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Publicado: 07 Septiembre 2017

Pancreatitis crónica
Jorg Kleeff , David C. Whitcomb, Tooru Shimosegawa, Irene Esposito, Markus M. Lerch, Thomas Gress, Julia Mayerle, Asbjørn Mohr
Drewes, Vinciane Rebours, Fatih Akisik, J. Enrique Domínguez Muñoz & Juan P. Neoptolemos 

Naturaleza Comentarios Cartillas de enfermedades

 3, Número de artículo: 17060 (2017)

4882 Accesos 150 Citas 69 Altmetric Métricas

abstracto

La pancreatitis crónica se define como un síndrome fibroinflamatorio patológico del páncreas en individuos con factores de riesgo
genéticos, ambientales y/u otros que desarrollan respuestas patológicas persistentes a la lesión parenquimatosa o al estrés. Las
causas potenciales pueden incluir factores tóxicos (como el alcohol o el tabaquismo), anomalías metabólicas, mecanismos
idiopáticos, genética, respuestas autoinmunes y mecanismos obstructivos. La patofisiología de la pancreatitis crónica es bastante
compleja e incluye lesión de la célula acinar, respuestas acinar de la tensión, disfunción del conducto, inflamación persistente o
alterada, y/o diafonía neuro-inmune, pero estos mecanismos no se entienden totalmente. La pancreatitis crónica es caracterizada
por la inflamación en curso del páncreas que da lugar a la pérdida progresiva del compartimiento endocrino y exocrine debido a la
atrofia y/o al reemplazo con el tejido fibrótico. Las consecuencias funcionales incluyen dolor abdominal recurrente o constante,
diabetes mellitus (insuficiencia endocrina) y maldigestión (insuficiencia exocrina). El diagnóstico de pancreatitis crónica en estadio
temprano es un desafío, ya que los cambios son sutiles, mal definidos y se superponen a los de otros trastornos. Las etapas
posteriores se caracterizan por fibrosis variable y calcificación del parénquima pancreático; dilatación, distorsión y estenosis de los
conductos pancreáticos; pseudoquistes; estenosis del conducto biliar intrapancreático; estrechamiento del duodeno; y trombosis
mesentérica, porta y/o esplénica superior de la vena. Las opciones de tratamiento comprenden intervenciones médicas,
radiológicas, endoscópicas y quirúrgicas, pero los enfoques basados en la evidencia son limitados. Este Primer destaca el
importante progreso que se ha realizado en la comprensión de la fisiopatología, presentación, prevalencia y manejo de la
pancreatitis crónica y sus complicaciones.

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Introducción

El término pancreatitis crónica se utiliza tradicionalmente para describir un síndrome de inflamación crónica del páncreas, que se
ve con mayor frecuencia en alcohólicos y fumadores, y, raramente, en individuos genéticamente predispuestos, que resulta en
cicatrices progresivas del tejido pancreático, dolor, disfunción de la glándula pancreática endocrina (principalmente debido a la
pérdida de los islotes de Langerhans) , insuficiencia pancreática exocrina (deficiencia de las enzimas digestivas producidas por el
páncreas que resulta en una digestión deteriorada) y aumento del riesgo de adenocarcinoma ductal pancreático1. Clínicamente, la
pancreatitis crónica se presenta típicamente como episodios recurrentes de pancreatitis aguda en sus primeras etapas y como dolor,
esclerosis, calcificación, diabetes mellitus y/o esteatorrea (exceso de grasa en las heces debido a la digestión alterada de los lípidos)
en sus etapas posteriores.

La pancreatitis crónica representa un arsenal de diversos desordenes y de complicaciones que converjan en un cierto plazo a lo
largo de caminos patológicos comunes, dando por resultado el mismo síndrome de la fase final. La pancreatitis crónica clásica
implica lesión recurrente o sostenida a la parenquimia exocrina que es inducida lo más a menudo posible por el abuso de alcohol y
el tabaco que fuma, y que es caracterizada por una secuencia de la inflamación, de la resolución y de la regeneración seguida por la
repetición de la secuencia con la destrucción progresiva de la glándula y el desarrollo de varias complicaciones1. La respuesta
inflamatoria lesión-conducida distingue pancreatitis crónica de la fibrosis asociada al envejecimiento normal y a pancreatopathy
diabético o a la reacción desmoplastic que acompaña a menudo al cáncer pancreático. Así, es importante determinar la etiología de
crónico pancreatitis-como las características observadas usando proyección de imagen. Se ha propuesto utilizar un término general
—«enfermedades inflamatorias crónicas del páncreas»— para incluir todas las formas de pancreatitis crónica y enumerar todos los
factores etiológicos conocidos en cada paciente, ya que los pacientes a menudo tienen varios factores de riesgo(recuadro 1). Una
definición mecanicista de pancreatitis crónica subclasifica la enfermedad inflamatoria crónica del páncreas en la forma clásica que
es conducida por lesión o tensión acinar y de la célula del conducto, si es causada por el alcohol, el fumar, el hypercalcaemia, los
factores genéticos o una combinación de factores1, y distingue la pancreatitis crónica clásica de la pancreatitis autoinmune (que es
reversible sobre el tratamiento esteroide), de la pancreatitis obstructora, y, raramente, de las etiologías infecciosas. La pancreatitis
crónica clásica se puede subdividir más a fondo en la pancreatitis crónica típica, que es dominada por fibrosis, y la pancreatitis
crónica anormal, que es dominada por atrofia. En esta cartilla, nos centramos principalmente en la pancreatitis crónica clásica, a
menos que se especifique lo contrario.

En el pasado, el diagnóstico se basaba en la tríada de esteatorrea, diabetes mellitus y calcificaciones pancreáticas visibles en la
radiografía abdominal. Sin embargo, la diagnosis basada en estos criterios se podría hacer solamente en enfermedad de la fase
final, después de que el páncreas esencialmente fuera destruido. Desde una perspectiva clínica, el dolor es un síntoma común y es a
menudo el factor más debilitante. Con mejores técnicas de imagen, el desarrollo de pruebas de función pancreáticas y estudios
epidemiológicos cuidadosos, ha quedado claro que la pancreatitis crónica es más prevalente y heterogénea de lo que se pensaba.
Sin embargo, muchas de las características de la pancreatitis crónica, tales como atrofia y fibrosis pancreáticas, escasez pancreática
exocrine, pancreatitis-como dolor y mellitus de diabetes traslapo con los de otros desordenes, haciendo los biomarkers de la
pancreatitis crónica inespecíficos e excluyendo diagnosis temprana.

Una vez que la enfermedad está bien establecida, el proceso de la enfermedad probablemente no se puede revertir, aunque la tasa
de progresión y los síntomas se pueden modificar mediante intervenciones. En este sentido, la pancreatitis crónica difiere de la
pancreatitis aguda, en la que el páncreas vuelve a la normalidad después de la resolución del ataque. La excepción a esta regla es
cuando hay secuelas a largo plazo de la pancreatitis de necrotización, que ocurre en una minoría de pacientes con pancreatitis
aguda severa y que puede llevar a la pancreatitis crónica. En las últimas dos décadas, nuevos descubrimientos y conceptos basados
en nuevos datos genéticos y de biomarcadores y estudios de cohortes cuidadosamente diseñados han revolucionado el campo de la
pancreatitis crónica, abriendo la puerta a una nueva comprensión de la patogénesis de la pancreatitis crónica y al desarrollo de
nuevos enfoques para controlar el trastorno.1,2.

En esta cartilla, presentamos nuestra comprensión actual de la patofisiología, de la presentación, del predominio y de la gerencia de
la pancreatitis crónica, con un foco en pancreatitis crónica clásica y sus complicaciones. Para las recomendaciones evidencia-
basadas completas de la gerencia médica y quirúrgica de la pancreatitis crónica en Europa, refieren al lector ref. 3.

Recuadro 1: Etiologías de la pancreatitis crónica según el sistema TIGAR-O*

Tóxico-metabólico: pancreatitis crónica causada por abuso de alcohol, tabaquismo, hipercalcemia, hiperlipidemia,
insuficiencia renal crónica, medicamentos o toxinas.
Mostrar más
epidemiología
Idiopática: pancreatitis crónica que no está asociada con ninguna mutación genética conocida, como pancreatitis crónica de
inicio temprano, pancreatitis crónica de inicio tardío y pancreatitis crónica tropical (una forma de aparición temprana de
Sólo se han realizado unos pocos estudios epidemiológicos basados en la población sobre la incidencia, la prevalencia y la historia
pancreatitis crónica no clásica que se observa casi exclusivamente en países tropicales del mundo en desarrollo y que se
natural de la pancreatitis crónica. Así, gran parte del conocimiento epidemiológico de este trastorno se deriva de estudios que se
caracteriza por un curso agresivo).
basan en datos obtenidos de registros de seguros de salud o de cartas hospitalarias, que a menudo están limitados por la calidad de
los datos y la falta de una confirmación adecuada del diagnóstico.
Mutaciones genéticas: pancreatitis crónica causada por enfermedades mendelianas que afectan al páncreas, genética compleja
o genes modificadores (por ejemplo, PRSS1, CFTR y SPINK1).
En general, la pancreatitis crónica es una fuente importante de morbilidad en los Estados Unidos y Europa4. La pancreatitis aguda
(incluyendo ataques de pancreatitis aguda en la pancreatitis crónica) es el diagnóstico de descarga gastrointestinal más común (es
Autoinmune: pancreatitis crónica sensible a los esteroides, que puede ser aislada o sindrómica.
decir, el diagnóstico final después de que se hayan realizado todas las pruebas diagnósticas) en los Estados Unidos, mientras que la
pancreatitis crónica no está en los 15 principales diagnósticos de secreción gastrointestinal5. Las tasas de incidencia anual
Pancreatitis aguda recurrente y grave: pancreatitis crónica que se asocia con necrosis (pancreatitis aguda necrotizante grave),
notificadas en todo el mundo son aproximadamente similares en todos los países y oscilan entre 5 y 14 por 100.000 individuos, con
enfermedad vascular (incluyendo isquemia) y daño posterior a la irradiación.
una prevalencia de aproximadamente 30-50 por 100.000 individuos6–12 (Fig. 1a). Sin embargo, la prevalencia puede ser tan alta
como 120-143 por 100.000 individuos, debido a una supervivencia larga (con una supervivencia media de 15-20 años) y una
Obstructiva: pancreatitis crónica que se asocia con el diviso del páncreas (una anomalía congénita del páncreas), esfínter de
subestimación del número real de casos por varias razones, incluyendo el cumplimiento del paciente, la definición de la
trastornos oddi, obstrucción de conductos (por ejemplo, de un tumor) y cicatrices postraumáticas del conducto pancreático.
enfermedad y la calidad del diagnóstico8. Los estudios más recientes parecen indicar una incidencia cada vez mayor de la
pancreatitis crónica
*Véase la ref. 216. en la última década. Como el consumo de alcohol y los niveles de tabaquismo se han mantenido relativamente
estables o han disminuido10, esta observación refleja muy probablemente una mejora en diagnosis y cambios en la definición de la
enfermedad. La prevalencia de pancreatitis crónica aumenta con la edad, y la mediana de edad en el momento del diagnóstico
oscila entre los 51 y los 58 años7,12–15 (Figura 1b). Las edades más jóvenes de inicio, incluida la infancia, están relacionadas
principalmente con factores de riesgo genéticos16,17. La incidencia de pancreatitis crónica temprana se ha estimado como 1 por
100.000 individuos18, mientras que la incidencia de pancreatitis crónica establecida se piensa para ser 14 por 100.000 individuos19
(aunque se debaten los criterios diagnósticos20). Una valoración exacta de la proporción de pacientes que progresan de pancreatitis
crónica temprana a definida sigue siendo evasiva.
 Figura 1: Prevalencia de pancreatitis crónica.

