FARMACOLOGÍA Y

TOXICOLOGÍA
 TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA

CONCEPTOS

• Farmacognosia: descripción del origen de los fármacos, y sus características físico-

químicas.
• Farmacotecnia: preparación y elaboración de los fármacos previa a su utilización.
• Farmacocinética: estudia los procesos que el fármaco sufre en el organismo (absorción,
distribución y eliminación). Lo que el organismo le hace al fármaco, absorberlo,
metabolizarlo, y excretarlo.
• Farmacodinamia: efectos que el fármaco causa en el organismo y de los mecanismos
responsables de los mismos. Lo que el fármaco causa en el organismo.
• Farmacología clínica: estudio de los fármacos en animales, con especial atención a:
o Observación, cuantificación y predicción de los efectos farmacológicos y
terapéuticos [ej. Animal hipertenso: Damos un diurético para aumentar la
excreción de orina (efecto farmacológico) y con esto bajar la tensión arterial
(efecto terapéutico)]
o Detección, prevención y tratamiento de efectos adversos
o Supervisión y realización de ensayos clínicos
o Cualquier otra labor investigadora en la que se utilicen fármacos en animales.
• Farmacogenética: estudia de los mecanismos genéticos que causan diferencias
interindividuales en procesos farmacocinéticas o farmacodinámicos (relaciona lo que le
ocurre al fármaco en el organismo o lo que le ocurre al organismo al ingerir el fármaco).
• Farmacotoxicología: estudio de los efectos adversos de los fármacos y de la patología
yatrogénica (aquella patología que a nosotros como veterinarios nos puede causar un
problema, por ejemplo, tratar a un animal con un medicamento y como consecuencia
creamos un problema, es decir, la patología yatrogénica es aquella que se produce por
el tratamiento con un fármaco que nosotros causamos). Todos los medicamentos tienen
riesgos de efectos adversos, aunque sea a dosis pequeñas.
• Terapéutica: usa de los fármacos con fines preventivos, paliativos (fármacos que, no
tratando de forma curativa, suavizan la sintomatología), curativos o diagnósticos. Éste
es el que más nos interesa.

Ejemplo: tenemos un caballo con la pata mala, por lo que tenemos que usar un
medicamento. Por tanto, hay un efecto farmacológico que es el efecto que hace que se inhiba
la pared de la bacteria, es decir, este efecto es un medio para llegar al fin, el cual es el efecto
terapéutico que es eliminar las bacterias. Al efecto terapéutico se puede llegar desde muchos
efectos farmacológicos distintos.
FÁRMACO

La palabra fármaco tiene varios significados, pero se usa más comúnmente para
describir sustancias empleadas como medicina, para el tratamiento de las enfermedades. Sin
embargo, si la palabra fármaco se emplea para designar cualquier compuesto biológicamente
activo, entonces incluye:

• Sustancias cotidianas: por ejemplo, cafeína, nicotina y alcohol.

• Sustancias adictivas: como cannabis, heroína y cocaína.
• Aditivos de alimentos.
• Cosméticos.

La palabra “drugs” incluye tanto los medicamentos como las drogas.

*= distintos medios para llegar al efecto terapéutico como un antibiótico.

FÁRMACO USO HUMANO

Medicamento: Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como

poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres
humanos, o que puede usarse o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir
o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o
metabólico o de establecer un diagnóstico médico.

Principio activo: Toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal,
químico o de otro tipo- a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un
medicamento.

Excipiente: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los
principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y
estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-
químicas del medicamento y su biodisponibilidad.

Forma galénica o forma farmacéutica: la disposición a que se adaptan los principios

activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma
en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es
administrada.

Presentación: Cada una de las combinaciones en las que el medicamento está dispuesto
para su utilización incluyendo composición, forma farmacéutica, dosis y formato.

Formato: número de unidades contenidas en el envase y/o el contenido del mismo.

 Nombre del medicamento: identifica al medicamento y consta de la denominación del
medicamento, dosis y forma farmacéutica y cuando proceda, la mención de los destinatarios:
lactantes, niños o adultos.

FÁRMACO DE USO VETERINARIO.

Medicamento veterinario o de uso veterinario: toda sustancia o combinación de

sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con
respecto a las enfermedades animales, o que pueda administrarse al animal con el fin de
restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica,
inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico clínicoveterinario.

Principio activo: Toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal,
químico o de otro tipo- a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un
medicamento.

Excipiente: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los
principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y
estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-
químicas del medicamento y su biodisponibilidad.

Forma galénica o forma farmacéutica: la disposición a que se adaptan los principios

activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma
en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es
administrada.

Presentación: Cada una de las combinaciones en las que el medicamento está dispuesto
para su utilización incluyendo composición, forma farmacéutica, dosis y formato.

Formato: número de unidades contenidas en el envase y/o el contenido del mismo.

Tiempo de espera: el período de tiempo necesario entre la última administración del

medicamento veterinario a un animal, en las condiciones normales de empleo y según lo
dispuesto en este real decreto, y la obtención de productos alimenticios de dicho animal, a fin
de proteger la salud pública, garantizando que dichos productos alimenticios no contengan
residuos en cantidades que superen los límites máximos de residuos de sustancias activas fijados
de conformidad con el Reglamento (CEE) número 2377/1990 del Consejo, de 26 de junio de
1990, por el que se establece un procedimiento comunitario de fijación de los límites máximos
de residuos de los medicamentos veterinarios en alimentos de origen animal.
OTROS DATOS DE INTERÉS.

Los medicamentos no siempre tienen fines terapéuticos.

• Efecto farmacológico: medio que utilizamos para llegar al fin, por ejemplo, usar
un antibiótico que inhiba la transcripción o la síntesis de la pared.
• Efecto terapéutico: lo que queremos conseguir, curar al animal.

Un medicamento además de poseer el principio activo, tiene otras sustancias como

puede ser la conservación, para modificar el sabor etc.

Lo natural también tiene efectos adversos, no por ser natural es más seguro que los
fármacos.

Todos los medicamentos proceden siempre de la naturaleza.

Es muy importante con tener cuidado con la patología que podemos crear, ya que por
ejemplo no hay tratamientos eficaces contra la gripe, pero sí se pueden mejorar los síntomas.
Cuando el beneficio es muy alto, como en el caso de una enfermedad como el cáncer, podemos
permitirnos un riesgo mayor y por tanto tratar al paciente con fármacos muy fuertes. Sin
embargo, cuando el beneficio es pequeño hay que ser cuidados para no crear más problemas
de los que el paciente tiene.

PROCESOS DE LA TERAPEÚTICA FARMACOLÓGICA

Los fármacos se distribuyen por todo el organismo cuando se administra por una vía
general.

Por distribución general llegan a todo el organismo, hay excepciones por ejemplo en la
conjuntivitis van a llegar directamente a la conjuntiva. Llegan al lugar de infección gracias a la
quimiotaxis.

Depende de la estructura del fármaco y también de a quién se una. Buscan moléculas

concretas. Si se unen a otras moléculas, puede ocurrir dos cosas: o no pasa nada o se producen
reacciones adversas.

Pueden ocurrir dos cosas:

• La concentración va disminuyendo en el lugar de acción. Por ejemplo, se elimina

a través de la orina por lo que el lugar de acción no suelen ser los riñones.
• La molécula de fármaco deja de ser efectivo porque se ha modificado la
molécula del fármaco de alguna manera.
 Se trata de moléculas extrañas que el organismo tiene capacidad de metabolizar, cuando
no se es capaz no se deben de utilizar. Por tanto, un fármaco será más seguro cuanto más fácil
sea de eliminar en el organismo, normalmente queremos que los tratamientos tengan una
actuación limitada. Si nos pasamos de dosis o de tiempo no hay manera de retirarlo.

Ejemplo de la eliminación del ibuprofeno, lo normal es metabolizarlo y que a las ocho

horas esté eliminado. Sin embargo, encontramos un caso en el que tarde mucho en
metabolizarlo, esto no es bueno para el paciente.

La línea más alta es mala porque tarda mucho tiempo en eliminarse el fármaco, este
medicamento tiene que evitar utilizarse en estos casos. Esto ocurre principalmente en los gatos.

Para que un fármaco sea bueno tiene que salir del sitio de acción lo antes posible.
Cuanto antes salga el fármaco, más fácil se va a controlar el tratamiento.

Algunos conceptos

Farmacéutico: Tiene como finalidad preparar los fármacos para su uso clínico. Es el que
menos nos interesa. Los fármacos proceden de la naturaleza. Como sólo queremos tener un
principio activo por medicamento, éste lo extraemos, lo purificamos y en el caso de que no
existiera, lo sintetizamos. Algunos principios activos son naturales, de plantas, pero otros se
fabrican de forma sintética en laboratorio. Posteriormente añadimos el excipiente (no tiene
acción) y añadimos sustancias que puedan ayudar en la actuación, que sea más manejable, que
mejoren el sabor, que lo haga más estable (fecha de caducidad). La preparación farmacéutica
puede proteger el fármaco (cápsula para proteger de los jugos gástricos). Por tanto, un resumen
de la preparación de los fármacos para su uso clínico es la siguiente:

• extrae los principios activos de las plantas o los sintetiza.

• también le añade excipiente para mejorar el sabor.
• Ajusta la dosis.
• Estabilización química.
• Protección (ej. Cápsulas).
• Mejorar su solubilidad.
 Farmacocinético: transcurso del fármaco por el organismo (desde que entra en el
organismo hasta que sale). Hacer que lleguen y permanezcan en el lugar de acción, es decir, se
encarga de todo lo que le pase al fármaco mientras está en el organismo (se distribuye, se
elimina, etc.). El lugar de acción depende de la patología que estemos tratando:

• Plasma: cuando se trata de una hemorragia masiva. El fármaco se encarga de

aumentar el volumen sanguíneo. O en caso de diarrea.
• Receptores.
• Vías metabólicas.
• Etc.

Procesos farmacocinéticos:
Absorción Metabolismo
Distribución Excreción

Hasta llegar al lugar de acción. Tras llegar al lugar de acción

(La absorción es un proceso muy importante, ya que no todo lo que se administra se

absorbe y, por tanto, no todo llegará al lugar de acción).

1. DOSIFICACIÓN: Hay que dosificar el fármaco, es decir ver la dosis que damos, ya que en
el lugar de absorción nunca se absorberá el 100% de lo que pongamos.
2. Llega al lugar de absorción mediante la LIBERACIÓN del fármaco (parte de él se elimina).
Como ya se ha dicho antes, no se absorbe nunca el 100%. Por ejemplo, en el intestino
se absorben la mayoría de los fármacos y de 300 gr que hemos administrado sólo pasan
200, lo demás se excreta; y si queremos que llegue a los pulmones, de esos 200 llegará
menos. Todo es variable, depende de la solubilidad, ya que se distribuye por el
organismo.
3. Llega al plasma en menor cantidad mediante la ABSORCIÓN.
4. Del plasma se dirige a los tejidos con menor cantidad mediante la DISTRIBUCIÓN. En el
caso que sea de los tejidos al plasma se realiza por BIOTRANSFORMACIÓN.
5. Del plasma y de los tejidos el fármaco libera metabolitos.
6. Los metabolitos se pueden distribuir o EXCRETAR por la orina o por vía biliar.
 Estos procesos forman el LADME otros libros es ADME porque no consideran la
liberación como un proceso farmacocinético (el profesor prefiere ADME).

Farmacodinámico: Efecto farmacológico en el lugar de acción y sus consecuencias, es

decir, procesos que le ocurren al organismo como consecuencia del fármaco: modificar
moléculas, inactivar o liberar enzimas, unirse a receptores o crear poros.

Los 2º mensajeros más importantes son: AMPc, IP3 “inositol-3-fosfato” y diacilglicerol.

Terapéutico: es el efecto del fármaco sobre el curso clínico.

 Lo primero es no hacer más daño al animal del que ya tiene. Tenemos un animal con una
patología:

1. Diagnóstico. Se describe tras una exploración previa del animal y ciertas pruebas
como analíticas... Es la primera decisión que se toma sobre el paciente (ejemplo:
infección).
2. Pronóstico. Tras el diagnóstico.
3. Juicio terapéutico. A partir de las decisiones tomadas en las dos etapas
anteriores vamos a decidir si ponemos un tratamiento y en caso de que sea así,
si va a ser farmacológico o no.
4. Tras esto, se elige el grupo terapéutico, por ejemplo, antibiótico.
5. A continuación, se determina el grupo farmacológico, en este caso, el grupo
dentro de los antibióticos.
6. Elección del fármaco (normalmente según el principio activo (amoxicilina) y si
el medicamento se ha tomado anteriormente, alergias, reacciones etc.).
7. Se decide la dosis, vía de entrada, tiempo que dura el tratamiento (duración).
8. Se hace la receta.
9. Se debe llevar un control de la terapéutica (por ejemplo, citar de nuevo al
paciente para saber si todo ha ido correctamente).

Todo este ciclo se debe hacer todas las veces que haga falta hasta que lleguemos a
nuestro fin→ animal curado. Por tanto, se lleva a cabo una monitorización: control continuado.

Monitorización continuada

Farmacéutico → Farmacocinético → Farmacodinámico → Terapéutico

Hay que controlar la administración de los fármacos puesto que si hay un problema en
el intestino y la absorción no es buena, no daremos un fármaco oral, o si hay diarrea, no
administraremos un fármaco rectal.
 TEMA 2: FARMACOCINÉTICA

Para llegar a los tejidos el fármaco debe traspasar varias barreras lipídicas, estas barreras
tienen unas características complejas, poseen lípidos, proteínas, glúcidos, haciendo que sea una
membrana muy móvil. Por lo tanto, cualquier fármaco deberá atravesar la barrera lipídica para
poder actuar intracelularmente. Las moléculas que no puedan atravesar la bicapa lipídica no
pueden ser absorbidas por vía oral. Casi nunca el plasma es el lugar de acción, por tanto, deberán
atravesar otras barreras. El paso de los fármacos a través de las barreras biológicas se lleva a
cabo gracias a diferentes mecanismos: difusión acuosa, difusión a través de lípidos, mecanismo
de transporte (proteínas de membrana) o exocitosis y endocitosis. Otro ejemplo: difusión
simple, transporte activo, difusión facilitada, transporte pasivo, fagocitosis, micelas y transporte
de fármacos por canales.

DIFUSIÓN ACUOSA

En farmacología nos interesa la difusión, siendo la ósmosis poco importante.

Difusión: es el proceso por el cual dos soluciones de diferente concentración, cuando se

ponen en contacto, llegan a formar una mezcla uniforme, causa del movimiento constante de
las partículas de las dos soluciones, que tienden a distribuirse uniformemente por todo el
volumen de la solución. Atraviesa tanto líquido como moléculas.

Ósmosis: consiste en el desplazamiento de líquido a traes de una membrana

semipermeable desde el lado de menor concentración al de mayor concentración. Este
fenómeno se utiliza en la diálisis peritoneal. Solo pasan líquidos.

(Tanto la difusión como la ósmosis sirven para equiparar las densidades a ambos lados
de la membrana).

Lo importante de los fármacos es la difusión y se van a mover por movimiento

Browniano (movimiento al azar). Movimiento Browniano: Es el que se observa cuando ponemos
una serie de partículas en suspensión, se mueven al azar hasta ocupar todo el volumen,
repartiéndose por igual (aunque el color sea uniforme las partículas se siguen moviendo). Si las
concentraciones se equilibran, es decir, hay lo mismo en ambos lados
¿cuándo se detendrá el movimiento browniano? NUNCA; es un proceso dinámico, es decir, el
flujo no cesa nunca. Llega un momento en que las concentraciones de partículas ambos lados se
igualan, pero esto no significa que cese el flujo.

Las moléculas liposolubles se absorben mejor y llegan más rápido al lugar de acción. Solo
los fármacos muy liposolubles pueden llegar al cerebro, puesto que este tiene unas barreras
lipídicas propias muy complejas que solo permiten el paso de ciertas moléculas muy liposolubles
(ejemplo: morfina, antipsicótico, alcohol...)
 El paso de fármacos a través de las membranas depende de (factores de difusión):

• Tamaño: si es suficientemente pequeño el fármaco, aunque sea polar pasa sin

dificultad. Si es muy liposoluble, aunque sea grande también podrá pasar.
• Forma: Dependiendo de la forma pasará con mayor o menor dificultad.
• Solubilidad (lipo/hidrosolubilidad): Liposoluble, si es liposoluble pasará
fácilmente la membrana. Por el contrario, si no lo es, no podrá atravesar la
barrera a menos que exista un mecanismo que le facilite el paso.
• Grado de ionización (radio iónico [a menor ionizado mejor pasa]). Las moléculas
cargadas son polares y no atraviesan la membrana, pero además tienen un radio
iónico, esto quiere decir que este radio iónico va a aumentar el tamaño debido
a la nube de cargas que se encuentran a su alrededor.
• Carga: las cargas dan polaridad y la polaridad hace que las moléculas no puedan
atravesar la membrana. Hidrosoluble=polar=cargado≠liposoluble.
• Temperatura: a mayor temperatura mayor movilidad de moléculas
(movimiento browniano) y, por tanto, mayor difusión y se alcanza antes el
estado de equilibrio.

La mayoría de los pesos moleculares de los medicamentos se encuentra en el orden

aproximado de 300-500.

Conceptos importantes:

Liposoluble = lipofílico = hidrofóbico ≠ hidrosoluble = hidrofílico = lipofóbico

Ley de Fick: describe el movimiento de moléculas por gradiente de concentración

(moléculas por unidad de tiempo). No hay que saberse la fórmula, pero si lo que interviene para
calcularlo. Intervienen:

• Diferencia de concentraciones entre un lado y otro.

• Superficie (área): cuanto mayor sea el área con mayor facilidad pasa el
fármaco.
• Coeficiente de permeabilidad (coeficiente de partición lípido/agua).
• Grosor de la membrana: más o menos todas las membranas son iguales.

DIFUSIÓN A TRAVÉS DE LÍPIDOS

La membrana está formada por una bicapa lipídica describiendo el modelo de mosaico
fluido. Esto lípidos son anfipáticos, es decir, tienen una cabeza polar e hidrofílica que se orienta
hacia el exterior y un cuerpo apolar e hidrofóbica que se orienta hacia el interior. Los tres lípidos
de membrana más importantes son los fosfolípidos, glucolípidos y el colesterol (da rigidez).

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Equilibrio ácido/base:

Una molécula puede estar cargada o no cargada según el pH del medio. Una molécula
con carga va a atravesar mal una barrera lipídica, las moléculas no cargadas van a ser las que
atraviesen con mayor facilidad las membranas. Por tanto, las moléculas no cargadas son las que
se van a mover para tratar de llegar al equilibrio, pero una vez que atraviesan algunas
membranas, si el pH cambia, pueden cargase y en ese caso, ya no podrán atravesar membranas.

pH neutro= - log 10-7, esto significa que hay una [H+] = 1 x 10 -7 M (0,0000001)

pH fisiológico de la sangre varía entre 7,35-7,45:

• Por debajo de 7,35 = acidosis.

• Por encima de 7,45= alcalosis.

pH estomago= 1-2

pH intestino= 5,5-6

Con estos ejemplos de diferentes pH en el organismo nos hace ver que los fármacos se
encuentran a distintos pH también y por tanto la molécula del fármaco va a ir cambiando
continuamente.

Ecuación de Hendersson-Hasselbalch: (tenemos que sabernos la fórmula):

General: log (protonado)/ (no protonado) = pKa – pH

Para ácidos: pKa = pH + log ([HA] “no ionizado” / [A-] “ionizado”). Si [A-] = [HA] entonces
pKa= pH.

Un ácido débil es una molécula neutra que se disocia en un anión (cargado

negativamente) y un protón (un ion hidrógeno). La forma cargada es menos soluble en lípidos.
Por ejemplo, la Aspirina.

En el intestino el pH = 6. Solo las moléculas de los fármacos que cuando están en el

intestino no tienen cargan pueden pasar a la sangre.

Absorción parcial: cuando las moléculas de fármacos no cargadas son las que se
equilibran.

Absorción total: cuando las moléculas del fármaco pasan a otro compartimento y se
cargan, ionizan. De esta manera, no pueden volver al estado anterior y se quedan en ese lugar.

Un fármaco ácido se absorberá mejor si el lugar de absorción es ácido.

Para bases: pKa = pH + log ([BH+] “ionizado” / [B] “no ionizado”). Si [B] = [BH+], entonces pKa =
pH.

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 Una base débil es una molécula neutra que se transforma en un catión (cargado
positivamente) cuando se combina con un protón (un ion hidrógeno). La forma cargada es
menos soluble en lípidos. Por ejemplo, la morfina.

Ejemplos para hacer la fórmula:

Fármaco ácido: Naproxeno pka = 5; pH gástrico 2; pH sanguíneo= 7,4

Estómago:

5 = 2 + log (no ionizado/ionizado)

3 = log (no ionizado/ionizado)

Log inverso de 3 = 1000

1000:1; muchas moléculas no ionizadas por cada molécula ionizada.

Sangre:

5 = 7,4 + log ([no ionizado] / [ionizado])

Log inverso de (- 2,4) = 0,0039

0.0039:1; muy poco ionizado por cada molécula ionizada.

Esto significa que hay 1000 moléculas no ionizada por cada molécula ionizada y en la
sangre seria lo contrario habría 0,0039 moléculas no ionizadas por cada molécula ionizada. Por
tanto, se absorbería muy bien porque pasarían las moléculas sin ionizar del fármaco a la sangre
donde estas moléculas se ionizarían.

Fármaco básico: Morfina: pKa = 8; pH intestino delgado = 5,3; pH plasma = 7,4

Intestino delgado:

8 = 5,3 + log ([ionizado] / [no ionizado])

2,7 = log ([ionizado] / [no ionizado])

Log inv 2,7 = 501,19

501,19:1; muchas moléculas ionizadas por cada molécula no ionizada

Plasma:

8 = 7,4 + log ([ionizado] / [no ionizado]) -> 0,6 = log ([ionizado] / [no ionizado])

Log inv 0,6 = 3,98 -> 3,98:1; pocas moléculas ionizadas por cada molécula no
ionizada.

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 Esto significa que hay 501,19 moléculas ionizadas por cada molécula no ionizada y en la
sangre habría 3,98 moléculas ionizadas por cada molécula no ionizada. Por tanto, no se
absorbería el fármaco en el intestino porque no pasarían las moléculas ionizadas del fármaco a
la sangre ya que hay demasiadas moléculas ionizadas y éstas no pueden atravesar la membrana
plasmática.

MECANISMOS DE TRANSPORTES (PROTEÍNAS DE MEMBRANA)

Difusión facilitada:

Paso de sustancias, moléculas de un lado al otro de la membrana mediante el uso de

transportadores. Estas moléculas necesitan mecanismos alternativos a la difusión simple que les
permitan atravesar la membrana porque no son moléculas liposolubles. Llega un momento que
se llega al equilibrio y dejan de pasar moléculas. El transportador es el que elige que molécula
pasa y cuál no, actúa como si fuera el portero de discoteca, si las moléculas no cumplen las
características requeridas no pasarán. En este tipo de transporte no hay consumo de energía
(solo se abre o se cierra una puerta).

Cuando el transportador está ocupado por un fármaco y llega otro, aunque lo reconoce,
no puede pasar-->competición. Cuando dos fármacos necesitan un mismo tipo de
transportador, puede haber entre ellos competición, acción competitiva por dicho
transportador.

Transporte activo:

Funciona igual que la difusión facilitada, pero para llevar a cabo su funcionamiento
consume energía. Actúa contra gradiente de concentración, por tanto, necesita energía. (Para
recordar: metro de Japón, empujadores de personas). Es saturable, cuando todos los
transportadores están funcionando a la máxima velocidad, aunque haya más fármaco, no puede
pasar. Como en el caso anterior puede haber competición entre dos fármacos por un mismo
transportador. Los transportadores pueden o introducir moléculas o sacarlas hacia el exterior,
pero en ambos casos es necesario ATP, energía.

ENDOCITOSIS Y EXOCITOSIS:

Este tipo de transporte lo utilizan moléculas muy grandes que no pueden atravesar la
membrana mediante los diferentes tipos de transportadores.

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RESUMEN DE MECANISMOS (IMPORTANTE)

Requiere Requiere energía Es Es Hay

gradiente selectivo saturable competición

Difusión acuosa Si No No No No

Difusión a través de Si No (pH) No No No

lípidos

Difusión facilitada Si No*(intercambiadores) Si Si Si

Transporte activo No Si Si Si Si

Fagocitosis/pinocitosis No Si No No No

Endocitosis mediada por No Si Si Si Si

receptores

*Si en el examen pone si la difusión facilitada necesita energía, siempre es NO, aunque utilicen
algunas veces intercambiadores que requieran energía.

RESISTENCIA MULTIFÁRMACOS.

Es un mecanismo que existe en células tumorales. Las células sobreviven gracias a este
mecanismo que les permite extraer rápidamente el fármaco, impidiendo que este puede ejercer
su efecto en las células. Actualmente, se está estudiando que los fármacos no estén libres, es
decir, que estén protegidos por unas vesículas y esto impide que las células tumorales puedan
sacarlos, eliminarlos.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Enterales

• Oral, sublingual y rectal.

Parenterales (no enterales, todo lo que no es enteral, no utilizan el tubo digestivo):

• Intravenosa e intraarterial.
• Intramuscular y subcutánea.
• Intratecal. VARIABLE
• Intraperitoneal.
• Pulmonar.
COMPLETA
• Tópica:
o Mucosas:
▪ Nasal.
▪ Vaginal.
o Piel y conjuntival.

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 Utilizando las vías enterales no tenemos seguridad de la cantidad de fármaco que se va
a absorber. Son de absorción variable, nunca completa o total. No solo la absorción es
incompleta, sino que además es variable, es decir, varía según la especie. Sin embargo, en
muchas de las parenterales, la absorción es directa.

