BÁSICA

Neurobiología de la dependencia alcohólica

Neurobiology of alcohol dependence
PÉREZ-RIAL, S., ORTIZ, S. y MANZANARES, J.

*Hospital Universitario 12 de Octubre. Pabellón de Medicina Comunitaria. Servicio de Psiquiatría y Centro de Investigación.
Avda de Córdoba s/n. 28041 Madrid.

RESUMEN: Objetivo: El proceso de dependencia (NA), factor liberador de corticotropina (CRF),

al alcohol implica modificaciones funcionales en la neuropéptido Y (NPY), sistema opioide y el sistema
neurotransmisión cerebral alterando de esta ma- cannabinoide endógeno, de forma que no se pue-
nera el equilibrio homeostático entre neurotrans- den explicar muchos de los efectos farmacológicos
misores inhibidores y excitadores en diferentes y comportamentales del alcohol sin entender sus
circuitos cerebrales relacionados con el refuerzo acciones sobre estos sistemas.
inducido por sustancias. PALABRAS CLAVE: Alcohol. Glutamato. GABA.
Material y métodos: Se revisa la neurobiología de Dopamina. Noradrenalina. Serotonina. Opioides.
la dependencia al alcohol. Cannabinoides. Factor liberador de corticotropina.
Resultados: Un gran número de resultados expe- Neuropéptido Y.
rimentales sugieren que el alcohol ejerce efectos
muy variados sobre los principales sistemas de ABSTRACT: Objective: The process of alcohol
neurotransmisión dependiendo del tiempo y el pa- dependence involves functional modifications in
trón de ingesta de la bebida. Así, el consumo de al- brain neurotransmission that alter the homeostatic
cohol a corto plazo potencia la neurotransmisión balance between neurotransmitters inhibiting and
inhibitoria (por inhibición de la transmisión gluta- stimulating different brain circuits related to rein-
matérgica, y activación de neuronas forcement induced by substances.
GABAérgicas), mientras que a largo plazo se pro- Material and methods: The neurobiology of alco-
duce tolerancia, lo que tiende a desplazar estas al- hol dependence it is reviewed.
teraciones neuroquímicas hacia valores normales. Results: A large number of experimental results
Por el contrario, si el consumo de alcohol es dis- suggest that alcohol produces a variety of actions
continuo o se reduce bruscamente, se produce acti- on the main neurotransmitter systems depending
vación de la neurotransmisión glutamatérgica e in- upon the time and pattern of drinking. Thus, short
hibición de la neurotransmisión GABAérgica, term alcohol intake increase inhibitory neurotrans-
entre otras muchas alteraciones neuroquímicas, lo mission (by inhibiting glutamatergic neuronal acti-
que desencadena síndrome de abstinencia y consi- vity and by stimulating GABAergic activity), whe-
guiente comportamiento de búsqueda y deseo irre- reas long term alcohol consumption results in
frenable de consumir alcohol. tolerance which displace these neurochemical alte-
Conclusiones: Los efectos del alcohol están regu- rations to normal values. In contrast, if alcohol in-
lados por distintos sistemas de neurotransmisión y take is intermittent or abruptely reduced, acti-
neuromodulación, entre los que se puede destacar vation of glutamatergic neurotransmission and
los sistemas de la dopamina (DA), noradrenalina inhibition of GABAergic activity occurs, among ot-
her neurochemical alterations, which precipitates a
withdrawal syndrome with seeking behavior and
Correspondencia:
craving for alcohol.
JORGE MANZANARES
Hospital Universitario 12 de Octubre Conclusions: The effects of alcohol alter diffe-
Pabellón de Medicina Comunitaria rent neurotransmitters and neuromodulators, in-
Servicio de Psiquiatría y Centro de Investigación
Avda de Córdoba s/n. 28041 Madrid
cluding dopamine (DA), noradrenaline (NA), corti-
E-mail: [email protected] cotropin releasing factor (CRF), neuropeptide Y

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(NPY), opioid system and endogenous cannabinoid neurotransmisión. Un ejemplo de esta interacción ocu-
system. The advance in the knowledge of the phar- rre en las células de Purkinje cerebelares. En estas
macological and behavioural actions of alcohol in- células, el incremento en la activación del receptor
take has been possible by achieving a better un- GABAA inducido por el alcohol, se produce de forma
derstanding of the mechanisms that regulate the simultánea a la activación de receptores adrenérgicos2.
activity of neurotransmitters and neuromodula-
tors.
