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Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e

Capítulo 400e: Mecanismos de acción hormonal

CLASES DE HORMONAS
Las hormonas pueden dividirse en cinco tipos principales: 1) derivados de aminoácidos, como dopamina, catecolamina y hormona tiroidea; 2)
neuropéptidos pequeños, como hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina y
vasopresina; 3) proteínas grandes, como insulina, hormona luteinizante (LH) y hormona paratiroidea (PTH); 4) hormonas esteroideas, como cortisol y
estrógenos sintetizados a partir de precursores con base de colesterol, y 5) derivados de vitamina, como retinoides (vitamina A) y vitamina D. Diversos
factores de crecimiento peptídicos, la mayor parte de los cuales tiene efecto local, comparten acciones con las hormonas. Como regla, los derivados
de aminoácidos y las hormonas peptídicas interactúan con receptores en la membrana superficial celular. Los esteroides, hormonas tiroideas,
vitamina D y retinoides son liposolubles e interactúan con receptores intracelulares nucleares, aunque muchos también lo hacen con receptores de
membrana o proteínas de señalización intracelular.

FAMILIAS DE HORMONAS Y RECEPTORES

Las hormonas y receptores pueden agruparse en familias basadas en similitudes estructurales y orígenes evolutivos (cuadro 400e­1). La evolución de
estas familias genera vías diversas, pero muy selectivas, de acción hormonal. La identificación de relaciones ha sido útil para extrapolar la información
recopilada de una hormona o receptor a otros miembros de la familia.

CUADRO 400e­1

Ejemplos de familias de receptores de membrana y vías de señalización

Receptores Efectores Vías de señalización

Receptor transmembrana­siete acoplado con proteína G (GPCR)

Adrenérgico β, LH, FSH, TSH Gsα adenilato Estimulación de la síntesis de AMP cíclico, proteína cinasa A

ciclasa

Glucagon, PTH, PTHrP, ACTH, MSH, GHRH, Conductos del Calmodulina, cinasas dependientes de Ca2+

CRH Ca2+

Adrenérgico α, somatostatina G iα Inhibición de la síntesis de AMP cíclico

Activación de conductos del K+, Ca2+

TTRH, GnRH Gq, G11 Fosfolipasa C, diacilglicerol, IP3, proteína cinasa C, conductos del Ca+ dependientes del

voltaje

Receptor con actividad de tirosina cinasa

Insulina, IGF­I Tirosina cinasas, MAP cinasas, PI 3 cinasa; AKT

IRS
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EGF, NGF Tirosina cinasas, Raf, MAP cinasas, RSK
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ras
FAMILIAS DE HORMONAS Y RECEPTORES
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Las hormonas y receptores pueden agruparse en familias basadas en similitudes estructurales y orígenes evolutivos (cuadro 400e­1). La evolución de
estas familias genera vías diversas, pero muy selectivas, de acción hormonal. La identificación de relaciones ha sido útil para extrapolar la información
recopilada de una hormona o receptor a otros miembros de la familia.

CUADRO 400e­1

Ejemplos de familias de receptores de membrana y vías de señalización

Receptores Efectores Vías de señalización

Receptor transmembrana­siete acoplado con proteína G (GPCR)

Adrenérgico β, LH, FSH, TSH Gsα adenilato Estimulación de la síntesis de AMP cíclico, proteína cinasa A

ciclasa

Glucagon, PTH, PTHrP, ACTH, MSH, GHRH, Conductos del Calmodulina, cinasas dependientes de Ca2+

CRH Ca2+

Adrenérgico α, somatostatina G iα Inhibición de la síntesis de AMP cíclico

Activación de conductos del K+, Ca2+

TTRH, GnRH Gq, G11 Fosfolipasa C, diacilglicerol, IP3, proteína cinasa C, conductos del Ca+ dependientes del

voltaje

Receptor con actividad de tirosina cinasa

Insulina, IGF­I Tirosina cinasas, MAP cinasas, PI 3 cinasa; AKT

IRS

EGF, NGF Tirosina cinasas, Raf, MAP cinasas, RSK

ras

Cinasa vinculada con el receptor para citocina

GH, PRL JAK, tirosina STAT, MAP cinasa, PI 3 cinasa, IRS­1

cinasas

Serina cinasa

Activina, TGF­β, MIS Serina cinasa Smads

Abreviaturas: IP3, trifosfato de inositol; IRS, sustratos del receptor de insulina; MAP, proteína activada por mitógeno; MSH, hormona estimulante del melanocito;
NGF, factor de crecimiento nervioso; PI, fosfatidilinositol; RSK, cinasa ribosómica S6; TGF­β, factor β de crecimiento transformador. Para todas las demás
abreviaturas, véase el texto. Nótese que la mayor parte de los receptores interactúan con múltiples efectores y activan redes de vías de señalización.

