Selecciones Genetica Veterinaria

SELECCIONES
DE GENÉTICA
VETERINARIA
I
Silvia Llambí Dellacasa

y M. Victoria Arruga Laviña
Q
Autoras: Silvia Llambí Dellacasa y M. Victoria Arruga Laviña

Diseño de portada e ilustraciones: Cristina Pablo Gimeno
Asesoramiento informático: Ing. Ana Moncada Pérez
ISBN: 978-84-697-9330-5
Depósito legal: Z 114-2018
Q
07 Prólogo
11 Capítulo I:
El puzzle de los genomas de animales domésticos
31 Capítulo II:
La base de datos OMIA (Online Mendelian Inheritance
in animals)
37 Capítulo III:
Intersexualidad en animales domésticos
59 Capítulo IV:
Enfoque genético al “Déjà vu” de las malformaciones
congénitas en animales domésticos
75 Capítulo V:
Una mirada a la genética de la domesticación animal
85 Capítulo VI:
Epigenética. Transcriptomas y regulación epigenética
en los animales domésticos
117 Capítulo VII:

Herramientas biotecnológicas que contribuyen a la
mejora genética de los animales domésticos.
A la Comisión Sectorial de Investigación Científica (CSIC) de la
Universidad de la República-Uruguay (UdelaR).
A la Universidad de Zaragoza (UNIZAR).
A la Facultad de Veterinaria (UdelaR).
A familiares y amigos por el apoyo afectivo

para poder llevar a cabo esta obra.
Q
PRÓLOGO
La biotecnología y la bioinformática están contribuyendo de una forma espec-

tacular al desarrollo de las Ciencias Veterinarias y dentro de ellas, a la Genética
Veterinaria. De tal forma estas disciplinas están avanzando conjuntamente que se
puede decir que la actual práctica veterinaria requiere de colaboraciones muy estre-
chas con otros profesionales. Esta labor interprofesional enriquece, no solo el
diagnóstico de las enfermedades y sus tratamientos, sino también el conocimiento
de componentes bioquímicos, genéticos, epigenéticos, inmunológicos, fisiológicos,
reproductivos, comportamentales, bienestar, etc., en el campo de las especies ani-
males de interés veterinario.
La Genética Veterinaria es una de las disciplinas que más se está beneficiando
de estos avances y colaboraciones por lo que, de forma continua, se publican nuevas
técnicas, nuevos métodos, nuevos logros que se aplican al estudio de un saber más
profundo acerca del genoma, del exoma y del proteoma de los animales de produc-
ción, de compañía y de las especies silvestres.
Este libro tiene como objetivo volver un poco la vista atrás y mirar algunos
aspectos genéticos y epigenéticos de nuestras especies animales con nuevos ojos;
traer a la actualidad y describir algunos de los avances que ya se están aplicando y
que están contribuyendo a la lucha contra las enfermedades, a un mejor manejo, a
una mayor producción y a una optimización de la atención veterinaria en la clínica
y en la explotación, en el campo y en la Naturaleza.
Con este trabajo se busca, no una exhaustiva revisión de todos los campos
veterinarios, ni tan siquiera de todos los campos y aspectos genéticos que han avan-
zado a gran velocidad, lo que sí se desea es actualizar una serie de facetas que se
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consideran primordiales tanto en la clínica, como en la producción y en el manejo
de las especies de animales.
El capítulo I (El puzzle de los genomas de animales domésticos) aborda el
tema actualizado sobre los genomas de las principales especies domésticas con las
que va a tener que trabajar un veterinario. El capítulo presenta una perspectiva his-
tórica con referencia al Proyecto Genoma Humano y aporta una serie de datos sobre
las principales plataformas de secuenciación masiva. Se brindan los links actualizados
de los principales recursos “on line” para el estudio de los genomas y los últimos
avances en genómica automatizada con ejemplos en las distintas especies.
El capítulo II (La base de datos OMIA, Online Mendelian Inheritance in Ani-
mals) trata sobre la importancia de esta base de datos y del crecimiento exponencial
de información de características genéticas en especies domésticas durante el último
decenio. Esta base fue creada y organizada por el Prof. Emérito Frank Nicholas de
la Universidad de Sydney, Australia. Se presenta un estudio cuantitativo de caracte-
rísticas fenotípicas descubiertas en la especie bovina aplicando las nuevas técnicas
de secuenciación y el uso de los chips de SNP. Para las autoras es un humilde tributo
al Prof. Nicholas por los importantes aportes que continúa brindando a la enseñanza
de la Genética Veterinaria.
El capítulo III (Intersexualidad en animales domésticos) aborda la determinación
del sexo, profundizando en la importancia en la cría y en la producción veterinarias.
Las alteraciones producidas y sus consecuencias son enormemente vinculantes al
éxito reproductivo. Debido al papel crucial de los cromosomas sexuales (especial-
mente el cromosoma Y) en la determinación del sexo, los trastornos del desarrollo
sexual en los animales domésticos son cuestiones importantes de analizar por la
especial incidencia que presentan, dando lugar a un descenso de la fertilidad y por
consiguiente de la producción, rompiendo el equilibrio genético en los animales por-
tadores. El término interesexo se utiliza como sinónimo de hermafrodita para
describir animales cuyos órganos genitales tienen algunas características de hembra
y algunas de macho, siendo por lo general animales infértiles. Los hallazgos recientes
demuestran una historia de los cromosomas sexuales sorprendentemente dinámica,
marcada por una serie de perturbaciones drásticas en el cromosoma Y y cambios
compensatorios en el cromosoma X. El cromosoma Y, por otra parte, esconde posi-
bilidades insospechadas ya que, a lo largo de los cientos de años de evolución, ha
conservado una serie de genes importantes para la supervivencia del macho y para
el proceso de fecundación.
El capítulo IV (Enfoque genético al “Déjà vu” de las malformaciones congé-
nitas en animales domésticos) introduce una visión holística de como abordar el
8 SELECCIONES DE GENÉTICA VETERINARIA I

tema de las malformaciones congénitas en animales domésticos. Se encontrará una
breve revisión histórica referenciada con explicación de posibles mecanismos gené-
ticos en algunos casos de malformaciones congénitas en bovinos. Al final del
capítulo hay un listado de recursos “on line” de museos privados y públicos (Univer-
sidades) donde se podrá hacer un recorrido virtual para profundizar en el mundo
de la teratología.
El capítulo V (Una mirada a la genética de la domesticación animal) lleva a
un tema de creciente importancia en la cría animal como es el conocimiento de
genes y mecanismos que intervienen en el proceso de domesticación de los ani-
males. Se detallan los principales cambios fenotípicos que han sufrido las especies
animales en el proceso de la domesticación y se describe la hipótesis actual rela-
cionada con el papel de las células madre provenientes de la cresta neural en la
etapa embrionaria.
El capítulo VI (Epigenética. Transcriptomas y regulación epigenética en los
animales domésticos) aborda en profundidad uno de los temas más actuales como
la epigenética. Aquí se retoman antecedentes descritos en el primer capítulo con
mayor profundización para llegar al tema medular de la epigenética en veterinaria.
Comienza con la secuenciación completa del primer genoma de un organismo vivo,
(la bacteria Haemophilus influenzae) y continúa con la gran explosión de genomas que
fueron secuenciados a continuación, de forma que cuando se completó la secuencia
del genoma humano, en el año 2003, más de 150 genomas de diferentes especies
de seres vivos se habían completado. El número de genomas secuenciados no ha
hecho más que crecer de forma exponencial. Este hecho aclaró a los científicos que
no solo es el genoma lo que controla los caracteres que un organismo presenta, es
decir, no son solo los componentes genéticos, como las mutaciones, las alteraciones
cromosómicas, la selección natural o las migraciones, las que dan lugar al proceso
evolutivo y a una mejora de la producción, sino que tiene que haber otros compo-
nentes que modifiquen la expresión de los genes y que actúen como interruptores
que los activan o inactivan. Así, ha surgido de forma especialmente vinculante la
nueva disciplina, hermana de la Genética, denominada Epigenética, mediante la
cual se explica el fenómeno del silenciamiento de genes o de las alteraciones de su
expresión (muchas patologías, como tumores, leucemias, infertilidad, alteraciones
en el comportamiento, problemas de producción por causa de dietas y manejos ina-
decuados, etc.) sin que la secuencia de bases nitrogenadas del ADN se vea
modificada.
El Capítulo VII (Herramientas biotecnológicas que contribuyen a la mejora
genética de los animales domésticos) conduce hacia el estudio de la mejora de los
Prólogo 9
animales domésticos y de las plantas que sirven de alimento a la humanidad. Gana-
deros y agricultores han sabido que una buena alimentación, sanidad, higiene, y una
buena base genética son los parámetros principales para obtener una óptima pro-
ducción de carne o de leche, o una buena cosecha. Con el desarrollo de la Ciencia y
de la Biotecnología se han incrementado las herramientas para mejorar los anteriores
parámetros. La Mejora Genética para alcanzar una mayor producción, está basada
en el principio central P = G + E, es decir, el fenotipo de un animal (P) es el pro-
ducto final de la interacción entre su genotipo o aptitud genética intrínseca (G) y su
entorno o ambiente determinado (E). El interés del investigador genético es llegar
a conocer qué proporción del fenotipo corresponde a la base genética o compo-
nente genético y qué proporción corresponde al ambiente, es decir al componente
que no es genético. De lo que se trata es de aplicar los nuevos avances para conseguir
que se logre una mejora que es función de la variación genética, de la precisión en
la identificación de los progenitores genéticamente superiores, del intervalo entre
generaciones y de la intensidad de la selección. En la actualidad, se están aplicando
la Biotecnología y la Bioinformática para mejorar el progreso genético y grandes
avances se están logrando mediante las tecnologías reproductivas, mediante la selec-
ciòn genómica y la selección asistida por marcadores (MAS), la producción de
animales transgénicos y, de una forma más nueva y reciente, la aplicación de la meto-
dología denominada CRISPR.

Q
Capítulo I
EL PUZZLE DE LOS GENOMAS
DE ANIMALES DOMÉSTICOS
Cuando se habla de genómica se refiere al análisis o estudio de los genomas y

en este caso concreto, a los genomas de animales domésticos. En el estudio de los
mismos se trata de conocer y analizar su contenido, lograr entender cómo se orga-
niza y cuál es la función de sus componentes. Otro punto importante al estudiar los
genomas es conocer cómo ha evolucionado la información genética y las relaciones
filogenéticas entre los distintos seres vivos.
Antes de entrar en el tema de una genómica automatizada se va a comenzar a
definir la “materia prima” con la que se trabaja. Dentro de las muchas definiciones
que se pueden encontrar, una de ellas sería el material genético que permite formar
y caracterizar un organismo vivo (eucariota, procariota) o un agente infeccioso viral.
Como modelo se tiene al genoma humano (Homo sapiens) que es la secuencia
de ADN (ácido desoxirribonucleico) repartida en 23 pares del cromosomas (2n=46,
XX las mujeres y 2n=46, XY los hombres). El genoma haploide del humano está
formado por 3200 millones de pares de bases con un número estimado de 20.338
genes codificantes (Gráfico 1).
11
Gráfico 1: Número de genes codificantes en distintas especies (datos extraídos
de http://www.ensembl.org Nov.2017).
También recordar que existe un genoma mitocondrial identificado por Nass

y Nass (1963). En humanos el genoma mitocondrial tiene un tamaño de 16.569
pares de bases y codifica para 37 genes representando el 0.3 a 0.5% del genoma total.
Este genoma es de herencia materna y se conocen varios tipos de mutaciones que
se encuentran asociadas a distintas patologías o enfermedades mitocondriales. En
humanos se encuentra la neuropatía ocular hereditaria de Leber (NOHL), la ence-
falopatía mitocondrial (síndrome de MELAS), la epilepsia mioclónica asociada a
fibras rojas rasgadas (síndrome de MERRF) entre otras.
En caninos se han identificado mutaciones en la región D-loop del ADN mito-
condrial, en tumores epiteliales localizados en distintas regiones corporales. Otra
mitocondriopatía es la neuropatía atáxica sensorial de la raza Golden Retrievers. Los
síntomas neurológicos comienzan entre los dos y ocho meses de edad. Desde el
punto de vista clínico los cachorros presentan dificultad para mantener el equilibrio,
incoordinación muscular con problemas en la marcha principalmente de los miem-
bros posteriores. La enfermedad se observa en machos y hembras debido a que los
dos sexos heredan la mutación a partir del genoma mitocondrial materno (mutación
en el gen tRNA-Tyr). La aparición de la enfermedad dependerá del número de geno-

mas mitocondriales mutados que reciba el animal, por eso no siempre se observará
sintomatología clínica en animales portadores. Hay machos de esta raza que presen-
tan la mutación en baja proporción de sus mitocondrias y al cruzarse con hembras
normales no van a trasmitir la enfermedad.
Las definiciones de los “elementos” más primordiales de la herencia han ido
cambiando según el avance de la ciencia. En 1865 Gregor Mendel hablaba de “carác-
ter” a estas unidades de herencia. El término “gen” (del tronco griego “pangén”,
pan “todo”, genos “origen”) introducido por Wilhem Johannsen (1909) estuvo
basado en la teoría de la herencia de Gregor Mendel (1865). Este término difiere
mucho con los avances logrados por la genómica. Hoy en día, para explicar la unidad
primaria o “gen” no basta con la idea acuñada a mitad del siglo XX que definía a
esta unidad como una secuencia nucleotídica de ADN que se transcribe a una molé-
cula de ARN para generar, mediante el proceso de traducción, una proteína
funcional. El “gen” pasó de ser una unidad elemental de la herencia a una unidad
transcripcional. Los avances en la genómica han permitido tener otra visión del
“gen” como una unidad no tan estática, ni precisa, ni tan uniforme. El concepto de
“gen” dentro de la biología se encuentra debilitado o borroso; más aún podríamos
decir que se habla de un concepto “abstracto” aunque no obsoleto. Por otro lado,
cada día se encuentran secuencias que no se amoldan a una clasificación o nomen-
clatura estática. Si se piensa a nivel social, a los genes se les ha dado incluso un papel
protagonista como si fueran entes con objetivos y decisiones propias como sostiene
la teoría del biólogo, etólogo y evolucionista Richard Dawkins. Aunque todo ello es
muy discutido. Este científico hace un reinterpretación de la selección darwiniana y
habla del “egoísmo y el altruismo de los genes” en la cual los seres vivos serían tan
solo a modo de vehículo mientras que los genes serían los protagonistas a la hora
de propagarse ocupando el rol de motores evolutivos. En el capítulo VI se profun-
dizará sobre la estructura química de los genes.
Otros elementos interesantes que aparecen en los genomas son los denomi-
nados seudogenes o pseudogenes que son secuencias de ADN muy parecidas al gen
que se encuentra normalmente en una especie, pero no son funcionales. Esto es
debido a que carecen de la región de regulación de la transcripción o presentan
acumulación de mutaciones nocivas. Se generan mediante mecanismos de retrotrans-
posición de ARN mensajero o por duplicaciones genómicas. Otra particularidad es
que carecen de intrones y tienen sitios de unión a microARN participando en com-
plejas redes de regulación postranscripcional. En la actualidad se está revisando el
papel que cumplen pues se ha demostrado que muchos seudogenes presentan acti-
vidad transcripcional dando lugar a ARN no codificantes (ncARN). Éstos tendrían
Capítulo I: El puzzle de los genomas de animales domésticos 13

un papel de importancia en determinadas enfermedades y procesos biológicos. En
humanos hay un número similar de seudogenes (aproximadamente 15.000) siendo
compatibles con el número de genes codificantes para proteínas. El número descu-
bierto de este tipo de secuencias es variable dentro de las especies (Gráfico 2).
Gráfico 2: Número de seudogenes en distintas especies (datos extraídos de

http://www.ensembl.org Nov.2017).
Regresando a la genómica, ésta se puede abordar con distintos enfoques y gra-

dos de profundidad, por ejemplo, la llamada genómica estructural y como la palabra
lo dice se encargará de estudiar la estructura del genoma en forma completa. A
medida que se fueron secuenciando genomas de especies relacionadas surge la nece-
sidad de compararlos y a este tipo de estudio se le denomina genómica comparativa.
Los estudios de genómica comparativa son valiosos en veterinaria debido a que al
encontrarse frente a una enfermedad hereditaria estudiada en una especie se puede
extrapolar información a otra especie donde hay una sintomatología similar. En con-
clusión, la genómica comparada estudia la función, el contenido y la organización
de genomas de diferentes especies u organismos y los compara con otros previa-
mente secuenciados y a su vez con genomas ancestrales. Una vez que se conoce la

estructura de un genoma surge la necesidad de seguir avanzando en el conocimiento
de la función del mismo y ahí surge la Genómica funcional que engloba las llamadas
“omicas” (del: griego-oma ωμα, indica conjunto o masa). Aquí se estudiarán los
productos de expresión de los genes en un momento determinado o bajo distintas
condiciones (transcriptómica, proteómica, metabolómica entre otras). No se puede
dejar de nombrar a la metagenómica que se encarga del estudio de comunidades
microbianas en un determinado ambiente sin necesidad de aislarlos (genómica
ambiental). En la genómica funcional se requiere manejar programas bioinformáti-
cos para procesar grandes volúmenes de datos provenientes de la nuevas técnicas
de secuenciación de alto rendimiento.
Han pasado 40 años de la secuenciación completa del primer genoma (bacte-
riófago) y ha sido un largo recorrido para llegar a genomas de especies domésticas
(Figura 1). Los avances en las nuevas técnicas de secuenciación de genomas a día de
hoy, son a través de plataformas automatizadas de secuenciación masiva. Actual-
mente se ofrecen servicios de la llamada Next-Next Generation Sequencing
(NNGS). Esta plataforma utiliza la técnica de secuenciación en tiempo real de molé-
culas simples de ADN y tiene la capacidad de secuenciar 8 genomas humanos
simultáneamente en un mismo análisis, abaratando costes y tiempo.
Figura 1: Cronología de la secuenciación de genomas desde los virus al ratón.

Históricamente se puede decir que se comenzó con una etapa de secuenciación
manual con isótopos radiactívos y geles de poliacrilamida pasando a las etapas auto-
matizadas con utilización de fluorocromos. Una de las técnicas de aporte
fundamental para posibilitar estos saltos fue la reacción en cadena de la ADN poli-
merasa (PCR) diseñada por Mullis en el año 1983. La PCR permitió acelerar el
desarrollo de la secuenciación debido a que ya no se tenía la limitante de cantidad
de ADN y los fragmentos a analizar se podían amplificar miles de veces. La etapa
de secuenciación automática comienza en 1987 por el método Sanger, pero con mar-
cación fluorescente. La pionera fue la empresa Applied Biosystems con su modelo
de secuenciador de ADN, ABI370A. En 1995 se logra la secuenciación del primer
genoma bacteriano (Haemophilus influenzae) por el equipo de Venter (fundador del
Institute for Genomic Research, TIRG), mediante la técnica de Whole Genome
Shotgun (WGS) con secuenciadores ABI373. En la WGS el material genético es
fraccionado al azar y luego clonado en vectores de secuenciación desconociendo la
posición que ocupan en el genoma. Esta fue una de las técnicas utilizadas en el Pro-
yecto Genoma Humano, donde el propio Venter anunciaba que para el 2001 se
tendría la disponibilidad del 90% de la secuencia de este genoma. El proyecto
genoma humano (PGH) comenzó en el año 1990 y fué planificado a 15 años. Desde
su comienzo se vivió como una carrera de alta competición entre dos grandes gru-
pos de biología molecular (HUGO y Celera). En febrero del 2001 se dan a conocer
los primeros borradores con un tamaño de 3.2 Gb en dos publicaciones simultáneas
en las más importantes revistas científicas de Estados Unidos (Nature y Science).
En el año 2003 surge la necesidad de comenzar a darle un sentido biológico a las
secuencias de ADN y se genera el proyecto público ENCODE (enciclopedia de ele-
mentos del ADN) a propuesta del Instituto Nacional de Investigación del Genoma
Humano de Estados Unidos (NHGRI, https://www.genome.gov/). Su principal
objetivo se centró en el conocimiento de los elementos funcionales del genoma.
En la década de 1970 el investigador Comings discute la naturaleza del ADN
“chatarra” (“junk DNA”) aplicándolo a todo ADN no codificante y no funcional.
El término es acuñado por Ohno que plantea la hipótesis de que los genomas de
mamíferos no podrían tener más de 30.000 loci bajo selección ya que ese sería el
límite para poder soportar un costo de cargas mutacionales perjudiciales sin perder
aptitud o llegar a una extinción de especie. En los años posteriores se fueron des-
cubriendo que en este ADN “chatarra” existían secuencias con cierta estructura y
particularidades propias (transposones, intrones, ADN espaciador, pseudogenes,
ADN satélite, secuencias reguladoras, promotores). El proyecto ENCODE trata de
darle sentido y descifrar su funcionalidad.

En 2012 se dan resultados de este proyecto identificándose 4 millones de
regiones reguladoras dentro del genoma humano. Por lo que los resultados de
ENCODE dan por tierra la hipótesis del “ADN chatarra” y solo una mínima parte
del ADN no cumpliría una función. Estos resultados dan lugar a reflexionar sobre
las desviaciones del modelo tradicional del siglo pasado debiéndose plantear un cam-
bio de paradigma.
La fiebre de la secuenciación automática va de la mano del desarrollo de la
bioinformática para realizar el análisis de datos y ensamblaje de las secuencias. El
ensamblaje es un tema crucial ya que se refiere a ordenar y alinear el puzle de frag-
mentos de ADN obtenidos por distintos métodos de secuenciación para reconstruir
la secuencia original de un genoma en forma ordenada. Hay que tener en cuenta que
este proceso debe ser riguroso y resolver problemas generados por la complejidad
de las secuencias que se encuentran en determinados genomas, como por ejemplo
el humano o el bovino. Esta complejidad puede deberse a la presencia de secuencias
repetidas o a la diversidad de clones que se generan en el proceso de secuenciación
entre otras causas. Es por eso que se habla de un proceso de tres instancias o pasos:
la filtración de secuencias, la selección de las mismas y la unión o ensamblaje final.
Actualmente se están resolviendo y reconsiderando varios errores que se han pro-
ducido por ensamblajes defectuosos en los genomas de distintas especies. En todos
estos procesos el análisis bioinformático es crucial. La bioinformática es considerada
actualmente una disciplina de la ciencia en donde se integran conocimientos de bio-
logía, computación y tecnología de información. Dentro de la llamada biología “in
silico” se conoce la utilización de recursos de programas informáticos y bases de
información de secuencias para ensamblar y alinear las mismas pudiendo identificar
virtualmente exones, intrones, regiones reguladoras (5’UTR, 3’UTR), regiones con-
servadas, etc.
A nivel mundial hay bases interconectados “on line” donde se depositan las
secuencias de ácidos nucleicos y proteínas de diferentes especies existiendo una
estrecha colaboración entre ellas: 1) National Center for Biotechnology Information
(NCBI, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/), 2) European Bioinformatics Institute
(EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/) y 3) DNA Data Bank of Japón (DDBJ,
http://www.ddbj.nig.ac.jp/index-e.html).
La secuenciación de genomas de especies domésticas si bien comienza antes
del cambio de siglo (década de 1990), sus primeros borradores se dan a conocer en
el siglo XXI, principalmente a través de Consorcios donde participan organismos
estatales, organizaciones académicas y el sector industrial según la especie e interés
económico de la misma (Tabla 1, Gráfico 3).

Especie Año de publicación Chip SNPs de mayor densidad
(primer borrador) a la fecha (Compañía)
Pollo (Gallus gallus) 2004 (Int. Chicken Genoma Chicken 60K bead chip
Consortium., 2004) (Illumina)
Perro (Canis lupus familiaris) 2005 (Lindblad-Toh et al., 2005) CanFam2.0170.000 markers
(SNPs, CNV) (Illumina)
Cerdo (Sus scrofa) 2007 (Humphray et al., 2007) PorcineSNP60 (Illumina)
Bovino (Bos taurus) 2009 (Bovine GenomeSequencing BovineHD
and analysis & Consortium., BeadChip777.000 SNPs
2009) (Illumina)
Equino (Equus caballus) 2009 (Wade et al., 2009) EquineSNP50 (Illumina)
Equine SNP70 (GeneSeek)
Gato(Felis catus) 2007 (Pontius et al., 2007) 63 Cat DNA array(Illumina)
Ovino(Ovis aries) 2014 (Jiang et al., 2014) OvineSNP50 (Illumina)
Tabla 1: Cronología de los primeros borradores genómicos publicados en revistas científicas
para los animales domésticos.
Gráfico 3: Tamaño de distintos genomas animales en pares de base (datos extraídos de

http://www.ensembl.org Nov.2017).

