historia de uso entre adultos con BD,
combinada con hallazgos positivos en estudios abiertos, son motivos para considerar el divalproex como una opción de
tercera línea para los jóvenes que no responden o toleran la primera o la segunda. -agentes de línea (nivel 4). 593
No recomendado La oxcarbazepina no fue superior al placebo en un ECA grande (nivel 2 negativo). 594
Manejo agudo de la depresión bipolar
Los datos en las muestras pediátricas son muy limitados y complicados por las tasas extremadamente altas de respuesta al
placebo en los ECA. Por lo tanto, estas recomendaciones se basan en mayor medida en la experiencia clínica y los estudios
en adultos que las recomendaciones anteriores para la manía aguda (consulte la Figura 8).

Figura 8
Tratamientos para la depresión bipolar pediátrica: Resumen de la evidencia [La figura en color se puede ver
en http://wileyonlinelibrary.com ]
Primera linea . Un ECA publicado recientemente encontró que la lurasidona fue superior al placebo (nivel 2) 595 en la
mejora de los síntomas depresivos en niños y adolescentes con depresión bipolar aguda; sin embargo, hay
comparativamente poca experiencia clínica en esta población. Sin embargo, dada su eficacia y experiencia clínica en la
depresión bipolar en adultos, se recomienda la lurasidona como tratamiento de primera línea.
Segunda linea . Aunque el litio y la lamotrigina se recomendaron como agentes de primera línea para la depresión bipolar
en adultos, solo hay datos abiertos para litio (nivel 4) 596 y lamotrigina (nivel 4) 597 en niños y jóvenes. A pesar de los
datos limitados de ECA, existe, sin embargo, una experiencia clínica sustancial con estos agentes, ya que se usan
ampliamente en la práctica clínica. Por esta razón, junto con la fuerza de la evidencia en adultos, el litio y la lamotrigina se
recomiendan como agentes de segunda línea, en lugar de tercera línea (ver Figura 8).
Tercera linea . Hay un ECA positivo de la combinación de olanzapina y fluoxetina entre jóvenes con depresión bipolar
(nivel 1) 598 ; sin embargo, las inquietudes metabólicas con respecto a la olanzapina y la experiencia clínica limitada con la
combinación de olanzapina‐fluoxetina en jóvenes llevaron a posicionar esta opción como tercera línea. A pesar de los
resultados negativos en muestras pediátricas, la quetiapina (nivel 2 negativo) 599 , 600 también se recomienda como
tercera línea para esta población debido a la abundancia de evidencia de estudios en adultos combinada con una
experiencia clínica sustancial. También hay varias preocupaciones metodológicas con los estudios realizados en muestras
pediátricas (ver Figura 8).
A pesar del conocimiento limitado con respecto a los riesgos precisos de la manía inducida por antidepresivos en jóvenes
con BD, los estudios de farmacoepidemiología observacional respaldan la conclusión de que los antidepresivos deben
usarse con precaución en BDI y BDII, y en combinación con medicación estabilizadora del estado de ánimo (nivel
4). 578 , 601
No recomendado Un ECA grande encontró que la oxcarbazepina no fue superior al placebo (nivel 2 negativo) 594 aunque
fue eficaz en el grupo de pacientes más jóvenes pero no en los adolescentes mayores.
Tratamiento de mantenimiento
Los datos en muestras pediátricas son muy limitados. Por lo tanto, estas recomendaciones se basan en la experiencia
clínica y los estudios en adultos en mayor medida que las recomendaciones anteriores para la manía aguda.
Primera linea . Las opciones de tratamiento de mantenimiento preferidas para esta población son aripiprazol (nivel
2), 602 , 603 litio (nivel 2) 604 y divalproex (nivel 2). 604 , 605 Sin embargo, se debe tener en cuenta que la duración del
seguimiento para el estudio de aripiprazol fue de solo 30 semanas, y el tamaño de la muestra en el estudio de
mantenimiento de 18 meses de litio versus divalproato fue de solo 30 participantes. Es importante señalar que pocos
pacientes continuaron evolucionando bien con el cambio a la monoterapia con litio o divalproato y la mayoría respondió
cuando se restableció la combinación. Además, otros estudios también han sugerido la eficacia de la terapia combinada
(p. ej., risperidona más litio o divalproex 584y litio más divalproex o carbamazepina 606 ) para lograr y mantener la
remisión. La lamotrigina adyuvante también se puede considerar para aquellos de ≥ 13 años (nivel 2). 607
Segunda linea . No hay tratamientos con evidencia de nivel 3 o superior disponibles para recomendar como opciones de
segunda línea para el mantenimiento.
Tercera linea . Aunque ha habido mucha menos experiencia con asenapina que con otros medicamentos discutidos en
esta sección, un estudio de extensión abierto reciente sugiere una reducción continua de los síntomas maníacos durante
50 semanas (nivel 4). 608 Además, un ECA reciente en adultos confirmó su eficacia para prevenir la recaída de los
episodios del estado de ánimo. 374 Aunque no ha habido estudios de mantenimiento para quetiapina, risperidona o
ziprasidona en esta población, la experiencia clínica y los estudios abiertos indican que la continuación y el tratamiento de
mantenimiento con estos medicamentos es otra opción, particularmente para aquellos pacientes que han respondido
bien al tratamiento agudo. (nivel 4). 591 , 609 , 610Además, existen pruebas de que la quetiapina oral y la monoterapia
con risperidona inyectable de acción prolongada y la terapia adyuvante y la terapia adyuvante con ziprasidona oral son
efectivas para prevenir los episodios del estado de ánimo en adultos con TB. 369 , 370 , 383 , 384 , 387
Tratamiento de condiciones comórbidas
TDAH _ Los estimulantes también pueden usarse para el TDAH comórbido en jóvenes estables/eutímicos que toman dosis
óptimas de medicamentos antimaníacos. Se ha demostrado que las sales mixtas de anfetamina (nivel 3) 611 y el
metilfenidato (nivel 3) 612 adyuvantes son efectivos para abordar los síntomas de atención y han sido bien tolerados en
general dentro de los ECA completados hasta la fecha, datos teóricos y epidemiológicos con respecto a los riesgos de
inducción del estado de ánimo a pesar de la elevación. 613 Aunque los ensayos abiertos sugieren beneficios potenciales
de la atomoxetina (nivel 4), 614 , 615 la posibilidad de inducir manía o hipomanía permanece, 616 lo que sugiere la
necesidad de ECA antes de poder hacer recomendaciones clínicas.
Uso de sustancias . El uso de sustancias comórbidas debe tratarse simultáneamente con los síntomas del estado de ánimo,
con un hospital para pacientes internados o un tratamiento residencial comunitario empleado según esté clínicamente
indicado. Un pequeño estudio sugiere que el litio puede ser efectivo para reducir el consumo de sustancias en esta
población (nivel 3), 617 y FFT también deben considerarse (Sección 2). Los ensayos positivos de N -acetilcisteína para los
trastornos por consumo de cannabis entre adolescentes, 618 fumadores, 619 y depresión bipolar entre
adultos 281 sugieren que la N -acetilcisteína puede beneficiar a los adolescentes con trastornos bipolares y SUD
comórbidos; sin embargo, los estudios que examinan esta hipótesis aún no se han completado (nivel 4).
7.3. Manejo del trastorno bipolar en la vejez
7.3.1. Presentación y curso
Debido al envejecimiento de la población en Canadá y muchos países del mundo, el conocimiento de los temas
pertinentes relacionados con el manejo de los adultos mayores es cada vez más importante. Aproximadamente el 6% de
los pacientes ambulatorios de psiquiatría geriátrica y el 10% de los pacientes hospitalizados tienen TB, 620 y
proporcionalmente esta población es una de las mayores usuarias de servicios de salud psiquiátrica y
física. 621 Aproximadamente el 25% de los pacientes con BD en los EE. UU. en 2005 tenían más de 60 años, 622 y para
2030 se espera que >50% de los pacientes con BD tengan >60 años. 623
La prevalencia a lo largo de la vida del TB tardío es de alrededor del 1 % al 2 %, con una prevalencia de 1 año del 0,1 % al
0,7 % en la población general. Alrededor del 90% al 95% de los adultos mayores con trastorno bipolar tienen su episodio
inicial antes de los 50 años, aunque hay una minoría que tendrá un inicio más tardío. 624 , 625 El inicio tardío a menudo se
relaciona con comorbilidad neurológica o física, 626 y puede conllevar un pronóstico negativo, 627 aunque este no es un
hallazgo consistente. 628
Si bien los síntomas de manía o hipomanía generalmente son menos prominentes en los adultos mayores, los síntomas
depresivos y cognitivos se observan con mayor frecuencia, y la hiperactividad, la agresión, el insomnio, la impulsividad y el
abandono de uno mismo pueden representar un riesgo significativo para el paciente y los demás. 629 , 630 La
comorbilidad psiquiátrica también es generalmente más baja que en pacientes más jóvenes, siendo la ansiedad y el uso de
sustancias los más comunes. 631 En comparación con los pacientes más jóvenes, es menos probable que los adultos
mayores utilicen los servicios para pacientes hospitalizados, ambulatorios y de la sala de emergencias, y es más probable
que utilicen los servicios de administración de casos y conservadores. 632
La disfunción cognitiva es una preocupación importante para esta población, con >30% mostrando déficits significativos en
todos los estados de ánimo, incluida la eutimia. 633 Esta disfunción cognitiva es relativamente estable, relacionada con el
número de episodios de humor en etapas anteriores de la vida, y no parece exceder el envejecimiento normal en un
seguimiento de 2 a 5 años. 634 , 635 , 636 El uso de litio se ha asociado con tasas más bajas de trastornos cognitivos en
BD, 637 y los niveles más altos de litio en el agua potable pueden estar asociados con menores riesgos de
demencia, 638 , 639aunque se requieren ensayos prospectivos para evaluar esto definitivamente. Se deben utilizar
instrumentos estandarizados, como la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), para cuantificar la disfunción
cognitiva. Debido al vínculo entre la cognición y el funcionamiento en BD, 634 , 640 se debe considerar el impacto de los
medicamentos (particularmente aquellos con una alta carga anticolinérgica) en la cognición cuando se toman decisiones
de tratamiento. Además, también se debe promover la mejora de los factores de riesgo modificables como la dieta, el
ejercicio y la estimulación mental para disminuir aún más el riesgo de deterioro cognitivo.
7.3.2. Comorbilidad médica
Los adultos mayores con TB tienen un promedio de tres a cuatro comorbilidades médicas, siendo las más comunes el
síndrome metabólico, la hipertensión, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la artritis y las anomalías
endocrinas. 631 , 641 Juntos, estos contribuyen a una reducción en la esperanza de vida de 10 a 15 años en BD en
comparación con las poblaciones no psiquiátricas. 642Debido a estas altas tasas de comorbilidades, la evaluación de un
adulto mayor con TB debe incluir un examen físico y neurológico completo, incluidas las pruebas de laboratorio clínico. La
neuroimagen también debe aplicarse según se indique, particularmente en presencia de signos y síntomas neurológicos
focales o de inicio tardío abrupto, o si la presentación es diferente a la de episodios previos. La coordinación con otros
proveedores de atención médica también es imperativa, ya que esto puede optimizar la salud física, 643 al igual que dejar
de fumar.
