“CONTROL DE CALIDAD DE TABLETAS DE ACETAMINOFEN® DE 500mg

PRODUCIDAS EN EL LABORATORIO DE LA UNIVERSIDAD DE

CARTAGENA”

Martinez M. Daniela1 ; Marrugo M. Carlos 1 ;Meza M. Liceth1;Morillo G.

Yenifer1; Montalvo Dairo1 ;Peralta D. Sergio1; Ramirez M. Geraldin 1
;Reyes G. Viviana1; Romero P. Miguel1.

Universidad de Cartagena, Facultad de Ciencias Farmacéuticas,

Programa de Química Farmacéutica, Laboratorio de Biofarmacia
1
Estudiantes de Pregrado del Programa de Química Farmacéutica de la
Universidad de Cartagena

RESUMEN

INTRODUCCIÓN farmacéutica, con un tiempo, hasta la

concentración máxima, de 0,5-2 horas. El
paracetamol se distribuye rápidamente
por todos los tejidos. Las
concentraciones son similares en la
sangre, la saliva y el plasma. La tasa de
unión a las proteínas plasmáticas es
baja. La biodisponibilidad es muy
El acetaminofen o paracetamol es un elevada (cercana al 100 %),siendo la
derivado del 4 – nitrofenol, es un farmaco biodisponibilidad por vía oral del 75-
que hace parte del grupo de los AINES, 85 %. El paracetamol se metaboliza
posee actividades antipireticas y principalmente a nivel del hígado. Las
analgesicas mas no actividades dos principales rutas metabólicas son la
antiinflmatorias significativas (Nielsen, glucuro y sulfuro conjugación. Esta última
2014).. vía se satura rápidamente con dosis
El paracetamol se absorbe rápida y superiores a las terapéuticas. Solamente
completamente por vía oral, y bastante una pequeña proporción se metaboliza
bien por vía rectal, teniendo la ventaja de mediante el sistema enzimático
evitar el primer paso hepático. Existen del citocromo P-450 en el hígado, por
también preparaciones intravenosas. Las acción de las oxidasas mixtas,
concentraciones plasmáticas máximas se generando un intermedio reactivo, N-
alcanzan en función de la forma acetilbenzoquinoneimida que en
condiciones normales es inactivado (se Inicialmente se describen las
detoxifica) por reacción con los características físicas de las muestras
grupos sulfhidrilo del glutatión y utilizadas.
eliminado en la orina conjugado con
cisteína y ácido mercaptúrico (Nielsen,  Descripción.
2014).
Tabletas de Acetaminofén producidas en
se desconoce el mecanismo exacto de la el laboratorio farmacéutico de la
acción del paracetamol aunque se sabe Universidad de Cartagena con fines de
que actúa a nivel central. Se cree que el práctica, las cuales presentaron las
paracetamol aumenta el umbral al dolor siguientes características; Blancas,
inhibiendo las ciclooxigenasas en el redondas, quebradizas, sin recubierta
sistema nervioso central, enzimas que entérica y con una cantidad de este
participan en la síntesis de las principio activo de 500mg, el lote
prostaglandinas. Sin embargo, el analizado fue TA0210201504.
paracetamol no inhibe las
ciclooxigenasas en los tejidos periféricos,
razón por la cual carece de actividad  1era PRUEBA: determinación del
antiinflamatoria. El paracetamol también Peso de cada una de las tabletas
parece inhibir la síntesis y/o los efectos de acetaminofén.
de varios mediadores químicos que
sensibilizan los receptores del dolor a los En esta primera etapa se tomaron 6
estímulos mecánicos o químicos tabletas de Acetaminofén, y se determinó
(Nielsen, 2014). en una balanza analítica el peso unitario.
Posteriormente con las medidas de peso
Los efectos antipiréticos el paracetamol identificadas se calculó el promedio,
tienen lugar bloqueando el pirógeno desviación estándar y coeficiente de
endógeno en el centro hipotalámico correlación, los cuales se muestran en la
regulador de la temperatura inhibiendo la tabla 1.
síntesis de las prostaglandinas. El calor
es disipado por vasodilatación, aumento
del flujo sanguíneo periférico y
sudoración (Sofía et al., 2010).
 2da PRUEBA: desempeño
METODOLOGÍA