El Genoma del pollo
El pollo (Gallus gallus) como primer ave cuyo genoma se secuenció de forma
completa, ocupa un lugar estratégico desde el punto de vista evolutivo entre peces
y mamíferos. En la secuenciación del mismo participaron 50 laboratorios y centros
de investigación de todo el mundo reunidos en un Consorcio Internacional. La raza
secuenciada fue una hembra “Red Jungle Fowl” de origen asiático, siendo el tronco
original del que descienden las gallinas domésticas actuales con 2n=78 cromosomas.
El genoma está compuesto por macrocromosomas y microcromosomas mediante
el sistema sexual ZW (las hembras son ZW y los machos ZZ). La importancia de
conocer en profundidad el mismo no solo radica en el interés de la industria avícola
sino por la relación de esta especie con virus oncogénicos (oncovirus del sarcoma
de Rous).
Otra motivación fue que el pollo es un modelo para estudio de la embriología
del desarrollo. La primera etapa de secuenciación fué mediante mapeo físico y a esta
versión se la denominó galGal1. La misma fue mejorando a medida que la tecnología
de secuenciación avanzaba y en el 2011 se lanzó la versión galGal4 donde se estima
un tamaño de 1.285 millones de pares de bases. Según el último ensamblaje hay
18.346 genes codificantes. El genoma del pollo tiene un tamaño menor que la mitad
del genoma de ratón o del ser humano (Gráfico 1).
Páginas Web sugeridas

http://www.ensembl.org/Gallus_gallus/Info/Annotation
http://genome.cshlp.org/content/15/12/1692.full
http://www.chick.manchester.ac.uk/
http://www.genomenewsnetwork.org/articles/2004/03/04/chickens.php
El Genoma del mejor amigo del hombre

La primera secuenciación completa del genoma canino (Canis lupus familiaris)
se publicó en la revista Nature en el año 2005 (genoma de una hembra de 12 años
de la raza bóxer llamada Tasha). Se estima que el perro tendría un genoma con un
tamaño de 2.392.715.236 pares de bases y unos 19.000 a 20.000 genes (menor que
el número estimado en humanos) repartidos en 39 pares de cromosomas. La sepa-
ración evolutiva de los antepasados del perro y del humano comenzó hace unos 95
millones de años (Era de los dinosaurios). Más adelante, cuando el ser humano

comenzó a domesticar y criar al perro el vínculo entre ambas especies se hizo muy
estrecho (15.000 años atrás). En la actualidad, el perro es uno de los mamíferos que
presenta una mayor diversidad fenotípica (tamaño, forma del cráneo, remodelación
cerebral) con más de 400 razas producto de la selección artificial. Como ejemplo
clásico viene a la mente la diferencia de tamaño corporal entre un cánido de raza
gran danés y un chihuahua. El avance en las investigaciones sobre el genoma canino
ha sido motivado principalmente por ser una especie que tiene propensión a desa-
rrollar patologías con base genética que pueden ser modelo de estudio en la especie
humana (cardiopatías, cáncer, sordera, enfermedades autoinmunes, diabetes). Por
otra parte, es un animal tan adaptado al núcleo familiar del ser humano que cada día
se invierte más dinero en la salud de esta especie. Por ejemplo, se estima que el
número de caninos registrados en Europa asciende a 75 millones mientras que en
Estados Unidos la cifra es de 85 millones, siendo el país con mayor cantidad de
perros. Entender su genoma puede dar luz a profundizar en el conocimiento de la
genética del comportamiento, del desarrollo embrionario y de las bases evolutivas
ya que hay una conservación inalterada de los genomas de 5% desde hace más de
100 millones de años (elementos funcionales comunes a las mayoría de los mamí-
feros). Por otra parte, las variaciones encontradas en este genoma, que pueden ir
desde cambios de una base (SNPs) hasta duplicaciones de genes y regiones cromo-
sómicas, vienen siendo investigadas en distintas razas. En la raza Whipped se vio
que la pérdida de dos bases del tercer exón del gen de la miostatina (MSTN) genera
la diferencia entre un perro de silueta delgada frente a un Whippet de silueta cor-
pulenta o doble musculo (“bully” Whippet). Los individuos heterocigoticos (“fast”
Whipped) para esta deleción, son más musculosos y rápidos que los individuos
homocigóticos normales. Mientras que los “bully” Whipped (homocigóticos con los
dos alelos mutados) son animales con un desarrollo muscular extremo y menos
rápido, presentando manifestaciones clínicas de calambres musculares cuando son
obligados a realizar entrenamiento físico. Se piensa que las duplicaciones génicas
pueden contribuir a generar nuevas innovaciones funcionales, como en el perro
donde hay determinados genes específicos que presentan este fenómeno (genes rela-
cionados con receptores olfativos).
En la raza de perros Rhodesian Ridgeback (crestado rodesiano) la característica
de presentar una cresta simétrica y definida sobre la espina dorsal, con crecimiento
en sentido contrario al resto del pelaje, es producto de una duplicación de una región
del genoma. Esta duplicación es del tipo variación del número de copias en el
genoma (copy number variation, CNV) presenta un tamaño de 133.000 pares de
bases (133 kb) y se localiza en el cromosoma 18. Se comporta como un rasgo con

herencia de tipo dominante (basta un solo alelo llamado alelo Ridge con dicha dupli-
cación, para que se manifieste la cresta). En esta duplicación hay involucrados tres
genes de factor de crecimiento de fibroblastos, (FGF3, FGF4, FGF19) además de
un proto-oncogén (ORAOV1) y una parte del gen CCND1 que codifica para una
proteína ciclina D1. Actualmente la utilización de herramientas moleculares como
los paneles de microchips de ADN (ej. MyDogDNA® test) han permitido identifi-
car variantes de riesgo de enfermedades genéticas en razas donde todavía no se han
manifestado. Esto posibilita al médico veterinario brindar asesoramiento genético y
realizar un preciso diagnóstico molecular.

http://www.ensembl.org/Canis_familiaris/Info/Annotation
http://www.mydogdna.com/
https://research.nhgri.nih.gov/dog_genome/about.shtml
https://www.smithsonianmag.com/smart-news/dog-genome-project-reveals-
secrets-canine-family-tree-180963053/
http://genome.cshlp.org/content/15/12/1706.full
http://www.research.ed.ac.uk/
El Genoma Bovino
El proyecto genoma bovino comienza a gestarse en el año 2003 en forma de
Consorcio Internacional, liderado por el Baylor College (Texas, Estados Unidos)
contando con un presupuesto que superó los 50 millones de dólares. En este pro-
yecto se involucraron más de 300 investigadores provenientes de 25 países. El
objetivo primario era conocer la secuencia total y ensamblarla. En los bovinos se
conocen más de 700 razas con una alta variabilidad genética distribuidas alrededor
del planeta. A nivel cromosómico esta especie tiene una dotación de 2n=60 (29
pares de autosomas acrocéntricos y un par de cromosomas sexuales XY). Entre las
dos especies existentes de ganado bovino (Bos taurus indicus y Bos taurus taurus) existe
a nivel cromosómico una diferencia en la morfología del cromosoma sexual Y. En
el B. taurus indicus la morfología del Y es acrocéntrica, mientras que en B.taurus taurus
es de morfología submetacéntrica. El primer borrador fue publicado en el año 2009
en la revista Science y se realizó con el ADN de una vaca de la raza Hereford llamada
“L1 Dominette” (01449). Se estima un genoma con un tamaño de 2.649.685.036 de
pares de bases y 19.994 genes codificantes.

El adelanto en el conocimiento del genoma permitió el desarrollo de la selec-
ción genómica utilizando chips de marcadores moleculares SNPs de alta densidad
para características de interés económico en producción, reproducción y sanidad de
esta especie. Esta especie no solo tiene una importancia económica sino que por su
biología es un excelente modelo para la comprensión del funcionamiento de otros
mamíferos rumiantes. Actualmente se viene dando una discusión científica no
menor sobre los tipos de ensamblaje diferentes que se han utilizado para el genoma
bovino. Existen dos grupos de secuencias del genoma bovino: Btau4.6 y UMD3.1
y ambas utilizan algoritmos de ensamblajes distintos. Estas bases de anotación han
recibido aportes de mapas físicos y genéticos. El problema radica en que cuando se
comienzan a comparar los ensamblajes de los dos genomas bovinos están apare-
ciendo discordancias. Estas discordancias pueden generar problemas o errores a la
hora de realizar estudios de selección genómica en el ganado. Zhou et al., (2015)
viendo este problema de ensamblaje proponen la creación de un nuevo recurso
denominado mapa óptico BtOM1.0 (mapa físico de alta resolución con tamaños
promedio de fragmentos de restricción de 8.91 Kb). Utilizando este mapa óptico
pudieron observar que el genoma ensamblado Btau4.6 tenía casi el doble de discor-
dancias frente al genoma UMD3.1. Estas discordancias entre secuencia y mapa se
generaban principalmente por ensamblaje erróneo, secuencias translocadas e inver-
tidas, deleciones de secuencias extrañas, inserciones en lugares de secuencias
faltantes, agregados de sitios de restricción adicionales y/o eliminación de sitios de
restricción. La utilización de este mapa óptico BtOM1.0 (construido con ADN de
“L1 Dominette”) como “curador” de discordancias entre ambos genomas permitiría
llegar a una versión de secuencia de referencia más precisa y unificada. Este recurso
promete ser valioso a la hora de realizar estudios comparativos entre razas o pobla-
ciones de ganado con mayor solidez y certeza.

https://www.ensembl.org/Bos_taurus/Info/Annotation
http://bovinegenome.org/
http://www.1000bullgenomes.com/
http://www.canadacow.ca/
https://www.animalgenome.org/cattle/
https://www.hgsc.bcm.edu/other-mammals/bovine-genome-project

El Genoma Ovino
Los ovinos (Ovis aries) ocupan un escalón de importancia en la cría animal con
fines productivos no solo por la producción de lana natural sino por la producción
de carne para consumo, producción de leche y sus derivados. Mediante la tecnología
de la plataforma Illumina el Consorcio Internacional del Genoma Ovino integrado
por 26 instituciones de 8 países (International Sheep Genome Consortium, ISGC)
presentan la secuenciación del genoma total de un macho y una hembra de la raza
Texel como genoma de referencia (2n=54, XY los machos y 2n=54, XX las hem-
bras).
Ya existían previamente borradores parciales que sirvieron para ir completando
las lagunas existentes (ensamblaje v1.0 mediante lecturas con la plataforma Roche
454). Es un genoma con un tamaño de 2.534 millones de pares de bases y 20.901
genes codificantes (Gráfico 1 y 3). Durante el proceso de secuenciación se sucedie-
ron varias etapas intermedias: en el año 2009 se presentan la bases moleculares para
el desarrollo del diseño de chips de SNP (Illumina SNP50 BeadChip) denominán-
dose Oarv1.0, posteriormente en 2011 y 2012 se publican online las versiones
borrador del genoma de referencia Oarv2.0 y Oarv3.1. El proyecto estuvo liderado
por investigadores de CSIRO (Commonwealth Scientific and Industrial Research
Organisation) agencia para el desarrollo de la investigación científica del Gobierno
de Australia. La finalidad era lograr un conocimiento profundo del genoma y buscar
nuevas estrategias para la mejora de esta especie. Australia es un continente donde
abundan los ovinos (70 millones de cabezas) mientras que a nivel mundial se piensa
que existen 1.000 millones por lo que esta especie tiene un importante papel en la
agroeconomía.
Jiang et al., 2014 publican parte del genoma ovino en la revista Science con un
sugestivo título “El genoma de la oveja ilumina la biología del rumen y el metabo-
lismo lipídico” con un perfil donde se incluía genómica funcional (transcriptómica
de diferentes tejidos). Estos investigadores identificaron segmentos duplicados exis-
tiendo puntos de corte al hacer estudios comparativos con los bovinos. La
construcción de un árbol filogenético permitió estimar la separación de cabras y
ovejas así como la diversificación con los bóvidos (bovinos, Yac) siendo esta sepa-
ración contemporánea a la expansión de los pastos en el neógeno tardío. Asi mismo
dieron a conocer genes que solo se expresan en rumen y no en piel (genes rumen
específicos como el TCHHL2, Trichohyalin-like 2). Hay que recordar que la estruc-
tura de este pre-estómago que tiene unos 35 a 40 millones de años de evolución y

su microflora, es vital para la digestión de este herbívoro. El rúmen tiene una super-
ficie rica en queratina muy similar a la piel.
Existe un complejo de genes que intervienen en el desarrollo epidérmico de
los mamíferos y sus productos proteícos están relacionados con la queratinización
de la epidermis a nivel de piel, lana y rúmen (región EDC con 70 genes). La región
EDC de la oveja tiene varios genes no identificados o mal anotados en otros geno-
mas de mamíferos. Por otro lado la importancia de estos animales productores de
lana dirigió la investigación hacia dicha producción identificándose nuevas rutas y
caminos del metabolismo lipídico en la piel de estos rumiantes. Estas rutas se rela-
cionan con el desarrollo de lana y la producción eficiente de grasa en lana (lanolina
formada por ésteres de cera).
La vía MOGAT (genes de la cascada metabólica de la acilglicerol O-aciltrans-
ferasa) en la piel de oveja puede facilitar la producción de lana. Hay dos genes
(MOGAT2 y MOGAT3) que presentan expansiones genéticas en tándem en los
rumiantes y se expresan en piel de oveja pero no a nivel hepático, mientras que en
humanos, MOGAT3 es un gen importante que codifica enzimas hepáticas. Las
expansiones de estos genes son indicativas de funcionalidad durante los procesos
evolutivos de las especies. Estos descubrimientos sugieren que la pérdida de expre-
sión de MOGAT2 y MOGAT3 en el hígado ovino reduce la importancia de este
órgano en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga en comparación con
los no rumiantes.
La presencia de expresión de MOGAT2 y MOGAT3 en la piel de oveja indica
que puede haber una vía alternativa para la síntesis de diacilglicerol (DAG) (Jiang et
al., 2014).
El desarrollo del estudio del genoma ovino y bovino sigue planteando nuevos
desafíos en genética fundamental para comprender fenómenos intrínsecos de meta-
bolismo lipídico y digestión de rumiantes relacionados con el efecto invernadero y
el cambio climático.

http://www.sheephapmap.org/
https://www.csiro.au/
https://www.hgsc.bcm.edu/other-mammals/sheep-genome-project
http://www.livestockgenomics.csiro.au/sheep/oar3.1.php
http://sheepgenomesdb.org/

El Genoma del gato
El genoma de un gato doméstico (Felis catus) (2n=38, XY, 18 pares de autoso-
mas y un par de cromosomas sexuales) de nombre “canela” de raza Abisinia fue
publicado en la revista Genome Research por investigadores del Cold Spring Harbor
en el año 2007. El mapeo comparativo con especies como humano, rata, perro y
bovino mostró la existencia de un importante número de reordenamientos cromo-
sómicos producto de la divergencia de distintos linajes de mamíferos a partir de un
ancestro común (100 millones de años atrás). La genómica comparativa permitió
identificar 19.493 genes codificantes en un genoma que tiene un tamaño aproximado
de 2.365 millones de pares de bases.
Censos poblacionales realizados en el 2015 y 2017 estiman la existencia de 66
millones de gatos en Europa y 77 millones en Estados Unidos. Los gatos domésticos
están considerados, al igual que los perros, integrantes del núcleo familiar por lo que
la secuenciación del genoma redundará en beneficios para la salud de los mismos.
El gato doméstico también es considerado como modelo de estudio de enfer-
medades del humano incluidas las de tipo infeccioso ya que el virus de la
inmunodeficiencia felina (FIV) presenta similitudes desde el punto de vista genético
con el virus de la inmunodeficiencia humana o SIDA (HIV).

https://www.ensembl.org/Felis_catus/Info/Index
http://felinegenetics.missouri.edu/
https://source.wustl.edu/2014/11/the-cat-meow-genome-reveals-clues-to-
domestication/
El Genoma del cerdo

En el año 2003 se constituye el Consorcio Internacional para la secuenciación
del genoma del cerdo (Swine Genome Sequencing Consortium, SGSC) integrado
por representantes académicos, gubernamentales y de la industria porcina. El
genoma del cerdo (Sus scrofa) comprende 18 autosomas y un par decromosomas
sexuales (X e Y). El tamaño del genoma es de 2.478 millones de pares de bases.
Este animal pertenece a los mamíferos de pezuña hendida (artiodáctilos) y se
encuentra en un grupo evolutivo distinto a los primates; sin embargo su genoma
presenta una abundante homología con el genoma humano siendo un modelo para

estudios biomédicos (enfermedades cardiovasculares, obesidad). Entre los años 2006
y 2009 el proyecto de secuenciación funcionó con fondos del Instituto Sanger de
Cambridge mediante las técnicas de mapeo físico con clones bacterianos. En el año
2012 en la revista Nature se publica el ensamblaje del genoma del cerdo de una hem-
bra de la raza Duroc. Utilizando las técnicas de Whole Genome Shotgun (WGS) y
secuenciación de BAC (clonación en cromosomas artificiales de bacterias) lograron
un primer borrador de alta calidad. En este trabajo se profundiza en la importancia
de la funcionalidad y en el número de genes del olfato que tienen estos animales así
como en la rápida evolución que han sufrido los genes relacionados con la respuesta
inmune. Hay que tener en cuenta que los cerdos y humanos han compartido terri-
torio durante más de 10.000 años con un complejo y estrecho vínculo en el proceso
de domesticación. Para explorar el potencial del cerdo como modelo biomédico se
estudiaron productos génicos, identificando 112 posiciones en común con el mismo
aminoácido relacionadas con diversas enfermedades del humano. Cambios en estos
sitios se han asociado con fenotipos tardíos para enfermedad de Parkinson, enfer-
medad de Alzheimer o con aumento de riesgo a obesidad (SDC3, ADRB3) y
diabetes (SLC30A8, PPP1RA, ZNF615). Estas y otras similitudes del genoma del
cerdo por tener una fisiología muy similar al humano lo convierten en un modelo
experimental de excelencia (Groenen et al., 2012, Groenen, 2016).

https://www.ensembl.org/Sus_scrofa/Info/Index
http://www.sanger.ac.uk/resources/downloads/othervertebrates/pig.html
http://pig.genomics.org.cn/
http://comparativegenomics.illinois.edu/swine-genome-project
https://www.animalgenome.org/pig/
https://www.animalgenome.org/pigs/genome/
https://biopig.jimdo.com/
El Genoma del caballo

Para la secuenciación de este genoma se tomó como referencia una hembra
de raza Pura Sangre (Equus ferus caballus) de nombre “Crepúsculo” procedente de la
Universidad de Cornell. El tamaño es de 2.428.790.173 de pares de bases y se han
identificado 20.449 genes codificantes (Gráfico 1 y 3). El equipo de investigación
que realizó la secuenciación y posterior ensamblaje comenzó a trabajar en el año

2006 y estuvo liderado por Lindblad-Toh del Instituto Broad del MIT y la Univer-
sidad de Harvard. En el año 2009 se publica en la revista Science el primer borrador
de alta calidad de este genoma. El equino tiene una dotación de 2n=64 cromosomas,
con un sistema sexual XY como los demás mamíferos domésticos. En dicho borra-
dor se observa que los cromosomas presentan pocos reordenamientos de sus
segmentos con un 53% de grupos sinténicos conservados con relación al genoma
humano. Las regiones centroméricas de los cromosomas en los mamíferos son
estructuras complejas caracterizadas por tener ADN satélite repetido en tándem.
Los datos aportados por el genoma equino mostraron que el par cromosómico 11
presenta la característica de estar desprovisto de ADN satélite centromérico. Esto
podría responder desde el punto de vista evolutivo a que la función del centrómero
surgiría en forma temprana antes de que se fuera acumulando el ADN satélite repe-
tido. Se estaría viendo, por primera vez, una fotografía genética del nacimiento
evolutivo de una estructura centromérica en mamíferos. A medida que los centró-
meros evolucionan irían adquiriendo repeticiones en tándem de ADN satélite que
contribuyen a la estabilidad funcional. El céntromero del cromosoma 11 sería una
estructura “moderna” desde el punto de vista evolutivo siendo el único que carece
de hibridización fluorescente “in situ” cuando se aplican sondas marcadas de ADN
repetido de equino. Del genoma presentado en el 2009 también se generó informa-
ción sobre la historia de la domesticación de esta especie que sería diferente al
camino de domesticación del perro y más similar al bovino. Los equinos no parecen
haber sufrido una domesticación estricta con cuello de botella sino que habría varías
líneas matrilineales y pocas líneas patrilineales existiendo un fuerte sesgo sexual
durante el proceso de domesticación.

http://www.ensembl.org/Equus_caballus/Info/Index
https://www.uky.edu/Ag/Horsemap/
https://www.broadinstitute.org/horse/horse-genome-project
https://www.genome.gov/20519480/2007-release-horse-genome-assembled/
A modo de conclusión final podemos decir que la genómica se encuentra auto-

matizada desde el aislamiento del ADN, clonación de insertos de ADN, protocolos
de secuenciación y análisis donde interviene tecnología avanzada para acelerar los
procesos (etapa de robotización).