7.3.3. Tratamiento farmacológico
Los datos que respaldan la eficacia de los medicamentos en varios estados de ánimo en esta población son limitados, con
solo un único ECA completado hasta la fecha exclusivamente en pacientes geriátricos, que compara litio versus
divalproato para el tratamiento de la manía/hipomanía. 644A pesar de esto, los ensayos abiertos, los estudios naturalistas
y los análisis post hoc de ECA de edades mixtas sugieren que los medicamentos eficaces en adultos en general también
serán efectivos en adultos mayores, aunque se deben considerar consideraciones adicionales con respecto a la
tolerabilidad de los medicamentos y los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia relacionados con la edad. ser
tomado en cuenta. Debido a la gran cantidad de comorbilidades médicas, así como a los cambios físicos relacionados con
el proceso de envejecimiento, en estos pacientes se debe prestar atención estricta a los posibles problemas
farmacocinéticos, las interacciones farmacológicas, los efectos secundarios y la necesidad de un control continuo (consulte
la Sección 8). ).
Entre otros efectos, el litio se ha asociado con efectos neurológicos adversos 645 y enfermedad renal. 646 Divalproex se
ha asociado con efectos secundarios motores 645 y efectos metabólicos (aumento de peso y diabetes mellitus). 647 La
carbamazepina induce las enzimas del citocromo P450 y puede reducir los niveles de divalproex y otros
medicamentos. 648 Con respecto a los antipsicóticos, que ahora se usan con mucha frecuencia para el BD en adultos
mayores, la reducción de la dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes de edad avanzada para reducir el riesgo de
efectos motores, sedación, síndrome metabólico y cognitivos. 649 Existe asociación entre mortalidad y antipsicóticos en
pacientes con demencia 650pero no está claro cómo se debe manejar esto para los pacientes con BD. Recientemente
también ha habido datos que relacionan los antipsicóticos con la lesión renal aguda. 651
En particular, cuando se usa litio en esta población, el nivel de litio y el control renal deben realizarse al menos cada 3 a 6
meses, así como 5 a 7 días después de un ajuste de la dosis de litio o un ajuste de los medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE). ), bloqueadores de los receptores de antiontensina II (BRA), inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) o dosificación de diuréticos tiazídicos. 652 También se debe prestar especial atención a la selección de
la dosis. Un análisis post hoc del estudio STEP‐BD encontró que, mientras que, en promedio, los pacientes mayores
requerían una cantidad similar de medicamentos que los pacientes más jóvenes para lograr la recuperación, se usaron
dosis más bajas. En esa muestra, más del doble de pacientes mayores que de jóvenes se recuperaron usando litio solo (42
% frente a 21 %, respectivamente). 653En general, se recomienda comenzar con una dosis más baja (p. ej., 150 mg por
noche para el litio), con ajustes graduales para alcanzar el extremo más bajo del rango terapéutico para adultos, con una
titulación posterior basada en la tolerabilidad y la eficacia; teniendo en cuenta que algunos pacientes mayores requerirán
niveles sanguíneos similares a los de la población adulta general para lograr la remisión. En el informe del grupo de trabajo
ISBD se puede encontrar más información, incluida la orientación clínica y recomendaciones de tratamiento más
detalladas. 654A la luz de las pautas internacionales muy limitadas para el tratamiento de mantenimiento de adultos
mayores con BD, un grupo de trabajo ISBD está realizando actualmente una encuesta Delphi de expertos internacionales,
y se recomienda a los médicos que consulten esto a medida que los resultados estén disponibles en el futuro (Shulman K,
comunicación personal ).
Los tratamientos farmacológicos se han evaluado utilizando los criterios de solidez de la evidencia de eficacia (Tabla 1) en
adultos mayores, así como seguridad y tolerabilidad (Sección 8). Desafortunadamente, hay escasez de literatura sobre la
eficacia de los tratamientos en adultos mayores. Sin embargo, la experiencia clínica respalda la idea de que los
tratamientos que se sabe que funcionan en las poblaciones de adultos en general también son efectivos en los adultos
mayores. La tolerabilidad puede ser diferente y esta es una consideración importante en la selección del tratamiento en
adultos mayores. Los principios generales para el manejo de episodios agudos descritos en las Secciones 3 y 4 también se
aplican a esta población.
Acute mania
Se recomienda la monoterapia con litio (nivel 2) 644 o divalproex (nivel 2) 644 como tratamiento de primera línea. La
quetiapina (nivel 2) 655 puede considerarse de segunda línea. Asenapina (nivel 4), 656 , 657 aripiprazol (nivel
4), 658 risperidona (nivel 4), 659 o carbamazepina (nivel 4) 654 pueden aplicarse como tratamientos de tercera línea. Para
los episodios resistentes al tratamiento, también se deben considerar la clozapina (nivel 4) 660 y la TEC (nivel 4) 654 .
depresión bipolar
No hay ECA de ningún agente en adultos mayores con depresión bipolar aguda. Los análisis post hoc de los ECA indican la
eficacia de la monoterapia con quetiapina (nivel 2) 661 y lurasidona (nivel 2) 662 y, por lo tanto, se recomiendan como
opciones de primera línea. Sin embargo, en adultos mayores, dada la preocupación por los efectos secundarios de los
antipsicóticos atípicos, los médicos pueden desear probar litio o lamotrigina primero en función de su eficacia en
poblaciones adultas, aunque la evidencia de eficacia es limitada en adultos mayores (litio, nivel 4; lamotrigina , nivel
4). 663 , 664 Divalproex (nivel 4), aripiprazol (nivel 4), 658 y carbamazepina (nivel 4) 665 son opciones de tercera línea. TEC
(nivel 4) 654es una opción importante que se debe considerar en casos resistentes al tratamiento, para pacientes suicidas
o para pacientes con ingesta inadecuada de alimentos o líquidos.
Si bien el uso de antidepresivos en TB sigue siendo controvertido 260 , 426 y no se han realizado estudios en TB de mayor
edad; los antidepresivos se usan con frecuencia en esta población (> 40% de los pacientes). 666 Los antidepresivos con
menor potencial de cambio maníaco (p. ej., ISRS y bupropión) 260 usados en combinación con estabilizadores del estado
de ánimo pueden ser beneficiosos en pacientes seleccionados que no pueden tolerar/no responden a otros agentes con
una base de evidencia geriátrica más sólida. Siempre se deben considerar las posibles interacciones de medicamentos con
medicamentos en curso para afecciones no psiquiátricas.
Mantenimiento
La elección de los agentes debe basarse en lo que ha sido efectivo en la fase aguda, siendo las opciones recomendadas
con datos de eficacia geriátrica litio (nivel 2), 667 , 668 lamotrigina (nivel 2), 668 y divalproex (nivel 3). 667
7.4. Manejo de condiciones comórbidas en el trastorno bipolar
7.4.1. Trastornos psiquiátricos comórbidos
7.4.1.1. Epidemiología
La mayoría de los pacientes diagnosticados con TB también tendrán al menos un diagnóstico psiquiátrico comórbido. Las
condiciones comórbidas más comunes son el trastorno por uso de sustancias, el trastorno de ansiedad, el trastorno de la
personalidad y el trastorno del control de los impulsos (como TDAH, ODD y CD). 45 La comorbilidad afecta el curso de los
TB al aumentar la probabilidad de resistencia al tratamiento y el riesgo de suicidio, y también al aumentar el tiempo
dedicado a los síntomas perjudiciales. 34 , 50 , 669 , 670
Al tratar condiciones comórbidas, determinar qué trastorno abordar primero requiere una consideración
cuidadosa. Algunos trastornos comórbidos pueden controlarse con el mismo tratamiento empleado para controlar los
síntomas bipolares (p. ej., quetiapina para la ansiedad comórbida y BD), mientras que otros trastornos comórbidos (p. ej.,
TDAH) pueden requerir tratamientos distintos. Es importante destacar que algunos tratamientos para trastornos
comórbidos pueden conducir a la desestabilización de los síntomas bipolares; por ejemplo, un antidepresivo empleado
para tratar un trastorno de ansiedad puede provocar una elevación del estado de ánimo.
El manejo seguro y efectivo de las condiciones comórbidas a menudo requiere la implementación de un enfoque
jerárquico, según las necesidades y preferencias individuales de cada paciente. En general, el trastorno o síntoma asociado
con la mayor morbilidad y mortalidad, como la manía aguda, la psicosis o la ideación suicida, debe tratarse primero. Los
trastornos por uso de sustancias pueden abordarse de manera simultánea o secuencial, según la gravedad y la
contribución a la inestabilidad del estado de ánimo. Una vez que se establece la estabilidad del estado de ánimo, debe
seguir el tratamiento de condiciones comórbidas adicionales, como TDAH o trastornos metabólicos, según su impacto y la
preferencia del paciente.
Hay una escasez de investigación para guiar el mejor manejo de BD en el contexto de condiciones comórbidas. Ha habido
pocos ensayos diseñados con síntomas comórbidos como objetivo principal para los tratamientos estabilizadores del
estado de ánimo; la evidencia se deriva principalmente del análisis secundario de los datos publicados. Por lo tanto, la
investigación limitada que informa el tratamiento de las comorbilidades restringe nuestra capacidad para hacer
recomendaciones definitivas. Sin embargo, debido a que la comorbilidad es tan común y onerosa para los pacientes, el
manejo adecuado es una realidad diaria desafiante en la práctica clínica. Por lo tanto, CANMAT decidió brindar una breve
descripción general de los problemas clínicos relevantes y la base de evidencia de los tratamientos farmacológicos para el
tratamiento de poblaciones comórbidas. Se recomienda al lector que consulte las siguientes referencias sobre el papel de
los tratamientos psicológicos en el manejo de la comorbilidad.671, 672, 673
Trastornos por uso de sustancias
Dos revisiones recientes indicaron que la tasa de prevalencia de SUD comórbido en BD es de alrededor del 33 % en
encuestas de población general 674 y de aproximadamente el 45 % en entornos clínicos. 675 SUD puede afectar
negativamente el curso de BD, lo que resulta en tasas más bajas de remisión, 407 un mayor número de
hospitalizaciones, 676 , 677 y un mayor riesgo de intentos de suicidio 429 y quizás muertes por suicidio. 678
El consumo de sustancias debe abordarse lo antes posible, ya que es probable que interfiera con el tratamiento del BD. Sin
embargo, la presencia de un SUD no debe impedir un intento de tratar el BD, lo que podría resultar en que un individuo
sea más susceptible al tratamiento. Dado que la direccionalidad de la interacción entre SUD y BD rara vez está clara en la
práctica clínica, se recomienda que las dos condiciones se traten simultáneamente.
