FARMACOS ANTICOGULANTES

INTRODUCCION
La primera causa de muerte a nivel mundial se atribuye a las enfermedades cardiovasculares,
como la cardiopatía isquémica, entre otras, por lo que toma relevancia el conocimiento
acerca de medicamentos que pueden hacer frente a dichas patologías, entre ellos, los
anticoagulantes.

Comúnmente y a lo largo de muchos años, se ha hecho uso de anticoagulantes en el manejo

agudo de algunas enfermedades de origen cardiovascular, con medicamentos que tienen
más de medio siglo desde su descubrimiento como la heparina y warfarina. Sin
embargo, con el advenimiento de nuevos anticoagulantes orales y desarrollo de
antídotos para los mismos, los abordajes de tales patologías ciertamente difieren al
período previo a la existencia de estos últimos debido a más y mejores elecciones de
tratamiento en la actualidad, lo que representa menor contrariedad al poseer un aumento
de opciones terapéuticas con diferentes características (en ocasiones más favorables)
con respecto a los previamente existentes. (1)
 1. ¿QUÉ SON LOS ANTICOAGULANTES?
Los anticoagulantes son medicamentos que evitan la formación de coágulos sanguíneos. No
rompen los coágulos que ya tiene, pero pueden evitar que crezcan. Es importante tratar
los coágulos sanguíneos, porque los coágulos en los vasos sanguíneos y el corazón
pueden causar ataques al corazón, derrames cerebrales y obstrucciones.(2)

2. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

El fármaco anticoagulante ideal evitaría la trombosis patológica y limitaría la lesión por
reperfusión, pero permitiría una respuesta normal a la lesión vascular y limitaría la
hemorragia. Teóricamente, esto podría lograrse mediante la preservación de la fase de
iniciación de TF-VIIa del mecanismo de coagulación con la atenuación de la fase de
propagación de la vía intrínseca secundaria del desarrollo del coágulo. En este momento
tal droga no existe; todos los anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos tienen un mayor
riesgo de sangrado como su principal toxicidad. (3)

2.1. INHIBIDORES DE TROMBINA INDIRECTOS

Los inhibidores indirectos de la trombina se denominan así porque su efecto antitrombótico
se ejerce por su interacción con una proteína separada, la antitrombina. La heparina
no fraccionada (UFH, unfractionated heparin), también conocida como heparina de
alto peso molecular (HMW, high-molecular-weight), heparina de bajo peso
molecular (LMW, high-molecular-weight) y el pentasacárido sintético fondaparinux
se unen a la antitrombina y aumentan la inactivación del factor Xa. La heparina no
fraccionada y, en menor medida, la heparina LMW también mejora la inactivación
de trombina por la antitrombina.

2.1.1. HEPARINA

2.1.1.1. Química y mecanismo de acción

La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados. Se une a las
superficies de las células endoteliales y a una variedad de proteínas plasmáticas. Su
actividad biológica depende de la antitrombina endógena anticoagulante. La
 antitrombina inhibe las proteasas del factor de coagulación, especialmente la
trombina (IIa), IXa y Xa, formando complejos equimolares estables con ellas. En
ausencia de heparina, estas reacciones son lentas; en presencia de heparina, se
aceleran 1 000 veces. Sólo alrededor de un tercio de las moléculas en las
preparaciones comerciales de heparina tienen un efecto acelerador porque el resto
carece de la secuencia de pentasacáridos única necesaria para la unión de alta
afinidad a la antitrombina. Las moléculas de heparina activa se unen estrechamente
a la antitrombina y provocan un cambio conformacional en este inhibidor. La
heparina funciona como un cofactor para la reacción antitrombina-proteasa sin ser
consumida. Una vez que se forma el complejo antitrombina proteasa, la heparina se
libera intacta para renovar la unión a más antitrombina. La región de unión a la
antitrombina de la heparina no fraccionada comercial consiste en repetir unidades de
disacáridos sulfatados compuestas de ácido D-glucosamina-L-idurónico y ácido D-
glucosamina-D-glucurónico.

Sin embargo, numerosos estudios han demostrado que las heparinas de bajo peso molecular
como enoxaparina, dalteparina y tinzaparina son efectivas en varias condiciones
tromboembólicas. De hecho, estas heparinas LMW, en comparación con UFH,
tienen la misma eficacia, mayor biodisponibilidad del sitio de inyección subcutáneo
y requisitos de dosificación menos frecuentes (una o dos veces al día es suficiente).
La heparina USP está armonizada con la norma internacional de la Organización
Mundial de la Salud (IS, International Standard). La enoxaparina se obtiene de las
mismas fuentes que la UFH normal, pero las dosis se especifican en miligramos. El
fondaparinux también se especifica en miligramos. La dalteparina, tinzaparina y el
danaparoid (un heparinoide LMW que contiene sulfato de heparano, sulfato de
dermatano y sulfato de condroitina), por otro lado, se especifican en unidades
antifactor Xa.

2.1.1.2. Toxicidad
2.1.1.2.1. Hemorragia y efectos diversos
El principal efecto adverso de la heparina es la hemorragia. Este riesgo se puede reducir
mediante una selección escrupulosa de los pacientes, un control cuidadoso de la
dosis y una estrecha vigilancia. Las mujeres mayores y los pacientes con
insuficiencia renal son más propensos a la hemorragia. La heparina es de origen
 animal y debe usarse con precaución en pacientes con alergia. Se ha informado una
mayor pérdida de cabello y alopecia reversible. El tratamiento con heparina a largo
plazo se asocia con osteoporosis y fracturas espontáneas. La heparina acelera el
aclaramiento de la lipemia posprandial al causar la liberación de lipoproteína lipasa
de los tejidos, y el uso a largo plazo está asociado con la deficiencia de
mineralocorticoides.