Para realizar este análisis de control de Disolución.

calidad, se desarrollaron tres etapas en Para llevar a cabo este proceso se utilizó
las que fueron aplicadas diferentes un equipo de disolución de paleta
pruebas a los comprimidos de conformado por 6 vasos, el cual fue
acetaminofén producidos en el programado para trabajar a 50rpm
laboratorio farmacéutico de la durante 30 minutos. A cada uno de los
Universidad de Cartagena, las cuales vasos se le agregó una tableta de
serán detalladas a continuación acetaminofén, es decir, se tuvieron 6
indicando el modo operativo a seguir. réplicas, posteriormente a cada uno de
estos se le agregaron 900mL de buffer real el valor de Q (fármaco dilsuelto) en
fosfato pH 5,8. Culminado el proceso se el volumen de disolvente (900mL) en un
tomaron 0,18mL de cada vaso y se tiempo de 30 minutos. En la tabla 4 se
prepararon 6 soluciones de muestra a muestran los resultados de las
10ppm completando las soluciones con concentraciones obtenidas en cada vaso
la solución amortiguadora de fosfato pH por duplicado.
5,8. Seguido de esto, cada solución
preparada fue filtrada. Cabe resaltar que En la tabla 5, se muestra los resultados
las soluciones de muestras se de la concentración diluida, real y Q
prepararon a 10ppm teniendo en cuenta obtenidos en cada vaso.
la concentración teórica que debió tener 3era PRUEBA: valoración.
cada vaso, si los 500mg de acetaminofén
fueron disueltos totalmente en los 900mL En esta última etapa, primeramente se
(555,55mg/L). preparó la fase móvil (1L) a utilizar
compuesta por metanol/ agua en una
Simultáneamente a lo descrito, se proporción 1:3. Luego utilizando como
preparó una curva de calibración de disolvente la fase móvil se procedió a
acetaminofen con 4 estándares a 5ppm, preparar las soluciones de trabajo que
10ppm, 15ppm y 20ppm, esto a partir de estaban constituidas por una soluciòn de
una solución madre de acetaminofen a muestra de 10ppm, la cual fue preparada
500ppm. El estándar de acetaminofen a partir de una solución madre cuya
utilizado tuvo una pureza del 98%. concentraciòn era de 500ppm.
Posteriormente, se construyó la curva de Simultaneamente se preparó una
calibración a las concentraciones solución estandar a igual concentración
mencionadas en el equipo que la solución muestra (10ppm),
Espectrofotómetro UV-VIS Perkin Elmer utilizando el estandár de acetaminofen al
a una longitud de onda de máxima 98% de pureza. Seguido de esto las dos
absorbancia de 243nm, utilizando como soluciòn, tanto de la muestra como la
blanco la solución de buffer fosfato pH estandár fueron analizadas a través de
5.8. Luego de construida la curva de un cromatografo liquido de alta presión
calibración se analizaron cada una de las (HPLC), determinando luego la
muestras bajo las mismas condiciones concentración declarada en la tableta.
(243nm), obteniendo para estas cada tabla 6
una de las absorbancias. Tabla 2 y 3 Condiciones del sistema
Cabe resaltar que si luego de ser leídas cromatográfico.
las muestras se salían del rango de Detector: UV
concentraciones establecidos con la
curva, se debía realizar una segunda Longitud de onda: 243nm.
dilución de estas, caso que no fue
necesario realizar. Columna: 3,9mm x 30cm ; relleno L1.