Se puede encontrar una discusión más detallada sobre el impacto y los principios generales del tratamiento de la
comorbilidad del uso de sustancias en una publicación del grupo de trabajo CANMAT, 679 y otras revisiones 673 , 681 y un
metanálisis 680 publicado sobre el tema desde 2012. Aquí proporcionamos una breve actualización sobre los tratamientos
farmacológicos identificados en la publicación del Grupo de trabajo CANMAT. Es importante señalar que los criterios para
el nivel de evidencia utilizados aquí son más estrictos que los aplicados al informe del Grupo de Trabajo.
Los niveles de evidencia para el tratamiento del TUS comórbido son bajos. Esto se debe a (i) la escasez de datos, (ii) la
complejidad de los diseños de estudio (dado el hecho de que muchos pacientes usarán más de una sustancia) y, lo que es
más importante, (iii) la inconsistencia de las variables de resultado utilizadas en estos estudios; dificultando la
comparación directa de los resultados. No obstante, existen algunas recomendaciones basadas en la evidencia para los
médicos, que comienzan con los principios generales del tratamiento: si es posible, evite los medicamentos que puedan
aumentar el riesgo de desestabilizar el BD y elija tratamientos que puedan ayudar a ambas afecciones.
Trastorno por consumo de alcohol
Una combinación de divalproex y litio es el único tratamiento para el trastorno por consumo de alcohol comórbido con BD
que cumple los criterios para el nivel 2 de evidencia. 682 , 683 En un ECA pequeño, hubo una reducción significativa en el
número de tragos por día de consumo, así como por día de consumo excesivo, en el grupo de combinación en
comparación con el grupo con litio solo cuando se agregó la adherencia al tratamiento como una covariable . Solo hay
evidencia de nivel 3 para la monoterapia con lamotrigina, 684 y divalproato o como complemento. 685 , 686 , 687 Si bien
el litio también puede mostrar algunos beneficios (nivel 3), 617debe usarse con precaución en bebedores empedernidos
debido al posible desequilibrio electrolítico; y los anticonvulsivos justifican pruebas de función hepática y niveles de lipasa
antes de iniciar el tratamiento. Los agentes para el trastorno primario por consumo de alcohol también pueden mostrar
beneficios en el TB, como el disulfiram (nivel 3), 688 , 689 , 690 , 691 naltrexona (nivel 3) 692 , 693 , 694 , 695 y
gabapentina (nivel 4). 696 , 697 Además, las pautas para la farmacoterapia en la dependencia del alcohol solo pueden
ofrecer alguna orientación en ausencia de ensayos específicos de comorbilidad. 698
La quetiapina no se recomienda para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol comórbido con BD debido a la
falta de eficacia. El tratamiento complementario con quetiapina no fue más efectivo que el complemento con placebo
para reducir el número de tragos por día u otras medidas relacionadas con el alcohol en pacientes con BDI 699 o BDI y BDII
con dependencia del alcohol (nivel 1 negativo). 700 En otro ECA, la monoterapia con quetiapina o la terapia adicional a los
estabilizadores del estado de ánimo se comparó con la monoterapia con placebo o la terapia adicional en pacientes con
depresión bipolar con trastornos comórbidos de ansiedad y uso de sustancias. 701 No se encontró una mejoría
significativa en los síntomas depresivos o de ansiedad, pero los resultados relacionados con el consumo de alcohol o
sustancias no se informaron por separado.
No se dan recomendaciones específicas con respecto al acamprosato en este momento. En un ECA más pequeño, el
complemento de acamprosato fue ineficaz para mejorar los resultados relacionados con el consumo de alcohol en
pacientes BDI/BDII con dependencia del alcohol (nivel 3 negativo) 702 pero un análisis post hoc mostró una pequeña
disminución de las puntuaciones de la Impresión Clínica Global para la gravedad del consumo de sustancias hacia el final
del juicio. Se necesitan más estudios.
Trastorno por consumo de cannabis
Alrededor del 20% de los pacientes con BD tienen un trastorno por consumo de cannabis en algún momento de su
vida. 675 El trastorno por consumo de cannabis se asocia con una edad más joven, polaridad de episodios
maníacos/mixtos, presencia de características psicóticas y dependencia comórbida de la nicotina, trastorno por consumo
de alcohol y otros SUD. 703 El uso de cannabis también se asocia con más tiempo en episodios afectivos y ciclos
rápidos. 704
Existe una investigación limitada sobre las opciones de tratamiento para este SUD frecuente. El litio y/o el divalproato
tienen evidencia de nivel 3. 617 , 682 , 685 , 686 , 687 La quetiapina no proporcionó ningún beneficio en términos del
estado de ánimo y los síntomas de ansiedad en una pequeña submuestra de pacientes con TB altamente
comórbidos. trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y trastorno por consumo de cannabis 701 (nivel 3 negativo). No se
informó el efecto de la quetiapina sobre resultados específicos relacionados con el consumo de cannabis.
Estimulantes: trastornos por consumo de cocaína, anfetamina y metanfetamina
La terapia adyuvante con citicolina tuvo un resultado positivo en dos ECA en pacientes con TB con trastorno por consumo
de cocaína comórbido, aunque los beneficios de la citicolina disminuyeron con el tiempo en el estudio más reciente (nivel
2). 705 , 706
El litio o el divalproex, ya sea solos o combinados, demostraron su utilidad en estudios pequeños que abordaron el
trastorno por consumo de cocaína 682 , 685 , 686 , 687 , 707 , 708 (nivel 4). La quetiapina en monoterapia o en
combinación con el tratamiento en curso muestra evidencia de eficacia para el trastorno por uso de cocaína, anfetamina y
metanfetamina 709 , 710 , 711 (nivel 3). La risperidona se ha estudiado sola y como agente complementario para la
cocaína y para los trastornos por consumo de metanfetamina con evidencia de eficacia de nivel 3. 711 , 712
El bupropión tiene informes anecdóticos que favorecen la eficacia en los trastornos por consumo de cocaína (nivel
4). 713 La citicolina mejoró los síntomas depresivos en pacientes con trastorno por uso de metanfetamina y depresión
bipolar. 714
La lamotrigina se estudió en un ECA de diez semanas de lamotrigina versus placebo agregado a la medicación en curso. Si
bien los resultados fueron negativos para la variable de resultado a priori (pruebas de detección de drogas en orina
positivas), fueron positivos en el resultado secundario de la cantidad de dólares gastados por semana en compras de
cocaína (nivel 2 negativo). 715
Trastorno por consumo de opioides
Si bien la metadona tiene la mayor evidencia de eficacia en el TB comórbido y el trastorno por uso de opioides (nivel
3), 716 , 717 debido a la falta de investigación en esta área y la creciente preocupación relacionada con el riesgo de
sobredosis, los médicos deben consultar la Iniciativa Canadiense de Investigación en Sustancias. Pautas nacionales de
tratamiento de uso indebido (CRISM) sobre el trastorno primario por consumo de opioides cuando estén disponibles
(anticipado en 2018) para obtener más asesoramiento sobre el manejo de los trastornos por consumo de opioides en sus
pacientes.
Otros
El tratamiento complementario con olanzapina fue eficaz para disminuir los síntomas maníacos y las medidas de consumo
de sustancias, como la reducción de los antojos en pacientes hospitalizados (nivel 2). 718 El aripiprazol tiene evidencia de
nivel 4 para disminuir el ansia de alcohol, pero no el consumo, y evidencia de nivel 4 para disminuir el consumo de cocaína
en usuarios de múltiples sustancias. 719
Desórdenes de ansiedad
Los pacientes con TB presentan con frecuencia síntomas de ansiedad y trastornos de ansiedad comórbidos (TAG, trastorno
de pánico, trastorno de estrés postraumático y otros). Las muestras clínicas indican que el 24%-56% de los pacientes con
TB cumplen criterios para uno o más trastornos de ansiedad, con las tasas más altas en mujeres. 720 Los síntomas de
ansiedad comórbidos y los trastornos de ansiedad se asocian con un mayor número de episodios del estado de ánimo y
síntomas depresivos, que incluyen tendencias suicidas y trastornos del sueño, y un mayor deterioro del funcionamiento
psicosocial y la calidad de vida. 721 La presencia de un trastorno de ansiedad comórbido también se asocia con altas tasas
de uso de antidepresivos, 722 que deben emplearse con precaución debido a su potencial para desestabilizar el estado de
ánimo (Sección 4).
Si bien el informe 720 del grupo de trabajo CANMAT describió extensamente los estudios clave y las recomendaciones de
tratamiento, esas recomendaciones se han actualizado a continuación. Sin embargo, sigue siendo cierto que existen pocos
estudios que se hayan centrado exclusivamente en los síntomas de ansiedad o los trastornos comórbidos con el TB, ya sea
por la eficacia o la seguridad del tratamiento. Si bien existen opciones de tratamiento, las limitaciones resultantes de la
escasez de datos impiden el desarrollo de pautas claras o algoritmos de tratamiento.
En las recomendaciones CANMAT de 2012 para el manejo de la ansiedad comórbida se recomendó un enfoque "paso a
paso". En general, la estabilización del estado de ánimo es la prioridad antes de considerar tratamientos específicos para
la ansiedad (Figura 9). A pesar de la experiencia clínica, los antidepresivos, en particular los agentes serotoninérgicos,
deben emplearse con precaución debido a su potencial para provocar la desestabilización del estado de ánimo. Si bien las
benzodiazepinas son una herramienta clínica importante porque pueden aliviar rápidamente la ansiedad, los médicos
deben esforzarse por prescribirlas en la dosis más baja posible durante el período más breve posible, dadas las
preocupaciones sobre el riesgo de suicidio, el abuso y la dependencia. La TCC continúa siendo un tratamiento de primera
línea apropiado para la ansiedad.

Figura 9
¿Cuál es la función de los tratamientos primarios para los trastornos de ansiedad en el tratamiento de la ansiedad
comórbida en el trastorno bipolar? ECA, ensayo controlado aleatorizado [La figura en color se puede ver
en http://wileyonlinelibrary.com ]
Trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico
La quetiapina fue superior al placebo y al divalproato para mejorar los síntomas de ansiedad en pacientes con TAG
comórbido y/o trastorno de pánico (nivel 2). 724 Además, los análisis secundarios de varios ECA indican que la
monoterapia con quetiapina reduce significativamente los síntomas del TAG y el trastorno de pánico en pacientes con
depresión bipolar. 290 , 313 , 725 Los ensayos negativos incluyen risperidona versus placebo en pacientes con TB y TAG
comórbido y/o trastorno de pánico 726 y ziprasidona versus placebo en un ensayo similar. 727
Para pacientes eutímicos y tratados con litio, la adición de lamotrigina u olanzapina ha demostrado efectos ansiolíticos
similares (nivel 3). 728 En un análisis post hoc secundario, las combinaciones de olanzapina y fluoxetina (nivel 3) y, en
menor medida, la monoterapia con olanzapina, fueron eficaces para reducir la ansiedad en pacientes con depresión
bipolar. 314
La gabapentina empleada como tratamiento adyuvante en estudios abiertos redujo los síntomas de ansiedad en pacientes
con TB (nivel 4). 696 , 729 Dado su perfil de efectos secundarios relativamente benignos y su eficacia en otros trastornos
de ansiedad primarios, la gabapentina es una estrategia adecuada.