La prevalencia de pancreatitis crónica en el condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU., en 2006, estratificada por sexo
(parte a)y edad y etiología (parte b)por cada 100.000 individuos. Datos de la Ref. 6.

Diapositiva de PowerPoint

La pancreatitis crónica se ha considerado tradicionalmente ser una enfermedad de hombres, especialmente de ésos con una alta
toma del alcohol7,12, y se ha informado que es hasta cinco veces más frecuente en hombres que en mujeres7,12. Sin embargo, otros
estudios sugieren que la prevalencia de pancreatitis crónica en mujeres puede ser más común de lo que se creía anteriormente6,21,22
(Fig. 1a). Los análisis de la cohorte North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2), el mayor estudio multicéntrico de pacientes
con pancreatitis crónica con pancreatitis crónica en los Estados Unidos, revelaron que, en 2000-2014, el 45% de todos los pacientes
con pancreatitis crónica eran mujeres14. Sin embargo, la etiología de la pancreatitis crónica diferencia entre los hombres y las
mujeres, con el abuso de alcohol y el tabaquismo que son las causas principales en hombres, pero las etiologías idiopáticas y
obstructoras que son más comunes en mujeres.

La pancreatitis crónica es más común en individuos negros que en individuos blancos9,23. El análisis de la cohorte NAPS2 reveló
que en comparación con los pacientes blancos, la pancreatitis crónica en individuos negros tenía casi el doble de probabilidades de
estar asociada con el abuso de alcohol y el tabaquismo y era más a menudo grave, con anomalías morfológicas del páncreas, dolor
constante y / o severo, una mayor prevalencia de disfunción de la glándula pancreática endocrina y un mayor grado de
discapacidad relacionada con la enfermedad13. Queda por abordar si estas diferencias reflejan diferencias en el nivel
socioeconómico entre individuos blancos y negros.

Se estima que la tasa de incidencia estandarizada de cáncer de páncreas en desarrollo en pacientes con pancreatitis esporádica con
un seguimiento mínimo de 5 años es de 14,4 (IC del 95%: 8,5–22,8). La proporción acumulada de pacientes con cáncer de
páncreas en esta población 20 años después del diagnóstico es del 4% (IC del 95%: 2-5,9%)24. Hay más datos de seguimiento
disponibles para los pacientes con pancreatitis crónica hereditaria. En este caso, la proporción acumulada de pacientes con cáncer
de páncreas es del 1,5% (IC del 95%: 0–3,6%) a los 20 años, el 8,5% (IC del 95%: 1,4–15,7%) a los 40 años y 25,3% (IC95%:
2,5–48,1%) a los 60 años del inicio de los síntomas24–26.

Mecanismos/fisiopatología
factores de riesgo

La causa más prevalente de pancreatitis crónica sigue siendo el abuso crónico de alcohol(Fig. 1b). En los países occidentales, entre
el 40% y el 70% de todos los casos de pancreatitis crónica se atribuyen al abuso de alcohol, y se han notificado tasas similares en
Japón.12,18,21,22,27,28. Los mecanismos son mal entendidos, pero la toxicidad directa de los metabilitos del alcohol a las células
acinar vía la inhibición de la actividad del retículo endoplásmico y de la tensión oxidativa creciente subsecuente parece
desempeñar una parte importante23,29–31. El alcohol aumenta la susceptibilidad a la pancreatitis aguda, especialmente durante la
abstinencia de alcohol, y puede alterar la respuesta inflamatoria a la pancreatitis recurrente (revisada en la Ref. 32). Cabe destacar
que en el estudio NAPS2, el alcohol no confirió un riesgo de pancreatitis crónica hasta que se superó un umbral de 5 bebidas por
día (60-80 gramos de etanol), con un odds ratio de 3,10 (IC del 95%: 1,87-5,14)33. Sin embargo, el riesgo de pancreatitis crónica
aumenta claramente con niveles más altos de consumo de alcohol34. Además, el cese del alcohol después de la pancreatitis aguda
disminuye la probabilidad de progresar a pancreatitis aguda o crónica recurrente35.

Fumar tabaco es un factor de riesgo independiente de pancreatitis crónica21, y fumar aumenta el riesgo de pancreatitis crónica de
una manera dependiente de la dosis33,36. Para los fumadores actuales, se estima que el riesgo relativo agrupado de desarrollar
pancreatitis crónica es de 2,8 (IC del 95%: 1,8–4,2). El riesgo relativo disminuye significativamente después de dejar de fumar, y el
riesgo relativo estimado para los ex fumadores es de 1,4 (IC del 95%: 1,1–1,9)37. En un modelo de rata, la inhalación del tabaco
dio lugar a un aumento en síntesis extracelular de la matriz y fibrosis en el páncreas, a una disminución de las estructuras acinares
y a una arquitectura lobulada anormal, asociada a la infiltración por las células inflamatorias32,38,39.

La pancreatitis crónica no asociada al alcohol y no asociada al tabaco representa entre el 20% y el 50% de los casos en los países
occidentales. El proceso inflamatorio puede deberse a la predisposición genética25,26,40–42; causas obstructivas crónicas (tumores
pancreáticos y variaciones en la anatomía ductal pancreática)43; desordenes metabólicos tales como hypercalcaemia (la causa más
común de la pancreatitis hypercalcaemia-relacionada es hyperparathyroidism primario) y hypertriglyceridaemia; o trastornos
autoinmunes (pancreatitis autoinmune tipo 1 o tipo 2)44–46 (Recuadro 1).

La pancreatitis hereditaria es una causa rara de pancreatitis crónica y se debe más comúnmente a mutaciones de PRSS1,que
codifica la tripsina 1 (también conocida como tripsinógeno catiómico), siendo el tripsinógeno el precursor de la serina proteasa
tripsina 1, una enzima digestiva que es secretada por el páncreas. La prevalencia de pancreatitis hereditaria es de aproximadamente
0,3 por cada 100.000 individuos en los países occidentales47 y Japón48 y aún no se ha informado de ello en África ni en personas
de ascendencia africana. El patrón de herencia es autosómico dominante, con una penetrancia incompleta (hasta el 80% de los
individuos portadores de mutaciones en PRSS1 están afectados)47. Desde 1996, las mutaciones >35 en PRSS1 se han encontrado
para ser asociadas a pancreatitis hereditaria. Las cuatro mutaciones más comunes son R122H, R122C, N29I y A16V40,49,50 (véase
también http://www.pancreasgenetics.org). In vitro,las mutaciones de PRSS1 aumentan la conversión autocatalítica de tripsinógeno
inactivo a tripsina activa 1, o disminuyen la hidrólisis de la tripsina activa 1 a productos de degradación50. Se cree que la
conversión prematura de tripsinógeno a tripsina 1 y la inactivación reducida de la tripsina 1 causan lesión pancreática a través de la
autodigestión de proteínas pancreáticas que causan lesiones, una respuesta inflamatoria y pancreatitis aguda recurrente, lo que lleva
a pancreatitis crónica40,51. Además, algunas mutaciones pueden causar estrés crónico e inflamación pancreática a través de la
activación de la respuesta proteica desplegada52.

Se ha encontrado que las variantes en otros genes aumentan la susceptibilidad a la pancreatitis crónica clásica, con patrones
familiares o esporádicos. Las mutaciones en dos genes que codifican proteínas implicadas en el control de la actividad de la
tripsina intrapancreática 1 están fuertemente asociadas con pancreatitis aguda y crónica recurrente: SPINK1 y CTRC. SPINK1
codifica el inhibidor de la proteasa de serina Kazal-tipo 1, un inhibidor secretor pancreático de tripsina 1 y proteína de fase aguda
que es upregulated por la inflamación, y sintetizado y secretado por la célula acinar en paralelo al tripsinógeno53. Numerosos
estudios han demostrado una asociación entre las mutaciones en SPINK1 (es decir, el haplotipo común de alto riesgo N34S) y el
riesgo de desarrollar pancreatitis aguda y crónica recurrente de etiologías múltiples asociadas a la activación de la tripsina 1,
incluyendo alcohol y pancreatitis tropical54. Las variantes de CTRC,que codifican la quimotripsina C (implicada en la degradación
de la tripsina 1 activada prematuramente), se asociaron con un riesgo significativamente mayor de pancreatitis crónica55, también a
través de la pérdida de la degradación de la tripsina 155–57. El haplotipo de alto riesgo CTRC G60G aumenta el riesgo de
pancreatitis crónica clásica en adultos, especialmente en fumadores58.