2.1.1.2.2. Trombocitopenia inducida por heparina

La trombocitopenia inducida por es un estado de hipercoagulabilidad sistémica que ocurre
en 1-4% de los individuos tratados con UFH. Los pacientes quirúrgicos están en
mayor riesgo. La incidencia informada de HIT es menor en poblaciones pediátricas
fuera del entorno de cuidados críticos; es relativamente raro en mujeres
embarazadas. El riesgo de HIT puede ser mayor en individuos tratados con UFH de
origen bovino en comparación con la heparina porcina y menor en aquellos tratados
exclusivamente con heparina de bajo peso molecular

La morbilidad y la mortalidad en HIT están relacionadas con eventos trombóticos. La

trombosis venosa ocurre con mayor frecuencia, pero la oclusión de las arterias
periféricas o centrales no es infrecuente. Si hay un catéter permanente, el riesgo de
trombosis aumenta en esa extremidad. Se ha descrito necrosis cutánea,
particularmente en individuos tratados con warfarina en ausencia de un inhibidor
directo de la trombina, presumiblemente debido al agotamiento agudo de la proteína
C anticoagulante dependiente de la vitamina K que se produce en presencia de altos
niveles de proteínas procoagulantes y un estado de hipercoagulabilidad activo. Los
siguientes puntos deben considerarse en todos los pacientes que reciben heparina:
los conteos de plaquetas deben realizarse con frecuencia; la trombocitopenia que
aparece en un marco de tiempo consistente con una respuesta inmune a la heparina
debe considerarse sospechosa para HIT; y cualquier trombo nuevo que ocurra en un
paciente que recibe tratamiento con heparina debe levantar sospechas de HIT. Los
pacientes que desarrollan HIT se tratan mediante la interrupción de la
administración de heparina y el inhibidor directo de la trombina argatroban.

2.1.1.2.1. Contraindicaciones
La heparina está contraindicada en pacientes con HIT, hipersensibilidad a la droga,
hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia significativa, púrpura, hipertensión
grave, hemorragia intracraneal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesiones
ulcerosas del tracto gastrointestinal, peligro de aborto, carcinoma visceral o
 enfermedad hepática o renal avanzada. La heparina debe evitarse en pacientes que
recientemente se han sometido a cirugía del cerebro, la médula espinal o el ojo; y en
pacientes sometidos a punción lumbar o bloqueo anestésico regional. A pesar de la
aparente falta de transferencia placentaria, la heparina debe usarse en mujeres
embarazadas sólo cuando esté claramente indicada.

2.1.1.2.2. Reversión de la acción de la heparina

La acción anticoagulante excesiva de la heparina se trata mediante la descontinuación del
fármaco. Si se produce sangrado, está indicada la administración de un antagonista
específico como sulfato de protamina. La protamina es un péptido altamente básico
cargado positivamente que se combina con heparina cargada negativamente como
un par de iones para formar un complejo estable desprovisto de actividad
anticoagulante. Por cada 100 unidades de heparina que permanecen en el paciente,
se administra 1 mg de sulfato de protamina por vía intravenosa; la tasa de infusión
no debe superar los 50 mg en ningún periodo de 10 minutos. Se debe evitar el
exceso de protamina; también tiene un efecto anticoagulante. La neutralización de la
heparina LMW por protamina es incompleta. La experiencia limitada sugiere que se
puede usar 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar parcialmente 1 mg de
enoxaparina. La protamina no revertirá la actividad del fondaparinux. El exceso de
danaparoid se puede eliminar mediante plasmaféresis.

2.2. WARFARINA Y OTROS ANTICOAGULANTES CUMARINICOS

2.2.1. Química y farmacocinética

El uso clínico de los anticoagulantes de cumarina comenzó con el descubrimiento de una

sustancia anticoagulante formada en ensilaje de trébol dulce en mal estado, que
causó enfermedad hemorrágica en el ganado. A instancias de los agricultores
locales, un químico de la Universidad de Wisconsin identificó el agente tóxico como
bisidroxicumarina. El dicumarol, un derivado sintetizado, y sus congéneres, más
notablemente warfarina, se usaron inicialmente como rodenticidas. En la década de
1950, la warfarina (bajo el nombre de marca coumadin) se introdujo como un agente
antitrombótico en humanos. La warfarina es uno de los medicamentos recetados con
más frecuencia. La warfarina generalmente se administra como la sal de sodio y
tiene una biodisponibilidad oral de 100%. Más de 99% de warfarina racémica se une
a la albúmina plasmática, lo que puede contribuir a su pequeño volumen de
 distribución (el espacio de albúmina), su larga semivida en plasma (36 horas) y la
falta de excreción urinaria de fármaco inalterado. La warfarina utilizada
clínicamente es una mezcla racémica compuesta por cantidades iguales de
dosenantiomorfos. La S-warfarina levogiratoria es cuatro veces más potente que la
R-warfarina dextrogiratoria. Esta observación es útil para comprender la naturaleza
estereoselectiva de varias interacciones medicamentosas que implican warfarina.

2.2.2. Mecanismo de acción

Los anticoagulantes de la cumarina bloquean la γ-carboxilación de varios residuos de

glutamato en la protrombina y los factores VII, IX y X, así como las proteínas
anticoagulantes endógenas C y S. El bloqueo da como resultado moléculas de
coagulación incompletas que son biológicamente inactivas. La reacción de
carboxilación de la proteína se acopla a la oxidación de la vitamina K. La vitamina
debe reducirse para reactivarla. La warfarina evita que el metabolismo reductor del
epóxido de vitamina K inactivo vuelva a su forma activa de hidroquinona. El
cambio mutacional del gen de la enzima responsable, la vitamina K epóxido
reductasa, puede dar lugar a la resistencia genética a la warfarina en humanos y
roedores.

