FARMACOLOGÍA DE

LA ALERGIA

MD EDUARDO SAAVEDRA GUZMÁN

ANESTESIÓLOGO
 Histamina y
fármacos
antihistamínicos
 Histamina
Molécula hidrófila compuesta por:

Cadena de
etilamino
Anillo
imidazólico

Se encuentra almacenada principalmente en los

mastocitos del tejido conjuntivo y en la células
basófilas de la sangre.
Vías
de metabolismo
Liberación de Histamina

• Liberación dependiente de energía y Ca2+:

• Liberación por degranulación o de tipo alérgico.

• Liberación independiente de energía y Ca2+:

• Liberación por desplazamiento o de tipo no alérgico.

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 Receptores Histamínicos

H1 H3
H2 H4
Receptores de Histamina

• Los antihistamínicos H1 actúan como agonistas

inversos del receptor H-1, ya que inhiben la activación
constitutiva del receptor, estabilizándolo en su
conformación inactiva.
 Receptores H1

• Membrana de células musculares lisas de vasos

• Bronquios
• Tracto gastrointestinal
• Tejido de conducción del corazón
• Algunas células secretoras terminaciones de nervios sensitivos.
 Receptores H2

• Membranas de células parietales de la mucosa gástrica

• Células musculares lisas de vasos
• Células miocárdicas
• Células basófilas (autorreceptores)
 Receptores H3

• Vías respiratorias
• Tubo digestivo
• SNC (presináptica, actuando como autorreceptor)
Receptores H4

• Células hematopoyética
(eosinófilos, mastocitos)
• Medula ósea
• Aparato digestivo.
 Tipo Localización Función

membrana de
células musculares Causa vasodilatación, bronco-
Receptor lisas de vasos,
constricción, disminuye al
de bronquios
conducción del impulso cardiaco
histamina tracto
H1 gastrointestinal, a través del nodo AV, activación
tejido de del músculo liso.
conducción del
corazón
Membranas de
células parietales
Receptor de la mucosa Regula principalmente la secreción de
gástrica, Células ácidos gástricos, favorece la entrada
de
de calcio al interior de las células del
histamina musculares lisas miocardio y aumenta la fuerza de
H2 de vasos, Células
miocárdicas contracción.
 Tipo Localización Función

Receptor
de Inhibe liberación de noradrenalina,
Vías respiratorias
histamina acetilcolina, norepinefrina y
Tubo digestivo serotonina.
H3
SNC

Receptor Medula ósea Función fisiológica desconocida por

el momento, aunque se sugiere que
de Células
podría ser el reclutamiento de
histamina hematopoyéticas
células generadoras de sangre
H4 Aparato digestivo, (hematopoyéticas) como los
Medula ósea eosinófilos.
Triple respuesta de Lewis

• Eritema inicial localizado

• Pápula o roncha

• Eritema tardío extendido

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 Fármacos
antihistamínicos
 Fármacos antihistamínicos

Antihistamínicos H1 Antihistamínicos H2
2da generación:  Famotidina
1era generación:
 Loratadina  Ranitidina
 Difenhidramina
 Desloratadina  Cimetidina
 Dimenhidrinato
 Prometazina  Cetirizina

Antihistamínicos H3
Tioperamida Ciproxifano

Benpropita  Proxifano
Efectos farmacológicos de los
antihistamínicos
• Antialérgico
• Vascular
• Antiasmático
• Antitusígeno
• Depresor del SNC
• Antiserotoninérgico
• Anticolinérgico
• Antiemético y antivertiginoso
• Antiinflamatorio
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Antihistamínicos H1
1era generación
 Difenhidramina
Benadryl , Dimedrol

Fue uno de los primeros antihistamínicos en conocerse

Acciones Farmacológicas:
• Bloquea el efecto de la histamina en los sitios del receptor H1
• Agente anticolinérgico potente.
• Vía Oral, parenteral (intramuscular)
• Vida media de 2-8 horas
• Metabolismo en varias enzimas hepáticas citocromo P450
• Excreción 94% a través de la orina, 6% a través de las heces