La molécula más importante para el correcto funcionamiento del conducto pancreático es el regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Cftr es un canal anión que es utilizado por las células del conducto pancreático para
secretar bicarbonato, que elimina las enzimas digestivas pancreáticas, secretadas por las células acinares, fuera del páncreas y en el
duodeno. Dos mutaciones en CFTR que deterioran seriamente la función de la proteína dan lugar a fibrosis enquistada; el páncreas
que es la localización de los quistes y del ' fibrosis' que confiere el nombre de este desorden recesivo de un autosoma. Otras
mutaciones en cftr dan lugar a un fenotipo menos severo, conocido como fibrosis quística anormal o desordenes fibrosis-
relacionados con la fibrosis quística59. La pancreatitis aguda recurrente y la pancreatitis crónica clásica se clasifican como
desordenes fibrosis-relacionados enquistados basados en características clínicas, genotyping y estudios funcionales. La disfunción
de CFTR parece estar relacionada con la vía de la lesión por tripsina, ya que las mutaciones combinadas de CFTR y SPINK1
aumentan notablemente el riesgo de pancreatitis aguda y crónica recurrente60,61. Se ha encontrado que los pacientes con
mutaciones en cftr que interrumpen selectivamente la secreción de bicarbonato tienen un síndrome recién descubierto de sinusitis
crónica, infertilidad masculina y pancreatitis crónica62.

Mutaciones en los genes que codifican el receptor de detección de calcio (CASR)63,64 y carboxipeptidasa A1 (CPA1)57 también se
asociaron con un pequeño aumento en el riesgo de desarrollar pancreatitis crónica65. Las variantes de CPA1 son de especial
importancia, ya que la pancreatitis crónica que se asocia con estas mutaciones parece ser desencadenada por una respuesta proteica
desplegada, que activa el sistema inmunológico independientemente de la activación de la tripsina.66.
Por último, las variantes en regiones no codificantes de los loci PRSS1/PRSS2 y CLDN2 afectan el riesgo de pancreatitis
esporádica y alcohólica67,68. Las variantes PRSS1/PRSS2 reducen la expresión de tripsinógenos y por lo tanto parecen reducir el
riesgo de pancreatitis, y las variantes CLDN2 parecen alterar la respuesta inmune para acelerar el desarrollo de pancreatitis crónica,
especialmente en individuos que son alcohólicos63. Se han reportado otras variantes genéticas, como el tipo de sangre B69,70, γ-
glutamiltranspeptidasa 1 (Ref. 71) y lipasa activada por sal biliar (también conocida como lipasa de éster carboxilo)72–74, con
interacciones y mecanismos cada vez más complejos.

patofisiología

La pancreatitis crónica es caracterizada por el daño persistente a los tejidos endocrinos y exocrines del páncreas debido a los
episodios recurrentes de la pancreatitis aguda y de la inflamación crónica, que llevan a las manifestaciones clínicas tales como
insuficiencias endocrinas y exocrine1,3. Todos los tipos de insultos que causan lesión al tejido exocrino pueden llevar a la
inflamación pancreática aumentando los niveles intracelulares de enzimas pancreáticas activadas (consideradas en la sangre como
marcadores del daño de la célula y del conducto acinar), induciendo la tensión oxidativa o causando la obstrucción del conducto
con daño a largo plazo a las células endocrinas como efecto de campo.

Se ha planteado la hipótesis de que cinco mecanismos principales están implicados en la fisiopatología de la pancreatitis
crónica(Fig. 2). En primer lugar, una hipótesis de la secuencia de necrosis-fibrosis sugiere que la pancreatitis crónica se desarrolla a
través de episodios de pancreatitis aguda grave75,76. Con el tiempo y después de episodios repetidos de pancreatitis aguda, la
reparación de las regiones dañadas por las células inflamatorias y las células estrelladas pancreáticas (es decir, las células similares
a miofibroblastos) resulta en el reemplazo del parénquima pancreático necrótico con tejido fibrótico77,78. Sin embargo, una historia
de la necrosis pancreática es infrecuente en pacientes con pancreatitis crónica clásica. En segundo lugar, la hipótesis del "evento de
pancreatitis aguda centinela" es un modelo de "dos golpes", en el que un solo episodio de pancreatitis aguda causa infiltración de
células inflamatorias (por ejemplo, macrófagos) y la activación de células estrelladas pancreáticas, y la lesión o el estrés en curso
impulsa la fibrosis a través de células inmunes activadas.32,79. Esta hipótesis fue probada en un modelo de la rata en el cual los
episodios múltiples de la pancreatitis aguda causaron fibrosis, y un efecto de potenciación del consumo continuo del alcohol fue
demostrado80. En tercer lugar, se ha propuesto un efecto metabólico-tóxico directo de los factores ambientales (es decir, el alcohol
y el tabaco) y sus metabolitos sobre las células acinares81, aunque la mayoría de los alcohólicos y fumadores empedernidos no
desarrollen pancreatitis crónica clásica a pesar de la exposición a estas toxinas pancreáticas potenciales. En cuarto lugar, el estrés
oxidativo debido a los radicales libres en las células acinares resulta en la oxidación de lípidos de membrana y la expresión de
factores de transcripción (por ejemplo, factor nuclear-κB (NF-κB)), con la liberación de citoquinas (por ejemplo, factor de necrosis
tumoral (TNF; también conocido como TNFα))82. El estrés oxidativo puede promover la fusión de lisosomas y gránulos de
negativamentegeno83, que conduce a la activación de la proteasa intravesicular, necrosis de la célula acinar, inflamación y
fibrosis84. Quinto, una disfunción ductal (por ejemplo, las mutaciones de CFTR se asocian con una falla en la secretación de
grandes volúmenes de líquido alcalino que contiene bicarbonato85) conduce a la formación de tapones proteicos y obstrucción
ductal aguas arriba. Los tapones de proteínas ductales se observan en la mayoría de las formas de pancreatitis crónica,
especialmente en la pancreatitis alcohólica y hereditaria77, aunque no se sabe si estos tapones causan pancreatitis o son el resultado
de la pancreatitis.

Figura 2: Fisiopatología de la pancreatitis crónica.

un | Anatomía del páncreas. El páncreas consiste en un compartimiento exocrino y endocrino. El tejido exocrino se
compone de acini, que están implicados en la secreción de enzimas digestivas, y conductos, que transportan estas
enzimas al intestino y que secretan grandes volúmenes de líquido alcalino, mientras que el compartimiento
endocrino contiene los islotes de Langerhans (que están implicados en la secreción de hormonas pancreáticas
incluyendo insulina, glucagón y somatostatina). Anatómicamente, el páncreas se divide en la cabeza, el cuello y el
cuerpo. b | Patofisiología de la pancreatitis crónica. Los insultos como el alcohol y el tabaco inician el primer
episodio de pancreatitis aguda, que se caracteriza por el reclutamiento de células inflamatorias. Los insultos
continuos llevan a los ataques recurrentes de la pancreatitis aguda, que activan las células radiadas pancreáticas e
inician fibrogenesis pancreático, dando por resultado en última instancia pancreatitis crónica en la mayoría de los
individuos. En particular, estos insultos causan cambios histopatológicos en el páncreas en una proporción
sustancial de individuos, la mayoría de los cuales permanecen asintomáticos y sólo unos pocos de los cuales
desarrollan enfermedad clínica218,219. Las complicaciones del órgano incluyen la obstrucción biliar, la obstrucción
duodenal, la trombosis de la vena porta, los aneurysms vasculares y la sangría. Los pseudoquistes también pueden
desarrollarse en el curso de la enfermedad, causando más síntomas. Las causas potenciales del dolor en
pancreatitis crónica incluyen la presión creciente en el sistema ductal y/o los cambios neuroplásticos. Un espécimen
pancreático de la resección de un paciente con la pancreatitis crónica (recuadro) demuestra la hipertrofia y la
distrofia de los nervios (asteriscos) rodeados por el tejido fibrótico extenso y el linfocito infiltra (flechas).
 Diapositiva de PowerPoint

El daño pancreático agudo es inicialmente reversible, excepto en casos severos con necrosis pancreática. Sin embargo, los
episodios recurrentes evocan un estado irreversible, con la destrucción de la célula acinar y de la célula del islote que da lugar a la
escasez exocrine pancreática y a la diabetes mellitus, a una inmunorespuesta que lleva a las anormalidades del nervio y al dolor
crónico, y a la metaplasia acinar-a-ductal, que es uno de los primeros pasos en el desarrollo del cáncer pancreático86,87.

Las células radiares pancreáticas son células clave implicadas en lesión pancreática88,89. Durante pancreatitis, en respuesta a la
tensión oxidativa, a los cytokines, a los factores de crecimiento y a las toxinas, las células radiadas pancreáticas se transforman de
un estado quieto a un miofibroblasto-como activado fenotipo en el cual las células sintetizan y secretan cantidades excesivas de
proteínas extracelulares de la matriz. Numerosos estudios han demostrado el papel clave de las células estrelladas pancreáticas en
el desarrollo de fibrosis en la pancreatitis aguda y crónica debido al desequilibrio entre la fibrogénesis y la degradación de la
matriz90–92. Los estudios ines vitro han confirmado el papel de la hipoxia en la activación radiado pancreática de la célula con el
lanzamiento creciente de factores, tales como tipo colágeno de I, fibronectin y factor de crecimiento endotelial vascular. Las
células estrelladas pancreáticas contribuyen al entorno fibrótico e hipóxico amplificando la deposición anormal de la matriz
extracelular93.

Dolor

El dolor es el síntoma más incapacitante y clínicamente dominante en pacientes con pancreatitis crónica y está presente en la
mayoría de los pacientes. Puede ocurrir agotamiento pancreático (mejoría de los síntomas de dolor), pero esto es impredecible y no
constante3,94. La mayoría de los estudios se han centrado en las anomalías estructurales y el aumento de la presión en el sistema
ductal o el tejido como causas de dolor. Sin embargo, otros estudios han encontrado cambios neuroplásicos inadaptados del sistema
nervioso central, y en muchos casos, el dolor probablemente tiene un origen neuropático95–97 (Figura 2). Ahora está bien
establecido que el dolor asociado a pancreatitis crónica es multimodal, implicando complicaciones pancreáticas y peripancreatic,
mecanismos viscerales adicional-pancreáticos, y anormalidades en los sistemas nerviosos periféricos y centrales (caja 2). Este
multimodality explica una cierta falta terapéutica pasada cuando la opción del tratamiento fue basada solamente en anormalidades
morfológicas.