Hay un retraso de 8 a 12 horas en la acción de la warfarina. Su efecto anticoagulante es el

resultado de un equilibrio entre la síntesis parcialmente inhibida y la degradación
inalterada de los cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K.

2.2.3. Toxicidad

La warfarina atraviesa la placenta con facilidad y puede causar un trastorno hemorrágico en

el feto. Además, las proteínas fetales con residuos de γ-carboxiglutamato
encontrados en hueso y sangre pueden verse afectadas por la warfarina; el
medicamento puede causar un grave defecto congénito caracterizado por la
formación anormal de hueso. Por tanto, la warfarina nunca se debe administrar
durante el embarazo. La necrosis cutánea con actividad reducida de la proteína C a
veces ocurre durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes que han
heredado la deficiencia de proteína C. En raras ocasiones, el mismo proceso provoca
un franco infarto de la mama, los tejidos grasos, el intestino y las extremidades. La
lesión patológica asociada con el infarto hemorrágico es la trombosis venosa,
 consistente con un estado de hipercoagulabilidad debido al agotamiento de la
proteína C inducida por la warfarina.

2.2.4. Interacciones medicamentosas

Los anticoagulantes cumarínicos a menudo interactúan con otras drogas y con estados de
enfermedad. Estas interacciones se pueden dividir ampliamente en efectos
farmacocinéticos y farmacodinámicos. Los mecanismos farmacocinéticos para la
interacción de medicamentos con warfarina implican principalmente la inducción de
la enzima CYP2C9 del citocromo P450, la inhibición enzimática y la reducción de
la unión a proteínas plasmáticas. Los mecanismos farmacodinámicos para las
interacciones con warfarina son sinergismo (alteración de la hemostasia, síntesis
reducida del factor de coagulación, como en la enfermedad hepática), antagonismo
competitivo (vitamina K) y un circuito de control fisiológico alterado para la
vitamina K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales). Las interacciones
más graves con warfarina son aquellas que aumentan el efecto anticoagulante y el
riesgo de hemorragia.

La más peligrosa de estas interacciones son las interacciones farmacocinéticas con las
pirazolonas en su mayoría obsoletas, fenilbutazona y sulfinpirazona. Estos
medicamentos no sólo aumentan la hipoprotrombinemia, sino que también inhiben
la función plaquetaria y pueden inducir la enfermedad de úlcera péptica. Por esta y
otras razones, ni la fenilbutazona ni la sulfinpirazona son de uso común en Estados
Unidos. El metronidazol, el fluconazol y el trimetoprim-sulfametoxazol también
inhiben estéreo selectivamente la transformación metabólica de la S-warfarina,
mientras que la amiodarona, el disulfiram y la cimetidina inhiben el metabolismo de
ambos enantiomorfos de la warfarina. La aspirina, la enfermedad hepática y el
hipertiroidismo aumentan los efectos de la warfarina: la aspirina por su efecto sobre
la función plaquetaria y los dos últimos al aumentar la tasa de renovación de los
factores de coagulación. Las cefalosporinas de tercera generación eliminan las
bacterias en el tracto intestinal que producen vitamina K y, como la warfarina,
también inhiben directamente el epóxido reductasa de la vitamina K. Los
 barbitúricos y la rifampicina causan una marcada disminución del efecto
anticoagulante por inducción de las enzimas hepáticas que transforman la warfarina
racémica. La colestiramina se une a la warfarina en el intestino y reduce su
absorción y biodisponibilidad. Las reducciones farmacodinámicas del efecto
anticoagulante ocurren con una mayor ingesta de vitamina K (aumento de la síntesis
de factores de coagulación), los diuréticos clortalidona y espironolactona
(concentración de factor de coagulación), resistencia hereditaria (mutación de
moléculas del ciclo de reactivación de vitamina K) e hipotiroidismo (disminución
del índice de rotación de los factores de la coagulación). Los medicamentos que no
tienen un efecto significativo en la terapia anticoagulante incluyen etanol,
fenotiazinas, benzodiacepinas, acetaminofeno, opioides, indometacina y la mayoría
de los antibióticos.

2.2.5. Reversión de la acción de la warfarina

El efecto anticoagulante excesivo y la hemorragia por warfarina pueden revertirse al

suspender el medicamento y administrar vitamina K1 oral o parenteral (fitonadiona),
plasma fresco congelado, concentrados de complejo de protrombina y factor VIIa
recombinante. Se encuentra disponible un concentrado de cuatro factores que
contiene los factores II, VII, IX y X. El efecto de la warfarina se puede revertir
rápidamente en el contexto de una hemorragia grave con la administración de
complejo de protrombina o rFVIIa junto con vitamina K intravenosa. Es importante
tener en cuenta que, debido a la prolongada semivida de la warfarina, una sola dosis
de vitamina K rFVIIa puede no ser suficiente.

2.3. INHIBIDORES DEL FACTOR ORAL DIRECTO Xa

Los inhibidores orales de Xa, que incluyen:

2.3.1. Rivaroxabán

2.3.2. Apixabán

2.3.3. Edoxabán

Representan una nueva clase de fármacos anticoagulantes orales que no requieren

monitorización. Junto con los inhibidores de trombina directos orales, esta nueva clase
 de fármacos anticoagulantes orales directos está teniendo un gran impacto en la
farmacoterapia antitrombótica.

2.3.3.1. a.- Farmacología

El rivaroxabán, apixabán y edoxabán inhiben el factor Xa, en la ruta común final de la
coagulación. Estos medicamentos se administran en dosis fijas y no requieren
monitoreo. Tienen un inicio de acción rápido y semividas más cortas que la warfarina.