Cuando las dosificaciones deben ser exactas porque los fármacos son muy tóxicos
debemos utilizar una vía muy segura como la intravenosa.

Tipos de absorción

Completa: Se absorbe todo el fármaco. Hacemos que se provoque la absorción de forma

mecánica: intravenosa, intramuscular, subcutánea, Intraarterial, intratecal, intraperitoneal.

Incompleta o variable: Siempre que tengan que atravesar una membrana. No absorbe
todo el fármaco, se absorbe de forma variable, perdiendo algo de sustancia. Oral, sublingual,
rectal, pulmonar y tópica.

EFECTO PRIMER PASO

Enterales

• Oral.
• Sublingual.
• Rectal.

Parenterales
SÍ
NO
• Intravenosa.
• Intramuscular.
• Subcutánea.
• Intraarterial.
• Intratecal.
• Intraperitoneal.
• Pulmonar.
• Tópica:
o Mucosas:
▪ Nasal.
▪ Vaginal.
o Piel.
o Conjuntival.

Podemos encontrar un triple sistema de seguridad: microflora bacteriana, enzimas (van

a destruir gran cantidad de principios activos) e hígado, que es el órgano más metabólicamente
activo del organismo. Los hepatocitos son capaces de destruir muchísimas moléculas.

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 Los fármacos administrados por vía oral encuentran varias barreras para su absorción:
pH gástrico, flora bacteriana en el intestino, hígado… Muchas moléculas pierden entre un 80 y
90% de su función por su degradación solo en este efecto, de forma que, aunque se absorbiera
todo solo afectaría el porcentaje sobrante. Para evitar este efecto se buscan otros métodos de
administración.

La vía oral y la rectal son las únicas que tienen efecto primer paso. En el caso de la vía
oral, la circulación de la boca no va al hígado, sino a circulación general. El recto está
vascularizado por dos plexos: el hemorroidal superior, que va al hígado; y el hemorroidal inferior,
que va al general.

INTRAVENOSA

Lo primero es ver dónde están las venas; hay que buscar venas superficiales, para ello,
podemos previamente rasurar el pelo. Comprimimos un área para aumentar el diámetro de la
vena. La aguja tiene que entrar lo más superficial posible e inclinada. Para asegurarnos que nos
encontramos en un vaso sanguíneo tiramos del émbolo hacia atrás y si no sale sangre es que no
estamos en un vaso. En ese caso, sin sacar la aguja del todo para no hacer daño por segunda vez,
se saca un poco y se busca la vena de nuevo. Si entra sangre, es que estamos en el vaso (no
importa que se mezcle el fármaco con algo de sangre). Debemos introducir 1 o 2 cm 3/min, es
decir, despacito para que se mezcle bien con la sangre. Si se introduce muy rápido, una pequeña
concentración de sangre tiene alta concentración de fármaco, pudiendo originar sobredosis. El
fármaco se distribuye por todo el organismo.

Ventajas

• Efecto inmediato. Los efectos son rápidos.

• Uso en situaciones de emergencia.
• Dosificación exacta.
• Grandes moléculas, péptidos.
• Grandes volúmenes; por ejemplo, administración de suero en grandes dosis.
• Sustancias irritantes para otras vías, deben ir muy diluidas y en velocidades muy bajas,
por ello debe ponerse gotero. Algunos fármacos pueden irritar los tejidos, provocando
úlceras o irritando la zona de absorción. Por esto, lo mejor es administrar pequeñas
cantidades de fármaco, muy diluido y, de esta forma, se evita que produzca una
irritación local.
• Absorción completa, al 100%.
• Vía directa a circulación general, así puede llegar a todo el cuerpo. No importa el
tamaño, la polaridad o la carga, podemos administrar cualquier tipo de molécula porque
va a llegar a la zona afectada.

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Limitaciones y efectos adversos

• Efectos adversos locales.

• Sustancias no oleosas y sustancias solubles.
• Dolor.
• Embolias: inyectar burbuja de aire en un fluido. Una inyección intravenosa puede tener
una burbuja de gas e introducirse al individuo. Esta burbuja, que no se puede mezclar
por la sangre, viaja por ella y pasa por el corazón sin problema porque hacia el corazón
los vasos que encontramos son grandes. Pero cuando sale del corazón, los vasos son
cada vez más pequeños, provocando que la burbuja no pueda pasar por dichos vasos y
se queda atrapada, enclavada impidiendo el paso de flujo, es decir, provocando una
embolia. Dependiendo del nº de vasos que bloquee, puede llegar a provocar hasta la
muerte. Si alguna vez inyectamos una burbuja en el individuo, no nos tenemos que
preocupar, raramente provoca la muerte, pero tenemos que evitarlo.
• Infecciones. Podemos arrastrar bacterias al interior de venas favoreciendo la aparición
de infecciones.
• Requiere personal especializado.
• Una vez administrado un fármaco por vía venosa, no hay vuelta atrás, no se puede
recuperar. Si nos confundimos en las dosis e introducimos más, se producirá
sobredosificación.
• Se debe siempre utilizar una vena como vía de entrada, no el músculo o la piel.

INTRAMUSCULAR

Se parece a la intravenosa, pero con algunas diferencias. El problema que tiene este tipo
de vía es que no hay un espacio para colocar la inyección, sino que tenemos que crear nosotros
el espacio generando presión con el émbolo originando un pequeño depósito para el fármaco y
a partir de aquí se distribuye. Esta inyección duele dos veces, al pasar la piel y al separar las fibras
musculares para crear el espacio, cuanto más se aprieta el émbolo más presión ejerce y más
duele. Tenemos que asegurarnos que no sea intravenosa, para ello, la aplicamos en una zona
donde no haya grandes paquetes vasculomotores y, además sacaremos el émbolo hacia atrás
para comprobarlo. En el caso del humano se divide la nalga en una cuadrícula y lo colocamos en
el cuadrante superior. En el caso de los animales, en la nalga, en el músculo de la pata posterior,
en algunos animales como caballo, en el cuello (porque en caballo sería peligroso en los cuartos
traseros por las coces) …; ya que si el fármaco toca un nervio podría provocar una parálisis que
en ocasiones es reversible y en otros casos es permanente. En definitiva, EVITAR GRANDES
PAQUETES VASCULOMOTORES, colocar la inyección en el muslo preferentemente porque no
hay esos paquetes. Además, otro aspecto importante es que la aguja tiene que entrar lo más
perpendicular posible para hacer que penetre más profundo. Para asegurarnos que no hemos
tocado ningún vaso antes de inyectar tiramos del émbolo hacia atrás si sale sangre significa que
hemos pinchado un vaso sanguíneo. También si queremos que haya más de un depósito de
fármaco en lugar de uno muy grande, solo debemos sacarla un poco y moverla, no de la piel
para evitar que duela tanto. Ángulo 90º. Aguja azul o verde.

9
Ventajas

• Absorción 100% pero no instantánea. Creamos un depósito a partir del cual, el fármaco
se va absorbiendo poco a poco, pero se absorberá todo.
• No provoca embolias.
• Efecto rápido (mezclado con solución acuosa) o lento (con solución oleosa).
• Usos: sustancias irritantes, volúmenes moderados (no se puede introducir tanto
volumen de líquido como en la intravenosa, el volumen es limitado).

Inconvenientes

• Daños locales en paquetes vasculonerviosos, lesiones o irritaciones en músculo.

• Dolor e infecciones. Es muy fácil provocar infecciones como un absceso intramuscular
porque se introducen bacterias del exterior al interior al no estar esterilizada la zona de
inyección.
• Requiere personal especializado y volumen limitado.
• Que no sea intravenosa. Podemos confundir y pinchar en vena.

SUBCUTÁNEA

La principal diferencia es que inyectamos en planos un poco más exteriores que en el

caso de la intramuscular, en el tejido subcutáneo. En esta zona, también vamos a crear un
depósito a partir del cual se va a liberar lentamente el fármaco y llega a sangre. Se usa para los
mismos objetivos que la intramuscular pero los volúmenes suelen ser más pequeños. Si
ponemos una intramuscular en lugar de una subcutánea no pasa nada, pero si lo hacemos, al
contrario, al haber un volumen mayor (intramuscular) se produce un abombamiento o
hinchazón, y puede en ocasiones salir líquido por la zona donde hemos pinchado. La técnica es
distinta, para realizarla se pellizca la piel para evitar coger músculo y se coloca la inyección en el
pellizco. Para asegurarnos de que no hemos pinchado un vaso tiramos del émbolo hacia atrás y
si sale sangre es que hemos pinchado mal. El volumen del fármaco es menor y aguja más fina.
La subcutánea es más superficial que la intravenosa con un ángulo de 45º. El color de la aguja es
naranja.

Ventajas

• Podemos regular la velocidad a la que el fármaco pasa a sangre: efecto rápido (con
solución acuosas) o lento (con solución oleosa).
• No hay riesgo de pinchar nervios.
• No hay riesgo de embolia, si estamos seguro de que no estamos en un vaso.
• Usos: sustancias insolubles, pellets sólidos (poner una pastillita mediante incisión para
que se vaya absorbiendo), volúmenes pequeños.

10
Inconvenientes

• Infecciones.
• Irritación local.
• Dolor, sobre todo, si la ponemos rápido.
• Riesgo de intravenoso. Asegurar que no lo es.
• Personal especializado.
• El ángulo de la aguja debe ser superficial pero no tanto como la intravenosa ni muy
profunda como la muscular.

INTRADÉRMICA

No tiene una utilización importante, solo se usa para las anestesias o los test de alergia.
Ángulo de 10-15 º.

Z TRACK

Solo se usa para evitar que se produzca el reflujo de líquido hacia fuera y que la piel se irrite o
se tiña en la zona donde hemos pinchado porque la piel tiene un gran valor. Para ello se mueve
la piel y se inyecta, de esta manera al retirar la aguja la piel vuelve a su posición original y el
líquido no sale porque el agujero se tapa al moverse la piel.

VÍA RESPIRATORIA

• Usos: sustancias liposolubles. Al ser el fármaco un gas, es muy liposoluble. Cuando se

intuba un animal, la cánula debe ir en el sitio correcto. Una vez que la cánula está en el
sistema respiratorio el objetivo es que el gas no salga.
• Ventaja: Podemos ir ajustando de forma fina la cantidad, concentración de fármaco,
gracias a que la sustancia es liposoluble y la superficie de absorción es muy amplia
(100m2 el epitelio pulmonar).
• La cánula va a asegurar que las vías respiratorias están abiertas.

Inconvenientes

• Aparición del efecto variable. Que el fármaco se absorba depende de 2 factores

(factores que hacen que la absorción y, por tanto, el efecto del fármaco varíe):
o Capacidad de ventilación pulmonar.
o Vascularización del pulmón.
• Apliquemos mal la dosis.
• Personal especializado.

VÍA ORAL

Vía de elección para administración de fármacos. Es la primera vía en la que pensamos,

si no se puede utilizar, entonces se buscan otras alternativas. El fármaco no se absorbe
directamente, sino poco a poco.

11
Ventajas

• Aparición del efecto variable.

• Usos: sustancias liposolubles.
• De fácil administración, barata (no requiere personal especializado) y segura (permite
eliminar el fármaco del lugar de absorción). Si te pasas en la dosis, esta es la única vía
que tiene un tiempo relativo de seguridad, en el cual puedes realizar un lavado gástrico
o hacer que el animal vomite

Limitaciones y efectos adversos

• Colaboración: en algunos animales es difícil la administración de fármacos orales porque

el animal no puede tragar, está débil o no le gusta...
• Enfermedades: a veces es difícil la administración porque el animal presenta alguna
patología o enfermedad que le hace vomitar...
• Malabsorción: hay patologías relacionadas con la mala absorción de nutrientes y, por
tanto, fármacos.
• Comidas: hay que tener en cuenta el momento, tiempo para tomar el fármaco (antes,
después o durante la comida). Esto se debe a que muchos componentes de la dieta
pueden alterar la absorción del fármaco (tanto a más como a menos). Debemos
asegurarnos de que las condiciones cuando se administra el fármaco sean las adecuadas
para que se produzca una absorción eficaz.
• Es importante la calidad y cantidad de la flora intestinal para que el tubo digestivo se
encuentre de una u otra manera. En algunos casos, pueden aparecer reacciones
adversas que no deben aparecer, debido a que las bacterias reaccionan con el fármaco.

VÍA RECTAL

Presenta muchos inconvenientes, por eso, se utiliza poco.

Ventajas

• Aparición del efecto variable.

• Efecto primer paso variable.
• Usos: sustancias liposolubles.
• Fácil y barata (no requiere personal especializado).

Inconvenientes

• Difícil saber si se ha absorbido, metabolizado o se ha excretado.

• Incertidumbre de cuándo va por el sistema porta y cuándo no.
• Reflejo de defecación al tocar el ano y, por tanto, es posible que se elimine
rápidamente.

12
VÍA SUBLINGUAL

• La vascularización del área sublingual no va por la vía porta (no efecto pH, no efecto de
la flora intestinal).
• En general, buena absorción.
• Aparición del efecto rápido. Es una vía muy rápida, la absorción es casi instantánea.
• El fármaco que más se utiliza por vía sublingual es un vasodilatador que dilata las vías
coronarias para la angina de pecho: nitroglicerina.
• Usos: sustancias liposolubles.
• Fácil y barata (no requiere personal especializado).

Inconvenientes

• El problema principal es que el área de absorción es pequeña.

• Difícil de administrar en animales.
• Hay riesgos para quienes lo están administrando: como su absorción es tan rápida, si lo
ponemos directamente en nuestra mano para dárselo a alguien, solo con el roce de la
piel se puede absorber y nos "envenenaríamos". Para evitar esto, es preciso llevar
guantes si no nos la vamos a tomar.

ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

Es la velocidad a la que el fármaco pasa del lugar de administración al organismo.

Cantidad o proporción del fármaco que lo hace.

Se puede definir como aquel proceso por el que los fármacos penetran en el organismo.
No confundir con el término administración. DONUT: agujero para que el aceite entre y se haga
bien por dentro y por fuera. Por tanto, el hueco del donut es fuera no dentro. El intestino (la luz
intestinal) es realmente fuera, no dentro; pude ser que el fármaco se haya administrado y está
“en el organismo” aunque realmente no ha entrado (en células, sangre, tejido...) y, por tanto,
no se ha absorbido. Es decir, que el alimento se haya deglutido, no quiere decir que se haya
absorbido. Todo esto ocurre cuando el fármaco se administra vía oral, pero cuando el fármaco
es intravenoso o intramuscular nosotros mismo lo introducimos en el organismo y de este modo
la absorción es completa.

No tiene que llegar a los órganos para ser absorbido, eso ya sería distribución. Solo el
hecho de que el fármaco esté en el organismo es absorción.

La absorción va a depender de según la vía de administración del fármaco.

13
Factores que influyen

• Los que alteren el paso por membranas.

• Solubilidad en el sitio de absorción (Liposolubilidad): Si es liposoluble, si no
tiene carga, se absorbe mejor.
• Concentración en el sitio de absorción.
• Área/ superficie de absorción (ej pulmón, intestino): En ciertas zonas como por
ejemplo el intestino, incluso se absorbe por la superficie. Suelen ser áreas
especializadas para la absorción. Ley de Fick→ el intestino puede tener
aproximadamente 250m2 de superficie de absorción y por ello de absorberá más
cantidad de sustancias que en el estómago.
• Efecto primer paso.
• pH: el pH puede provocar la ionización del fármaco en el lugar de absorción.
• Integridad
• Vía de administración: Si queremos un efecto rápido, elegiremos una vía
intravenosa. Si queremos un efecto duradero elegiremos una vía intramuscular.
• Vascularización en el sitio de absorción (vasoconstrictores + anestesia): Como
los vasos que están llegando a la zona (ejemplo intestino) traen sangre limpia
(se renuevan continuamente), es decir, con muy poco fármaco o con nada, el
fármaco que, en este caso, esté en el intestino siempre va a pasar a la sangre
porque no llega a estar en equilibrio con la sangre. Al intestino llegará sangre
con poca concentración de fármaco y se va con alta.

Si son pocos puntos (por ejemplo 4 puntos), no hace falta poner anestesia porque hay
que poner 8 inyecciones, pinchazos y, por tanto, vamos a hacer más daño si ponemos la
anestesia y los puntos que si solo ponemos los puntos. Pero debemos tener en cuenta que
cuando ponemos anestesia, hay que actuar rápido porque los vasos cercanos a la zona se van a
llevar el fármaco.

Para evitar esto, se inyecta normalmente un vasoconstrictor y el anestésico juntos para

que la sangre se lleve el anestésico más despacio. Además, esto nos permite también que
podamos trabajar con menos cantidad de sangre en la zona, por lo que es más fácil, pero hay un
riesgo de necrosis. (Debemos tener cuidado con las dosis hay riesgo de necrosis).

Hay sistemas, aparatos orgánicos diseñados para el paso de moléculas, y, por tanto, los
fármacos van a ser absorbidos con gran facilidad, aunque haya parte ionizados, porque el área
de absorción es muy amplia. Ejemplo: aunque haya más fármaco ionizado en el intestino que en
el estómago, como el intestino tiene mayor superficie de absorción, absorbe más moléculas que
el estómago.

14
Aplicación de la ecuación E-H

Los fármacos ácidos se ionizan en medios alcalinos y los fármacos alcalinos se ionizan en
medios ácidos.

Los fármacos básicos se absorben mejor en el intestino → pH más alto.

Los fármacos ácidos(aspirina) se absorben mejor en el estómago → pH más bajo. Por

ejemplo, la aspirina se absorbe mejor en el estómago porque tienen un pH más bajo

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCIÓN DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Flujo vascular = vascularización, dicho antes.

Efecto primer paso. Tema 4: Vía oral y rectal tienen efecto primer paso (el hígado puede
inactivar parte del fármaco). En el caso de la rectal puede tenerlo o no dependiendo del
recorrido que siga el fármaco (hemorroidal superior o inferior).

Vía de elección: Es muy importante saber elegir la vía de administración. Por regla
general la primera en ser elegida será la oral por todas sus ventajas y después tendremos la
subcutánea, intramuscular e intravenosa en el mismo nivel de prioridad seguida de todas las
demás. Aunque si queremos un efecto rápido generalmente se utiliza intravenosa, y si queremos
un efecto duradero, usamos la intramuscular.

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

Si administramos por vía oral o rectal que tienen efecto primer paso, los fármacos van
primero al hígado, no a la circulación general, y ya después se dirigen a la sangre. El plasma no
suele ser el lugar de acción, sino que van a ser los tejidos.

La sangre tiene proteínas (la más importante y la que se encuentra en mayor cantidad
es la albúmina). El peso molecular de un fármaco normalmente está entre 300-500 Dalton
mientras que el peso molecular de la albúmina es de 40.000-60.000 Dalton; es tan grande que
no se filtra a través del glomérulo renal.

Plasma prot. Plasmáticas

Órganos

15
Características de la unión fármaco-proteína:

• Los fármacos unidos no atraviesan membranas. La albúmina en algunas zonas

tiene aminoácidos con cargas positivas y otras zonas con cargas negativas. Si la
molécula del fármaco no tiene carga, no pasa nada, pero si tiene carga, se va a
unir a la albúmina según su carga. Esto va a tener consecuencias:
o Para que un fármaco desencadene una reacción inmunológica, el
fármaco debe unirse a algo porque es muy pequeño, y no es reconocido
por los anticuerpos, por esto, al unirse el fármaco con alguna molécula,
es reconocido.
o Una parte del fármaco ionizada se va a unir, por tanto, deja de ser una
molécula pequeña que pueda llegar a todas partes. Al unirse a la
albúmina (por ejemplo), como es de gran tamaño, no va a llegar a
muchos sitios (pensemos que la albúmina no es ni siquiera excretada
por el glomérulo renal para evitar su pérdida del organismo), por tanto,
la unión del fármaco a esta gran molécula va a impedir que pueda llegar
a zonas determinadas del organismo y llevar a cabo su acción. El
fármaco está presente pero no puede actuar. En este caso se dice que
los fármacos son secuestrados por las proteínas.
• Son uniones débiles, no covalentes y reversibles: ¿El fármaco se puede soltar
de las proteínas? Esta unión es inestable, solamente se encuentra unido por
cargas. Si llega otro fármaco distinto “B” que tiene más cargas positivas o
negativas que el fármaco “A” unido, se intercambiarán.
• La captación de fármacos se realiza mediante uniones por proteínas: Unión a
proteínas: % de fármaco que se encuentra unido a proteínas. Por ejemplo: 1000
mg de un fármaco en donde su unión a proteínas es del 90%, esto significa que
quedan libres 100 mg de fármaco y 900 mg del fármaco se encuentran unidas a
proteínas. El fármaco unido a proteínas es como si no nos fuera a servir, no se
tiene en cuenta porque no puede llegar al lugar de acción. Pero esta unión va a
actuar como almacén dinámico, de modo que, cuando disminuye el fármaco
libre, se libera el fármaco que está unido a proteínas. Esto es importante de
saber porque solo actúa el fármaco libre. Otro ejemplo, si queremos que lleguen
10 mg de fármaco al lugar de acción porque es lo mínimo para que tenga efecto
y la unión a proteínas es del 99%, hay que suministrar 1000 mg de fármaco para
que se quede unido a proteínas 990 mg y 10 mg de fármaco pueda llegar al lugar
de acción, de esta manera la proporción se mantendrá.

16
 • El estado de equilibrio se altera por competición: la entrada de otro fármaco
en el organismo al mismo tiempo que hay otro ya, cambia el porcentaje de unión
a las proteínas. Por ejemplo, seguimos administrando la misma dosis del
fármaco A, 1000 mg, pero ahora llega otro fármaco B con más afinidad que el
presente (A) en el organismo y por competición separa al otro para unirse él a
las proteínas y cambia el porcentaje de unión a proteínas del 99% → 90%. Como
consecuencia, se multiplica por 10 el fármaco libre en el lugar de acción. Este
nuevo fármaco que se introduce puede obtener mayor rendimiento al cambiar
el sitio de unión de la proteína, y debido a la competición, aumenta la llegada
del fármaco en el lugar de acción. Los fármacos pueden ser desplazados por
otros fármacos o por sustancias de la dieta.

La velocidad y la proporción a la que llega un fármaco están influida por la

vascularización de los tejidos y por las barreras que haya. Los fármacos se distribuyen muy bien
por la sangre y llegan muy bien al líquido intersticial.

La velocidad de la distribución depende de:

• Vascularización: donde haya más vascularización hay más distribución del

fármaco, es decir, llega antes el fármaco al lugar de acción. En el caso de la
inyección intravenosa, se distribuye de la siguiente manera:
1. Corazón.
2. Pulmones.
3. Corazón.
4. Circulación sistémica. Va a donde más vascularización hay: bazo,
cerebro, músculo y riñones...

Todo este proceso tarda muy poco. Las células de los capilares dejan
espacios para permitir que las moléculas del fármaco, aunque no sean
liposolubles, puedan salir. En general, no suele haber problemas para que las
moléculas del fármaco puedan salir hacia los tejidos a pesar de su forma,
tamaño, tipo de molécula...Pero esto todavía no es el lugar de absorción, ya que
se encuentra en el líquido intersticial, debe todavía penetrar en las células. Por
tanto, los fármacos se van a distribuir con facilidad por la sangre y la mayoría
pasan al líquido intersticial. Sin embargo, una vez en este, algunos presentarán
las características para atravesar las membranas y llegar a las células y otros
permanecerán en el líquido.

• Barreras: Los fármacos en general se distribuyen por la sangre, llegando muy

bien al líquido intersticial y a partir de ahí se encuentran las diferencias. Pude
suceder dos cosas:
o Algunos se quedan en el líquido intersticial.
o Otros, si son liposolubles, pasan a la célula atravesando las membranas.

17
Barreras que no son atravesadas por los fármacos

Estas barreras sirven para proteger de sustancias exógenas y van a proteger ciertos
órganos que son fundamentales, siendo principalmente el cerebro y la placenta los más
protegidos. Estas barreras son:

• Hematoencefálica: protege al sistema nervioso central. Solo pueden pasar la

barrera hematoencefálica las sustancias liposolubles, las moléculas cargadas no
pueden atravesar esta barrera.
• Placentaria: protege a la placenta y esta, a su vez, al feto que es muy sensible a
sustancias tóxicas.

Los fármacos no pueden atravesar estas barreras porque la estructura del epitelio
vascular de las membranas es distinta ya que las células están totalmente unidas entre ellas y,
por tanto, no hay separación entre las células como en las demás membranas. Por tanto, los
fármacos que quieran pasar deberán atravesar la pared de las células, la bicapa lipídica, dos
veces, ya que realmente deben entrar y salir de ella.

Por tanto, solo los fármacos liposolubles pueden atravesarlas - un fármaco que tenga
carga no tendrá actuación en ningún sitio-. Toda sustancia que afecta al sistema nervio central
siempre afecta a la placenta (feto)también, es decir, puede atravesar la barrera placentaria. El
alcohol, las drogas, etc. Sí son capaces de atravesar la barrera placentaria, por lo que también
atravesaran la barrera hematoencefálica y actuará en el SNC. –Pregunta de examen-

Los principales efectos de los fármacos liposolubles afectaran al cerebro y al feto, en

veterinaria debemos tener en cuenta el efecto que van a causar en las canales del animal, pues
también se van a ver afectadas la leche, huevos y carne del animal.

Volumen de diferentes compartimentos

• Agua: 0,5 a 0,7 l/Kg

o Sangre: 0,08 l/kg

o Plasma: 0,04 l/kg

• Grasa: 0,2 a 0,35 l/kg

• Tejido óseo: 0,07 l/kg

Los fármacos muy liposolubles se disuelven en grasa y los pocos liposolubles se disuelven
en agua. Lo mínimo que se puede distribuir un fármaco liposoluble es en el agua, la sangre y el
plasma. Mientras que lo máximo que se puede distribuir en el animal es el 100% del volumen
del animal, es decir, por todo el organismo.