Los cambios intrapancreáticos se caracterizan por la plasticidad neuronal correspondiente al aumento del número de nervios y la
hipertrofia (aumento de tamaño) de las neuronas95. La sensibilización de neuronas sensoriales pancreáticas y de la inflamación
neurogénica pudo también tener un papel en el desarrollo del dolor96. Por otra parte, la diafonía entre el dolor y la inflamación fue
descrita y demostrada en estudios animales. En los modelos de pancreatitis inducida por un análogo de colecistoquinina
(caeruleína; también conocida como ceruletida), que estimula la secreción de enzimas digestivas, los cambios inflamatorios se
asociaron con el aumento de la excitabilidad de las neuronas pancreáticas por el aumento de la expresión de nociceptores y, por el
contrario, la activación de estos nociceptores promovió respuestas celulares inmunes e inflamatorias98,99 (Figura 2).

Recuadro 2: Causas del dolor en la pancreatitis crónica

Dolor pancreático primario (genuino)

Obstrucción
Mostrar más del conducto e hipertensión tisular

Inflamación activa
Diagnóstico, cribado y prevención
Isquemia tisular
 Nocicepción alterada, debido a los cambios colecistoquinina-relacionados en umbral del dolor, daño del nervio local (dolor
Diagnóstico
neuropático), sensibilización periférica y central del sistema nervioso y impulsión comprensiva creciente
A menudo, los primeros signos de la enfermedad que incitan a los pacientes a buscar atención médica son el dolor abdominal, que
Dolor secundario
se origina en el epigastrio e irradia a la espalda de una manera similar a un cinturón, la pérdida de peso corporal (en el 80% de los
pacientes) y la esteatorrea (en <50% de los pacientes), y más tarde, en aproximadamente el 26-80% de los pacientes, la diabetes
Complicaciones
mellitus100,101 locales,
. Algunos incluyendo
pacientes pseudoquistes,
no experimentan dolor una masa
a pesar deinflamatoria en el páncreas,
cambios patológicos gruesosestenosis del intestino
en radiología; delgado
la razón de estoy es
adenocarcinoma
desconocida.

Complicaciones
Los combates remotas,
recurrentes incluyendo
del dolor obstrucción
pancreático con unadel conducto
subida biliar y eldeduodeno,
documentada actividadúlcera péptica debido
de la amilasa o de la alipasa
cambios en menos
por lo el
flujo
triplicar el sanguíneo, crecimiento
límite superior excesivo
normal con bacteriano
cualquier debidohistológica
característica a cambios en la motilidad,mencionada
o radiográfica isquemia mesentérica
en la caja 3después
serían de
pancreatitis
diagnosticados aguda,
como estenosiscrónica.
pancreatitis del intestino delgadode
En ausencia después de pancreatitis
evidencia histológica aguda y neuropatía
y/o radiológica, visceral relacionada
el diagnóstico con la
sería pancreatitis
agudadiabetes mellitus
recurrente (y no tipo 3c
pancreatitis crónica) porque no se han establecido criterios de consenso para la pancreatitis crónica
temprana y la pancreatitis crónica atípica.
Dolor relacionado con el tratamiento

El intervalo de tiempo entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico de pancreatitis crónica es una mediana de 30-55 meses en
Complicaciones quirúrgicas y/o endoscópicas
alcohólicos102,103. En los no alcohólicos, el diagnóstico se retrasa aún más (una mediana de 81 meses) y con frecuencia solo se
establece si se presentan complicaciones de la enfermedad, como pseudoquistes (cavidades con una pared fibrosa que están llenas
Efecto adverso a la medicación (disfunción intestinal inducida por opioides e hiperalgesia inducida por opioides)
de líquido turbio / jugo pancreático), ictericia u obstrucción de la salida gástrica. La razón principal de este retraso es la variación
en el curso natural de la enfermedad. La presentación clínica varía de pacientes seriamente enfermos con síntomas de un abdomen
agudo (una condición de la emergencia que presenta con dolor abdominal agudo) a los pacientes con caquexia lentamente de
progreso.

Hay discusión en curso sobre el término, la definición y la implicación clínica de la pancreatitis crónica temprana. Un diagnóstico
más temprano y una terapia posterior podrían prevenir la destrucción irreversible del páncreas y reducir el riesgo de cáncer de
páncreas; sin embargo, esto también podría resultar en un sobrediagnóstico y tratamiento104. La comunidad japonesa de la
pancreatología estableció los criterios de diagnóstico para la pancreatitis crónica temprana20 que comprende los cuatro síntomas
clínicos siguientes: dolor abdominal superior recurrente, niveles anormales de enzimas pancreáticas en el suero o la orina, función
exocrina pancreática anormal y consumo excesivo continuo de alcohol, así como hallazgos de imágenes de pancreatitis crónica
temprana en imágenes de ecografía endoscópica o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Una diagnosis de la
pancreatitis crónica temprana se puede hacer usando los criterios japoneses si el paciente resuelve por lo menos dos de los cuatro
síntomas clínicos enumerados y demuestra muestras de la pancreatitis crónica temprana en proyección de imagen.

Recuadro 3: Criterios diagnósticos para la pancreatitis crónica

El diagnóstico de pancreatitis crónica implica varios criterios3,125,128.

Episodios
Mostrar más recurrentes de dolor con o sin ≥3 veces el límite superior normal de los niveles de amilasa o lipasa y uno o más de
los siguientes
Insuficiencia criterios: exocrina
pancreática

Evidenciapancreática
La deficiencia radiológicaexocrina
que comprende
se definerestricciones y dilataciónde
como una disminución enlaramas laterales
secreción y/o el conducto
de enzimas pancreático
digestivas principal
y bicarbonato por ely/o
calcificaciones
páncreas pancreáticas
independientemente intraductales
de su y/oser
causa y puede parenquimatosas porescasez
leve o grave. La ct contrast-realzado y colangiopancreatografía
pancreática exocrine de
implica que la secreción
resonancia
pancreática magnética.
reducida de la enzima es escasa mantener la digestión normal de alimentos. Las causas principales de la escasez
pancreática exocrine en adultos son pancreatitis crónica, carcinoma pancreático y una resección anterior del páncreas. Los síntomas
típicosPrueba histológica depancreática
de la insuficiencia la pancreatitis crónica
exocrina de las calambres
incluyen muestras deabdominales,
la biopsia emprendidas por sonografía
distensión abdominal, endoscópica
flatulencia, o de un
esteatorrea y
espécimen
desnutrición105 quirúrgico resecado.
.

En pacientes con pancreatitis crónica alcohólica, la insuficiencia pancreática exocrina clínicamente manifiesta generalmente se
desarrolla aproximadamente 10-15 años después de la aparición de los síntomas; este intervalo pudo ser incluso más largo en
pacientes con pancreatitis crónica idiopática o hereditaria del temprano-inicio. La manifestación tardía de la insuficiencia
pancreática exocrina, a pesar de la destrucción del tejido pancreático en las primeras etapas de la enfermedad, se explica por la gran
capacidad de reserva funcional del páncreas de >90-95%106.

En la mayoría de los pacientes, hay una correlación entre el grado de los cambios morfológicos visualizados vía proyección de
imagen y la función pancreática exocrine reducida3. Las técnicas MRI-basadas permiten que los parámetros semicuantita
cuantitativos evalúen la función pancreática exocrine determinando la secreción flúida en el duodeno durante un
cholangiopancreatography de resonancia magnética secretin-realzado (MRCP), en el cual el secretin se utiliza para estimular la
secreción flúida pancreática107. La prueba secretina puede medir directamente la función pancreática exocrina y es útil como
método de referencia para evaluar nuevas pruebas. Para responder a las preguntas clínicas, se puede utilizar una prueba de función
no invasiva como la prueba de la elastasa pancreática (la medición de la enzima en las heces) (Tabla 1). Sin embargo, ninguna de
las pruebas de función pancreática no invasivas es lo suficientemente sensible como para diagnosticar insuficiencia pancreática
exocrina leve a moderada de forma fiable, y estas pruebas son generalmente innecesarias para la enfermedad avanzada108.

Tabla 1 Sensibilidad y especificidad de las pruebas de función pancreática no invasivas disponibles*

Además de la insuficiencia pancreática exocrina, otras causas de desnutrición son la reducción de la ingesta de alimentos
relacionada con el dolor, el consumo continuo de alcohol y un aumento de la tasa metabólica3. Algunos estudios sugieren la
absorción empeorada de vitaminas solubles en la grasa en pacientes con la escasez pancreática exocrine suave-a-moderada debido
a la pancreatitis crónica. Aunque el predominio de la deficiencia de la vitamina D sea alto en pacientes con pancreatitis crónica, no
se observó ninguna diferencia en niveles de la vitamina D comparados con controles de edad comparable y sexo-hechos juego en
varios estudios103,109–111. El riesgo creciente de fracturas osteoporotic en pacientes con pancreatitis crónica es probable ser
multifactorial y se puede atribuir solamente parcialmente a la deficiencia pancreática exocrine y a la absorción reducida de la
vitamina D112.
Insuficiencia pancreática endocrina

La diabetes pancreatógena (tipo 3c) en la pancreatitis crónica se caracteriza por una deficiencia de secreción de insulina y otras
hormonas secretadas por las células de los islotes de Langerhans101,113. El riesgo de hipoglucemia se incrementa en pacientes con
diabetes pancreatógena, lo que resulta en un aumento de la mortalidad. La hipoglucemia episódica ocurre en el hasta 79% de
pacientes con diabetes pancreatogenic, y la hipoglucemia severa ocurre en el hasta 41%. La supervivencia mediana es 8,7 años
después de la diagnosis de la diabetes pancreatogenic. Por lo tanto, el diagnóstico y el seguimiento de la diabetes mellitus es
importante y debe realizarse de acuerdo con las directrices internacionales114.

histopatología

Las características morfológicas de la pancreatitis crónica varían dependiendo de la etiología y de la etapa de la enfermedad115
(Cuadro 2). Las características macroscópicas del páncreas en pancreatitis crónica (alcohólica) clásica de la avanzado-etapa son un
contorno irregular, una consistencia firme y una pérdida de lobulation. Se pueden observar conductos dilatados e irregulares que a
veces contienen piedras. Los pseudoquistes pueden estar presentes en el páncreas e incluso pueden extenderse más allá de la
frontera pancreática normal. Estos cambios pueden ser irregulares y pueden imitar una neoplasia en la toma de imágenes115.