El rivaroxabán tiene una alta biodisponibilidad oral cuando se toma con los alimentos. Después
de una dosis oral, el nivel plasmático máximo se alcanza en 2-4 horas; el medicamento
está extensamente unido a proteínas. Es un sustrato para el sistema del citocromo P450
y el transportador de la P-glucoproteína. Los fármacos que inhiben tanto al CYP3A4
como a la glucoproteína P (p. ej., ketoconazol) dan como resultado un efecto de
rivaroxabán aumentado. Un tercio del fármaco se excreta inalterado en la orina y el
resto se metaboliza y excreta en la orina y las heces. La semivida del medicamento es de
5-9 horas en pacientes de 20-45 años y aumenta en los ancianos y en aquellos con
insuficiencia renal o función hepática.

El apixabán tiene una biodisponibilidad oral de 50% y una absorción prolongada, lo que da
como resultado una semivida de 12 horas con una dosificación repetida. El
medicamento es un sustrato del sistema del citocromo P450 y la glucoproteína P, y se
excreta en la orina y las heces. Al igual que con rivaroxabán, los medicamentos inhiben
tanto la CYP3A4 como la glucoproteína P, así como la alteración de la función renal o
hepática, dan como resultado un aumento del efecto del fármaco.

El edoxabán es un inhibidor de Xa, una vez al día, con una biodisponibilidad oral de 62%. Las
concentraciones pico del medicamento ocurren 1-2 horas después de la dosis y no son
afectadas por los alimentos. La semivida del medicamento es de 10 a 14 horas. El
edoxabán no induce las enzimas CYP450. No se requiere reducción de la dosis con el
uso concurrente de inhibidores de la P-glucoproteína. El edoxabán se excreta
principalmente sin cambios en la orina.
 2.3.3.2. Administración y dosificación
El rivaroxabán está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular embólico en
pacientes con fibrilación auricular sin cardiopatía valvular, prevención de
tromboembolismo venoso luego de una cirugía de cadera o rodilla y tratamiento de la
enfermedad tromboembólica venosa. La dosis profiláctica es de 10 mg por vía oral por
día durante 35 días para el reemplazo de cadera o 12 días para el reemplazo de rodilla.
Para el tratamiento de DVT/PE la dosificación es de 15 mg dos veces al día durante 3
semanas seguido de 20 mg/d. Dependiendo de la presentación clínica y los factores de
riesgo, los pacientes con VTE son tratados por 3-6 meses; el rivaroxabán también está
aprobado para la terapia prolongada en pacientes seleccionados para reducir el riesgo de
recurrencia a la dosis de tratamiento.

El apixabán está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación

auricular no valvular, para la prevención de VTE después de una cirugía de cadera o
rodilla, y para el tratamiento y la prevención a largo plazo de VTE. La dosificación para
la fibrilación auricular es de 5 mg dos veces al día; la dosis de VTE es de 10 mg dos
veces al día durante la primera semana, seguida de 5 mg dos veces al día. La dosis
profiláctica para la prevención de VTE luego de una cirugía de cadera o rodilla o la
prevención a largo plazo de VTE después del tratamiento inicial es de 2.5 mg dos veces
al día. La duración recomendada de la terapia en reemplazo de cadera y rodilla es la
misma que para el rivaroxabán.

El edoxabán está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación

auricular no valvular y para tratar la VTE después del tratamiento con heparina o
LMWH durante 5-10 días. La dosis para la fibrilación auricular y el tratamiento de VTE
es de 60 mg una vez al día. Para pacientes con depuración de creatinina de 15-50
mL/min o aquellos que toman inhibidores de glucoproteína P concomitantes, la dosis es
de 30 mg una vez al día. El edoxabán está contraindicado en pacientes con fibrilación
auricular y depuración de creatinina >95 mL/min, debido a la mayor tasa de accidente
cerebrovascular isquémico en este grupo en comparación con los pacientes que toman
warfarina.

3. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Los inhibidores directos de la trombina ejercen su efecto anticoagulante uniéndose
directamente al sitio activo de la trombina, inhibiendo así los efectos posteriores de ésta.
Esto contrasta con los inhibidores indirectos de la trombina, como la heparina y la
 heparina LMW, que actúan a través de la antitrombina. La hirudina y la bivalirudina son
DTI bivalentes grandes que se unen en el sitio catalítico o activo de la trombina, así
como en un sitio de reconocimiento del sustrato. Elargatrobán y melagatrán son
moléculas pequeñas que se unen sólo en el sitio activo de la trombina.

3.1. INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS DE LA TROMBINA

3.1.1. Hirudina

Es un inhibidor específico e irreversible de la trombina de la saliva de la sanguijuela que

durante un tiempo estuvo disponible en forma recombinante como la lepirudina. Su
acción es independiente de la antitrombina, lo que significa que puede alcanzar e
inactivar la trombina unida a la fibrina en los trombos.

3.1.2. Lepirudina

Tiene poco efecto sobre las plaquetas o el tiempo de sangrado. Al igual que la heparina,
debe administrarse por vía parenteral y se controla mediante aPTT. La
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó la
lepirudina para su uso en pacientes con trombosis relacionada con la
trombocitopenia inducida por heparina. La lepirudina se excreta por el riñón y debe
usarse con gran precaución en pacientes con insuficiencia renal ya que no existe
antídoto. Hasta el 40% de los pacientes que reciben infusiones a largo plazo
desarrollan un anticuerpo dirigido contra el complejo trombina-lepirudina. Estos
complejos antígeno-anticuerpo no son eliminados por el riñón y pueden dar como
resultado un efecto anticoagulante mejorado. Algunos pacientes reexpuestos al
medicamento desarrollaron reacciones anafilácticas potencialmente mortales. La
producción de lepirudina fue descontinuada por el fabricante en 2012.