Trastorno obsesivo compulsivo
El trastorno obsesivo compulsivo se volvió a clasificar en el DSM‐5 y ya no se caracteriza como un trastorno de
ansiedad; sin embargo, la ansiedad es una característica cardinal. El TOC es una condición comórbida en el 10%-20% de los
pacientes con TB 730 , 731 , 732 , 733 en comparación con el 2%-3% en la población general. 734 Sin embargo, la
prevalencia parece variar ampliamente, según el entorno clínico y el subtipo bipolar. 731 El TOC comórbido puede ser más
común en niños y adolescentes con BD que en adultos 731 y se ha informado que ocurre más comúnmente con BD que
con otros trastornos de ansiedad, 735 aunque otros estudios no han encontrado esa asociación. 736
Cuando se diagnostica comorbilidad con BD, el TOC se ha asociado con un inicio más temprano de BD, una mayor cantidad
de episodios de humor previos, ciclos rápidos, estacionalidad, abuso de sustancias y un funcionamiento general más
bajo. 732 , 737 , 738 , 739 , 740 , 741 , 742 Jeon et al realizaron recientemente una revisión exhaustiva de pacientes
diagnosticados con TB y TOC comórbido y encontraron el doble de la tasa de cambio farmacológico a manía o hipomanía,
pero sugirieron que esto podría deberse a la uso más frecuente de antidepresivos en esa población. 732 Otros autores han
planteado preocupaciones similares. 743
Los síntomas del TOC pueden preceder o seguir a los síntomas del estado de ánimo y la gravedad de los síntomas del TOC
tiende a fluctuar con los cambios de humor. 744 La alta tasa de coocurrencia y las muchas características clínicas
compartidas del TOC y el BD sugieren una neurobiología compartida. Algunos investigadores han postulado que la alta
tasa de coocurrencia podría reflejar un fenotipo bipolar distinto en lugar de trastornos separados. 736 , 745
Los síntomas del TOC pueden remitir durante el tratamiento efectivo de BD; los estabilizadores del estado de ánimo solos
o con antipsicóticos atípicos pueden ser adecuados para resolver los síntomas comórbidos del TOC y los antidepresivos
pueden no ser necesarios para la mayoría de los pacientes. 730 , 736 Si se usan antidepresivos, la experiencia clínica
sugiere que se prefieren los ISRS, pero debido al riesgo potencial de cambio maníaco, los médicos deben optimizar los
agentes antimaníacos profilácticos antes del inicio. El informe del Grupo de trabajo CANMAT de 2012 incluyó varios
informes de casos pequeños que indican el beneficio potencial del
litio, 743 anticonvulsivos, 743 , 746 olanzapina, 747 , 748 risperidona, 749 ,750 quetiapina 751 y aripiprazol 752 para el
tratamiento del TOC comórbido (todas las pruebas de nivel 4).
Desde la publicación de CANMAT de 2012, ha habido evidencia nueva muy limitada con respecto al tratamiento de BD y
TOC comórbidos. Dos informes de casos publicados describieron el empleo exitoso de aripiprazol una vez al mes 753 y por
vía oral 754 para pacientes con síntomas bipolares y TOC intratables. Otro informe de caso describió los beneficios de la
TEC, 755 y un ensayo pequeño también encontró beneficios con topiramato adyuvante (nivel 3). 756
Desorden de personalidad
Un metanálisis indica que el 42% de los pacientes con TB también tienen un trastorno de personalidad comórbido, y esta
característica puede ser tanto un factor de confusión diagnóstico como un predictor de una peor respuesta al
tratamiento. El más prevalente fue el trastorno de personalidad obsesivo compulsivo (18%), seguido de los trastornos de
personalidad borderline (16%), evitativo (12%), paranoico (11%) e histriónico (10%). 757 A pesar de la alta prevalencia de
estas comorbilidades, la investigación que evalúa la efectividad de los tratamientos es escasa. Las recomendaciones del
grupo de trabajo CANMAT describen cuestiones clave en el manejo de los trastornos de la personalidad, incluida la
relación entre los trastornos de la personalidad y del estado de ánimo, el diagnóstico preciso y el efecto sobre la respuesta
al tratamiento y el curso clínico. 758
Las recomendaciones del grupo de trabajo CANMAT de 2012 para el trastorno de personalidad comórbido concluyeron
que el divalproex (nivel 3) 466 y la lamotrigina (nivel 4) 759 pueden proporcionar algún alivio sintomático para el trastorno
límite de personalidad comórbido. La psicoeducación podría ser valiosa, como lo demostró un pequeño ECA que incluyó
pacientes con cualquier trastorno de personalidad comórbido (nivel 3) 760 . Ese estudio, junto con otro ensayo pequeño
que combinó la psicoeducación y el entrenamiento de habilidades para pacientes con un trastorno del estado de ánimo
más un trastorno de la personalidad e ideación suicida (nivel 3), 761mostró un beneficio modesto a largo plazo. Se
necesitan estudios más amplios y específicos. También hay datos que respaldan la utilidad de DBT para el tratamiento de
BD, que tiene datos sólidos sobre la eficacia en el tratamiento del trastorno límite de la personalidad. 75 , 762 , 763
Desde que se publicaron esas recomendaciones de CANMAT en 2012, pocos estudios nuevos han contribuido
significativamente a nuestra comprensión del tratamiento adecuado de estos trastornos altamente comórbidos. Alesiani y
sus colegas evaluaron el valor del programa de Entrenamiento de Sistemas para la Previsibilidad Emocional y la Resolución
de Problemas (STEPPS) para 32 sujetos con trastorno de personalidad y trastorno del estado de ánimo (la mitad de MDD y
la mitad de BD, en su mayoría BDII) y antecedentes de intentos de suicidio o autolesiones. y desregulación emocional y
conductual. Aunque los resultados son preliminares debido al pequeño tamaño de la muestra y la alta tasa de abandono,
los hallazgos indican que dicho tratamiento grupal puede mejorar los síntomas, así como reducir los intentos de suicidio y
las hospitalizaciones. 761
7.4.1.2. TDAH
El TDAH y el BD coexisten con mucha más frecuencia de lo que se esperaría en función de sus prevalencias individuales en
la población general. Aproximadamente del 10 al 20 % de los pacientes con TB cumplen los criterios de TDAH en adultos y
hasta el 20 % de los adultos con TDAH también cumplen los criterios de TB. 764 El BD y el TDAH tienen un alto grado de
superposición de síntomas, lo que dificulta el diagnóstico comórbido y requiere una cuidadosa atención a la historia
infantil y al curso de la enfermedad a lo largo de la vida. Los pacientes con TDAH comórbido a menudo experimentan un
curso más refractario al tratamiento, más episodios del estado de ánimo, mayor deterioro funcional y un mayor riesgo de
suicidio. 765
El tratamiento del TDAH que presenta comorbilidad con BD se analiza en detalle en un documento anterior de
recomendación del grupo de trabajo CANMAT. 765 Las recomendaciones fueron tratar los síntomas bipolares primero con
estabilizadores del estado de ánimo y/o antipsicóticos atípicos para estabilizar el estado de ánimo antes de considerar el
tratamiento de los síntomas del TDAH. Sales mixtas de anfetamina (nivel 3), 611 metilfenidato (nivel 3), 612 atomoxetina
(nivel 4), 615 bupropión (nivel 4), 766 o lisdexanfetamina (nivel 4) 767 se ha informado que los complementos de los
tratamientos estabilizadores del estado de ánimo son eficaz para mejorar los síntomas del TDAH.
En un estudio del registro nacional sueco de pacientes con BD y TDAH, la monoterapia con metilfenidato aumentó
significativamente el riesgo de manía, mientras que los pacientes tratados simultáneamente con un estabilizador del
estado de ánimo experimentaron una reducción significativa del riesgo de manía cuando se empleó metilfenidato. 289
7.4.2. Trastornos metabólicos comórbidos
7.4.2.1. Epidemiología
Si bien existe evidencia consistente que muestra la alta prevalencia de condiciones médicas comórbidas en
BD 768 , 769 , 770 , 771 , 772 , 773 , 774 y el impacto negativo que estos diagnósticos tienen sobre la
longevidad, 775 , 776estas condiciones con frecuencia no se diagnostican o no se tratan. En un gran análisis transversal del
Reino Unido de conjuntos de datos electrónicos que involucraron a 1,7 millones de pacientes en atención primaria,
aquellos diagnosticados con TB, en comparación con controles sanos, tenían tasas más bajas de diagnósticos (odds ratio
[OR] 0,59, intervalo de confianza del 95% [IC ] 0,54 a 0,63) y tratamiento de afecciones médicas, a pesar de las tasas más
altas de una (OR 1,2, IC del 95% 1,16 a 1,39) o múltiples enfermedades (OR 1,44, IC del 95% 1,3 a 1,64). 769
El síndrome metabólico en particular es una comorbilidad altamente prevalente, presente en el 20-65% de los pacientes
con TB. 777 Definido como un conjunto de características clínicas y bioquímicas, que incluyen adiposidad abdominal,
hipertensión, alteración de la glucosa en ayunas, diabetes mellitus y dislipidemia aterogénica, 778 el síndrome metabólico
no solo aumenta en gran medida el riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus y mortalidad prematura de un
individuo 779 sino también empeora los resultados clínicos bipolares. 780 , 781El aumento del índice de masa corporal
(IMC) contribuye de manera importante al síndrome metabólico, aunque la disfunción metabólica no siempre se
acompaña de sobrepeso/obesidad, por lo que los pacientes con un IMC normal también deben recibir un control regular
(Sección 8).
Se ha planteado la hipótesis de que el BD y el síndrome metabólico comparten un conjunto de factores de riesgo comunes
y una fisiopatología superpuesta. 782 , 783 , 784 Si bien los medicamentos utilizados para tratar el TB, en particular los
antipsicóticos atípicos, también pueden provocar disfunción metabólica y problemas de peso (Sección 8), acceso
insuficiente a la atención médica primaria y preventiva, nivel socioeconómico bajo, inactividad habitual, disfunción de la
insulina, la inflamación y la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la adversidad infantil también son contribuyentes
importantes. 785
Principios de la Gestión
Como se señaló anteriormente en estas guías, los adultos mayores comúnmente tienen tres o más comorbilidades
médicas que contribuyen a la expectativa de vida de 10 a 15 años más baja en comparación con las poblaciones no
psiquiátricas. 642 Las comorbilidades médicas más comunes son el síndrome metabólico, la hipertensión, la diabetes, las
enfermedades cardiovasculares, la artritis y los trastornos endocrinos. 631 , 641 Esto destaca la necesidad de vigilancia al
tratar a todos los pacientes con TB, incluidas las evaluaciones periódicas de sus parámetros metabólicos.