18
Volumen aparente de distribución

Aquel volumen en el que el fármaco se diluye para alcanzar la concentración necesaria.

Volumen de distribución = cantidad / concentración

Ejemplo: cantidad = 1000 g y concentración 100 g/L, por tanto, el volumen de

distribución es de 10 L. No sabemos el volumen del animal, pero sí conocemos la concentración
y la cantidad del fármaco.

Ejemplo: Si el animal pesa 10 kg y el volumen de distribución es 10 L significa que el

fármaco se ha distribuido muy bien.

Ejemplo: Tenemos un animal que pesa 10 kg y medimos la concentración plasmática y

es 1 g/L, esto nos hace pensar que el animal tiene 1000 L, esto es un volumen muy grande, pero
pensamos que el animal no es un recipiente homogéneo. De modo que las partículas no están
distribuidas de forma homogénea y en unas zonas hay más moléculas de fármaco que en otras.
Por tanto, nos podemos encontrar con un volumen aparente muy superior al volumen normal.
Esto ocurre cuando ha habido un secuestro del fármaco en un compartimento y su
concentración es mayor en esta zona –como puede ser la acumulación en el tejido adiposo-, por
tanto, la distribución no es homogénea. Al hacer los cálculos, nos damos cuenta de que el
volumen de disolución es muy alto mientras que el animal tiene un volumen determinado, esto
quiere decir, que la concentración es mucho menor, por tanto, las moléculas se encuentran
almacenada en algún lugar como por ejemplo en el tejido adiposo. Por esto se llama volumen
de distribución aparente porque parce que el animal tienen un volumen mucho mayor.

De donde se mide la concentración del fármaco es de la sangre, no de los órganos,

puesto que en estos puede haber variaciones según si hay más o menos moléculas del fármaco.

En definitiva, los fármacos liposolubles van a tener concentraciones bajas, pero se van a
distribuir muy bien. Volúmenes aparentes grandes indican que hay buena distribución. Hay
algunos fármacos que incluso cesan su acción por redistribución.

Cuando un fármaco no se distribuye de manera homogénea no podemos medir la

distribución, porque no es igual. Por tanto, podemos tener un volumen aparente superior al que
realmente tiene el animal cuando una parte del fármaco está concentrado en un sitio
determinado donde no podemos medir la concentración, por lo que concluimos que el volumen
máximo dependerá de donde se acumule el fármaco; si te faltan moléculas del fármaco sale ese
volumen y por eso se denomina volumen aparente. Como es muy liposoluble tiene una
distribución y volumen aparente muy alto, los que son menos liposolubles se distribuyen por
menos sitios.

19
 Ejemplo del Protozool:

Al principio se produce una caída muy fuerte

porque el protozool pasa rápidamente desde la
sangre, donde disminuye mucho, a los tejidos.
Tras un tiempo podemos ver que la bajada es
más normal, propia de un fármaco que está
siendo excretado y es eliminado
paulatinamente de la sangre y del organismo.

BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

Metabolismo o biotransformación es el proceso por el cual las moléculas del fármaco se

modifican buscando dos objetivos: reducir la actividad farmacológica y favorecer la excreción
del fármaco (ionizando las moléculas). Por lo tanto, es un cambio químico o transformación, de
fármacos o sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar, aumentando la
polaridad e hidrosolubilidad. Estas modificaciones pueden producir:

• metabolitos activos.
• metabolitos inactivos.
• productos metabólicos con menor actividad farmacológica.
• productos metabólicos con mayor actividad farmacológica.
• productos metabólicos con distinta actividad farmacológica.

En conclusión, es un proceso por el que los fármacos o sus metabolitos sufren una
transformación química y esta transformación tiene como objetivo inactivar los fármacos y/o
favorecer su eliminación.

Para eliminarlos del organismo lo mejor sería que fueran hidrosolubles y no liposolubles.
Lo más conveniente sería que los fármacos liposolubles se convirtieran en hidrosolubles para
que lleguen bien a todas partes pero que, a su vez, fuera fácil eliminarlos.

Posibilidades de metabolismo

20
 Un fármaco activo se puede convertir en metabolito activo o inactivo que se pueden, a
su vez, convertir en otros metabolitos activos o inactivos.

Se llama profármaco a aquellos fármacos que se administran inactivados y se activan

después de entrar en el organismo (molécula inactiva que se convierte en una molécula activa
en el interior del organismo). Por ejemplo: el nolotil, es un profármaco, no tiene efecto
farmacológico y necesita transformarse para activarse y ejercer su función. Otro ejemplo de
profármaco sería la codeína que se transforma en morfina en el interior del organismo
metabólicamente.

¿Quiénes desencadenan la reacción de transformación?

• El fármaco desencadena la reacción.

• El excipiente desencadena la reacción.
• Otro fármaco usado concomitantemente desencadena la reacción.
• Un metabolito del fármaco desencadena la reacción.
• Un metabolito del fármaco modifica el metabolismo de otro fármaco que
finalmente desencadenará la reacción

En general, un fármaco no se fragmenta en un solo metabolito sino en muchos

metabolitos (algunos están activados y otros inactivados).

Cuando administramos un fármaco, este realmente se va a convertir en muchas

moléculas cuyas consecuencias (efectos) son imprevisibles, es decir, las reacciones adversas
pueden estar causadas por cualquiera de estos componentes.

Esto se parece a una mesa de billar, ya que al principio todas las bolas están juntas
formando una masa compacta pero luego se separan las bolas y no sabemos en qué dirección
irá cada bola, ni el efecto que tendrá su movimiento en el juego.

Enzimas que intervienen en el metabolismo

Inicialmente se creía que era una sola, única enzima la que metabolizaba un fármaco,
pero son muchas enzimas. Una enzima es capaz de metabolizar a varios fármacos. Además,
damos más dosis para compensar la pérdida de éste por el organismo. Los principales
mecanismos por los que el organismo es capaz de metabolizar los fármacos se deben
principalmente a dos grandes grupos de enzimas: Fase I y Fase II. Esta nomenclatura induce a
error porque la fase I
no significa que vaya
primero. Las enzimas
de la fase I hacen una
cosa y las de la fase II
hacen otras
totalmente distintas.

21
 Tienen como objetivo aumentar la hidrosolubilidad y disminuir la actividad
farmacológica. Hay fármacos que se metabolizan:

• Solo por fase 1.

• Solo por fase 2.
• Por fase 1 y luego por fase 2.
• Por fase 2 y continua con la fase 1.

Enzimas de Fase I (reacciones de funcionalización): modifican la molécula quitándole o

añadiéndole algo pequeño. Se conocen entre 30 y 50 enzimas diferentes. Convierte fármacos no
polares en fármacos polares a través de la reducción, hidrólisis, oxidación (la más importante) e
hidratación. La enzima más importante es la CYP3A4, es decir, las enzimas que pertenecen al grupo
de citocromo P 450. Ejemplo: ADH--> enzima del alcohol deshidrogenasa.

P 450 → Toma una molécula de fármaco no polar y lo oxida utilizando NADPH. Lo

que limita que funcione el sistema es, por tanto, que tengamos o no P 450 y NADPH.

Enzimas de Fase II (reacciones de conjugación): Utilizan la conjugación con sustratos

endógenos. Le añade, conjuga algo muy grande a la molécula, esto hace que el fármaco sea más
polar y menos liposoluble, pero puede volver a utilizarse la molécula si se elimina el conjugado.
Solo se conocen unas 20 enzimas. Hacen las transformaciones por las vías de conjugación
utilizando:

• Sulfatación.
• Glucoronidacion.
• Acetilación.
• Conjugación con glutatión.
• Conjugación con aminoácidos.
• Metilación.

Las enzimas más importantes pertenecen al grupo UGts (ugetín trasferasa) y a las N-
acetil transferasa 2 y 1 (NAT-1 y 2). La conjugación tiene lugar predominante en el hígado
(órgano metabólico por excelencia). Hay dos caminos que puede seguir los metabolitos
conjugados:

• Muchos metabolitos conjugados de fármacos secretan directamente a bilis.

• Volver a la sangre cuando se le quite el conjugado y ser eliminado por la orina
o van a la bilis y se eliminan por las heces.

¡Solo tenemos que sabernos los grandes grupos de las enzimas, es decir, las enzimas de
fase 1 el grupo más importante son las de citocromo p (cyp) y de la fase 2, UGts y nat 1 y2!

22
 La importancia de estas enzimas metabólicas reside en que hay muchos animales que
no tienen genes para metabolizarlas. Por esto, hay especies que no pueden tomar ciertos
fármacos porque no van a ser capaz de metabolizarlos y se acumularán, convirtiéndose en
tóxicos, al no poder eliminarlos con facilidad. Por ejemplo, el 70% de europeos no tiene NAT-2
porque los genes para esta enzima están mutados. Además, dentro de la misma especie hay
individuos que presentan mayor o menor cantidad de una misma enzima.

Un dato importante a tener en cuenta es que, si no se metaboliza un fármaco, éste se

queda en el organismo durante mucho más tiempo del que debería. En el caso de que sea una
administración múltiple, el fármaco se va a ir acumulando hasta incluso llegar a ser tóxico.

Factores que modifican la producción de metabolitos y de fármacos

• Del fármaco: Ejemplo Haloptano -->anestésico que produce 4 metabolitos, uno

de ellos es el hepatotóxico. Se dejó de usar porque produce necrosis hepática
dominante. Un mismo metabolito puede proceder de muchos fármacos.
• Del animal:
o Que el animal tenga o no tenga esas enzimas necesarias para
transformar el fármaco en metabolitos.
o Edad:
▪ Los animales con mayor edad, es decir, los más viejos tienen
normalmente patologías, por lo que, no les funciona
perfectamente su organismo. En este caso la edad no importa,
es decir, si, aunque sean viejos están sanos, no hay problema.
Lo que ocurre es que normalmente a mayor edad, más
patologías aparecen y estas deterioraran el funcionamiento del
organismo, por tanto, el problema son las patologías, no la
edad. Si no aparecieran esas patologías el animal produciría y
excretaría los metabolitos igual que cuando es joven.
▪ Las crías de los animales no son una reproducción pequeña de
un adulto, ya que, su capacidad metabólica no se ha
desarrollado totalmente, por tanto, no se pueden administrar
ciertos fármacos a las crías. Puede que las crías no tengan las
enzimas porque no han empezado a expresarse, en este caso,
la edad sí importa, porque la baja edad influye.
o Sexo: las hembras son diferentes que los machos porque tienen diferentes
sistemas hormonales, y estas hormonas intervienen en el metabolismo de los
fármacos (hay interferencias con los fármacos). Si a las hembras le quitáramos
las hormonas femeninas metabolizarían igual que los machos.
o Si hay embarazo: el fármaco se puede transmitir al feto y ser tóxico para éste,
ocasionándole una serie de problemas. A la madre no le pasaría nada, pero al
feto sí.

23
 • De la situación del animal:
o Nutrición: los animales desnutridos tienen bajos niveles de NADPH, por tanto,
falta uno de los componentes imprescindibles para que funcione bien la enzima
citocromo p 450 y disminuirá el metabolismo del fármaco. Para que el fármaco
funcione adecuadamente, hay que nutrir al animal y disminuir la dosis del
fármaco para evitar que se almacene en su organismo.
o Enfermedades debido a la edad u otras patologías.
o Dependiendo de lo que el animal coma puede inhibir algunas enzimas porque
modifica el metabolismo presistémico. El metabolismo presistémico consiste en
que las bacterias, enzimas o el hígado es capaz de modificar el fármaco y que las
concentraciones sean más altas o más bajas.

Estos factores interactúan entre sí.

Inducción / inhibición

1. Liberación de unión a proteínas.

2. Inhibición por el efecto del primer paso.
3. Inducción / Inhibición del metabolismo → aumento de la concentración del fármaco.

• La inhibición del fármaco se produce por algunos metabolitos, algunas enzimas y

por el factor de la dieta.
• Inducción: el organismo es capaz de adaptarse y aumentar la producción de enzimas
en el caso de que haya un fármaco en el organismo (sobre todo en el caso de los
tratamientos a largo plazo donde hay más fármaco en el organismo a diario). El
aumento de enzimas tiene como objetivo metabolizar el fármaco y eliminarlo lo más
rápido posible. ¿Qué hace el organismo para aumentar la producción de una
enzima? Pone en marcha la inducción enzimática, es decir, se incrementa el número
de copias del gen, para una enzima determinada, que se produce por unidad de
tiempo. Una misma enzima puede metabolizar varios fármacos distintos.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

Proceso por el que los fármacos o sus metabolitos son eliminados, salen del organismo.

Un fármaco conjugado cuando llega a la vesícula biliar se encuentra fuera al igual que
en el caso del intestino (donut).

Los fármacos se excretan normalmente por la vía renal, biliar (heces), vías respiratorias
y por la leche (mamas), huevos o miel. También se pueden excretar por el sudor y por la saliva,
cuantitativamente no son vías importantes, pero es suficientemente alto el nivel del fármaco
para que se pueda medir. En realidad, por cualquier vía que pensemos que se excreta es cierta.

24
Vía renal

Es la más importante. Podemos citar 3 mecanismos por los cuales se eliminan

fármacos en el riñón:

1. Filtración en el glomérulo: el tamaño del poro de la membrana del glomérulo

es el de la proteína de mayor tamaño del plasma, es decir, de la albúmina (40-
60.000 Da), lo justo para evitar la pérdida de proteínas. Los fármacos pasarán a
los túbulos renales porque son moléculas pequeñas generalmente, da igual que
sea liposoluble, polar o esté cargado, ya que, aun así, las moléculas de fármacos
(alrededor de los 400 Da) son mucho menores que el tamaño del poro. Por
tanto, en esta fase pasarán todos los fármacos. Mientras el fármaco esté
disuelto, la filtración no es saturable, la concentración de fármaco no es
relevante, lo importante es la cantidad de sangre que llega. No hay competición
entre moléculas. No necesita transportadores, es como si fuera un colador. El
riñón recibe 1,2L / min de flujo sanguíneo, de los cuales se filtran 120 mL / min.

2. Asa de Henle (reabsorción de agua): al reabsorberse el agua, se produce la

concentración de la orina y el aumento de la concentración del fármaco. Incluso
la concentración del fármaco de la orina es mayor que la de la sangre. Puede
ocurrir dos cosas: o bien si el fármaco es liposoluble sale de los túbulos y vuelve
a la sangre a favor de gradiente de concentración; o bien si el fármaco es
hidrosoluble o está cargado, aunque esté muy concentrado no puede salir y
sigue por los túbulos renales hacia la excreción. Este proceso será una difusión
simple a favor de gradiente a través de membrana, no hay utilización por tanto
de energía. No hay competición. Por esto, el metabolismo favorece la
transformación de los fármacos de liposolubles a hidrosolubles, para favorecer
su eliminación. La excreción es menor a TFG (tasa de filtración glomerular) y el
90% del agua se reabsorbe.

25
 3. Secreción activa: Es un mecanismo de transportadores con gasto de energía en
donde se coge de la sangre el fármaco y en contra de gradiente se introduce en
los túbulos. En este mecanismo hay competición. Será saturable, tiene que
reconocer a la proteína. Hay un número de transportadores limitados. Requiere
energía porque estamos trabajando en contra de gradiente de concentración.
La excreción puede ser mayor que TFG. Este tipo de excreción se realiza con
ácido y bases orgánicas, no afectan los cambios de pH ni la unión a proteínas
plasmáticas. Ejemplo: penicilinas, cuando empezaron a utilizarse en la guerra
mundial había muy pocas y se excretaban con mucha facilidad, por tanto, sus
efectos en el organismo duraban poco. Como había pocas, lo que se hacía era
recoger la orina de los soldados tratados y dársela a otros que necesitaran dicho
medicamento. Pero luego empezó a usarse probenecif para que compitiera con
la penicilina, puesto que tienen el mismo transportador y, de esta manera, se
uniría en su lugar y, así, la penicilina permanecía durante más tiempo sin ser
excretada.

Leyes que rigen la excreción de fármacos

La excreción del fármaco depende:

Del fármaco:

• Liposolubilidad.
• Naturaleza estereoquímica: la secreción puedes ser estereoselectiva.
• Concentración plasmática.
• Volumen de distribución.
• Que la molécula sea lo suficiente pequeña (todas lo son).

Del animal:

• Hay animales con excreción muy limitada (solo una vía) y otros con
gran facilidad (muchas vías).
• No influye la edad.
• No influye el sexo, no hay diferencias. Excepto en el caso de la leche,
que los machos no secretan leche.

26
 De la situación del animal:

• Patologías: cualquier problema renal (insuficiencia renal), cualquier

trastorno hepático o diarrea va a influir en la excreción del
medicamento.

Del pH urinario:

• En animales carnívoros es ligeramente ácido (5,5 – 7) y en herbívoros

es alcalino (7 – 8).
• Se modifica por la dieta y el estado de salud.
• Depende de la ecuación de Henderson – Hasselbach:
pKa = pH + log [HA] / [A-] y pKa = pH + log [BH+] / [B].

De factores biológicos:

• Es mayor en un 10% en mujeres.

• Mayor en un 30 – 40% en neonatos.
• Disminuye en edades avanzadas.

De interacciones:

• Unión a proteínas plasmáticas.

• Competición en mecanismos de secreción

Estos factores interactúan entre sí.

Característica especial de la vía biliar

En el caso de la vía hepática hay un mecanismo muy particular:

Recirculación enteropática: el fármaco activo → hígado (se conjugará) → metabolito

inactivo → bilis → intestino (metabolito inactivo) → se quita el conjugado → fármaco activo
→ sangre →el fármaco activo va al lugar de acción o va por la sangre hacia el hígado denuevo.

H-->hígado; MI-->metabolito inactivo; INT-->Intestino; FARRR-->fármaco inactivo porque tiene

"cosas" pegadas(RRR). Si una enzima se las quita-->FA: fármaco activo.

27
Factores para que se dé la recirculación enteropáticas:

• Que el metabolito sea rápido.

• Deben actuar enzimas de fase II, porque estas enzimas eliminan el
conjugado para que el fármaco se vuelva activo. Las enzimas de fase I lo que
hacen es romper el fármaco.
• Que existan enzimas en el intestino o en la flora intestinal para que quiten
el conjugado y hacer el metabolito de nuevo activo.
• Ejemplo: anticonceptivos hormonales.

La recirculación enteropática se puede ver afectada por otros medicamentos. Por

ejemplo, las primeras pastillas anticonceptivas hormonales perdían su efecto solo en los meses
de frío, quedándose las mujeres embarazadas. La explicación de este fenómeno era que las
mujeres se acatarraban durante estas fechas y tomaban antibióticos que eliminaban parte de la
flora intestinal y, con ella, las enzimas de fase II que había, por tanto, se rompía la recirculación
enteropática, provocando que las pastillas anticonceptivas no fueran activadas. Para evitar esta
pérdida de eficacia, se cambiaba de fármaco o se aumentaba la dosis.

Vía pulmonar

Por la vía pulmonar se excretan los gases y sustancias volátiles de difusión simple y
depende de la solubilidad en la sangre y tejidos.

Excreción por sudor, saliva y pelo

Cuantitativamente no importantes, pero sí lo son para detecciones por ejemplo de

dopaje en deportistas. Por ejemplo: la morfina se mantiene en sangre durante 8 días, en orina
durante 6 y en el pelo durante 90.

Leche

Cualquier fármaco liposoluble pasa fácilmente a la leche: alcohol, antidepresivos,

antisedantes, drogas de abuso…, por tanto, todo lo que actúe en el cerebro pasa a la leche. Hay
medicamentos que se encuentran en la leche a pesar de no ser legales. Por ejemplo, se puede
encontrar penicilina, antifúngico, antimalarios…

Como el pH de la leche materna es menor que el del plasma, se excretan fácilmente a la

misma las bases débiles.

En la miel, también podemos encontrar una gran cantidad de fármacos. Esto es una
fuente de problemas para animales y un problema zoosanitario de primer orden porque afecta
en el consumo humano. El cloranfenicol estaba en muchos antibióticos y se prohibió porque
provoca aplasia medular mortal en 1 de cada 15000 individuos. Debido a esto se prohibió
principalmente en animales de abastos, ya que luego este medicamento pasaba a nosotros. A
pesar de esto, hoy en día se siguen encontrando en leche, carne… Este medicamento se da
principalmente para prevenir una infección.

28
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA

[]

T
La concentración en el lugar de absorción va disminuyendo con respecto al tiempo. Es
una curva porque es difusión simple donde es importante el gradiente de concentración, es
decir, que esta forma curva es debida al gradiente de concentración. La absorción del intestino
se realiza por difusión mediante un gradiente de concentración.

INTESTINO SANGRE

TIEMPO 1000 0

(horas) 900 100

800 200

Pasa un 20% del fármaco que se encuentra en el intestino a la sangre por cada hora que
pasa. Es decir, Pasaríamos de 1000 a 800 en la primera hora, luego el 20% de 800 es 160, por lo
que quedaría 640 todavía en el intestino y así sucesivamente disminuiría la concentración del
intestino.
Al principio, se absorbe mucho fármaco por unidad de tiempo porque hay un alto
gradiente de concentración. Cuando disminuye el gradiente (concentración), la velocidad de
absorción también disminuye.

Intestino Sangre

1000 1000 200

[]
800 160

640 120
200
510 100

T 400 80

200

29
 Aclaramiento renal: cantidad de sangre que el riñón es capaz de limpiar por unidad de
tiempo. La cantidad de metabolitos que elimina en unidad de tiempo. La cantidad de fármaco
aclarado va disminuyendo por unidad de tiempo. El riñón es capaz de aclarar una cantidad por
unidad de tiempo, pero cada vez va llegando menos fármaco al riñón por unidad de tiempo,
teniendo la misma volemia (volumen de sangre), esto es debido a que cuando va eliminando, el
fármaco se va quedando en el cuerpo (cada vez menos), distribuyéndose así por toda la sangre.

Es una curva de eliminación. A veces, es una recta, pero en esos casos no es una
eliminación normal.

Introducimos un fármaco por vía oral

La curva de absorción sube hasta que se haya absorbido todo, hasta que llega el
momento del aclaramiento y su eliminación y la curva se dirige a partir de ahí hacia abajo.

[]

Introducimos el fármaco por vía intravenosa (IV)

No tiene absorción, solo eliminación.

[]

Introducimos el fármaco por vía intramuscular (IM)

La absorción es más rápida.

[]

T
Tipos de fármacos:

• Solución oral: el fármaco está ya disgregado y la absorción es muy rápida.

• Cápsulas: se tiene que degradar para disgregarse, tardará un poco más en absorberse.
• Comprimidos: tarda más en disgregarse, por tanto, tardará más en absorberse.

Comparación entre lo dicho anteriormente:

EXAMEN:

[]

T
En una fase predomina la absorción, aunque no es el único proceso. Esto no quiere decir
que no esté excretando, porque empieza a excretarse al segundo después de que se absorba,
simplemente que esa es la fase que predomina. En realidad, son separaciones artificiales, en un
momento lo más importante es la absorción y en el otro momento lo más importante es la
excreción, pero recordando que no es lo único.

• En la fase de excreción, puede quedar absorción residual y durante la absorción

también hay aclaramiento.
• Fase de pico (meseta) → equilibrio entre la velocidad de absorción y excreción.
• Cmax → máxima concentración de fármaco que es capaz de absorber. Varía
según la vía que utilizamos, a igualdad de dosis la Cmax varía. Nos va a dar un
índice de los efectos que va a producir el fármaco. El de mayor Cmax puede
producir efectos adversos fácilmente.
 • Tmax → tiempo que se tarda en alcanzar la máxima concentración. Velocidad a
la que se absorbe el fármaco. Hay vías más lentas y otras más rápidas. La vía
rectal. Produce Cmax bajos con Tmax altos.

Cmax

Tmax

• AUC → Área bajo la curva. Combina la altura y la anchura del pico, es decir,
el tiempo que está el fármaco en el organismo y la concentración que
alcanza.

[]

Potencia de un fármaco:

• Cme/Ctox: Por debajo de cierta concentración el fármaco no va a tener

efectos. El fármaco necesita un umbral para poder ejercer sus efectos, por
debajo de este no hacen nada, incluso pueden ser perjudiciales.
• Cme: Concentración mínima eficaz. Aquella concentración por debajo de la
cual el fármaco no tiene efectos.
• Ctox: concentración tóxica. Aquella concentración que cuando se supera
aparece efectos tóxicos.

[ ] Ctox

Cme

T
 • Intervalo o ventana terapéutica: Espacio entre la concentración ME y la concentración
TOX. Depende del fármaco. Cuanto mayor es este intervalo, más fácil de manejar es el
fármaco y más seguro. Cuanto menor es el intervalo, más difícil de manejar es el fármaco
y menos seguro es.
• Semivida: vida media, t ½. Tiempo en el que la concentración de un fármaco se reduce
a la mitad. Ejemplo: partimos de 10000, vida media de una hora → 5000, después la
mitad (2500) … La vida media para un fármaco depende: del fármaco, de la vía de
administración, es independiente a la cantidad de fármaco, es fija y diferente entre
fármacos. La vida media se mide en la fase de excreción, porque lo que se pueda
modificar ya en esta fase es despreciable. Si no sabemos cuál es la t ½, con dos
concentraciones suficientemente separadas en el tiempo se puede calcular y construir
la curva.

En conclusión, las curvas de

niveles plasmáticos son:

• Absorción
• Eliminación
• Cmax
• Tmax
• AUC
• Cme/Ctox
• Semivida

Cinéticas multicompartimentales

Ejemplo: excreción intravenosa

[ ] log [ ]

T T

Podemos convertir esta grafica donde hay una curva en una donde hay una recta. Con
el logaritmo podemos conocer la concentración en cualquier tiempo, con solo saber dos datos.
 Si la recta se quiebra, significa que el fármaco va a tener dos velocidades de eliminación
distintas, es decir, se va a dividir en dos metabolitos diferentes. En la primera grafica no se podría
observar bien estas dos velocidades, pero con la semilogarítmica si podemos ver la quiebra y
deducir así que tiene dos componentes. La primera caída es muy rápida y pertenece a la fase de
redistribución, mientras que la otra recta su caída es menor y pertenece a la fase de eliminación.