Aplicaciones terapéuticas:
• Rinitis
• Alergia
• Urticaria

Toxicidad:
• Alucinaciones
• Ataxia
• Convulsiones
• Taquicardia
 Dimenhidrinato
Dramamine, Gravol y Gravamin

Fármaco antihistamínico, anticolinérgico y antivertiginoso

Efectos Farmacológicas:
• Efectos depresores sobre el sistema nervioso central
• Inhiben la estimulación vestibular y del laberinto que se produce
en los viajes y en el vértigo (efectos anticolinérgicos )

• Vía Oral, parenteral

• Metabolismo Hígado
• Vida media 1-4 horas
• Excreción Renal
Aplicaciones terapéuticas:
• Prevenir las náuseas, vómitos y mareos causados por
viajes (Cinetosis )

Toxicidad:
• Convulsiones
• Coma
• Depresión respiratoria
 Clorfeniramina
Alergical

• Es un derivado de la propilamina, llamada también clorfeniramina

Acciones Farmacológicas:
• Bloquea el efecto de la histamina en los sitios del receptor H1
• Agente anticolinérgico moderada.
• Los efectos sedantes de la clorfeniramina se deben a una acción sobre
los receptores histamínicos del sistema nervioso central.

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Farmacocinética
• Vía Oral, parenteral (SC, IM, EV)
• Los alimentos retrasan su absorción sin afectar su biodisponibilidad.
• UPP 72%
• Vida media de 2-4 horas
• Metabolismo primero en la mucosa gástrica y luego en el primer paso hépático.
• Excreción a través de la orina.

Aplicaciones terapéuticas:
• Conjuntivitis alérgica, rinitis, fiebre del heno, síntomas del resfriado común y otros síntomas alérgicos

• Anafilaxia (conjuntamente con epinefrina)

Toxicidad:
• Alucinaciones
• Ataxia
• Convulsiones
• Taquicardia
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Antihistamínicos H1
2da generación
 Loratadina
Clarityne, Loramine, Lorex

Acciones Farmacológicas:
• Bloqueante selectivo de los receptores H1
• Carece de efectos depresores sobre el sistema nervioso
central (somnolencia)

Farmacocinética:
• Vía oral
• Metabolismo hepático intenso a través de las isoenzimas
CYP3A4 y CYP2D6
• Vida media de 1 a 2 horas
• Excreción tiene lugar por vía renal y fecal
Aplicaciones terapéuticas:
• Rinitis alérgica

• Urticaria

Toxicidad:
• Mareos
• Cefaleas
• Taquicardia sinusal
 Cetirizina
Alercet, Zyrtec

Metabolito activo de la hidroxizina que no penetra

en forma importante el SNC.

Acciones farmacológicas:
• Produce una inhibición selectiva de los receptores
periféricos H1
• Inhibe la migración tisular de células inflamatorias y
eosinófilas en ciertas urticarias
• Vía oral
• Metabolismo hepático
• Vida media: 3 horas
• Excreción renal, heces

Aplicaciones terapéuticas:
• Rinitis alérgica
• Urticaria aguda
• Conjuntivitis alérgica

Toxicidad:
• Somnolencia
 Desloratadina
Delorat, Clarinex

Fármaco antihistamínico no sedante, de acción prolongada;

metabolito activo principal de loratadina

Acciones Farmacológicas:
• Antagonista selectivo de los receptores periféricos H1
• No ingresa al SNC
• Inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias de los
mastocitos / basófilos
• Vía oral
• Vida media:27horas
• Metabolismo hepático
• Excreción renal, heces

Aplicaciones terapéuticas:
• Urticaria
• Rinitis alérgica

Toxicidad:
• Mareos
• Cefaleas
• Taquicardia sinusal
Usos clínicos de fármacos
antihistamínicos H1