Trabajar en colaboración con otros miembros del equipo de atención médica de un paciente es un aspecto esencial de una
buena atención clínica. El tratamiento integral de las condiciones médicas comórbidas debe incluir un enfoque basado en
un equipo multidisciplinario, que incluya atención primaria, especialistas médicos, enfermeras, psicólogos y trabajadores
sociales, según corresponda, y los pacientes deben desempeñar un papel activo en su atención. Las estrategias de
tratamiento deben centrarse tanto en los síntomas psiquiátricos como en los problemas médicos y los factores de riesgo.
Una estrategia prometedora para mejorar la atención médica de las personas con BD es a través de "hogares médicos de
atención primaria" donde las personas con una enfermedad mental grave y al menos otra afección crónica reciben
atención integrada. Si bien la mayoría de los estudios no separan el BD de otras enfermedades mentales importantes en
los análisis, las muestras combinadas en el programa de Hogares Médicos de Carolina del Norte indican que los pacientes
con TB (n = 13 406) en hogares médicos de atención primaria tenían un mayor uso de la atención primaria y la salud
mental especializada. la atención médica en comparación con los controles emparejados por propensión, y un uso
marginalmente menor de los servicios de emergencia. Sin embargo, de los tres grupos de diagnóstico estudiados
(depresión, esquizofrenia y TB), el uso de servicios preventivos como la detección de lípidos y la detección de cáncer solo
fue mayor en el subgrupo con depresión. 786Al mismo tiempo, un estudio canadiense transversal que examinó los
hogares médicos centrados en el paciente en la práctica naturalista encontró que, cuando la lista era electiva, las personas
con TB y psicosis fueron excluidas diferencialmente (riesgo relativo [RR] 0,92, IC del 95%: 0,90-0,93). ), 787 sugiriendo que
deben realizarse esfuerzos concentrados para garantizar un acceso adecuado a estos servicios.
Recomendaciones de tratamiento
Las estrategias de tratamiento dirigidas a los trastornos metabólicos deben incluir intervenciones no farmacológicas en el
estilo de vida. Se recomienda encarecidamente reemplazar los medicamentos psiquiátricos de "alto riesgo metabólico"
con medicamentos que tengan un perfil más favorable si la ventaja terapéutica del agente de alto riesgo sobre la
alternativa es mínima y persisten los problemas metabólicos/de peso. Se debe considerar la cirugía bariátrica después de
intentos fallidos de las estrategias antes mencionadas si el individuo tiene un IMC ≥27 con morbilidad relacionada con el
peso o un IMC ≥30 sin morbilidad metabólica significativa. Se remite a los lectores al informe 785 del Grupo de Trabajo
CANMAT para una discusión más detallada sobre los principios fundamentales para el manejo de las condiciones
metabólicas en pacientes con BD.
Si bien no hay evidencia específica sobre el tratamiento de la dislipidemia o la hipertensión comórbidas en BD, cabe
señalar que muchos de los medicamentos utilizados para controlar estos trastornos médicos comórbidos tienen evidencia
epidemiológica o incluso de ensayos clínicos de que pueden beneficiar el estado de ánimo. Los ejemplos incluyen
estatinas, aspirina y antagonistas de la angiotensina. 788 , 789 , 790 , 791 , 792 , 793 Las implicaciones son que los médicos
deben participar activamente en el manejo de estos trastornos y deben seleccionar terapias de aquellos agentes que
pueden tener beneficios en los síntomas del estado de ánimo. Nuevamente, esto es concordante con la noción de vías de
riesgo compartidas para estos trastornos no transmisibles.
7.4.3. Otras condiciones médicas comórbidas
Dos estudios de una muestra aleatoria de 1 millón de personas, tomados de una gran cohorte retrospectiva basada en la
población en Taiwán, demostraron una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y cáncer asociado con el
tratamiento con litio para BD. El grupo de litio se comparó con controles emparejados por propensión.
El primer estudio informó un cociente de riesgos instantáneos para el accidente cerebrovascular durante 11 años de 0,39
(IC del 95%: 0,22 a 0,68) para los que recibieron prescripción de litio, incluso al ajustar los riesgos asociados con los
antipsicóticos típicos y atípicos. El riesgo reducido también se correlacionó con una dosis más alta, una mayor duración del
tratamiento y una mayor tasa de exposición al litio. 794 En el segundo estudio, en una muestra de 4729 pacientes
diagnosticados con BD, la exposición al litio se asoció con un riesgo reducido de cáncer, en comparación con un grupo con
medicamentos anticonvulsivos recetados. (Litio con o sin anticonvulsivo HR = 0,735; IC del 95%: 0,55 a 0,97). El estudio
también demostró una relación dosis-respuesta. 795Sin embargo, en un gran estudio de cohorte de BD posterior (n =
9651) centrado en el cáncer genitourinario, el litio no se asoció con ningún cambio en el riesgo. 796
Un metanálisis reciente sugiere un mayor riesgo de demencia en BD. 797 Existe cierta evidencia de que el litio en el agua
potable reduce el riesgo de demencia en la población general 638 al igual que el uso de litio en pacientes con BD. 798

8. SEGURIDAD Y MONITOREO
8.1. Evaluación médica e investigaciones de laboratorio.
Un historial médico completo, incluida la evaluación del IMC y las investigaciones de laboratorio de referencia (Tabla 23)
debe realizarse antes de iniciar el tratamiento farmacológico del TB o, en el caso de una situación clínica aguda, tan pronto
como el paciente coopere. Para obtener más detalles, se remite a los lectores a las pautas integrales para el monitoreo de
seguridad en BD. 652 En mujeres en edad fértil, se debe descartar el embarazo y se les debe asesorar sobre la posibilidad
de que lamotrigina y carbamazepina afecten la eficacia de los anticonceptivos orales antes de iniciar la farmacoterapia.
Tabla 23
Investigaciones de laboratorio de referencia en pacientes con trastorno bipolar
CBC
Glucosa en ayuno
Perfil lipídico en ayunas (TC, vLDL, LDL, HDL, TG)
plaquetas
Electrolitos y calcio
Enzimas del hígado
Bilirrubina sérica
Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial
análisis de orina
Toxicología de la orina para el uso de sustancias
Suero de creatinina
eGFR
 Depuración de creatinina de 24 h (si hay antecedentes de enfermedad renal)
Hormona estimulante de la tiroides
Electrocardiograma (>40 años o si está indicado)
Prueba de embarazo (si corresponde)
prolactina

CBC, hemograma completo; FGe: filtrado glomerular estimado; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de
baja densidad; CT, colesterol total; TG, triglicéridos; vLDL, lipoproteína de muy baja densidad (Adaptado de Yatham et al.
2006 2 ).
Para aquellos en terapia de mantenimiento con litio, función tiroidea y renal, así como calcio plasmático 799debe
evaluarse a los 6 meses y al menos una vez al año a partir de entonces o según esté clínicamente indicado. Se debe
obtener la historia menstrual (para evaluar el síndrome de ovario poliquístico), el perfil hematológico y las pruebas de
función hepática a intervalos de 3 a 6 meses durante el primer año, y luego anualmente y según esté clínicamente
indicado, en pacientes en tratamiento de mantenimiento con divalproex. Los pacientes que inician el tratamiento con
lamotrigina o carbamazepina deben ser educados de forma rutinaria sobre los riesgos de erupciones cutáneas y la
posibilidad de síndrome de Stevens‐Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Se les debe recomendar que se
comuniquen con el médico tratante si observan algún tipo de erupción cutánea o úlceras en las mucosas, ya que requieren
una evaluación médica urgente para determinar la naturaleza de las erupciones/úlceras y la implementación de las
opciones de tratamiento más apropiadas que pueden incluir la suspensión de estos medicamentos y la instauración de
otras estrategias terapéuticas para tratar erupciones graves y prevenir la desestabilización de BD. Además, antes de
comenzar con la carbamazepina, los pacientes con ascendencia en poblaciones genéticamente en riesgo, como los chinos
Han y otros pacientes asiáticos, deben someterse a un genotipado para garantizar que no tengan el alelo del antígeno
leucocitario humano (HLA)‐B*1502, que confiere un alto riesgo de SJS/NET con carbamazepina.800 Además, aquellos en
tratamiento con carbamazepina deben medirse los niveles de sodio sérico al menos una vez al año y según esté
clínicamente indicado dado el riesgo de hiponatremia con este compuesto. Los pacientes que toman antipsicóticos
atípicos deben controlar su peso mensualmente durante los primeros 3 meses y cada 3 meses a partir de entonces. La
presión arterial, la glucosa en ayunas y el perfil de lípidos deben evaluarse a los 3 y 6 meses, y luego anualmente. Los niños
menores de 10 años, las personas mayores, los pacientes con enfermedades médicas y los pacientes que reciben
tratamientos combinados deben recibir un control más frecuente. La reaparición de los síntomas clínicos, así como los
signos de disfunción hematológica, hepática, cardiovascular y neurológica, también debe indicar la necesidad de
investigaciones adicionales.
Los pacientes que reciben tratamiento deben ser monitoreados regularmente para detectar efectos secundarios, incluidos
cambios de peso y otros eventos adversos como síntomas extrapiramidales (EPS).