En primer lugar, se introduce el fármaco y se redistribuye rápidamente, por tanto,

desaparece de sangre, esto se puede observar en la gráfica como una gran caída. Después, se
almacena en el tejido adiposo para luego volver poco a poco a sangre para ser eliminado.
Ejemplo, profozool. Tiene su umbral de efecto muy alto, por esto su efecto dura poco.

log [ ]

En este caso tenemos dos compartimentos, el global y el que secuestra al fármaco. La

quiebra indica que el fármaco se está almacenado en un compartimento, es decir, se está
produciendo el secuestro del fármaco. Hay ejemplos de 3,4,5,12 compartimentos, pero se suele
utilizar solo de 1 y compartimentos porque lo multicompartimentos son muy complicados y para
ello los estudiaremos utilizando un programa informático.

Disociación plasmática/tisular en cinéticas multicompartimentales

No corresponde la concentración plasmática con la tisular. Al principio, todo el fármaco

se encuentra en la sangre y al cabo de un rato se equilibra las concentraciones con los tejidos.
Después del equilibrio entre la sangre y los tejidos, se va a ir reduciendo en primer lugar la
concentración que hay del fármaco en los tejidos. Esto debe ser así porque si en primer lugar se
eliminase la concentración de la sangre, pasaría el fármaco de los tejidos a la sangre aumentando
de nuevo la concentración en sangre y dificultado, por tanto, su eliminación. Por lo dicho
anteriormente, se tienen que eliminar simultáneamente ambas concentraciones para obtener
una eliminación del fármaco eficiente.

Múltiples dosis de fármacos

[]

T
 Es decir, la x representa que se introduce una nueva dosis. Antes la concentración a
tiempo 0 es 0, pero al introducir esta nueva dosis la concentración a tiempo 0 no es 0 porque ya
hay fármaco, así que aumentará poco a poco.

En el caso de que alguien tomara un tratamiento diario de por vida, ¿Este aumento
continuado sería para siempre? La respuesta es que no, este crecimiento no se prolongaría hasta
el infinito. Esto es debido, a que la eliminación es más rápida a medida que aumenta la
concentración en sangre. Llega un momento que se equilibra la cantidad de fármaco con la
eliminación.

[]

T
A mayor concentración de fármaco, mayor pendiente de eliminación porque se depura
más cantidad de fármaco por litro, hasta que se alcanza un estado de equilibrio.

¿Cuándo llega al estado equilibrio?

Depende del fármaco, la media es 5 veces la vida media del fármaco. Por ejemplo, un
fármaco con una vida media de 8 horas, a las 40 horas se ha alcanzado el equilibrio.

¿Cuál es el objetivo de las dosis múltiples?

El objetivo de estas dosis es crear como una especie de banda para evitar efectos
tóxicos.

[]

35
Durante un tratamiento prolongado, ¿Qué pasa si se te olvida tomar una dosis?

[]

Se toma la siguiente dosis a la hora correspondiente, pero hemos perdido el efecto

protector del tiempo que se ha olvidado tomarlo, pero esto no es solo, sino que además se tarda
más tiempo en alcanzar el periodo de equilibrio. Por tanto, nos encontramos por debajo de la
concentración mínima eficaz. Si tenemos mucha prisa por alcanzar la concentración mínima
eficaz para llegar al equilibrio, se debe dar mayor cantidad (dosis de carga), es decir, se debe dar
el doble de la dosis para estar por encima de la concentración mínima eficaz. Una vez esto, se
continúa con las dosis correspondientes para mantener esta concentración mínima. Además de
aumentar la dosis, se puede disminuir el tiempo entre las dosis, estas dos opciones conseguirán
llegar antes al estado de equilibrio.

Volumen de distribución (Vd ó VAd)

Es el volumen aparente (líquido) donde tendría que diluirse el fármaco para tener la
concentración plasmática que se observa.

Eliminación de primer orden

La cantidad eliminada por unidad de tiempo depende de la concentración plasmática.

36
t1/2

Tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad.

Hasta ahora hemos visto gráficas de cinéticas de orden 1.

Cinética de orden 0

Esta gráfica es una recta porque así es más fácil de calcular los otros valores. Pero,
además, es una recta porque depende del metabolismo hepático y este metabolismo es
constante dando como consecuencia una recta constante.

La gráfica de excreción es una recta, pero no es una logarítmica. Es la curva de

eliminación del etanol que se elimina a velocidad constante. El etanol se metaboliza en el hígado.
Cuando es constante su velocidad de eliminación su gráfica es constante, porque el etanol se
metaboliza en el hígado y cuando las enzimas encargadas de metabolizarlo se saturan, su
velocidad de trabajo es constante. Da igual que haya más, ellas siguen trabajando todo el rato a
la misma velocidad porque están saturadas, y no pueden ir a más velocidad.

Bioequivalencia

Se trata de determinar que entre dos medicamentos no existen diferencias clínicamente

relevantes.

La demostración de inexistencia de tales diferencias puede ser planteada a través de

caminos diversos. Uno de ellos es la definición de variables clónicas, pero solo es posible
determinarlas en transcurso de ensayos clínicos largos, costosos y complejos.

Por esto, se emplea la evaluación comparativa de los parámetros farmacocinéticas de

los medicamentos a comparar.

En general, el parámetro cinético de mayor interés en los estudios de bioequivalencia es

el área bajo la curva (AUC), para el caso del área bajo la curva se acepta que los productos son
bioequivalentes cuando todo el intervalo se encuentra incluido entre los límites del 80- 120%.

Medicamentos genéricos: tienen el mismo principio activo, efecto comprobado y dosis

igual. Desde el punto de vista terapéutico, la característica más importante es el efecto
comprobado.

37
Si tiene la misma dosis y principio activo, ¿Cómo se comprueba que tiene el mismo efecto
comprobado?

Hay muchos países que no hacen ninguna comprobación. En otros, por ejemplo, como
España, solo se comprueba el área bajo la curva (AUC). Con que el área de dos curvas sea la
misma, es decir, se parezca en un rango del 80-120%, ya se consideran los medicamentos como
bioequivalentes. Como conclusión podemos decir, que los genéricos no son medicamentos tan
buenos como los que solemos tomar (marca específica que tomamos habitualmente).

Para el profesor le importa que tenga la misma forma de curva. Pero, sin embargo, este
parámetro (AUC) ha alcanzado tanta importancia que básicamente es el único parámetro que se
estudia en la farmacocinética.

Biodisponibilidad

Lo importante del fármaco no es la dosis que se administra, ni la cantidad que se

absorbe, ni la concentración en sangre, sino la biodisponibilidad. Por tanto, el objetivo de la
farmacocinética es la biodisponibilidad.

Cantidad o proporción del fármaco que llega en forma activa al lugar de acción. Si no
llega al lugar de acción no es biodisponible y si no está en forma activa tampoco lo es. Por tanto,
para que sea biodisponible se tiene que cumplir ambas condiciones.

38
TEMA 3: PRINCIPIOS GENERALES DE LA FARMACODINAMIA

El objetivo de la farmacocinética es la biodisponibilidad. Farmacodinamia: son los

efectos que produce el fármaco en el organismo.

Según la biodisponibilidad del fármaco, su absorción, su distribución…, el fármaco va a

producir una serie de efectos en el organismo y esto es lo que vamos a poder observar. Una
dosis puede dar lugar a muchos efectos distintos. El fármaco va a actuar sobre algo.

La existencia de receptores se supo a partir de la observación de los efectos de los

fármacos. Actualmente los receptores son bien conocidos y sus genes han sido secuenciados.

Los receptores:

• Determinan la relación cuantitativa entre biodisponibilidad y efecto. (¡Examen!

En los apuntes pone dosis, pero en realidad es la relación entre el fármaco
biodisponibles y su efecto)
• Son responsables de la selectividad de acción
• Pueden mediar la acción de agonistas y antagonistas.

¿Qué entendemos por receptor farmacológico?:

Cualquier molécula con la que interactúa el fármaco. Los efectos del fármaco son la
interacción del fármaco con el receptor.

• Receptores proteicos intra y extracelulares

• Enzimas
• Proteínas estructurales intra y extracelulares

Unión fármaco-receptor:
Relación concentración / respuesta (simplificación in Vitro)

Determina la relación cuantitativa entre la concentración y su efecto. Dos moléculas

distintas de fármaco pueden causar el mismo efecto si se unen al mismo receptor.

Receptor: desde el punto de vista bioquímico es una proteína. Desde el punto de vista
farmacológico es cualquier sustancia que sea proteica o no a lo que se une un fármaco. Pueden
ser receptores poligénicos, proteínas o cualquier cosa que no sea proteína.

Difícil medir cuándo y cómo se une un fármaco a un receptor. Para ello se solía utilizar
radiactividad (ya no se utiliza en el laboratorio).

Si los receptores fueran puros (algo anormal):

La segunda gráfica es con la que se suele trabajar, es la concentración del fármaco, pero
haciéndole el log. Al ser sigmoide, nos permite observar la velocidad máxima.

Unión inespecífica

Se une a todo lo que se encuentra. No es una unión.

Si unimos ambas, primero vemos la saturación y luego vemos que sigue aumentando por
inespecífica. Proceso que tarde o temprano se satura. Unión que acaba produciendo el efecto
→ unión específica. La otra no nos interesa. Se suele hacer la representación con los por qué en
la gráfica normal, hasta llegar al efecto máximo necesitaríamos que fuera muy larga y con la
sigmoidea se alcanza antes.

EC50: Es la concentración de fármaco que produce la mitad de la respuesta máxima. Nos

permite ocupar el 50% de los receptores y por tanto observar el 50% del efecto. Lo mejor es que
este sea bajo, para que sea muy específico de un receptor.

Effectmax: es la máxima respuesta del sistema al fármaco.

Interacciones fármaco/receptor

Afinidad: Intensidad con la que una enzima se une al sustrato. Se dice que una proteína
tiene mucha afinidad cuando en concentraciones bajas esta proteína tiene efectos

Especificidad: Es la selectividad de la enzima al sustrato. Se une a un determinado

receptor. Un receptor puede ser selectivo para determinados fármacos o viceversa. Lo normal
es que el fármaco esté continuamente uniéndose y soltándose de los receptores. Lo que importa
es el complejo fármaco–receptor. Llega un momento que la unión fármaco-receptor llega a un
estado de equilibrio. Reacción reversible. En función de la concentración de fármaco y
receptores libres habrá más o menos. Llegamos al equilibrio cuando la constante de formación
es similar a la constante de desintegración.

Kf (formación)

F+R< → FR

Kd (desintegración)

En equilibrio: kf = kd; [F] x [R] x kf = [FR] x kd; [F] x [R] / [FR] = kd/kf = KD

Constante de disociación (KD) = kd/kf

Cuando el 50% de los receptores están unidos [R] = [FR], entonces KD = [F]

La concentración de fármaco necesaria para ocupar la mitad de los receptores es igual a

la constante de disociación.

Si tenemos una Kd muy pequeña debe haber mucho fármaco unido para que esté en
equilibrio.
Curvas concentración ([biodisponibilidad])-respuesta = curvas dosis-respuesta

Si pudiéramos medir la respuesta del organismo al fármaco, esta respuesta no es igual

(no es una recta). Hay un umbral por debajo del cual no vemos efectos farmacológicos.

La altura máxima siempre será el 100% del efecto, pero dependiendo del fármaco será
necesaria una concentración diferente para llegar a este máximo.

ED50: la concentración de fármaco a la cual observamos el 50% del efecto

LD50: dosis letal para el 50% de los especímenes.

Homeopatía: se basa en que concentraciones muy bajas del fármaco pueden tener
efectos beneficiosos.

Eficacia y potencia

La eficacia es distinta a la potencia.

Eficacia indica el máximo efecto de un fármaco. Lo más arriba que llega la curva.
Podemos tener dos fármacos que llegue hasta arriba de la curva (A y B) y otro no (C).

Potencia (comparativa) indica la diferente dosis de fármaco que se requiere para

producir el mismo efecto que el otro. El A produce el efecto en concentraciones mucho más
bajas que el B que necesita más concentración para producir el mismo efecto. Son iguales de
eficaces pero el A es más potente. El A y C son iguales de potentes pero el A es más eficaz.
¿Qué fármaco tiene más eficacia? A=B>C. Da igual la dosis, consigue mucho efecto

¿Qué fármaco tiene más potencia? A>B El 50% de su efecto máximo llega antes que otro. Baja
concentración C > B

A B C

EC50 (potencia) 10nM 75nM 190nM

Max. Eff (eficacia) 95% 100% 34%

Más potente el de menor concentración y más eficaz el de mayor porcentaje (que llegue arriba
de la curva). EXAMEN

1. El fármaco B es el más potente. Falsa

2. El fármaco A es el más eficaz. Falsa → B es el más eficaz

3. El fármaco C es el menos eficaz pero el más potente. Falso

4. El fármaco A es el más potente. Verdadero

5. El fármaco B es el menos potente. Falso → C el menos potente.

TEMA 4: INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

TIPOS DE INTERACCIONES

• Farmacéuticas: Interacción química entre dos o más fármacos antes de ser absorbidos.
Hipercolesterolemia → varias formas de resolverlas:

o Vomitar, se usan lexinas, intercambiadoras (queman la grasa antes de que sean

absorbidas)

o Barbitúricos y alcohol: En dosis muy altas el alcohol provoca el coma etílico y causa
la muerte mediante una parada respiratoria (se asfixia porque deprime elsistema
nervioso central). En el caso de barbitúricos, también con una alta dosis provoca
la muerte mediante una parada respiratoria. Los efectos cuando se suman se
potencian. No hace falta mucho de las dos cosas para que se produjera la muerte
(con poco de una y de otra, la muerte es más rápida).

• Farmacocinéticas: un fármaco modifica la concentración o la biodisponibilidad de otro.

• Farmacodinámicas: los efectos de dos o más fármacos administrados conjuntamente

difieren de los de cada fármaco por separado.

INTERACCIONES FARMACÉUTICAS O IN VITRO:

• Tienen lugar fuera del organismo

• Suelen deberse a incompatibilidad físicas o químicas

• En ocasiones se aprecian cambios de color o precipitación

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

• Son las que ocurren durante el proceso farmacocinético

• Absorción: Formación de quelatos antes de la absorción (tetraciclinas + calcio o hierro)

• Absorción: Fármacos que modifican el tránsito intestinal

• Distribución: desplazamiento de unión a proteínas (AINES (antiinflamatorios no

esteroideos) + anticoagulantes orales). Según si el fármaco A se une mucho o poco, un
fármaco B produce cambios. Cuando modificamos el pH de la orina, alteramos la capacidad
de fármacos para absorberse. El fármaco ionizado no se reabsorbe. Intoxicación con
fármaco ácido, queremos que el fármaco se elimine rápido porque tenemos una alta
concentración en el plasma. Nos interesa que la orina sea alcalina para que se elimine. Por
tanto, para que un fármaco ácido se quiera eliminar (intoxicación) podemos alcalinizar la
orina y así facilitamos su excreción.
• Metabolismo: Inducción/Inhibición

o alcohol induce metabolismo de ciertos anestésicos

o eritromicina disminuye el metabolismo de teofilina

• Excreción (penicilinas + probenecid): Si un solo principio activo nos genera reacciones

adversas, pensar qué probabilidades existen de que se produzcan interacciones entre
muchos principios activos → el riesgo de interacciones farmacológicas es siempre alto.

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS:

• Antagonismo: uno de los dos puede ganar y el otro puede perder.

• Son las que ocurren en los receptores y afectan a los efectos farmacológicos

• Los fármacos tienen efectos parecidos: sinergia (alcohol + barbitúricos → muerte dulce
(suicidios))

o Aditiva: El efecto global = suma de los efectos.

o Potenciación: El efecto global es mayor que la suma de los efectos

• Los fármacos tienen efectos opuestos: Antagonismo (anfetaminas + barbitúricos) o

(vasodilatador + vasoconstrictor). Al ser antagónicos no se toman juntos. Ejemplo:
anfetaminas (activa) + alcohol (deprime)/ opiáceos/ barbitúricos (entre ellos hay sinergia
y si se produce mayor potencia del efecto).

• Cambios en la sensibilidad de receptores:

o Estimulación prolongada >>> disminución de sensibilidad

o Bloqueo prolongado >>> aumento de sensibilidad

• El efecto de un fármaco condiciona la respuesta a otro: (diuréticos tiazídicos>>>

hipopotasemia) + (glucósidos cardíacos) = toxicidad. Uno de ellos pone el organismo en
unas condiciones en las que el otro es más tóxico.
TEMA 5: REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

REACCIONES ADVERSAS

OMS: Toda respuesta lesiva y no deseada que se presenta en las dosis utilizadas
habitualmente para el tratamiento, profilaxis o diagnóstico de enfermedades.

Para considerarse que sea una reacción adversa, tienen que producir daño una dosis
normal de un fármaco utilizada para un tratamiento.

Efecto colateral o efecto secundario son falsos sinónimos que corresponden a subtipos
de reacciones adversas.

• Efecto colateral: Todo efecto que no es el objetivo principal del tratamiento

(somnolencia con antihistamínicos).
• Efecto secundario: Es consecuencia del efecto primario del fármaco
(eliminación de la flora bacteriana en un tratamiento antibiótico)

La sobredosificación NO es un efecto adverso. Todos los fármacos producen reacciones

adversas. Como tienen lugar a dosis terapéuticas, no suponen un mal uso del medicamento. Hay
que valorar la relación beneficio/riesgo. Si se observa algún tipo de reacción adversa ha de
rellenarse el documento pertinente.

Debemos medir 3 veces e inocular una, además de evitar errores en dosis.

Por sobredosificación nos pueden poner una multa porque somos los responsables, ya
que hemos realizado una mala praxis. Pero si es por reacciones adversas, no es nuestra culpa.
Cuando el beneficio es pequeño, no debemos tomar un riesgo grande, por tanto, hay que
medir la relación beneficio-riesgo.

Algunas reacciones adversas, tienen características diferenciales que son fáciles de

prever y tratar de evitarlos (TIPO A), mientras que hay otras que no son tan fáciles de observar
y evitar.

CLASIFICACIÓN DE TIPO DE REACCIONES ADVERSAS (modificada de Rawlins & Thompson)

• TIPO A: Aumentada.
o Reacciones que se producen como consecuencia de una excesiva
acción farmacológica. Se debe a problemas farmacocinéticos,
aumenta la concentración de fármaco libre.
o Son dosis dependientes
o Generalmente no son graves
o Son clínicamente previsibles. Se detectan con facilidad porque nos
las esperamos.
▪ Ej: hemorragia con anticoagulantes.
• TIPO B: Bizarre, extraña.
o Reacciones raras que aparecen de forma inesperada con cualquier fármaco
o Son poco frecuentes
o Suelen ser graves
o No se relacionan con la dosis. Reacciones de hipersensibilidad tipo B que no son predecibles
y no depende de las dosis. Puede presentarse a cualquier dosis.
o Hay varios subtipos:

▪ Anafilaxia (ej penicilinas): Suelen parecer a la hora u hora y media. Alergias. Para combatir
la reacción adversa se utiliza urbasón o adrenalina.

▪ Reacciones anafilactoides: no son inmunológicas, no requieren exposición previa al

fármaco (diferencia con la anterior), pero el cuadro clínico es similar. Ej: Inhibidores de la
ECA >>> angioedema. Muchas veces ha habido exposición previa peor no se sabe. Por
ejemplo: vacas tratadas con antibióticos producen leche, esta leche la tomamos nosotros
con una concentración baja del fármaco, por tanto, nuestro organismo se vuelve inmune a
dicho fármaco (inmunización).

▪ Patologías hepáticas. Ej cloroformo >>> necrosis aguda

▪ Patologías renales. Ej. AINES >>> nefritis aguda

▪ Alteraciones medulares Ej. cloranfenicol >>> aplasia

o Son las peores reacciones adversas que existen. Es difícil de ver la relación causa-efecto.
Difícil de imaginar qué fármaco producirá esa reacción.
• TIPO C: Crónicas
o Ocurren tras una exposición prolongada al fármaco. Se deben a que el organismo se
acostumbra al medicamento y necesitamos más dosis para ver el mismo efecto.
o No ocurren con dosis aisladas

▪ Ej: Disfunción del colon por el uso de laxantes.

▪ Ej: Respirador de la nariz → Vasoconstricción de la mucosa para que ésta reduzca su grosor, es
decir, llega menos sangre y entra más aire y por tanto más frio porque la mucosa no lo calienta.

o Fácil tratamiento y no son muy graves.

• TIPO D: Diferidas
o Ocurren después de la exposición al fármaco y aparecen en los animales tratados o en
sus descendientes: Neoplasias, malformaciones. Aparece meses después de su
administración. Ejemplo: talidomida →las reacciones adversas se aprecian en los
descendientes (extremidades cortas).
o Por esto, hay medicamentos que no se pueden administrar a animales de abasto porque
nunca sabes cuándo va a aparecer la reacción adversa
→ a lo largo del tiempo o de las generaciones.
• TIPO E: End, final del tratamiento.
o Efectos que aparecen al suspender el tratamiento, especialmente cuando se
interrumpe de forma brusca.

▪ Ej. Insuficiencia suprarrenal al suspender terapias con corticoides.

o Corticoides→ se producen por un sistema muy ajustado. Cuando aplicamos los

corticoides externos, desequilibramos la producción. Si suspendemos el tratamiento
bruscamente aparece esta reacción adversa. Para ello, lo evitamos suspendiendo el
tratamiento gradualmente. Ejemplo: Drogadictos. Se administra metadona para evitar
el síndrome de abstinencia.
• TIPO F: fallo en la respuesta terapéutica.

Hay algunos medicamentos que no llegan al mercado porque producían reacciones

adversas, y otros que se han retirado después de salir al mercado.

Los farmacéuticos, a veces no saben si producen reacciones adversas porque las

poblaciones de personas varían.

Los de tipo A son fáciles de observar, pero los otros no (B, C, E).

No en todos los pises retiran todos los medicamentos. Ejemplo: Nolotil → puede
producir reacciones adversas tipo B, reacción adversa muy grave. Retirado en muchos países.
Aparecen anafilaxias muy serias.

No en todos los países se prohíben los mismos medicamentos. Existe una tarjeta para
detención de reacciones adversas, en donde se apuntan que medicamentos producen la
reacción adversa.
 TEMA 6: INVESTIGACIÓN EN FARMACOLOGÍA

Investigación en Farmacología Veterinaria: Análisis del riesgo de los medicamentos

presentes en los alimentos.

Las consecuencias de que los animales tengan un tratamiento farmacológico, es que los
alimentos van a tener trazas, restos de estos medicamentos.

NOCIONES DE EFICACIA Y SEGURIDAD

EFICACIA:

• Profiláctica
• Diagnóstica
• Terapéutica

• Zootécnica (estimulación de la producción) → SOLO VETERINARIO

o Aumento de la fertilidad

o Aumento del crecimiento (HORMONAS)

SEGURIDAD

• Receptor del tratamiento

Común

• Manipulador del fármaco (sustancia muy liposoluble por lo que se ponen guantes)
• Medio Ambiente

• Consumidor (ej reacciones alérgicas)

VET

• Calidad de los alimentos (ej alteraciones en la carne)

¿Cómo llegan los medicamentos que usamos al consumidor y al medio ambiente?

Hay medicamentos que pueden tener incluso ciclos alimenticios.

ANÁLISIS DE RIESGOS

El consejo de Europa establece tres fases para medir el riesgo de los medicamentos:

Fase 1: Evaluación del riesgo:

• Etapa 1.1. Identificación del peligro: Identificación de los productos

potencialmente peligrosos presentes en los alimentos.
 • Etapa 1.2. Caracterización del peligro: Evaluación cualitativa y cuantitativa de
sus efectos. Determinación de un nivel sin efecto (NOEL). Determinación de
ingesta diaria aceptable (IDA)
• Etapa 1.3. Evaluación de la exposición: Evaluación de la ingesta de residuos en
función de una dieta estándar que contenga todos los alimentos que puedan
contener el fármaco
• Etapa 1.4. Caracterización del riesgo: Estimación del riesgo para el consumidor
teniendo en cuenta la probabilidad que aparezca el efecto (1.3), y la gravedad
de este (1.2).

Existe un modelo de dieta en España que se consigue haciendo encuestas a la gente. Se

hacen cada cierto tiempo a diferentes comunidades autónomas.

Resultado de la fase de Evaluación del riesgo: Se establecen los límites máximos de

residuos de medicamentos veterinarios (LMRMV) que indican la concentración máxima de
residuos resultante del uso de un medicamento veterinario (expresado en microgramos /Kg o
mg/Kg del peso del producto fresco) que puede aceptarse en un alimento como resultado del
uso de un fármaco veterinario en animales destinados al consumo humano.

Residuo de medicamento veterinario: todas las sustancias farmacológicamente activas,

ya sean principios activos, excipientes o productos de degradación y sus metabolitos que
permanezcan en los productos alimenticios obtenidos a partir de animales a los que se les
hubiese administrado el medicamento veterinario de que se trate.

Límite máximo de residuos: el contenido de residuos resultante de la utilización de un

medicamento veterinario legalmente autorizado en la UE y considerado como admisible desde
el punto de visa de la seguridad del consumidor en un producto alimenticio.

Se crean únicamente dos listas en lugar de los cuatro anexos anteriores: LMRs para
sustancias permitidas, y lista de sustancias prohibidas.

Están prohibidos:

Hay fármacos tan tóxicos que no se administran en ninguna circunstancia.