Rinitis alérgica Prurito (dermatitis,

picadura de insectos)

Conjuntivitis
alérgica náuseas y vómitos

Urticaria
 Antihistamínicos

 Con algunos antihistamínicos, tales como

ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se
produce, además, un incremento del apetito, que se ha
atribuido a una acción anti-serotoninérgica.
OH
O

N O
CH3 F

N
N

N NH

N N
Cl

cetirizina

ciproheptadina astemizol O

CH3
Glucocorticoides
Las glándulas suprarrenales
están formadas por dos órganos
endocrinos:

• La medula, que sintetiza

catecolaminas

• La corteza, con tres zonas

diferenciadas
• Glomerular: Mineralocorticoides
• Fascicular: Glucocorticoides
• Reticular: Andrógenos
REGULACION DE LA SECRECION DE GLUCOCORTICOIDES

• La ACTH regula y mantiene la secreción de cortisol, activando

la adenilciclasa en las zonas fascicular y reticular, a través de la
unión a un receptor de membrana especifico para la ACTH.

• El AMPc estimula la esteroidogénesis activando una enzima

que cataliza la transformación del colesterol en pregnenolona
(paso limitante).

• El ritmo circadiano hipotalámico que marca la secreción de

CRH se trasmite a las suprarrenales. La secreción de cortisol es
máxima alrededor de las 8 a.m. y mínima en las ultimas horas
de la tarde.

• La secreción diaria de cortisol en un adulto es de 14 a 20 mg.

REGULACION DE LA SECRECION DE GLUCOCORTICOIDES

• Psicológico
• Esfuerzo físico
• Hipertermia
• Hipoglucemia
• Exposición al frio
• Quemaduras
• Hipotensión
• Hipovolemia
• Cirugía
• Infecciones
REGULACION DE LA SECRECION DE MINERALOCORTICOIDES

• La secreción de aldosterona no depende de la ACTH

• El mayor estimulo para la secreción de aldosterona es la

angiotensina II, y por tanto de todos aquellos factores que
estimulen la secreción de renina.

• Depleción de sodio y agua, reducción en la presión de

perfusión renal, actividad adrenérgica, prostaglandinas,
sobrecarga de potasio, algunas drogas (metoclopramida).
MECANISMO DE ACCION DE LOS GC

• Los GC actúan a través de su unión a receptores para GC (GR)

citoplasmáticos que permanecen inactivos.

• Ingresan a la célula por difusión pasiva e interactúan con su

receptor.

• La interacción GC-GR produce un cambio conformacional en el

receptor y el complejo se trasloca al núcleo celular.
MECANISMO DE ACCION DE LOS GC

• En el núcleo el complejo interactúa con genes específicos

modulando la transcripción de proteínas.

• Las secuencias de ADN donde actúa el complejo GC-GR se

denominan glucocorticoid responsive elements o GRE´s.

• Los efectos de los GC son ejercidos por un incremento o una

disminución de la síntesis proteica final.

43
Goodman 11
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

• Tienen efectos extensos y numerosos sobre todos los órganos

y sistemas, afectan profundamente el metabolismo
hidrocarbonado, proteico y lipídico.
• Se agrupan según sus potencias relativas en cuanto a la
retención de sodio y agua, sus efectos sobre el metabolismo
hidrocarbonado, y su potencia antiinflamatoria.
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

Mineralcorticoides: Mayor efecto sobre la retención de sodio y agua, la

perdida de potasio e hidrogeniones.

Glucocorticoides: Mayor efecto sobre el metabolismo, mayor potencia

antiinflamatoria.