3.1.3. Bivalirudina

Otro inhibidor bivalente de la trombina, se administra por vía intravenosa, con un comienzo
y una compensación de la acción rápidos. El medicamento tiene una semivida corta
con una depuración renal que es 20% y el resto metabólico. La bivalirudina también
inhibe la activación plaquetaria y ha sido aprobada por la FDA para uso en
angioplastia coronaria percutánea.
 3.1.4. Argatrobán

Es un inhibidor de trombina de molécula pequeña que está aprobado por la FDA para uso
en pacientes con HIT con o sin trombosis y angioplastia coronaria en pacientes con
HIT. También tiene una semivida corta, se administra por infusión intravenosa
continua y se controla mediante aPTT. Su depuración no se ve afectada por la
enfermedad renal, pero depende de la función hepática; se requiere reducción de
dosis en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes con argatrobán
demostrarán INR elevados, lo que dificulta la transición a warfarina (es decir, el
INR reflejará las contribuciones tanto de warfarina como de argatrobán). (El INR se
trata en detalle en la sección sobre “administración de warfarina”). El fabricante
proporciona un nomograma para ayudar en esta transición.

3.2. INHIBIDOR ORAL DIRECTO DE LA TROMBINA

Las ventajas de la inhibición oral directa de la trombina incluyen la farmacocinética y la
biodisponibilidad predecibles, que permiten la dosificación fija y la respuesta
anticoagulante previsible y hacen que la monitorización rutinaria de la coagulación
sea innecesaria. De forma similar a los fármacos antiXa orales directos descritos
anteriormente, el rápido inicio y el desplazamiento de la acción de estos agentes
permiten una anticoagulación inmediata.

4.2.1 Mesilato de etexilato de dabigatran

El mesilato de etexilato de dabigatrán es el único inhibidor directo de la trombina aprobado

por la FDA. El dabigatrán está aprobado para reducir el riesgo de accidente
cerebrovascular y embolia sistémica con fibrilación auricular no valvular,
tratamiento de VTE después de 5-7 días de tratamiento con heparina inicial o
LMWH, reducción del riesgo de VTE recurrente y profilaxis de VTE después de
una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.

3.2.1.1. a.-Farmacología
El dabigatrán y sus metabolitos son inhibidores directos de la trombina. Después de la
administración oral, el mesilato de etexilato de dabigatrán se convierte en
dabigatrán. La biodisponibilidad oral es de 3-7% en voluntarios normales. El
fármaco es un sustrato para la bomba de salida de glucoproteína P; los inhibidores
de la P-glucoproteína como el ketoconazol deben evitarse en pacientes con
insuficiencia renal. La semivida del medicamento en voluntarios normales es de 12-
17 horas. El deterioro renal resulta en la eliminación prolongada del medicamento.
 3.2.1.2. b.- Administración y dosificación
Para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en la fibrilación
auricular no valvular, la dosis es de 150 mg dos veces al día en pacientes con
depuración de creatinina superior a 30 mL/min. Para una depuración de creatinina
disminuida de 15- 30 mL/min, la dosis es de 75 mg dos veces al día. No se requiere
monitoreo.

3.2.1.3. c.- Evaluación y reversión del efecto antitrómbico del fármaco.

Como con cualquier fármaco anticoagulante, la toxicidad primaria de dabigatrán es la

hemorragia. El dabigatrán prolongará el PTT, el tiempo de trombina y el tiempo de
coagulación de la ecarina, que puede usarse para estimar el efecto del fármaco si es
necesario. El tiempo de coagulación de la ecarina es otra prueba de coagulación
basada en el uso de una proteína aislada del veneno de la víbora. El idarucizumab es
un fragmento Fab de anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dabigatrán y
revierte el efecto anticoagulante. El medicamento está aprobado para su uso en
situaciones que requieren cirugía de emergencia o hemorragia que pone en peligro la
vida. La dosis recomendada es de 5 g por vía intravenosa. Si el sangrado vuelve a
ocurrir, se puede administrar una segunda dosis. La droga es excretada
principalmente por los riñones. La semivida en pacientes con función renal normal
es de aproximadamente 1 hora.

4. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LAS DROGAS FIBRINOLÍTICAS

Los fármacos fibrinolíticos lisan rápidamente los trombos catalizando la formación de la
serina proteasa plasmina a partir de su precursor zimógeno, plasminógeno. Estos
medicamentos crean un estado lítico generalizado cuando se administran por vía
intravenosa. Por tanto, los trombos hemostáticos protectores como los
tromboembolismos blancos se degradan. El recuadro: “Fármacos trombolíticos para
el infarto agudo de miocardio”, describe el uso de estos medicamentos en una
aplicación principal.

4.1. Farmacología
La estreptocinasa es una proteína (pero no una enzima en sí misma) sintetizada por
estreptococos que se combina con el proactivador de plasminógeno. Este complejo
enzimático cataliza la conversión de plasminógeno inactivo en plasmina activa. La
 urocinasa es una enzima humana sintetizada por el riñón que convierte directamente
el plasminógeno en plasmina activa. La plasmina en sí misma no se puede usar
porque los inhibidores naturales (antiplasmina) en el plasma previenen sus efectos.
Sin embargo, la ausencia de inhibidores para la urocinasa y el complejo
estreptocinasa-proactivador permite su uso clínico. La plasmina formada dentro de
un trombo por estos activadores está protegida de las antiplasminas plasmáticas;
esto le permite lisar el trombo desde dentro.