Tabla 2 Características morfológicas de la pancreatitis crónica*

Las características histológicas dominantes son fibrosis interlobular, intralobular y periductal, atrofia de la parenquimia acinar y
distorsión del conducto con los enchufes y/o las calcificaciones intraluminales de la proteína; se puede observar una metaplasia
escamosa del epitelio del conducto(Fig. 3). Linfocítico escaso infiltra están presentes en el tejido intersticial, y también rodeando
nervios periféricos a menudo agrandados. Otros rasgos característicos incluyen la presencia de grupos irregulares de islotes y la
presencia de vasos de paredes gruesas. Debido a su naturaleza recurrente, la pancreatitis crónica puede mostrar áreas de necrosis
parenquimatosa y gorda aguda, especialmente en los primeros tiempos de la enfermedad. En este caso, la fibrosis periductal e
interlobular predomina sobre la implicación intralobular, y el tejido acinar todavía se preserva bien. Las variaciones de las
características histológicas, tales como ésas descritas en pancreatitis crónica alcohólica, también se observan en pancreatitis
crónica hereditaria, metabólica, tropical, idiopática y paraduodenal115–119 (Cuadro 2).

Figura 3: Características histológicas de la pancreatitis crónica alcohólica.

un | enfermedad de la Temprano-etapa con la parenquimia pancreática bien-preservada con fibrosis perilobular,
interlobular y periductal moderada, y fibrosis intralobular focal (más abajo a la izquierda). Los lobuli se representan
con 'L' y los conductos con asteriscos. b | Imagen histológica de un conducto quísticamente dilatado (centro) con
epitelio aplanado, periductal (flechas blancas) y fibrosis perilobular (asterisco), y un vaso sanguíneo con una pared
engrosada (flecha negra). c | Pancreatitis crónica en etapa final con atrofia completa de las células acinares, fibrosis
 paucicelular con islotes prominentes (flechas) y nervios (puntas de flecha). d | Conducto interlobular grande con
metaplasia squamous.

Diapositiva de PowerPoint

La pancreatitis autoinmune es el único tipo de pancreatitis crónica para la cual la etiología se puede determinar basada en
características histológicas120–122 (Figura 4; Cuadro 2). Macroscópico, a ambos un focal, tumor-como aspecto con la parenquimia
normal circundante y una induración y una ampliación difusas del páncreas pueden ser observados. La pancreatitis autoinmune tipo
1 pertenece al espectro de la enfermedad igg4-esclerosante y se caracteriza por una inflamación pericductal intensa, un alto número
de células plasmáticas IgG4 positivas, cambios inflamatorios de las vénulas, a veces en forma de flebitis obliterante (inflamación
de las vénulas típica en la pancreatitis autoinmune tipo 1), y por la llamada fibrosis estriciforme que consiste en fibras de colágeno
arremolinadas, fibroblastos activados y miofibroblastos y células inflamatorias. Infiltrados densos de eosinófilos, extensión del
proceso inflamatorio más allá de los bordes del páncreas, folículos linfáticos hiperplásicos y arteritis pueden ser características
adicionales. Infiltrados de neutrófilos dentro del parénquima acinar y el epitelio ductal, a veces con la formación de pequeños
abscesos intraductales (llamadas lesiones epiteliales granulocíticas) son los sellos distintivos de la pancreatitis autoinmune tipo 2,
que de lo contrario comparte la mayoría de las características morfológicas descritas anteriormente del tipo 1, a excepción de los
números de células plasmáticas IgG4-positivas. Notablemente, aunque se conozca como pancreatitis autoinmune, el tipo - 2 no
tiene ningimientos serológicos que sugieren una etiología autoinmune120–123.

Figura 4: Características histológicas de la pancreatitis autoinmune.

un | La borradura masiva de la arquitectura lobulada con fibrosis difusa, inflamatorio abundante infiltra y estenosis
de un conducto de tamaño mediano (asterisco) en el tipo autoinmune 1 de la pancreatitis. b | Detalle de la fibrosis
del storiform en el tipo autoinmune 1 de la pancreatitis. c | Muestra de la biopsia de la aguja de la base de un
paciente con el tipo autoinmune 1 de la pancreatitis que demuestra la infiltración y la fibrosis lymphoplasmacellular
masivas. d | Inmunohistoquímica para CD138 que muestra abundantes infiltraciones de células plasmáticas con
localización pericductal (flechas) en pancreatitis autoinmune tipo 1. e | Inmunohistoquímica para IgG4 que muestra
abundantes células IgG4-positivas en pancreatitis autoinmune tipo 1. f | Lesiones epiteliales granulocytic de un
conducto de tamaño mediano interlobular con un epitelio roto (flecha) en el tipo autoinmune - 2 de la pancreatitis.

Diapositiva de PowerPoint
imagenológico

La TC proporciona excelente información sobre los cambios morfológicos del páncreas, como la dilatación o estenosis de los
conductos pancreáticos, la atrofia, la calcificación y los cambios pseudoquísticos(Fig. 5). Los principales inconvenientes de la TC
son la visualización limitada del sistema ductal pancreático y la falta de sensibilidad y especificidad para las formas leves de
pancreatitis crónica, aunque la sensibilidad para la detección de calcificaciones es mejor que la de la RMN11,124,125. Mrcp (Fig. 6)
tiene una alta sensibilidad para la detección de estenosis y dilatación en (las ramas laterales de) el conducto pancreático. Las
imágenes obtenidas por MRCP son esencialmente idénticas a las obtenidas por laCPRE (Fig. 6),que antes se utilizaba para el
diagnóstico, pero que ahora se limita a los procedimientos intervencionistas. Mrcp dinámico(Fig. 6), en el que las imágenes se
adquieren cada 30 o 60 segundos durante un período de 10 minutos después de la inyección intravenosa de la hormona secretina,
proporciona una excelente resolución espacial e información funcional sobre la insuficiencia pancreática exocrina124,126,127. Así,
MRCP o MRCP dinámico se puede considerar como la primera opción para la clasificación y el estacionamiento de pacientes con
pancreatitis crónica. La principal limitación de MRCP está en la identificación de calcificaciones parenquimatosas y pequeños
cálculos ductales, que es donde la TC es especialmente sensible. Aunque la sonografía endoscópica tenga un papel importante en la
obtención de biopsias de diagnóstico e intervenciones terapéuticas, el acuerdo relativamente pobre del interobservador para la
sonografía endoscópica limita su exactitud de diagnóstico para la pancreatitis crónica128–130. Además, la ecografía endoscópica
llamará incorrectamente a la pancreatitis crónica temprana124. La evaluación anticipada se requiere para las tecnologías
innovadoras emergentes, tales como elastografía de MRI para la evaluación de la tiesura del tejido131,132, T1-mapping (MRI) para
la cuantificación de la fibrosis en el páncreas133, resonancia magnética ponderada por difusión para el análisis de las propiedades
físicas microscópicas de los tejidos a nivel molecular134,135, e imágenes de dinámica de flujo de fluidos pancreáticos136.

Figura 5: Imágenes por TC en la pancreatitis crónica.

La imagen de TC post-contraste de pancreatitis crónica grave muestra cálculos ductales (flechas blancas en la parte
a y parte b)dentro del conducto pancreático dilatado (flecha naranja; parte b).

Diapositiva de PowerPoint

Figura 6: Imágenes por CPRE y MRCP en la pancreatitis crónica.

 un | Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) que muestra pancreatitis crónica moderada como lo
demuestra un conducto ligeramente dilatado (flechas blancas) y ramas laterales visibles (flechas naranjas). b,c | La
proyección de imagen de la colangiopancreatografía de resonancia magnética (MRCP) demuestra el conducto
pancreático anormal (flechas blancas; parte b)y permite la visualización de ramas laterales anormales múltiples
después de la inyección del secretin (flechas blancas; parte c). Tenga en cuenta el conducto biliar en la parte b y la
parte c (flechas verdes).

Diapositiva de PowerPoint

Puntuación

Existen varios sistemas de puntuación para evaluar la gravedad de la pancreatitis crónica. La clasificación de Cambridge para la
clasificación de gravedad mediante CPRE137, y su adaptación para otros tipos de imágenes todavía se utiliza para diagnosticar y
puntuar la pancreatitis crónica en adultos103,124. El sistema ABC utiliza una clasificación que consta de tres etapas que combinan
criterios clínicos (dolor, ataques recurrentes de pancreatitis, complicaciones locales, esteatorrea y diabetes mellitus) con imágenes
(cambios ductales o parenquimatosos)138. La clasificación de Rosemont puede diagnosticar pancreatitis crónica usando solamente
criterios endoscópicos de la sonografía139. El número de parámetros se correlaciona con la gravedad de la enfermedad según lo
confirmado por la histopatología. La clasificación M-ANNHEIM intenta caracterizar a los pacientes según etiología, estadio
clínico y gravedad140. La gravedad de la reacción inflamatoria se evalúa mediante síntomas clínicos e intervenciones terapéuticas
(por ejemplo, si responde a los esteroides). Los criterios de clasificación algo complejos implican un sistema de puntos que
describe la severidad de la pancreatitis crónica. La puntuación de pronóstico de pancreatitis crónica (COPPS) predice el pronóstico
individual a corto plazo (12 meses) utilizando los niveles de proteína C reactiva, el recuento de trombocitos, los niveles de
hemoglobina glicosilada (un marcador de diabetes mellitus), el índice de masa corporal y los niveles de dolor. Permite un
seguimiento objetivo de la pancreatitis crónica en relación con el reingreso hospitalario, así como la duración de la estancia
hospitalaria141. Por último, existen varios sistemas de puntuación para el dolor, como las escalas analógicas visuales y la
puntuación de dolor de Izbicki (véase la Ref. 3 para una discusión exhaustiva).

prevención

Pocos datos están disponibles cuando se trata de la prevención de la pancreatitis crónica. Se debe evitar el consumo de alcohol y el
tabaquismo y la abstinencia puede retardar la progresión de la enfermedad142,143. La intervención quirúrgica anterior también
puede mejorar las consecuencias a largo plazo del dolor y la función endocrina y exocrina144,145.