Las empresas dedicadas a la secuenciación de ADN y servicios afines viven en
una constante competencia financiera donde muchas de ella cotizan en la NASDAQ
(segunda bolsa de valores electrónica más importante de Estados Unidos). En la
actualidad la empresa Illumina de San Diego-California es una de las líderes en el
mercado de la secuenciación. Mediante las tecnologías generadas por este tipo de
empresas (Illumina, Ion Torrent) durante los últimos 10 años, el coste de secuen-
ciación se ha reducido notablemente. En el 2007 secuenciar el genoma humano tenía
un coste aproximado de 1.000.000 de dólares mientras que a la fecha se habla de un
coste de 1.000 dólares. El líder en secuenciación Illumina ya anunció la presentación
de NovaSeq, un secuenciador de última generación donde el coste del genoma
podría llegar a una cifra con dos ceros. Otro adelanto impensable hasta hace unos
años es la denominada “secuenciación de bolsillo” que se encuentra liderada por la
empresa inglesa Oxford Nanopore Technologies, que ha diseñado los denominados
MinIon. Estos son mini secuenciadores portables que caben en la palma de la mano,
pesan menos de 100 gramos y se conectan mediante un puerto USB a un ordenador.
Con ellos se pueden secuenciar muestras de pacientes que estén infectados por dis-
tintas cepas de virus en lugares remotos brindando resultados en forma rápida para
realizar un correcto tratamiento y decidir sobre medidas epidemiológicas a imple-
mentar. Los MinIon fueron utilizados en el 2015 en África Occidental (Guinea
Ecuatorial) durante un brote de Ébola (EBOV) con fines de diagnóstico, caracteri-
zación viral, determinación de tasa evolutiva viral, caracterización de respuestas a
vacunas y tratamientos. Gracias a este dispositivo los científicos pudieron realizar
una vigilancia genómica en tiempo real y monitorear brotes en un lugar geográfico
de escasos recursos con resultados en 24 horas y un tiempo de secuenciación viral
de entre 15 a 60 minutos. Los MinIon y sus futuros sucesores también presentan
muchas posibilidades para el desarrollo de la investigación en el campo de estudio
de diversidad genética de seres vivos que se encuentran en lugares remotos del pla-
neta.
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Q
Capítulo II
LA BASE DE DATOS OMIA
(ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN ANIMALS)
Una de las herramientas de gran utilidad para las Ciencias Veterinarias es la

base de datos online OMIA (http://omia.angis.org.au/home/). La misma fue desa-
rrollada por el Prof. Emérito Frank Nicholas de la Universidad de Sydney (Australia).
A partir de la década de 1970 hubo un importante y contínuo crecimiento de publi-
caciones científicas relacionadas con mecanismos de herencia y enfermedades en
animales domésticos producto del desarrollo de la citogenética y genética molecular.
Este creciente número de publicaciones motivó a Nicholas a pensar en una
manera de organizar electrónicamente la información que se venía generando.
Hay que recordar que los orígenes de Internet comienzan en la década de 1960
y a nivel académico en el año 1969 se realiza el primer enlace entre las Universidades
de Stanford y UCLA a través de conexión telefónica.
En la especie humana, a comienzos de la década de 1960 ya había sido creada
por McKusick una base de datos sobre desórdenes y características mendelianas
(MIM, Mendelian Inheritance in Man). En sus orígenes mantuvo una continuidad
durante 12 ediciones en formato libro entre los años 1966 al 1985. En el año 1985
con colaboraciones de la Biblioteca Nacional de Medicina y la Biblioteca Médica
William H. Welch del Johns Hopkins de Estados Unidos, surge el catálogo en línea
de genes humanos y trastornos genéticos conocido como la versión OMIN. Este
catálogo ve la luz de disponibilidad global a través de Internet en 1987
(https://www.omim.org/).
Siguiendo la línea de pensamiento, Nicholas aspiraba crear una base de infor-
mación de trastornos genéticos y de características heredables en animales
31
domésticos que pudiera ser accesible a nivel global y que la misma se pudiera actua-
lizar. Conociendo la base OMIM contactó con McKusick con el que logró un
entusiasta y constructivo aporte para el desarrollo de una base a la que denominó
OMIA (Online Mendelian Inheritance in Animals).
En mayo de 1995 con el aporte del Servicio Australiano de Información
Genómica (ANGIS) el contenido de OMIA fue accesible en línea. Desde el princi-
pio se pudieron interconectar ambas bases de datos (en sentido de OMIM a OMIA)
pero es a partir de 1996, mediante la colaboración de Lipman del NCBI (Centro
Nacional de Información sobre Biotecnología de los Institutos Nacionales de Salud
de Estados Unidos) cuando se comienza a generar un medio automatizado de hiper-
vínculos en la dirección inversa (de OMIA a OMIN). Como anécdota, en Estados
Unidos durante el Gobierno del Presidente Obama, en octubre de 2013 (del 1 al 17
de octubre), se produjo uno de los denominados “Government Shutdown”, literal-
mente “paro del Gobierno” o más conocido como “cierre o apagón de la
Administración pública” y a raíz de este suceso estas bases de datos quedaron inac-
tivadas durante ese período.
Esto generó una brecha de incertidumbre en los investigadores durante el
período de “apagón” de estas bases. Es aquí donde se pudo observar el impacto, la
vulnerabilidad y la dependencia que se ha generado debido a la voluminosa infor-
mación que se maneja en Internet, hablando estrictamente solo de temas
académicos.
En OMIA se puede encontrar la mayor información de desórdenes y caracte-
rísticas con base genética en las siguientes especies en orden decreciente de
información disponible: perros, bovinos, gatos, cerdos, ovinos, equinos, gallinas,
conejos, cabras, codorniz japonesa y hámster dorado. A partir del año 2011 se utiliza
una nomenclatura de tipo binomial para identificar una característica o desorden
hereditario.
Esta nomenclatura consta de seis primeros dígitos que identifican a la carac-
terística seguidos de un guión y cuatro dígitos que están indicando la especie animal
de acuerdo a la taxonomía del NCBI. A modo de ejemplo la sigla y los siguientes
números: OMIA 002132-9615 se trata de aborto con letalidad embrionaria asociada
al gen BTBD17 (esto corresponde a los seis primeros dígitos) mientras que la espe-
cie sería Canis lupus familiaris o sea el perro doméstico (4 últimos dígitos de la nueva
nomenclatura binomial). Otro ejemplo es el OMIA 000391-9913 donde los seis
primeros números refieren a fragilidad del cromosoma sexual X del bovino y su
posible relación con problemas de fertilidad mientras que 9913 corresponde a la
especie Bos taurus taurus. Este último es uno de los muchos casos donde hay des-

conocimiento del mecanismo de herencia y del gen existiendo información de alte-
raciones cromosómicas.
En los últimos 12 años se ha podido apreciar un aumento importante de infor-
mación sobre desórdenes y características anotadas en esta base de datos en distintas
especies de animales domésticos (Gráfico 1).
Gráfico 1: Incremento de la información registrada en animales domésticos

en la base OMIA en los años 2005 y 2017. 1. Bovinos, 2. Perros, 3. Gatos, 4.
Cerdos, 5. Ovinos, 6. Equinos, 7. Gallina, 8. Cabras.
El surgimiento de nuevas patologías genéticas puede ser explicado por la fuerte

presión de selección que ha ejercido el hombre en la cría de animales domésticos.
Un ejemplo es la cría de bovinos con fines productivos donde la reproducción puede
ser controlada y el acervo genético de una raza puede estar muy influenciado por la
utilización masiva de pocos reproductores.
En la década de 1990 se describio una enfermedad hereditaria de los bovinos
que causó grandes pérdidas en la ganadería lechera a nivel mundial y se denominó
BLAD (Deficiencia en la adhesión leucocitaria bovina) OMIA 000595-9913. La
expansión de la misma alrededor del mundo se debió al uso de reproductores por-
tadores a través de la utilización de semen congelado. Esta es una enfermedad
autosómica recesiva de la raza Holstein, donde los animales homocigóticos recesivos
mueren a los pocos meses de nacer (2 a 8 meses) con una sintomatología clínica
inespecífica por susceptibilidad extrema a infecciones.
Capítulo II: La base de datos OMIA (Online Mendelian Inheritance in animals) 33

A nivel molecular existe una mutación puntual en el gen CD18 que codifica
para una subunidad proteica que integra el complejo mayor ß2 integrina. Los neu-
trófilos al presentar la deficiencia de la ß2 integrina están impedidos de adherirse a
los receptores de membranas de los vasos sanguíneos no realizando la diapédesis y
la defensa extravascular. El origen y la difusión de esta enfermedad fue producto de
la utilización, en centros de inseminación artificial de un excelente toro (Carlin M
Ivanhoe Bell) e hijos de éste. A su vez se sabe que la mutación original del BLAD
parte del abuelo paterno, el toro de élite Osborndale Ivanhoe.
Con OMIA si se desea profundizar en el estudio molecular de una patología
hereditaria se accede directamente a otras bases de datos como:
1. HomoloGene que se encuentra dentro del NCBI y aporta conocimientos sobre
genes homólogos con otras especies eucariotas (https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/homologene).
2. Ensembl que se inició en el año 1999 como un proyecto con el objetivo de
anotar automáticamente genomas, unir mediantes links estas anotaciones con
otros datos biológicos y posibilitar que toda esta información esté disponible en
la Web de acceso público. Esta base comenzó a funcionar en el año 2000 antes de
que se completara totalmente el Proyecto Genoma Humano. A partir de ese
momento la expansión de esta base ha ido en aumento incluyendo datos de genó-
mica comparativa, de variabilidad y de datos sobre regulación de los genomas
(http://www.ensembl.org/index.html).
3. Gene que se encuentra dentro del NCBI y aporta conocimientos sobre genes
en distintas especies en cuanto a nomenclatura, secuencias de referencia, rutas,
mapas, variaciones y fenotipos (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene).
El desarrollo de las distintas técnicas de secuenciación así como la utilización
de diferentes marcadores moleculares en el marco de los distintos proyectos del
Genoma de animales domésticos, permitió el descubrimiento de nuevas caracterís-
ticas y patologías con base hereditaria. A nivel histórico en el año 1987 se identificó
la primera mutación puntual en una secuencia de ADN asociada al gen de la tiro-
globulina (TG) que produce un tipo de bocio hereditario en bovinos. A partir de
este momento se puede decir que durante la década de 1990 el desarrollo de la inves-
tigación en enfermedades hereditarias de especies domésticas se concentró en el
desarrollo de mapas, utilizando los marcadores microsatélites también conocidos
como STR (del inglés, short tándem repeats) o SSR (del inglés, simple sequence
repeats). Los microsatélites son secuencias de ADN cortas, polimórficas y repetidas,
una a continuación. Presentan una longitud de entre 2 a 10 pares de bases siendo
más frecuentes las repeticiones de 2 a 6 pares de bases. La entrada al siglo XXI se

caracterizó por un acelerado ensamblaje de los genomas y el comienzo de utilización
de otro tipo de marcadores moleculares como los SNP (del inglés: Single Nucleotide
Polymorphism) o polimorfismos de un solo nucleótido que son variaciones de una
sola base (A=adenina, T=timina, G= guanina o C=citosina) en la secuencia de
ADN y se encuentran distribuidas por todo el genoma. El desarrollo posterior de
chips de SNPs y la disminución de los costes de la tecnología de secuenciación per-
mitió continuar acelerando el descubrimiento de mutaciones asociadas a patologías
hereditarias en animales domésticos. En el año 2008 mediante uno de los primeros
chips de SNPs (panel 25 K Affymetric SNP y panel 60K Illumina) se descubren dos
enfermedades hereditarias en bovinos: distonía muscular congénita tipo 2, OMIA
001451-9913 y la Ictiosis congénita, OMIA 000547-9913. En el gráfico 2 se observa
el incremento de características fenotípicas asociadas a distintos tipos mutaciones
detectadas mediante técnicas de secuenciación de nueva generación o NGS (del
inglés: Next Generation Sequencing) y análisis de asociación del genoma completo
o GWAS (del inglés: Genome-wide association study) en bovinos. Un hito histórico
presentado a finales del 2012 y que está propiciando este gran avance fue el proyecto
1000 genomas de toros donde se analizan por GWAS reproductores pertenecientes
a distintas razas (http://www.1000bullgenomes.com/).
Gráfico 2: En una escala de años se observa el descubrimiento de mutaciones aso-

ciadas a características fenotípicas en bovinos utilizando NGS con paneles de SNP
(64K Illumina, Bov SNP 50, Euro 610 K chip SNP).
Capítulo II: La base de datos OMIA (Online Mendelian Inheritance in animals) 35

Para finalizar y a modo de reflexión en esta época es casi imposible procesar
y acceder a toda la información que se genera diariamente por lo que esta base de
datos interconectadas acorta distancias en la búsqueda de enfermedades o rasgos
genéticos en animales domésticos en modo online. En lo que va de este año la base
fue visitada 27.142 veces por unos 15.879 cibernautas (Noviembre del 2017).
El Prof. Nicholas no solo ha contribuido a la comunidad académica con pro-
ducción científica y con uno de los libros de cabecera para los geneticos dedicados
a los animales domésticos (“Genética Veterinaria” Ed. Acribia) sino que también ha
sido un avanzado como creador de la base OMIA.
Sin embargo en medio del elevado número de bases de datos “on line” hay que
tener cuidado y contar con un debido respaldo de información científica, ya sea, en
formato electrónico o físico, por si ocurriera un “Shutdown” de tiempo indefinido.
Aguilar I, Misztal I, Johnson DL, Legarra A, Tsuruta S, Lawlor TJ. 2010. Hot topic:
a unified approach to utilize phenotypic, full pedigree, and genomic information
for genetic evaluation of Holstein final score. J. Dairy Sci. 93:743–52. doi:
10.3168/jds.2009-2730.
Lenffer J, et al., 2006. OMIA (Online Mendelian Inheritance in Animals): an enhanced
platform and integration into the Entrez search interface at NCBI. Nucleic Acids
Research, Vol. 34, Database issue D599–D601. doi:10.1093/nar/gkj152
Llambí S, Postiglioni A. 1994. Localization of the fragile X chromosome break points
in Holstein-Friesian cattle (Bos taurus). Theriogenology 42:789-794.
Nicholas FW, Hobbs M. 2013. Mutation discovery for Mendelian traits in non-labora-
tory animals: a review of achievements up to 2012. Anim. Genet 45: 157–170. Doi:
10.1111/age.12103.
Nicholas FW. 2003. Online Mendelian Inheritance in Animals (OMIA): a comparative
knowledgebase of genetic disorders and other familial traits in non-laboratory ani-
mals. Nucleic Acids Res, Vol. 31 No. 1: 275–277.
Rincón G, Llambi S, Postiglioni A. 1997. Expression of X chromosome fragility in
Holstein-Friesian cattle - a preliminary study. Gen Sel Evol. 29:395-401.

Q
Capítulo III
INTERSEXUALIDAD EN ANIMALES DOMÉSTICOS
Determinación genética del sexo

En el mundo biológico se conoce una gran variedad de formas de reproduc-
ción y de ciclos biológicos. Sin embargo en la mayor parte de los organismos
eucariotas diploides a los que pertenecen la mayoría de los animales domésticos, la
reproducción sexual es el único mecanismo natural que da lugar a nuevos miembros
de la especie.
La meiosis da lugar a gametos haploides, que más tarde con la fecundación, la
descendencia que resulta mantiene el número diploide de cromosomas característico
de la especie.
Lo que determina el sexo en estas especies es la presencia de los cromosomas
sexuales, que en los mamíferos son los cromosomas X e Y, de tal forma que dos
cromosomas X determinan el sexo femenino (hembras), al cual se le llama sexo
homogamético, porque todos los gametos que se formen portan el cromosoma X
y, en cambio en los machos el par sexual está constituido por un cromosoma X y
un cromosoma Y, dando lugar al llamado sexo heterogamético. Pero esto que sucede
en los mamíferos y en otras muchas más especies, no resulta ser así en las aves, en
algunos anfibios y en algunos reptiles, como en las serpientes, en los cuales el sexo
homogamético son los machos (ZZ) con un par sexual constituido por dos cromo-
somas Z y el sexo heterogamético son las hembras (ZW) con un cromosoma Z y
otro cromosoma W.
Pero se pueden diferenciar diversos aspectos que contribuyen a que la deter-
minación del sexo efectuada por los cromosomas del par sexual alcance el equilibrio
37
dándose un sexo u otro. Por ello se dice que en las especies de animales domésticos
está el sexo genético (los genes y la presencia de los cromosoma XX en las hembras
y XY en los machos; el sexo gonadal (ovarios o testículos), el sexo hormonal
(estrógenos o andrógenos); el sexo ductal (derivados de conductos mesonéfricos
y paramesonéfricos), el sexo genital (vagina o pene) y un sexo de comporta-
miento (comportamiento de macho o de hembra).
Por ello, y a pesar de que son los cromosomas sexuales X e Y son los que
determinan que una gónada indiferenciada de un feto derive hacia ovario o hacia
testículo para desarrollar una hembra o un macho, son los genes los que finalmente
sirven de base subyacente para la determinación del sexo. Algunos de estos genes
se encuentran localizados en los cromosomas sexuales, pero también hay genes que
controlan características sexuales que se encuentran ubicados en los cromosomas
autosómicos.
En los organismos pluricelulares es importante distinguir entre diferenciación
sexual primaria, que implica sólo a las gónadas donde se producen los gametos y
la diferenciación sexual secundaria que implica la apariencia global del orga-
nismo, como las glándulas mamarias y los genitales externos.
En los animales se dice que un individuo es unisexual cuando tiene solo órga-
nos reproductores femeninos o masculinos y bisexual cuando tiene tanto órganos
masculinos como femeninos. El término intersexo se reserva para aquellos que tie-
nen una diferenciación sexual intermedia, siendo, por lo general, estériles.
Tradicionalmente se ha utilizado el término intersexualidad como sinónimo de her-
mafrodita para describir animales cuyos órganos genitales tienen algunas
características de macho y otras de hembra. Algunos autores (Hare y Singh, 1979)
utilizan el término intersexo para describir aquellos animales cuyo sexo genético o
cromosómico es diferente al gonadal.
El cromosoma Y determina la masculinidad en los mamíferos

El cromosoma sexual X tiene aproximadamente unos 1000 genes mientras que
el cromosoma Y solo unas pocas decenas. La diferencia es muy notoria no solo
numéricamente sino en el tipo de genes que trasmiten a la descendencia. Estos cro-
mosomas han tenido una evolución temprana en los mamíferos y se originaron de
material genético de los autosómicos. A esta separación le siguió la restricción
recombinatoria y la perdida de genes en el cromosoma Y con el resultado de una
notoría diferenciación morfológica del par sexual a nivel citogenético. Si bien la gran

mayoría de los genes en los cromosomas sexuales no tiene relación o no están vin-
culados al sexo, existe un “gran interruptor” o “llave interruptora” que es el locus
de determinación del sexo masculino (Bachtrong et al., 2014). Sin embargo como
veremos más adelante existen excepciones en mamíferos que hacen dudar y dan por
tierra el mito de la “llave interruptora” y poder ver lo compleja y diversa que es la
determinación de sexo en animales.
En los mamíferos la presencia de los dos cromosomas X conduce a la dife-
renciación de ovario y de las vías genitales femeninas y la presencia del cromosoma
Y es indispensable para la formación de un testículo funcional y para la diferencia-
ción de los órganos genitales masculinos. El cromosoma Y contiene una serie de
regiones entre las cuales se encuentra la correspondiente al llamado Factor de dife-
renciación testicular (TDF) responsable, como su propio nombre indica, de la
diferenciación de la gónada hacia testículo en el feto, durante el desarrollo embrio-
nario. Se trata de una región muy conservada en la evolución, está presente en la
mayoría de las especies de mamíferos, se expresa a lo largo del desarrollo embrio-
nario, justo en el momento de diferenciación de las gónadas, se expresa específicamente
en los machos y las alteraciones que pueda sufrir determinan un gran número de
anomalías y patologías en los portadores.
El control genético que ejerce el cromosoma Y es dominante, como se verá
más adelante en el apartado de anomalías cromosómicas en el par sexual. Basta que
esté presente para que se induzca masculinidad y si por el contrario, está ausente,
esa gónada derivará hacia ovario, es decir su ausencia induce feminidad. Los animales
con una dotación de un solo cromosoma X (X0), o con XX, XXX e incluso XXXX,
presentan fenotipo femenino, mientras que los animales con XY, XXY, XXXY e
incluso XXXXY, presentan fenotipo masculino.
En la meiosis se produce el emparejamiento de los cromosomas homólogos
para dar lugar al mecanismo de la recombinación genética y aunque el cromosoma
X y el Y no son homólogos, ambos presentan pequeñas regiones homólogas, deno-
minadas regiones pseudo-autosomales, en los brazos cortos de cada uno de ellos.
Una de estas regiones, con una longitud de 0,4 a 0,8 mμ, comprende la región telo-
mérica del brazo corto del cromosoma X y entre un 11 a un 56 % del brazo corto
del cromosoma Y. Lo más importante desde el punto de vista genético, es que puede
haber recombinación entre ambos cromosomas, justamente a nivel de estas regiones
pseudo-autosomales, aumentando la variabilidad genética en este caso. (Figura 1).
Capítulo III: Intersexualidad en animales domésticos 39

Figura 1: Representación del cromosoma Y submetacén-
trico, con un brazo corto (Yp) y un brazo largo (Yq). El
cromosoma termina con los telómeros y la unión entre
ambos brazos se realiza mediante el centrómero.
El cromosoma Y juega un papel esencial no solo en el desarrollo del sexo mas-

culino, sino también en la espermatogénesis y la fertilidad del macho. En la parte
distal del brazo corto (Yp) se encuentra la región pseudo-autosomal (PAR) y el resto
del brazo corto, así como el brazo largo (Yq) contienen secuencias específicas mas-
culinas (MSY). Estas dos regiones tienen propiedades genéticas contrastantes. Los
pares de cromosomas X e Y se recombinan en la región PAR durante la etapa de
paquíteno de la primera división meiótica masculina, mientras que no lo hacen las
regiones específicas de X y de Y. La región MSY, que comprende el 95% del conte-
nido de ADN del cromosoma Y, puede dividirse además en dos regiones,
eucromática y heterocromática. La región eucromática alberga todos los genes de la
región específica masculina (RMS), mientras que la región heterocromática contiene
secuencias repetitivas específicas del Y. La ausencia de recombinación con el cro-
mosoma X en la región MSY durante la meiosis, así como la abundancia de
secuencias repetitivas específicas del Y, la tendencia de sus genes a degenerarse
durante la evolución y la coherencia funcional de su contenido de genes en el desa-

rrollo masculino, la espermatogénesis y la fertilidad, constituyen algunas de las carac-
terísticas del cromosoma Y.
Estructuralmente, el cromosoma Y bovino es el cromosoma más pequeño del
genoma, comprende aproximadamente el 1.7 % del genoma haploide. El tamaño
estimado es aproximadamente de 51 Mb (3000 x 1.7%). Con relación a la inexcusa-
ble presencia del cromosoma Y para que se determine el sexo de un embrión de
mamífero, es de señalar que Otake y Kuroiwa (2016) han demostrado que los genes
clave que determinan el sexo siguen operando en la especie de mamífero Tocudaia
osimensis (la rata espinosa de la isla de Okkaido) aún cuando carece del cromosoma
Y, lo cual lleva un paso más lejos en la comprensión de la diferenciación sexual.
El gen SRY ha sido bien investigado y se sabe que activa varios genes regula-
dores, como Sox9 y AMH, que tienen un papel importante en la diferenciación
masculina. Este gen se piensa que tiene en mamíferos una edad evolutiva de 180
millones de años.
Otake y Kuroiwa sugieren que, a pesar de que no esté presente el cromosoma
Y y por consiguiente el gen SRY en T. osimensis, los genes regulados por SRY están
presentes y funcionan como lo hacen en otros mamíferos placentarios.
Este roedor es un ejemplo biológico de la presencia de machos con ausencia
completa de cromosoma Y.
El gen SRY inicia la transcripción del gen SOX9 en el reborde genital del
embrión XY, y una regulación al alza de la expresión de dicho gen da lugar a las célu-
las de Sertoli, proporcionando el desarrollo de testículos.
Estos investigadores demostraron que las regulaciones de los genes SOX9 y
AMH están altamente conservadas en las especies que tienen el gen SRY ausente, al
igual que las cascadas moleculares implicadas en la diferenciación sexual masculina.
Genes en el cromosoma Y bovino

De acuerdo con Ponce de León y Liu (2012) en el cromosoma Y de bovino
hay aproximadamente más de 260 marcadores, entre los que se encuentran más de
50 microsatélites, 10 genes/EST y aproximadamente 200 BES (secuencias del cro-
mosoma Y clonadas en cromosomas artificiales de bacterias). Entre las 156 unidades
de transcripción en la MSY humana, 78 son genes codificadores de proteínas que
codifican colectivamente a 27 proteínas (18 genes de copia única y 9 familias de
genes) distintas. Las 78 unidades de transcripción restantes son transcripciones no
codificantes. Estos genes que codifican proteínas se clasifican en cuatro grupos.

El Grupo I contiene el gen (SRY) que está involucrado en la determinación
del sexo y se conserva entre todos los mamíferos estudiados hasta el momento.
El grupo II contiene 15 genes (EIF1AY, CYorf15A y 15B, DBY, NLGN4Y,
PCDH11Y, PRKY, USP9Y, RPS4Y1, RPS4Y2, SMCY, TBL1Y, TGIF2LY, TMSB4Y,
ZFY y UTY) que son de una sola copia. Cuatro de ellos (USP9Y, DBY, UTY y
TMSB4Y) están agrupados y juegan un papel significativo en la espermatogénesis y
el desarrollo del tamaño corporal. El resto de los genes en este grupo tienen fun-
ciones de “limpieza”.
El grupo III contiene dos genes (AMELY y GCY) que se han propuesto rela-
cionados con el control del crecimiento embrionario, la estatura y el desarrollo de
los dientes.
El grupo IV contiene nueve genes (RBMY, DAZ, TSPY, CDY, BPY2, XKRY,
PRY, HSFY y VCY).
Hasta la fecha, se han analizado un total de 14 ortólogos (ANT3, CSF2RA,
STS, AMELY, ASMT, RBM1A1, SMCY, ZFY, SRY, TSPY, DBY, HSFY, DAZ y
CDY) de genes humanos relacionados con el cromosoma Y en el ganado. Cuatro
(ANT3, CSF2RA, STS, AMELY) de estos genes están localizados en la PAR, los
genes restantes en la RMS.
Las familias de genes DAZ y CDY no están presentes en el cromosoma Y
bovino, mientras que sus copias autosómicas, DAZL, CDYL y CDYL2, sí existen
en el genoma bovino. Los genes AMEL bovinos están ubicados en los cromosomas
X e Y y se expresan solo en los brotes de los dientes.
El gen SRY bovino codifica para una proteína de 229 aminoácidos. La estruc-
tura del gen SRY bovino muestra una gran semejanza con el SRY humano. El gen
TSPY bovino contiene siete exones y codifica para una proteína de 317 aminoácidos.
Ambos genes SRY y TSPY se expresan solo en testículos bovinos.
El gen DBY codifica para una proteína de 660 aminoácidos, con una similitud
del 88 y 89% con el humano y el orangután y se expresa solo en testículos bovinos.
(Ponce de León y Liu, 2012).
Hasta el momento, se han identificado 1274 genes en la región específica mas-
culina (RSM) del cromosoma Y bovino, en comparación con los 31 a 78 genes
asociados en los cromosomas Y de varios primates. Se sabe que los genes en el cro-
mosoma Y bovino son mucho más activos transcripcionalmente en comparación
con otros mamíferos. La transcripción es el primer paso de la expresión génica
cuando se copia el ADN. En este proceso, la célula produce ARN mensajero que
copia la información genética del núcleo de la célula para servir como plantilla para
la síntesis de proteínas.