4.2. Indicaciones y dosis

La administración de fármacos fibrinolíticos por vía intravenosa está indicada en casos de
embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica, trombosis venosa profunda
grave como el síndrome de la vena cava superior y tromboflebitis ascendente de la
vena iliofemoral con edema severo de las extremidades inferiores. Estos
medicamentos también se administran intraarterialmente, en especial para la
enfermedad vascular periférica. La terapia trombolítica en el tratamiento del infarto
agudo de miocardio requiere una cuidadosa selección del paciente, el uso de un
agente trombolítico específico y el beneficio de la terapia adyuvante. La
estreptocinasa se administra por infusión intravenosa de una dosis de carga de 250
000 unidades, seguida de 100 000 unidades/h durante 24-72 horas. Los pacientes
con anticuerpos antiestreptococos pueden desarrollar fiebre, reacciones alérgicas y
resistencia terapéutica. La urocinasa requiere una dosis de carga de 300 000
unidades administradas durante 10 minutos y una dosis de mantenimiento de 300
000 unidades/h durante 12 horas. La alteplasa (t-PA) se administra como un bolo de
15 mg seguido de 0.75 mg/kg (hasta 50 mg) durante 30 minutos y luego 0.5 mg/kg
(hasta 35 mg) durante 60 minutos. La reteplasa se administra en dos inyecciones en
bolo de 10 unidades y la segunda se administra 30 minutos después de la primera
inyección.

5. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS AGENTES ANTIPLÁCTICOS

La función plaquetaria está regulada por tres categorías de sustancias. El primer grupo
consiste en agentes generados fuera de la plaqueta que interactúan con los receptores
de la membrana plaquetaria, por ejemplo, catecolaminas, colágeno, trombina y
prostaciclina. La segunda categoría contiene agentes generados dentro de las
plaquetas que interactúan con receptores de membrana, por ejemplo, ADP,
 prostaglandina D2, prostaglandina E2 y serotonina. Un tercer grupo comprende
agentes generados dentro de la plaqueta que actúan dentro de la plaqueta, por
ejemplo, endoperóxidos de prostaglandina y tromboxano A2, los nucleótidos
cíclicos monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina, y ion calcio. De
esta lista de agentes, se han identificado varios objetivos para los fármacos
inhibidores de plaquetas: inhibición de la síntesis de prostaglandinas (aspirina),
inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP (clopidogrel, prasugrel,
ticlopidina) y bloqueo de la glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/ IIIa) receptores en
plaquetas (abciximab, tirofibán y eptifibatida). El dipiridamol y el cilostazol son
fármacos antiplaquetarios adicionales.

5.1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

La prostaglandina tromboxano A2 es un producto de araquidonato que causa que las
plaquetas cambien de forma, liberen sus gránulos y se agreguen. Los fármacos que
antagonizan esta vía interfieren con la agregación plaquetaria in vitro y prolongan el
tiempo de hemorragia in vivo. La aspirina es el prototipo de esta clase de drogas, la
aspirina inhibe la síntesis de tromboxano A2 por acetilación irreversible de la
enzima ciclooxigenasa. Otros salicilatos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos
también inhiben la ciclooxigenasa, pero tienen una duración más corta de la acción
inhibidora porque no pueden acetilar a la ciclooxigenasa; es decir, su acción es
reversible. En 2014, luego de una revisión de los datos disponibles, la FDA revirtió
el rumbo y concluyó que la aspirina para la profilaxis primaria (pacientes sin
antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) no estaba
respaldada por los datos disponibles, pero conllevaba un riesgo hemorrágico
significativo. En contraste, el metaanálisis de muchos ensayos publicados de la
aspirina y otros agentes antiplaquetarios ha demostrado la utilidad del ácido
acetilsalicílico en la prevención secundaria de eventos vasculares en pacientes con
antecedentes de este tipo de eventos.

5.2. TIENOPIRIDINAS: TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL Y PRASUGREL

La ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel reducen la agregación plaquetaria al inhibir la
vía ADP de las plaquetas. Estos medicamentos bloquean irreversiblemente el
receptor ADP P2Y12 en las plaquetas. A diferencia de la aspirina, estos
medicamentos no tienen efecto sobre el metabolismo de las prostaglandinas. El uso
de ticlopidina, clopidogrel o prasugrel para prevenir la trombosis ahora se considera
 una práctica estándar en pacientes sometidos a la colocación de un estent coronario.
Como las indicaciones y los efectos adversos de estos medicamentos son diferentes,
se considerarán individualmente.

La ticlopidina está aprobada para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes

con antecedentes de ataque isquémico transitorio. Los efectos adversos de la
ticlopidina incluyen náuseas, dispepsia y diarrea en hasta 20% de los pacientes,
hemorragia en 5% y, lo que es más grave, leucopenia en 1%. La leucopenia se
detecta mediante un control regular del conteo de glóbulos blancos durante los
primeros 3 meses de tratamiento. Las dosis de ticlopidina inferiores a 500 mg/d
pueden ser eficaces con menos efectos adversos.

El clopidogrel está aprobado para pacientes con angina inestable o infarto agudo de
miocardio sin elevación del ST en combinación con la aspirina; para pacientes con
infarto de miocardio con elevación del ST; o infarto de miocardio reciente,
accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica establecida. Para el
NSTEMI, la dosis es una porción de carga de 300 mg por vía oral seguida de 75 mg
diarios de clopidogrel, con una dosis diaria de aspirina de 75-325 mg. Para los
pacientes con STEMI, la dosis es de 75 mg diarios de clopidogrel por vía oral, en
asociación con la aspirina como se indicó anteriormente; y para infarto de miocardio
reciente, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica, la dosis es de
75 mg/d.

El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina y rara vez se asocia con
neutropenia. La púrpura trombocitopénica trombótica ha sido reportada. Debido a su
superior perfil de efectos adversos y los requisitos de dosificación, el clopidogrel es
frecuentemente preferido sobre la ticlopidina. Los efectos antitrombóticos del
clopidogrel son dependientes de la dosis; dentro de 5 horas después de una dosis de
carga oral de 300 mg, se inhibirá 80% de la actividad plaquetaria. La dosis de
mantenimiento de clopidogrel es de 75 mg/d, que logra la máxima inhibición
plaquetaria. La duración del efecto antiplaquetario es de 7 a 10 días.