Administración

El objetivo de la gerencia es aliviar los síntomas (lo más comúnmente posible dolor, seguido por la escasez exocrine y endocrina) y
prevenir la progresión adicional de la enfermedad y las complicaciones enfermedad-relacionadas, tales como obstrucción hepática,
obstrucción gástrica del enchufe y trombosis de la vena porta.
Manejo del dolor

Las opciones de tratamiento para el dolor asociado con la pancreatitis crónica se muestran en el recuadro 4. El dolor es más a
menudo genuino, pero hay varias causas secundarias que siempre deben considerarse, ya que son más fáciles de tratar que el dolor
pancreático genuino97 (Recuadro 2). La patología tal como piedras y estenosis del conducto pancreático se trata típicamente
invasor, incluyendo por retiro endoscópico de la piedra y stenting, litotricia extracorporal de la onda expansiva (ESWL) y
resecciones quirúrgicas, y procedimientos del drenaje146. El tratamiento endoscópico se puede combinar con ESWL en presencia
de piedras obstructoras grandes (de >4 milímetros de tamaño)147. El alivio del dolor se observa en el 60-80% de los casos, pero los
datos deben interpretarse cuidadosamente ya que no se han realizado estudios controlados simuladamente148. Para una discusión
detallada de las diferentes técnicas, el lector se remite a continuación y a la Ref. 148.

Algunos pacientes se benefician de la suplementación enzimática y los antioxidantes para el alivio del dolor, pero los resultados
son variables y no concluyentes149–152. El tratamiento analgésico sigue los principios de la "escalera de alivio del dolor"
proporcionada por la OMS, con la introducción en serie de fármacos con potencia analgésica creciente (I: analgésicos simples; II:
opioides débiles ± adyuvantes; y III: opioides fuertes) que se titulan hasta obtener alivio del dolor153. En la mayoría de los
pacientes, los analgésicos simples como el paracetamol no son suficientes y el tramadol es el analgésico de nivel II preferido, ya
que en algunos aspectos es superior a la morfina.154. La terapia con opioides es difícil debido a los efectos adversos, y a menudo se
necesita rotación entre los medicamentos155,156. La administración transdérmica de opioides se puede usar para pacientes que
tienen problemas con la ingestión de tabletas157. Los analgésicos adyuvantes incluyen antidepresivos y anticonvulsivos. En la
pancreatitis crónica, sólo la pregabalina se ha investigado en un ensayo controlado con placebo y se encontró que proporciona un
alivio del dolor moderado pero significativo en comparación con placebo158. En casos difíciles, otros tratamientos como la
denervación esplácnica toracoscópica, la estimulación de la médula espinal, la radioterapia, la estimulación magnética transcraneal
y la acupuntura pueden tener beneficios limitados.159–163. Pacientes que tienen depresión y ansiedad comórbidas164 puede
beneficiarse de la terapia cognitivo-conductual y los fármacos con efectos combinados sobre el dolor y la depresión, como los
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina3,165, pero la evaluación multidisciplinaria y el seguimiento son
obligatorios.

Recuadro 4: Diferentes modalidades de tratamiento para el dolor en la pancreatitis crónica

Antes de que se inicie el tratamiento, todas las causas secundarias del dolor se deben considerar y tratar apropiadamente. No todos
los tratamientos se han evaluado en la pancreatitis crónica, y las pruebas a menudo provienen de ensayos aleatorios en otras
Mostrar más
afecciones de dolor crónico.
Sustitución exocrina y endocrina
Modificación de factores de riesgo
Los síntomas relacionados con la maldigestión (como diarrea, esteatorrea, pérdida de peso, flatulencia y distensión abdominal) y
Abstinencia
las deficiencias de alcohol son las principales consecuencias de la insuficiencia pancreática exocrina, que puede evitarse
nutricionales
mediante una terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas adecuada.166,167. Las enzimas pancreáticas (generalmente una
Dejar dedefumar
combinación tabaco
lipasa, amilasa y proteasa) deben administrarse por vía oral junto con cada comida o refrigerio168. Las
preparaciones enzimáticas recubiertas de entérico en forma de microesferas o minimicrosferas mejoran la digestión y la absorción
Terapia dietética (para mejorar la afección en general, incluido el dolor)
de nutrientes, alivian los síntomas y mejoran el estado nutricional de los pacientes169. La dosis de la enzima se debe ajustar basada
en el volumen, la grasa y el contenido calórico de comidas. Como guía, generalmente se recomienda una dosis inicial de 40,000-
Iniciativas para minimizar la presión en el sistema de conductos y el parénquima
50,000 unidades de farmacopea de los Estados Unidos (USP) o farmacopea europea de lipasa con las comidas principales, y la
mitad de esa dosis con refrigerios.170. La dosis de la enzima se debe individualizar más a fondo basado en respuesta del síntoma y
Reposo pancreático por sonda que se introduce en el yeyuno o productos nutricionales que no activan la colecistoquinina
la evaluación objetiva de la situación alimenticia.

Enzimas pancreáticas no recubiertas que pueden degradar el factor liberador de colecistoquinina

La terapia de la diabetes en pancreatitis crónica se debe adaptar individualmente, no sólo para controlar para la hiperglucemia pero
también para reducir el riesgo de hipoglucemia101,113. Una toma de comida adecuada y equilibrada junto con las enzimas
Inhibidores de la colecistoquinina
pancreáticas orales y la abstinencia del alcohol se requieren para el control glycaemic apropiado101,113. El tratamiento del dolor
también debe optimizarse, ya que el dolor de sobremesa compromete la ingesta de alimentos y, por lo tanto, el control glucémico.
La substitución
Inhibidoresdedelalainsulina
bomba se
derequiere
protonesgeneralmente
(para aumentar
para
la el
eficacia
tipo mellitus
del tratamiento
de diabetes
enzimático)
3c, y los análogos de acción prolongada de
la insulina básica junto con la insulina a corto plazo a petición se recomiendan. El control de la hiperglucemia leve con agentes
analgésicos
hipoglucémicos orales, como la metformina, puede ser un enfoque válido101. Los pacientes deberían ser supervisados para el
desarrollo de retinopatía, nefropatía y neuropatía.
Analgésicos simples como paracetamol y AINE (combinados con inhibidores de la bomba de protones)
endoscopia
Analgésicos adyuvante; por ejemplo, gabapentinoides
Entre el 30% y el 60% de los pacientes con pancreatitis crónica requerirán en última instancia algún tipo de intervención
Opioides
endoscópica débiles o fuertes
o quirúrgica para elmás laxantes103. La indicación para la terapia endoscópica es lo más a menudo el dolor insuperable,
tratamiento
y el tratamiento se debe considerar antes de que los pacientes lleguen a ser opiáceo-dependientes. Las indicaciones más comunes
Procedimientos invasivos
para el tratamiento endoscópico son estenosis del conducto pancreático, obstrucción del conducto biliar común y pseudoquistes
pancreáticos148. Varios procedimientos endoscópicos están disponibles, que difieren en sus ventajas y pronóstico potenciales.
endoscopia

Cuando la presión creciente en el conducto pancreático debido a un conducto dilatado con restricciones se asume para ser la causa
Litotricia extracorpórea de onda de choque
del dolor o de los episodios recurrentes de la enfermedad, sphincterotomy endoscópico se realiza primero. Este procedimiento, en
el que se corta la válvula muscular que controla el flujo de bilis y jugo pancreático, generalmente es seguido por la inserción de
cirugía
uno o más stents plásticos en el conducto pancreático.171. Todavía se está discutiendo si la eliminación de cálculos intraductales o
su desintegración por esWL previa de beneficio adicional y no necesariamente está respaldada por evidencia clínica de alta
Neurolisis ganglionar celíaca (bloqueo neuronal temporal realizado bajo TC) y espplancnicectomía (escisión quirúrgica de
calidad.172. Los estudios observacionales sugieren que aproximadamente dos tercios de los pacientes experimenten alguna
parte del nervio esplácnico mayor) dirigidas a la supresión del dolor
reducción del dolor después de la terapia endoscópica que implica esfinterotomía y/o colocación de stent173. Un estudio
aleatorizado sobre la colocación de stent sin tratamiento endoscópico que involucró a 41 pacientes encontró que, durante 3 años, la
Estimulación de la médula espinal dirigida a la supresión del dolor
colocación de stent redujo el dolor en un 35% en comparación con los controles, pero no afectó la función endocrina174.