La familia de hormonas glucoproteínicas, formada por la hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona estimulante del folículo (FSH), LH y
gonadotropina coriónica humana (hCG), ilustra muchas características de las hormonas relacionadas. Las hormonas glucoproteínicas son
heterodímeros que comparten la subunidad α; las subunidades β son distintas y confieren las acciones biológicas específicas. La morfología
tridimensional general de las subunidades β es similar, lo cual refleja las localizaciones de los enlaces disulfuro conservados que limitan la
conformación de la proteína. La clonación de los genes de la subunidad β de múltiples especies sugiere que esta familia surgió de un gen ancestral
común, quizá por duplicación génica y divergencia subsiguiente para desarrollar nuevas funciones biológicas.

A medida que las familias hormonales crecen y divergen, sus receptores deben desarrollar nuevas funciones biológicas. Por ejemplo, los receptores
acoplados con proteína G (GPCR, G protein­coupled receptors) relacionados evolucionaron para cada una de las hormonas glucoproteínicas. Estos
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receptores tienen estructura similar y cada uno se acopla de manera predominante con la vía de señalización Gsα. Sin embargo, existe una mínima
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superposición de unión hormonal. Por ejemplo, la TSH se une de modo muy específico con el receptor para TSH, pero tiene interacción mínima con
los receptores para LH o FSH. No obstante, puede haber consecuencias fisiológicas sutiles de reactividad cruzada hormonal con otros receptores. Las
heterodímeros que comparten la subunidad α; las subunidades β son distintas y confieren las acciones biológicas específicas. La morfología
tridimensional general de las subunidades β es similar, lo cual refleja las localizaciones de los enlaces disulfuro conservados que limitan la
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conformación de la proteína. La clonación de los genes de la subunidad β de múltiples especies sugiere que esta familia surgió de un gen ancestral
común, quizá por duplicación génica y divergencia subsiguiente para desarrollar nuevas funciones biológicas.

A medida que las familias hormonales crecen y divergen, sus receptores deben desarrollar nuevas funciones biológicas. Por ejemplo, los receptores
acoplados con proteína G (GPCR, G protein­coupled receptors) relacionados evolucionaron para cada una de las hormonas glucoproteínicas. Estos
receptores tienen estructura similar y cada uno se acopla de manera predominante con la vía de señalización Gsα. Sin embargo, existe una mínima
superposición de unión hormonal. Por ejemplo, la TSH se une de modo muy específico con el receptor para TSH, pero tiene interacción mínima con
los receptores para LH o FSH. No obstante, puede haber consecuencias fisiológicas sutiles de reactividad cruzada hormonal con otros receptores. Las
concentraciones muy altas de hCG durante el embarazo estimulan al receptor TSH y aumentan la concentración de hormonas tiroideas, lo que
produce un descenso compensatorio de la TSH.

La insulina, el factor de crecimiento I semejante a la insulina (IGF­I) y el IGF­II tienen similitudes estructurales que resultan más evidentes cuando se
comparan las formas precursoras de las proteínas. En contraste con el alto grado de especificidad de las hormonas glucoproteínicas, existe una
actividad cruzada moderada entre los miembros de la familia insulina/IGF. Las concentraciones elevadas de un precursor de IGF­II producido por
ciertos tumores (p. ej., sarcomas) puede causar hipoglucemia, en parte porque se une con los receptores para insulina y para IGF­I (cap. 424). Las
concentraciones altas de insulina también se unen con el receptor para IGF­I, lo que quizá explique algunas de las manifestaciones clínicas de
trastornos que incluyen hiperinsulinemia crónica.

Otro ejemplo relevante de la acción cruzada de los receptores es el de la PTH y el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) (cap.
424). La PTH se produce en las glándulas paratiroides, mientras que el PTHrP se expresa en concentraciones elevadas durante el desarrollo y en
presencia de varios tumores (cap. 121). Estas hormonas tienen una secuencia de aminoácidos semejante, sobre todo en las regiones finales amino.
Ambas hormonas se unen con un solo receptor para PTH que se expresa en el hueso y los riñones. Por tanto, la producción excesiva de cualquiera de
esas hormonas puede ocasionar hipercalcemia e hipofosfatemia, lo que dificulta distinguir el hiperparatiroidismo de la hipercalcemia de la neoplasia
maligna sólo con base en la química sanguínea. Sin embargo, ahora las pruebas sensibles y específicas para PTH y PTHrP permiten diferenciar estos
trastornos con mayor facilidad.