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 POTENCIA RETENCION DE EQUIVALENCIA DURACION DE
CORTICOIDE
ANTIINFLAMATORIA SODIO Y AGUA ORAL EN MG ACCION

Cortisol 1 1 20 Corta (t½ 8-12 hs)

Cortisona 0,8 0,8 25 Corta (t½ 8-12 hs)

Prednisona 4 0,8 5 Intermedia (t½ 12-36 hs)

Prednisolona 4 0,8 5 Intermedia (t½ 12-36 hs)

Metilprednisolona 5 0,5 4 Intermedia (t½ 12-36 hs)

Triamcinolona 5 0 4 Intermedia (t½ 12-36 hs)

Betametasona 30 0 0,6 Larga (t½ 36-72 hs)

Dexametasona 30 0 0,5 Larga (t½ 36-72 hs)

Aldosterona 0 300 * *

Desoxicorticosterona 0 20 * *

Fludrocortisona 10 125 Intermedia (t½ 12-36 hs)

 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO HIDROCARBONADO

Y PROTEICO
 Estimulan la gluconeogénesis hepática a partir de los
aminoácidos y el glicerol.
 Reducen la captación de glucosa en los tejidos.
 Aumentan indirectamente la secreción de insulina.
 Estimulan el catabolismo proteico para la provisión de
aminoácidos para la gluconeogénesis (equilibrio nitrogenado
negativo)
 Resultado: Hiperglucemia (diabetes metacorticoidea).
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO LIPIDICO

 La lipólisis aporta ácidos grasos libres y glicerol para la

gluconeogénesis hepática.

 Producen una redistribución característica del tejido adiposo

en el organismo, concentrándose de manera centrípeta (dorso,
cara, cuello, abdomen, etc.)
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL EQUILIBRIO HIDROELECTROLITICO

 Efecto propio de los mineralocorticoides.
 Retención de Na+ y agua y pérdida de K+ e H+, principalmente
renal.
 Hiperaldosteronismo: Hipervolemia, HTA, natremia normal o
ligeramente elevada (mecanismos de escape), hipopotasemia
y alcalosis metabólica.
 Los GC aumentan el FG, el FSR y el aclaramiento de agua libre.
 Reducen la absorción de Ca++ a nivel intestinal y aumentan su
excreción renal. (Balance negativo de Ca++)
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL APARATO CARDIOVASCULAR

 Los efectos mas importantes derivan de la actividad

mineralocorticoidea.
 La aldosterona también estimula el remodelado cardiaco y
vascular (fibrosis).
 A nivel vascular, los GC facilitan la acción de sustancias
vasoconstrictoras (catecolaminas, angiotensina, etc.)
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL MUSCULO ESQUELETICO Y EL HUESO

 El exceso de GC provoca perdida de masa muscular y debilidad

(miopatía esteroidea o metacorticoidea)

 En el hueso, aumentan el catabolismo de la matriz ósea,

inhiben la actividad osteoblástica y estimulan a los
osteoclastos por hiperparatiroidismo secundario
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL TEJIDO CONECTIVO

 Inhiben el deposito de colágeno.
 Disminuyen la rapidez de los procesos de granulación y
cicatrización de heridas.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

 No son bien conocidos, pero la carencia o el exceso de
cortisol originan cuadros psiconeurológicos varios, desde
la euforia hasta la psicosis.
53
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO

 Retraso del crecimiento en niños (bloquean estímulos de

liberación de la GH, inhiben cartílagos de crecimiento)

 Inhiben la liberación de hormonas hipofisarias en respuesta a

sus estímulos hipotalámicos (TSH, gonadotropinas)

 Reducen la formación de T3 a partir de T4

 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE LA HEMATOPOYESIS

 Aumentan los glóbulos rojos circulantes y las células madre
eritroides.

 Disminuyen el numero de linfocitos, basófilos, eosinófilos y

monocitos circulantes.