Inhibición de la neurotransmisión excitatoria
KEY WORDS: Alcohol. Glutamato. GABA.
Dopamine. Noradrenaline. Serotonin. Opiates. El alcohol también puede producir sedación por re-
Corticotropin releasing factor. Neuropeptide Y. ducción de la neurotransmisión excitatoria. Así, diver-
Cannabinoids. sos estudios experimentales sugieren que la exposi-
ción aguda a concentraciones tóxicas de alcohol,
inhibe la actividad del ácido glutámico el mayor neu-
rotransmisor excitatorio del cerebro, que junto con el
Efecto del consumo de alcohol aspartato actúan sobre receptores NMDA y receptores
a medio plazo no NMDA (kainato), siendo una de las causas de los
efectos sedantes del alcohol3. Cabe destacar la impor-
El consumo de alcohol a corto plazo deprime la tancia de las proyecciones glutamatérgicas desde el
función cerebral por alteración del equilibrio entre la hipocampo y corteza hasta el núcleo accumbens, al
neurotransmisión inhibitoria y excitatoria. que también llegan numerosas neuronas dopaminérgi-
Específicamente, el alcohol puede actuar como depre- cas procedentes del área del tegmento ventral (VTA)4
sor incrementando la neurotransmisión inhibitoria, y y terminan principalmente en neuronas GABAérgicas
reduciendo la neurotransmisión excitatoria. Algunos espinosas medias5. Mientras que las fibras dopaminér-
de los efectos depresores del alcohol se han relaciona- gicas realizan contactos simétrico-sinápticos (de tipo
do con algunas de las manifestaciones comportamen- inhibidor) con las neuronas GABAérgicas espinosas
tales como son la disminución de la atención, las alte- medias, las neuronas glutamatérgicas forman sinapsis
raciones en la memoria, los cambios de humor y la asimétricas (excitadoras) en tales células5. Por tanto,
somnolencia. la producción GABAérgica del núcleo accumbens po-
dría regularse por la administración local de antago-
nistas de NMDA, por la de agonistas indirectos de do-
Incremento de la neurotransmisión inhibitoria
pamina (como la anfetamina y la cocaína), y por la
El principal neurotransmisor inhibitorio en el cere- administración de sustancias que activan la entrada
bro, es el ácido gamma-aminobutírico (GABA), que dopaminérgica en el núcleo accumbens (como la nico-
actuando a través de las distintas subunidades del re- tina y la morfina).
ceptor GABAA es el responsable del estado de seda-
ción y disminución de la ansiedad inducidos por la in-
gesta de alcohol. Algunos estudios sugieren que el Efecto del consumo de alcohol
consumo de alcohol a corto plazo, incrementa el efec- a largo plazo
to inhibitorio del receptor GABAA1, en corteza cere-
bral y médula espinal. Otros estudios demuestran, sin Las alteraciones neuroquímicas que se producen en
embargo, que el alcohol incrementa la función del re- el cerebro tienden a invertirse después de una inges-
ceptor GABAérgico sólo en algunas regiones cerebra- tión continuada de alcohol. Por ejemplo, aunque el
les y en determinadas condiciones experimentales1. consumo de alcohol a corto plazo incrementa la fun-
Por otro lado, se ha demostrado que el alcohol in- ción del receptor GABAA y disminuye la del receptor
crementa la función de los receptores de glicina (el glutamatérgico, el consumo prolongado tiene el efecto
mayor neurotransmisor inhibitorio de médula espinal opuesto6, es decir, reducción en la función GABAér-
y tallo cerebral) y la actividad de neuromoduladores gica por muerte neuronal en el giro dentado hipocam-
inhibitorios como la adenosina. Así, la activación del pal7 y disminución de la expresión de la sub-uni-
sistema adenosina causa sedación, mientras que su in- dad alfa-1 del receptor GABAA en hipocampo y área
hibición produce excitación. del tegmento ventral8, y aumento de la actividad exci-
Sin embargo, los efectos sedantes del alcohol son el tatoria glutamatérgica9 en el núcleo central de la amíg-
resultado de la interacción de diferentes sistemas de dala.