Con base en su especificidad por sitios para unión con DNA, la familia de receptores nucleares puede subdividirse en receptores tipo 1 (receptor
glucocorticoide, receptor mineralocorticoide, receptor androgénico, receptor estrogénico, receptor progestágeno) que se unen con esteroides, y
receptores tipo 2 (receptor para hormona tiroidea, receptor para vitamina D, receptor para ácido retinoico, receptor activado para proliferador de
perixosoma) que se unen con la hormona tiroidea, vitamina D, ácido retinoico o derivados lipídicos. Ciertos dominios funcionales de los receptores
nucleares, como los dominios de unión con DNA de los dedos de cinc, son elementos muy conservados. Sin embargo, las diferencias selectivas en
aminoácidos dentro de este dominio confieren especificidad a la secuencia de DNA. Los dominios para unión con hormonas son más variables y
generan una gran diversidad en el conjunto de moléculas pequeñas que se unen con distintos receptores nucleares. Con pocas excepciones, la unión
hormonal es muy específica para un solo tipo de receptor nuclear. Los receptores para glucocorticoides y mineralocorticoides son una excepción.
Como el receptor mineralocorticoide también tiene una gran afinidad de unión con glucocorticoides, una enzima (11β­hidroxiesteroide
deshidrogenasa) de las células tubulares renales desactiva a los glucocorticoides, lo que genera respuestas selectivas a los mineralocorticoides como
la aldosterona. Sin embargo, cuando hay concentraciones muy altas de glucocorticoides, como en el síndrome de Cushing, la vía de degradación
glucocorticoide se satura, lo cual posibilita que el cortisol abundante tenga efectos mineralocorticoides (retención de sodio, pérdida de potasio). Este
fenómeno es muy marcado en los síndromes con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ectópica (cap. 406). Otro ejemplo de baja especificidad del
receptor nuclear es el receptor estrogénico, que puede unirse con diversos compuestos, algunos de los cuales poseen escasa similitud estructural
aparente con el estradiol, el ligando de alta afinidad. Esta característica del receptor estrogénico lo hace susceptible a la activación por “estrógenos
ambientales”, como resveratrol, octilfenol y muchos otros hidrocarburos aromáticos. Sin embargo, esta falta de especificidad proporciona la
oportunidad de sintetizar una serie notable de antagonistas con utilidad clínica (p. ej., tamoxifeno) y moduladores selectivos de la respuesta
estrogénica (SERM, selective estrogen response modulators), como raloxifeno. Estos compuestos crean conformaciones distintivas que alteran las
interacciones del receptor con componentes de los mecanismos de transcripción (véase más adelante), lo que explica sus acciones singulares.

SÍNTESIS Y PROCESAMIENTO DE HORMONAS

La síntesis de hormonas peptídicas y sus receptores se produce a través de una vía típica de expresión génica: transcripción → mRNA → proteína →
procesamiento proteínico posterior a la traducción → clasificación intracelular, seguida de su integración a la membrana o su secreción (cap. 82).

Muchas hormonas están incluidas en polipéptidos precursores más grandes que se someten a proteólisis para generar la hormona con actividad
biológica. Los ejemplos incluyen la proopiomelanocortina (POMC) → ACTH; proglucagon → glucagon; proinsulina → insulina, y pro­PTH → PTH, entre
otros. En muchos casos, como la POMC y el proglucagon, estos precursores generan múltiples péptidos con actividad biológica. Es interesante que los
precursores casi nunca tengan actividad, lo que quizá aumente un nivel más en la regulación. La conversión a partir de prohormonas no sólo ocurre
para las hormonas peptídicas, sino también para ciertos esteroides (testosterona → dihidrotestosterona) y hormona tiroidea (T4 → T3).
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El procesamiento del precursor peptídico tiene una relación estrecha con las vías de clasificación intracelulares que transportan las proteínas a las
vesículas y enzimas apropiadas, lo que activa pasos de división específicos, seguidos de plegamiento y traslocación de las proteínas a las vesículas
procesamiento proteínico posterior a la traducción → clasificación intracelular, seguida de su integración a la membrana o su secreción (cap. 82).
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Muchas hormonas están incluidas en polipéptidos precursores más grandes que se someten a proteólisis para generar la hormona con actividad
biológica. Los ejemplos incluyen la proopiomelanocortina (POMC) → ACTH; proglucagon → glucagon; proinsulina → insulina, y pro­PTH → PTH, entre
otros. En muchos casos, como la POMC y el proglucagon, estos precursores generan múltiples péptidos con actividad biológica. Es interesante que los
precursores casi nunca tengan actividad, lo que quizá aumente un nivel más en la regulación. La conversión a partir de prohormonas no sólo ocurre
para las hormonas peptídicas, sino también para ciertos esteroides (testosterona → dihidrotestosterona) y hormona tiroidea (T4 → T3).

El procesamiento del precursor peptídico tiene una relación estrecha con las vías de clasificación intracelulares que transportan las proteínas a las
vesículas y enzimas apropiadas, lo que activa pasos de división específicos, seguidos de plegamiento y traslocación de las proteínas a las vesículas
secretoras. Las hormonas destinadas a la secreción se desplazan a través del retículo endoplásmico bajo la guía de la secuencia señalizadora del
extremo amino, que luego se separa. Los receptores de la superficie celular se insertan en la membrana mediante segmentos cortos de aminoácidos
hidrófobos que permanecen incrustados dentro de la bicapa lipídica. Durante la traslocación a través del aparato de Golgi y el retículo endoplásmico,
las hormonas y receptores se someten a diversas modificaciones posteriores a la traducción, como glucosilación y fosforilación, que modifican la
conformación de la proteína, cambian su semivida circulante y alteran su actividad biológica.