 Aumento del numero de neutrófilos circulantes por

prolongación de su vida media, aumento de su salida desde la
medula y por disminución de moléculas de adhesión al
endotelio.
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION

 Los efectos sobre el sistema inmune son muy complejos

 Tienen mas efecto sobre la inmunidad celular que sobre la

inmunidad humoral. A dosis bajas no afectan la producción de
anticuerpos, los títulos de anticuerpos circulantes ni la unión
antígeno – anticuerpo.
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION

 Son antiinflamatorios e inmunosupresores (a dosis altas)

 Dosis inmunosupresión: Prednisona 1 mg/kg

 Linfocitopenia a expensas de los linfocitos T, por

redistribución. Inhiben también la activación de los linfocitos T.
Acción sobre tumores linfoides.

 Los linfocitos B son relativamente resistentes a la acción de los

corticoides a dosis bajas.
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION

 Inhiben la entrada de neutrófilos al foco inflamatorio por el

bloqueo de la expresión de moléculas de adhesión al
endotelio (neutrofilia).

 Bloquean parcialmente la función de los neutrófilos (liberación

de enzimas lisosómicas, radicales libres, etc.).
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION

 Evitan la diferenciación de los macrófagos e inhiben la

producción de monocitos en la medula ósea.

 Inhiben la expresión de antígenos de histocompatibilidad clase

II.

 Bloquean la síntesis de numerosas citocinas inflamatorias,

eicosanoides, oxido nítrico sintetasa inducible, etc. etc.
 ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS
CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION

 Reducen el recuento de eosinófilos y basófilos en sangre.

Inhiben la liberación de histamina y leucotrienos, inhiben la
degranulación de los mastocitos.

 Inhiben la actividad de la fosfolipasa A2, reduciendo la

expresión de ciclooxigenasa 2, mientras que la ciclooxigenasa
1 se ve poco afectada.
 FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA GLUCOCORTICOIDES

FOSFOLIPASA A2

ACIDO ARAQUIDONICO AINES

LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA

ENDOPEROXIDOS CICLICOS
LT B4 LT A4
Quimiotaxis
Prostaciclinsintetasa Tromboxanosintetasa

LT C4
LT D4
PGI2 PG D2 TXA2
LT E4
Vasodilatación PG E2 Vasoconstricción
Vasoconstricción Anti agregación PG F2
Bronconconstricción Agregación
plaquetaria plaquetaria
Aumento permeabilidad Vasodilatación
capilar Bronconconstricción
Aumento permeabilidad
capilar
Dolor - Fiebre
 CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

 El cortisol se absorbe bien por vía oral. Metabolismo de primer

paso variable.

 Existen preparados para ser administrados por cualquier vía

(parenteral, oral, tópica, etc.).

 Los corticoides circulan unidos a proteínas, el 15% a la

albumina, y el 75-80% a transcortina (o CBG). Los corticoides
sintéticos se unen menos.
 CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

 La vida media del cortisol es de unos 90 minutos, pero su

semivida biológica es mucho mayor.

 Los corticoides sintéticos tienen una biodisponibilidad mayor

que el cortisol.

 Todos se metabolizan en hígado a compuestos hidrosolubles y

se excretan por riñón.
 Biodisp. V1/2 Semivida Unión a prots Via de
Corticoide
(%) (min) biológica (hs) (%) administracion
Oral, inyectable,
Cortisol 30 a 90 90 8 a 12 90
tópico

Prednisona 80 200 18 a 36 70 a 90 Oral

Prednisolona 80 200 18 a 36 70 a 90 Oral

Oral, inyectable,
Metilprednisolona 80 a 99 200 18 a 36 75
tópico
Oral, inyectable,
Triamcinolona 200 18 a 36 80
tópico
Oral, inyectable,
Dexametasona 90 300 36 a 54 70 a 80
tópico
 REACCIONES ADVERSAS

• Supresión del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal.