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De todas las alteraciones neuroquímicas que se da por la administración sistémica (i.p) de alcohol24.
producen en el cerebro tras el consumo prolongado de Es interesante destacar que la ataxia inducida tanto
alcohol queremos destacar por sus novedosas y poten- por la administración aguda de alcohol (2 g/kg, i.p)
ciales implicaciones terapéuticas a las que se produ- como la de cannabinoides (THC, 15 mg/kg, i.c.b) se
cen en el sistema cannabinoide endógeno. Resultados regula por el receptor de adenosina A1 cerebelar, de
recientes sugieren que el consumo de alcohol a largo forma que la inactivación de este receptor con un
plazo tambien podría modificar la actividad de los oligonucleótido antisentido, ya sea de manera oral o
componentes del sistema cannabinoide endógeno. sistémica, reduce significativamente la alteración mo-
Este nuevo sistema de neurotransmisión se compone tora25. Esta interacción entre diferentes sistemas de
de ligandos endógenos como la anandamida (AEA)10 neurotransmisión en una situación de «multidepen-
y el 2-araquidonil glicerol (2-AG)11 que se unen de dencia» en el animal o el individuo alcohólico compli-
forma específica a dos tipos de receptores cannabinoi- ca diferentes aspectos de la presentación y evolución
des, ambos acoplados a proteínas G, el receptor CB1 del comportamiento adictivo (propiedades reforzantes
localizado fundamentalmente en el sistema nervioso del alcohol, abstinencia, recaídas) y de su tratamiento
central12, y el receptor CB2 localizado preferentemen- farmacológico (naltrexona, acamprosato, inhibidores
te en las células del sistema inmunológico. Se ha su- selectivos de la recaptación de serotonina) y psicotera-
gerido la participación del sistema cannabinoide en péutico.
numerosas funciones fisiológicas, como la actividad
motora, el aprendizaje y la memoria, la antinocicep-
Síndrome de abstinencia a alcohol
ción, el control de las emociones, el desarrollo neuro-
nal y la regulación de diversos procesos inmunológi- Cuando el consumo de alcohol se interrumpe en in-
cos. Resultados recientes implican al sistema dividuos tolerantes, se produce un síndrome de absti-
cannabinoide en los sistemas de recompensa a deter- nencia, caracterizado por la aparición de temblores,
minadas drogas como el alcohol, la nicotina, cocaína, alucinaciones, insomnio, agitación y confusión26. Se
y los derivados opiáceos13-16. En efecto, la exposición ha sugerido que este síndrome representa la hiperacti-
crónica a vapores de etanol induce una disminución vidad del mecanismo adaptativo neural no compensa-
tanto en la densidad como en la funcionalidad del re- do por el efecto inhibitorio del alcohol. Se produce un
ceptor cannabinoide CB117,18 en las membranas plas- incremento en la actividad del receptor NMDA, por
máticas del cerebro de ratón. De hecho, la densidad inhibición prolongada de los mecanismos glutamatér-
del receptor cannabinoide CB1 es menor en cepas de gicos, que aumentaría la cantidad de calcio que entra
ratones seleccionadas por su preferencia por el consu- en las células nerviosas. Pero aunque el calcio es
mo de alcohol como la C57BL/6 en comparación con esencial para la función neuronal, un exceso de esta
las DBA/2 (no preferentes)19. sustancia produce toxicidad y muerte celular. De he-
Por otro lado, se ha observado que la exposición cho, repetidos ciclos de consumo de alcohol y absti-
crónica a alcohol en células de neuroblastoma incre- nencia puede resultar en daño cerebral por exceso de
menta los niveles de AEA y de su precursor, el ácido calcio neuronal27. No obstante, las respuestas neuro-
N-araquidonil-fosfatidil-etanolanina20, mientras que conductuales de la abstinencia a alcohol, también se
en células granulares cerebelares, se encuentra un au- explican a través de un modelo animal basado en el
mento de los niveles de 2-AG21. Estos resultados per- consumo crónico e intermitente de alcohol, que de-
miten hipotetizar que el consumo crónico de alcohol muestra una disminución en la actividad GABAérgica
incrementa la síntesis y liberación de AEA y 2-AG, lo y reducción del número y sensibilidad de los recepto-
que provoca una disminución en el número y en la res GABAA, responsable del incremento en los niveles
funcionalidad de los receptores CB113. Es interesante de ansiedad desencadenada28. La interacción entre el
destacar que el alcohol y distintos derivados cannabi- alcohol y el receptor GABA se evidencia en estudios
noides, presentan efectos farmacológicos y comporta- que muestran una disminución en las manifestaciones
mentales similares, de forma que a dosis bajas presen- del síndrome de abstinencia alcohólica por el uso de
tan efectos eufóricos y estimulantes, mientras que a sustancias que incrementan la actividad GABAérgica,
dosis altas producen sedación22. En general, los deri- como las benzodiazepinas y los bloqueantes de la re-
vados cannabinoides producen hipotermia, euforia, captación del GABA.