El prasugrel, similar al clopidogrel, está aprobado para pacientes con síndromes coronarios
agudos. El medicamento se administra por vía oral como una dosis de carga de 60
mg y luego 10 mg/d en combinación con la aspirina como se describe para el
clopidogrel. El ensayo para evaluar la mejoría en los resultados terapéuticos
mediante la optimización de la inhibición plaquetaria con prasugrel (TRITON-
 TIMI38) comparó el prasugrel con el clopidogrel en un ensayo aleatorizado, doble
ciego con aspirina y otras terapias estándar manejadas con intervenciones coronarias
percutáneas.

El ticagrelor es un tipo más nuevo de inhibidor de ADP (ciclopentil triazolopirimidina) y

también está aprobado para uso oral en combinación con aspirina en pacientes con
síndromes coronarios agudos.

5.3. FÁRMACOS ADICIONALES ANTIPLAQUETARIOS DIRECTOS

El dipiridamol es un vasodilatador que también inhibe la función plaquetaria al inhibir la
captación de adenosina y la actividad de la fosfodiesterasa cGMP. El dipiridamol en
sí mismo tiene poco o ningún efecto beneficioso. Por tanto, el uso terapéutico de
este agente está principalmente en combinación con la aspirina para prevenir la
isquemia cerebrovascular. También se puede usar en combinación con la warfarina
para la profilaxis primaria de tromboembolismo en pacientes con válvulas cardiacas
protésicas. Una combinación de dipiridamol complejado con 25 mg de aspirina
ahora está disponible para la profilaxis secundaria de la enfermedad
cerebrovascular. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa que promueve la
vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria. El cilostazol se usa
principalmente para tratar la claudicación intermitente.

6. DROGAS UTILIZADAS EN TRASTORNOS HEMORRÁGICOS

6.1. VITAMINA K
La vitamina K confiere actividad biológica sobre la protrombina y los factores VII, IX y X al
participar en su modificación postribosomal. La vitamina K es una sustancia soluble en
grasas que se encuentra principalmente en las verduras de hoja verde. El requerimiento
dietético es bajo porque la vitamina se sintetiza adicionalmente por bacterias que
colonizan el intestino humano. Existen dos formas naturales: vitaminas K1 y K2. La
vitamina K1 se encuentra en los alimentos. La vitamina K2 (menaquinona) se encuentra
en los tejidos humanos y es sintetizada por las bacterias intestinales.

Las vitaminas K1 y K2 requieren sales biliares para la absorción del tracto intestinal. La
vitamina K1 está disponible clínicamente en formas orales y parenterales. El inicio del
efecto se retrasa durante 6 horas, pero el efecto se completa a las 24 horas cuando se
 trata la depresión de la actividad de protrombina causada por un exceso de warfarina o
deficiencia de vitamina K. La administración intravenosa de vitamina K1 debe ser lenta,
ya que la infusión rápida puede producir disnea, dolor en el pecho y la espalda e incluso
la muerte. La repleción de vitamina K se logra mejor con la administración intravenosa
u oral porque su biodisponibilidad después de la administración subcutánea es errática.
La vitamina K1 se administra actualmente a todos los recién nacidos para prevenir la
enfermedad hemorrágica de la deficiencia de vitamina K, que es especialmente común
en los bebés prematuros. La sal soluble en agua de vitamina K3 (menadiona) nunca
debe usarse en terapéutica.

6.2. FRACCIONES DE PLASMA

6.2.1. Fuentes y preparaciones

Las deficiencias en los factores de coagulación plasmática pueden causar hemorragias (cuadro
34-3). El sangrado espontáneo ocurre cuando la actividad del factor es menor al 5-10%
de lo normal. La deficiencia del factor VIII (hemofilia clásica o hemofilia A) y la
deficiencia del factor IX (enfermedad de la Navidad o hemofilia B) explican la mayoría
de los defectos de la coagulación heredable. Las fracciones de plasma concentradas y
las preparaciones de proteínas recombinantes están disponibles para el tratamiento de
estas deficiencias. La administración de concentrados de factores tratados con calor o
detergente, derivados de plasma y concentrados de factor recombinante son los
tratamientos estándares para la prevención y el tratamiento del sangrado asociado con la
hemofilia.

6.2.2. Los concentrados de factor VIII liofilizado

Se preparan a partir de grandes grupos de plasma. La transmisión de enfermedades virales

como la hepatitis B y C y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), se reduce o se
elimina mediante la pasteurización y la extracción de plasma con solventes y
detergentes. Sin embargo, este tratamiento no elimina otras posibles causas de
enfermedades transmisibles como los priones. Por esta razón, siempre que sea posible,
se recomienda la preparación de factor de coagulación recombinante para el reemplazo
del factor. El mejor uso de estos materiales terapéuticos requiere la especificidad
diagnóstica del factor deficiente y la cuantificación de su actividad en el plasma.
 6.2.3. Usos clínicos

Los pacientes con hemofilia A y B reciben reemplazo de factor VIII y IX, respectivamente,
como profilaxis para prevenir el sangrado y en dosis más altas para tratar eventos
hemorrágicos o prepararse para la cirugía. El acetato de desmopresina aumenta la
actividad del factor VIII en pacientes con hemofilia A leve o enfermedad de Von
Willebrand. Se puede utilizar como preparación para una cirugía menor, como la
extracción de dientes, sin ningún requisito de infusión de factores de coagulación si el
paciente tiene una respuesta adecuada documentada. Se dispone de desmopresina
intranasal en dosis altas y ha demostrado ser eficaz y bien tolerada por los pacientes.
Los concentrados liofilizados de plasma que contienen protrombina, los factores IX y X,
y las cantidades variadas de factor VII están disponibles comercialmente para tratar las
deficiencias de estos factores. Cada unidad de factor IX por kilogramo de peso corporal
aumenta su actividad en plasma 1.5%. La heparina a menudo se agrega para inhibir los
factores de coagulación activados por el proceso de fabricación. Sin embargo, la adición
de heparina no elimina todo el riesgo tromboembólico.