8.2. Monitoreo de los niveles séricos de medicamentos
Los pacientes que toman litio, divalproato o carbamazepina necesitan que sus niveles séricos de medicación sean
monitoreados regularmente. Esto es particularmente importante para aquellos que pueden no cumplir con el
tratamiento. La medición de los niveles séricos debe repetirse en el punto mínimo, que es aproximadamente 12 horas
después de la última dosis. Se recomienda establecer dos niveles séricos consecutivos en el rango terapéutico durante la
fase aguda para litio y divalproato, y luego repetir la medición cada 3 a 6 meses o con mayor frecuencia si está
clínicamente indicado. Para la carbamazepina, el control de los niveles séricos se realiza principalmente para garantizar
que los niveles no estén en el rango tóxico y para verificar la adherencia al tratamiento, ya que no existe una relación
establecida entre la eficacia y el nivel sérico; por lo tanto,
El nivel sérico objetivo de litio en el tratamiento agudo es de 0,8 a 1,2 mEq/L (0,4 a 0,8 mEq/L en adultos mayores),
mientras que en el tratamiento de mantenimiento, los niveles séricos de 0,6 a 1 mEq/L pueden ser
suficientes 801 , 802 ; los niveles séricos deben obtenerse aproximadamente 5 días después de la titulación de dosis más
reciente. Los médicos pueden consultar el esquema del "litiómetro" para obtener más orientación. 803 Es importante
evitar los niveles tóxicos, ya que estos se asocian con un mayor riesgo de daño renal a largo plazo. 804El nivel sérico
deseado para el divalproato es de 350 a 700 mM/L (50 a 100 ug/mL) en la fase aguda y debe obtenerse de 3 a 5 días
después de la titulación de dosis más reciente. Existe alguna evidencia de una relación lineal entre el nivel sérico de
divalproato y la eficacia terapéutica en la manía aguda, con niveles más altos asociados con una mayor
eficacia. 805Actualmente se desconoce qué niveles de divalproex ofrecen una eficacia óptima en el tratamiento de
mantenimiento, ya que ningún estudio hasta la fecha ha evaluado sistemáticamente la relación entre el nivel sérico de
divalproex y la eficacia de mantenimiento. Por lo tanto, se recomienda al médico que mantenga los niveles séricos de
divalproato dentro de los valores de rango de laboratorio aceptados durante el tratamiento de mantenimiento y
monitoree cuidadosamente a los pacientes para detectar síntomas del estado de ánimo emergentes y tolerabilidad y
ajuste la dosis de divalproato según sea necesario para lograr una eficacia y tolerabilidad óptimas.
Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con carbamazepina u otros agentes inductores de enzimas hepáticas
deben controlar los niveles séricos de todos los medicamentos psicotrópicos, en particular en los casos de respuesta
inadecuada o falta de respuesta, para determinar si la eficacia se ha visto comprometida debido a los niveles séricos
reducidos.
8.3. Seguridad y tolerabilidad de la farmacoterapia
Los problemas de seguridad y tolerabilidad, además de los datos de eficacia, se han considerado al determinar las
recomendaciones para cada fase de la enfermedad. Las preocupaciones más notables se describen a continuación y se
incluye un resumen de su impacto potencial en la selección del tratamiento en la Tabla 24, así como en las tablas de
jerarquía de tratamiento en las Secciones 2‐4. Como los efectos secundarios de la medicación contribuyen de manera
importante a la falta de adherencia a la medicación, estas preocupaciones potenciales se deben analizar con los pacientes
que reciben o consideran el tratamiento con varios agentes para ayudar a informar la toma de decisiones.
Tabla 24
Problemas de seguridad/tolerabilidad y riesgos del cambio emergente del tratamiento con agentes farmacológicos
indicados para su uso en el trastorno bipolar
Preocupaciones de seguridad Problemas de tolerabilidad Riesgo de cambio emergente del tratamiento
Agudo Mantenimiento Agudo Mantenimiento Manía/hipomanía Depresión
Litio + ++ + ++ − −
anticonvulsivos
Carbamazepina ++ ++ un + ++ − −
divalproex − ++ un + + − −
Gabapentina − − + + − −
Oxcarbazepina + + + + − −
lamotrigina ++ − − − − −
Antipsicóticos atípicos
aripiprazol − − + + − −
asenapina − − + + − −
cariprazina − − + − − −
clozapina ++ +++ ++ +++ − −
lurasidona − − + + − −
Olanzapina + +++ ++ ++ − −
paliperidona − + + ++ − −
quetiapina + ++ ++ ++ − −
risperidona − + + ++ − −
Ziprasidona ++ ++ ++ + − −
Antipsicóticos convencionales
haloperidol + +++ ++ ++ − ++
loxapina + + + + − como
Antidepresivos (adyuvante b )
agomelatina + − − − + −
bupropión + − + − + −
Ketamina IV ++ como ++ como como como
IMAO ++ ++ + ++ ++ −
IRSN − + + − ++ −
ISRS − − + + + −
TCA ++ ++ ++ ++ +++ −
estimulantes
anfetaminas − ++ + − +++ −
modafinilo − − − − ++ como
Agonistas de la dopamina
pramipexol − + − − ++ como
IMAO, inhibidores de la monoaminooxidasa; IRSN, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina; ISRS,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; ATC, antidepresivos tricíclicos.
−, impacto limitado en la selección del tratamiento; +, impacto menor en la selección del tratamiento; ++, impacto
moderado en la selección del tratamiento; +++, impacto significativo en la selección del tratamiento; nk, no conocido.
a
divalproex y carbamazepina deben usarse con precaución en mujeres en edad fértil (Sección 7).
b
No se recomienda la monoterapia antidepresiva en el trastorno bipolar I; para obtener más información sobre el
trastorno bipolar II, consulte la Sección 6.
8.3.1. Aumento de peso
Como se describe en la Sección 6, a pesar del peso normal al inicio de la enfermedad, 806 es común que los pacientes con
BD tengan sobrepeso u obesidad, y varios medicamentos utilizados para tratar la enfermedad también pueden exacerbar
este efecto. Se debe considerar cuidadosamente la probabilidad de que los medicamentos provoquen aumento de peso,
ya que es uno de los factores de incumplimiento relacionados con el tratamiento más frecuentes; contribuyendo a más del
60% de los casos. 807 Los medicamentos más comúnmente asociados con el aumento de peso son olanzapina, clozapina,
risperidona, quetiapina, gabapentina, divalproex y litio; siendo la carbamazepina, lamotrigina y ziprasidona las opciones
más seguras o asociadas con un menor aumento de peso. 808 Revisiones recientes sugieren además que la asenapina y el
aripiprazol (uso a largo plazo)809 también puede conducir a un aumento de peso, pero el impacto de la lurasidona en el
peso es mínimo. 810 Todos los pacientes deben ser monitoreados regularmente por cambios de peso.
8.3.2. Síntomas gastrointestinales
Tanto el litio como el divalproato se asocian comúnmente con náuseas, vómitos y diarrea, y entre el 35% y el 45% de los
pacientes experimentan estos efectos secundarios. 372 , 811 Para el litio, esto es particularmente pronunciado durante el
inicio del tratamiento o aumentos rápidos de la dosis. 812 La titulación gradual de la dosis, tomar el medicamento a la
hora de acostarse, tomar los medicamentos con alimentos y las preparaciones de liberación lenta pueden reducir las
náuseas y otros efectos secundarios. 813
8.3.3. Toxicidad renal
El litio tiene un potencial bien reconocido de toxicidad renal, que incluye diabetes insípida nefrogénica (NDI), nefropatía
tubulointersticial crónica y necrosis tubular aguda, con NDI informada en 20% a 40% de los pacientes. 814 , 815 , 816 Más
del 70 % de los pacientes en tratamiento crónico con litio experimentarán poliuria, lo que puede causar deterioro en el
trabajo y el funcionamiento diario. Este efecto secundario comúnmente no se informa, a menos que se pregunte
directamente sobre él. 817 La administración a largo plazo (es decir, de 10 a 20 años o más) se asocia además con una tasa
de filtración glomerular reducida y enfermedad renal crónica. 818Si bien la administración de litio a largo plazo es
probablemente un factor de riesgo importante para desarrollar enfermedad renal crónica, los factores que pueden
aumentar la susceptibilidad incluyen niveles plasmáticos de litio más altos, múltiples dosis diarias de litio (frente a una vez
al día), medicamentos concurrentes (p. ej., AINE, ARB, IECA y diuréticos). ), enfermedades somáticas (p. ej., hipertensión,
diabetes mellitus y arteriopatía coronaria) y edad avanzada. 819 , 820 Los casos de toxicidad por litio también aumentarán
en gran medida el riesgo de disfunción renal. 821 El uso de litio se asocia con un riesgo dos veces mayor de enfermedad
renal crónica en adultos mayores (>66 años). 822Si bien el riesgo general de insuficiencia renal progresiva es bajo, las
concentraciones de creatinina plasmática y la tasa de filtración glomerular (eGFR) estimada idealmente para estos
pacientes deben medirse al menos cada 3 a 6 meses. 652 Dado que el 37 % de los pacientes mayores de 70 años tienen
una TFGe <60 ml/min por 1,73 m 2 , 823 es difícil establecer un límite estricto de TFGe para la interrupción del tratamiento
con litio. Las directrices del Instituto Nacional para la Atención y la Excelencia en el Cuidado de la Salud (NICE) del Reino
Unido para la enfermedad renal crónica (ERC) recomiendan la consulta con un nefrólogo si hay una rápida disminución de
la TFGe (>5 ml/min por 1,73 m 2 en 1 año, o >10 ml/min por 1,73 m 2 en 5 años), si la eGFR cae por debajo de 45 en dos
lecturas consecutivas, o si el médico está preocupado.646, 824
Debido a su estrecha ventana terapéutica, la intoxicación aguda por litio también es una complicación que, aunque
reversible, puede provocar reducciones en la tasa de filtración glomerular. 825 , 826 Los fármacos que alteran la función
renal y las condiciones médicas generales caracterizadas por una disminución del volumen circulante contribuyen a un
mayor riesgo. 827
8.3.4. Efectos hematológicos
La carbamazepina puede ser un factor de riesgo de leucopenia, 828 , 829 , 830 aunque este hallazgo no es sólido. 831 Este
efecto secundario generalmente es reversible con la reducción de la dosis o la suspensión. También existe cierta
preocupación por el rápido desarrollo de la supresión de la médula ósea como resultado de la hipersensibilidad,
particularmente en pacientes de edad avanzada. 831 , 832
La clozapina conlleva el mayor riesgo de cambios inducidos por fármacos en los recuentos de glóbulos blancos, con
aproximadamente el 0,18% de los pacientes que experimentan cambios clasificados como probablemente o
definitivamente inducidos por fármacos. 828 Todos los pacientes que comenzaron con clozapina deben tener un perfil
hematológico inicial establecido y estar inscritos en el programa de seguimiento de clozapina que requiere un seguimiento
regular de los parámetros hematológicos: semanalmente al principio y luego cada 2 a 4 semanas durante el curso del
tratamiento. 833
8.3.5. Efectos cardiovasculares
El litio puede aumentar el riesgo de prolongación anormal del intervalo QT o anomalías de la onda T, 834 un impacto más
pronunciado con la edad, ya que casi el 60 % de los pacientes mayores que reciben tratamiento de mantenimiento con
litio tienen anomalías en el ECG. 835 Varios antipsicóticos, incluidos risperidona, olanzapina, ziprasidona y asenapina,
también están asociados con arritmias, prolongación del QTc y otros eventos adversos cardiovasculares. La clozapina
puede aumentar el riesgo de varios eventos raros pero graves, como miocardiopatía dilatada, miocarditis y pericarditis. De
los antipsicóticos, la lurasidona y el aripiprazol se consideran seguros desde el punto de vista cardíaco, aunque el
aripiprazol puede aumentar el riesgo de hipotensión. 810
8.3.6. Efectos endocrinos
También existe un fuerte vínculo entre el tratamiento de mantenimiento con litio y el hipotiroidismo, que también se
asocia con un mayor riesgo de episodios afectivos, ciclos rápidos y depresión más severa. 836 , 837 Por lo tanto, se
recomienda la detección de rutina de la función tiroidea para todos los pacientes en tratamiento con litio. Dado que el litio
también puede causar hiperparatiroidismo, se recomienda el control de rutina del calcio sérico y, si está elevado, se deben
realizar más investigaciones para evaluar el hiperparatiroidismo. 838 El hipotiroidismo normalmente no es una indicación
para suspender el litio en un paciente con una buena respuesta; más bien, se recomienda la suplementación de la tiroides.