La síntesis de la mayor parte de las hormonas esteroideas se basa en modificaciones del precursor, el colesterol. Se requieren múltiples pasos
enzimáticos para la síntesis de testosterona (cap. 411), estradiol (cap. 412), cortisol (cap. 406) y vitamina D (cap. 423). Esta gran cantidad de pasos
sintéticos predispone a múltiples trastornos genéticos y adquiridos en la esteroidogénesis.

Los genes endocrinos contienen elementos de DNA reguladores similares a los que se encuentran en muchos otros genes, pero su control tan preciso
por las hormonas refleja la presencia de elementos de respuesta hormonal específicos. Por ejemplo, los genes de la TSH se reprimen de manera
directa por las hormonas tiroideas que actúan a través del receptor de hormona tiroidea (TR), un miembro de la familia de receptores nucleares. La
expresión génica para las enzimas de la esteroidogénesis requiere factores de transcripción específicos, como el factor esteroidogénico 1 (SF­1), que
actúa junto con las señales transmitidas por hormonas tróficas (p. ej., ACTH o LH). Para algunas hormonas, parte sustancial de la regulación ocurre en
la eficiencia de la traducción. Aunque la biosíntesis de insulina requiere transcripción génica continua, está regulada sobre todo al nivel de la
traducción y la secreción como respuesta a las concentraciones elevadas de glucosa o aminoácidos.

SECRECIÓN, TRANSPORTE Y DEGRADACIÓN DE HORMONAS

La concentración de una hormona depende del ritmo de su secreción y su semivida circulante. Después del procesamiento proteínico, las hormonas
peptídicas (p. ej., GnRH, insulina, hormona del crecimiento [GH]) se almacenan en gránulos secretorios. A medida que estos gránulos maduran, se
sitúan debajo de la membrana plasmática para su liberación inminente a la circulación. En casi todos los casos, el estímulo para la secreción hormonal
es un factor liberador o una señal neural que induce cambios rápidos en las concentraciones intracelulares de calcio, lo que conduce a la fusión del
gránulo secretorio con la membrana plasmática y liberación de su contenido al ambiente extracelular y la corriente sanguínea. En contraste, las
hormonas esteroideas se difunden a la circulación conforme se sintetizan. Por tanto, su ritmo de secreción concuerda con su ritmo de síntesis. Por
ejemplo, la ACTH y la LH inducen esteroidogénesis al estimular la actividad de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR, steroidogenic
acute regulatory) (transporta colesterol a la mitocondria), además de otros pasos limitantes del ritmo (p. ej., enzima separadora de la cadena colateral
del colesterol, CYP11A1) en la vía de la esteroidogénesis.

El transporte y degradación hormonal dictan la rapidez con la que una señal hormonal decae. Algunas señales hormonales son evanescentes (p. ej.,
somatostatina), mientras que otras son prolongadas (p. ej., TSH). Como la somatostatina tiene efectos en todos los tejidos, su semivida corta posibilita
el control local de su concentración y actividad. Las modificaciones estructurales que afectan la degradación de la somatostatina sirven para generar
análogos terapéuticos de acción prolongada, como el octreótido (cap. 403). En contraste, las acciones de la TSH son muy específicas para la glándula
tiroides. Su semivida prolongada explica la concentración sérica relativamente constante, aunque la TSH se secrete en pulsos distintivos.