6.3. FACTOR RECOMBINANTE VIIa

El factor VIIa recombinante está aprobado para el tratamiento de la hemofilia A o B heredada o
adquirida con inhibidores, el tratamiento de la hemorragia asociada con procedimientos
invasivos en la hemofilia congénita o adquirida o la deficiencia del factor VII. En la
Unión Europea, el medicamento también está aprobado para el tratamiento de la
trombastenia de Glanzmann. El factor VIIa inicia la activación de la vía de coagulación
activando el factor IX y el factor X en asociación con el factor tisular.

El medicamento se administra por inyección en bolo. Para la hemofilia A o B con inhibidores

y hemorragia, la dosis es de 90 mg/kg cada 2 horas hasta que se logre la hemostasia, y
luego se continúa a intervalos de 3 a 6 horas hasta que se estabilice. Para la deficiencia
congénita del factor VII, la dosis recomendada es de 15-30 mg/kg cada 4-6 horas hasta
que se logre la hemostasia.

El factor VIIa se ha utilizado ampliamente para indicaciones no mostradas en la etiqueta, que

incluyen hemorragia con traumatismo, cirugía, hemorragia intracerebral y toxicidad por
warfarina. Una preocupación importante del uso no indicado en la etiqueta ha sido la
posibilidad de que los eventos trombóticos se incrementen. Un estudio reciente examinó
las tasas de eventos tromboembólicos en 35 ensayos controlados con placebo en los que
se administró factor VIIa para indicaciones no aprobadas. Este estudio encontró un
 aumento en los eventos trombóticos arteriales, pero no venosos, particularmente entre
los ancianos.

6.4. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS PARA EL TRATAMIENTO DE

TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN HEREDITARIOS RAROS
El estado de medicamento huérfano es una designación dada por la FDA para promover el
desarrollo de terapias para trastornos raros. El factor XIII es una transaminasa que
reticula la fibrina dentro de un coágulo, estabilizándolo de ese modo. La deficiencia
congénita del factor XIII es un trastorno hemorrágico poco frecuente. La subunidad A
recombinante del factor XIII está aprobada por la FDA para la prevención de
hemorragias en pacientes con deficiencia de factor XIII. El concentrado de factor X es
una preparación de factor X derivada de plasma que está aprobada por la FDA para el
control de la hemorragia en pacientes con deficiencia de factor X y para el tratamiento
perioperatorio de pacientes con deficiencia leve de factor X. El concentrado de proteína
C es una preparación de proteína C derivada de plasma aprobada para el tratamiento de
trombosis potencialmente mortal o púrpura fulminante, un trastorno potencialmente
mortal que implica trombosis en la piel y la circulación sistémica. La antitrombina
recombinante está aprobada por la FDA para la prevención de eventos tromboembólicos
perioperatorios y periparto en pacientes con deficiencia hereditaria de antitrombina.

6.5. INHIBIDORES FIBRINOLÍTICOS: ÁCIDO AMINOCAPROICO

El ácido aminocaproico, que es químicamente similar al aminoácido lisina, es un inhibidor
sintético de la fibrinólisis. Inhibe competitivamente la activación del plasminógeno. Se
absorbe rápidamente por vía oral y se elimina del cuerpo por el riñón. La dosis oral
habitual de EACA es de 6 g cuatro veces al día. Cuando el medicamento se administra
por vía intravenosa, se debe infundir una dosis de carga de 5 g durante 30 minutos para
evitar la hipotensión. El ácido tranexámico es un análogo del ácido aminocaproico y
tiene las mismas propiedades. Se administra por vía oral con una dosis de carga de 15
mg/kg seguida de 30 mg/kg cada 6 horas. Los usos clínicos de EACA son como terapia
adyuvante en la hemofilia, como terapia para el sangrado de la terapia fibrinolítica y
como profilaxis para las hemorragias recurrentes por aneurismas intracraneales. Los
efectos adversos del medicamento incluyen trombosis intravascular por inhibición del
activador del plasminógeno, hipotensión, miopatía, malestar abdominal, diarrea y
congestión nasal. El medicamento no debe usarse en pacientes con coagulación
intravascular diseminada o hemorragia genitourinaria del tracto superior, por ejemplo,
riñón y uréteres, debido a la posibilidad de una coagulación excesiva.
 7. CONCLUSIÓN
La indicación de tratamiento anticoagulante es un desafío para el médico. Usado
oportunamente y con precaución puede aportar grandes beneficios al paciente. En los
casos más complejos influirá en la sobrevida del enfermo, y en otros, determinará si su
postoperatorio cursa sin incidentes, o se transforma en una larga y tórpida
hospitalización.

La adecuada consideración de los factores individuales que influencian el equilibrio riesgo/

beneficio de la terapia, hará que el médico optimice su indicación de tratamiento
anticoagulante. De esta forma aprovechará al máximo sus beneficios y reducirá sus
riesgos al mínimo tolerable.

Los anticoagulantes clásicos (heparinas y anticumarínicos) desempeñan un papel importante en

la profilaxis y el tratamiento de los eventos tromboembólicos. Presentan limitaciones
como la necesidad de controles o la interacción con otros fármacos o alimentos. No
obstante, muestran como ventajas que está establecida su seguridad a largo plazo,
presentan antídotos específicos en casos de hemorragias y son medicamentos de bajo
coste.