• Síndrome de Cushing exógeno.
• Retención de Na+ y agua, hipertensión arterial, edemas,
alcalosis hipopotasémica e hiperclorémica.
• Diabetes metacorticoidea. Empeoramiento del control
glucémico en diabéticos.
• Miopatía esteroidea: Debilidad y atrofia de músculos de las
cinturas y las extremidades.
• Osteoporosis, fracturas.
• Retraso del crecimiento en niños.
 REACCIONES ADVERSAS

• Susceptibilidad a las infecciones. Reactivación de infecciones

latentes.
• Ulcera gastroduodenal. Hemorragia digestiva. Perforación.
• Disminución de la libido. Amenorrea.
• Mala cicatrización de heridas.
• Catarata subcapsular posterior.
• Nerviosismo, insomnio. Distimias. Depresión. Euforia. Psicosis
maniaco depresiva. Esquizofrenia. Tendencia al suicidio.
• Complicaciones tromboembólicas.
CONTRAINDICACIONES

 Absolutas: Infecciones micóticas no tratadas.

 Relativas: Infecciones sistémicas activas, TBC pulmonar latente

o activa, ICC, HTA, DBT, ulcera péptica, herpes simple, zoster,
glaucoma, psicosis, hipertiroidismo.
USOS TERAPEUTICOS
 Insuficiencia suprarrenal aguda y crónica
 Hiperplasia suprarrenal congénita (déficit en alguna enzima que interviene en la síntesis
de GC)
 Enfermedades alérgicas: Edema angioneurotico, asma, picaduras, urticaria, dermatitis de
contacto, fiebre del heno, anafilaxia?
 Colagenopatías, enfermedades autoinmunes: AR, LES, DM/PM, vasculitis, etc., etc.
 Enfs. hematológicas: Anemia hemolítica autoinmune, PTI, LLA, linfomas, MM, etc.
 Enfs. gastrointestinales: Colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, hepatitis crónica activa.
 Enfs. neurológicas: Traumatismo raquimedular, esclerosis múltiple, edema cerebral
vasogénico asociado a tumores o MTS.
 Enfs. respiratorias: Asma, sarcoidosis, prevención del distres respiratorio del recién
nacido.
 Enfs. renales: Síndrome nefrótico.
 Enfs. dermatológicas: Psoriasis, pénfigo, dermatitis seborreica, micosis fungoide,
dermatitis atópica.
 Enfs. oculares: Exoftalmia maligna, uveítis aguda, coroiditis, neuritis óptica.
 Muchos mas…
RECOMENDACIONES PARA EL USO DE GC
 Una única dosis, incluso elevada, esta prácticamente libre de RAM.
 Para cualquier paciente y cualquier enfermedad, la dosis efectiva es empírica y debe ser
reevaluada periódicamente. Se debe indicar la menor dosis efectiva.
 Utilizar preferentemente la vía tópica a la sistémica, y los preparados de acción corta a los de
acción prolongada.
 En el tratamiento de una enfermedad potencialmente letal, se debe comenzar con dosis
elevadas, para luego irlas disminuyendo.
 El riesgo de supresión del eje H-H-A es menor cuanto menor es la dosis y el tiempo de
tratamiento, y cuando se administran en una única dosis por la mañana, respetando el ritmo
circadiano.
 Se debe considerar el retiro gradual de la terapia si: el tratamiento duro mas de tres semanas
(independientemente de la dosis), o si recibió el equivalente a mas de 40 mg/día de
prednisona (independientemente de la duración), o si recibió pulsos recientes y repetidos de
GC o si estuvo tratado en forma prolongada con GC en el ultimo año o si tiene otra causa de
supresión adrenal.
 La reducción debe ser lenta, a lo largo de semanas (2,5 mg prednisona cada 2 semanas).
 Si durante la reducción sobreviene una situación aguda (infección, cirugía, etc.), se deberán
vigilar los signos de hipocorticalismo y aumentar de nuevo temporalmente las dosis de
corticoide.
Referencias

• Jesús Flórez. Farmacología Humana. 5ta edición.

• Goodman y Gilman. Las bases de la farmacología terapéutica
10 ed.