• Cloranfenicol: retirado del mercado. Produce aplasia medular mortal en 1/15

personas y no depende de la dosis.
• Cloroformo, Nitrofuranos, Ronidazol, Colchicina, Dapsona, Dimetridazol,
Metronidazol …
• Los fármacos pueden estar prohibidos o estar controlados por NOEL, IDA y CMR.

Hay control en todo lo que se consume. El control se hace de la siguiente manera:

• Cada medicamento tiene una norma. Ejemplo: se puede utilizar amoxicilina,

pero se administra unos límites de residuos determinados.
• Hay algunos medicamentos en los que los límites varían según la especie.
 Por tanto, la concentración varía según la especie y la localización. Hay algunos que no
tienen limitación y otros que no tienen mucha prohibición.

Ingesta diaria afectada: (Calculo de IDA:) El cálculo se basa en el NOEL:

NOEL/Factor de seguridad:

• Se asume que el ser humano es 10 veces más sensible

• Se asume que las diferencias interindividuales en sensibilidad varían en un
factor de 10:
o NOEL/10x10 = NOEL/100
• Si hay riesgo de mutagénesis o teratogénesis es NOEL/1000. Excepción:
o Primer factor de 10 → pasar de animales a humanos
o Segundo factor de 10 → individualización (cada persona es distinta)
o Tercer factor de 10 → medicamentos mutágenos o cancerígenos.

Plan Nacional de Investigación de Residuos:

• Objetivo: investigar la presencia de residuos en alimentos de origen animal

• Incluyen fármacos, plaguicidas y contaminantes ambientales
• En carne, leche, huevos, miel y productos de acuicultura
• Se hace un muestreo en explotaciones ganaderas (orina, pienso, agua etc)
mataderos, etc

Detección demuestras positivas:

• Los productos se declaran no aptos para el consumo humano

• Sacrificio de todos los animales en caso de tratamiento ilegal.
• Intervención de canales en los mataderos y declaración como no aptos para
consumo humano
• Inmovilización de animales en la granja
• Análisis de todos los animales de la explotación (a cargo del ganadero)
• Apertura de expediente administrativo:
o Suspensión de ayudas de la CE y otras sanciones
o Inclusión de la explotación en el plan de sospechosos durante 6 meses
o Si se declara delito contra la salud pública se abre la vía penal:
▪ Prisión
▪ Inhabilitación profesional
▪ Clausura de los establecimientos

Fase 2: Gestión del riesgo:

• Se adoptan medidas para prevención y control del riesgo de los residuos

• Inclusión de fármacos en listados que indican el grado de peligrosidad
• Fijación del Lars para cada fármaco
 • Determinación del tiempo de espera entre la última administración y la
obtención de productos para que [<LMR]
• Desarrollo de métodos de análisis de los residuos
• Planes de control o Comunicación del riesgo: intercambio de información entre
administración, consumidores, industria etc.

Dossier de evaluación de riesgo:

• Estudios farmacológicos:

o Farmacocinéticos: Curso temporal en el organismo y metabolismo del

fármaco

o Farmacodinámicos: Mecanismo de acción y efectos

• Estudios toxicológicos:

o Toxicidad por dosis única: Especie de destino y otra, vía de

administración propuesta y otra

o Toxicidad por dosis múltiple: dos especies, 3 dosis diarias, al menos 90

días. La dosis mayor debe producir efectos tóxicos y lamenor debe ser
inocua

o Toxicidad reproductiva

Fase 3: Comunicación del riesgo:

Son fases secuenciales que se realizan de acuerdo con el Consejo de Europa

TEMA 7: INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGÍA

HISTORIA DE LA TOXICOLOGÍA

Puede decirse que la toxicología nace con el hombre.

En el Paleolítico, el hombre primitivo se da cuenta de que algunos productos vegetales

producen su muerte y la de los animales. De ahí surge el empleo de los venenos como arma de
caza, práctica que sigue vigente en la actualidad en algunas culturas de África y América del Sur.

Desde la más remota antigüedad existen numerosos testimonios que ponen de

manifiesto el conocimiento de los venenos y su empleo con fines diversos. Desde las culturas
más antiguas pasando por Egipto, Grecia, Roma, etc. Se utilizaron los venenos animales,
vegetales y minerales.

Hasta el Renacimiento, los venenos siempre estuvieron en manos de los poderosos que
los utilizaron fundamentalmente con fines criminales. Cada época tuvo su veneno y una serie de
envenenadores famosos.

En Egipto los sacerdotes eran los conocedores y los depositarios de los venenos: cicuta,
acónito y venenos de animales (Cleopatra muere al dejarse morder por una serpiente).

El Papiro de Ebers (1500 a.c) aparecen las primeras citas que se pueden relacionar con
tóxicos de origen natural. Referencias aún más antiguas se hacen en papiros egipcios que datan
de 1700 a.c y los que se advierte del uso de Cannabis indicus y de Papaver somniferum y se hace
referencia a intoxicaciones por el plomo.

En Grecia el veneno se emplea como arma de ejecución y es el Estado el depositario de

los venenos. La cicuta fue el veneno del Estado más utilizado.

• Platón describió con notable exactitud la ejecución de Sócrates con cicuta.

• Una figura importante de este tiempo fue Hipócrates (460-370 a.C), cuyos
escritos pueden considerarse como los primeros fundamentos de la Toxicología.
• Nicandro de Colofón escribe dos obras literarias poéticas: Theriaca y
Alexipharmaca, donde se describen las propiedades tóxicas de determinados
venenos, así como del tratamiento de los intoxicados.

En Roma el veneno era un arma en manos de los poderosos. El veneno más utilizado fue
el arsénico, además de algunos venenos vegetales, como el acónito y beleño.

Los emperadores y patricios tienen sus envenenadores profesionales. Locusta fue una
esclava que, habiendo sido condenada a muerte, se le conmutó la pena para que trabajara como
envenenadora para el Estado. Así, Agripina la contrató para envenenar a su marido Claudio.
 Tan abusivo uso se hizo del veneno que Lucio Cornelio dictó la “Lex Cornelia”, castigando
con la muerte el envenenamiento. Discórides (40-90 a.c) médico de Nerón, publicó su tratado
“De Universa Medica” en el que hace una recopilación de venenos y plantas con propiedades
medicinales.

Las principales aportaciones en la alta Edad Media se deben a los árabes, herederos de
la medicina griega. Hay que destacar la figura de Avicena (980-1037) que dedicó el libro V de su
Canon de Medicina a tratar las “drogas” y sus prescripciones. Otro médico árabe famoso,
Maimónides (1135-1204), en su libro “Venenos y antídotos”, describe consejos para evitar las
intoxicaciones y prescribe el uso de antídotos. Recomendó succionar las picaduras de insectos y
las mordeduras como medio de extracción de veneno, así como la administración de sustancias
oleosas como la leche, mantequilla, etc, con objeto de retrasar la absorción de los tóxicos en el
estómago.

En el Renacimiento el envenenamiento adquiere caracteres monstruosos, entre el mito

y la realidad, y surge la figura del “catavenenos”, ya que en las cortes de los poderosos nadie se
fiaba de nadie. Catavenenos: persona que prueba la comida o bebida antes de las personas
importantes.

Paracelso → "Dosis sola facit venenum" Dosis sola fácil veneno: todo depende de la
dosis, todo puede llegar a ser tóxico o veneno si tomamos o nos exponemos a dosis alta.

En 1420, el Consejo de los Diez de Venecia tenga una escala o baremo de precios para
el envenenamiento de la gente. El valor dependía del rango de las víctimas y de la dificultad de
aproximación al sujeto. En las actas de sus reuniones se reflejaban las deliberaciones y las
remuneraciones correspondientes a la eliminación de ciertas personas. El éxito de la operación
se indicaba al margen del archivo con la palabra factum.

Se dice que con el Acqua de Tolfana (hecha a base de arsénico y cantáridas) se envenenó
a más de 600 personas, entre ellas varios papas. Otra composición similar, a base de arsénico,
era el Acqueta de Peruzzia.

Paracelao, en el siglo XVI, llegó a la siguiente conclusión: “Todo es veneno y nada es

veneno, sólo la dosis hace el veneno”. Es decir, cualquier sustancia podía ser un remedio
(medicamento diríamos hoy día) o un veneno, sólo la dosis determina una y otra cosa.

En la Edad Moderna, los Medicis introdujeron estos hábitos en Francia, donde fue
tristemente famosa Catalina de Medici por sus envenenamientos tan refinados, “recibir un
regalo de Catalina era como una condena a muerte”. Otras envenenadoras famosas del siglo
XVII fueron la Marquesa de Brinvilliers y La Voisin, ambas finalmente ajusticiadas. En el s. XVIII
el veneno se “democratiza”, pasando a ser utilizado por todas las clases sociales.
 El paso de la Toxicología a la condición de ciencia está unido a un español de origen,
Orfila (1787-1853), que tras estudiar Química y Medicina en España marchó a Paris donde
publicó en 1814 su Tratado de Toxicología General, habiendo sido reconocido por esto como el
padre de la toxicología. En 1828 demostró experimentalmente la penetración de los venenos en
las vísceras del organismo, en contra de la opinión dominante que limitaba su actuación a nivel
del tubo digestivo. El veneno no solo produce efectos a nivel digestivo, afecta a más vísceras.
Pero los primeros síntomas eran digestivos, por eso, se pensaba que el veneno solo producía
efectos a nivel del digestivo. Pero eso es FALSO.

En 1836, Marsh descubre un procedimiento para investigar el arsénico en materia de

autopsia (antes no había medios para demostrar un envenenamiento por esta sustancia). Se
Aplica por primera vez al proceso judicial de Madame Lafargue en 1842, que había asesinado
con arsénico a algunas personas. Algunos tenían mucho arsénico porque habían sido
envenenados, pero había otros que también presentaban ciertos niveles de arsénico y llegaron
a la conclusión de que estos cuerpos cuando estaban vivos no se habían intoxicado, no
presentaban estos niveles, pero como estaban al lado de los otros en la tierra, la lluvia y la
degradación habían llegado hasta ellos. Además, estos metales tienen un proceso de
degradación muy largo, por tanto, persisten mucho tiempo en el medio. No solo vale ver que
está el tóxico, sino que los niveles de estos son importantes.

Se encargó a Orfila que demostrase la presencia de arsénico en las personas exhumadas,

presuntas víctimas del envenenamiento. Raspail, perito de la defensa, encontró también
arsénico en otros cadáveres del mismo cementerio que no tenían nada que ver con aquel
proceso. Así se planteó el problema de que no sólo hay que encontrar el veneno, sino que
también hay que cuantificarlo y establecer si las dosis son letales. Después de esto, los criminales
volvieron sus ojos a los venenos vegetales: alcaloides y glucósidos.

Otro acontecimiento importante fue el proceso del Conde de Bocarné en 1850, que
envenenó a su cuñado usando nicotina. Se designó como perito a un químico alemán, Stas, que
desarrollo un método para detectar estos alcaloides. Este método fue posteriormente
modificado por Otto dando lugar a la conocida y hasta hace pocas décadas utilizada técnica de
Stas-Otto.

Surgen otros venenos, como la digital y Tardieu pone en práctica la técnica fisiológica de
Claude Bernard para estudiar la digital en corazón aislado. Digital: estimulante cardiaco, se utiliza
para pacientes con problemas cardíacos. El problema está en que la dosis efectiva está cerca de
la dosis tóxica (margen terapéutico muy pequeño). Control constante en pacientes con estos
medicamentos.

En 1870, Selmi, en el caso del general Gibonne, descubrió en los cadáveres unas
sustancias, que denominó Ptomaínas, y que eran producto de la degradación proteica en el
curso de la putrefacción. Dichas sustancias dan las mismas reacciones que los alcaloides, por lo
que podrían originar falsos resultados positivos en los análisis.

2
 A lo largo del siglo XIX se aíslan numerosos alcaloides de las plantas (morfina, cocaína)
que se utilizaron con fines medicamentosos pero que debido a la invención de la jeringuilla
hipodérmica dieron lugar a los primeros casos de drogadicción. A finales del siglo XIX el empuje
de la industria química permite la síntesis de diversas sustancias químicas, entre ellas plaguicidas
y fármacos (por ejemplo, la aspirina).

RESEÑA DE LOS MÁS IMPORTANTES DESASTRES TÓXICOS

1929: EE. UU. “Parálisis de la ginebra” 20.000 personas afectadas. Agente: tricresil-O-fosfato
usado para la preparación de jengibre.

1937: EE. UU. Elixir de sulfamida en dietilenglicol al 10% para el tratamiento de la faringitis, sin
ensayos de seguridad. Murieron 107 personas. Promulgación de la “Food, Drug and
Cosmetic Act”, este decide o no, prohíbe si un medicamento sale al mercado o no.
Sulfamida: antibiótico quimioterápico, antibacteriano.

1953: Japón “Enfermedad de Minamata” 1200 personas afectadas. Agente: metilmercurio

procedente de efluvios industriales acumulado en peces. El mercurio se acumula con
mucha facilidad en peces → bioacumulación. Los peces grandes se comen a los chicos,
por tanto, sus niveles de mercurio son mayores y producen la biomagnificación.

1956: Iraq y Pakistán. Intoxicaciones masivas por el consumo de las harinas procedentes de
granos tratados con conservantes (etilmercurio, acetato de mercurio)

1960: Holanda. “Enfermedad de la mantequilla”. 16250 casos de intoxicaciones por el uso de un

emulsionante (éster del ac. Maleico y la glicerina) empleado en su fabricación.

1961: Alemania y otros países europeos, 10000 niños nacidos con focomelias (malformaciones
en las extremidades) por el uso de talidomida (hipnótico y tranquilizante) por gestantes
(entre las semanas 3 a 6). Introducción en la legislación de estudios teratológicos de los
medicamentos en animales. A partir del desastre de la talidomida, en Europa se empezó
a tener mucho control en los medicamentos, sobre todo aquellos tomados por
embarazadas. En EE. UU., no se vio afectado por ella porque la organización de las drogas
lo prohibición.

1970-80: Costa Rica. 1500 trabajadores de plantaciones de bananas afectados de infertilidad

permanente tras utilizar un nematocida (DBCP)

1976: Italia (comarca de Seveso), más de 5000 personas afectadas por un escape de
tetraclorodibenzo-p-dioxina de una fábrica de productos farmacéuticos. Se autorizó la
provocación de abortos (posible teratogénesis).

1978: España. Unas 200 intoxicaciones en Extremadura por la adición de arseniato sódico en
lugar de citrato sódico a un vino para controlar la acidez.

3
1980: Buenos Aires (Argentina). Varios casos de acrodinio entre lactantes (7000-10000)
expuestos a fenilmercurio utilizado como antifúngico en una lavandería de pañales.
Acrodinio → afectación en las extremidades, temblores, picor…

1981: España. “Síndrome del aceite tóxico” más de 24000 casos (580 mortales) de intoxicación
por aceite de colza desnaturalizado con anilina que estaba destinado a usosindustriales.

1984: India “Tragedia de Bhopal”. Escape de metilisocianato (gas violentamente irritante que
por hidrólisis genera ion (N-) de una fábrica de agroquímicos que afectó a 20000 personas
(2000 muertos).

1992: Alicante (España). Neumonía desarrollada por 116 trabajadores en una empresa textil por
un producto plástico introducido en la pintura que empleaban para la estampación de
tejidos.

1986: España. Reserva biológica de Doñana. Muerte de más de 20000 aves acuáticas por
insecticidas.

1986: Suiza. Incendio de una fábrica de plaguicidas de Basilea y llegada al río Rhin de productos
arrastrados por la lluvia, con la práctica eliminación de la vida animal y vegetal de una
parte del río.

1986: Rusia. Accidente en planta nuclear en Chernóbil. Afectó a parte de Europa.

1998: España. Reserva Biológica de Doñana. Vertido de cinco millones de m3 de lodos tóxicos al
romperse el muro de contención de la laguna de desechos de la mina Aprisa (Boliden) en
Aznelcollar.

2002: España. Galicia. Vertido del Prestige

2010: Golfo de México. Petrolera BP

TOXICOLOGÍA:

Intoxicación ocupacional: debido al lugar donde se trabaja

Ciencia que estudia los tóxicos.

Ciencia que estudia las sustancias químicas y los procesos físicos en cuanto son capaces
de producir alteraciones patológicas a los seres vivos; los mecanismos de producción de tales
alteraciones y los medios para contrarrestarlas, los procedimientos para detectar, identificar y
determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad, así como la predicción/estimación de
riesgos.

4
Elementos comunes

• Agentes químicos o físicos (causantes). Físicos: radiaciones (Chernóbil)

• Sistema biológico (paciente)
• Respuesta nociva (interacción)
• Factores del medio

Toxicología moderna

Delimitación seguridad en el uso de agentes químicos:

• Identificación del riesgo → probabilidad

• Límites de seguridad → Certeza de no daño

Un aspecto fundamental de la Toxicología de nuestros días es la delimitación de la

seguridad en el uso de los agentes químicos.

El toxicólogo moderno tiene como parte muy importante de su disciplina la

identificación del riesgo = la probabilidad de que en determinadas condiciones el tóxico
producirá daño, así como, el establecimiento de los límites de seguridad = la certeza de que no
se producirá ningún daño si el producto se utiliza en determinadas condiciones.

Riesgo → la probabilidad de estar en contacto con una sustancia tóxica.

Peligro → Cómo de tóxica es esa sustancia.

Muy tóxica (peligrosa) pero poca probabilidad de estar en contacto → riesgo bajo

Poco tóxica (menos peligrosa) pero muy probable el contacto con ella → riesgo alto

La nueva toxicología

• Mecanismos de acción. (biomarcadores) Biomarcadores → sustancias que si

medimos indican si hay presencia de tóxico o no. Ejemplo: Biomarcador de
hepatitis → glucosa
• Interés por el hombre, animal y medio ambiente.
• “Aprender a vivir con la química”.
• Gran desarrollo de la Toxicología Analítica.
• Papel primordial de la prevención.

La toxicología moderna aborda todos los aspectos clásicos y, además, el estudio de los
riesgos tóxicos derivados de la exposición y coexistencia con un mundo impregnado y
dependiente de miles de sustancias potencialmente peligrosas.

5
RELACIÓN CON OTRAS CIENCIAS

Desde su nacimiento hasta el momento actual la Toxicología se ha ido configurando

como una ciencia multidisciplinar que se apoya en otras disciplinas aprovechando sus métodos
y conocimientos para la resolución de los problemas que le son propios. De forma general, las
relaciones más estrechas se establecen con las disciplinas que se señalan en la figura.

INDIVIDUALIDAD

Conocimientos y métodos de otras disciplinas. Avances en los últimos tiempos:

• Utilización de modernas de técnicas analíticas

• Problemas de Salud pública Desarrollo industrial, desarrollo tecnológico

Toxicología Contenido y fin propios y específicos

Es evidente que la toxicología utiliza una serie de conocimientos y métodos de otras

disciplinas, como se acaba de ver al hablar de su relación con otras ciencias. De cualquier forma,
los avances alcanzados en los últimos tiempos, fundamentalmente por la utilización de las más
modernas técnicas analíticas y el planteamiento de problemas de Salud pública originados por
numerosos agentes químicos, como consecuencia del desarrollo industrial y tecnológico han
permitido que la Toxicología adquiera un contenido y fin propios específicos y distintos de otras
disciplinas médicas. No puede, por tanto, negársele el carácter de Ciencia y de ciencia individual
constituyendo una auténtica especialidad.

TOXICOLOGÍA COMO CIENCIA INDEPENDIENTE

• Medicina Legal y Toxicología

• Análisis químico, toxicología y Bromatología

• Farmacología-Toxicología veterinaria

Separación de la toxicología de las otras ciencias: LRU: Áreas de conocimiento (1984: T

y LS, 1996: Toxicología). Nuevos planes de estudio.

6
CONTENIDO Y DIVISIÓN DE LA TOXICOLOGÍA

Toxicología básica o fundamental: estudia las bases generales de la acción tóxica. Forma
así la base de la Toxicología especial.

Toxicología especial o aplicada: agrupa las diferentes subdivisiones aceptadas

actualmente, fundamentalmente es base a un criterio de aplicación. Estaría constituida por una
serie de disciplinas que aplican los fundamentos de la Toxicología básica, junto con las de otras
ciencias, a campos concretos de actuación. Se puede dividir en los siguientes apartados o
subdivisiones:

• Toxicología experimental: la que se realiza en el laboratorio con animales de

experimentación, órganos o tejidos individualizados (estudios in vivo e in vitro) dirigida
al estudio de la toxicidad de las sustancias químicas y su mecanismo de acción.
• Toxicología clínica: Estudia los problemas patológicos con que se va a encontrar el
toxicólogo en la vida profesional, en ella se incluye sintomatología, lesiones,
diagnóstico, prevención y tratamiento de las intoxicaciones.
• Toxicología forense: valiéndose de observaciones clínicas y anatomopatológicas y del
resultado del análisis químico se interesa de los aspectos legales de los efectos nocivos
de las sustancias químicas. Además, observa la intencionalidad o no de la intoxicación.
• Toxicología ambiental (Ecotoxicología): Es el estudio de los efectos por exposición
incidental de los tejidos biológicos (hombre, animales, plantas que integran los
ecosistemas) a productos químicos que son fundamentalmente contaminantes del
medio ambiente. La ecotoxicología centra su estudio en el efecto de los polulantes
sobre los ecosistemas. Toxicología ambiental → se centra en el individuo.
Ecotoxicología → se refiere a la contaminación del conjunto del ecosistema, no solo
de un individuo.
• Toxicología alimentaria: Tiene por finalidad el estudio de los efectos negativos que los
alimentos pueden determinar en el hombre a los animales por mala conservación o
por presencia de principios tóxicos o de sustancias extrañas a su composición
resultantes de contaminación ambiental, bien de fármacos usados en prácticas
zootécnicas o por el uso de aditivos alimentarios. Presencia de metales (ejemplo
latas). Si no se respeta los tiempos de esperas/ suspensión de los medicamentos se
pueden encontrar restos en leche, huevos…

Intoxicación: Conjunto de trastornos que derivan de la presencia en el organismo de un

tóxico o veneno. La diferencia entre intoxicación y envenenamiento es la intencionalidad, la
intoxicación es accidental y el envenenamiento es que el tóxico se ha colocado con
intencionalidad.

Toxico: se suelen usar dos términos: tóxico y veneno que pueden dar lugar a cierta
confusión y cuya diferencia está en la intencionalidad. La intoxicación es causal y el
envenenamiento es voluntario. Cualquier agente (físico o químico) capaz de producir efecto
adverso para la salud. No hay sustancias atóxicas, todo depende de la dosis.

7
 “Aquellas sustancias que tienen una capacidad inherente para producir efectos adversos
perjudiciales en el organismo. Todo agente químico que ingresado en el organismo altera
elementos bioquímicos fundamentales para la vida.”

Esta definición excluiría los agentes físicos y los microorganismos causantes de

toxiinfecciones que normalmente son objeto de estudio en otras disciplinas. Además, establece
un estrecho punto de unión entre la Toxicología y la Bioquímica a través de los mecanismos de
acción tóxica y la lesión bioquímica inicial.

Toxina: Sustancia química producida por un ser vivo que produce efectos deletéreos
sobre otro ser vivo.

Toxicidad: Capacidad inherente a una sustancia para producir efectos perjudiciales en el

organismo. El tóxico sería esa sustancia que produce dicho efecto biológico.

FORMAS DE INTOXICACIÓN

De acuerdo con la pauta de absorción del tóxico y la rapidez de aparición de los síntomas
podemos distinguir varias formas de toxicidad (o intoxicación):

• Intoxicación aguda: dosis única y

alta, tiempo breve: 24 h. De forma
brusca.
• Intoxicación subaguda: dosis
repetidas, más bajas que la aguda
(días, semanas, máximo 90 días)
• Intoxicación crónica: Exposición a
dosis mínimas repetidas durante
largo tiempo. Acumulación de dosis
(absorción < Eliminación) y
sumación de efectos.
• Intoxicación retardada: Efecto a
mayor o menos plazo tras dosis
única (periodo de latencia)

CLASIFICACIÓN DE LAS INTOXICACIONES POR SU ETIOLOGÍA:

Accidentales

• Ambientales:

o Aire: SOx, NOx, Pb, F, plaguicidas, hidrocarburos policíclicos

o Agua: vertidos químicos, petróleos

• Profesionales: pintores, poceros, mineros, plomeros, linotipistas, horneros,

químicos, farmacéuticos.

8
 • Medicamentosas:

o Por error en: producto, frasco, fórmula o componente, dosis (de adulto a
niño)
o Por interacción con otros productos
o Por intolerancia: barbitúricos, procaína, penicilina, sulfamidas
fenotiazinas.

• Alimentarias:

o Alimento tóxico: peces, vegetales

o Envase: plomo, plástico
o Contaminación biológica
o Contaminación química: plaguicidas, hormonas, diversos MV.
o Aditivos: Autorizados, fraudulentos, accidentales

• Domésticas: infantiles, confusiones y excesos (insecticidas, medicamentos), laca,

higiene alimentaria. (por ingestión accidental)

• Por ponzoñas: animales y vegetales (biotoxinas)

Voluntarias

• Homicidios (sujeto activo distinto del pasivo). Guerra química y biológica. Cebos
envenenados

• Suicidios-abortos

• Toxicofilias. Drogodependencia: alcohol, opiáceos (morfina, heroína, metacualona,

metadona) barbitúricos, benzodiazepínicos, aspirina, cannabis, anfetaminas, LSD.

• Dopina: laboral, deportivo, sexual

• Afrodisíacos: yohimbina, metacualona, alucinógenos, euforizantes, cantáridas,

nitrito de amilo.