analgesia y alteraciones motoras13,23. Se ha observado Durante el síndrome de abstinencia, se produce
que la falta de coordinación motora provocada por la también una activación simpática excesiva que ocurre
administración intracerebelar de THC se ve potencia- por aumento de la liberación de noradrenalina en el

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locus coeruleus, aumento de los niveles de adrenalina D3 que se expresan diferencialmente. Las células de
y activación del eje HHA (hipercortisolemia). la periferia del núcleo accumbens se proyectan princi-
También se ha postulado la participación de los recep- palmente hacia el área del tegmento ventral, mientras
tores de adenosina localizados en el locus coeruleus que las células del núcleo se proyectan hacia la zona
como elementos relevantes en la hiperactivación indu- compacta de la sustancia negra40. Los receptores D2
cida por la abstinencia. están presentes en la periferia41 y desempeñan un pa-
El sistema opioide endógeno también interviene en pel importante en la activación motora42, mientras que
el descenso de la actividad dopaminérgica que se pro- los receptores D3 están localizados en el núcleo41 y
duce durante la abstinencia29, hecho que explicaría la desempeñan un papel fundamental en la inhibición
utilidad terapéutica de los antagonistas opiáceos en el motora. También la corteza frontal recibe aferencias
tratamiento del síndrome de abstinencia a alcohol. dopaminérgicas del área tegmental ventral y las inyec-
Estudios recientes indican que el bloqueo del receptor ciones locales de los antagonistas de dopamina43 o las
opioide, por ejemplo con naltrexona (antagonista de neurotoxinas de dopamina44 bloquean los efectos de
los receptores opioides µ), reduce el deseo irrefrena- recompensa del alcohol.
ble de consumo de alcohol3. En efecto, la administra- En la dependencia alcohólica es necesario conside-
ción de este antagonista de receptores opioides redu- rar la participación de otros sistemas neurotransmiso-
ce el consumo de alcohol tanto en animales de res ya que, por ejemplo, las neuronas GABAérgicas
experimentación como en pacientes alcohólicos30-32, actúan sobre las neuronas dopaminérgicas del área del
probablemente impidiendo la acción de los péptidos tegmento ventral modulando el refuerzo, lo mismo
opioides liberados como consecuencia del consumo que las neuronas encefalinérgicas actúan sobre los re-
de alcohol. ceptores opioides situados en estas mismas neuronas
dopaminérgicas. A su vez, esas neuronas encefalinér-
gicas están activadas por receptores serotoninérgicos
Refuerzo y dependencia al alcohol 5-HT3, contribuyendo este hecho al efecto reforzante
del alcohol45.