También se han identificado 375 familias de genes no codificantes que se
expresan predominantemente en diferentes etapas de la actividad testicular.
Estos resultados contradicen directamente la visión tradicional de que el cro-
mosoma Y está constituido en gran parte por heterocromatina con una escasez de
genes y actividad de transcripción.
Como ya es sabido, los genes ligados al cromosoma Y que rigen la fertilidad
del macho, únicamente se heredan a través de la línea masculina.
Patologías de la determinación del sexo en animales

Cuando en la especie humana se han analizado los cromosomas X e Y desde el
punto de vista molecular, se ha visto que en un 60% de hombres 46, XX se identifi-
caron fragmentos de ADN de longitud variable procedentes del cromosoma Y; y por
otra parte, en la mayoría de las mujeres 46, XY se observaron deleciones de fragmentos
de ADN de ese cromosoma Y. Este fenómeno se explica por la presencia de recom-
binación genética anómala entre las regiones homólogas de ambos cromosomas
sexuales, mediante la cual la región TDF del cromosoma Y se incorpora al cromosoma
X y dicha región se pierde en el cromosoma Y. (Cotinot et al., 1991). (Figura 2).
Figura 2: Proceso de recombinación genética entre las regiones homólogas de los cromo-
somas X e Y, cuando sucede una recombinación desigual, incorporando junto con la región
homóloga del Y una pequeña región de la TDF, quedando como resultado un cromosoma
X con esta región y un cromosoma Y carente de la misma.

En humanos la región TDF ha sido clonada y se ha identificado el gen ZFY
localizado en la región del brazo corto del cromosoma Y. Este gen codifica para pro-
teínas denominadas “dedos de zinc” (Page et al., 1987) implicadas en los procesos
de activación de la transcripción y aunque se ha pensado que podría ser el gen can-
didato para ser el factor de diferenciación testicular, esta idea ha sido desechada
porque existe un gen homólogo ZFX ubicado en el cromosoma X que no experi-
menta inactivación en el proceso de compensación de la dosis génica experimentado
por las hembras XX, con lo cual dicho gen se expresa en todos los tejidos de las
hembras. También se sabe que en los animales marsupiales este gen ZFY no se
encuentra en el cromosoma Y, sino en los autosomas. Y finalmente, la idea de que
el gen ZFY no es el factor de diferenciación testicular lo corrobora el hecho de que
los varones XX que presentan la región del cromosoma Y, como se ha indicado ante-
riormente, en dicha región nunca se ha identificado el gen ZFY.
En la región TDF se ha caracterizado otro gen interesante es el gen SRY, pre-
sente en varones XY normales y también en muchos machos XX y en hermafroditas
verdaderos con XX y ausencia del gen ZFY. Está ausente de las hembras XX nor-
males y en muchas hembras XY.
Por eso en los modelos de determinación del sexo, se sigue apoyando la idea
de que es la presencia del cromosoma Y lo que determina el sexo masculino, ya que
en todos los machos XX se ha observado que al menos, poseían una pequeña
región del cromosoma Y, más o menos amplia. Y desde luego, se ha demostrado
que donde primero se expresa este gen es en las células de Sertoli, porque ellas son
las primeras células que se diferencian en el seno del primordio gonadal. En ani-
males quiméricos XX/XY, se ha observado que las células de Sertoli son siempre
XY (Cotinot et al., 1991).

Figura 3: (basada en Gilber y Sutherland, 2000). Cascadas postuladas que conducen a la for-
mación de fenotipos sexuales en mamíferos. La conversión de la cresta genital en la gónada
indiferenciada requiere los genes SF1, WT1 y LHX9, ya que los machos que carecen de estos
genes carecen también de gónadas. La gónada indiferenciada parece decantarse hacia la vía
femenina (desarrollo de ovario) por los genes DAX1 y WNT4 y hacia la vía masculina (desa-
rrollo de testículo) por el gen SRY (en el cromosoma Y) junto con genes autosómicos como
SOX9. El ovario produce células de Teca y células de la granulosa, que juntas son capaces de
sintetizar estrógenos. Bajo la influencia del estrógeno (primero de la madre, luego de las góna-
das fetales), el conducto de Müller se diferencia en los genitales femeninos, y la descendencia
desarrolla las características sexuales secundarias de una hembra. El testículo produce dos
hormonas principales. El primer factor de conducto anti-Müller (AMH) hace que el conducto
mülleriano retroceda. El segundo, la testosterona, causa la diferenciación del conducto de
Wolff en los genitales internos masculinos. En la región urogenital, la testosterona se convierte
en dihidrotestosterona (DHT) y esta hormona causa la morfogénesis del pene y la próstata.
Uno de los genes autosómicos implicados en la determinación del sexo es el

gen SOX9 que es un factor de transcripción. Los embriones humanos que presentan
doble copia de SOX9 se desarrollan como varones, a pesar de carecer del gen SRY
(Huang et al., 1999). Las personas con una sola copia funcional de este gen mani-
fiestan el síndrome llamado Displasia Campomelic. Aproximadamente el 75% de
los pacientes XY con síndrome Campomelic se desarrollan fenotípicamente como
hembras o hermafroditas. El gen SOX9 tendría un rol esencial en la formación de
testículos. El homólogo de ratón de este gen, Sox9, se expresa en las crestas genitales
masculinas (XY), no habiendo expresión en las femeninas (XX). Además, las mismas
células de la cresta genital que expresan Sox9 van a expresar a Sry aunque primero
se enciende Sry y luego Sox9. El Sry se encuentra en mamíferos marsupiales y pla-
centarios y se piensa que Sox9 puede ser un gen de determinación del sexo más
antiguo y más central hablando en términos evolutivos.

El factor de transcripción SF1 es una proteína que puede ser activada directa
o indirectamente por SRY y actúa para que la gónada sea indiferenciada en un prin-
cipio. Cuando los niveles de SFI disminuyen en la cresta genital de los embriones
XX, el gen SFI permanece activo en el testículo en desarrollo, participando en la
masculinización de las células de Leydig y Sertoli. En las células de Sertoli, el gen
Sox9 en colaboración con el gen SFI, son necesarios para elevar los niveles de trans-
cripción AMH. En las células de Leydig, el gen SFI activa los genes que codifican
las enzimas que producen testosterona. Se cree que SRY (directa o indirectamente)
activa al gen SF1 y la proteína SF1 activa, más tarde, a ambos componentes de la
vía de diferenciación sexual masculina.
Y ¿qué es lo que determina la formación de ovarios?

En 1980, Bernstein et al., en dos pacientes hermanas ambas genéticamente XY
con los cromosomas Y normales, pero tenían una duplicación de una pequeña por-
ción del brazo corto del cromosoma X. Se encontraron casos posteriores y se
concluyó que si había dos copias de esta región en el cromosoma X activo, la señal
SRY revertía. Estos autores propusieron que esta región contiene un gen para una
proteína que compite con el factor SRY y que es importante para dirigir el desarrollo
del ovario. En el desarrollo testicular, este gen sería suprimido, pero tener dos copias
activas del gen anularía esta supresión. Este gen, es el gen DAX1, que ya está clo-
nado demostrándose que codifica para un miembro de la familia de receptores de
hormonas nucleares. El gen Dax1 se expresa en las crestas genitales del embrión
poco después de la expresión del gen Sry. Parece que DAX1 antagoniza la función
de SRY y regula negativamente la expresión de SF1. Por lo tanto, DAX1 es proba-
blemente un gen que participa en la determinación del ovario.
El gen WNT4 es otro gen que puede ser crítico en la determinación del ovario.
Este gen se expresa en el reborde genital del macho mientras aún se encuentra en
su etapa de gónada indiferenciada. La expresión de WNT4 se vuelve indetectable
en las gónadas XY (que se convierten en testículos), mientras que se mantiene en
XX gónadas a medida que comienzan a formar ovarios. En ratones XX transgénicos
que carecen de los genes WNT4, el ovario no se forma adecuadamente y sus células
expresan marcadores específicos de testículo, que incluyen enzimas que producen
AMH y testosterona. El gen Sry puede formar testículos al reprimir la expresión de
WNT4 en el reborde genital, y al promover SF1. (Figura 4).

Figura 4: Reversión de sexo en humanos con dos copias del
locus DAX1.
DAX1 (en el cromosoma X) más SRY (en el cromosoma Y)
produce testículos. DAX1 sin SRY (dado que el otro locus
DAX1 está en el cromosoma X inactivo) produce ovarios.
Dos copias activas de DAX1 (en el cromosoma X activo)
más SRY (en el cromosoma Y) conducen a una gónada
mal formada. Como la gónada no produce ni AMH ni tes-
tosterona, el fenotipo es femenino.
Debe tenerse en cuenta que el desarrollo de testículos y ovarios son procesos

activos. En la determinación de sexo primario de mamíferos, ninguno es un “estado
predeterminado”. Aunque se han realizado progresos notables en los últimos años,
todavía no se sabe cómo actúan y cuales son los genes determinantes de testículos
u ovarios, y el problema de la determinación primaria del sexo sigue siendo uno de
los grandes problemas no resueltos de la biología.
La determinación primaria de sexo implica la formación de un ovario o un tes-
tículo a partir de la gónada indiferenciada. Esto, sin embargo, no da el fenotipo
sexual completo. La determinación secundaria del sexo en mamíferos implica el
desarrollo de los fenotipos femeninos y masculinos en respuesta a las hormonas
secretadas por los ovarios y los testículos. Tanto la determinación del sexo secun-
dario femenino como masculino tienen dos fases temporales principales. El primero
ocurre dentro del embrión durante la organogénesis; el segundo ocurre cuando el
individuo ya nacido madura sexualmente.

Si las gónadas indiferenciadas se eliminan de un mamífero embrionario, enton-
ces se da el fenotipo femenino: los conductos paramesonéfricos se desarrollan
mientras los conductos mesonéfricos se degeneran. La formación del fenotipo mas-
culino implica la secreción de dos hormonas testiculares. La primera es AMH,
producida por las células de Sertoli que causa la degeneración del conducto para-
mesonéfrico (conductos de Müller). La segunda es la testosterona esteroide, que se
secreta desde las células fetales de Leydig. Esta hormona hace que los conductos
mesonéfricos o de Wolff se diferencien en epidídimo, el conducto deferente y las
vesículas seminales, y causa que las hinchazones urogenitales se desarrollen en el
escroto y el pene.
La existencia de estos dos sistemas independientes de masculinización es
demostrada por individuos con síndrome de insensibilidad a los andrógenos.
Que aunque son XY (+ gen SRY) tienen testículos que producen testosterona y
AMH. Sin embargo, carecen de la proteína receptora de testosterona y, por lo tanto,
no pueden responder a la testosterona producida por sus testículos. Por ser capaces
de responder al estrógeno producido en sus glándulas suprarrenales, desarrollan el
fenotipo femenino. Sin embargo, a pesar de su apariencia como hembras, tienen tes-
tículos, y aunque no pueden responder a la testosterona, producen y responden a la
AMH. Por lo tanto, sus conductos Müllerianos degeneran. Se desarrollan como
hembras normales pero estériles, carecen de útero y oviductos y tienen testículos
intra-abdominales.
Además de la testosterona, las células de Leydig secretan la hormona similar
a la insulina 3 (Insl3). Esta hormona es necesaria para el descenso de las gónadas
hacia el escroto. Los machos que carecen de esta hormona son infértiles porque los
testículos no descienden. En las hembras, la falta de esta hormona desregula el ciclo
menstrual.
El estrógeno es necesario para el desarrollo completo de los conductos mülle-
riano y wolffiano (conductos paramesonéfricos y mesonéfricos). En las hembras, el
estrógeno secretado por los ovarios fetales parece suficiente para inducir la diferen-
ciación del conducto de Müller en sus diversos componentes: el útero, los oviductos
y el cuello uterino. La extrema sensibilidad del conducto de Müller a los compuestos
estrogénicos se demuestra por los efectos teratogénicos del dietilestilbesterol (DES),
un potente estrógeno sintético que puede causar infertilidad al cambiar el patrón del
conducto de Müller.
En los machos, el estrógeno es realmente necesario para la fertilidad. Una de
las funciones de las células del conducto eferente es absorber aproximadamente el
90% del agua del lumen de la rete testis. Esto concentra los espermatozoides, dán-

doles una vida más larga y proporcionando más esperma por eyaculación. Esta
absorción de agua está regulada por el estrógeno. Si el estrógeno o su receptor está
ausente en ratones, esta agua no se absorbe y el ratón es estéril.
Los mecanismos del desarrollo mamario

El tejido mamario tiene un modo de desarrollo sexualmente dimorfo. La tes-
tosterona inhibe el desarrollo de las mamas, mientras que el estrógeno lo promueve.
Intersexualidad
Como se ha indicado anteriormente, el término interesexo se utiliza como sinó-
nimo de hermafrodita, para describir animales cuyos órganos genitales tienen algunas
características de hembra y algunas de macho. Las condiciones de intersexo se han
descrito en varias especies de animales domésticos. Los hermafroditas verdaderos son
raros y tienen tejido ovárico y testicular y exhiben anomalías de los genitales externos.
La composición cromosómica es variable y puede ser una quimera, un mosaico o des-
conocido. El seudohermafroditismo, a menudo denominado síndrome de reversión
sexual, es más común. Los animales tienen uno u otro tipo de gónada y genitales exter-
nos del sexo opuesto. Los animales pueden ser XY SRY negativos o XX SRY
negativos. En caballos, el tipo más común es 64XY SRY negativo. Se cree que algunos
casos de inversión sexual se deben a una mutación recesiva del gen autosómico.
Debido al papel crucial de los cromosomas sexuales (especialmente el cromo-
soma Y) en la determinación del sexo, los trastornos del desarrollo sexual en los
animales domésticos son cuestiones importantes de analizar por la especial inciden-
cia que presentan tanto dando lugar a un descenso de la producción, como por el
equilibrio genético en los animales portadores.
La determinación del sexo de los mamíferos es un proceso muy complejo, en
el cual están involucrados cromosomas sexuales y docenas de genes. La mayoría de
estos genes se localizan en autosomas, y otros residen en los cromosomas sexuales,
como la región SRY determinante del sexo ubicada en el cromosoma Y, y AR
(receptor de andrógenos), involucrado en el desarrollo de conductos wolffianos y
genitales masculinos externos, situado en el cromosoma X. Curiosamente, genes
cruciales para la diferenciación de ovarios, como los genes RSPO1, CTTNB1, WNT-
4 y FOXL2, están localizados en autosomas. El par cromosómico sexual comprende
quimerismos, aneuploidías, y reordenamientos estructurales.

Quimerismo
Una quimera se define como la presencia de dos dotaciones genéticas diferen-
tes, en un mismo individuo, procedentes de diferentes cigotos. Las quimeras son
frecuentes en partos gemelares y la experimenta uno de los hermanos que comparte
células con su hermano gemelo. El caso mejor conocido es el llamado Freemarti-
nismo bovino, en el que una hembra nacida gemela de un ternero, presenta en su
torrente sanguíneo leucocitos XX y leucocitos XY, por haber experimentado un
intercambio de células sanguíneas en la circulación placentaria entre los dos fetos
hermanos de diferente sexo. El examen citogenético presenta patrones de cromo-
somas XX y XY en los leucocitos de una hembra freemartins, lo que muestra dicho
intercambio de células.
Como consecuencia de la anastomosis vascular que se produce entre los dos
embriones heterosexuales, ambos individuos son quimeras, ya que cada uno de ellos
recibe células del otro. En el caso de las hembras freemartins, hay intercambio de
células hematopoyéticas que permanecen activas durante el resto de la vida del ani-
mal. Si se estudian las poblaciones leucocitarias se distinguen fácilmente los
cromosomas sexuales. De esta forma, tanto en el macho como en la hembra, se
pone de manifiesto este quimerismo por la existencia de células tanto XX como XY.
La presencia de estas células con diferente dotación genética a la suya, en con-
creto la presencia del cromosoma Y de su hermano, le produce grados variables de
inversión de sexo de hembra a macho de los genitales internos y externos. Los órga-
nos genitales tubulares van desde bandas en forma de cordón hasta cuernos uterinos
casi normales. Las hembras Freemartins tienen una vagina corta que termina ciega-
mente sin comunicación con el útero. El cuello uterino está ausente. Los ovarios
generalmente no se desarrollan y permanecen pequeños. La anastomosis vascular
de las placentas coriónicas de los dos fetos da como resultado la transferencia de la
hormona antimulleriana del feto masculino al femenino, lo que inhibe el desarrollo
del tracto femenino.
En el gemelo macho bovino, se detecta quimerismo, pero estos machos nor-
malmente se desarrollan sin signos de desequilibrios en el desarrollo sexual. El
síndrome de Freemartinismo se produce con una cierta frecuencia en ganado
bovino, pero también se ha descrito en ovejas, cabras, y camélidos entre otros
mamíferos.
Causa esterilidad en hembras nacidas gemelas con machos; aproximadamente
el 92% de todas las novillas nacidas co-gemelas de terneros machos son estériles.

Las hembras nacidas únicas y que sin embargo presentan el síndrome Freemartin
se cree que son el resultado de la muerte en el útero del hermano gemelo.
Ponz y Arruga (2003), estudiaron una hembra ovina de raza Rasa Aragonesa,
inscrita en el Libro Genealógico de la raza. No apreciaron caracteres morfológicos
extraños en su calificación racial y fue elegida como animal de reposición. Al año
de vida se apreciaron dos bolsas inguinales a modo de testículos, se constató la pre-
sencia de una vagina acortada, aspecto anormal de la vulva, con un clítoris de
sobredimensionado y masculinización de la cara. (Figuras 5 y 6). El número cromo-
sómico normal del ovino es 2n=54, XX las hembras y 2n=54, XY los machos.
Figura 5: Vista posterior del animal: clítoris

abultado y las bolsas escrotales (de Ponz y
Arruga, 2003).
Figura 6: Bolsas escrotales (de Ponz y Arruga,

2003).

El animal presentó un cariotipo típico de Freemartin, con un 31% de células
XX y 69% de células XY. (Figura 7).
Figura 7: A la izquierda una metafase XX y a la derecha una metafase XY (de Ponz y

Arruga, 2003).
El alto porcentaje de células 54, XY sorprende en estos casos de Freemarti-

nismo, pero no está correlacionado con el porcentaje de masculinización del animal.
La baja incidencia de animales Freemartin en ovino, no hace pensar en este síndrome
como causa de infertilidad. No obstante se debe vigilar este problema en razas ovi-
nas que son seleccionadas por su prolificidad, donde se buscan los partos dobles
como objetivo de selección.
Hoy en día los animales transgénicos y los modificados genéticamente (GM)
pueden considerarse como quimeras, puesto que presentan información genética
diferente en sus diferentes tejidos y células y esta información genética procede
de otro cigoto e incluso de otra especie que puede ser, incluso, muy alejada evo-
lutivamente.
Mosaicismo
El mosaicismo implica una diferente dotación genética en diferentes tejidos
de un mismo individuo, originadas a partir de un solo cigoto. El caso mejor cono-
cido es el proceso de compensación de la dosis génica de las hembras de los
mamíferos. Las hembras de los mamíferos tienen en su par cromosómico sexual

XX. Como señalara Lyon (1961), en los mamíferos, la compensación de dosis génica
se consigue por inactivación al azar en el embrión de uno de los dos cromosomas
X de las hembras.
La incidencia del mosaicismo es frecuente en animales con aneuploidías cro-
mosómicas sexuales; por ejemplo, la mayoría de las yeguas infértiles con monosomía
X son mosaicos con dos líneas celulares: normal (64, XX) y monosómica (63, X)
(Szczerbal y Switonski, 2016).
El mosaicismo y el quimerismo se diagnostican comúnmente en animales con
trastornos del desarrollo sexual. Por lo tanto, la identificación de dos o más líneas
celulares es un importante problema de diagnóstico. Dado que la incidencia de la
segunda línea celular puede ser baja, su detección requiere análisis de una gran can-
tidad de extensiones metafásicas. Por ejemplo, para excluir la presencia de otra línea
celular a un nivel de, por ejemplo, 3% (con una confianza del 95%), se deben analizar
100 extensiones de metafase. Además, se requiere el análisis molecular de marcado-
res genéticos, por ejemplo, microsatélites, para distinguir entre linfocitos y
quimerismo de cuerpo entero (Hook, 1977).
La incidencia del freemartinismo ha ampliamente estudiada en ovejas, y el diag-
nóstico mediante un estudio cromosómico, dio iuna incidencia de intercambio del
5% XX/XY (Brace et al., 2008). Los estudios en cabras también indican que la fre-
cuencia de freemartins es similar a la de las ovejas (Szatkowska et al., 2004).
También se observado quimerismo de linfocitos XX/XY en hembras de caba-
llos (Juras et al., 2010) cerdos (Barasc et al., 2014) y perros (Szczerbal et al., 2014).
Aneuploidías
Las aneuploidías compatibles con la vida son las monosomías (un solo cro-
mosoma en el par sexual, en este caso, siempre el cromosoma X (X0), ya que no se
ha identificado ningún ser vivo carente de cromosoma X; y las trisomías (tres repre-
sentantes cromosómicos en el par sexual: XXX, XXY, XYY).
Los efectos más nocivos sobre el desarrollo sexual, que conducen a la esteri-
lidad, son causados por la monosomía X y la trisomía XXY. La incidencia de
aneuploidías cromosómicas sexuales no es uniforme en todas las especies.
La monosomía X es más común en yeguas, bastante rara en perros y gatos,
y muy rara en vacas y cerdos (Szczerbal y Switonski, 2016).
La incidencia de la monosomía X se evaluó en un estudio en caballos jóvenes
y fenotípicamente normales (Bugno et al., 2007) y se identificaron ocho yeguas con

monosomía X, mientras que todos los machos tenían un cariotipo normal. Este
estudio confirmó que la monosomía X es la causa más importante de desequilibrio
sexual equino. En el ganado vacuno, esta aneuploidía es bastante poco frecuente
se ha descrito un segundo caso de en una novilla Longhorn de 3 años con genitales
externos normales, un útero subdesarrollado y gónadas no identificables por ultra-
sonografía rectal (Romano et al., 2015). Se diagnosticaron varios casos de
monosomía X en perros y gatos (Meyers-Wallen, 2012) y monosomía felina X
(Szczerbal et al. 2015). Este animal presentó un fenotipo virilizado, manifestado
por un pene rudimentario y una estructura similar al escroto. Curiosamente, el exa-
men histológico de la gónada reveló la presencia de cuerpos lúteos y folículos
primordiales.
La trisomía XXY se diagnostica con bastante poca frecuencia, con la excep-
ción de los gatos machos carey. El número normal cromosómico de los gatos es de
2n=38.
En el caso de los gatos tricolores, se encuentran los colores blanco y después
los moteados de colores naranja o amarillo, que en algunos lugares ese color se deno-
mina de concha de tortuga (carey) y el color negro. Estos genes que dan lugar al
color negro y amarillo o carey, están ubicados en el cromosoma X. Por eso, las hem-
bras (XX) pueden expresar en su pelaje ambos colores conjuntamente (porque
pueden llevar un X con el color negro y el otro X con el color dorado, cuando sean
heterocigóticas para estos genes del color) y, por el contrario, los machos por tener
un solo cromosoma X (XY), o bien serán con el color negro y el blanco, o bien con
el color carey y el blanco, según el gen que hayan recibido de sus madres. Pero se
dan con cierta frecuencia machos que presentan los tres colores: blanco, negro y
carey. Se identificó que estos machos presentaban una aneuploidía, denominada tri-
somía en el par sexual, de forma que poseían dos cromosomas X y un cromosoma
Y. Eran gatos con una dotación genética de 39, XXY (Pedersen et al., 2014).
En el ganado vacuno, más de 20 casos de esta anomalía se diagnosticaron en
toros infértiles (Ducos et al., 2008). Y un mosaico 39, XXY/38, XY fue descrito en
un jabalí azoospérmico reclutado para la inseminación artificial (Pinton et al., 2011).
Los autores analizaron la constitución cromosómica en cultivos de linfocitos y fibro-
blastos derivados de las gónadas. En ambos tejidos, se observó una prevalencia de
la línea celular trisómica (aproximadamente 95%). Se sabe que la trisomía XXY en
humanos se asocia con un riesgo elevado de malignidad. Tal caso también se iden-
tificó en un perro trisómico XXY, que padecía cáncer testicular (Reimann-Berg et
al., 2008).