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TÓXICOS

Diversos tipos de sistematización de acuerdo con los varios criterios que han servido
para agruparlos:

1. Estado físico:
o sólidos,
o líquidos
o gaseosos

9
 2. Constitución química:
o Inorgánicos: metales, hidrocarburos halogenados.
o Orgánicos: aminas aromáticas, proteínas.
3. Origen:
o Animal
o Vegetal
o Bacteriano
o mineral.
4. Sistemática analítica:
o gases,
o volátiles (arrastrables por corrientes de vapor)
o minerales (metales),
o extractivos (por solventes)
5. Modo de actuación:
o Locales: irritantes y corrosivos. Tóxicos con acción en el lugar de contacto.
o sistémicos: ejercen su efecto en puntos distintos a los de contacto
6. Órgano diana:
o hepáticos,
o renales,
o musculares,
o nerviosos (inhibidores de la función motora, exaltación de reflejos, etc.)
o hemáticos (proteínas plasmáticas, glóbulos rojos).
7. Efectos específicos:
o Mutagénicos
o Teratogénicos
o cancerígenos, etc.
8. Uso:
o aditivos alimentarios,
o pesticidas,
o disolventes,
o medicamentos

9. Mecanismo bioquímico de acción:

o inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa,
o productores de metahemoglobina,
o bloqueadores de grupos sulfhídrico, etc.
10. Potencial tóxico:
o extremadamente tóxico
o muy tóxico
o ligeramente tóxico, etc.

10
TIPOS DE EFECTOS TÓXICOS

• Inmediatos: Se desarrollan rápidamente tras una sola administración. La mayoría de las

sustancias producen este tipo de efectos.
• Retardada: Ocurren tras un lapso. Como los efectos carcinogénicos que se suelen
manifestar después de 20 o 30 años de la exposición inicial.

• Locales: se producen en el órgano de contacto con el tóxico (ingestión o inhalación de

sustancias causticas o irritantes)
• Sistémicos: cuando se produce absorción y distribución del tóxico a un punto distante (la
mayoría). La mayoría de los tóxicos que producen toxicidad sistémica no producen el mismo
efecto sobre todos los órganos. Aquellos en donde se produce la mayor toxicidad sellamar
órganos “diana”.

• Reversibles o irreversibles: si el órgano “diana” de un tóxico tiene capacidad de

regeneración (el hígado, por ej) el efecto será más reversible que en el caso opuesto (SNC).
Los efectos carcinogénicos suelen ser irreversibles.

11
TEMA 8 Y 9: TOXICOCINÉTICA

TOXICODINAMIA

La respuesta del organismo ante un tóxico depende de la concentración que alcance

este en el lugar selectivo donde va a ejercer su acción; es decir, en los receptores específicos de
sus órganos diana. Dicha concentración depende, a su vez, de la cantidad de tóxico administrada
y de los diferentes procesos que integran la toxicocinética, a saber: absorción, distribución,
metabolismo y excreción.

TOXICOCINÉTICA: es el estudio del curso temporal del xenobiótico (tóxico), desde que
entra (absorbe) hasta que sale del organismo (excreta). Los procesos son EADME (Exposición,
Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación).
PROCESO EADME

Metabolismo

Corresponde al LADME de los fármacos (Liberación, absorción, distribución,

metabolismo y excreción)

Bioactivación → una molécula no tóxica entra al organismo y esta se activa haciéndose

tóxica.

FASES DE LA INTOXICACIÓN

Exposición

Es el proceso por el cual el organismo se pone en contacto con los tóxicos. Esto se da
por diferentes vías: inhalatoria (alveolos o tracto superior), cutánea, digestiva, intravascular
(intraarterial o intravenosa, donde la absorción es directa), a través de mucosas (sublingual,
vaginal, nasal u ocular), intraperitoneal (sustancias hidrosolubles), rectal (inferior o superior),
intramuscular, subcutánea, oral o percutánea.

El tiempo que la sustancia va a estar en el organismo varía en función de la vía.

2
Absorción

Es el ingreso de xenobiótico en la sangre, atravesando diferentes barreras biológicas.

Xenobiótico: Cualquier sustancia que ingresa en el organismo y es distinta de lo que

está en él. Ejemplo: la penicilina.

Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso:

1. Pequeño radio atómico o molecular.

2. Paso de forma no ionizada. (FNI)
3. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la forma no ionizada. (FNI)

Del exterior al fluido intersticial se produce la absorción. Para ello tiene que atravesar la
membrana de la piel o mucosa (puede ser respiratoria, digestiva u ocular), luego atraviesa la
membrana capilar para dirigirse al plasma. Cuando el tóxico pasa del plasma al fluido intersticial
se produce la distribución del tóxico. Para ello tiene que atravesar la membrana capilar y la
membrana celular.

En el paso a través de membranas, para pasar de un compartimento a otro el tóxico se

ve obligado a franquear repetidas veces la membrana biológica que aísla el medio interno del
exterior, y dentro de medio interno separa los distintos compartimentos entre sí. La membrana
biológica es una estructura semipermeable similar a un mosaico fluido, modelo propuesto por
Singer y Nicholson en 1971 y que le atribuye una estructura lipoproteica formada por una doble
capa de fosfolípidos dispuestos de forma que las cabezas polares se sitúan en los extremos y las
cadenas hidrocarbonadas hidrofóbicas enfrentadas entre sí. Existen dos tipos de proteínas:
integrales y periféricas. Las primeras están embebidas en la matriz lipídica, atravesándola en su
totalidad o situándose en la superficie de ambas caras con distinto grado de penetración. Su
función sería la de receptor, transportador, canal o bomba.

3
 Estas características hacen que la membrana biológica sea eminentemente hidrófoba y
liposoluble, siendo fácilmente penetrable por sustancias lipídicas y difícilmente por sustancias
hidrosolubles e ionizadas.

Los factores relacionados con el proceso de absorción:

1. Tamaño y forma de la molécula: la permeabilidad de la membrana es

inversamente proporcional al tamaño de la molécula. A mayor tamaño mayor
dificultad, a menor tamaño menor dificultad. Y las moléculas esféricas mayor
facilidad de atravesar.
2. Grado de ionización: ecuación de HENDERSON HASSELBACH. Depende del pKa
y del pH. (pH = pKa + log FNI / FI (para bases) // pH= pKa + log FI/FNI (para
ácidos)).
3. Efecto del pH en la ionización del ácido Benzoico (pKa=4) y de la anilina
(pKa=5):
• ÁCIDO BENZOICO: Cuanto menor es el pH más ionizado se encuentra el
tóxico y más se absorbe.
• ANILINA: Cuanto menor es el pH menos ionizado está el tóxico y peor se
absorbe.
4. Liposolubilidad: depende del coeficiente de partición → LÍPIDO/AGUA
K=L/A
• L= x(mg)/L en cloroformo
• A= x(mg)/L en agua.

Cuanto más se disuelven los tóxicos en cloroformo menos se disuelven en agua. Cuanto
más liposoluble sean más fácilmente atraviesan la membrana y más rápido se absorbe y menos
solubles son en agua. (coeficiente alto muy soluble en lípidos y poco en agua).

1. Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: -OH; -

COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad de los grupos -COOCH3; -CONH2;
-OCH3. Estos elementos, aumentan la hidrosolubilidad del tóxico y disminuyen
por tanto la liposolubilidad, teniendo como resultado que el tóxico se absorba
peor.
2. Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas
(hidrofóbicas): la extensión del grupo alquilo – CH3<CH3-CH2-<…<CH3(CH2) n.
Cuanto más larga es la cadena más liposoluble va a ser la molécula y mejor se
absorbe. La presencia del grupo fenil aromático y naftilo ligados a las cadenas
alifáticas y aromáticas, es decir, los anillos también aumentan la liposolubilidad.

4
 La transferencia del tóxico a través de la membrana biológica puede hacerse por varios
mecanismos:

• Difusión pasiva: La difusión pasiva consiste en el paso de una sustancia a través

de la membrana biológica en función del gradiente de concentración; es decir,
pasando de la zona de mayor concentración a la de menor concentración. Es el
mecanismo más importante de todos cuantos puede utilizar el tóxico,
interviniendo sobre todo en la absorción por vía respiratoria y digestiva.

La velocidad de difusión de una sustancia a través de una membrana viene

determinada por la Ley de Fick, que dice que la velocidad de difusión es
directamente proporcional a una constante (K), a la superficie de absorción (A)
y al gradiente de concentración (C1-C2), e inversamente proporcional al grosor
de la membrana (d). La constante (K) depende de:
• Peso o tamaño molecular Difusión → a favor de gradiente de
• Forma (disolución) concentración.
• Grado de ionización (pH y pKa) Facilitada → más rápida porque
• Liposolubilidad (coef. Partición) tienen transportadores (proteínas)

Características:

1. A favor de un gradiente de concentración.

2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.
3. Sustancias con poco grado de ionización.
4. Sustancias de pequeño tamaño y PM 100-200.
• Filtración (difusión acuosa): A través pequeño tamaños de los poros acuosos o
canales de pequeño tamaño. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos
hidrófilos, iones y electrolitos.
• Difusión facilitada: características
1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
2. Necesita de un “carrier”.
3. No necesita de energía
• Transporte activo: características:
1. Flujo de sustancias en contra de gradiente de concentración.
2. Requieren de “carrier”
3. Se necesita energía. (ATP)

Tiene en común con la difusión facilitada en que requieren transportadores.

Pero se diferencian en que la difusión facilitada no quiere energía y el trasporte
activo si necesita porque va en contra de gradiente.

5
 • Endocitosis: características:
1. Existen dos formas: fagocitosis y pinocitosis.
2. Se trata de un proceso activo. Consume energía.
3. Ejemplos.: vitaminas A, D, E y K son vitaminas liposolubles, las vitaminas
B son hidrosolubles.
• Exocitosis.

Tipos de absorciones

Absorción respiratoria: es rápida y completa. Ventaja en terapéutica e inconveniente

en toxicología.

• Factores: esto es debido a que tiene una rica red vascular, una gran superficie
alveolar y poco espesor.
• Propiedades fisicoquímicas de los tóxicos: Las sustancias que se absorben por
vías respiratorias son mediante los Gases, Vapores y Aerosoles. Dentro de los
aerosoles pueden ser:
▪ Líquidos→ nieblas (0,01-10 micras) o brumas (2-60 micras)
▪ sólidos→ materia particulada (polvo, humo o fumes)
• Características de las vías respiratorias: Hasta la nasofaringe llegan partículas de
8 micras, las partículas mayores de esta medida pasan al tubo digestivo por
donde se expulsan y las de menor tamaño pasan a la zona traqueo bronquial. En
esta zona, se absorben las de dos micras. Luego pasan al alveolo (en el alveolo
no existe gradiente de concentración sino gradiente de presión) las de menor de
una micra y pasa a la linfa. Esta partícula una vez ahí no vuelve hacia atrás. De la
linfa junto con las otras zonas donde se absorbe el fármaco de mayor tamaño
pasa a la sangre.
• Principios de toxicidad por vía respiratoria:
2. Suelen ser muy agudas y graves. (debido a que es rápido y completo)
3. Al no pasar el tóxico hígado, los mecanismos de defensa y metabolización
no son eficaces.
4. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la
absorción.
5. La toxicidad depende de la constante de Haber: concentración del
producto en el aire por el tiempo respirado. efecto toxico =C*tª (depende
de la frecuencia respiratoria y volumen)

Absorción cutánea: relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría

de los iones. Presenta un gran espesor 100 micras. Diferentes velocidades de absorción según la
región anatómica, es decir, dependiendo del lugar se absorbe más o menos. El hecho de que sea
una membrana envolvente de protección hace que sea espesa y difícil de atravesar. En zonas con
piel más finas se absorbe más rápido, por ejemplo, la parte interna de brazos y de muslos. Cuanta
más gruesa sea la piel más lento se absorbe el tóxico. Los tóxicos que pueden penetrar por la
piel y causar intoxicación aguda: organofosforados, anilinas, derivados halogenados de los
hidrocarburos, derivados nitrados del benceno, sales de talio. Suelen ser sustancias muy
liposolubles.

6
 Absorción gastrointestinal: esta es la ruta más frecuente de las intoxicaciones. El lugar
más importante de absorción es el intestino delgado, debido a su gran cantidad de
microvellosidades que ocupan un área de 120 m2. Encontramos diversos compartimentos con
particulares características bioquímicas, histológicas y fisicoquímicas. Los factores fisicoquímicos
que influyen son: pH del medio y pK del xenobiótico.

En el estómago debido a su bajo pH se absorben mejor los ácidos débiles y en el intestino

las bases débiles. Estos tóxicos utilizan difusión pasiva principalmente, pero como el intestino es
muy amplio pueden tener diferentes tipos de transporte.

Factores determinantes de la absorción: (Velocidad de absorción en el intestino

delgado)

• concentración: a mayor concentración del toxico mayor velocidad de absorción

• solubilidad: cuanto más liposoluble mayor velocidad
• superficie de absorción: cuanta más superficie mayor velocidad.

Factores complementarios:

• estado de repleción gástrica: en estómago lleno se absorbe más lento. Es más

lenta debido a un problema de espacio, si la membrana de órgano está en
contacto con otras moléculas, es más difícil que pase el fármaco.
• tamaño molecular: a menor tamaño mayor velocidad
• estado de vascularización: a mayor vascularización se absorbe más rápido
• velocidad de tránsito: a mayor velocidad de tránsito menor velocidad porque
tiene menos tiempo en ponerse en contacto con la membrana
• interacciones: facilitan o dificultan el proceso.

Principios de toxicidad por vía digestiva

• No se absorben todos los tóxicos que se ingieren.

• Por la vía gastrointestinal el tóxico que no se absorbe se elimina por las heces
• Los ácidos débiles se absorben en el estómago, mientras que las bases débiles
en el intestino.
• La velocidad de absorción está limitada por el tamaño de la molécula.
• La dilución dificulta la absorción.
• La precipitación disminuye la velocidad de difusión.
• La competitividad con la superficie de absorción disminuye la velocidad de
difusión
• Si se acelera el tránsito disminuya la absorción.

7
Distribución

Es el proceso por el cual se distribuyen los tóxicos en el organismo hacia tejidos y

órganos diana.

Se puede realizar por difusión a distintos compartimentos, sistema tendente al

equilibrio. Mecanismo: filtración capilar + difusión. Excepciones: El organismo pone una
protección especial para proteger las estructuras más importantes: El cerebro (porque lo
controla todo) mediante la barrera hematoencefálica y al feto (para que perpetúe la especie) a
través de la placenta. *en el caso de la placenta y la barrera hematoencefálica, protegen a feto
y al cerebro respectivamente para que no sean dañados por sustancias nocivas, solamente
pueden atravesar dichas barreras sustancias muy liposolubles.

Tóxico libre y tóxico ligado

8
 El tóxico libre es la fracción activa y al unirse con proteínas (albúmina, proteínas
específicas, lipoproteínas y glucoproteínas alfa-1 ácidas) se inactiva y se almacena y a medida
que sale el tóxico, el tóxico se va liberando de las proteínas. El efecto de esta unión consiste en
que:

• disminuye la cantidad de proteínas (esto hace que haya más cantidad de

fármaco libre)
• ocupación previa
• afinidad tóxico-proteína.

Se ve influenciado por una serie de factores:

• Pueden unirse a proteínas como la albumina o las alfa-beta lipoproteínas

(almacenándose en el plasma y tejidos).
• Solamente los tóxicos libres son los que se unen a los receptores.
• La velocidad de entrada de los tóxicos en los tejidos depende de la velocidad
relativa de la sangre.
• También se ve influenciado por el coeficiente de partición L/A
• El paso de sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y
tamaño de la molécula. → filtración o difusión acuosa

Paso a los tejidos:

1. Unión y afinidad por las proteínas tisulares.

2. Liposolubilidad (coeficiente de partición).

3. Fijación selectiva por afinidad química.

4. El grado de ionización (pH y pKa)

Además de estos factores también habrá que considerar:

• La vascularización de los tejidos: aquellos tejidos con mayor aporte sanguíneo

tendrán más probabilidad de incorporar al tóxico desde el torrente sanguíneo.
En líneas generales los tejidos se pueden dividir en 3 grupos dependiendo de su
vascularización:
1. cerebro, corazón, riñón e hígado (los más vascularizados)
2. músculo y pie.
3. tejido óseo y adiposo.

9
 • Tipo de intoxicación: la fijación de los tóxicos no es igual en una intoxicación
crónica o aguda. Ejemplos:
o el plomo en la intoxicación aguda se fija en hígado y riñón, mientras que
en la intoxicación crónica se fija fundamentalmente en la médula ósea
y faneras.
o el benceno en la intoxicación aguda se fija preferentemente en el SNC
(origina una depresión), en cambio en la intoxicación crónica se fija
fundamentalmente a nivel de la médula ósea, produciendo aplasia
medular.

Acumulación selectiva en los órganos (examen)

TEJIDO NERVIOSO Y ADIPOSO: organoclorados y solventes polares.

HUESOS Y DIENTES: plomo, flúor, tetraciclinas, uranio y estroncio. Plomo: se acumula en

huesos, en forma inactiva y parece que no afecta, pero en temporadas de calor, gran radiación
solar, se moviliza y sale a la sangre (parece intoxicación aguda pero no lo es porque el plomo se
ha ido acumulando poco a poco).

UÑAS Y PELO: arsénico

RIÑÓN: mercurio.

MELANINA DE OJO: compuestos policíclicos aromáticos.

HUESOS Y DIENTES: algunos metales y aniones orgánicos. Ej: plomo, fluoruros,

estroncios y uranio. Tetraciclina: prohibidos en niños, se depositan en dientes.

Ejemplos de fijación en sitios de elección:

PLACENTA: DDT, tricloroetileno, plomo, cadmio, alcohol (Alcohólico fetal→

niños que nacen alcohólicos porque su madre lo es y bebe durante el embarazo, esto es
debido a que el alcohol atraviesa la placenta).

GRASAS: insecticidas organoclorados (en grasas de animales, acumulación

durante años, pero en una época de malnutrición o enfermedad aparecen de forma
aguda). Bifenilos policlorados (BPC) → compuestos orgánicos persistentes.

La importancia de la acumulación de los toxico en los tejidos:

• Riesgo para el consumidor por la presencia de residuos.

• Selección de tejidos a la hora de tomar muestras toxicológicas.

• Posible afectación de órganos determinados.

10
 Si un tóxico se acumula en el hígado:

• El hígado va a funcionar mal → donde el tóxico se acumula va a provocar

lesiones.
• Para la toma de muestras → para analizar el tóxico → tomamos en la zona donde
se acumula mayor cantidad.
• Desde el punto de vista de salud pública → peligro para consumidores de ese
alimento.

Metabolismo o biotransformación

El tóxico liposoluble o apolar se transforma por sistemas enzimáticos en hígado y otros

tejidos. De esta transformación se obtienen metabolitos convirtiéndolos en más polares y menos
activos para eliminarlos más fácilmente.

Este proceso consiste en un conjunto de transformaciones que sufre un tóxico en el

organismo, siendo su objetivo final el formar un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y
fácilmente eliminable. Por lo tanto, la biotransformación es un proceso que conlleva dos
implicaciones necesarias:

• disminución de la toxicidad de la sustancia

• eliminar la sustancia del organismo.

Una sustancia muy liposoluble, jamás podrá abandonar el organismo, ya que siempre
encontrará una membrana lipoide en la que disolverse. Por ello, es necesario realizar una
transformación química en la molécula del tóxico en la que se introducen grupos polares,
haciéndose menos liposolubles y más hidrosolubles, de tal modo que facilita la excreción
urinaria.

El conjunto de reacciones metabólicas se lleva a cabo fundamentalmente en la fracción

microsomal hepática (retículo endoplasmático liso de los hepatocitos). No obstante, existen
otros sistemas enzimáticos, que se encuentran en el SNC, riñón, pulmón e intestino, aunque en
menor proporción que en el hígado. Microsomas: fragmentos del retículo endoplasmático liso
hepático, ahí se encuentra la mayoría de las enzimas que se llevan a cabo la biotransformación.

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 La finalidad es:

• Transformación de los xenobióticos en el organismo, resultando en otro(s)

productos.
• El objetivo es transformar los compuestos en más polares, lo cual facilitaría su
eliminación.
• Se puede llevar a cabo en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón,hígado.
• Biotransformación mediante mecanismos enzimáticos localizados
especialmente en los microsomas hepáticos, con la importante participación de
los citocromos.

Fases de la biotransformación (examen)

La biodegradación de los tóxicos se realiza en dos fases, denominadas fase I (que incluye
reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis) y fase II (son reacciones de conjugación).

• FASE I: el compuesto tóxico puede convertirse en uno menos tóxico o en otro

más tóxico que el original. Las reacciones que se dan son de oxidación, reducción
e hidrólisis.
• FASE II: Son reacciones de conjugación (unión). Se unen covalentemente al
compuesto: ácido glucurónico, sulfatos, glutation, aa, o acetatos. Los
compuestos polares formados altamente conjugados son altamente conjugados
son generalmente inactivos y eliminados.

12
 Son reacciones de conjugación en las que se produce la unión del tóxico
transformado en la fase I con compuestos o ligando endógeno dando lugar a una nueva
sustancia hidrosoluble. Dentro de los sistemas que interviene en esta fase destacamos
la conjugación:

• Ácido glucorónico: interviene la enzima glucoril transferasa.

• Mercaptúrica: interviene la glutatión-S-transferasa. En ella se emplean
sustancias esenciales para las células como son el glutatión y la cisteína,
de ahí que una acumulación excesiva con dichas sustancias puede
originar una importante depleción de estas con la consiguiente toxicidad
celular.
• Sulfoconjugación: catalizada por la sulfo-transferasa. Se originan
sulfatos tóxicos.
• Aminoácidos: siendo los más importantes glicina y glutamina.
• Ácido acético: catalizado por la acetiltransferasa, utilizando el acetil
coenzima A como coenzima.
• Grupos metílicos: catalizado por las metiltransferasas, utilizando la S-
adenosi-metionina como coenzima.

La biotransformación también se da en ojo, piel, riñón, estómago, intestino ypulmón.

13
 A parte del hígado, puede haber reacciones de biotransformación en otros órganos:

1. Plasma→ Esterasas → hidrólisis de ésteres.

2. Ojo:
• Metanol → ácido fórmico → necrosis → inhibición de la oxidación de
compuestos en esta zona. Pude producir la ceguera.
• Naftaleno → cataratas
3. Riñón y estómago → enzimas oxidasas → oxidaciones.
4. Intestino → benzopirenohidrolasa.
5. Pulmón → N-metiltransferasa → se metabolizan las aminas.

Metabolitos

El proceso de metabolización tiene interés toxicológico:

1. Se puede engendrar una sustancia más tóxica. Proceso de bioactivación. Ej

Insecticidas organofosforados (paration → paroxon). El paration es un
insecticida que no tiene efecto pero que al ingresar al organismo se oxida a
paraxon que si tiene efecto.
2. Explica el mecanismo patogénico de la intoxicación. Ej. Alcohol, superoxidación,
etc. Alcohol→las trasformaciones del alcohol es mediante oxidaciones que se
transforma por la enzima alcohol deshidrogenasa y se convierte en
formaldehido y posteriormente tras otra oxidación a etanal que si es tóxico.

14
 El proceso de metabolización tiene su importancia en toxicología por varias razones:

• Actúa como mecanismo desintoxicante: por ejemplo, el CNH, que da lugar a

derivados destoxicados por varias vías. En efecto, el CNH reacciona con la
glucosa y forma un compuesto de siete átomos de carbono, que es atóxico. A su
vez por unión con compuestos azufrados, catalizado por el enzima rodanasa,
forma un sulfocianato atóxico.
• Puede engendrar una sustancia más tóxica (proceso de bioactivación). Por
ejemplo: el paration (un insecticida organofosforado) se metaboliza por
oxidación a paraoxón que es el responsable de la inhibición de la
acetilcolinesterasa; el metanol se oxida por la acción de la ADH a formaldehido
y ácido fórmico, que son los responsables de la toxicidad del metanol.
• Explica el mecanismo patogénico de la intoxicación.
• Aplicación al tratamiento de la intoxicación. El metanol, gracias al alcohol
deshidrogenasa (ADH) pasa a formaldehído y ácido fórmico. La ADH, aunque es
un enzima que oxida todo tipo de alcohol, tiene especial afinidad por el etanol.
La terapéutica basada en lo anterior consiste en administrar etanol por vía
endovenosa que consumirá la ADH en su oxidación dejando el metanol sin
oxidar a formaldehído y ácido fórmico que son los verdaderos agentes de la
intoxicación.
• Utilidad en la investigación toxicológica: Algunos tóxicos se eliminan por la orina
sin ninguna modificación, no obstante, otros se eliminan como formas
conjugadas. Cuando la sustancia se elimina conjugada, deberá ser previamente
hidrolizada para su análisis e identificación.

Factores que influyen en la biotransformación

• INTRÍSECOS (del tóxico):

1. liposolubilidad
2. unión a proteínas
3. dosis
4. vía de entrada
5. vía de excreción.
• INDIVIDUALES:
1. Especie:
▪ Reacciones microsomales: animales terrestres (mamíferos, aves, reptiles)
▪ Piel: animales acuáticos (peces y anfibios)
▪ Gato: baja glucuronización
▪ Perro: no poseen N-acetiltransferasa
▪ Conjugación con aminoácidos:
i. primates: glicina y glutamina
ii. aves: ornitina
2. Raza
3. Edad
4. Sexo

15
 5. polimorfismos genéticos (Diferencias genéticas):
▪ hipersensibilidad succinilcolina (esterasa)
▪ Acetilación
6. Nutrición/Dieta:
▪ Deficiencias de Ca, Cu, Fe, Mn, Zn, VitC, VitE, VitB, Proteínas.
▪ Ayuno prolongado
7. enfermedades
8. inducción/inhibición.

Excreción

Es el mecanismo por el cual expulsamos fuera del organismo el tóxico.