Es importante comprender la semivida de la hormona circulante para lograr el remplazo hormonal fisiológico, dado que la frecuencia de
administración y el tiempo necesario para alcanzar el estado estable están muy vinculados con el ritmo de degradación hormonal. Por ejemplo, la
semivida circulante de la T4 es de siete días. Por consiguiente, se necesita >1 mes para alcanzar un nuevo estado estable y una sola dosis al día es
suficiente para conseguir concentraciones hormonales constantes. En contraste, la semivida de la T3 es de un día. Su administración produce
concentraciones séricas más dinámicas y debe suministrarse dos o tres veces al día. De igual manera, los glucocorticoides sintéticos tienen semividas
muy variables; aquéllos con semivida prolongada (p. ej., dexametasona) producen una mayor supresión del eje hipotálamo­hipófisis­suprarrenal
(HPA). La mayoría de las hormonas peptídicas (p. ej., ACTH, GH, prolactina [PRL], PTH, LH) tiene semivida corta (<20 min), lo que genera elevaciones
marcadas de la secreción y declive. La única manera exacta de obtener el perfil de la frecuencia y amplitud de los pulsos de estas hormonas consiste en
cuantificar su concentración en muestras sanguíneas obtenidas con frecuencia (cada 10 min o menos) durante un largo periodo (8 a 24 h). Como esto
no es práctico en la práctica clínica, una alternativa es acumular tres o cuatro muestras obtenidas a intervalos de 30 min, o interpretar los resultados
en el contexto de un intervalo normal relativamente amplio. La degradación hormonal rápida es útil en ciertas situaciones clínicas. Por ejemplo, la
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semivida corta de PTH permite usar las mediciones transoperatorias de esta hormona para confirmar la extirpación exitosa de un adenoma. Esto tiene
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un valor diagnóstico particular cuando existe la posibilidad de enfermedad multicéntrica o hiperplasia paratiroidea, como ocurre en la neoplasia
endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) o en la insuficiencia renal.
concentraciones séricas más dinámicas y debe suministrarse dos o tres veces al día. De igual manera, los glucocorticoides sintéticos tienen semividas
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muy variables; aquéllos con semivida prolongada (p. ej., dexametasona) producen una mayor supresión del eje hipotálamo­hipófisis­suprarrenal
(HPA). La mayoría de las hormonas peptídicas (p. ej., ACTH, GH, prolactina [PRL], PTH, LH) tiene semivida corta (<20 min), lo que genera elevaciones
marcadas de la secreción y declive. La única manera exacta de obtener el perfil de la frecuencia y amplitud de los pulsos de estas hormonas consiste en
cuantificar su concentración en muestras sanguíneas obtenidas con frecuencia (cada 10 min o menos) durante un largo periodo (8 a 24 h). Como esto
no es práctico en la práctica clínica, una alternativa es acumular tres o cuatro muestras obtenidas a intervalos de 30 min, o interpretar los resultados
en el contexto de un intervalo normal relativamente amplio. La degradación hormonal rápida es útil en ciertas situaciones clínicas. Por ejemplo, la
semivida corta de PTH permite usar las mediciones transoperatorias de esta hormona para confirmar la extirpación exitosa de un adenoma. Esto tiene
un valor diagnóstico particular cuando existe la posibilidad de enfermedad multicéntrica o hiperplasia paratiroidea, como ocurre en la neoplasia
endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) o en la insuficiencia renal.

Muchas hormonas circulan vinculadas con proteínas séricas de unión. Los ejemplos incluyen 1) la unión de T4 y T3 con la globulina transportadora de
tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina transportadora de tiroxina (TBPA, thyroxine­binding prealbumin); 2) la unión de cortisol con la globulina
transportadora de cortisol (CBG, cortisol­binding globulin); 3) la unión de andrógenos y estrógeno con la globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG, sex hormone­binding globulin); 4) la unión de IGF­I e IGF­II con múltiples proteínas transportadoras de IGF (IGFBP, IGF­binding
proteins); 5) interacciones de la GH con la proteína transportadora de GH (GHBP, growth hormone­binding protein), un fragmento circulante del
dominio extracelular del receptor para GH, y 6) la unión de la activina con la folistatina. Estas interacciones representan un reservorio hormonal,
impiden la degradación rápida de las hormonas libres, limitan el acceso de la hormona a ciertos sitios (p. ej., las IGFBP) y modulan la concentración de
hormona libre. Aunque se han identificado diversas anormalidades en las proteínas de unión, la mayor parte tiene pocas consecuencias clínicas,
además de generar problemas diagnósticos. Por ejemplo, la deficiencia de TBG reduce en gran medida la concentración de hormona tiroidea total,
pero las concentraciones libres de T4 y T3 permanecen normales. La enfermedad hepática y ciertos fármacos también influyen en la cantidad de
proteínas de unión (p. ej., el estrógeno aumenta la TBG) o desplazan a las hormonas de sus proteínas de unión (p. ej., el salsalato desplaza la T4 de la
TBG). En general, sólo la hormona libre está disponible para interactuar con los receptores y por tanto induce una respuesta biológica. Las
alteraciones transitorias en las proteínas de unión cambian la concentración de hormona libre, lo que a su vez genera adaptaciones compensatorias
mediante ciclos de retroalimentación. Los cambios en la SHBG en mujeres son una excepción a este mecanismo correctivo. Cuando la SHBG decrece
debido a resistencia a la insulina o exceso de andrógeno, la concentración de testosterona libre se eleva, lo que puede causar hirsutismo (cap. 68). El
aumento de la testosterona libre no induce una compensación adecuada mediante retroalimentación porque el estrógeno, no la testosterona, es el
principal regulador del eje reproductivo.

Una excepción más a la hipótesis de la hormona libre se refiere a la megalina, un miembro de la familia de receptores para la lipoproteína de baja
densidad (LDL, low­density lipoprotein) que sirve como receptor endocitótico para las vitaminas A y D unidas con transportador, y los andrógenos y
estrógenos unidos con SHBG. Después de la interiorización, las proteínas portadoras se degradan en los lisosomas y liberan sus ligandos unidos
dentro de las células. También se han identificado ya transportadores de membrana para las hormonas tiroideas.