Los avances más recientes en la teoría de la depen- Es importante señalar que en el área del tegmento
dencia han subrayado el papel del sistema nervioso ventral46,47 los agonistas opiáceos µ y ∂ son en gran
central en la regulación del refuerzo positivo y negati- parte responsables de las acciones reforzantes del al-
vo de las distintas drogas de abuso33,34. El alcohol pre- cohol48,49. Concretamente, la activación de receptores
senta una elevada capacidad adictiva que se relaciona opiáceos µ estimula la actividad de neuronas dopami-
con su efecto reforzante, es decir, el deseo de conti- nérgicas en terminales del sistema mesolímbico50,51
nuar consumiendo alcohol para seguir experimentan- por desinhibición de neuronas inhibitorias espinosas
do sus efectos eufóricos (refuerzo positivo) o para no medias GABAérgicas52,53. Aunque no se conoce con
sufrir la abstinencia (refuerzo negativo). precisión el mecanismo molecular de la intervención
Una de las características comunes a todas las dro- de los agonistas ∂ en esta región54, la eficacia relativa
gas de abuso incluido el alcohol es estimular la activi- del agonista µ DAMGO y la del agonista ∂ DPDPE,
dad dopaminérgica en el sistema mesolímbico35-38. sobre el efecto reforzante del alcohol48, se caracteriza
Concretamente, este aumento de la actividad dopami- por el aumento de los niveles de dopamina en el nú-
nérgica en amígdala, núcleo accumbens y estriado cleo accumbens51. Sin embargo, los agonistas κ opiá-
dorsal entre otras regiones del sistema límbico, a tra- ceos no intervienen en la acción reforzante del
vés de la interacción con receptores glutamatérgicos29, alcohol50 en el núcleo accumbens51. Por el contrario, la
se ha relacionado con la acción reforzante que confie- administración de opiáceos κ produce aversión55 e in-
re a las drogas su capacidad adictógena. Este hecho se hibición del disparo dopaminérgico en el núcleo ac-
ha puesto de manifiesto mediante la utilización de la cumbens51.
nomifensina39, que demuestra que los lugares de «re- Se ha observado un aumento en la expresión génica
compensa efectiva» se encuentran en la región ventro- de los péptidos opioides proencefalina, prodinorfina y
medial del núcleo accumbens, llamada región «perifé- proopiomelanocortina en diversas regiones cerebrales
rica», y no en la región más dorsal y lateral, llamada de ratas y ratones selectivamente cruzados en función
región «nuclear». Tal descubrimiento puede resultar de su preferencia por el consumo de alcohol56,57. La
importante, ya que las regiones nuclear y periférica relevancia de la intervención del sistema opioide en-
del núcleo accumbens tienen distintas proyecciones dógeno en la adicción a alcohol se ha evidenciado re-
eferentes y subtipos de receptores de dopamina D2 y cientemente en un interesante artículo que demuestra

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que en los animales genéticamente manipulados des- tensión-reducción, uno de los principales factores que
provistos de receptor µ opioide («knockout µ») no se motivan el consumo de alcohol es disminuir el es-
produce adicción al alcohol58. De acuerdo con esta trés66,67. Esta idea se apoya en estudios tanto clínicos68
idea, se ha comunicado que en ratas preferentes por el como preclínicos67 que indican que la ingesta de al-
consumo de alcohol de la raza Fawn-Hooded (FH) cohol puede actuar como un agente «ansiolítico». A la
el consumo crónico de alcohol produce un marcado inversa, en situaciones de estrés se observa en general
aumento en la densidad de receptores µ opioides en el un aumento en el consumo de alcohol en humanos69 y
núcleo accumbens y en el área del tegmento ventral y animales de experimentación70. Estos datos sugieren
un aumento en la densidad de receptores D1 y D2 de que la interacción entre el alcohol y el estrés pueda
dopamina en sustancia negra59,60. Sin embargo, en mo- modular los niveles de consumo de alcohol, el deseo
delos de ratas Sardinian seleccionadas por su prefe- de beber y las recaídas.
rencia al alcohol, se observa una marcada reducción Se han descrito dos sistemas peptídicos que de ma-
de receptores opioides en el caudado putamen y en la nera opuesta modulan las respuestas del organismo al
región periférica del núcleo accumbens con respecto a estrés, el sistema del factor liberador de corticotropina
las ratas no preferentes. En estos animales, también se (CRF) y el del neuropéptido Y (NPY). El CRF ejerce
ha detectado un descenso en la expresión génica de una acción ansiogénica71,72, mientras que el NPY pre-
encefalina en la zona caudal del caudado putamen y senta propiedades ansiolíticas73, de forma que se ha
un aumento en la corteza cerebral, sin observarse sugerido que la interacción y equilibrio entre ambos
cambios en la expresión génica de la prodinorfina61. sistemas es fundamental en la regulación del estrés,
Investigaciones recientes sugieren la implicación ansiedad y depresión74.