Otras dos aneuploidías comunes del cromosoma sexual (XXX y XYY) se han
descrito en caballos, ganado y perros. Los portadores generalmente son infértiles,
por ejemplo, una yegua XXX (De Lorenzi et al., 2010) y una perra XXX (OĆonnor
et al., 2011).
Los antecedentes genéticos de los trastornos del desarrollo sexual (DSD) y
la fertilidad alterada (IF) acompañada de un desarrollo sexual normal son cues-
tiones importantes en la cría de animales. La identificación del gen causante y las
mutaciones cromosómicas es especialmente importante en estas especies, en las
que la inseminación artificial es una tecnología de reproducción común. En tales
especies, una evaluación citogenética de rutina de los toros se lleva a cabo en
numerosos países.
Hermafroditismo
La condición intersexual más común, el pseudohermafrodita masculino, tiene
tejido testicular en la cavidad abdominal o debajo de la piel en la región escrotal, y
órganos genitales externos que se asemejan a los de las hembras. Los gatos persas
pueden presentar pseudohermafroditismo cuando se ven afectados por el síndrome
paramesonéfrico (Mülleriano) del conducto persistente. Los testículos no descendi-
dos se unen a los cuernos uterinos. Hay oviductos bilaterales, un útero completo
con cuello uterino y una porción craneal de la vagina. Pueden estar presentes testí-
culos escrotales bilaterales o criptorquidia unilateral o bilateral. Los animales
afectados pueden presentarse clínicamente con piometra, infección del tracto uri-
nario, infección de próstata o tumor de células de Sertoli. El diagnóstico se confirma
por la presencia de una constitución cromosómica 78, XY, testículos bilaterales y
todos los derivados del conducto paramesonéfrico (mülleriano). La masculinización
dependiente de andrógenos es la de un macho normal. El tratamiento se limita a la
castración y la histerectomía. El defecto se hereda como un rasgo autosómico rece-
sivo, y tanto las hembras como los machos pueden ser portadores.
Los perros homocigóticos afectados con un testículo descendente son en
general fértiles y capaces de transmitir el rasgo a todos los descendientes.
Los pseudohermafroditas masculinos sólo poseen tejido gonadal testicular.
Son responsables de la mayoría de los casos de intersexo pues son el resultado o
bien de una inhibición incompleta del sistema de conductos de Müller o bien de la
masculinización incompleta del sistema de conductos de Wolff, del seno urogenital
o de las secreciones testiculares fetales.

Esta anomalía en el desarrollo del sexo se presenta bastante frecuente en
cabras, sobretodo se ha observado en las razas sin cuernos (Soller et al., 1969). El
gen autosómico dominante para la ausencia de cuernos también es responsable de
intersexualidad en hembras e infertilidad en machos. En la hembra homocigótica,
el gen provoca estímulo medular y desarrollo del tejido testicular en la gónada indi-
ferenciada, comportándose casi como un cromosoma Y y activando un gen en el X
que controla la estimulación medular. El complemento cromosómico suele ser 60,
XX. El gen tiene una penetrancia y expresividad variable con respecto al grado de
intersexualidad, por lo que el fenómeno varía desde un macho casi normal hasta una
hembra casi normal. Se ha visto que los animales con un fenotipo predominante-
mente masculino tienen una buena líbido, testículos escrotales o inguinales, prepucio
y pene normales derivados del conducto de Wolff bien desarrollados y derivados
del conducto de Müller rudimentarios. Los animales con un fenotipo femenino tie-
nen una distancia ano-genital aumentada, clítoris acrecentado, vagina bien
desarrollada, testículos intra-abdominales, útero, ampollas y vesículas seminales
pequeñas. El tejido testicular es hipoplásico y los túbulos seminíferos están revesti-
dos por células de Sertoli (Basrur y Kanagawa, 1969).
En tres cabras pseudohermafroditas masculinas con testículos descendidos,
vagina y útero, se encontró un complemento cromosómico de 60, XY (Basrur y
Kanagawa, 1969) y en otro caso de 60, XX/60, XY (Lojda, 1968).
La intersexualidad es frecuente en cerdos, sobretodo en algunas razas. Los her-
mafroditas verdaderos parecen ser bastante frecuentes aunque muchos pasan
desapercibidos en vida, porque sus genitales externos tienen carácter femenino y sus
ovarios cuando existen, suelen ser funcionales. Generalmente el clítoris está hiper
atrofiado y en algunos casos, es fálico. La vagina es patente y el útero es desarrollado,
la trompa de Falopio termina en saco ciego y hay epidídimo y conductos eferentes.
Las gónadas siempre son intra-abdominales.
En perro, los pseudohermafroditas masculinos tienen genitales externos feme-
ninos con un clítoris agrandado y útero, pero normalmente no hay oviductos. Las
gónadas tienen tejido testicular y se encuentran en el abdomen o en el canal inguinal.
Según Hare y Singh, 1979, cinco animales con esta anomalía que presentaron cro-
mosomas 78, XX, pertenecían a la raza Cocker spaniels.
La importancia de la fertilidad en los animales domésticos y de consumo es
algo indiscutible dado que supone el principio de la obtención de una mayor pro-
ducción. Como se ha visto en el capítulo, una gran mayoría de los trastornos en el
desarrollo sexual tienen como inicio la alteración en los cromosomas tanto autosó-
micos como en el par sexual. De aquí que como parte de una medida preventiva

para problemas de infertilidad, son necesarios los análisis citogenéticos integrando
tanto a los laboratorios como a los criadores y a los veterinarios.
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Q
Capítulo IV
ENFOQUE GENÉTICO AL “DÉJÀ VU”
DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS
EN ANIMALES DOMÉSTICOS
En general, muchas veces cuando se dice que una malformación es congénita

se asocia con un problema genético, más aún coloquialmente se utilizan en forma
indiscriminada los mismos términos para enfermedades de distinto tipo, diciendo
que se trata de una enfermedad congénita o hereditaria o genética. Frente a este con-
cepto erróneo se tratará de clarificar algunos de los términos, ya que congénito (del
Lat. congénitus) está referido a defectos que se detectan o visualizan en un animal
recién nacido pero la causa del mismo puede tener distintos orígenes (Figura 1).
Figura 1: Ternero nacido sin vida con deformidades esqueléticas, pala-

dar hendido, hernia umbilical (etiología desconocida). (Foto cortesía
del Dr. Diego Riviezzi, Médico Veterinario, ejercicio liberal Departa-
mento de Florida-Uruguay).
59
En algunos casos puede ser una causa genética o una causa epigenética. En otros
casos pueden existir causas no genéticas (ambientales) y por último están las causas
multifactoriales actuando al mismo tiempo en el desarrollo embrionario y fetal.
Dentro de las causas ambientales el espectro es muy amplio, como por ejemplo
algunos tipos de virus, parásitos, presencia de herbicidas contaminando aguas, presen-
cia de toxinas en una ración mal conservada, radiaciones (nucleares, U.V, rayos X),
exposición a sustancias químicas y fármacos. Dentro de los fármacos con efecto
teratogénico en humanos estuvo la tristemente famosa talidomida utilizada en muje-
res embarazadas entre el final de 1950 y principio de los años 60, para prevenir
efectos digestivos en los primeros meses del embarazo con la consecuencia de miles
de nacimientos, en todo el mundo, de niños con acortamiento de miembros (foco-
melia irreversible).
Cuando se habla de efectos multifactoriales se interrelaciona lo genético y lo
ambiental basado en el concepto clásico de que el fenotipo es la manifestación de
un genotipo en un ambiente. A este concepto clásico hoy en día se deben agregar
los efectos epigenéticos.
En una patología genética, se dice que hay alteraciones que se pueden asociar
con alteraciones del genoma, ya sea a nivel de genoma nuclear o del genoma mito-
condrial. Este tipo de alteraciones pueden ser hereditarias cuando están alterados
los genomas de las células germinales (óvulos, espermatozoides) transmitiéndose de
generación en generación.
Hay que recordar que cuando está afectado el genoma mitocondrial la trans-
misión hereditaria será por vía materna de una generación a la siguiente, ya que las
mitocondrias (orgánulos vitales para la respiración y energía de las células) solos son
aportadas por el óvulo.
Cuando la patología es genética pero no hereditaria afecta a células somáticas
de un individuo determinado (Ej. mutación en las células de algún tejido del orga-
nismo). Por lo tanto no siempre una patología genética se hereda o se trasmite a la
descendencia.
La teratología (del griego teratos, “monstruo” y genos o génesis, “origen o
nacimiento) es una rama de las ciencias médicas muy apasionante y diversa, que se
dedica al estudio de las malformaciones congénitas. Estudia en profundidad mal-
formaciones de organismos animales y vegetales. El término fue introducido en el
siglo XIX por Saint Hilaire (1772-1844) en su libro “Histoire générale et particulière
des anomalies de l’organisation chez l’homme et les animaux”, (subtitulado como
“Traìté de tératologie” publicado en 1832).

Esta rama tiene su base más firme en el estudio del desarrollo embriológico
de los organismos. A nivel histórico trata de explicar los mecanismos implicados en
las malformaciones y en sus comienzos se fundamentó en el concepto lamarkiano
de la acción de las causas externas sobre la evolución del embrión. Los conceptos
lamarkianos vienen resurgiendo con más fuerza a través de los estudios epigenéticos
y de la herencia transgeneracional.
Saint Hilaire, como padre de la teratología, denomina a los llamados “mons-
truos” con los siguientes términos y expresiones de la época: “la monstruosidad es
una anomalía congénita muy grave que dificulta o hace de todo punto imposible el
cumplimiento de una o de muchas funciones, dando lugar, en los individuos en que
aparece, a un estado de conformación anormal, apreciable al exterior y diferente del
que ordinariamente presentan los seres de su especie”.
A principios del siglo pasado Gurit (1929), de la Escuela Veterinaria de Berlín,
había clasificado 740 “monstruosidades” en animales domésticos, discriminadas
según la especie (239 en bovinos, 179 en ovinos, 87 en suinos, 78 en caninos, 71 en
felinos, 56 en equinos, 24 en caprinos y 3 en asnos).
González y García y González Álvarez (“Elementos de teratología del hombre
y de los animales domésticos”, 1929, Zaragoza) publicaron un compendio detallado
de anomalías congénitas y las clasificaron siguiendo los conceptos de la Escuela Ale-
mana. En esa época realizar trabajos o libros en esta temática, era muy laborioso
debido a que las ilustraciones de las malformaciones se dibujaban con tinta logrando
una perfección extraordinaria. En el papel se detallaban y se plasmaban las malfor-
maciones observadas.
Se utilizaba una compleja clasificación donde se dividían las malformaciones
en anomalías simples, complejas, monstruosidades simples, dobles, triples y se las
incluía en tribus y géneros, según el tipo. Por ejemplo, de los monstruos simples se
decía que eran elementos de un solo embrión mientras que de los dobles se consi-
deraba que procedían de la unión de elementos de dos individuos. A continuación
se exponen algunos ejemplos actualizados.
Diprosopia o Diprosopus
Es una rara malformación que se caracteriza por duplicidad parcial cefálico-
facial siendo incompatible con la vida y en general no son viables (Figura 2). Los
diprosopus han sido descritos en distintas especies de animales domésticos. En bovi-
nos este tipo de malformación (OMIA 000290-9913) junto con la ciclopía (fosa
Capítulo IV: Enfoque genético al “déjà vu” de las malformaciones congénitas… 61

orbital única con presencia de un sólo ojo en parte media facial), los craneópagos
(duplicación con unión a través del cráneo) y los toracópagos (duplicación con unión
a través del tórax), se presentan con una frecuencia que varía entre 5% a 10% (Vale
Echeto et al., 2004).
Esta patología se ha visto incrementada en rodeos donde hay una alta tasa de
nacimientos de mellizos y en condiciones de endogamia (consanguinidad alta).
Figura 2: Ternera de raza Hereford con diprosopia. (Foto tomada por una de las
autoras de un caso ingresado en el Hospital Veterinario de FVET-UdelaR).
Perosomus elumbis
Esta patología ha sido descripta en distintas especies domésticas y en varias
razas de bovinos, ovinas, cabras, cerdos, equinos, caninos. En humanos se conoce
una patología similar con el nombre de Síndrome de regresión caudal, donde actual-
mente hay evidencia de genes asociados a la misma.
En bovinos Perosomus elumbis (OMIA 000789-9913) es una patología congénita
compleja que se presenta con una manifestación fenotípica notoria. El sistema mús-
culo-esquelético se ve afectado principalmente, con agenesia o ausencia de vértebras
lumbares, sacras y coxígeas de forma total o parcial, artrogriposis de las patas posteriores
(alteraciones músculo-esqueléticas posteriores). A su vez la médula espinal termina en
un conducto vertebral en fondo de saco ciego. Estos animales pueden presentar mal-
formaciones a nivel ano-rectal, urogenital y en órganos abdominales. (Figura 3).

Figura 3: Ternera nacida con la malformación Perosomus
elumbis. Caso de estudio en FVET-UdelaR por Profesores del
Área de Clínica de Rumiantes y Suinos, del Área de Patología
y estudiantes de grado (año 2013, FVET-UdelaR). Necropsia
realizada por el patólogo. José Pedro Pacheco (Área de Pato-
logía-FVET-UdelaR) donde identificó la presencia de una sola
vértebra lumbar con morfología anormal, ausencia del resto
de vértebras lumbares, sacras y coccígeas, con discontinuidad
de médula raquídea.
En la especie bovina, los terneros nacen muertos a término o no sobreviven

a la etapa perinatal (defecto de tipo letal). Los animales Perosomus elumbis generan
partos dificultosos o distócicos por la rigidez de los miembros posteriores. Para sal-
var a la madre, generalmente, hay que contar con asistencia al parto por el médico
veterinario para la realización de cesárea o fetotomía si el animal se encuentra muerto
en el canal de parto.
La causa es desconocida aunque se piensa que puede haber un fuerte compo-
nente genético. Dentro de las causas ambientales el virus de la diarrea viral bovina
(BVD) podría originar malformaciones similares al Perosomus elumbis.
La primera descripción en bovinos data del año 1832, mientras se evidenció
un aumento de casos en bovinos a partir de la década de 1980. Leipold, entre 1986
y 1992, estudiando la raza Holstein identificó 25 casos proponiendo la teoría de una
base hereditaria para los Perosomus. Hasta la fecha no se ha podido encontrar una
genealogía común, aunque esto no quiere decir que no exista un fuerte componente
genético (cambios o mutaciones en uno o varios genes). La hipótesis de mutaciones

en distintos genes hace más compleja la identificación de un ancestro ya que la tras-
misión puede venir por distintas líneas de reproductores portadores.
Dentro de la clasificación actual de patologías congénitas con múltiples mal-
formaciones hay autores que la consideran dentro de las “complejas” o sea un
conjunto de defectos morfológicos de los que no se conoce la causa ni el mecanismo
de acción, pero que a nivel del desarrollo se comparte una región embriológica.
El foco actual de estudio se centra en analizar mutaciones en genes del desa-
rrollo. Dentro de ellos, la familia de genes homeobox (Hox) juega un papel muy
importante en el desarrollo del patrón craneocaudal, así como la transcripción anó-
mala de factores que actúan sobre genes del desarrollo.
Para un correcto diagnóstico de un Perosomus elumbis en cualquier especie de
animales domésticos, es necesaria la realización de una descripción completa de la
anatomía patológica y la utilización de técnicas de imagenología (Ej. Rayos X). Si bien
a nivel mundial el número de casos es bajo y con poco impacto económico, hay que
estar atentos ya que la raza lechera Holstein es una de las más afectadas, y se podría
estar ante una enfermedad genética emergente como lo fueron a nivel mundial el sín-
drome Complejo Vertebral de Malformación (CVM) y la braquiespina.
Continuando con las antiguas clasificaciones de las malformaciones congénitas
y retomando la Escuela de Berlín que divide a las anomalías como simples (deter-
minados gigantismos o enanismos), y complejas (que incluye hermafroditismos y
heterotáxias). Las heterotáxias son alteraciones del lugar que ocupan los órganos,
como las inversiones viscerales, por ejemplo el hígado en el lado izquierdo. En esta
clasificación se denominaba monstruo melomeliano (melo: miembro) a aquel animal
que además de los miembros locomotores normales presenta otros miembros ane-
xos adheridos al cuerpo. En esta clasificación de finales del siglo XIX estaba la
denominada “tribu parásito” con los monstruos doble parásito o monstruos poli-
melianos. Este tipo de malformación fue descripta por primera vez en animales en
el año 1642, por Aldrovandus y es conocida en distintas especies (González y García
y González Álvarez, 1929). La malformación denominada “parásito” va a estar
representado en el organismo por uno o varios miembros que estarán fijados en
diversas regiones del “ser principal”. De aquí surge el llamado género notomelo
donde la porción “parasitaria” en general es uno o más miembros accesorios no fun-
cionales que se fijan al dorso del “ser principal”. Actualmente se describe como
polimelia (presencia de extremidades supernumerarias) y ha sido descrita en distintas
especies de mamíferos y aves. Si bien la causa es desconocida, se piensa que hay múl-
tiples factores involucrados y que puede ocurrir por una dispersión anómala de
células germinales embrionarias. En bovinos se estima una frecuencia de aparición

entre un 2 a 3.5%. Según la disposición de los miembros ectópicos se clasifican en
notomelia a nivel de la columna vertebral como se observa en la Figura 4; pigo-
melia a nivel de la pelvis, toracomelia a nivel de torax, cefalomelia a nivel craneal.
Figura 4: Ternera Holstein con notomelia. Se observa

que la extremidad supernumeraria dorsal presenta
dedo fusionado (sindactilia). (Caso clínico. Cortesía
Dr. Carlos Morón FVET-UdelaR, año 2016).
Se habla de notomelia cuando la disposición del miembro ectópico se

encuentra en el eje del notocordo o cuerda dorsal embrionaria (esqueleto axial
embrionario).
Denholm et al., (2014) mediante estudios del genoma completo del bovino en
la raza Aberdeen Angus, determinaron una asociación entre el fenotipo “duplica-
ciones del desarrollo, DD”, (OMIA 001226-9913) y mutaciones en el gen NHLRC2
(cromosoma BTA26). En el mercado hay disponibles test de diagnóstico molecular

para identificar bovinos portadores de esta malformación (Laboratorio de Genética
Animal de la Universidad de Queensland y en la empresa privada Neogen Corpo-
ration, GeneSeek, Lincoln, Nebraska).
Neupane et al., (2017) mediante GWAS identifican en la raza Holstein Friesian,
regiones candidatas en los cromosomas BTA10 y BTA13 asociadas al fenotipo
“polimelia”. Ellos proponen que esta malformación es genéticamente distinta ife-
rente en ésta raza en que éste trastorno en Friesians es genéticamente diferente a las
Duplicaciones del Desarrollo observadas en la raza Aberdeen Angus.
Ha pasado mucha agua bajo el puente desde las antiguas clasificaciones del
siglo XIX de las malformaciones del desarrollo en animales. En la actualidad se
realiza un estudio multidisciplinario con técnicas avanzadas de biología molecular.
Rojas Lleonart (2010 y 2016) propone la utilización de una nomenclatura más
amigable y acorde a la época, además de ciertos protocolos y consejos para poder
diagnosticar y comunicar. Este autor hace énfasis en que muchos casos de fetos mal-
formados se reabsorben a nivel uterino, otros llegan a término pero nacen muertos
o mueren en los primeros días de vida, por no ser viables. Propone reglas básicas
de ayuda a criadores, veterinarios de ejercicio liberal en el campo. En la figura 5 se
trasmiten esta reglas de manera didáctica, a modo de escalera de conocimiento y
observación de seis peldaños.
Figura 5: La escalera de los 6 peldaños como guía básica para el estudio de malformaciones
en animales (basado en Rojas Lleonart, 2010 y 2016).

Siguiendo la figura 5, en el primer peldaño se trata de analizar y describir lo
que se ve o se observa, es decir la manifestación del fenotipo del animal. En este
primer peldaño se aplica el concepto de variación continua, por haber individuos
“normales” (individuos parecidos entre sí de acuerdo a su especie o raza), individuos
“levemente anómalos”, y por último, individuos “enormemente anómalos”.
Si bien las malformaciones en animales son muy variables e increíbles, puede
haber algunas más comunes que se denominan “clásicas” como el braquignatismo.
Utilizando la selección artificial en algunas razas caninas, como el Bull Dog
Inglés, ha prevalecido el desarrollo de la mandíbula inferior que se proyecta leve-
mente hacia delante de la superior generando una mordida en tijera que forma parte
del estándar racial. En algunos casos las malformaciones pueden llegar a ser muy
extrañas y raras formando parte de un grupo denominado “rarezas teratológicas”,
muy poco frecuentes o únicas como por ejemplo en bovinos, la aparición de un ter-
cer testículo desplazado.
El segundo peldaño, de acuerdo con la clasificación de Arey (1974), trata las
distintas categorías que se pueden encontrar durante el desarrollo embrionario y
fetal. Éstas se refieren: a) ausencia de desarrollo total (agenesia); b) desarrollo parcial,
incompleto o de migración de un órgano (ej. fisura palatina, tabicación incompleta
del corazón, criptorquidea, etc.); c) permanencia de supervivencias embrionarias (ej.
persistencia de membrana anal); d) desplazamientos (ej. Notomelia según la clasifi-
cación moderna) y e) diferenciación atípica (ej. tumores congénitos como blastomas
y teratomas).
En este peldaño se introduce como causas posibles la acción de agentes tera-
tógenos actuando sobre el desarrollo embrionario (ej. sustancias tóxicas como
determinados agroquímicos, fármacos, algún tipo de agente infeccioso, etc.). Sin
embargo se debería incluir en este peldaño el llamado “ambiente epigenético” o sea
la interacción entre el epigenoma y el medio ambiente que regulan potencialmente
la actividad de los genes. Existe un número creciente de publicaciones que tratan de
profundizar en el estudio de este diálogo (impacto del medio ambiente + epige-
noma), ya que el impacto es directo en el momento de la fecundación y durante el
desarrollo embrionario y fetal. Hay que recordar que en la etapa de fecundación y
en las primeras etapas del desarrollo embrionario, se producen fenómenos de repro-
gramación epigenética y se establece el nuevo perfil epigenético para la próxima
descendencia (metilaciones de ADN y modificaciones de las proteínas histonas).
Dentro de las sustancias tóxicas hay investigaciones de los efectos teratogéni-
cos graves producidos por el herbicida glifosato (N fosfometilglicina, PMG). Esta
sustancia se utiliza para el control de malezas y está asociada a los paquetes agrotec-

nológicos en campos sembrados con especies OMG (organismos modificados gené-
ticamente) como el trigo, soja, maíz, algodón, alfalfa, etc. Un tema no menor a tener
en cuenta es la resistencia que las malezas están teniendo antes estos potentes her-
bicidas generando un aumento en la dosis a utilizar de los mismos. El herbicida
llegaría a los animales a través de la alimentación o por aspersión con la consecuencia
final de aumento de efectos teratogénicos. Por ejemplo, en cerdos se vio el
nacimiento de lechones con malformaciones graves tales como atrofia de espina
dorsal, atrofias de orejas, deformaciones craneales graves, hembra con presencia de
testículo, ciclopia (presencia de un solo ojo en posición central), ausencia de piernas,
ausencia de tronco y vísceras internas sin conexión (intestino anterior y posterior
no conectados) (Krüger et al., 2014).
El tercer peldaño de la escalera se refiere a la expresividad de la malformación
ya que pueden existir distintos grados de severidad en un mismo tipo de alteración.
Este grado de expresión puede ser debido a varias causas entre las que se encuentran
la combinación genética que recibió el individuo mal formado, la etapa en la que
actuó un determinado agente teratogénico o el ambiente uterino entre otras.
El cuarto peldaño (asociaciones teratológicas) está relacionado con el “sín-
drome teratológico”, cuando aparecen dos, tres o más tipos de malformaciones en
un mismo animal que suelen presentarse juntas o asociadas. En el síndrome existe
un patrón de malformaciones que se repiten de la misma forma y simultáneamente
en los individuos afectados. Un ejemplo clásico en bovinos es la presencia de artro-
griposis asociada a paladar hendido.
El quinto peldaño conduce al diagnóstico y hoy en día se debe realizar un
abordaje holístico para llegar a poder identificar la o las causas de las anomalías con-
génitas. En general se habla de causas en plural puesto que la mayoría de las veces
son muchos los factores que intervienen como causantes de la malformación (causas
multifactoriales). El abordaje debe hacerse con todos los recursos disponibles para
llegar al fondo de la comprensión del problema. Es necesaria la realización de una
descripción completa del caso clínico, seguir un estricto protocolo de anatomía pato-
lógica (descripción externa, necropsia), histopatologí y apoyo de técnicas de
imagenología como RX; ecografías, tomografías, etc. También es necesario realizar
un correcto diferencial de las causas ambientales (plantas tóxicas, serología para des-
cartar presencia de virus con potencial teratogénico, desbalances de metabolitos,
etc.), así como un diferencial con otras patologías congénitas de causa hereditaria
conocida. Como abordaje de estudios genéticos no hay que olvidar los estudios cro-
mosómicos con citogenética de alta resolución. En la literatura hay publicaciones
de casos de malformaciones que responden a alteraciones de cromosomas de tipo