Finalmente se determinó la Velocidad de flujo: 1,5mL/min.

concentración diluida y real de las
Volumen de inyección: 10uL.
muestras y basados en la concentración
De igual manera con la finalidad de Desviación estándar (S) 8,2875
comparar los resultados al aplicar el Coeficiente de 1,50
procedimiento descrito en la USP, se correlación (CV)
realizó el proceso convencional
construyendo una curva de calibración
con 5 soluciones estandares de En la tabla 1 se puede apreciar el
acetaminofen a 5ppm, 10ppm, 15ppm y peso de una muestra de 6 tabletas
20ppm. Estas soluciones fueron filtradas del lote TA0210201504 A pesar de que
e inyectadas al equipo por duplicado, los pesos de las tabletas no se
obteniendo para cada una de estas un considera un elemento limitante a el
tiempo de retenciòn, altura de pico y control de calidad, este factor se
área. tabla. Con estos resultados se vuelve limitante a la hora de aplicar el
construyo una curva de calibraciòn ensayo de uniformidad de dosis de la
figura 2 que fue utilizada para
usp, con respecto a los resultados
determinar las concentraciones de las
obtenidos la desviación estándar fue
muestras analizadas.
muy alta para el peso de las tabletas
Para la preparación de las muestras se lo cual indica que no hay uniformidad
trituraron 4 tabletas de acetaminofen de en el peso lo cual puede deverse a
los cuales se tomaron 25mg de que la maquina tableteadora no
acetaminofen para la preparación de una estaba bien ajustada y no se pudo
solución madre a 500ppm, a partir de
lograr un peso mas uniforme.
esta solución madre se preparó una
solución de muestra a 10pppm que fue
leida en el cromatografo por duplicado,
obteniendo para esta valores de tiempos
de retención, altura de pico y área. Tabla

 2da PRUEBA: desempeño

RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Tabla 2. Concentración vs
 1era PRUEBA: determinación del absorbancia de los estándares de
Peso de cada una de las tabletas acetaminofen.
de acetaminofén.
Concentración Absorbancia
Tabla 1. Medidas de pesos de las
5 0,167
tabletas de Acetaminofén.
10 0,274
Tabletas Peso (mg) 15 0,383
1 547 20 0,495
2 540,2
3 560,7 A partir de estos datos se construyó la
4 554,3 curva de calibración.
5 543,1
6 557,7
Promedio (X) 550,5 Figura 1. Curva de calibración
 V11 0,321
Curva de calibración
V12 0,321
concentración vs absorbancia
V21 0,404
V22 0,411
f(x) = 0.02x + 0.06 Abs orbancia V31 0,388
R² = 1 Linear 0,389
(Abs orbancia)
V32
V41 0,405
V42 0,406
V51 0,393
V52 0,396
V61 0,389
V62 0,395
Muestras concentración
V11 12,61904762
V12 12,61904762 Cálculo de las
V21 16,57142857 concentraciones diluidas.
V22 16,9047619 Se despejó el valor de x en la
V31 15,80952381 ecuaciòn de la recta obtenida
V32 15,85714286 en la curva de calibración asì:
V41 16,61904762
x= (y-0,056)/ 0,021
V42 16,66666667
V51 16,04761905 siendo y, los valores de
V52 16,19047619 absorbancia obtenidos para
V61 15,85714286 cada muestra.
V62 16,14285714 Tabla 4. Valores de la
L concentración de las muestras
m=0.021 b=0.056
mg analizadas por duplicado.

L
y=0.021 x+ 0.056
mg

X =concentracion ( mgL ) de acetaminofen

Tabla 3. Valores de absorbancia
de las muestras analizadas.