del receptor cannabinoide CB1 en el circuito neuronal
que regula las propiedades reforzantes del alcohol. Se
Implicación del CRF
ha encontrado que el bloqueo de este receptor con el
antagonista SR141716A produce una disminución del La familia del CRF consta de un conjunto de pép-
consumo de alcohol en dos modelos de roedores se- tidos y receptores neuroendocrinos que controlan las
leccionados por su consumo preferente, los ratones respuestas fisiológicas, endocrinas, y comportamen-
C57BL/662, y las ratas Sardinian sP63. Recientemente64 tales que se producen frente a un agente estresante.
se ha observado en ratas Wistar una disminución del El CRF es un péptido de 41 aminoácidos75 locali-
consumo de alcohol mediante pretratamiento con zado principalmente en áreas que controlan las
SR141716A mientras que si el tratamiento con respuestas comportamentales al estrés (núcleo para-
SR141716A es simultáneo al proceso de alcoholiza- ventricular hipotalámico [PVN], y sistema límbico)76,
ción con vapores de etanol, aumenta la preferencia de que ejerce su función al unirse a una serie de recep-
consumo de alcohol de estas ratas ya alcoholizadas. tores denominados CRF1, CRF2α, CRF2α-tr, CRF2β
Por último, el tratamiento con SR141716A inhibe la y CRF2δ. Se ha sugerido que el alcohol actuando
motivación por consumir alcohol en un modelo de sobre receptores de CRF produce alteraciones im-
procedimiento operante tanto en ratas de raza Wistar portantes en los elementos que componen el eje hi-
como en la raza Long Evans. Basándose en los resul- potálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Así, la adminis-
tados obtenidos con el antagonista SR141716A, se ha tración aguda de alcohol en ratas aumenta la
sugerido que la activación del receptor CB1 con ago- concentración de corticotropina plasmática (ACTH)
nistas específicos podría producir un aumento en la in- y esta acción se bloquea con anticuerpos específicos
gesta de alcohol. En efecto, se ha observado65 un frente a CRF77. Por otro lado, un tratamiento crónico
aumento en el consumo de alcohol en ratas Sardinian con vapores de etanol incrementa la expresión géni-
preferentes tratadas con los agonistas del receptor can- ca del CRF en el PVN78 y reduce las concentraciones
nabinoide CB1 WIN 55, 212-2 o CP 55, 940. del péptido en el hipotálamo77. Se ha observado,
además, que el consumo de alcohol se incrementa al
doble en ratones transgénicos desprovistos del gen
Papel del péptido liberador de que codifica el CRF79. En estos ratones se ha encon-
corticotropina (CRF) y del neuropéptido Y trado una disminución tanto en la respuesta refor-
(NPY) en la dependencia alcohólica zante como en la estimulación motora debida al con-
sumo de alcohol.
La relación entre el consumo de alcohol y el estrés Se ha sugerido que el tratamiento con CRF modifi-
es bien conocida. De hecho, según la hipótesis de la ca el consumo de alcohol en animales de experimenta-

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ción. Así, se ha observado una reducción en el consu- cia por el consumo de alcohol y el cromosoma 4 que
mo de alcohol en ratas a las que se les ha administrado contiene el gen del NPY93.
intracerebroventricularmente CRF80. Estos resultados
han generado una cierta controversia ya que en otros
estudios se ha comunicado que la administración de Conclusión
CRF disminuye también la ingesta de comida y líqui-
dos81,82, por lo que es posible que la reducción en el En los últimos años, ha crecido el interés por el tra-
consumo de alcohol observada por algunos autores tamiento farmacológico del alcoholismo, especial-
sea debida al efecto inespecífico del CRF sobre la in- mente en el campo de la prevención de recaídas (fár-
gesta. macos antideseo). Han sido identificados varios
Algunos autores opinan que el sistema del CRF de- sistemas de neurotransmisores que inician y mantie-
sempeña un papel modulador de los efectos comporta- nen la adicción al alcohol.