autosómico, como la braquignatia letal del bovino asociada a una trisomía del cro-
mosoma 17.
En cuanto a las nuevas técnicas de diagnóstico genético por ADN se puede
decir decir que ésta, es la era del diagnóstico genético “a la carta”. Los avances
en la secuenciación masiva de los genomas animales permiten conocer y profundizar
el estudio de las enfermedades hereditarias de los animales domésticos relacionadas
con cambios o mutaciones en la molécula de ADN. Estos cambios pueden ser a
nivel del ADN que se encuentra en el núcleo de las células o en el ADN mitocon-
drial. Los cambios en la molécula de ADN pueden ser de varios tipos: cambio de
un solo nucleótido denominados SNP en la molécula de ADN, inserciones o dele-
ciones de varios nucleótidos, duplicaciones de nucleótidos, reordenaciones
complejas, cambios en sitios de regulación de los genes, número de copias repetidas
(CNV) etc. La diferencia entre un animal “normal” y uno con una “malformación”
puede estar dada por un solo cambio de nucleótido (SNP) dependiendo del lugar
en el gen y el papel que cumpla ese cambio.
Dentro de las principales técnicas moleculares de diagnóstico se encuentra el
desarrollo de los distintos tipos de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) como
la PCR a tiempo final, PCR a tiempo real, PCR cuantitativa, PCR digital, etc. Por
otro lado ha habido un gran avance en el desarrollo de plataformas de análisis
genómico (microchip de ADN, Chips de SNP donde se identifican miles de poli-
morfismos o mutaciones de una sola base del ADN, secuenciación masiva de los
genomas, etc.). Dependiendo de los recursos económicos y de la tecnología que cada
laboratorio pueda acceder será el método de diagnóstico que se podrá utilizar para
detectar los animales portadores. La importancia de un buen diagnóstico del veteri-
nario clínico, ya sea de pequeños animales o de animales de producción, es vital para
impedir la diseminación de este tipo de patologías. De igual forma es necesaria una
estrecha colaboración e interrelación entre la Academia, Organismos Gubernamen-
tales (Ministerios de Ganadería y Agricultura) y organismos privados vinculados a
la salud animal.
Quizas un poco más cansados se llega al Sexto peldaño de la escalera donde
se encuentra la dificultad de establecer la frecuencia o incidencia de aparición de
determinada malformación.
Esto puede ser debido a temas culturales, donde los criadores muchas veces
no quieren proporcionar esa información por miedo a la descalificación de sus
rodeos, majadas, hatos o planteles de reproductores. En general, si bien se estima a
modo global incidencias entre 0.5 a 1.5% de malformaciones en animales domésti-
cos, esta cifra dependerá de lo cerrado que sea una rodeo o explotación, del uso

excesivo de determinados reproductores portadores, de los sistemas de cría utiliza-
dos, sin dejar de olvidar la presencia de agentes teratogénicos que puedan estar
afectando a una determinada región geográfica. Basta recordar los efectos devasta-
dores de las guerras químicas, nucleares y de los escapes de energía altamente
radiactiva por accidentes en plantas nucleares.
Para Arey (1972) podría existir un séptimo peldaño que es el atavismo (latín
“atavus” que significa “antepasado”). Se podría decir que es como un “salto al
pasado” ya que se refiere a la aparición de una característica de un antecesor lejano
en la evolución de esa especie. A nivel genético se explicaría como la expresión de
genes ancestrales. Un ejemplo de un carácter atávico en cerdos es la presencia de
mamellas o mamelas (Dos apéndices carnosos que aparecen en la base del cuello)
(Figura 6), otro ejemplo sería la existencia de polidactilia en los caballos.
Figura 6: Observación de mamellas en cerdos (Cerdos mamelados de Uruguay). Fotos de

una de las autoras y cortesía del Dr. Gustavo Castro y Doc. Beatriz Mernies (FVET-UdelaR).
Los mismos “monstruos” de siempre siguen resurgiendo y esto puede ser

debido a la presión de selección y prácticas de consanguinidad que ejerce el hombre
sobre las especies domésticas productivas o de compañía. También se debe tener en
cuenta la aparición de virus emergentes que producen malformaciones congénitas
en ovinos y bovinos, como el virus de Schmallenberg detectado por primera vez en
el 2011 en Alemania. No hay que olvidar el uso indiscriminado, en los últimos años
de agrotóxicos asociados a los cultivos transgénicos y que representan una alerta
sobre el potencial teratogénico para el hombre y los animales.
Por eso se dice que en el tema de las malformaciones congénitas se estaría
viendo “la punta del iceberg” ya que a nivel de productores, veterinarios de campo

o de industria solo se comunica lo que se ve, o sea posibles casos de abortos tardíos
malformados o animales a término no viables y se estaría perdiendo un número sig-
nificativo de casos sin diagnosticar durante la preñez.
Para desarrollar un estudio sistematizado de estas patologías y poder también
profundizar en el estudio de posibles nuevas mutaciones es necesario contar con los
llamados “biobancos”. Los “biobancos” de recursos genómicos son colecciones sis-
tematizadas de biomateriales que se almacenan en forma ordenada, organizada con
una logística y de manera segura siguiendo normas de control de calidad.
Estos biomateriales deben ir acompañados de información fenotípica y
debidamente identificados para ser útiles en investigación y diagnóstico aplicado a
la medicina veterinaria (contar con controles positivos y negativos debidamente
estandarizados). Dentro de los “biobancos” de recursos genómicos además de los
“criobancos” de germoplasma se encuentran los llamados “criobancos” de ADN,
“criobancos” de células y tejidos, “criobancos” de suero, etc.
Para la generación de cualquiera de estos tipos de “biobancos” se deben diseñar
protocolos para la colección, implementación y archivo de biomaterial. En la
extracción de ácidos nucleicos, se deberá tener en cuenta los distintos tipos de
muestras biológicas así como la evaluación y la optimización de la calidad/cantidad
(rendimiento, pureza y funcionalidad) de los productos a obtener.
Como se ve, la Teratología del siglo XXI necesita de un enfoque holístico
donde los avances en el estudio del genoma y del epigenoma complementan y pro-
fundizan el conocimiento de las malformaciones. Es por eso que los veterinarios
junto a los productores y criadores deben ser centinelas agudos para identificar, dar
la voz de alerta y remitir el material biológico para contribuir a detectar posibles
enfermedades genéticas emergentes y llegar a tiempo para identificar los reproduc-
tores portadores.
Recursos “on line” para profundizar en el estudio de casos

de teratología veterinaria
En varios de los ejemplos que se explicaron en este capítulo se utilizaba la sigla
OMIA (Online Mendelian Inheritance in Animals http://omia.angis.org.au/home/)
.que responde a la base más completa sobre patología y enfermedades con base
genética en animales. Una sección de este libro se dedica a profundizar en los alcan-
ces de la misma.

Página web del Centro de Educación Veterinaria de la Universidad de Sydney-
Australia que profundiza en el estudio de casos clínicos de malformaciones
congénitas con excelente material. En este link se encuentra el VetBook (recurso
veterinario muy completo de libre acceso “on line”) donde buscando por especie se
encuentra de forma ilustrada, las distintas patologías con base genética y no genética,
en especies de interés productivo y en animales de compañía.
(link: http://vetbook.org/wiki/cow/index.php/Genetic_diseases_of_cows)
Portal de la Universidad Complutense de Madrid en el que se encuentra un
museo de veterinaria con más de 3000 piezas anatómicas (link: http://webs.ucm.
es/info/museoveterinariocomplutense/fondos.php?idiomas=en)
Portal de la Universidad de Wyoming- Estados Unidos (link: http://www.uwyo.edu
/vetsci/undergraduates/courses/patb_4110/2009_lectures/31_genetic_disease/ht
ml/class_notes.htm) .
Quien vaya de visita a París puede ver en el museo Dupuytren una colección
de malformaciones en humanos con más de 6000 piezas anatómicas. Estas piezas
pertenecían a una colección personal del Doctor Dupuytren, pensada para la inves-
tigación y datan de principios de siglo XIX. (link: http://www.upmc.fr/
fr/culture/patrimoine/patrimoine_scientifique/musee_dupuytren.html)
Portal del Museo Vrolik ( Ámsterdam, Holanda) fundado en 1869 por Gerar-
dus Vrolink y su hijo Willerm Vrolik, cuenta con unas 5000 piezas de animales y
humanos con defectos congénitos (link: https://www.amc.nl/web/AMC-web-
site/Museum-Vrolik-NL/Museum-Vrolik.htm).
Agerholm J. et al., 2014. Perosomus elumbis in Danish Holstein cattle. BMC Veterinary
Research 10:227 http://www.biomedcentral.com/1746-6148/10/227.
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cations (DD): 2. Mutation of the NHLRC2 gene causes neural tube defects in Angus
cattle with multiple congenital malformation phenotypes that include axial and limb
duplications, heteropagus conjoined twins, midbrain and forebrain malformations
including pseudoholoprosencephalon, craniofacial dysmorphogenesis, micropthal-

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Q
Capítulo V
UNA MIRADA A LA GENÉTICA
DE LA DOMESTICACIÓN ANIMAL
La genética de la domesticación en animales es la entrada a un laberinto com-

plejo que trata de explicar cómo influyen determinados genes para generar
diferencias entre especies domesticadas con respecto a sus ancestros silvestres.
El por qué de que todas las especies no pueden ser domesticadas parece tener
un fuerte componente genético. La etimología de la palabra “domesticar” viene del
latín “domus” que significa casa. Según Casas et al., (2016) podría significar “llevar a
la casa”, “llevar lo silvestre al hogar” o “domar”. Esto estaría implicando un proceso
de “humanización” donde se incorporan otras especies a la vida cotidiana de los
seres humanos. Uno de los hitos importantes en la historia de la humanidad fue la
llamada “revolución neolítica” hace aproximadamente 9000 a.C (Vere Gordon
Childe, 1941) donde el hombre pasa de la etapa de ser nómada a ser sedentario y
cambia su forma de sustento. El hombre pasa de tener un sustento netamente
basado en la recolección, la caza y la pesca para comenzar una etapa productora (sur-
gimiento de la agricultura con domesticación de plantas y animales). La
domesticación se considera un proceso continuo en constante evolución y se podría
definir cuando una determinada especie (animal o vegetal) modifica, adquiere, pierde
o potencia determinadas características (conformación, fisiológicas, conductuales o
comportamentales) y estas a su vez se heredan a futuras generaciones (tabla 1). Algu-
nos de estos cambios están relacionados con diferencias en la concentración de
determinadas hormonas (adrenocorticoides) y neurotransmisores.
75
Fenotipo Animales
Ciclo estral más frecuente Perro, gato, cabra.
Comportamineto juvenil o neotenia Perro
Zonas depigmentadas Perro, caballo, gato, oveja,
(parches blancos y marrónes) vaca, cabra, conejo, cerdo
Menor tamaño craneal y cerebral Perro, gato, burro, caballo,
cerdo, oveja, vaca, cabra
Dientes más pequeños Perro, cerdo
Docilidad Todas las especies domésticas
Hocico más corto Perro, gato, cerdo, oveja, vaca, cabra
Orejas caídas Perro, conejo, cerdo, oveja, cabra, vaca
Orejas pequeñas Perro, gato
Tabla 1: Principales fenotipos que se consideran afectados por el “síndrome de
domesticación” (basado en Wilkins et al., 2014).
El hombre con el paso de los años practicará una selección artificial y de esta
manera irá manipulando la diversidad fenotípica con la finalidad de lograr una mayor
interacción con otras especies. De igual manera la selección natural adaptativa con-
tribuyó a una mejor convivencia entre el hombre y los animales domésticos. Price,
(1984), profundiza sobre el tema de la domesticación y propone que se trata de un
proceso que implica la adaptación de una población de animales al hombre y a una
vida en cautiverio. En este proceso van a ocurrir una serie de cambios que tienen
una base genética con adaptaciones al medio ambiente. La domesticación sería un
proceso gradual donde se van fijando caracteres con una base genética. Se estima
que una de las primeras especies animales en ser domesticada fue el perro hace más
de 15.000 años aunque existe una gran controversia cronológica. Los adelantos uti-
lizando marcadores moleculares de ADN (nuclear y mitocondrial) permitieron
identificar grandes eventos y centros de domesticación para esta especie (este y
sudeste Asiático, en América del Sur, cordillera andina, África del norte y Europa)
y datarían entre 8.000 a 12.000 años.
Charles Darwin, en 1868, escribió el libro “La variación de plantas y animales
bajo domesticación” basándose en observaciones aportadas por criadores. Pudo
observar y comparar un conjunto de diferencias que existían entre especies domés-
ticas con respecto a sus antepasados en estado salvaje. Este conjunto se conoce hoy
en día como “síndrome de la domesticación” y sigue siendo para los genéticos un
gran misterio a revelar. Según Darwin las diferencias podrían deberse a unas mejores

condiciones de vida a la que estaban sometidos los animales una vez domesticados.
Belyaev, en 1979, da una explicación a este fenómeno asociándolo a niveles de estrés
más reducidos por un ambiente más “amigable” y protegido por el hombre. Estos
menores niveles de estres modificarìan las respuestas hormonales estableciendo nue-
vos patrones de expresión de los genes que las codifican. Actualmente se piensa en
patrones epigenéticos que se van fijando con el tiempo y heredando a las futuras
generaciones en el proceso de domesticación. Nuevas teorías se enfocan hacia un
proceso de regulación mediado por epimutaciones muy estables o mutaciones en el
ADN que se trasmiten por línea germinal.
En el genoma del perro doméstico cuando se lo compara con su antecesor,
el lobo gris, se detectan cambios fenotípicos relacionados con genes específicos.
Un ejemplo son las variantes alélicas de genes asociados en la respuesta a la lucha
o huida. Estas respuestas han tenido una fuerte selección artificial, dando lugar
a diferencias de comportamiento entre el perro y el lobo. Janowitz et al., (2016)
encontraron alteraciones del epigenoma cuando analizaron metilaciones de la
citosinas en estas especies. Estos autores identificaron regiones con alteración
de la metilación en genes funcionales vinculados con la codificación de neuro-
trasmisores
Wilkins et al., 2014, proponen una nueva hipótesis sobre el “síndrome de la
domesticación” al observar que la ruta biológica o factor común tiene los caracteres
fenotípicos que se han modificado. Observan que durante la etapa de desarrollo
embrionario todos estos caracteres están relacionados con células provenientes de
la cresta neural que tienen la capacidad de migrar y ser pluripotentes.
Estas células son específicas de los vertebrados apareciendo en la embriogé-
nesis temprana en el borde o cresta dorsal del tubo neural para posteriormente ir
migrando hacia la región craneal y el tronco. Son células madre precursoras de diver-
sos tipos celulares, tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario como huesos
cráneo-faciales, neuronas de ganglios simpáticos, glándulas suprarrenales, médula
espinal, melanoblastos, odontoblastos, condrocitos, estroma del iris, epitelio anterior
de la córnea entre otros.
Existen varios genes que se encuentran activos en las células de la cresta neural
y muchos de ellos participan interactuando entre sí. Por ejemplo hay factores de
transcripción activos como: Sox10, Sox9, Sox2, Mitf, FoxD3, Pax3. Genes que codi-
fican para proteínas remodeladoras de la cromatina dependientes de ATP como
Chd7. Los genes Kit y Ret que codifican para receptores de una proteína tirosina qui-
nasa. Los genes Piebald (s y l) que codifican para la proteína endothelin-3 y para el
receptor de endothelin B respectivamente.
Capítulo V: Una mirada a la genéticade la domesticación animal 77

Dentro de las características fenotípicas más estudiadas desde el punto de vista
genético se encuentra la coloración de las capas de las especies domésticas. Se sabe
que existe una amplia variabilidad alélica en los genes que gobiernan la coloración
de las capas y que éstas a su vez han sufrido una fuerte presión selectiva por parte
del hombre.
Uno de los cambios más llamativos durante el proceso de domesticación son
los relacionados con la pigmentación cuando se compara con las especies ancestrales
silvestres. En las regiones de la piel cuando aparece el color blanco es producto de
carencia de melanocitos que son células que derivan a nivel embrionario de la cresta
neural y encargadas de producir pigmento. En casi todas las especies domésticas se
observan manchas o parches despigmentados que estarían relacionados con un retraso
en la migración de los melanocitos que derivan de las células de la cresta neural.
Se conocen unos 150 genes con, al menos, 300 variantes alélicas asociadas a la
distribución y coloración de las capas. Muchos de estos genes actúan en las vías meta-
bólicas de producción y distribución de dos pigmentos: eumelanina (negro/marrón) y
feomelanina (rojo). Los mecanismos de herencia de estos genes son complejos puestos
que actúan efectos pleiotrópicos y epistáticos.
Hay que tener en cuenta que la mayoría de las llamadas razas modernas se for-
maron durante los últimos dos o tres siglos y los estándares propuestos por los
criadores marcaron una cría selectiva y, en general, con aumento de homocigosidad
racial. Uno de las características más afectada en estos estándares raciales fue la colo-
ración del pelaje. Por ejemplo, en muchas razas se fijó un determinado color de pelaje
y hasta en la denominación de la misma se incluye el color de la raza (tabla 2).
Raza Especie Color

White West Highland Terrier Canis lupus familiaris Blanco
Golden Retriever Canis lupus familiaris Dorado
Black and tan coonhound Canis lupus familiaris Negro y fuego
Large White Sus scrofa Blanco
Large black Sus scrofa Negro
Chester White Sus scrofa Blanco
Brown Swiss Bos Taurus taurus Marrón
Red Angus Bos Taurus taurus Colorado
White shorthaired goat Capra hircus Blanco
Bluefaced Leicester Ovis aries Cabeza con pelos blancos
sobre piel pigmentada
Red Engadine Ovis aries Rojo/marrón

Raza Especie Color
American Paint Horse Equus ferus caballus Manchados
Azul Ruso Felis catus Azul/gris uniforme
Havana Brown Felis catus Marrón
White Leghorn Gallus gallus domesticus Plumaje blanco
Tabla 2: Nombres de algunas razas de animales domésticos donde se incluye la
identificación del color o característica relacionada con el color.
Hay evidencia científica de que el ser humano seleccionó determinados pelajes

de animales en función del uso que le daba a sus pieles como abrigo y por ese
motivo el color fue uno de los fenotipos objetivo. En otros casos, es un tema de
gusto por la apariencia de una raza. Por ejemplo, en la raza de perros Cimarrón Uru-
guayo (FCI, Grupo 2, N° 353, 2017) hay una predilección por la capa atigrada (92%)
frente a la capa baya leonina (8%). En otros casos, se seleccionó un determinado
color de pelaje hasta constituir una raza uniforme como los White West Highland
Terrier que por su uso en cinegética para caza menor, se les puede distinguir bien
de sus presas (conejos, pequeños roedores, zorros, etc.).
En la raza de bovinos Fleckvieh se identificó una mutación con presencia de
pelaje dominante blanco y sordera bilateral. Los estudios del genoma completo
(GWAS) con chips de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP 770K), permitie-
ron localizar una región génica en el cromosoma 22 (BTA22) donde se encuentra el
gen MITF (factor de transcripción asociado a la melanogénesis).
En equinos los patrones de presencia de manchas blancas presentan una gran
varianza fenotípica desde el “blanco sólido” pasando por el “salpicado blanco” hasta
la sola presencia de pequeñas manchas o marcas despigmentadas. Existe una extrecha
asociación entre determinadas zonas de pelaje blanco (máscara blanca abarcando la
zona de los ojos), iris de color azul y sordera hereditaria en la raza de caballos American
Paint Horse (línea genética del semental “Gunner”) (Pardie et al., 2017) (figura 1).

Figura 1: Potrillo que presenta coloración de pelaje (mancha blanca
que abarca zona ocular), iris azul y alteración en la audición. (Foto
cortesía: Br. en Veterinaria Mateo Pardié, 2017).
En nexo común serían alteraciones en la migración de los melanocitos. A nivel

molecular hay evidencia de distintos tipos de mutaciones en los genes MITF y PAX3
asociadas a variantes alélicas de los genes KIT y EDNRB.
En otras especies se relaciona con el llamado síndrome de Waardemburg (Oftal-
mólogo Petrus Waardemburg, 1948) descrita en humanos, gatos, perros, visones,
hurones. El modo de herencia es autosómico dominante con expresividad variable. El
síndrome se caracteriza por distopia cantorum (distancia aumentada entre los ojos),
hipoacusia neurosensorial, zonas de despigmentación en piel y pelo (presencia de canas
a edad temprana o presencia de mechón blanco de pelo denominado poliosis), altera-
ciones en la pigmentación del iris con presencia de heterocromía completa (un ojo
azul y otro marrón) o parcial. En humanos se clasifica este síndrome en distintos gra-
dos de acuerdo a la manisfestación de la distopia cantorum.
A nivel comportamental durante el proceso de domesticación ha sucedido
importantes cambios en los genomas de los animales. Realizando estudios compa-
rativos de genomas completos en gatos domésticos y en gatos salvajes de origen
europeo y africano, se observaron cambios significativos en la secuencia de 13 genes
asociados al proceso de la domesticación. Estos genes están vinculados con la res-
puesta al miedo y aprendizaje de conductas asociadas a recompensas alimenticias
(genes de comportamiento y cognición).