Opioides intratecales dirigidos a la supresión del dolor

Tratamiento
Para la obstrucción
de la ansiedad
del conducto
y labiliar
depresión
común, se pueden insertar uno o más stents plásticos en el conducto biliar después de la
esfinterotomía biliar para restaurar la permeabilidad175. Más recientemente, los stents autoeconsorámicos totalmente cubiertos
(metalAntidepresivos tricíclicos,
o polímero cubierto inhibidores
de membrana) selectivosse
(FCSEMS) dehan
la recaptación de serotonina
vuelto populares. Al iguale que
inhibidores deen
los stents la el
recaptación de
conducto pancreático,
serotonina-noradrenalina;
los stents estos fármacos
en el conducto biliar deben también
intercambiarse tienen un efecto
regularmente directo sobre
para prevenir el sistema
la oclusión del dolor (es decir, la infección
y la colangitis
del sistema del conducto biliar). Un intervalo de intercambio sugerido para stents plásticos es de 3 meses, mientras que fcsems
Terapia
permanece cognitivo-conductual,
abierto durante 6 meses oincluida la terapia
más176,177 del sueño
. FCSEMS parecen mejorar el resultado en las series de casos178, no aleatorizado179
y ensayos aleatorios180, con una tasa de resolución de restricciones del 76-93% y una tasa de recurrencia de estenosis de solo el 14-
15%. Ansiolíticos

Neuromodulación dirigida a mejorar el dolor

La tercera indicación más común para la intervención endoscópica, después de un aumento de la presión en el conducto
pancreático o la obstrucción del conducto biliar, son los pseudoquistes pancreáticos, que se desarrollan en el 20-40% de los
acupuntura
pacientes. Estos pacientes deben ser tratados cuando se desarrollan síntomas (con mayor frecuencia infección, dolor, náuseas y
vómitos) o complicaciones (por ejemplo, compresión de vasos sanguíneos grandes o del conducto biliar común, sangrado en
Estimulación nerviosa eléctrica transcutánea
pseudoquistes o tracto gastrointestinal, o fístulas pleurales pancreáticas). Cuando los quistes siguen siendo asintomáticos, su
tamaño y curso clínico pueden todavía autorizar drenaje endoscópico. Si miden >5 cm de diámetro y no regresan espontáneamente
Estimulación magnética transcraneal
durante 6 (o 12) semanas, las complicaciones son probables y se debe considerar el drenaje.181. El drenaje se puede lograr
mediante la inserción de un stent plástico transpapilar utilizado para quistes más pequeños ubicados más cerca de la papila182 o
Estimulación de corriente continua
mediante la colocación transmural de stents metálicos autoexabiernos o autoexansibles y apaciguadores de lumen desde el
estómago o el duodeno hacia la cavidad del quiste183 (Figura 7). Todavía se está debatiendo si el drenaje por stents metálicos de
fisioterapia
plástico o de aminación de lumen conduce a un mejor resultado o a menos complicaciones183. Dependiendo de la ubicación, puede
ser necesario
Terapias combinar el transfínter,
experimentales dirigidas aelmejorar
ultrasonido transmural
el dolor o transabdominal
y el estado y los procedimientos guiados por TC o
de salud en general
laparoscópicos.
Ketamina, antipsicóticos y clonidina
 Radioterapia del páncreas
Figura 7: Manejo endoscópico de la pancreatitis crónica.

Inhibidores del factor de crecimiento nervioso

Cannabinoides

Para más detalles y más información, se hace referencia al lector www.pancreapedia.org.

Drenaje de un segmento estenótico largo del conducto principal pancreático (flechas; parte a), mediante la
inserción de un stent plástico (flechas; parte b). Un pseudoquiste pancreático con contenido sólido se drena vía la
pared posterior del estómago con un stent de uno mismo-extensión del metal (flechas; parte c)bajo dirección de la
sonografía endoscópica. Tomografía computarizada que muestra una resolución casi completa del pseudoquiste
(asterisco; parte d)después de la inserción del stent (flechas; parte d).
 Diapositiva de PowerPoint

cirugía

El objetivo de la intervención quirúrgica es aliviar el dolor abdominal severo, constante o recurrente y curar o prevenir
complicaciones adicionales del órgano, incluyendo la compresión biliar que da lugar a ictericia, a la compresión duodenal que
causa la obstrucción gástrica del enchufe, o a la obstrucción vascular que potencialmente lleva a la hipertensión porta o a la
trombosis de la vena porta con collaterals varicosos subsecuentes.

Los datos basados en la evidencia con respecto a la intervención quirúrgica versus endoscópica son escasos y aún no se han
realizado estudios que estén controlados simuladamente. Se han realizado dos ensayos controlados aleatorios que comparan la
cirugía y la endoscopia en una subpoblación específica de pacientes con pancreatitis crónica; ambos ensayos mostraron que la
cirugía fue superior para el alivio del dolor a corto y/o largo plazo que la endoscopia184–186. Sin embargo, estos ensayos han sido
criticados debido a sus pequeñas cohortes y subpoblaciones específicas187, y los resultados no han llevado a un cambio en la
práctica clínica general. Se podría argumentar que la cirugía , si es necesario , debe llevarse a cabo temprano durante el curso de la
enfermedad para reducir el daño parenquimatoso adicional y los síndromes de dolor crónico severo144,145,188–192. Hay mejores
resultados para la cirugía temprana versus posterior con respecto al manejo del dolor y la función endocrina y exocrina del
páncreas remanente, así como mejores rendimientos de células de islotes (en el caso del autotrasplante) y un menor riesgo de
desarrollo de cáncer (en el caso de la pancreatectomía total)193–197. Como pancreatitis crónica presenta generalmente con patrones
morfológicos diversos, síntomas y complicaciones198, se han sugerido dos principios quirúrgicos principales, que a menudo se
superponen en enfoques quirúrgicos individuales: drenaje para aliviar la presión del conducto pancreático y resección para eliminar
el tejido pancreático inflamado. La resección se centra a menudo en la cabeza pancreática, pues la mayoría de las complicaciones
obstructoras se presentan allí. Los procedimientos de drenaje solamente, como la operación de Partington-Rochelle, drenan el
conducto pancreático abierto conectándolo a un asa del intestino delgado (pancreato-yeyunostomía longitudinal)199. Los
procedimientos reseccionales clásicos, como la operación de Whipple (duodeno-pancreatectomía parcial), se llevan a cabo con
menos frecuencia a favor de las resecciones de la cabeza pancreática que preservan el duodeno (el procedimiento de Beger200) (8a),
con varias variantes de esta operación que se describen198 (Fig. 8b,c). La pancreatectomía total que preserva el duodeno y preserva
el bazo está indicada especialmente en pacientes con pancreatitis hereditaria y/o enfermedad en etapa terminal188.

Figura 8: Manejo quirúrgico de la pancreatitis crónica.

un | Duodeno-preservando la resección principal pancreática. Tenga en cuenta que el páncreas se corta por encima
de la vena mesentérica superior y el eje de la vena porta. b | Variante de la resección principal pancreática
duodeno-que preserva. Tenga en cuenta que el páncreas no se corta por encima de la vena mesentérica superior o
el eje de la vena porta y que el conducto pancreático se abre hacia el cuerpo pancreático y la cola. c | Fotografía del
situs intraoperativo (sitio quirúrgico) que sigue una resección principal pancreática duodeno-que preserva variable.
El área de resección está rodeada. Las flechas marcan el conducto pancreático abierto.
 Diapositiva de PowerPoint

En la pancreatitis crónica leve, es posible una pancreatectomía total con trasplante de autótemos, un procedimiento en el que las
células de los islotes se aíslan del páncreas resecado y se vuelven a implantar en el hígado.201. Este procedimiento se puede
considerar en pacientes con pancreatitis hereditaria, pero es polémico en los pacientes con pancreatitis crónica no hereditaria que
demuestran solamente alteraciones morfológicas mínimas, pues la falta de largo plazo del injerto sigue siendo una preocupación202.

Las pancreatectomías parciales o izquierdas también se han realizado para la enfermedad dominante segmentaria. Los datos
basados en la evidencia con respecto a la estrategia quirúrgica óptima son escasos, ya que solo se han realizado unos pocos ensayos
controlados aleatorios relativamente pequeños. Metanálisis de estos ensayos, así como de estudios prospectivos y
retrospectivos198,203–205, han sugerido ventajas potenciales de los procedimientos de preservación del duodeno con respecto al
tiempo de operación y la estancia hospitalaria, mientras que un mejor aumento de peso postoperatorio y calidad de vida (CV) y la
reducción de las complicaciones perioperatorias no se han demostrado de manera consistente. Una comparación de diversas
variantes de procedimientos duodeno-que preservaban no reveló ninguna diferencia relevante.

Calidad de vida

Los cuestionarios multidimensionales de CV son muy relevantes para evaluar la gravedad de la enfermedad. Anteriormente, se han
utilizado varios cuestionarios en la pancreatitis crónica, incluida la Encuesta de Salud de Forma Corta de Resultados Médicos (SF-
36 o SF-12)206–209 y el Cuestionario sobre la Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento
del Cáncer210. Recientemente, se ha introducido el Instrumento de Calidad de Vida de la Pancreatitis211.
Los estudios que utilizan tales cuestionarios han demostrado que los pacientes con pancreatitis crónica tienen una CV
sustancialmente deteriorada211–213. En comparación con antes del desarrollo de la pancreatitis crónica, el 74% de los pacientes han
tenido su trabajo alterado y sólo el 37% estaban empleados con una reducción sustancial de los ingresos214. La CV y la carga de
síntomas están fuertemente asociadas. La disminución de la CV se ha asociado con bajo peso corporal, duración de la enfermedad,
desempleo, depresión, fatiga y miedo a complicaciones futuras y extracreáticas100,213,215. La asociación entre la CV y el dolor ha
sido el hallazgo más consistente, pero los hallazgos exactos son inconsistentes y controvertidos. Un gran estudio multicéntrico
mostró que se informó que los pacientes con dolor constante tenían una CV más baja que los pacientes con dolor intermitente207–
209
. Sin embargo, los estudios en Polonia y Dinamarca no mostraron diferencias en los patrones de dolor temporal en la CV, pero la
intensidad del dolor se correlacionó estrechamente con la CV100,215.

perspectiva

definición

Aunque las pautas resuman el acercamiento actual a diagnosticar y a manejar pancreatitis crónica3, esta enfermedad necesita ser
redefinida con un enfoque en caminos esenciales y biomarkers informativos bastante que confiando en la patología de la fase final.
El objetivo es desarrollar un marco y un enfoque racionales para el diagnóstico precoz, la clasificación y el pronóstico. Una nueva
definición mecanicista debe incluir dos componentes, pues una combinación de estas características define el síndrome: la esencia
de la pancreatitis crónica y las características de la pancreatitis crónica establecida.

La esencia de la pancreatitis crónica se caracteriza como "un síndrome fibroinflamatorio patológico del páncreas en individuos con
factores de riesgo genéticos, ambientales y/u otros que desarrollan respuestas patológicas persistentes a la lesión parenquimatosa o
al estrés" (Ref. 1). Esta definición mecanicista acentúa el hecho de que la pancreatitis es rara y ocurre solamente bajo condiciones
extremas, tales como variantes patogénicas de los genes dominantes de la susceptibilidad, de las fuerzas ambientales fuertes, u
otros, raros, factores internos. En segundo lugar, como la mayoría de los casos de pancreatitis crónica no son congénitos, deben
ocurrir eventos considerables para causar lesiones y / o estrés a las células parenquimatosas, lo que resulta en señales de lesiones e
inflamación. Tercero, una respuesta patológica persistente es necesaria para que las características de la pancreatitis crónica se
conviertan. Por lo tanto, el proceso patogénico es una aberración de la secuencia lesión-inflamación-resolución-regeneración.

