Tema 3
Tema 3
Tema 3
Existen diferentes tipos de receptores, específicos para cada tipo de señal (cada vía de
señalización tiene sus particularidades). Podemos clasificarlos en receptores de membrana y
nucleares.
Receptores de membrana
Receptores que actúan a través de una proteína de unión a nucleótidos de guanosina (proteína
G). Está compuesto por el receptor con 7 hélices (alfa) transmembrana (Receptor 7TM), proteína
G (proteína de unión a nucleótidos de guanosina) y una enzima que se regula por proteína G.
Las 7 hélices del receptor 7TM atraviesan la bicapa lipídica y tiene un dominio extracelular de
unión al ligando (hormonas, olores, sabor, fotones) que produce un cambio intracelular debido
a esa unión. El dominio intracelular está acoplado a proteínas G heterotriméricas = receptores
acoplados a proteínas G a las que activan trans la unión del ligando. Se han identificado unos 20
mil receptores de los cuales 800 codifican para el genoma humano, y de estos 1/3 son diana de
fármacos. La unión del ligando al receptor 7TM cataliza el intercambio de GDP por GTP.
Las proteínas G se pueden encontrar en su forma activa e inactiva. En su estado inactivo esta
unida a GDP y es un heterotrímero con una subunidad α donde se une el GDP y tiene ácidos
grasos que permiten el anclaje a la membrana, subunidad β y ϒ que también tiene un ácido graso
para unirse a la membrana. Esta proteína G se activa por el cambio de GDP a GTP por lo que se
disocian las subunidades β y ϒ de la subunidad α que permanece unida a la membrana y estimula
la actividad de otra enzima.
El adenilato ciclasa cataliza la reacción que produce AMPc a partir de ATP (eliminación de dos
grupo P y ciclación). Un aumento de la concentración citoplasmática de AMPc (segundo
mensajero) produce la activación de la proteína quinasa A, que regulará a otras proteínas.
Proteína quinasa A (PKA): está compuesta por dos subunidades reguladoras y 2 catalíticas.
Cuando el centro activo no es accesible par el sustrato la PKA se encuentra en su estado inactivo.
La unión de AMPc con la subunidad reguladora produce la separación de las dos subunidades y
la activación de la actividad catalítica de la proteína. Se produce por control alostérico donde el
AMPc es el elemento modulador.
La PKA activada fosforila residuos de Ser y Thr de otras proteínas a las que regula por lo que
activa enzimas que producen la movilización del glucógeno, inhibe a las que regulan la síntesis
de glucógeno, y activa la expresión de genes.
Finalización de la señal:
IP3 (soluble) se une a canales de Ca2+ específicos activados por IP3 en el retículo
endoplasmáticos y hace que se produzca la liberación de calcio abriendo el canal. El aumento
de la concentración de calcio citoplasmático favorece la activación de PKC mediada por DAG. La
PKC activa mediante la fosforilación a las proteínas diana.
Finalizacion de la señal:
La vía de los fosfoinosítidos se limita por la eliminacion de los segundos mensajeros. Eliminamos
calcio del citoplasma a traves de una bomba de calcio al reticulo endoplasmático. El IP3 se
desfosforila a inositol o se fosforila a IP4. El DAG se fosforila a acido fosfatídico o se hidroliza a
glicerol+ ácidos grasos.
Receptor de insulina
Cuando interacciona con su receptor la insulina incia una señal que provocará cambios en la
actividad de enzimas en el citoplasma (vía PIP3) y activación de la transcripción de genes
específicos (vía MAPK).
La unión de la insulina con el receptor en las
subunidades alfa activa la actividad tirosina quinasa
del dominio intercelular por el cambio de
conformación. Se produce por autofosforilación
cruzada. INSR-P fosforila a IRS-1. La vía de señalizacion
de la insulina se ramifica en IRS-1.
Vía PIP3-AKT
Vía MAPK
Ras es una proteína G (de bajo peso molecular), monómero, su forma inactiva es RAS-GDP y la
activa RAS-GTP. Cuando RAS se ha activado activa a una proteina quinasa (RAF-1). Empieza una
cascada de activación por fosforilación de distintas proteínas quinasas. Proteinas de la familia
MAPK que son proteínas quinasa activadas por mitógenos (mitógeno=induce mitosis y la division
celular) estas proteinas quinasas se activan por fosforilación. (RAF-1—MEK—ERK). ERK activado
se transloca al nucleo y activa factores de transcripciones (modula la transcripción de genes
regulados por insulina). Existen otros ejemplos de hormonas que activan la cascada de las MAPK.
En algunos caso la unión del ligando (señal) a sus receptor de membrana, resulta en el
reclutamiento o la activación de una proteína con actividad tirosina quinasa. El receptor no tiene
actividad tirosina quinasa per se, la señal activa una proteína tirosina quinasa. La actividad
tirosina quinasa lo realiza una proteína (Quinasa Janus 2= JAK2).
Receptor de Leptina y vía JAK-STAT
Receptor de membrana, que es un homodímero donde cada monómero tiene un segmento TM.
Receptor del factor natriurético articular que se encuentra en células de conductos colectores
renales y en el músculo liso vascular. *En respuesta de la unión del ligando f. natriurético activa
la actividad de guanilil ciclasa que aumenta la concentración de GMPc. Este activa la proteína
quinasa G que produce fosforilación diana específica en los riñones donde aumenta la excreción
de Na+ y agua por lo que baja la volemia (volumen sanguíneo) y la presión arterial.
Receptor soluble, un enzima soluble, con hemo en su estructura. Se activa por óxido nítrico (NO)
intracelular y está presente en muchos tejidos, entre ellos musculo liso del corazón y vasos
sanguíneos.
La activación del receptor soluble producirá un aumento de GMPc que activará la proteína
quinasa G y produce la fosforilación en células endoteliales por lo que se genera una
vasodilatación. En la musculatura lisa del corazón reduce la fuerza de las contracciones.
Finalización: al cesar el estímulo, el GMPc es eliminado por una fosfodiesterasa específica (GMPc
PDE). Existen diferentes isoformas de GMPc PDE, con diferente distribución tisular. Existen
medicamentos que inhiben de forma específica estas isoformas.
RECEPTORES NUCLEARES
Algunas señales (moléculas hidrofóbicas, que atraviesan la membrana celular por simple
difusión) se unen a receptores específicos localizados en el núcleo. Ejemplo: hormonas
esteroideas y tiroideas, retinoides, vitamina D.
Las hormonas esteroideas son transportadas en sangre por proteínas portadoras específicas
(son hidrofóbicas). En la célula diana, la hormona se difunde a través de la membrana y se une
a un receptor nuclear (específico). El complejo hormona-receptor se une a una región del ADN
(elemento de respuesta a hormonas). Formación de dímeros, reclutamiento de otras proteínas
y activa la expresión de genes.
Hay vías de señalización implicadas en la regulación del ciclo celular (división celular). Papel
importante de las proteínas quinasa dependiente de ciclina (CDK) en la progresión del ciclo
celular.
CDK modulan (por fosforilación) la actividad de proteínas clave en puntos determinados del ciclo
celular. Diferentes CDK se activan por asociación de ciclina específica según la fase del ciclo. La
actividad de CDK-ciclina cambia durante el ciclo. Regulación por proteínas activadoras
inhibidoras.