La degradación hormonal puede ser un mecanismo importante para regular las concentraciones locales. Como se indicó antes, la 11β­
hidroxiesteroide deshidrogenasa desactiva a los glucocorticoides en las células tubulares renales, lo que impide las acciones mediadas por el receptor
mineralocorticoide. Las desyodinasas con acción en la hormona tiroidea convierten T4 en T3 y pueden desactivar a esta última. Durante el desarrollo,
la degradación de ácido retinoico por acción de Cyp26b1 impide que las células germinales primordiales en el varón inicien la meiosis, como ocurre en
el ovario femenino.

ACCIÓN HORMONAL MEDIANTE RECEPTORES

Los receptores para hormonas se dividen en dos clases principales: de membrana y nucleares. Los receptores de membrana se unen sobre todo con
hormonas peptídicas y catecolaminas. Los receptores nucleares se unen con moléculas pequeñas que se difunden a través de la membrana celular,
como los esteroides y la vitamina D. Ciertos principios generales se aplican a las interacciones entre hormona­receptor, cualquiera que sea la clase de
este último. Las hormonas se unen con sus receptores de manera específica y con una afinidad que coincide las más de las veces con el intervalo
dinámico de las concentraciones sanguíneas de la hormona. Las concentraciones bajas de hormona libre (casi siempre 10–12 a 10–9 M) se unen y
separan con rapidez de sus receptores en una reacción bimolecular, por lo que la ocupación del receptor en cualquier momento determinado guarda
relación con la concentración hormonal y la afinidad del receptor por la hormona. El número de receptores varía en gran medida de acuerdo con los
tejidos blanco y es uno de los principales determinantes de las respuestas tisulares específicas a las hormonas circulantes. Por ejemplo, los receptores
para ACTH son casi exclusivos de la corteza suprarrenal, y los receptores para FSH se hallan sobre todo en las gónadas. En cambio, los receptores para
insulina y los TR tienen una distribución amplia, reflejo de la necesidad de respuestas metabólicas en todos los tejidos.

RECEPTORES DE MEMBRANA

Los receptores de membrana para hormonas pueden dividirse en varios grupos principales: 1) siete GPCR transmembrana, 2) receptores con tirosina
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cinasa, 3) receptores para citocina y 4) receptores con serina cinasa (fig. 400e­1). La familia de siete GPCR transmembrana se une con una variedad
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notable de hormonas, incluidas proteínas grandes (como LH, PTH), péptidos pequeños (p. ej., TRH, somatostatina), catecolaminas (adrenalina,
dopamina) e incluso minerales (p. ej., calcio). Los dominios extracelulares de los GPCR varían de forma notoria en tamaño y son el principal sitio de
unión para las hormonas grandes. Las regiones que cruzan la membrana están formadas por dominios hidrófobos helicoidales α que cruzan la bicapa
para ACTH son casi exclusivos de la corteza suprarrenal, y los receptores para FSH se hallan sobre todo en las gónadas. En cambio, los receptores para
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insulina y los TR tienen una distribución amplia, reflejo de la necesidad de respuestas metabólicas en todos los tejidos.

RECEPTORES DE MEMBRANA

Los receptores de membrana para hormonas pueden dividirse en varios grupos principales: 1) siete GPCR transmembrana, 2) receptores con tirosina
cinasa, 3) receptores para citocina y 4) receptores con serina cinasa (fig. 400e­1). La familia de siete GPCR transmembrana se une con una variedad
notable de hormonas, incluidas proteínas grandes (como LH, PTH), péptidos pequeños (p. ej., TRH, somatostatina), catecolaminas (adrenalina,
dopamina) e incluso minerales (p. ej., calcio). Los dominios extracelulares de los GPCR varían de forma notoria en tamaño y son el principal sitio de
unión para las hormonas grandes. Las regiones que cruzan la membrana están formadas por dominios hidrófobos helicoidales α que cruzan la bicapa
de lípidos. Como algunos conductos, se cree que estos dominios adquieren una conformación circular y forman un saco hidrófobo con el cual se
acoplan ciertos ligandos pequeños. La unión hormonal induce cambios en la confirmación de estos dominios, lo que produce cambios estructurales
en el dominio intracelular, que es el sitio de unión para las proteínas G.

FIGURA 400e­1.

Señalización del receptor de membrana. MAPK, proteína cinasa activada por mitógeno; PKA, C, proteína cinasa A, C; TGF, factor de crecimiento
transformador. Para otras abreviaturas, véase el texto.