Muest Absorba
ra ncia
 Tabla 5. Valores de concentración
diluida, real y Q obtenidos en cada
vaso.
Luego se calculo el promedio de las
concentraciones en cada vaso, y se
calculò el valor de la concentración Según los resultados hallados en la tabla
teniendo en cuenta el factor de dilución 5 es observable que hay un desfase en
(FD), obteniendo este valor con el cuanto a la concentración del principio
producto de la concentración diluida y activo ya que este en el marbete dice
FD. contener 500 mg y en estos resultados
FD= concentración 1/concentración 2 muestran concentraciones muy por
encima del valor teórico y del peso de
FD= 555,55/10 cada tableta que se registró en la tabla 1,
lo que lleva a cuestionar la existencia de
FD= 55,555 un error de tipo personal en la toma de
muestras ya que este es uno de los
Por ùltimo para calcular el valor de Q se
pasos más críticos en un análisis o un
realizò el siguiente calculo con cada
error en el instrumento en que se
concentración real.
fabricaron las tabletas , habría que decir
? mg de acetaminofen disuelto= 0,9L x también que es un error de tipo
constante ya que el fenómeno es
701,0511 mg de acetaminofen
= observable en cada una de las 6
1l
muestras y persiste en el tiempo por tal
630,9mg de acetaminofen. razón los resultados no son comparables
con otros estudios realizados, además a
pesar de todo esto es posible observar
que el porcentaje de fármaco disuelto es
Mue
% de Q superior al 80% aunque estos resultados
stra Concentración Concentració
s diluida n real Q no son fidedignos.
115,3
3 Al observar otros estudios realizados por
V1 12,61904762 701,0511905 630,9 López, (2015) en el cual hacen esta
154,9 misma prueba pero usando otra técnica
836,8 2 de medición la cual es el HPLC, los
V2 16,73809524 929,884881 9 porcentajes de Q que ellos obtuvieron, el
141,1
máximo fue de 97% comprobando lo que
791,6 8
V3 15,83333333 879,6208333 5 dice la USP-33/NF28 que dice que él
150,1 porcentaje de fármaco disuelto debe ser
832,1 2 mayor o igual 80% lo cual es aceptable.
V4 16,64285714 924,5939286 3 Habría que decir también que para
148,3 nuestro caso es aconsejable el repetir el
805,9 9 ensayo para obtener mejores resultados
V5 16,11904762 895,4936905 4
que sean comparables con los obtenidos
143,4
en otros estudios.
799,9 4
V6 16 888,88 9
 El resultado obtenido no corresponde a
las especificaciones de la farmacopea la
3era PRUEBA: valoración. cual asegura que para tabletas debe
haber no menos de 90% y no más de
PARTE 1
110%, al obtener el valor de 79.41 el cual
Cálculo del porcentaje de la cantidad no se acerca mucho al valor mínimo lo
declarada de acetaminofen, basados en cual puede deberse a que las tabletas no
Concentraci Altura de Promed la USP. contienen 500 mg de acetaminofén esto
ón pico io puede deberse a que en el procedimiento
5ppm 18956 30716 % de la de fabricación se presentaron
5ppm 42476 cantidad inconvenientes con la tableteadora en el
10ppm 27398 28851,5 ajuste para el tamaño de las tabletas, por
10ppm 30305 lo tanto el resultado no concuerda con lo
15ppm 32607 51256.
declarado en el marbete. Por otra parte
15ppm 69906 5
teniendo en cuenta los resultados
20ppm 69304 38328,
obtenidos en UV-VIS es interesante el
20ppm 7353 5
hecho de que en ese análisis se
declarada: (ru/rs) x (cs/cu) x 100
obtuvieron valores exorbitantes de
ru: respuesta del pico de la muestra fármaco disuelto que estaban en algunos
(altura). caso 20% más del peso de cada tableta
por lo tanto es imprescindible hacer un
rs: respuesta del pico del estándar análisis a fondo ya que mediante dos
técnicas analíticas se están obteniendo
cs: concentración del estándar
resultados opuestos lo que ratifica lo
cu: concentración de la muestra discutido anteriormente en ese apartado
para la presencia de errores en la puesta
en marcha de la metodología usada, por
lo tanto, para obtener una mayor
Tabla 6. Alturas de pico de la solución
precisión y exactitud es recomendable
estándar (SE) y solución de la muestra
repetir el análisis por UV-VIS al mismo
(SM).
tiempo considerar el hecho de efectuar
Concentración Altura de Promedio deotra técnica analítica para hacer una
pico las alturas decomparación y determinar cuál de los
pico Tabla 7. Concentraciones de estándares y
SE1 10ppm 27398 28851,5 su correspondiente altura de pico
SE2 10ppm 30305
SM1 10ppm 34107 22912,5
análisis está fallando, los autores de este
SM2 10ppm 11718
ensayo se inclinan a la posibilidad de
errores en UV-VIS por los resultados
% de la cantidad declarada= obtenidos.
(22912,5/28851,5) x (10ppm /10ppm) x
100  PARTE 2

% de la cantidad declarada= 79,41

 X =concentracion ( mgL ) de acetaminofen

Tabla 8. Valores de alturas de

pico de las muestras analizadas.