En el genoma humano estos genes tienen una estrecha relación con el desa-
rrollo de la estructura cerebral y comportamiento social. Dentro de los mamíferos,
los carnívoros tienen una adaptación sensorial muy extrema para poder rastrear de
manera efectiva sus presas sin ser descubiertos. Los gatos presentan un amplio rango
de audición para poder detectar los movimientos de sus presas. Montague et al.,
2014, identificaron seis genes que estarían relacionados evolutivamente con la sen-
sibilidad auditiva en los ancestros de estos carnívoros. Mutaciones en estos genes se
han detectado en casos de sordera hereditaria. Otro de los sentidos que tiene bien
desarrollado y adaptado este carnívoro es el visual, que le permite cazar y atrapar
presas (depredadores crepusculares). Estos autores han identificado un grupo de 20
genes asociados a este sentido y se ha visto que la presencia de mutaciones en los
mismos genes en la especie humana trae como consecuencia distintas patologías
visuales. Como hipótesis postulan que la excelente visión nocturna de muchos car-
nívoros se debe a la adquisición selectiva de mutaciones ventajosas dentro del grupo
de genes asociados a la agudeza visual en condiciones de baja luminosidad. Un ejem-
plo interesante es el del gen MYO7A que codifica para una proteína que interviene
en el mantenimiento del sistema auditivo y del sistema visual (doble función) y
cuando hay mutaciones en dicho gen se genera la pérdida de ambos sentidos.
Los gatos, a diferencia de los perros, se consideran una especie semidomes-
ticada debido a que muchas poblaciones no se encuentran totalmente aisladas de
gatos salvajes de monte no pudiendo los humanos lograr el control de la crianza y
alimentación.
La adaptación de esta especie al humano para obtener comida de manera fácil,
sugiere una fuerte presión selectiva por docilidad siendo una de las principales fuer-
zas actuantes en las modificaciones de los primeros genomas de gatos domésticos.
Por este motivo esta especie es un modelo muy interesante de estudio en genética
de la domesticación.
Estudios de genómica funcional dan un papel preponderante a los microARNs
no codificantes como las llaves reguladoras de la expresión de genes diana que con-
trolan el desarrollo y crecimiento de los mamíferos. Existe nueva información que
durante el proceso de domesticación del ganado la selección de mutaciones en estos
microARNs así como mutaciones en los sitios de unión de éstos generarían algunos
rasgos diferenciales entre los vacunos domesticados de los uros salvajes. Estos estu-
dios surgen de comparaciones de secuencias de ADN de miles de genes codificantes
entre el genoma de Bos taurus con un único genoma de Bos primigenius (extinguido)
(Braud et al., 2017). Estos autores identificaron unos 1.620 genes candidatos de
domesticación relacionados con fertilidad, pigmentación, neurobiología, metabo-

lismo, inmunidad y caracteres productivos (producción de leche y eficiencia en la
conversión de alimentos). La selección direccional de determinadas variantes regu-
ladoras mediadas por los microARN tendría un papel preponderante en la
domesticación así como en la posterior selección artificial realizada por el hombre
dando lugar al ganado bovino moderno.
Como se deduce aún queda mucho camino por recorrer para alcanzar un
mayor conocimiento de estos procesos en las distintas especies animales.
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Q
Capítulo VI
EPIGENÉTICA. TRANSCRIPTOMAS Y REGULACIÓN
EPIGENÉTICA EN LOS ANIMALES DOMÉSTICOS
Definición y conceptos básicos

Cuando a lo largo de la Historia de la Humanidad se comienza con la domes-
ticación de los animales y con la agricultura, el criador, además de seleccionar para
la reproducción a aquellos animales que le han proporcionado mayores rendimien-
tos, en la producción de carne o de leche, sabe muy bien que la alimentación, la
higiene y otros factores externos son necesarios para lograr e incluso mejorar ese
rendimiento en la descendencia. Igualmente le sucede al agricultor, él sabe que no
sólo debe sembrar las semillas mejores, sino que las condiciones meteorológicas y
la situación del terreno van a ser decisorias para una buena cosecha.
La Mejora Genética, estudia la proporción del componente genético y del
componente ambiental que hay en la expresión de un carácter de producción
(tamaño de la camada, carne, leche, etc.). Hay caracteres que están controlados por
numerosos genes, que tienen un efecto aditivo y en cuya expresión el ambiente juega
un papel decisivo.
Pero el conocimiento del por qué sucede esto en unos genes y no en todos,
por qué hay expresiones diferentes en gemelos univitelinos, cuando se sabe que
ambos tienen la misma información genética; el por qué de las respuestas y funcio-
nes distintas de los billones de células que componen un organismo de una especie
superior, que están organizadas en más de 200 tipos celulares diferentes, cuando
todas ellas tienen el mismo ADN; por qué el manejo que se hace en los animales de
producción es tan determinante y sus consecuencias, favorables o desfavorables,
Capítulo VI: Epigenética. Transcriptomas y regulación epigenética en los animales domésticos 85

pasan a las generaciones posteriores; estos y otros interrogantes han estado siempre
presentes.
A todos ellos está tratando de responder la Epigenética.
¿Qué es la Epigenética?
La Epigenética (del griego epi, en o sobre, y -genética) se refiere al estudio de
determinados factores, que no son propiamente genéticos, pero que van a influir en
el desarrollo de un organismo (ontogenia), desde el momento en que el óvulo es
fertilizado por un espermatozoide hasta la etapa de envejecimiento y senescencia
del organismo.
A nivel intrínseco es un mecanismo que implica un conjunto de reacciones
bioquímicas que van a modificar al ADN sin que su secuencia se vea alterada y a
proteínas de la cromatina (histonas). Este fenómeno se va a ver reflejado en el feno-
tipo del organismo. El término lo utilizò por primera vez Conrad Hal Waddington
en 1942, para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se
producen en los seres vivos. (Waddington, 1939 y 1942; Berger et al. 2009).
La Epigenética se dedica a conocer la causa y el origen de los efectos exter-
nos a la genética que modifican la expresión de los genes sin alterar la secuencia
nucleotídica.
La causa molecular de los fenómenos epigenéticos reside en:

1. Modificaciones químicas del ADN (metilación)
2. Modificaciones de las proteínas histonas estrechamente unidas a él para for-
mar la Cromatina
3. Los efectos que causan los ARNs no codificantes (ncRNAs).
Todas estas modificaciones y efectos reciben el nombre de marcas epigeneti-

cas, constituyendo una capa adicional de información denominada epigenoma que
está superpuesta a la secuencia de nucleótidos o genoma.
En el año 2003, tras la finalización del Proyecto Genoma Humano y de su publi-
cación en la revista científica Nature, en octubre de 2004, se pudo comprobar que hay
mucho más, de lo que hasta entonces se pensaba, en las bases moleculares del ADN
que está influenciando sobre el funcionamiento celular, el desarrollo, el envejecimiento
y muchas patologías. La idea que se tenía de que los seres vivos éramos tan sólo lo que
está escrito en nuestros genes desde la concepción, cambió. No es solo el concepto
un gen una enzima, ya que en el genoma y en la información genética, en general, hay

expresiones suplementarias que hacen que se codifiquen pequeñas modificaciones quí-
micas capaces de regular la expresión de multitud de genes.
La Epigenética reinterpreta conceptos conocidos y desvela nuevos mecanismos
por los cuales la información contenida en el ADN de cada individuo es traducida y
expresada. Concepto a concepto, se está descifrando un nuevo lenguaje del genoma
y se está introduciendo la noción de que muchos factores externos al ADN pueden
marcar el material genético, de una forma hasta ahora desconocida y estas marcas
pueden ser transmitidas a generaciones futuras. Hasta hoy, se han podido discernir
mecanismos epigenéticos en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos
que incluyen desde varios tipos de cáncer, patologías cardiovasculares, neurológicas,
reproductivas e inmunes, y hasta manifestaciones anómalas en la tercera o cuarta
generación de descendientes de eventos como la hambruna o el estrés sufridos por
sus ancestros, sin haberse producido modificaciones en su ADN.
Se sabe que la expresión génica puede presentar diferentes perfiles, debido a la
información contenida en los mismos genes, pero también como respuesta a factores
no genéticos (epigenéticos), como los factores ambientales y otros. Estos últimos cam-
bios pueden permanecer estables durante muchas generaciones celulares.
Estudios realizados con gemelos monocigóticos han determinado discrepancia
en la prevalencia de muchas enfermedades (Bell y Spector, 2011).
De todos los componentes ambientales o tóxicos que están relacionados con
la aparición de enfermedades, muy pocos tienen la capacidad de alterar la secuencia
del ADN o provocar mutaciones. En términos de biología evolutiva, la mutación al
azar no es suficiente para explicar el origen de fenotipos tan diversos.
En los últimos años se está realizando un gran esfuerzo por comprender fenó-
menos que aparentemente no obedecían a principios genéticos conocidos. Así, los
estudios sobre la denominada variegación por efecto posicional en Drosophila lleva-
ron a la conclusión de que cambios en la localización cromosómica de un gen, sin
afectar a su secuencia, pueden determinar si dicho gen se expresará o no. Otro ejem-
plo es la impronta genómica, que da lugar a que en algunos genes se silencie la copia
paterna (o la materna, en otros casos). Un fenómeno similar, aunque a mayor escala,
causa el silenciamiento aleatorio de uno de los dos cromosomas X durante el desa-
rrollo embrionario en hembras de mamíferos, para asegurar así un mismo nivel de
expresión génica en ambos sexos. Se sabe ahora que la causa molecular de estos y
otros fenómenos epigenéticos reside en las marcas epigenéticas.
El término “epigenética” tiene diversos significados dependiendo de la disci-
plina biológica a que se refiera.

Así en Genética del Desarrollo, hace referencia a los mecanismos de regulación
genética que no implican cambios en la secuencias del ADN.
En Biología del Desarrollo, hace referencia a la dependencia contextual de los
procesos embriológicos. El contexto incluye factores epigenéticos tanto internos
(materiales maternos, propiedades genéricas físicas y autoorganizativas de las células
y los tejidos, procesos de regulación genética, dinámica celular y tisular) como exter-
nos (temperatura, humedad, luz, radiación, etc.).
En Biología Evolutiva, la denominación herencia epigenética engloba a los
mecanismos de herencia no genéticos.
En Genética de Poblaciones se emplea la expresión variación epigenética para
denominar a la variación fenotípica que resulta de diferentes condiciones ambien-
tales (norma de reacción). Los cambios epigenéticos son cambios reversibles del
ADN que hacen que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones
externas (polifenismo).
Una de las fuentes de mayores modificaciones de los genes es el factor ambien-
tal y puede afectar a uno o varios genes con múltiples funciones.
Por medio de la regulación epigenética se puede observar cómo es la adapta-
ción al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma, la cual tiene como
resultado la formación de distintos fenotipos según el medio ambiente al que sea
expuesto el organismo.
Estas modificaciones presentan un alto grado de estabilidad y, al ser hereda-
bles, se pueden mantener en un linaje celular a lo largo de muchas generaciones.
A continuación se señalan algunos conceptos básicos para comprender mejor
el origen y modo de actuación de los factores epigenéticos en el genoma de los dife-
rentes organismos:
Componentes principales del gen

El ADN. Es la llamada “molécula de la vida”, y es el principal componente
del material hereditario. El modelo de la doble hélice de ADN que Watson y Crick
propusieron en 1953, consta de dos moléculas de polinucleótidos (hebras) de 2 nm
de diámetro, que se disponen de forma antiparalela en direcciones (5 ‘- 3’ y 3 ‘- 5’),
consta, además, de un esqueleto de azúcar-fosfato fuera de la hélice y de cuatro bases
nitrogenadas (Adenina, Timina, Citosina y Guanina) dentro de la hélice. Las dos
cadenas están unidas por enlaces de hidrógeno (débiles) y apareadas de forma com-
plementaria (A con T y C con G).

Las proteínas histonas y su empaquetamiento con el ADN.
Otro componente son las proteínas histonas. El ADN envuelve a las proteínas
histonas formando un complejo de nucleoproteína llamado nucleosoma. El nucleo-
soma mide 6 nm y está constituido por un octámero de histonas en el que hay dos
subunidades de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 de las que sobresale
un extremo amino, que permite la unión de otras proteínas para las funciones de
transcripción, de replicación y de reparación. Está compuesto, además, por una his-
tona H1 que se coloca en el exterior del octámero.
Las histonas experimentan una fuerte interacción básica, con el ADN ácido.
Alrededor de este octámero se coloca la molécula de ADN con dos vueltas
(140 pares de bases aproximadamente).
A su vez, el nucleosoma, que posee una histona H1, se pliega en una confor-
mación que se supone en zigzag (pero también se piensa que en helicoide o con
interacciones cruzadas) interaccionando con otros nucleosomas mediante contactos
entre sus moléculas H1, formando el solenoide, fibra de 30 nm de espesor. Las his-
tonas H1 se disponen de manera que forman el eje central sobre el que se sitúan los
nucleosomas. Por cada vuelta de la espiral hay seis nucleosomas.
El solenoide, a su vez, se enrolla en bucles de 300 nm. Si se eliminan las his-
tonas del cromosoma en la metafase mitótica se puede ver que los cromosomas
tienen un esqueleto central densamente teñido. Desde este esqueleto se proyectan
lazos de ADN que comienzan y acaban en el esqueleto. Este esqueleto central lla-
mado andamio está compuesto por proteínas no histónicas, como la enzima
topoisomerasa II (también llamada condensina) que enlazan o separan nudos o lazos
en una cadena, y también por proteínas SMC (Structural Maintenance of Chromo-
somes o mantenimiento de la estructura del cromosoma). En este esqueleto hay
regiones especiales llamadas zonas SAR (Scaffold Attachment Region o Regiones
de Unión al Andamio) que son zonas de la fibra de 30 nm muy ricas en amina y
timina que se unen al andamio, dando lugar a la fibra de 300 nm. El empaqueta-
miento en este punto es de 2.000 veces la hebra de ADN.
En los sitios de unión del ADN con el andamio se encuentran genes MAR
(región de unión de matriz) por lo general contienen un sitio de reconocimiento
para la topoisomerasa II (implicada en la regulación de la transcripción).
La fibra de 300 nm se pliega sobre sí misma formando una espiral y empaque-
tando el ADN hasta 10.000 veces dando lugar a la cromátida que cuando se produce
la fase de síntesis del ADN en el ciclo de reproducción celular, da lugar a la cromá-
tida hermana y con ella, al cromosoma metafásico. La unión de las dos cromátidas
hermanas se produce a través de las condensinas.

La Epigénesis. Mecanismos epigenéticos
La Epigénesis es un proceso celular normal que regula la expresión de los
genes de forma que la célula disponga de las proteínas que necesite de acuerdo con
el tejido en que se encuentre y la función que deba realizar en cada momento. Tanto
la regulación como las marcas epigenéticas se producen gracias a los siguientes
mecanismos:
1. La metilación del ADN

2. La modificación de histonas
3. Los ARN no codificantes
La metilación del ADN

Uno de los mecanismos moleculares mejor conocido es el de la metilación de
residuos de citosina en posiciones específicas en la molécula del ADN.
La consecuencia típica de la metilación en una región genómica es la represión
de los genes cercanos.
La metilación del ADN es una marca epigenética heredable que implica la
transferencia covalente de un grupo metilo en la posición C-5 del anillo de citosina
del ADN por las enzimas ADN metiltransferasas (DNMTs), dando lugar a la 5
metilcitosina (5mC); el grupo donador es el llamado S-adenosil-L-metionina SAM.
En organismos superiores, un grupo metilo se le añade a la citosina permi-
tiendo la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado de
metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar el grado
de metilación es mediante la acción de efectos ambientales.
En los mamíferos se ha visto que la metionina, la colina, el ácido fólico y las
piridoxinas (que son sustancias provenientes de la dieta) tienen como función la adi-
ción de grupos metilo. Por lo general, la metilación se da en mayor grado en las islas
CpG que son regiones ricas en CG, con altas concentraciones de citosina y guanina
de forma tal que una citosina está situada a continuación de una guanina en la
secuencia lineal de bases a lo largo de la cadena del ADN. CpG es la abreviatura de
“-C-fosfato-G-”, es decir, citosina y guanina separados por sólo un fosfato; el fosfato
une longitudinalmente cualquiera de los dos nucleósidos en la hebra de ADN. La
anotación se utiliza para distinguir esta secuencia lineal de lo que es el apareamiento
de bases CG de la citosina y guanina que unen transversalmente las dos hebras com-
plementarias. Las islas CpG suelen formar parte de la región promotora de los genes

y cuando están localizadas dentro de las secuencias del gen se denominan CpGI.
(Bird, 2002).
Para que la metilación se produzca de forma adecuada es necesaria la presencia
de la enzima ADN metiltransferasa, que se encarga de establecer y mantener los
patrones de metilación y de las proteínas de unión metil-CpG que están involu-
cradas en hacer las marcas epigenéticas de metilación. También hay evidencia de que
una ADN metilasa contribuye a regular los patrones de metilación durante el desa-
rrollo embrionario, aunque se desconoce su modo de acción (Mayer et al., 2000).
La metilación del ADN se produce en las citosinas en cualquier contexto del
genoma de los mamíferos. Pero en las células somáticas, alrededor de un 98% de la
metilación del ADN, se produce en un contexto CpG. En las células madre embrio-
narias (ESCs) un 25 % de toda la metilación aparece en un contexto no CpG. (Bird,
2002; Chatterjee y Eccles, 2015).
La metilación del ADN se elimina normalmente durante la formación del
cigoto y luego es reestablecida en el embrión aproximadamente en el momento de
la implantación.
La mayor parte de la metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal,
y juega un papel muy importante en una serie de procesos clave, como la impronta
genómica, la inactivación del cromosoma X en las hembras de los mamíferos y la
supresión de la transcripción de elementos repetitivos y de la transposición. Cuando
esta metilación del ADN se desregula contribuye a la aparición de patologías diversas.
Un requisito previo para la comprensión de la función de la metilación del
ADN es el conocimiento de su distribución en el genoma. En los animales el espec-
tro de los niveles de metilación es muy amplio: por ejemplo, en el gusano
Caenorhabditis elegans es el más bajo de los que se conocen y su genoma no codifica
para una ADN metiltransferasa convencional. Otro invertebrado, Drosophila melano-
gaster, tiene un gen para la ADN metiltransferasa y también se han detectado niveles
muy bajos (Lyko et al., 2000).
En el extremo opuesto están los genomas de los vertebrados, los cuales tienen
los niveles más altos en todo el Reino Animal. La metilación del ADN está dispersa
por todo el genoma, dando lugar al término conocido como metilación global.
Se sabe que un alto índice de metilación de genes reguladores del ciclo celular
y de reparadores del ADN, produce una mayor frecuencia de formación de tumores
cancerígenos. De igual forma, cuando hay un bajo nivel de metilación (hipometila-
ción) también se presentan numerosas patologías.
Estudios recientes han demostrado que la metilación es un mecanismo de
defensa contra virus y parásitos para evitar que éstos dañen el ADN.

La hipermetilación es una de las mayores modificaciones epigenéticas respon-
sable de que se reprima la transcripción vía región promotora de los genes
supresores de tumores. La hipermetilación ocurre en las islas CpG de la región pro-
motora, dando lugar a un silenciamiento transcripcional heredable.
La hipometilación surge principalmente por la pérdida de metilación en ele-
mentos repetitivos fuertemente metilados, incluyendo satélites (por ejemplo, SAT2)
y retrotransposones (por ejemplo, LINEs), que conducen a la inestabilidad genómica
y a la activación de oncogenes.
¿Cómo se pueden establecer y mantener los patrones metilados

y no metilados de ADN en mamíferos al igual que los que surgen
en el desarrollo embrionario?
El mantenimiento de la metilación describe los procesos que reproducen los
patrones de metilación del ADN a lo largo de las generaciones de células.
El mecanismo más sencillo para el mantenimiento depende de la copia semi-
conservativa del patrón parental en la hebra de la cadena de ADN (Holliday y Pugh
1975; Riggs, 1975).
La modificación de histonas
En la célula, el ADN se asocia con las histonas para formar la cromatina. El
empaquetamiento del ADN en la cromatina puede hacer que grandes regiones del
DNA sean inaccesibles y evitar que se produzcan procesos como la transcripción
del ADN. Este es un nivel clave de regulación ya que el estado en el que se encuentre
la cromatina determina el momento, el lugar y la forma en que un gen puede ser
expresado o no.
Si la cromatina se encuentra en un alto grado de condensación, los elementos
de transcripción no pueden acceder a dicha región del ADN y, por lo tanto, el gen
no se transcribe.
En contraste, si la cromatina no se encuentra condensada, los activadores de
transcripción se pueden unir a las regiones promotoras para que ocurra la transcrip-
ción del gen. Ésta es una de las formas en que se da la regulación del genoma.
Las proteínas histonas pueden ser modificadas químicamente (por acetilación,
metilación, fosforilación, sumoilación y ubiquitinación) y causar cambios estructu-
rales en la cromatina.

El conjunto de alteraciones que se puede producir en las histonas llevó a esta-
blecer el llamado código de histonas y se creó una nomenclatura denominada
nomenclatura de Brno, establecida por un Consorcio de laboratorios europeos
para estandarizar la descripción de las modificaciones de las histonas (Turner, 2005).
Sirva como ejemplo la nomenclatura H3K27me3, esta inscripción está defi-
niendo la histona afectada (histona H3), seguida del aminoácido modificado (K27
que representa la lisina) y finalmente la modificación sufrida (me3 que se trata de
una trimetilación).
La desmetilación del ADN

En los mamíferos, la desmetilación de ADN también desempeña un papel
importante en el desarrollo y la formación de tumores. La desmetilación del ADN,
que se produce en las células germinales primordiales (PGC) y en el desarrollo tem-
prano de embriones, es esencial para que las células vuelvan a un estado pluripotente.
La mayor pérdida de metilación en las PGCs se observa dentro de los intrones, en
las regiones intergénicas y en las repeticiones, y después en los exones y en los genes
promotores. En el cáncer, una hipometilación genómica global, ligada a la inestabi-
lidad genómica y a la activación del oncogén, afecta a secuencias repetitivas, a genes
imprintados, a genes específicos de tejidos, oncogenes y a genes asociados con inva-
sión y metástasis, mientras que muchos genes supresores de tumores están
hipermetilados y silenciados.
Los mecanismos de la eliminación de la metilación del ADN en los mamíferos
están todavía poco conocidos, aunque se han propuesto una serie de mecanismos
potenciales. La desmetilación se puede llevar a cabo por citosina desaminasas, con-
virtiendo la 5mC a timina, seguida por una reparación T-G que reemplaza
específicamente la timina por citosina.
Se demostró que la oxidación de 5mC por la familia de hidroxilasas TET tam-
bién puede participar en la desmetilation (Tahiliani, 2009).
Los ARN no codificantes y el epigenoma

Existen ARNs no codificantes de proteínas (ncRNAs) que también contribu-
yen a la regulación epigenética. Un ARN no codificante (ncRNA) es una molécula
de ARN que si bien es funcional tiene la particularidad de que no se traduce en una
proteína.

Las moléculas de ncRNA pueden ser procesadas y participan en las vías de
interferencia del ARN. Este proceso genera pequeñas moléculas de ARN que pue-
den inhibir la expresión génica por la interacción con el propio ADN en el núcleo,
con la molécula de ARN mensajero e incluso con la proteína ya sintetizada en el
citoplasma.
Varias clases de pequeños ARN no codificantes desempeñan un papel crítico
en la regulación de la expresión génica tanto en plantas como en animales (Figura 1).
Figura 1: Tipos diferentes de ncARNs que se han descrito hasta el momento actual, con sus
interferencias en los diferentes lugares de la actividad celular. ARN de transferencia
(siARNs); micro ARNs (miARNs); rasi ARN; pi ARNs (piARNs).
Los procesos dirigidos por estos pequeños RNAs confieren resistencia a una
variedad de sucesos celulares, tales como la infección viral y la prevención de eventos
de transposición al azar dentro del genoma. Adicionalmente, pequeños RNAs son
factores importantes para dirigir otros procesos epigenéticos, como la metilación
del ADN y la modificación de la cromatina (Chatterjee y Eccles, 2015).

¿Qué es la impronta genética?
El imprinting o impronta genética consiste en la expresión monoalélica de
genes que se encuentran en uno de los progenitores y que se expresan de forma
única.
Las diferencias observadas en la expresión de estos genes improntados no son
atribuibles a diferencias en la información de la secuencia de ADN, sino que lo son
a modificaciones químicas específicas del ADN y de las histonas.
Desde el descubrimiento de la impronta genómica hace unos treinta años, se
han identificado más de 100 genes imprintados en mamíferos y se han conseguido
considerables avances en el descubrimiento de los mecanismos moleculares que
regulan la expresión de estos genes. Aunque la mayoría de estos estudios se han cen-
trado en modelos de ratón y humanos, trabajos recientes han puesto de relieve las
contribuciones en diferentes especies de ganado doméstico. Se ha observado que la
impronta genómica tiene implicaciones importantes para el futuro de la cría de ani-
males y su mejora genética.
En los organismos diploides las células somáticas tienen dos copias del
genoma. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias o ale-
los, cada una de ellas heredada de un progenitor en la fertilización. En la gran
mayoría de los genes de los autosomas, se expresan las dos copias, tanto la proce-
dente del padre, como de la madre. Sin embargo en una pequeña proporción de los
genes, su expresión depende de solo uno de los alelos, pues el otro está silenciado
debido a la impronta genética. La expresión del alelo depende, por tanto, de su ori-
gen parental. Por ejemplo, el gen codificante para el factor de crecimiento insulínico
tipo 2 (IGF2/Igf2), se expresa solo en el alelo heredado del padre, por lo que se ten-
dría un caso de impronta materna.
Un gen imprintado, es decir, cuando tiene uno de los dos alelos silenciado, es
funcionalmente haploide, lo que elimina la protección que confiere ser diploide
contra mutaciones recesivas, además, su expresión puede ser desregulada epigené-
ticamente. Por tanto, estos genes representan locus susceptibles de ser alterados
funcionalmente tanto genética como epigenéticamente.
Es importante destacar que los genes de mamíferos que muestran la impronta
genómica son distinguibles de los genes que muestran expresión parental aparente
debido a las contribuciones genéticas desiguales o únicas de progenitores masculi-
nos y femeninos, tales como la expresión de genes ligados al cromosoma Y, la
expresión de los genes mitocondriales de origen materno y la expresión de los genes
ligados al cromosoma X no inactivado en las hembras. Recordando que la inactiva-

ción del cromosoma X ha sido ampliamente estudiado en mamíferos desde que fue
descrita por primera vez por Lyon (1961). Este mecanismo se produce durante el
desarrollo embrionario temprano de la hembra, en el cual uno de los dos cromo-
somas X se inactiva al azar para compensar esa doble dosis de genes XX en las
hembras. Este proceso, llamado “inactivación del cromosoma X o compensación
de la dosis génica”, implica la unión de un cromosoma X con un ARN no codifi-
cante de proteína (denominado Xist), que inicia el silenciamiento de genes en todo
el cromosoma X.
La impronta genómica fue descrita por vez primera por Barton et al, 1984;
Surani et al, 1984 y Cattanach y Kirk, 1985. Se demostró que el desarrollo normal
del embrión en ratón requiere contribuciones genéticas de ambos genomas haploi-
des materno y paterno. Los genes en ratón, se expresan únicamente a partir de los
genomas haploides maternos o paternos conjuntamente y que este conjunto de
genes son necesarios para el crecimiento y el desarrollo embrionario normal. Igual-
mente, se observó que estos genes llevan las marcas epigenéticas específicas o
‘huellas’ que controlan la expresión monoalélica. Cuando se obtuvieron embriones
ginogenéticos o androgenéticos, es decir, a partir de partenogénesis o fusión de dos
pronúcleos solo maternos o solo paternos, los embriones no sobrevivieron. Estudios
semejantes se realizaron en bovinos, ovinos y cerdos con resultados que revelaron
el desarrollo fetal detenido y letalidad, debido a los patrones aberrantes de impronta
genómica. (Sembon et al., 2012).
En la especie humana se han descrito 79 genes imprintados y en ratón 132.
Pero en bovino, porcino y ovino tan sólo se han descrito respectivamente, 25, 21 y
14 genes imprintados (Morison et al., 2001 y Wei et al., 2014).
Muchos genes imprintados codifican para proteínas que regulan una amplia
gama de procesos biológicos, sobre todo, el crecimiento y el desarrollo tanto embrio-
nario como neonatal, el metabolismo y el comportamiento, en todas las especies de
mamíferos estudiados hasta la fecha. Muchos de los genes imprintados se organizan
en grupos (con un tamaño aproximado de 1 Mb) y su expresión está regulada por
una región discreta denominada “región de control de imprinting (ICR)” que se
encuentra dentro de estos grupos.
En bovino, la deleción de una región de 110 kb próxima a la ICR del dominio
PEG3 dio lugar a la pérdida de la expresión del gen MIMT1. Este gen está imprin-
tado y se expresa paternalmente. La supresión de este gen es letal en el ganado,
dando lugar a abortos y a nacimientos muertos. Es letal en el 85% de los individuos
con la deleción, el 15% restante de la progenie que hereda la mutación sobreviven
debido al silenciamiento incompleto del alelo MIMT1 de herencia materna.