La oligomenorrea o el hiperandronismo de nueva aparición son más frecuentes en usuarias de divalproato. 839 Si bien hay
informes de una mayor incidencia del síndrome de ovario poliquístico (SOP) en el tratamiento con divalproato, un
metanálisis reciente no apoyó esto. 840 En aquellas que desarrollan PCOS con divalproex, existe evidencia a partir de una
pequeña muestra de que la interrupción del divalproex da como resultado la remisión de algunos de los aspectos del
PCOS. 841
La hiperprolactinemia es frecuente con algunos antipsicóticos y puede tener efectos adversos a corto y largo plazo. La
risperidona, la amisulprida y la paliperidona son más propensas que otros compuestos a causarla. 842 La
hiperprolactinemia puede inducir amenorrea, disfunción sexual y galactorrea, entre otros efectos. A largo plazo, puede
causar ginecomastia y osteoporosis. 843 Cuando se observan tales efectos, puede ser recomendable reducir la dosis o
cambiar a un medicamento diferente. 844
8.3.7. Cognición
Si bien muchos pacientes experimentan deterioro cognitivo, estos déficits pueden atribuirse a la enfermedad en sí, con
efectos más pronunciados en aquellos con enfermedades más graves o crónicas. 845 Si bien un pequeño estudio ha
llevado a sugerir que los pacientes eutímicos medicados se desempeñan de manera similar a los que no reciben
tratamiento, 846 otros ensayos naturalistas apuntan hacia el posible impacto negativo de varios medicamentos, siendo los
efectos de los antipsicóticos los más significativos. 845 El litio también puede provocar un deterioro en la velocidad de
procesamiento y la memoria, lo que puede resultar angustiante para los pacientes, 847 aunque datos controlados
aleatorios recientes sugieren que el litio es superior a la quetiapina en este sentido. 329De hecho, los efectos del litio en la
neurocognición son complejos y se necesita más investigación para dilucidar completamente su impacto
neurocognitivo. 848 Los anticonvulsivos, excepto lamotrigina, también están relacionados con el deterioro cognitivo
subjetivo. 847 Dada la importancia de la cognición en la función y la calidad de vida de un paciente, se necesitan más
estudios en esta área.
8.3.8. Sedación
La sedación es una preocupación para muchos y más de la mitad de los pacientes la informan como una razón para el
incumplimiento del tratamiento. 807 Es más probable que el divalproex y los antipsicóticos atípicos provoquen estos
efectos, con un 30 % a un 50 % de pacientes que toman antipsicóticos atípicos que experimentan sedación, en
comparación con un 8 % a un 13 % con placebo 164 , 214 , 849 , 850 , 851 y un 21 % a 29% de los pacientes en
divalproex. 852 , 853 Sin embargo, esta no es una preocupación con todos los antipsicóticos; la quetiapina, la clozapina y
la olanzapina generalmente tendrán índices más altos de sedación en comparación con ziprasidona, risperidona y
aripiprazol. 810Se ha encontrado que tanto la lamotrigina como el litio tienen menos probabilidades de causar sedación
que el divalproato. 854 , 855
8.3.9. Efectos neurológicos, incluido EPS
El temblor puede ser una causa importante de frustración para muchos pacientes y lo experimentan hasta el 10% de los
tratados con litio o divalproato. 668 , 856 , 857 Los síntomas neurológicos de nueva aparición en pacientes que toman
divalproex deben generar sospechas de encefalopatía hiperamoniémica que, aunque es poco común, puede ser
potencialmente fatal y, por lo tanto, la detección temprana y la interrupción del divalproex son fundamentales para
prevenir la morbilidad y la mortalidad 858 Formulaciones de liberación sostenida y las reducciones de dosis pueden limitar
los síntomas. 802 , 859 , 860Si bien los antipsicóticos convencionales, como el haloperidol, a menudo se asocian con SEP
(incluidos el pseudoparkinsonismo, la acatisia, la distonía aguda y la discinesia tardía), 861 este riesgo está ausente o es
bajo con los agentes antipsicóticos atípicos. 862 , 863 Entre los agentes atípicos, la risperidona, el aripiprazol, la
cariprazina, la ziprasidona y la lurasidona tienen más probabilidades de causar SEP, particularmente en dosis más
altas. 810 En pacientes mayores, la función de deglución alterada y la disfagia también se han relacionado con agentes
atípicos, particularmente en dosis más altas. 864 , 865
Aunque es raro, el síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un evento adverso potencialmente mortal asociado con los
agentes antipsicóticos. El riesgo con agentes atípicos se consideró insignificante inicialmente; sin embargo, aunque el
riesgo es muy bajo, se han asociado varios agentes atípicos con el SNM. 866 Aunque generalmente impredecible, el riesgo
es mayor durante la fase inicial del tratamiento o cambio de dosis, con administración intravenosa o intramuscular, con
dosis altas o polifarmacia, cuando el paciente está físicamente restringido o deshidratado, en temperaturas ambiente
altas, en pacientes mayores y en pacientes con comorbilidades médicas o psiquiátricas. Los pacientes con antecedentes de
SNM y/o antecedentes personales o familiares de catatonía también tienen mayor riesgo. 867Los antipsicóticos también
pueden afectar la termorregulación, con estudios de casos que indican el potencial tanto de enfermedades relacionadas
con el calor 868 como de hipotermia 869 ; por lo tanto, los pacientes deben ser conscientes y monitoreados de estos
riesgos durante los períodos de temperaturas extremas.
8.3.10. Reacciones dermatológicas
Aproximadamente el 10 % de los pacientes que reciben tratamiento con lamotrigina experimentarán una erupción no
grave, y entre el 0,3 % y el 1 % desarrollarán una erupción grave, como necrólisis epidérmica tóxica y SJS, 870 aunque para
aquellos que comenzaron con una dosis de 25 mg con una titulación gradual aumentando la dosis en 25 mg cada dos
semanas, el riesgo de desarrollar una erupción grave puede ser tan bajo como 0,02% o 1 en 5000. 871 En algunos casos, se
puede usar una tasa de titulación aún más baja (es decir, 12,5 mg/día y luego aumentar gradualmente según las
instrucciones La carbamazepina también se asocia con un mayor riesgo de erupción cutánea y SJS, especialmente en las
primeras 8 semanas de terapia, 872aunque el riesgo de referencia es extremadamente bajo. Del mismo modo, si bien
estos también pueden ocurrir con divalproex, el riesgo es extremadamente bajo. Sin embargo, es importante que se
informe a los pacientes de estos riesgos y se les diga que notifiquen cualquier erupción inmediatamente, y estos
tratamientos deben suspenderse si se sospecha una erupción grave.
El litio también está relacionado con una variedad de afecciones de la piel potencialmente angustiantes, que incluyen
acné, psoriasis, eczema, pérdida de cabello, hidradenitis supurativa, distrofia de las uñas y lesiones de las mucosas, con
estimaciones generales que van del 3% al 45% según los criterios aplicados. La mayoría de los casos se pueden manejar sin
interrumpir el tratamiento. 873
8.3.11. Síndrome metabólico, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y dislipidemia
Como se describe en la Sección 6, los pacientes con BD ya tienen un riesgo elevado de padecer estas enfermedades físicas
y este riesgo se ve exacerbado aún más por algunos agentes antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de
ánimo. Clozapina y olanzapina se asocian con el mayor nivel de riesgo, seguidas de quetiapina (particularmente en dosis
más altas) y risperidona, con un impacto más mínimo de aripiprazol, ziprasidona, asenapina y lurasidona. 810 El litio y el
divalproex también están asociados con el aumento de peso. 791 Todos los pacientes que toman antipsicóticos atípicos
deben ser monitoreados por cambios en los perfiles de glucosa y lípidos en sangre como se indicó anteriormente en esta
sección, y si se detectan alteraciones, se debe suspender el antipsicótico atípico si es posible e iniciar el tratamiento
adecuado si es necesario.
8.3.12. Riesgo de fractura y osteoporosis
Algunos anticonvulsivos, antidepresivos y antipsicóticos pueden disminuir la densidad mineral ósea y aumentar el riesgo
de fractura en pacientes de alto riesgo. 874 , 875 Este riesgo aumenta por la presencia de trastornos del estado de ánimo,
así como los riesgos conocidos de trastornos del estado de ánimo como la inactividad física, el tabaquismo y la mala
calidad de la dieta. 876 Por lo tanto, la detección para esta población puede estar indicada. 877

9. OBSERVACIONES FINALES
El diagnóstico y el tratamiento del TB son complejos, y la atención eficaz basada en la evidencia requiere el conocimiento
de la investigación actual, así como las lecciones obtenidas a partir de años de experiencia clínica. Los miembros del
comité de directrices de CANMAT esperan que este documento haga un trabajo efectivo al proporcionar una narrativa
fácil de entender de ambos, ayudando así tanto a los especialistas como a los proveedores de atención primaria a brindar
atención basada en evidencia a sus pacientes. Al igual que con las ediciones anteriores de estas pautas, CANMAT se
esforzará por proporcionar actualizaciones periódicas que capturen las tendencias emergentes y evalúen nueva
evidencia; y se alienta a los lectores a consultarlos a medida que estén disponibles para mantenerse actualizados en el
campo.