Figura 2. Curva de calibración Muest Altura de

(concentración vs altura de pico). ra pico
10pp
m
Curva concentración vs altura de pico 1 53781
2 43199

f(x) = 4524.25x
y + 25977.5
Linear (y)
R² = 0.33 Cálculo de las concentraciones
diluidas.

Se despejó el valor de x en la ecuación

de la recta obtenida en la curva de
calibración así:

x= (y- 25978 )/ 4524,3

Siendo y, los valores de absorbancia

obtenidos para cada muestra.
Tabla 9. Concentración de
muestras
Muest Concentra Promedio
ra ción de
diluida concentra
ción
1 6.1452 4.97575
2 3.8063

L Se calculó el valor de la concentración

m=4524,3 b=25978
mg real teniendo en cuenta el factor de
dilución (FD), obteniendo este valor con
L el producto de la concentración diluida y
y=4524,3 x +¿ 25978 FD.
mg
FD= concentración 1/concentración 2 Al finalizar esta estudio se logró
determinar la concentración de
FD= 500/10 acetaminofen tabletas. Se puede concluir
que en el momento de la toma de
FD= 50
muestras en un análisis es determinante,
Concentración real= 4.97575 x 50 es necesario reducir en lo posible los
errores de tipo personal ya que estos
Concentración real= 248,7875mg/L tienen una influencia de manera directa
en los resultados de un análisis en
En este resultado se pueden discutir
cuanto se refiere a la precisión y a la
muchas cosas:
exactitud.
La primera es que la curva de calibración
Para este análisis se obtuvo como
no tiene un comportamiento lineal por lo
resultado experimental una
tanto su coeficiente de correlación no se
concentración de 248,7875mg/L 120.313
acerca a 0,9 lo cual es observable en la
mg de acetaminofeno ± 1.326 por cada
tabla 7 por la diferencia entre la altura de
5 mL de elixir, el cual fue comparado con
pico de cada replica, lo que quiere decir
el reportado en el marbete del producto
que hay un problema ya sea en la
(100mg de acetaminofeno / 5mL de
preparación de los estándares o en el
elixir).
equipo de HPLC.

La segunda es que el resultado de la

concentración real está muy por debajo
de lo especificado en el marbete lo cual
lleva a refutar que las tabletas de
acetaminofén no contienen 500 mg por lo
tanto se puede decir que hay una mal
ajuste en el procedimiento de fabricación
de las mismas
Referencias
La tercera como se había especificado
López, E. P. (2015, May 1). PRUEBA
antes las tabletas no pasaron la prueba 2
DE DISOLUCIÓN “IN VITRO” DE
y 3 por lo tanto no son aptas para ser
TABLETAS DE ACETAMINOFÉN,
comercializadas.
CUANTIFICANDO EN HPLC CON
La cuarta es que sería interesante DETECTOR ELECTROQUÍMICO.
determinar la concentración exacta de InterSedes. Retrieved from
acetaminofén en las tabletas analizadas http://revistas.ucr.ac.cr/index.ph
repitiendo la metodología y al mismo p/intersedes/article/view/19023
tiempo efectuar otra técnica analítica que
permita comparar y establecer los Sofía, S., Bogotá, E. N., Carlos, J.,
errores analíticos que se presentaron en Ruiz, M., Orlando, E., & Rojas, C.
este estudio. (2010). ADULTOS MAYORES DE
LA FUNDACIÓN CLINICAL
Conclusión FEATURES OF PAIN IN THE
 FUNDATION SANTA SOFIA ´ S
ELDER PEOPLE AT BOGOTÁ D . C
., 7–14.

Nielsen, J., Modick, H., Mork, T.,

Jensen, J., Nielsen, F.,

Koch, H., y otros. (2014). N-

acetyl-4-aminophenol
(paracetamol) in urine samples of 6–
11-year-old Danish school children
and their mothers. International
Journal of Hygiene and
Environmental Health, 28-33.