También se han definido las características de la pancreatitis crónica: "las características comunes de la pancreatitis crónica
establecida y avanzada incluyen atrofia pancreática, fibrosis, síndromes de dolor, distorsión y estenosis de los conductos,
calcificaciones, disfunción exocrina pancreática, disfunción endocrina pancreática y displasia" (Ref. 1). Así, las características
comunes se podrían ligar a las respuestas de los tipos específicos de la célula que exhiben una respuesta normal o anormal a lesión
o a la tensión en un cierto plazo. La atrofia sugiere una regeneración anormal, la fibrosis sugiere un tipo o duración anormal de la
respuesta inmune, y el dolor puede ser subclasificado por el tipo de lesión, la respuesta a la lesión y / o la duración de la lesión con
tipos normales o anormales de adaptación. Así, el conocimiento de los factores de riesgo patogénicos subyacentes, con la etapa y la
actividad de la enfermedad, se puede utilizar para predecir resultados futuros y las blancos para la intervención. El discusión
continúa en los criterios para la pancreatitis crónica temprana, y si los pacientes con las características múltiples de la pancreatitis
crónica, excepto fibrosis, representan una forma anormal de pancreatitis crónica clásica.

Modelo conceptual de la progresión de la enfermedad

En cuanto a la definición mecanicista, se ha propuesto un modelo conceptual de la progresión de un individuo a través de cinco
etapas, comenzando con la enfermedad en riesgo y progresando a la enfermedad terminal1 (Figura 9). Este modelo sirve como
plantilla para organizar los factores de riesgo genéticos y ambientales, el papel de la lesión o el estrés recurrentes, y las respuestas
normales y anormales al entorno inflamatorio. Es importante destacar que este modelo destaca el papel de la pancreatitis aguda y la
pancreatitis aguda recurrente en el inicio de la cascada que conduce a la pancreatitis crónica en la mayoría de los pacientes, y la
existencia de enfermedad en estadio temprano, con algunas características de la pancreatitis crónica ante la pérdida de la función
significativa o el daño irreversible característico de la enfermedad más avanzada. La diagnosis incorrecta de la pancreatitis crónica
temprana puede tener consecuencias dañosas para el paciente, pues puede llevar a los tratamientos radicales para los desordenes
traslapados que no son pancreatitis crónica verdadera124. Sin embargo, la evidencia de la proyección de imagen de la fibrosis
solamente no es diagnóstico de la pancreatitis crónica temprana. Sin embargo, los pacientes con pancreatitis aguda recurrente, que
tienen factores de riesgo fuertes (por ejemplo, abuso de alcohol) más biomarcadores de pancreatitis crónica (como fibrosis), sin
otras causas de fibrosis (como la diabetes mellitus de larga data) es probable que tengan verdadera pancreatitis crónica temprana.

Figura 9: Un modelo conceptual de progresión de la enfermedad vinculado a la definición mecanicista de pancreatitis

crónica.

Este modelo organiza los factores de riesgo genéticos y ambientales, el papel de la lesión o el estrés recurrentes y
la respuesta normal y anormal a la secuencia de lesión-inflamación-resolución-regeneración. CP: pancreatitis
crónica; PDAC: adenocarcinoma ductal pancreático. Adaptado con permiso de la Ref. 1, Elsevier.
 Diapositiva de PowerPoint

clasificación

La definición mecanicista permite clasificar la pancreatitis crónica por etiología, estadio y complicaciones. La etiología puede ser
compleja, con múltiples factores etiológicos que convergen para causar enfermedades. El sistema TIGAR-O proporciona una lista
aceptada de etiologías conocidas216 (Recuadro 1).

La pancreatitis crónica se puede clasificar por estadio, como se describe en la Figura 9. Actualmente no existe consenso sobre los
criterios para cada etapa, especialmente porque las características patológicas de las etapas posteriores no son sustitutas entre sí.
Por ejemplo, uno no puede predecir el dolor experimentado por el paciente usando estudios de la proyección de imagen217. La
definición de pancreatitis crónica temprana es también importante, y una definición del consenso de esta etapa es necesaria.

La clasificación de la pancreatitis crónica por complicación sigue siendo importante entre los investigadores porque se necesita una
clasificación precisa de los pacientes para definir los puntos finales primarios de los ensayos en una cohorte heterogénea. Como
cada paciente parece desarrollar un conjunto diferente de complicaciones a diferentes velocidades, cada complicación debe aislarse
y verse de acuerdo con el sistema biológico subyacente (por ejemplo, el sistema nervioso o la respuesta inmune), el riesgo
específico y las etiologías, y los mecanismos de progresión. Una comprensión profunda de estos sistemas será la base para la
"medicina personalizada" en el futuro. Sin embargo, incluso en ausencia de una comprensión completa de la patogenesia,
necesitamos avanzar en un esfuerzo concertado de desarrollar estrategias causales del tratamiento y de superar el último siglo del
tratamiento sintomático. Otros avances requieren un sistema exacto de definir pancreatitis crónica temprana, y un sistema robusto
del estacionamiento que describa distintamente la enfermedad progresiva que sea apoyada por los biomarkers que pueden
categorizar la etapa de la enfermedad. Esto solo será posible con un esfuerzo combinado de todas las subecnicismos involucradas
en el tratamiento de la pancreatitis crónica.

Nota del editor

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institucionales.

Como citar este artículo

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Acknowledgements

This work was partially supported by the COST action BM1204 “EUPancreas: An integrated European platform for pancreas
cancer research: from basic science to clinical and public health interventions for a rare disease” (eupancreas.com) to J.K., I.E. and
J.P.N., and by the National Cancer Institute and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases of the US
National Institutes of Health under award number U01DK108306 (to D.C.W.). The content is solely the responsibility of the
authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health.

Author information

Affiliations

1. Department of Visceral, Vascular and Endocrine Surgery, University Hospital Halle (Saale), Martin-Luther-University Halle-
Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle (Saale), 06120, Germany

Jorg Kleeff

2. Department of Molecular and Clinical Cancer Medicine, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool,
Liverpool, UK

Jorg Kleeff
3. Department of Medicine, Cell Biology & Physiology, and Human Genetics, University of Pittsburgh & UPMC, Pittsburgh,
Pennsylvania, USA

David C. Whitcomb

4. Division of Gastroenterology, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Japan

Tooru Shimosegawa

5. Institute of Pathology, Heinrich-Heine University and University Hospital, Düsseldorf, Germany

Irene Esposito

6. Department of Medicine A, University Medicine Greifswald, Greifswald, Germany

Markus M. Lerch

7. Department of Gastroenterology and Endocrinology, Philipps-University Marburg, Marburg, Germany

Thomas Gress

8. Department of Medicine II, University Hospital Grosshadern, Ludwig-Maximillian University Munich, Munich, Germany

Julia Mayerle
 9. Department of Gastroenterology & Hepatology, Mech-Sense & Centre for Pancreatic Diseases, Clinical Institute, Aalborg
University Hospital, Aalborg, Denmark

Asbjørn Mohr Drewes

10. Pancreatology Unit, DHU UNITY, INSERM UMR1149, Beaujon Hospital, Clichy, France

Vinciane Rebours

11. Department of Radiology and Imaging Sciences, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana, USA

Fatih Akisik

12. Department of Gastroenterology and Hepatology, Health Research Institute (IDIS), University Hospital of Santiago de
Compostela, Santiago de Compostela, Spain

J. Enrique Domínguez Muñoz

13. Department of General Surgery, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany

John P. Neoptolemos

Contributions
Introduction (D.C.W.); Epidemiology (T.G.); Mechanisms/pathophysiology (V.R. and D.C.W.); Diagnosis, screening and
prevention (J.M., I.E. and F.A.); Management (A.M.D., J.K., J.P.N., T.S., M.M.L. and J.E.D.M.); Quality of life (A.M.D.); Outlook
(D.C.W.); Overview of the Primer (J.K. and J.P.N.).

Corresponding author

Correspondence to
Jorg Kleeff.

Ethics declarations

Competing interests

A.M.D. has received unrestricted funds for research from Mundipharma, AstraZeneca and Grünenthal, and has participated in
advisory boards and received speaker fees from Almirall, Shire, Kyowa Kirin, Norgina and Allergan. V.R. received speaker fees
from Laboratoires Mayoly Spindler. J.E.D.M. has received unrestricted grants for research from Abbott Laboratories and Mylan,
and has participated in advisory boards and received speaker fees from Abbott Laboratories and Mylan. J.P.N. reports a consulting
or advisory role for Boehringer Ingelheim Pharma; Novartis Pharma AG; KAEL GemVax and Astellas, research funding from
Taiho Pharma (Japan), PI, paid to institution; KAEL GemVax (Korea), PI, paid to Institution; AstraZeneca, PI, paid to institution;
Pharma Nord, PI, paid to institution, and travel expenses from NUCANA, Amgen and Mylan. D.C.W. reports participating in
advisory boards for AbbVie, serving as a consultant for Ariel Precision Medicine, Clinical Outcome Solutions and Regeneron,
research support from the National Institutes of Health (USA), the Department of Defense (USA), Shire, the Wayne Fusaro
Pancreatic Cancer Research Fund and UPMC (USA), and has equity in Ariel Precision Medicine. All other authors declare no
competing interests.
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Kleeff, J., Whitcomb, D., Shimosegawa, T. et al. Chronic pancreatitis.

Nat Rev Dis Primers 3, 17060 (2017). https://doi-
org.pbidi.unam.mx:2443/10.1038/nrdp.2017.60

Published 07 September 2017 DOI https://doi-org.pbidi.unam.mx:2443/10.1038/nrdp.2017.60

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Subjects
Chronic inflammation • Chronic pancreatitis • Medical imaging • Pancreas • Therapeutic endoscopy

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ISSN 2056-676X (online)

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