mentales asociados a la abstinencia a alcohol. Así, las En la actualidad, el uso de técnicas invasivas en te-
concentraciones de CRF en determinadas zonas como jido cerebral de roedores ha permitido examinar con
la amígdala central y estría terminalis aumentan du- más detalle algunas alteraciones neurobiológicas que
rante la abstinencia al alcohol, volviendo a niveles ba- se producen en la adicción, abstinencia y tratamiento
sales una vez se retoma el consumo de alcohol79. En del alcoholismo experimental. Además, técnicas no in-
función de estos resultados, se ha evaluado el papel vasivas de imagen cerebral son usadas en estudios ani-
de distintos antagonistas del CRF durante la abstinen- males y humanos para identificar los circuitos neuro-
cia al alcohol. Así, la administración del antagonista nales que se alteran por el consumo de alcohol. Por
D-Phe-CRF a ratas Wistar a las que previamente se les ello, el estudio de marcadores neurobiológicos cere-
ha hecho dependientes a alcohol mediante alcoholiza- brales asociados a la adicción, abstinencia y respuesta
ción con vapores de etanol y que unas semanas más al tratamiento con drogas en modelos animales de al-
tarde se les ha expuesto a una metodología de autoad- coholismo constituye una herramienta útil para identi-
ministración, reduce el consumo de etanol autoadmi- ficar los mecanismos neuroquímicos que puedan con-
nistrado y el tiempo que pasan en los brazos abiertos tribuir al diseño de fármacos más eficaces en el
en la prueba del laberinto elevado en cruz (los anima- tratamiento del alcoholismo. La premisa es, entonces,
les abstinentes a alcohol pasan menos tiempo en los que modificando estos neurotransmisores o actuando
brazos abiertos, indicando un incremento en las res- sobre sus receptores, se podría actuar sobre los meca-
puestas ansiogénicas debidas a la abstinencia a alco- nismos neuroquímicos que se desarrollan en una situa-
hol)83. ción de dependencia. En este caso, un fármaco ideal
sería aquel capaz de reducir el deseo de beber, de in-
terferir con la euforia buscada por el individuo a tra-
Implicación del NPY
vés del alcohol, o bien, de provocar una reacción no
El NPY es un péptido de 36 aminoácidos de distri- deseada al consumir alcohol. Por otro lado, el consu-
bución muy amplia dentro del sistema nervioso y que mo conjunto de alcohol y marihuana representan un
puede actuar como neurotransmisor y/o neuromo- gran problema de salud pública, especialmente entre
dulador84,85. El sistema del NPY se ha relacionado la población adolescente. Aunque no se sabe el meca-
con el control de la ingesta de alimentos86, excitabi- nismo exacto por el cual interaccionan, la cantidad de
lidad cerebro-cortical87, homeostasis cardiovascu- evidencias que lo apoyan hacen que en la actualidad
lar88 y con la integración del comportamiento emo- nadie ponga en duda la estrecha interrelación existente
cional89. entre el sistema cannabinoide y el alcohol. A pesar de
Recientemente se ha sugerido que el NPY participa ello, aunque los agentes cannabinoides podrían consti-
también tanto en las respuestas neurobiológicas del tuir herramientas terapéuticas potencialmente útiles en
organismo al alcohol90, como en la regulación de su el tratamiento de los trastornos asociados al alcoholis-
consumo91. Esta hipótesis se fundamenta en la obser- mo, es necesario realizar aún muchos experimentos
vación de que ratones con una mutación invalidante preclínicos y ensayos clínicos controlados para de-
del gen del NPY presentan mayores índices de consu- mostrar en qué condiciones la utilización de agentes
mo de alcohol que sus compañeros no mutados, y és- cannabinoides puede resultar más beneficiosa que los
tos a su vez beben más que los ratones transgénicos fármacos que se encuentran disponibles actualmente
que sobreexpresan el gen del NPY92. En estudios ge- (naltrexona y acamprosato) en el tratamiento de la de-
néticos se ha observado una relación entre la preferen- pendencia alcohólica.

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