La extensa familia de proteínas G, llamadas así porque se unen con nucleótidos de guanina (trifosfato de guanosina [GTP], difosfato de guanosina
[GDP]), proporcionan una gran diversidad para el acoplamiento de receptores con distintas vías de señalización. Las proteínas G forman un complejo
heterotrimérico compuesto por varias subunidades α y βγ. La subunidad α contiene el sitio para unión con el nucleótido de guanina e hidroliza el GTP
→ GDP. Las subunidades βγ tienen una relación muy estrecha y modulan la actividad de la subunidad α, además de mediar sus propias vías de
señalización del efector. La actividad de la proteína G está regulada por un ciclo que incluye hidrólisis de GTP e interacciones dinámicas entre las
subunidades α y αβ. La unión de la hormona con el receptor induce la disociación de GDP, lo que hace posible que Gα se una con GTP y se separe del
complejo αβ. En estas condiciones se activa la subunidad Gα y media la transducción de la señal a través de varias enzimas, como la adenilato ciclasa y
la fosfolipasa C. La hidrólisis del GTP a GDP permite la reunión con las subunidades βγ y restaura el estado inactivo. Como se describe más adelante,
las mutaciones de las proteínas G y las mutaciones en los receptores que modifican su interacción con las proteínas G causan diversas
endocrinopatías. Las proteínas G interactúan con otras proteínas celulares que incluyen cinasas, conductos, cinasas receptoras acopladas con
proteína G (GRK) y arrestinas, que median la señalización, así como la desensibilización y reciclaje del receptor.

Los receptores con actividad de tirosina cinasa traducen señales para la insulina y diversos factores de crecimiento, como IGF­I, el factor de
crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor), el factor de crecimiento nervioso, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor
de crecimiento de fibroblastos. Los dominios para unión con el ligando extracelular ricos en cisteína contienen sitios para unión con factores de
crecimiento. Después de la unión del ligando, esta clase de receptores experimenta autofosforilación, lo que induce interacciones con las proteínas
adaptadoras intracelulares, como Shc y los sustratos receptores de insulina (IRS, insulin receptor substrates). En el caso del receptor para insulina, se
activan múltiples cinasas, incluidas las vías de Raf­Ras­MAPK y la de Akt/proteína cinasa B. Los receptores con actividad de tirosina cinasa tienen una
función sustancial en el crecimiento y diferenciación celulares, así como en el metabolismo intermediario.

Los receptores para GH y prolactina pertenecen a la familia de receptores para citocina. Como sucede con los receptores de tirosina cinasa, la unión
del ligando induce la interacción del receptor con las cinasas intracelulares: las cinasas Janus (JAK), que fosforilan a miembros de la familia de
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transducción de señal y activadores de la transcripción (STAT), y otras vías de señalización (Ras, PI3­K, MAPK). Las proteínas STAT activadas se
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trasladan al núcleo y estimulan la expresión de los genes específicos.

Los receptores con actividad de serina cinasa median las acciones de las activinas, el factor β de crecimiento transformador, la sustancia inhibidora
adaptadoras intracelulares, como Shc y los sustratos receptores de insulina (IRS, insulin receptor substrates). En el caso del receptor para insulina, se
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activan múltiples cinasas, incluidas las vías de Raf­Ras­MAPK y la de Akt/proteína cinasa B. Los receptores con actividad de tirosina cinasa tienen una
función sustancial en el crecimiento y diferenciación celulares, así como en el metabolismo intermediario.

Los receptores para GH y prolactina pertenecen a la familia de receptores para citocina. Como sucede con los receptores de tirosina cinasa, la unión
del ligando induce la interacción del receptor con las cinasas intracelulares: las cinasas Janus (JAK), que fosforilan a miembros de la familia de
transducción de señal y activadores de la transcripción (STAT), y otras vías de señalización (Ras, PI3­K, MAPK). Las proteínas STAT activadas se
trasladan al núcleo y estimulan la expresión de los genes específicos.

Los receptores con actividad de serina cinasa median las acciones de las activinas, el factor β de crecimiento transformador, la sustancia inhibidora
mülleriana (MIS, también llamada hormona antimülleriana, AMH) y proteínas morfogénicas óseas (BMP, bone morphogenic proteins). Esta familia de
receptores (compuesta por subunidades tipos I y II) emite señales mediante proteínas llamadas smads (fusión de los términos sma de Caenorhabditis
elegans + mad de mamíferos). Como las proteínas STAT, las smads tienen una acción doble, ya que transmiten la señal del receptor y actúan como
factores de transcripción. Las acciones pleomórficas de estos factores de crecimiento determinan que su acción principal sea local (efecto paracrino o
autocrino). Las proteínas de unión como la folistatina (que se une con la activina y otros miembros de esta familia) desactivan los factores de
crecimiento y limitan su distribución.

RECEPTORES NUCLEARES

La familia de receptores nucleares ha aumentado a casi 100 miembros, muchos de los cuales todavía se clasifican como receptores huérfanos porque
sus ligandos, si existen, no se han identificado (fig. 400e­2). Por lo demás, la mayor parte de los receptores nucleares se clasifica con base en sus
ligandos. Aunque al final los receptores nucleares actúan por incremento o decremento de la transcripción génica, algunos (como el receptor
glucocorticoide) se encuentran sobre todo en el citoplasma, mientras que otros (p. ej., TR) se localizan en el núcleo. Después de la unión del ligando,
los receptores situados en el citoplasma se trasladan al núcleo. Cada vez hay más evidencia de que ciertos receptores nucleares (p. ej., para
glucocorticoide y estrógeno) también pueden actuar en la membrana o el citoplasma para activar o reprimir las vías de transducción de señal, lo que
proporciona un mecanismo para la comunicación entre los receptores de membrana y los nucleares.