Vías de excreción

• Pulmones: se expulsan gases y líquidos volátiles. Análisis aire aspirado, como por
ejemplo la prueba de alcoholemia. Tóxicos volátiles.
• Bilis: se excretan sustancias liposolubles, aminas aromáticas. El análisis se realiza del
ciclo enterohepático, tiene interés analítico. Polaridad, PM mayor de 500 y grupos
ionizables.
• Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina. Importancia
para animales lactantes y para la salud pública.
• Orina, sudor, lágrimas y saliva: sustancias hidrosolubles, sales y alcohol. Importancia en
lactantes y salud pública
• Heces: compuestos ingeridos, pero no absorbido, o los excretados por la bilis; en
pequeña proporción, por difusión desde los vasos sanguíneos intestinales.
• Renal: el análisis se realiza de la orina. Forzar eliminación.
o Filtración glomerular: (condiciones para el filtrado) el tamaño molecular para
atravesar el filtrado es limitado y han de ser sustancias hidrosolubles. Sustancias
con alto coeficiente L/A no pasarán o serán reabsorbidas de nuevo.
o Secreción tubular activa: paso de numerosos xenobióticos ácidos y básicos por
mecanismos de transporte activo.
o Reabsorción: se produce en los túbulos por mecanismos de difusión pasiva.

Ejemplos de excreción

• Pulmones:
o Tóxicos gaseosos y volátiles: hidrocarburos de bajo punto de ebullición,
alcoholes, cetonas, CO, CNH, aminas y algunas grasas (colesterol, etc.).
• Jugo gástrico:
o Bases, alcaloides (nicotina, estricnina, etc.).
• Bilis:
o Compuestos de alto peso molecular, generalmente como conjugados de sus
metabolitos.
o Sustancias liposolubles emulsionadas, conjugadas (glucuronatos)
o Compuestos policíclicos (benzopireno) y colorantes (aminas aromáticas)

16
 • Leche:
o Sustancias liposolubles e hidrosolubles
o Alcohol
o Nicotina
o Aflatoxinas
o Plaguicidas orgánicos
• Orina, saliva, lágrimas y sudor:
o Sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular. Sales metálicas, ácidos, bases,
alcohol, cianatos.
• Heces:
o Compuestos ingeridos, pero no absorbidos o los excretados por la bilis; en
pequeña proporción, por difusión desde los vasos sanguíneos intestinales.
• Pelo:
o Xenobióticos (orgánicos e inorgánicos) presentes en la sangre en el momento
del nacimiento del pelo se fijan a la matriz de éste, y reflejan un «perfil
cronológico» de la exposición o consumo.

APLICACIONES DE LA TOXICOCINÉTICA

1. Estimación de las velocidades de absorción, metabolismo y eliminación de los

xenobióticos y del grado de unión de estos a las proteínas transportadoras, así como
elaboración de modelos que permitan interpretar tales datos frente a distintas
condiciones fisiológicas, patológicas o ambientales.
2. Conocimientos que permitan disminuir la biodisponibilidad de los tóxicos absorbidos.
3. Favorecer la interpretación química de las determinaciones de los xenobióticos en
muestras corporales.
4. Cálculo de la capacidad límite de metabolismo o excreción de un tóxico.
5. Estudio de la interacción de xenobióticos entre sí y con los alimentos.
6. Detección y explicación de algunas reacciones indeseables de los medicamentos
7. Predicción de la acumulación y transferencias de compuestos químicos entre los seres
vivos y el medio ambiente (ecotoxicología)

DIFERENCIAS ENTRE TOXICOCINÉTICA Y FARMACOCINÉTICA

Existen importantes diferencias entre ambas, que derivan, fundamentalmente, de que

las dosis tóxicas son más altas que las terapéuticas lo que frecuentemente da lugar a:

1. Saturación de distintos procesos cinéticos.

2. Producción de lesiones por los tóxicos en los órganos de absorción,
biotransformación o excreción, lo que altera estas funciones.
3. Fijación o almacenamiento de muchos tóxicos en ciertos tejidos, como huesos,
uñas o pelos, sin interés en Farmacología, pero importantes en Toxicología.
4. Los estudios farmacocinéticos se realizan sobre plasma y orina mientras que en
los toxicocinéticos se usan también la sangre total (porque muchos tóxicos son
liposolubles o van unidos a los hematíes), el aire espirado y las vísceras, además
de las faneras citadas.

17
TEMA 10, 11 Y 12: TOXICODINAMIA

TOXICODINAMIA

Estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos
vivos (Mecanismos de acción).

FASES DEL FENÓMENO TÓXICO

Fase de Exposición

Fase toxicocinética

Fase toxicodinamia

TOXICIDAD

La presencia de un tóxico en el medio (agua, aire, etc.) sólo indica riesgo, es decir,
probabilidad de que ocurran efectos adversos. Cuando penetra en el organismo e interactúa con
sus dianas o receptores dando lugar a una respuesta biológica entonces hablamos de
impregnación. Sin
embargo, no se considera
intoxicación propiamente
dicha hasta que no
aparecen síntomas o
signos tóxicos; es decir,
cuando las alteraciones
bioquímicas han
alcanzado tal intensidad
que se manifiestan
clínicamente.
Obviamente, las medidas
preventivas de la
intoxicación surtirán más
efecto si se aplican
durante la fase de riesgo o
de impregnación.
NECROSIS Y APOPTOSIS

Diferencias en las características de los procesos de necrosis y apoptosis

Característica Necrosis Apoptosis

Estímulo Agresión masiva, toxinas, Condiciones fisiológicas y

anoxia, caída de ATP patológicas sin caída de ATP

Requerimientos de Ninguno Dependiente de ATP

energía

Histología Lisis del citoplasma y Condensación de cromatina, cuerpos

organelas. Se da en apoptóticos. Se da en células
sectores de tejido aisladas

Patente de ruptura de En tamaños irregulares Fragmentos de 185 pares de bases o

ADN múltiplos.

Membrana plasmática Lisis Intacta, con alteraciones

moleculares

Fagocitosis de las células Fagocitos inmigrantes Células vecinas

muertas

Reacción tisular Inflamación Sin inflamación

CLASES DE MECANISMOS

1. Mediados por receptores: Acción específica; Órganos diana. R: especificidad,

reversibilidad, saturabilidad.

2. No mediados por receptores:

• Específica:

- Interacción con moléculas pequeñas o iones → quelatos

- Reemplazo o sustitución → Ca por Pb

- Suplantación de metabolitos por antimetabolitos → productos o

funciones erróneas → análogos de bases púricas, pirimidínicas, aa, …

• Inespecíficas:

- Alteraciones en la permeabilidad de la membrana: + o – reversibles, en

función de la intensidad del efecto.

- Alteraciones irreversibles:

o Por acciones destructivas de carácter cáustico, destrucción

del tejido.

o Por acciones oxidantes por formación de combinaciones

químicas estables del tóxico con constituyentes de
membranas o componentes subcelulares.

Procesos:

o Causticación.
o Por uniones con reactivos electrofílicos: Radicales Libres y
peróxidos, reactivos del NO, tioles reactivos.
o Por alteración de la homeostasis del Ca. Ejemplo en la
imagen.
 3. Procesos desencadenados por reacciones inmunitarias: (inmunotoxicología)

• Por sensibilidad adquirida por contacto con sustancias químicas (estimulación

del SI): Alergia o hipersensibilidad.

• Procesos de inmunodepresión o inmunosupresión: disminución de las defensas

inmunitarias (bloqueo del SI)

• Fenómenos de autoinmunidad: reacciones contra el propio cuerpo.

El tóxico actúa como hapteno, para ello se tienen que unir a una proteína, produce una
disminución de linfocitos (inmunosupresión) o un aumento de linfocitos (hipersensibilidad).

En el caso se la autoinmunidad actúa sobre un órgano que va a secretar unas sustancias

llamadas autoanticuerpos que el organismo no reconoce como propia y genera la
autoinmunidad.

ESTRÉS OXIDATIVO Y NITROSATIVO

Radical libre: es un átomo o molécula que posee uno o más electrones no apareados
girando en sus órbitas externas.

Esta condición, químicamente muy inestable, lo torna sumamente activo puesto que el
electrón impar o solitario “busca desesperadamente una pareja” para salir del desequilibrio
atómico.
 Producción de Radicales libres

Endógenas Exógenas

Respiración celular Catecoles

Proceso fagocítico N-nitrosoureas

Oxihemoglobina Paraquat

Metales de transición Rayos X

Activación de NOS Luz UV

Hiperactividad de xantinas oxidasa

Metabolismo ácido araquidónico

FUENTES DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO:

Exógenas:

o Humo de cigarrillos
o Luz solar
o Oxidación de drogas (CCl4)
o Radiaciones ionizantes
o Shock térmico
o Sustancias cíclicas de naturaleza redox (paraquat). Paraquat: afecta sobre todo
a neumocitos porque produce cirrosis pulmonar debido a que en su molécula
hay dos NH +.

Endógenas:

o Transporte de electrones mitocondrial

o Reacciones del complejo citocromo P450 en RE (metabolismo de xenobióticos)
o Metabolismo de ácidos grasos de peroxisomas
o NADPH oxidasa de membrana (especialmente en células inflamatorias)
o Subproductos de R. enzimáticas (xantina oxidasa)
o Células fagocíticas

ACCIÓN DE LOS RADICALES LIBRES:

Sobre los lípidos: Peroxidación lipídica:

o Iniciación: LH +X* → L* + XH
o Propagación: L* + O2 →LOO* // LOO* + LH → LOOH + L*
o Terminación: 2 LOO* → LO+ O2 + LOH // 2L*→ L-L
 Sobre las proteínas:

o Oxidación de cadenas laterales de aminoácidos

o Formación de puentes intercatenarios Ruptura de la cadena proteica
o Oxidación del esqueleto carbonado

Sobre los hidratos de carbono:

Glucosa → Autooxidación → RL

Proteínas → Bases de Schiff → Productos de Amadori

Productos de Maillard  Deoxiglucosomas

Sobre los ácidos nucleicos:

Rotura de bases por hidroxilación

RL → Entrecruzamientos de las bandas de ADN

Cambios mutagénicos y problemas cancerígenos

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS

Especies reactivas de oxígeno (ERO) Especies reactivas de nitrógeno (ERN)

O -*: Radical superóxido NO: óxido nítrico

2

H2O2: Peróxido de hidrógeno ONOO-: radical peroxinitrito

HO: radical hidroxilo

1O2: oxígeno singulete

ANTIOXIDANTES

Sustancia que, presenta a bajas concentraciones respecto a las de un sustrato oxidable

(biomoléculas), retarda o previene su oxidación.
CLASIFICACIÓN

Exógenos:

• Vit E
• Vit C
• Betacaroteno
• Flavonoides

Endógenos:

• Glutation
• Coenzima Q:
o Cofactores:
▪ Cobre
▪ Selenio
▪ Manganeso
o Enzimas:
▪ SOD
▪ Catalasa
▪ GPx
 Parece que los tejidos más afectados por diferentes productores de radicales libres son:
(VAN NÚMERO CON NUMERO)

o Diana:
1. Hepatocito
2. Neumocito
3. Células endoteliales vasculares
4. Células bronquiolares
o Tóxico:
1. Cl4C → imagen de arriba.

2. Paraquat. Su órgano diana es el pulmón.

3. Alcaloides de pirrolizidina
4. Compuestos furánicos (4-ipomeanol, etc), Cl4C, bromobenceno

PRINCIPALES TIPOS DE ACCIONES TÓXICAS

1. Interferencias con la acción de las enzimas:

• Inhibición irreversible: OF (colinesterasa); hg, Ag, Pb (enz SH). Inhibe la
acetilcolinesterasa de manera irreversible los organofosforados y los
carbamatos. La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina que funciona como
neurotransmisor. Los organofosforados producen el aumento de esta hidrólisis
perdiendo al acetil colina como neurotransmisor y nos quedamos sin él hasta
que se sinteticen de nuevo. EXAMEN: ¿QUE COMPUESTOS ACTÚAN SOBRE LA
ACETIL-COLISTERASA? R: carbamatos y organofosforados.
• Inhibición reversible: antimetabolitos. (aplicación en terapéutica del cáncer)
• Desacopladores de la Fosforilación Oxidativa: dinitrofenol. La síntesis de ATP va
por un lado y los electrones por otro. Esta energía se pierde en forma de calor.
Hace un tiempo se utilizaba como adelgazante.
• Síntesis letales (un toxico que se introduce en un ciclo biológico): Ejemplo: F →ac
fluoroacético → ác fluorocítrico (tóxico). Se llama letal porque el producto final
es un tóxico.
• Secuestro de metales esenciales para las enzimas (Fe, Cu, Co, Zn, Mn…):
Ditiocarbamatos (Cu) → - →AcetaldehidoDH. Secuestran metales y a las
enzimas los queda sin cofactores.
• Inhibición de la trasferencia de oxígeno: CN- y CNH → - →citocromooxidasa (son
inhibidas por los cianuros, se encuentran en la respiración celular las
citocromooxidasa)

9
 2. Bloqueo del transporte de oxígeno por hemoglobina
• Por CO: Co-Hb. La carboxihemoglobina es más estable que la oxihemoglobina
por lo que se une el CO a la hemoglobina en vez del O2. Como terapia se utiliza
la oxigenoterapia a alta presión.
• Formación de metahemoglobina: anilina, nitritos, cloratos. Transforman
hemoglobina en metahemoglobina.
• Procesos hemolíticos: derivados de hidrazina, benceno… Tóxicos que provocan
hemólisis.
3. Interferencia de funciones generales celulares:
• Acción anestésica
• Interferencia con la neurotransmisión (AcCol, A, NA): curarizantes, toxina
botulínica. Contracción muscular
• Interferencia con la síntesis de ADN o ARN: sust alquilantes
• Acción citostática: antitumorales.
• Acción inmunodepresora: corticoides. Son bueno antinflamatorios, pero como
efecto secundario tiene una acción inmunosupresora.
• Acción mutagénica: sust alquilantes
• Acción carcinogénica: benzopirenos, alquitranes. Aquellas que por acción
prolongada producen cáncer.

4. Reacciones de hipersensibilidad:
• Alergia
• Fotosensibilización: (LUZ) Absorción por cualquier vía provocando una
excitación molecular de radicales libres, cuando el tóxico es activado por la luz.
El tóxico no tiene efecto si no es activado por la luz.
o Reacción fotoalérgica: Esa sustancia que ha entrado se convierte en
hapteno y genera una reacción alérgica.
o Reacción fototóxica: Reacciones radicalarias, oxidaciones,
peroxidación lipídica.
5. Irritación química de tejidos:
• Dermatitis química:
i. vesicantes (producen vesículas, ampollas): ag alquilantes, mostazas
nitrogenadas...
ii. acción queratolítica (rompe el pie): ac salicílico (se utiliza como antidurezas),
nitrato de plata
iii. sustancias cáusticas: Ácidos y bases
• Gases irritantes: fosgeno, SO2, NO2
• Gases lacrimógenos: cloropicrina, acroleína. Facilita la secreción de lágrimas.

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

• Irreversible: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en

organofosforados o inespecífica como en los metales. Ej: plomo, arsénico, mercurio
• Reversible: Intoxicación por carbamatos.

10
 Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición enzimática y tipo de daño
que producen

Producto químico Enzima inhibida Función alterada

CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular

Organofosforados, Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica

Carbamatos colinérgica

Plomo Hemosintetasa, ALA- Síntesis hemática

deshidrogenasa

Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo

UTILIDAD PRÁCTICA DE SU CONOCIMIENTO

Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas;
pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. intoxicación por plomo

Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran

parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir
esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación pororganofosforados.

Tratamiento en la intoxicación por cianuros:

La hemoglobina se transforma en metahemoglobina por metahemoglobizantes, como

por ejemplo los nitritos. Los cianuros se asocian a la metahemoglobina y para tratarla se puede
añadir sulfuros y produce otro compuesto que es soluble con la orina y es menos tóxico que el
cianuro.

El problema está en que me pasase de nitratos y produjese mucha metahemoglobina,

pero si me paso tengo el azul de toluina para contrarrestar el efecto.

11
IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN

• Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico

• Aplicar pruebas diagnósticas

• Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación

• Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

Medio ambiente Toxico Individuo

Luz Vehículo Especie: cabra resistente a la

cicuta, conejo a la atropina y
Tª ambiental Concentración del tóxico cobaya y conejo a la belladona

P atmosférica Dosis del tóxico Raza: negra es más resistente y

orientales metabolismo más
Sonido Solubilidad, pKa
lento del alcohol.
Tiempo---Cronotoxicología Vía de entrada
Sexo (hormona)
Velocidad de entrada: Si el
Edad
tóxico entra a la misma
velocidad que sale no es un Estado de salud
tóxico porque no se
absorbe. Dieta: la grasa aumenta o
disminuye el efecto de un
Composición fármaco. Proteínas, sin ellas no
se pueden crear las enzimas.
Coincidencia con otros
xenobióticos Factores genéticos

Idiosincrasia: características
propias del individuo.

Alergia

Tolerancia

12
FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO AMBIENTE

Temperatura: A altas temperaturas la velocidad de las reacciones aumenta, además

modifica la vasodilatación superficial (para favorecer o reducir las pérdidas de calor) con lo cual
altera el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega a los
receptores. Ej. Saturnismo. Regla general: a mayor temperatura mayor velocidad. También
existen otros compuestos que a bajas temperaturas la toxicidad disminuye, pero llegan un
momento que al aumentar la temperatura aumenta la toxicidad. También otros compuestos se
quedan estables y a una cierta temperatura comienza a cumplir la regla general.

Presión: Ley de Le Chatelier (la velocidad de las reacciones químicas es proporcional a la

presión). Si tomas alcohol en una estación de esquí y luego bajas presenta una intoxicación etílica
más aguda debido a la presión.

Dosis y concentración: Cualquier sustancia puede ser tóxica en dependencia de la dosis

a la que se administra. Es uno de los factores que más influye en la toxicidad potencial de un
químico.

Composición: Es frecuente el criterio de considerar el tóxico como sustancia única, y no

como formulación. Ej. Plaguicidas que tienen como vehículo un hidrocarburo. Adición a
plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial tóxico.

Composición del agente químico: Importante → La posibilidad de que la exposición

tóxica puede ser el resultado de uno o más agentes químicos.

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS:

• Estado físico: gas, líquido, sólido

• pH

• Estabilidad química

• Cambio estructural

• Presión de vapor: Importante cuando la vía de exposición es la inhalatoria

• Grado de ionización

• Coeficiente de partición

13
EDAD Y MADUREZ

Características de la edad que influyen en la toxicidad:

• Absorción:
o Vaciamiento gástrico lento y aumento de la absorción intestinal por
mayor permeabilidad
o La absorción dérmica está aumentada.
• Distribución:
o Mayor proporción de agua
o Hipoalbuminemia frecuente
• Metabolismo:
o Los procesos metabólicos no están desarrollados.
o El sistema enzimático no está suficientemente estimulado para
metabolizar xenobióticos, por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD GERIÁTRICA

• Deterioro de la función hepática y renal

• Incremento del pH del jugo gástrico
• Disminución de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa
• Menor proporción de albúmina plasmática y otras proteínas transportadoras
• Aumento del tejido adiposo y disminución de la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETÉTICOS

Dietas bajas en proteínas pueden producir:

• Disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, lo que implica un aumento

de la fracción libre de tóxico no ligado a proteínas y por consiguiente una
toxicidad aumentada.
• Disminución del nivel de enzimas microsomales hepáticas y una consiguiente
alteración en el metabolismo de los tóxicos.
• Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la
absorción de xenobióticos. Ej: el calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su
absorción. El alimento rico en grasa aumenta la absorción de la griseofulvina;
también de ciertos plaguicidas.

En conclusión, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto químico

no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues
éste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente
descritos.

14
TEMA 13, 14 Y 19: TOXICOLOGÍA EXPERIMENTAL Y EVALUACIÓN DEL
RIESGO.

La toxicología experimental es aquella que se realiza en el laboratorio con animales de

experimentación, órganos o tejidos o células individualizados (estudios in vivo e in vitro) dirigida
a la evaluación de la toxicidad y del riesgo de las sustancias químicas y su mecanismo de acción.

El conocimiento de la toxicidad de las sustancias se obtiene de previsiones teóricas,

estudios retrospectivos en caso de intoxicación, ensayos experimentales en animales y plantas
y, en muy contadas ocasiones, en humanos (implicaciones éticas y legales). La toxicidad humana
estimada se obtiene de estudios retrospectivos sobre intoxicaciones.

La toxicidad es el grado de efectividad de una sustancia tóxica en humanos, animales,

plantas o microorganismos.

Este efecto adverso puede tomar varias formas como enfermedad, deformidad,
modificaciones del comportamiento, cambios en la reproducción, daño genético o muerte.

La toxicidad se evalúa mediante bioensayos que consisten en exponer organismos vivos

(algas, bacterias, vegetales y fauna en general) a sustancias tóxicas a diferentes concentraciones
y registrar los efectos sobre los mismos.

Finalmente, se determina para cada concentración para cada concentración el número

de organismos afectados, dato con el que se pueden establecer varios parámetros:

• CL50 (concentración letal media): concentración de tóxico que causa la muerte

en el 50% de los organismos ensayados.
• CE50 (concentración efectiva media): concentración de tóxico que produce el
50% del efecto tomado como indicador de toxicidad.
• Concentracion inhibitoria: concentración de tóxico que inhibe un proceso
biológico, tal como la reproducción en un determinado porcentaje.

Los estudios toxicológicos en plantas se aplican a estudios de productos fitosanitarios,

estudios de fitotoxicidad de productos agrícolas y estudios de metabolismo, transformación y
retención de sustancias tóxicas por vegetales de consumo animal y humano (límite máximo de
residuos (LMR)).

La experimentación con animales fue utilizada por antiguos farmacólogos y toxicólogos

para establecer principalmente DL50 (1900). La presión de las sociedades protectoras y la mayor
sensibilización hizo que se disminuyera el uso de animales y se buscaran algunos métodos
alternativos. En 1990 se establecieron normas éticas y aspectos regulatorios, sin menoscabo del
progreso científico.

El toxicólogo tiene el deber moral de diseñar sus experimentos de forma que obtenga la
mayor cantidad de información posible a partir del menor número de animales.
 Se ha optado por realizar estudios toxicológicos alternativos, y cuando ya se han
obtenido un buen número de datos y alcanzado suficientes conocimientos sobre un
determinado tóxico se procede a realizar estudios en animales, lo que supone una reducción en
el número de estos.

Los objetivos de la experimentación toxicológica son conocer los peligros o la toxicidad

intrínseca (clasificación y etiquetado), los efectos tóxicos y su reversibilidad (fisiopatología), los
mecanismos y las dianas (órganos, células o moléculas), la diferente susceptibilidad entre
especies, sexos y grupos, la cinética y el metabolismo, los medios diagnósticos, las medidas
terapéuticas y evaluar el riesgo y establecer niveles de seguridad y las medidas de prevención.

Los principios de la experimentación toxicológica son:

1. Es posible reproducir experimentalmente en animales la mayoría de los

procesos tóxicos.
2. La aplicación a animales de dosis altas de tóxicos es útil para descubrir posibles
peligros para el hombre y animales.
3. Es posible extrapolar cuantitativamente muchos de los efectos tóxicos
observados en animales de experimentación.
4. Es posible reproducir in vitro determinados efectos tóxicos manifestados in vivo.
5. Pueden emplearse determinadas especies animales o vegetales como
centinelas o representantes de los efectos tóxicos de otras especies.

El planteamiento de un protocolo tradicional de toxicología experimental con animales

presenta unas cuestiones que se deben resolver como la especie animal a utilizar, número total
y de grupos de animales, selección de las dosis y los grupos, vías de administración que se deben
emplear y el tiempo de duración del estudio.

Especie animal

Por lo general se usan animales pequeños como ratones, hámster, ratas, cobayas,
conejos o perros; y en caso más concretos aves, peces, gatos y monos. Los animales transgénicos
se usan para estudios muy particulares.

Para mayor seguridad y fiabilidad de los datos experimentales, se utilizarán más de una
especie animal; se repetirán los ensayos en otros no roedores si se han utilizado roedores; se
utilizará siempre la mitad de los individuos de cada sexo; si se usan individuos de un solo sexo,
debe quedar consignado en los resultados del estudio; y los animales procedentes siempre de
un bioterio garantizado (asegura el empleo de animales sanos, de una cepa estabilizada, con
alimentación apropiada y adecuada higiene).
Nº de animales

Para el cálculo del número de animales se realizan previamente estudios estadísticos,

pero siempre disminuyendo lo más posible el número de animales.

Vías de administración experimental

Se establece dependiendo del tipo de producto. En lo posible se elige la vía de

administración por la cual el hombre/animal la absorbe.

Es importante estudiar la naturaleza del vehículo o medio de dilución empleado.

También el estudio de un grupo de animales control (negativo y positivo).
Tiempo de duración del estudio

Los estudios de la toxicidad aguda tienen como objetivo la determinación del potencial
tóxico de una sustancia química tras una sola exposición, y el mejor indicativo es DL50.

La utilidad de la DL50 está en clasificar las sustancias por su peligrosidad, permitiendo

su etiquetado, y ayudar en la selección de las dosis de ensayo en estudios por dosis repetidas.