10. CONFLICTO DE INTERÉS

El Dr. Martin Alda ha recibido subvenciones de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Genoma de Quebec,
la Autoridad de Salud de Nueva Escocia, la Fundación de Investigación en Salud de Nueva Escocia y el Instituto de
Investigación Médica Stanley; El Dr. Serge Beaulieu ha recibido fondos de investigación revisados por pares de los
Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Premio de Investigación Pfizer, NARSAD y apoyo para KT y contratos
de investigación de Astra-Zeneca, Bristol-Myers-Squibb, Lundbeck, Otsuka, Sunovion; sido consultor o parte de un consejo
asesor de Allergan, Astra Zeneca, BMS, Forest Laboratories, Janssen‐Ortho, Lundbeck, Merck, Otsuka, Pfizer, Sunovion; y
parte de la oficina de oradores de Allergan, Astra Zeneca, BMS, Janssen-Ortho, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Purdue,
Sunovion; El Dr. Michael Berk ha recibido subvenciones/apoyo de investigación del NIH, Centro de Investigación
Cooperativa, Simons Autism Foundation, Cancer Council of Victoria, Stanley Medical Research Foundation, MBF, NHMRC,
Beyond Blue, Rotary Health, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Meat
and Livestock Board, Organon, Novartis, Mayne Pharma , Servier, Woolworths, Avant y la Fundación Harry Windsor, ha
sido ponente para Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck, Merck, Pfizer,
Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay y Wyeth, y sirvió como consultor de Allergan, Astra Zeneca, Bioadvantex, Bionomics,
Collaborative Medicinal Development, Eli Lilly, Grunbiotics, Glaxo SmithKline, Janssen Cilag, LivaNova, Lundbeck, Merck,
Mylan, Otsuka, Pfizer y Servier. MB cuenta con el apoyo de una beca de investigación principal sénior NHMRC
1059660; Dr. David Bond ha formado parte de juntas asesoras y/o recibido apoyo para investigación de Myriad
Genetics; El Dr. Joseph Calabrese ha recibido subvenciones y/o se ha desempeñado como consultor, asesor o ponente de
CME para las siguientes entidades: Alkermes Inc., Cleveland Foundation, Janssen Pharmaceuticals Inc., Lundbeck, the
National Institute of Mental Health, Otsuka Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon y Sunovion Pharmaceuticals Canada
Inc.; El Dr. Benicio Frey ha sido miembro de juntas asesoras de Lundbeck, Pfizer, Sunovion y recibió apoyo para
investigación de Pfizer; El Dr. Benjamin Goldstein ha recibido subvenciones de Brain Canada, CIHR, Heart and Stroke
Foundation, Ministerio de Investigación, Innovación y Ciencia de Ontario, NIMH; El Dr. Shigenobu Kanba ha recibido
financiación para investigación de Dainippon‐Sumitomo Pharma, Jansen Pharma, Asteras Pharma, Nipponchemipha,
Pfizer, Mochida Pharma, Esai, Tanabe-Mitsubishi Pharma, Meiji Seika Pharma, Yoshitomi Pharma, Shionogi Pharma y
Tanabe Mitsubishi. Ha recibido honorarios de MSD, Asteras Pharma, Mochida Pharma, Esai, Takeda Pharma, Dainippon‐
Sumitomo Pharma, Otsuka Pharma, Taisho‐Toyama Pharma, Jansen Pharma, Meiji Seika Pharma, Yoshitomi Pharma,
Takeda Pharma, Nipponchemipha, Daiichi‐Sankyo, Pfizer, Mochida Pharma, Shionogi Pharma y Tanabe-Mitsubishi
Pharma; El Dr. Flavio Kapczinski ha recibido subvenciones/apoyo de investigación de AstraZeneca, Eli Lilly, Janssen‐Cilag,
Servier, NARSAD y el Stanley Medical Research Institute; ha sido miembro de los paneles de ponentes de Astra Zeneca, Eli
Lilly, Janssen y Servier; y se ha desempeñado como consultor de Servier; El Dr. Sidney Kennedy ha recibido fondos para
investigación u honorarios de las siguientes fuentes: Abbott, Allergan, AstraZeneca, BMS, Brain Canada, Institutos
Canadienses de Investigación en Salud (CIHR), Janssen, Lundbeck, Lundbeck Institute, OMHF, Ontario Brain Institute,
Ontario Research Fund (ORF), Otsuka, Pfizer, Servier, St. Jude Medical, Sunovion y Xian ‐Janssen; Dr. Jan Kozicky es un
empleado de Indivior Canada Ltd; El Dr. Beny Lafer cuenta con el apoyo de subvenciones y becas de investigación
federales brasileñas de CNPq y CAPES y una subvención de Brain & Behavior Research Foundation (NARSAD); El Dr.
Raymond Lam ha recibido honorarios por conferencias ad hoc o asesoramiento/consultoría, o ha recibido fondos para
investigación, de: Akili, Cooperación Económica Asia-Pacífico, AstraZeneca, BC Leading Edge Foundation, Brain Canada,
Bristol Myers Squibb, Institutos Canadienses de Investigación en Salud , Red Canadiense de Investigación e Intervención de
la Depresión, Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad, Asociación Canadiense de
Psiquiatría, Janssen, Lundbeck, Lundbeck Institute, Medscape, Pfizer, St. Jude Medical, Takeda, University Health Network
Foundation, Vancouver Coastal Health Research Institute y VGH Foundation; La Dra. Glenda MacQueen ha recibido
honorarios por hablar o consultar de: AstraZeneca, Red Canadiense para Tratamientos del Estado de Ánimo y la Ansiedad,
Asociación Canadiense de Psiquiatría, Janssen, Lundbeck, Pfizer, Allergen, Sunovion; El Dr. Gin Malhi ha recibido
subvenciones o apoyo para investigación del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud, Australian Rotary
Health, NSW Health, Ramsay Health, American Foundation for Suicide Prevention, Ramsay Research and Teaching Fund,
Elsevier, AstraZeneca y Servier; ha sido ponente para AstraZeneca, Janssen‐Cilag, Lundbeck y Servier; y ha sido consultor
de AstraZeneca, Janssen Cilag, Lundbeck y Servier; El Dr. Roger McIntyre ha recibido apoyo para investigación o
subvenciones de Allergen Lundbeck, Purdue, Shire, Stanley Medical Research Institute, honorarios por
conferencias/consultas de Shire, Purdue, Otsuka, Janssen‐Ortho, Lundbeck, Pfizer, Neurocrine, Neuralstem, Sunovion,
Takeda, alérgeno; La Dra. Diane McIntosh ha recibido honorarios por hablar o asesorar a Janssen, Shire, Purdue, Lundbeck,
BMS, Sunovion, Pfizer, Otsuka, Allergan, Valeant; El Dr. Roumen Milev ha recibido subvenciones, ha participado en juntas
asesoras científicas o se ha desempeñado en oficinas de oradores de Lundbeck, Janssen, Pfizer, Forum, CIHR, Ontario Brain
Institute, OMHF, Otsuka, Sunovion y Bristol Meyers Squibb; La Dra. Claire O'Donovan no tiene conflicto de intereses; El Dr.
Sagar Parikh ha recibido honorarios por consultoría de Assurex y Takeda, honorarios por hablar de CANMAT, becas de
investigación de Assurex, Takeda, el Instituto del Cerebro de Ontario, los Institutos Canadienses para la Investigación en
Salud, la Fundación Ethel y James Flinn, y tiene acciones en Mensante; El Dr. Robert Post ha hablado por AstraZeneca,
Validus, Sunovion, Pamlabs y Tekada; El Dr. Arun Ravindran ha recibido subvenciones y apoyo para investigación de
AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho, Lundbeck, Pfizer, Roche, Servier y
Wyeth. Premios de subvenciones de la industria actual: Janssen‐Ortho. El Dr. Ravindran también se ha desempeñado
como consultor para algunas de las instituciones mencionadas y en sus Consejos Asesores. También ha participado en
programas de CME patrocinados por estas y otras compañías farmacéuticas, como Sunovion. También tiene o ha tenido
fondos revisados por pares de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Grand Challenges Canada, Ontario
Brain Institute, Ontario Mental Health Foundation, Canadian Foundation for Innovation y Ministerio de Desarrollo
Económico e Innovación, e Institutos Nacionales de Salud Mental; El Dr. Rej ha recibido apoyo para la investigación de
Satellite Healthcare (empresa estadounidense de diálisis). De lo contrario, el Dr. Soham Rej ha recibido apoyo de
investigación de los Institutos Canadienses para la Investigación en Salud (CIHR), Fonds de Recherche Quebec Sante
(FRQS), Ontario Mental Health Foundation, Kidney Foundation of Canada, Physicians Services Incorporated Foundation,
Mind and Life Institute, Brain Canada, el Instituto Lady Davis, la Universidad McGill y donaciones benéficas a la División de
Psiquiatría Geriátrica del Hospital General Judío; El Dr. Ayal Schaffer ha recibido honorarios u otros honorarios de Allergan,
Asofarma, Lundbeck y Sunovion; recibió apoyo para la investigación de la Fundación de Salud Mental de Ontario; Instituto
Canadiense de Investigación en Salud; Fundación Americana para la Prevención del Suicidio; Ministerio de Salud y
Atención a Largo Plazo de Ontario (Premio IMPACT); El Dr. Verinder Sharma ha recibido subvenciones, participado en
juntas asesoras científicas o servido en oficinas de oradores de Assurex, Genome Canada, Neurocrine Biosciences, Sage
Therapeutics, Stanley Medical Research Institute y Sunovion Pharmaceuticals; La Dra. Trisha Suppes en los últimos 36
meses ha informado subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental, Sunovion Pharamaceuticals, Elan Pharma
International Limited, Programa de Estudios Cooperativos VA, Pathway Genomics, Instituto de Investigación Médica
Stanley, Instituto Nacional de Salud, Ciencias de la Salud de Palo Alto, e Instituto Nacional sobre el Abuso de
Drogas; honorarios de consultoría de A/S H. Lundbeck, Sunovion y Merck & Co; honorarios de Medscape Education, Global
Medical Education y CMEology; regalías de Jones and Bartlett y UpToDate; y reembolso de viajes de A/S H. Lundbeck,
Sunovion Pharmaceuticals, Inc., Global Medication Education, CMEology y Merck & Co.; El Dr. Gustavo Vázquez no tiene
conflicto de intereses; El Dr. Eduard Vieta ha recibido becas y se ha desempeñado como consultor, asesor o ponente CME
para las siguientes entidades: AB‐Biotics, Allergan, Angelini, AstraZeneca, Bristol‐Myers Squibb, Dainippon Sumitomo
Pharma, Farmindustria, Ferrer, Forest Research Institute, Gedeon Richter , Glaxo‐Smith‐Kline, Janssen, Lundbeck, Otsuka,
Pfizer, Roche, Sanofi‐Aventis, Servier, Shire, Sunovion, Takeda, Fundación Cerebro y Comportamiento, Ministerio de
Ciencia e Innovación de España (CIBERSAM), el Séptimo Programa Marco Europeo (ENBREC) y el Instituto de Investigación
Médica de Stanley; La Dra. Lakshmi Yatham ha recibido becas de investigación de Allergan, AstraZeneca, Alkermes, Bristol‐
Myers Squibb, Canadian Institutes of Health Research, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, Dainippon
Sumitomo Inc, Eli Lilly & Co., Forrest, GlaxoSmithKline, Janssen, Lundbeck, Fundación Michael Smith para la Investigación
en Salud, Novartis, Otsuka, Pfizer, Ranbaxy, Servier, Sunovion, la Fundación Stanley y Valeant Pharmaceuticals.

AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a los seis revisores anónimos que brindaron sugerencias útiles y comentarios críticos para mejorar esta guía.

notas
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Guías de 2018 de la Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la
Ansiedad (CANMAT) y la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) para el manejo de pacientes con trastorno
bipolar . Trastorno Bipolar . 2018; 20 :97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609 [ artículo gratuito de
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