FIGURA 400e­2.

Señalización del receptor nuclear. AR, receptor androgénico; DAX, reversión sexual sensible a la dosis, hipoplasia suprarrenal (adrenal)
congénita, cromosoma X; ER, receptor estrogénico; GR, receptor glucocorticoide; HNF4α, factor nuclear hepático 4α; PPAR, receptor activado por el
proliferador de peroxisoma; PR, receptor para progesterona; RAR, receptor para ácido retinoico; SF­1, factor esteroidogénico 1; TR, receptor para
hormona tiroidea; VDR, receptor para vitamina D.

Las estructuras de los receptores nucleares se han estudiado en forma extensa, incluso con cristalografía por rayos X. El dominio de unión con DNA,
consistente en dos dedos de cinc, entra en contacto con secuencias específicas de identificación del DNA en los genes específicos. La mayoría de los
receptores nucleares se une con el DNA como dímeros. Por consiguiente, cada monómero reconoce una fracción individual de DNA, referida como
“medio sitio”. Los receptores para esteroides, incluidos los de glucocorticoide, estrógeno, progesterona y andrógeno, se unen con el DNA como
homodímeros. Consistente con esta doble simetría, sus medios sitios de identificación DNA son palíndromos. Los receptores tiroideo, retinoide, los
activados por el proliferador del peroxisoma y los receptores para vitamina D se unen con el DNA de manera preferente como heterodímeros en
combinación con receptores para retinoide X (RXR). Sus medios sitios para DNA casi siempre están dispuestos como repeticiones directas.
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El dominio para unión con hormonas por el extremo carboxi media el control de la transcripción. Para los receptores tipo II, como TR y el receptor para
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ácido retinoico (RAR), las proteínas correpresoras se unen con el receptor en ausencia de ligando e impiden la transcripción génica. La unión de la
hormona induce cambios en la conformación, lo que inicia la liberación de correpresores e induce la atracción de coactivadores que estimulan la
consistente en dos dedos de cinc, entra en contacto con secuencias específicas de identificación del DNA en los genes específicos. La mayoría de los
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receptores nucleares se une con el DNA como dímeros. Por consiguiente, cada monómero reconoce una fracción individual de DNA, referida como
“medio sitio”. Los receptores para esteroides, incluidos los de glucocorticoide, estrógeno, progesterona y andrógeno, se unen con el DNA como
homodímeros. Consistente con esta doble simetría, sus medios sitios de identificación DNA son palíndromos. Los receptores tiroideo, retinoide, los
activados por el proliferador del peroxisoma y los receptores para vitamina D se unen con el DNA de manera preferente como heterodímeros en
combinación con receptores para retinoide X (RXR). Sus medios sitios para DNA casi siempre están dispuestos como repeticiones directas.

El dominio para unión con hormonas por el extremo carboxi media el control de la transcripción. Para los receptores tipo II, como TR y el receptor para
ácido retinoico (RAR), las proteínas correpresoras se unen con el receptor en ausencia de ligando e impiden la transcripción génica. La unión de la
hormona induce cambios en la conformación, lo que inicia la liberación de correpresores e induce la atracción de coactivadores que estimulan la
transcripción. En consecuencia, estos receptores son capaces de mediar cambios drásticos en la intensidad de la actividad génica. Ciertas
enfermedades se relacionan con defectos en la regulación de estos fenómenos. Por ejemplo, las mutaciones en el TR impiden la disociación del
correpresor, lo que produce una forma autosómica dominante de resistencia a la hormona (cap. 405). En la leucemia promielocítica, la fusión de
RARα con otras proteínas nucleares causa un bloqueo génico anormal que impide la diferenciación celular normal. El tratamiento con ácido retinoico
revierte esta represión y posibilita la diferenciación celular y la apoptosis. La mayoría de los receptores esteroideos tipo 1 interactúa débilmente con
los correpresores, pero la unión con el ligando aún induce interacciones con diversos coactivadores. La cristalografía por rayos X muestra que varios
SERM inducen conformaciones distintivas en el receptor estrogénico. Las respuestas tisulares específicas causadas por estos genes en la mama,
hueso y útero parecen reflejo de distintas interacciones con los coactivadores. El complejo receptor­coactivador estimula la transcripción génica a
través de varias vías, incluidas 1) atracción de enzimas (acetil transferasas de histonas) que modifican la estructura de la cromatina, 2) interacciones
con más factores de transcripción en el gen específico y 3) interacciones directas con componentes del mecanismo de transcripción general para
aumentar el ritmo de la transcripción mediada por RNA polimerasa II. Los estudios de transcripción mediada por receptores nucleares muestran que
éstos son fenómenos dinámicos que implican ciclos rápidos (p. ej., de 30 a 60 min) de complejos de transcripción en cualquier gen blanco específico.

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CLASES DE HORMONAS, J. Larry Jameson Page 8 / 8
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