En los estudios de toxicidad aguda mediante la determinación de la DL50 por vía oral se
realizaba por el método clásico (OCDE 401), que consiste en varios grupos experimentales
tratados simultáneamente con dosis diferentes seguidas de interpolación. Actualmente está
derogado. Los sistemas secuenciales se usa un grupo por etapa, y la dosis se decide según el
resultado del grupo anterior: método de la dosis fija (OCDE 420), método de la clase tóxica aguda
(OCDE 423) y método arriba y abajo (OCDE 425).
Las observaciones que se deben realizar serían:

• En cuanto al aspecto físico: posiciones extrañas, posiciones de la cola y orejas,

piloerección, salivación, lagrimeo, moqueo y excreciones.
• En cuanto al comportamiento: consumo de agua y alimentos, actividad o
inactividad espontáneas, comportamiento exploratorio, agresividad, fonación y
vocalización, sedación y estudios del condicionamiento operante.
• Respecto a exámenes físicos: tono muscular, temblores musculares,
convulsiones, convulsiones tras estímulos, parálisis, catatonia, alteración de
reflejos (corneal, palpebral, de retirada, etc), tamaño de la pupila, opacidad
corneal, sensibilidad al dolor, lesiones en piel, exámenes electrofisiológicos
(polígrafo, ECG, EEG, etc) y muerte (posición de la cabeza, extremidades y cola).
• En hematología (periódicamente y al final): hemograma, recuento leucocitario
y plaquetario, hemoglobina, hematocrito y resistencia de los hematíes.
• En química sanguínea (periódicamente y al final): glucemia, proteínas,
coeficiente albúmina/globulinas, colesterol, lípidos, triglicéridos, transaminasas,
fosfatasa alcalina, creatinfosfacinasa, alantoína, urea e inmunoglobulinas.
• En orina (periódicamente y al final): volumen, pH, color, sedimentos, glucosa,
albumina, cuerpos cetónicos, pigmentos biliares, sangre y alantoína.
• Autopsia de animales muertos o sacrificados: posición de la cabeza,
extremidades y cola, exámenes macroscópicos, peso de los órganos e
histopatología (óptica y electrónica).
Ensayos de mutagenicidad

Los ensayos de mutagenicidad se basan en la inducción de cambios hereditarios

(mutaciones) en el genotipo de una célula como consecuencia de alteraciones o pérdida de
genes o cromosomas (o parte de ellos).

Utilizan organismos diversos mediante los cuales se pueden detectar distintos tipos de
mutaciones: las bacterias Salmonella typhimurium y Escherichia coli, la mosca Drosophila
melanogaster, la levadura Saccharomyces cerevisiae, roedores, células de mamíferos en
cultivos, etc.

Cabe diferenciar tres categorías de ensayos:

1. Ensayos que detectan mutaciones genéticas.

2. Ensayos que detectan alteraciones cromosómicas.
3. Ensayos que detecta interacción con el ADN.
Ensayos de carcinogenicidad

El cáncer se caracteriza por la replicación y crecimiento descontrolado de las células

somáticas del organismo. Es el resultado de dos procesos sucesivos: aumento de proliferación
celular (tumor o neoplasia) y adquisición de capacidad invasiva que les permita escapar de su
lugar natural, colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos (metástasis). Si solo ocurre la
primera fase se considera un tumor benigno. En el segundo caso se denomina tumor maligno o
cáncer. Las metástasis son las responsables de la gran mayoría de la muerte por cáncer.

El cáncer es la condición que se caracteriza por la replicación y crecimiento

descontrolado de células somáticas del organismo. Dependiendo de la localización, se denomina
de diferente forma: adenoma o adenocarcinoma (células epiteliales), sarcoma (células del tejido
conectivo o muscular), leucemias o linfomas (células sanguíneas) o neuroblastos y gliomas
(células del sistema nerviosos).
 El proceso de formación de un tumor a partir de una célula implica la acumulación
sucesiva de alteraciones en los genes durante el periodo de años de crecimiento hasta que se
hace aparente. Las células van adquiriendo alteraciones en su material genético que les
proporciona ventaja en cuanto al crecimiento frente a las normales, van siendo seleccionadas y
serán mayoritarias en el tumor, Así, el proceso de carcinogénesis tumoral se compone de
alteración genética (mutación), competición y selección celular y tiene lugar durante años.

Un carcinógeno es una sustancia química cuya administración a grupos de animales

conduce a un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de neoplasmas de uno,
o más, tipos histológicos, comparado con lo observado en un grupo control de animales, que no
reciben dicha sustancia.

Pueden darse una o varias de las siguientes situaciones:

• Que en el grupo de animales tratados se aumente la frecuencia de tumores,

también presentes en el grupo control.
• Que en el grupo tratado aparezcan tumores nuevos, no presentes en el grupo
control.
• Que en el grupo tratado se adelante el desarrollo de los tumores con respecto
del control.

Estudios teratogénicos

En ellos se estudia la capacidad para producir malformaciones fetales cuando la

sustancia se administra a la madre durante la gestación. Se suelen realizar en ratones, ratas y
conejos; normalmente 2 especies en 3 dosis, mediante un control positivo y negativo; y se realiza
una minuciosa observación del esqueleto de los fetos recién nacidos.

Estudios sobre la reproducción

Se estudia la ovulación, concepción, implantación, gestación, desarrollo embrionario,

desarrollo fetal, lactación y desarrollo postnatal inicial. Se realiza en 2 o 3 generaciones sucesivas
y la dosificación sería en machos y hembras durante 60 días antes del apareamiento y durante
toda la gestación y lactación, y a la descendencia en el destete, crecimiento, gestación y
lactación.

Se busca información sobre el índice de fertilidad, duración de la gestación, animales

nacidos vivos y muertos, supervivencia a los 5 días y al destete, numero de ejemplares de cada
sexo, pesos corporales, anomalías visibles a simple vista, exámenes microscópicos sobre
descendientes seleccionados e información sobre embriotoxicidad y teratogenicidad.

Pruebas de irritación ocular

Se realiza mediante la deposición de una sustancia en el saco conjuntival de un ojo de

un conejo alvino, mientras que el otro ojo sirve de testigo. Se observa de la respuesta del ojo y
de las estructuras que lo rodean a intervalos periódicos durante 72h.
Pruebas de irritación cutánea

Se aplica de la sustancia sobre la piel afeitada de un animal (conejo albino), se pone un

vendaje y se realiza una observación periódica.

Pruebas de irritación tisular

Se aplican fármacos intramuscularmente, de forma subcutánea o intramamaria. Se

estudia el grado de tumefacción, edema, hemorragia, necrosis, contaje de leucocitos en la leche.

Estudios de toxicidad por vía inhalatoria (OCDE 403)

El objetivo es evaluar y estimar las propiedades toxicas de gases, volátiles, aerosoles y

materias particuladas, además de poder clasificar el producto. Las condiciones son disponer de
5 machos y 5 hembras, 3 niveles de concentración, un tiempo de exposición menor a 4 horas,
observación durante 14 días y un examen clínico dos veces al día. La interpretación se lleva a
cabo por daños y muerte.

Ensayos de toxicidad para el medio ambiente

Son ensayos que se realizan en una especie acuática o terrestre (algas, daphias o peces),
ensayos de microcosmos (exposición en el laboratorio con diversas especies), ensayos de
macrocosmos (en piscinas/acuarios en el exterior con gran variedad de especies) y estudios de
campo (aún mas amplios).

ESTUDIOS IN VITRO

Se realiza un seguimiento del cultivo (viabilidad, multiplicación y contaminación) y llevar

un control sobre cambios morfológicos (efectos de hormonas, de tratamientos con
medicamentos, de iones, interacciones, etc).
Simuladores y modelos virtuales con base estadística o in silico

Se trata de una de las alternativas más recientes y en las que más se está invirtiendo
para el desarrollo de nuevos modelos que simulen a la perfección las reacciones de un ente
biológico. Si bien se entiende que en el campo biológico es muy difícil aplicar modelos
matemáticos, sí que se ha demostrado que una combinación de estos con bases de datos
estadísticos complejos puede dar lugar a una recreación bastante cercana a las condiciones del
experimento en un animal real.

Ventajas de los ensayos in vitro

• Son ética y moralmente más aceptables que los ensayos in vivo.

• Requieren un numero considerablemente menor de los animales, pues con fracciones
de los órganos de un solo animal pueden realizarse cientos, incluso miles, de ensayos in
vitro.
• Utilizan material biológico muy homogéneo y permiten estudiar las acciones del
compuesto sobre una determinada población celular o fracción subcelular aislada en la
que se presuponga la diana principal o secundaria (se evitan las interferencias).
• Facilitan determinados estudios especializados, como los electrofisiológicos y los
toxicocinéticos de captación, transformación y eliminación de sustancias, etc.
• Son más fácilmente objetivables y cuantificables.
• Los resultados presentan mayor reproducibilidad.
• Posibilitan una mayor precisión en el control directo de la dosificación.
• Permiten el control absoluto de la duración del periodo de contacto con el producto
evaluado.
• Facilitan el estudio de los mecanismos de acción tóxica, diferenciando la lesión primeria
de las que se desencadenan a continuación, al ser posible interrumpir o modificar el
proceso en cualquier momento.
• Permiten estudiar las influencias toxicocinéticas más fácilmente y con mayor
profundidad.

Inconvenientes de los ensayos in vitro

• La necesidad de utilizar más de un sistema de ensayo.

• La carencia de las complejas interacciones existentes entre los distintos órganos.
• La generalmente limitada duración de la actividad fisiológica.
• La ausencia, en la mayoría de los modelos, de ciertos fenómenos toxicocinéticos como
la capacidad de activar y detoxicar los compuestos químicos ensayados.
• Las dificultades para ensayar sustancias poco solubles, volátiles, gaseosas o que se
descomponen rápidamente o explosionen en contacto con el medio de cultivo.
• La posibilidad de obtener resultados erróneos debidos al ensayo en condiciones no
adecuadas o cuando el compuesto las modifica por sí mismo (cambios de pH,
osmolaridad).
• La complejidad de la extrapolación, sobre todo cuando no se dispone de información
sobre las concentraciones que producen efectos tóxicos in vivo.
VALORACIÓN DEL RIESGO: predicción del riesgo y análisis del riesgo

Es el proceso para estimar la probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños

por exposición a un agente, como consecuencia de las propiedades del mismo y de las
circunstancias o grados de la exposición.

RIESGO = PELIGRO x EXPOSICIÓN

Es una herramienta para extraer de los conocimientos científicos unas conclusiones que
sean fácilmente comprensibles para los no científicos (repercusión en la salud pública). Sirve de
apoyo a los políticos para tomar decisiones. El riesgo es la probabilidad de que se produzcan
efectos adversos o daños por exposición a una agente toxico, a causa de las propiedades
inherentes del mismo y a las circunstancias o grados de la exposición. Por tanto, para que existe
un riesgo es necesario que exista la posibilidad de exposición a un peligro potencial. El peligro
es la posibilidad de que un agente produzca efectos dañinos, a causa de sus propiedades
específicas. En otras palabras, un agente peligroso es una fuente de daño.

Algunas siglas importantes

• NOAEL: non-observable adverse effect level. Es la máxima concentración o nivel de

sustancia hallada experimentalmente o por observación que no causa alteraciones
adversas detectables en la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o
duración de la vida de los organismos diana, bajo condiciones definidas de exposición.
• IDA: ingesta diaria admisible. Es la estimación de la cantidad total de una sustancia o
elemento químico contenida en los alimentos y/o agua de bebida, expresada respecto
a la masa corporal (mg/Kg) que puede ser ingerida diariamente durante toda la vida, sin
riesgo apreciable para la salud. A efectos de cálculo por persona, se considera un peso
medio de 60 Kg. La IDA se emplea normalmente para aditivos alimentarios; para los
contaminantes se utiliza la ingesta diaria o semanal tolerable (WHO, 1991).
• CRf: concentración de referencia. DRf: dosis de referencia. LMR: límite máximo de
residuos (medicamentos veterinarios y plaguicidas).
TEMA 15: TOXICOLOGÍA CLÍNICA

Estudia los problemas patológicos con que se va a encontrar el toxicólogo en la vida

profesional, en ella se incluye sintomatología, lesiones, diagnóstico, prevención y tratamiento
de las intoxicaciones.

Por lo tanto, la toxicología clínica es fundamental para el diagnóstico y el tratamiento de

las intoxicaciones.

ANAMNESIS

• Modo de aparición de los síntomas y desaparición (brusca, paulatina, …). Circunstancias

especiales:
o Administración de medicamentos (antiparasitarios…)
o Modificación hábitos de vida.
o Cambios de finca, alimentación, …
o Épocas de sequía (comen plantas tóxicas, …)
• Hábitat:
o Presencia de fábricas, minas, contaminantes, …
o Tratamientos fitosanitarios en alrededores (insecticidas…).
o Tratamientos con raticidas.
o Plantas tóxicas que hay en la zona.
• Número de animales afectados y total animales expuestos.
• Aparición de problemas en otra explotación o en años anteriores. (posible
estacionalidad-plantas tóxicas, mitocondrias, …)
• Tipo de alimentación y tiempo consumiéndola:
o Suplementos de sales (fosfatos-flúor, urea, …)
o Falta de agua (intoxicación NaCl)
o Recipientes para alimentos (restos tóxicos).
• Régimen de vida:
o Intensivo (pienso).
o Extensivo (plantas tóxicas).
o Mixto.
• Historia clínica:
o Enfermedades anteriores.
o Vacunaciones, …
SÍNTOMAS

• Ausencia de síntomas.
• Temperatura: (nitrofenoles, pteridismo, temblores musculares, …). Generalmente
 bajas.
• Aspecto exterior y local:
o Emaciación, mal aspecto general---intoxicación crónica (alc. pirrolizinicos, …).
o Caída pelo o lana (talio)
o Lesiones de irritaciones local (ácidos, bases, fenoles, gases irritantes, …).
o Fenómenos de fotosensibilización (fenotiazinas, plantas, …).
• Aparato digestivo:
o Vómitos, diarreas, dolor abdominal.
o Estomatitis (cáusticos, irritantes)
o Ptialismo (OF...)
o Sequedad de boca (anticolinérgicos, …)
o Aspecto de la dentición (flúor, plomo, …)
• Aparato urinario:
o Poliuria (nitratos) u oliguria-anuria (tóxicos renales)
o Orina: hemoglobinuria →sust hemoglobinizantes: Cu
Hematuria: cloratos, nitratos, helechos, …
Color: fenotiazina (rojo).
• Aparato circulatorio y sangre
o Bradicardia o taquicardia.
o Hemorragias: dicumarias, helechos, …
o Anemia hemolítica: cebolla, Cu, …
o Color sangre: achocolatado (nitritos, cloratos, …), rojo vino (CO, CN-), negra,
oscura (asfixias)
• Aparato respiratorio:
o Disnea, bradipnea, taquipnea → tox sobre la sangre.
o Edema de pulmón → gases irritantes, ANTU.
o Edema de glotis →helechos, irritantes, …
o Olor aire expirado: almendra amarga (CN-), ajo (P), ratones (cicuta), alcohol
(metanol.)
• Sistema nervioso:
o Hiperexcitabilidad y convulsiones o depresión y coa.
o Hipervagotonía. Miosis, bradicardia, ptialismo, diarreas, …
o Hipovagotonía (atropina, estramonio, …)
• Aparato reproductor:
o Abortos, efectos teratogénicos, …
NECROPSIA

• Olores.
• Tintes o coloración de la sangre y tejidos o mucosas:
o Rojo cereza: CO, CN-
o Achocolatada: nitrilos
o Negra y mal coagulada: asfixia
o Tejidos amarillentos: ictericias, puede ser producido por hemólisis (Cu) o por
alteración hepática (plantas hepatotóxicas).
• Contenido estomacal (++):
o Restos de alimentos (cebos) y tóxicos, restos de plantas.
o Color azul-verdoso: Cu
o Color negro: ácidos corrosivos.
• Hígado:
o Degeneración grasa (P, lupinosis) o difusa (OC)
o Cirrosis y megalocitosis (plantas con alc pirrolizinicos)
• Pulmón:
o Edema (ANTU).
o Fibrosis (paraquat)
• Riñones:
o Nefrosis: Hg
o Cristales de oxalato: acido oxálico, etilenglicol, …
• SNS:
o Edema: plomo.
o Meningoencefalitis eosinófila: NaCl
o Degeneración de axones o de mielina: OF
TEMA 16: TERAPÉUTICA GENERAL DE LAS INTOXICACIONES

MEDIDAS PREVENTIVAS
Supresión o separación de la fuente de tóxico

ACCIONES A REALIZAR:

• Eliminar el tóxico del organismo → TERAPÉUTICA EVACUANTE

• Neutralizar el tóxico → TERAPÉUTICA NEUTRALIZANTE
• Tratamiento específico → TERAPÉUTICA ANTIDÓTICA
• Tratamiento de síntomas/de soporte → TERAPÉUTICA SINTOMÁTICA

TERAPÉUTICA EVACUANTE I (antes de que el tóxico se absorba)

• PIEL: agua
• LAVADO GÁSTRICO:
o Animales pequeños
o Previa anestesia
o Combinación con terapéutica neutralizante
o Poco tiempo tras ingestión (~1 hora)
o Agua o solución salina (a temperatura del individuo)
• VOMITIVOS: (Eméticos: sustancia que provoca el vómito)
o perros, gatos, cerdos
o Antes de 4 h postingestión
o excitación mecánica (manual) de la faringe (meterse los dedos: lo que os gusta
mucho ;))
o sal, agua caliente con sal o H2O2
o Ipecacuana (perros), Sulfato de cobre, apomorfina (¡No gatos!), veratrina
(cerdo)
o Contraindicaciones: (cuando no se debe utilizar los eméticos)
▪ cáusticos y corrosivos: no se debe dar eméticos porque si no el tóxico
pasaría dos veces por el tracto
▪ estricnina (estimulantes): produce convulsiones y al producir el vómito
se puede tragar su vómito y asfixiarse
▪ sustancias volátiles
▪ animales inconscientes o semicomatosos: porque está inhibido el
reflejo de la tos.
• PURGANTES:
o Animales grandes
o P. salinos: SO4 Na-Mg 20% (p. osmóticos)
o P. oleosos (aceites): aceite de parafina
o Contraindicaciones:
▪ Cáusticos y corrosivos
▪ P. oleosos con tóxicos liposolubles (P, OF, OC)
TERAPÉUTICA EVACUANTE II (una vez absorbido el tóxico)

• ELIMINACIÓN RENAL
 o Alcalinización o acidificación de la orina. Si acidificamos la orina y el tóxico es
ácido va a aumentar la forma no ionizada y por tanto se va a reabsorbe el tóxico
en vez de que se secrete. Se recomienda alcalinizar la orina con bicarbonato. En
el caso contrario si hay un tóxico básico se tiene que acidificar la orina.
o Diuréticos: manitol, furosemida
• DEPURACIÓN EXTRA-RENAL:
o Diálisis: peritoneal, extracorpórea
o Exanguinotransfusión: Se necesita mucha sangre y son muy costosos. Solo se

TERAPÉUTICA NEUTRALIZANTE

¡Realizar conjuntamente con lavado gástrico!

1. Neutralización química:
• ácidos débiles: limón, vinagre, limonada sulfúrica (intox. Bases)
• bases débiles: leche, agua jabonosa, leche magnesia (intox. Ácidos)
2. Oxidación: Si oxidamos el tóxico se convierte en una sustancia atóxica o menos toxica
• MnO7K 1/5000 (morfina, fósforo)
• H2O2
3. Precipitación:
• Cloruros: ClNa (sales de Ag)
• SO4Na–SO4 K (Pb, Ba)
• Calcio (Oxalatos, taninos)
• Albúmina: leche, clara de huevo (metales, alcaloides)
• Ac. Tánico: taninos (alcaloides, metales pesados)
4. Adsorción:
• Carbón activado

TERAPÉUTICA ANTIDÓTICA I (EXAMEN)

1. Quelantes: (se utilizan como antídotos para la intoxicación por metales)

• BAL (dimercaprol) (As, Hg)
• EDTA cálcico (Pb)
• DITIZONA (Ta)
• PENICILAMINA (Pb, Cu, Fe, Hg)
• DESFERROXAMINA (Fe)
2. Sustancias que producen efecto inverso al tóxico:
• AZUL DE METILENO (Nitratos, Nitritos). Los nitratos forman metahemoglobina
que da un color marrón a la sangre. Para contrarrestar esto se da azul de
metileno (imagen de reducción de metahemoglobina a hemoglobina)
3. Sustancias desplazantes:
• ETANOL (Metanol, etilenglicol) “blanca repetido”
• MONOACETATO DE GLICERILO (fluoroacetatos)
 4. Sustancias suplentes:
• CALCIO (etilenglicol)
5. Rehabilitación de enzimas: (EXAMEN)
• OXIMAS (insecticidas organofosforados): son colinérgico e inhiben la acil
colinesterasa. Diferencia entre carbamatos y organofosforados (examen): Los
dos son inhibidores de la acetil colinesterasa, los organofosforados lo hacen de
manera irreversible y los carbamatos de manera reversible. En los carbamatos
no se utilizan OXIMAS porque estas lo que hacen es generar la enzima. En los
carbamatos se utiliza la atropina solamente mientras que en los
organofosforados tiene que suministrarse OXIMAS porque se tienen que crear
nuevas enzimas de acetilcolinesterasa por unirse irreversiblemente y también
se tiene que suministrar atropina.

TERAPÉUTICA ANTIDÓTICA II

6. Bloqueantes competitivos de receptores:

• O2 a alta presión (CO2, CO)
• VITAMINA K (dicumarinas)
7. Formación de compuestos menos tóxicos o atóxicos:
• NITRITO Na-TISULFATO Na (Cianuro)
• TISULFATO Na (metales)
8. Antidotismo fisiológico:
• ATROPINA (PSL) Pilocarpina (PSM)
• BARBITÚRICOS (estricnina: estimulante convulsivo)
• NALORFINA (opiáceos—morfina)
9. Antidotismo biológico:
• SUEROS ANTI

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS

REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA:

TERAPÉUTICA SINTOMÁTICA Y DE SOPORTE

• DOLOR: Analgésicos
• SINT. SNC:
o Excitación. Barbitúricos, diacepan...
o Depresión: cafeína, anfetaminas, efedrina, cardiazol, doxapram, lobelina
(estimulante respiratorio)
• COLAPSO CIRCULATORIO:
o Fluidos intravenosos, expansores del plasma
o Cardiotónicos (digitálicos)
o Adrenalina -Corticosteroides (dexametasona, hidrocortisona...)
• INSUFICIENCIA HEPÁTICA:
o Hepatoprotectores (metionina, colina, glucosa...)
• ALTERACIONES DIGESTIVAS: vómitos, diarreas
• INSUFICIENCIA RENAL:
o Control de electrolitos Diuréticos
• CONTROL DE FLUIDOS/ELECTROLITOS/BALANCE ÁCIDO-BÁSICO
• RESTAURACIÓN TEMPERATURA CORPORAL

TERAPÉUTICA COMPLEMENTARIA: ANTIBIÓTICOS, VITAMINAS, MINERALES, ALIMENTOS

(Buena calidad, fácilmente digeribles...)

CONDUCTA TERAPÉUTICA EN LAS INTOXICACIONES

1. Mantenimiento de funciones vitales:

a. F. respiratoria
b. F. circulatoria
2. Diagnóstico clínico y analítico
3. Intensificación terapéuticas Evacuante Neutralizante
4. Tratamiento específico (Antidótico)
5. Tratamiento sintomático
6. Control y vigilancia de la recuperación
TEMAS 17 Y 18: TOXICOLOGÍA ANALÍTICA
ANÁLISIS TOXICOLÓGICO

Conjunto de procesos analíticos encaminados a poner de manifiesto la presencia de una

sustancia tóxica en una muestra:

• Toma de muestra
• Condiciones de la muestra (cantidad, conservación, información, envío)

SISTEMÁTICAS ANALÍTICAS TOXICOLÓGICAS

1. Tóxicos gaseosos:
• Gases absorbibles por la potasa y combustibles: hidrogeno sulfurado (arde con
llama azulada) y cianógeno (arde con llama púrpura).
• Gases solubles en la potasa e incombustibles: Cl, Br, HCl, HBr, HI, NH3, SO2, CO2.
• Gases no absorbibles por la potasa y combustibles: hidrógeno (arde con llama
pálida), óxido de carbono (azulada), etileno (iluminante) y metano (poco
luminosos).
• Gases insolubles en la potasa e incombustibles: oxígeno, óxido nitroso, óxido
nítrico, nitrógeno.
 2. Tóxicos volátiles:
• Destilación ácida: Cl, Br, I, H2S, P, ácido cianhídrico, alcoholes, aldehídos,
cetonas, ácidos orgánicos, hidrocarburos aromáticos, etc. Los tóxicos que
destilan en solución ácida son las sustancias minerales (Cl, Br, I, HCl, H2S, CS2 y
P).
• Destilación básica: anfetaminas, anilinas, alcaloides, algunos gases solubles en
agua. Los tóxicos que destilan en solución alcalina son el amoniaco, anilina,
aminas aromáticas y aminas grasas.
3. Tóxicos orgánicos

4. Tóxicos inorgánicos:
• Destrucción de la materia orgánica:
o Vía seca: calcinación
o Vía húmeda: oxidación (ej., mezcla sulfo-nitro-perclórica).
• Los no volátiles son Ag, Al, Bi, Cr, Cu, Fe, Mg, Mn, Mo, Ni, Pt, Ra, To, Ti, Va y Tu.
Los ligeramente volátiles son Be, Cd, Pb, Sn, Zn. Y los volátiles son As, Sb y Hg.

TÉCNICAS INSTRUMENTALES

• TÉCNICAS ESPECTROFOTOMÉTRICAS:
o Espectrofotometría UV/V
o Espectrofluorimetría
o Espectrofotometría de absorción atómica
o Espectrometría de masas
• TÉCNICAS CROMATOGRÁFICAS:
o Cromatografía en columna (CC)
o Cromatografía en papel (CP)
o Cromatografía en capa fina (CCF)
o Cromatografía de gases (CG)
o Cromatografía líquida de alta resolución (CLAR, HPLC)
• TÉCNICAS INMUNOQUÍMICAS:
o Radioinmunoanálisis (RIA)
o Enzimoinmunoanálisis
o Inhibición de la hemaglutinación