La impronta genómica es una forma de regulación epigenética, es un meca-
nismo epigenético de la regulación de la expresión génica, mediante el cual las
alteraciones en la expresión de genes no implican ningún cambio en las secuencias
de ADN subyacentes.
Epigenética en las especies ganaderas

Epigenética y nutrición animal
Muchos ejemplos descritos por diferentes autores muestran claramente los

efectos que la nutrición puede causar sobre el fenotipo. Estos efectos han sido estu-
diados ampliamente con respecto a las especies de animales. No cabe la menor duda,
que desde el comienzo de su domesticación, la búsqueda de una mayor producción
de alimentos pronto descubrió que la buena alimentación, junto con otros factores
ambientales, como la higiene o la sanidad, daban lugar a una mayor producción
(leche, carne, prolificidad, etc). Desde siempre se ha tenido en cuenta que la nutri-
ción contiene señales que pueden inducir cambios fenotípicos.
Un ejemplo igualmente bien conocido se encuentra en las abejas. La jalea real
está afectando al tipo de abeja que se va a formar. La producción de abejas reinas
depende casi exclusivamente de la alimentación de las larvas. Las larvas que, durante
todo su desarrollo, se alimentan de jalea real que contiene altas concentraciones de
proteínas y secreciones de las glándulas salivales de las abejas obreras, se formarán
como abejas reinas con ovarios funcionales. Por el contrario, las larvas que son ali-
mentadas con jalea real por cortos períodos de tiempo, se convertirán en abejas
obreras sin ovarios funcionales. El consumo de jalea real causa altas tasas de síntesis
de la hormona juvenil (JH) en la larva. Esta hormona retrasa la metamorfosis, per-
mitiendo que la larva se desarrolle durante más tiempo, adquiera un mayor tamaño,
y desarrolle ovarios funcionales. Existe una alta correlación entre los niveles de pro-
ducción de la JH y el silenciamiento del gen Dnmt3, que induce una reprogramación
del transcriptoma larval. A su vez el silenciamiento de Dnmt3 va a producirse por
alteración en los niveles de metilación. Este es un ejemplo más donde la regulación
epigenética esta controlando la organización social en cuanto a las tareas que les
compete a los integrantes de la colonia.
El desequilibrio nutricional de la madre, ya sea a través de desproporciones
nutricionales globales o deficiencias en ciertos nutrientes y la exposición ambiental
durante los períodos críticos del desarrollo, predispone a la susceptibilidad a la enfer-
medad más adelante en la vida, y es que el papel de la Epigenética está siendo

evidente. El caso tan conocido de hambrunas en la especie humana cuyos descen-
dientes sufrieron enfermedades como hipercolesterolemias, diabetes y muertes
prematuras, demuestra este hecho.
Algunos nutrientes, así como componentes bioactivos de los alimentos o dietas
altas o bajas en grasa, proteínas, o restricciones calóricas, etc., tienen la capacidad de
modificar las marcas epigenéticas y la señalización celular durante el crecimiento y
el desarrollo en la descendencia. La vitamina B-12, el ácido fólico, la colina, betaína,
y metionina son nutrientes que pueden alterar el estado de metilación del ADN y
las histonas. En particular, el ácido fólico ha sido ampliamente estudiado por su
efecto sobre la metilación del ADN. En el ganado, la suplementación dietética con
una vitamina del complejo B que incluye folato, condujo a un aumento de la tasa de
concepción en la primera inseminación lo que sugiere una relación entre la metila-
ción y la tasa de concepción en las vacas (Juchem et al., 2012).
Los ácidos grasos de la dieta también pueden promover la creación de marcas
epigenéticas mediante la estimulación de la expresión de genes específicos durante
los períodos críticos del crecimiento. Los lípidos y componentes de lipoproteínas se
interrelacionan directamente con la estructura de la cromatina influyendo en la
expresión génica. La alimentación mediante una dieta de alto concentrado de paja
de maíz a las vacas lecheras llevó a la alteración del estado de metilación de genes
específicos que están implicados en la grasa y en la síntesis de proteínas de los tejidos
mamarios (Dong et al., 2014). Del mismo modo, una dieta complementada con áci-
dos grasos insaturados mostró alteraciones significativas en la expresión de dos
enzimas histonas acetiltransferasas (Hat1 y kat2) que sugiere que los eventos epige-
néticos podrían participar en la regulación del efecto de nutrientes sobre la síntesis
de grasa de la leche en las vacas (Li et al., 2013).
Las hijas de madres que habían sido alimentadas con un suplemento de pro-
teínas durante el último trimestre de la preñez, presentaban en general mayores tasas
de preñez, por lo que los cambios en el estado nutricional de la madre durante el
periodo tardío de la gestación influyeron en el comportamiento reproductivo de las
hijas (Martin et al., 2007). En cerdos, el efecto tanto de la restricción de proteínas en
la dieta, como el exceso durante la gestación, influyó en las marcas epigenéticas y
en la expresión de genes metabólicos importantes en la descendencia (Altmann et
al., 2013). En cerdos destetados, Cong et al., (2012) demostraron que una dieta
materna baja en proteínas durante la gestación y la lactancia, afecta al metabolismo
del colesterol hepático mediante la modificación de la regulación epigenética de los
genes de la coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril reductasa y el colesterol-7alpha-hidro-

xilasa, con posibles consecuencias a largo plazo en la homeostasis del colesterol en
la vida adulta.
Los nutrientes también tienen efectos sobre la expresión de los genes miARN
en animales de granja. Una dieta rica en grasas altera la expresión de los genes
miARN en los tejidos adiposo subcutáneo y visceral de ganado. De hecho, se detectó
un mayor número de miRNAs en los animales que recibieron la dieta alta en grasas
en comparación con la dieta baja (Romao et al., 2012). Las vacas lecheras alimentadas
con dietas ricas en ácidos grasos insaturados produjeron un perfil diferencialmente
regulado de miRNAs en comparación con las vacas alimentadas con dietas control
(Li et al., 2014). Las marcas epigenéticas responden a las señales nutricionales y por
lo tanto tienen el potencial de alterar los resultados fenotípicos.
Epigenética y la regulación de la síntesis de lípidos

y de la producción de leche
Los tejidos adiposos y las glándulas mamarias son los principales órganos que
producen grasa, una forma importante de almacenamiento de energía. La leche y la
grasa son importantes rasgos económicos de la productividad del ganado, por lo
que el buen funcionamiento de las glándulas mamarias y los tejidos adiposos es vital
para la productividad deseada. Se ha demostrado ampliamente el papel de las marcas
epigenéticas en el crecimiento y la diferenciación de estos órganos, incluyendo el
metabolismo de los lípidos y la adipogénesis (Rijnkels et al., 2013). En comparación
con una gran cantidad de datos conocidos sobre los seres humanos y los ratones, el
papel regulador de los mecanismos epigenéticos en la síntesis de lípidos y en la pro-
ducción de leche en el ganado (vacas, cabras, ovejas y cerdos), son todavía escasos.
La caracterización de miRNAs en el tejido adiposo y en las glándulas mamarias
bovinas condujo a la identificación de 59 miRNAs distintos y su participación en fun-
ciones de las glándulas mamarias. Alrededor del 20% de miARNs en los tejidos
adiposos bovinos están correlacioados con el espesor de la grasa dorsal (Jin et al., 2010).
Se identificaron una serie de miRNAs relacionados con los depósitos de grasa
en cerdos castrados lo que sugiere un papel importante en la deposición de grasa
después de la castración (Bai et al., 2014; Cai et al., 2014). El examen de la metilación
del ADN en tejidos adiposo y muscular de cerdos mostró que las regiones diferen-
cialmente metiladas en los promotores de genes están altamente asociadas con el
desarrollo de la obesidad a través de la represión de los genes relacionados con la
obesidad.

Sobre la base de estas indicaciones, es obvio que las marcas epigenéticas regu-
lan la síntesis de lípidos y la producción de leche. Ahora queda por determinar de
qué forma pueden ser gestionados los factores epigenéticos para mejorar la calidad
de la leche/carne como, por ejemplo, el aumento de la concentración de ácidos gra-
sos deseados (ácido linoleico conjugado) en la leche y en el tejido muscular.
La Epigenética y la Sanidad animal

Influencias de los factores epigenéticos en la producción de tumores
El cáncer tiene una base genética y una base epigenética. Los cambios genéti-
cos son frecuentes en los tumores, sin embargo, las alteraciones directas de los genes
no son el único mecanismo que conduce a patrones de expresión génica desregulada
durante la carcinogénesis, ya que las alteraciones epigenéticas están omnipresentes.
El modelo de células madre del cáncer sugiere que los cambios epigenéticos
son los primeros eventos en la iniciación del cáncer. Este punto de vista está fuer-
temente apoyado por el descubrimiento de que el silenciamiento inducido por la
metilación del ADN de genes supresores de tumores, se produce en las primeras
etapas de la génesis del tumor (Jin et al., 2011).
Los cambios epigenéticos anómalos pueden ocurrir en las células normales
bajo condiciones de estrés, tal como la inflamación crónica, antes de que surja el
tumor (Zemach et al., 2010). Estos autores sugirieron que la interrupción de las mar-
cas epigenéticas en células progenitoras es un factor determinante no sólo de riesgo
de aparición de cáncer, sino también en el progreso y la heterogeneidad tumoral.
En la actualidad, muchos tipos de tumoraciones están siendo analizados para
encontrar las causas de su génesis y los posibles tratamientos que bloqueen su mul-
tiplicación.
La metilación del ADN en el diagnóstico del cáncer
Con respecto al cáncer se han descrito numerosas alteraciones epigenéticas en

el caso de la metilación del ADN, el mecanismo más ampliamente estudiado del
control epigenético de la expresión génica es la hipometilación global en las células
tumorales que conduce a una inestabilidad cromosómica (del genoma), inestabilidad
que es fundamental para la carcinogénesis (Cancer Genome Atlas Research Network
2013). Al mismo tiempo, se ha identificado la hipermetilación de regiones promo-
toras en una amplia mayoría de los genes supresores de tumores, que están
fuertemente asociados con el desarrollo del tumor (Grossmann et al., 2012). Las

células tumorales no solo se caracterizan por presentar la metilación del ADN, sino
que también por presentar la modificación en la estructura de la cromatina (Ohgami
y Arber, 2015).
El afianzamiento de estos estudios ha revelado que la regulación epigenética
reside en el carácter reversible de los cambios epigenéticos. Por lo que éstos pueden
ser controlados químicamente mediante diferentes tratamientos.
De forma más intensa se han llevado a cabo dos tipos de tratamientos:
mediante inhibidores de la ADN metiltransferasa y mediante inhibidores de la his-
tona desacetilasa (Kumar et al., 2014). Algunos de ellos ya han sido aprobados para
uso clínico en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas (por ejemplo, azaci-
tidina, decitabine, vorinostat, romidepsine y ruxolitinib), mientras que otros
tratamientos están todavía bajo investigación, en diferentes fases de estudios preclí-
nicos y clínicos; por ejemplo, la lisina histona acetiltransferasa, lisina histona
metiltransferasa, arginina histona metiltransferasa, poli inhibidores polimerasa
(ADP-ribosa) (Ohgami y Arber, 2015).
Las enfermedades causadas por diversos agentes, incluyendo bacterias, virus,
parásitos y hongos son una amenaza importante para la productividad del ganado
en todo el mundo y una de las principales causas de pérdidas de producción. Aunque
se ha puesto mucho esfuerzo en el conocimiento de los mecanismos de patogénesis
de granja y control de enfermedades, la erradicación completa o el tratamiento, toda-
vía presentan desafíos importantes. La comprensión de la contribución de las marcas
epigenéticas a la enfermedad puede proporcionar nuevas vías de control.
En contraste con los numerosos informes de la participación de las marcas
epigenéticas en la etiología de las enfermedades humanas, existe una limitada infor-
mación sobre el papel de las perturbaciones epigenéticas en las enfermedades del
ganado. A raíz de los resultados de los primeros estudios en los años 1970 y 1980
que mostraron que la digestión con las enzimas tripsina y quimotripsina de timo
bovino, dio lugar a la modificación del estado de la cromatina (Lewis y Chiu, 1980),
sólo unos pocos estudios, hasta la fecha, han examinado la relación entre el estado
epigenético de células y órganos y el desarrollo de las enfermedades del ganado
(Wang et al., 2013). En la mastitis bovina, la enfermedad más común y costosa del
ganado lechero, Vanselow et al. (2006) observaron que una región hipometilada de
la región promotora del gen de la caseína S1 se vuelve hipermetilada después de la
estimulación experimental de la glándula mamaria con Escherichia coli. Esto indica
que la hipermetilación está relacionada con la infección de esta región y por lo tanto
sirve como un regulador de metilación. En células de sangre periférica de vacas
Holstein se observó que la presencia de bacterias cambió el estado de metilación del
ADN del promotor de CD4 en las vacas con mastitis clínica (Wang et al., 2013).
La estimulación LPS de las células mononucleares de sangre periférica de los
terneros sanos dio lugar a la expresión diferencial de los genes HDAC6, HDAC7 y
DNMT3A, mientras que el tratamiento con el inhibidor de la histona desacetilasa,
TSA, inhibió significativamente la expresión de tres citoquinas pro-inflamatorias
(TNF, IL2 y gamma interferón IFN) lo que sugiere un papel importante de estos
enzimas epigenéticos en la regulación de la expresión génica inmune bovina
(Doherty et al., 2013). Para determinar los mecanismos epigenéticos en la que la
metilación del ADN afecta a la función del sistema inmune bovino durante el
período de periparto, Paibomesai et al., (2013) estimularon células T CD4 +,
lymphocytes de 5 vacas lecheras Holstein, antes y después del parto, con concana-
valina A (Con A) y de 3 vacas lecheras Holstein a mediados de la lactancia con ConA
solo, o ConA más dexametasona, y demostraron efectos significativos en la expre-
sión de dos citoquinas, IFN-γ tipo 1 y IL-4 tipo 2, que también fueron consistentes
con los perfiles de metilación del ADN de la región promotora del gen IFN-γ, pero
no con la región promotora del IL-4.
He et al., (2012) utilizaron un enfoque de todo el genoma para determinar las
modificaciones de las histonas H3K27me3 en linfocitos de sangre, en lactantes
Holstein y observaron marcas K3K27me3 que afectaban al silenciamiento de genes,
así como indicaciones de que la marca H3K27me3 juega su papel represor princi-
palmente en la región reguladora de los linfocitos de bovino.
Cada vez es más claro que los miRNAs juegan un papel en la infección bovina
y en la inmunidad. Los miRNAs se expresan en una amplia gama de tejidos bovinos
incluidos los tejidos relacionados con la inmunidad (Vegh et al., 2013). Cuatro miR-
NAs relacionados con la inmunidad, miR-125 ter, miR-155, miR-146a y miR-223
respondieron de manera diferencial a la estimulación de los monocitos bovinos con
LPS o enterotoxina de Staphylococcus aureus (Dilda et al., 2012). Del mismo modo,
Naeem et al., (2012), demostraron una regulación diferencial de cuatro microARNs:
BTA-miR-181a, miR-16, miR-31 y miR223 en el tejido mamario bovino infectado
con Streptococcus uberis, en comparación con el tejido sano.
El uso de las tecnologías de secuenciación masiva, ha demostrado la partici-
pación de miRNAs en las infecciones virales y bacterianas en bovinos. Tras la
infección viral (con virus del herpes bovino 1) de una línea celular derivada de riñón
de bovino adulto y posterior secuenciación, Glazov et al. (2009), identificaron 219
miRNAs bovinos conocidos y 268 nuevos, algunos de los cuales están implicados
en la respuesta inmune del animal a la presencia del virus.

En cerdos, Tao y Xu (2013) estudiaron miARN durante el destete y el estrés y
demostraron la participación de miARNs expresados diferencialmente en el meta-
bolismo intestinal, la respuesta al estrés y funciones inmunes. Ye et al., (2012)
examinaron miARNs en el duodeno de lechones destetados infectados con Escheri-
chia coli, sensibles y resistentes e identificaron 12 candidatos miARNs (SSC-miR-143,
SSC-let-7F, SSC-miR-30e, SSC-miR 148a, SSC-miR-148b, SSC-miR-181, SSC-miR-
192, SSC-miR-27b, SSC-miR-15b, SSC-miR-21, SSC-miR-215 y SSC-miR-152)
marcadores de la enfermedad.
A partir de tejido de pulmón de cerdos infectados con Actinobacillus pleuropneu-
moniae, Podolska et al., (2012) identificaron miR-664-5p, miR-451 y miR-15a como
candidatos prometedores implicados en la respuesta a la infección bacteriana.
El conocimiento detallado de cómo diferentes patógenos, de importancia en la
producción ganadera, dan lugar a modificaciones epigenéticas que modifican la res-
puesta a la enfermedad, puede ayudar al desarrollo de estrategias para gestionar con
eficacia las enfermedades del ganado. Lo cual requiere de esfuerzos coordinados para
hacer disponibles los mapas del epigenoma de los diferentes tipos de células inmunes
en el ganado con fines de explotación para mejorar la salud de los animales.
Epigenética y la herencia transgeneracional. Reproducción Animal

No hay ninguna duda acerca del principio de que los genotipos heredados defi-
nen los fenotipos, pero la cuestión sigue siendo, sin embargo, si los fenotipos
estables podrían ser también heredados vía paterna independientemente de la
secuencia genética. Los datos recientes sugieren que las experiencias de comporta-
miento del padre se pueden transmitir a través de líneas germinales masculinas. El
desafío es delinear un mecanismo plausible. En la última década se ha propuesto
que los mecanismos epigenéticos están implicados en la transmisión multigenera-
cional de fenotipos y herencia transgeneracional. La perspectiva de que experiencias
ancestrales se escriben en el epigenoma tiene enormes implicaciones para la com-
prensión del comportamiento, la salud y la enfermedad.
La herencia transgeneracional ha sido descrita tanto en animales como en plan-
tas y se produce cuando un factor ambiental provoca un cambio permanente en el
epigenoma de un gameto, este genoma modificado y sus fenotipos asociados pueden
ser transgeneracionalmente transmitidos a las generaciones subsiguientes. La heren-
cia transgeneracional describe un fenómeno por el que determinadas modificaciones
y cambios, producidos como consecuencia de la acción de agentes externos sobre
el individuo, son heredados por su descendencia y por las generaciones siguientes.
Esta herencia depende de que los cambios afecten a las células primordiales, por lo
que los estados iniciales del desarrollo son los más susceptibles.
Los biólogos observaron por primera vez esta herencia epigenética transge-
neracional en las plantas. Los tomates, por ejemplo, pasan marcas químicas que
controlan la maduración a lo largo de las sucesivas generaciones.
Las raíces de la herencia pueden extenderse más allá del genoma, pero los
mecanismos siguen siendo un enigma. El tema sigue siendo controvertido, en parte
porque se remonta a las teorías desacreditadas de Jean-Baptiste Lamarck, el científico
francés del siglo XIX que propuso que los organismos transmiten caracteres adqui-
ridos a las generaciones futuras. Para muchos científicos modernos, eso produjo un
cierto temor a continuar la investigación por esa vía.
La revolución de la Epigenética se inició con intensidad en la década de los 2000,
cuando los científicos comenzaron a aceptar que los factores ambientales (desde la
maternidad negligente a una alta contaminación ambiental o de grasas en la dieta) pue-
den influir en la adición o eliminación de marcas químicas en el ADN (Hughes, 2014)
y estas marcas epigenéticas se transmiten de generación en generación.
Ejemplos claros de la impronta genética que afecta a la línea parental se conoce
bien en los bóvidos y en partícular en la especie Bos taurus. En esta especie se han
visto genes que se encuentran implicados en fenómenos de impronta en el hipotá-
lamo: los genes PEG3, MEST/PEG1 y NECDIN4 están sometidos a expresión
monoalélica, exclusivamente paterna regulada por la impronta genética y son fun-
damentales para el desarrollo de los centros hipotalámicos. Otro gen muy bien
descrito es el gen IGF2, factor de crecimiento ligado a la insulina, con efectos en el
crecimiento y en el desarrollo. Este gen se expresa solo por línea paterna, mientras
que está imprintado por línea materna. (Postiglioni et al. 2009 y 2011).
La presión para mejorar económicamente importantes rasgos del ganado ha
aumentado enormemente y este aumento se ha asociado con la disminución de la
fertilidad. Como resultado de ello, se aplican de forma general las técnicas de repro-
ducción asistida in vitro, la producción de embriones y células somáticas de
transferencia nuclear/clonación para mejorar la eficiencia reproductiva en animales
de granja. Sin embargo, la eficacia del desarrollo de los embriones producidos por
estas tecnologías es muy diferente de sus homólogos en vivo. Hay evidencias que
indican que las tecnologías de reproducción asistida posiblemente interfieren con la
impronta durante la manipulación de los gametos o la pre-implantación de embrio-
nes. (Urrego et al., 2014). La observación de la reprogramación de la metilación en
los embriones clonados llevó a la idea de que la desmetilación y la metilación de novo,

no se lleva a cabo adecuadamente en embriones clonados en comparación con el
desarrollo embrionario normal. Se ha observado un fracaso de la reprogramación
de la modificación de histonas en embriones clonados de bovino. En comparación
con los fetos normales, Couldrey y Lee (2010) observaron anomalías sutiles de meti-
lación del ADN en los fetos clonados en mitad de la gestación. Por lo tanto, los
animales clonados están plagados de problemas como complicaciones respiratorias,
complicaciones hepáticas, el síndrome de descendencia grande y disfunciones de la
placenta. En consecuencia, las tecnologías de reproducción asistida son responsables
de una parte de la alteración epigenética durante el desarrollo.
Los miRNAs también desempeñan importantes funciones reguladoras en los
procesos de reproducción del ganado, incluidos la función ovárica, el desarrollo
folicular, el ciclo estral, el desarrollo fetal, el desarrollo embrionario y la esperma-
togénesis. Se ha caracterizado la expresión de miARNs en el ovario vacuno y porcino
(Salilew-Wondim et al., 2014), se han evidenciado los patrones de expresión de
miARNs en células de la granulosa de folículos subordinados y dominantes y su
posible implicación en el reclutamiento folicular, en la selección y en el dominio
durante la fase lútea del ciclo estral bovino.
Otras funciones de miRNAs en la reproducción incluyen la prevención de la
diferenciación temprana de células de la granulosa, la mediación de la respuesta de
las células de la granulosa del factor de crecimiento transformante B1 en los folículos
pre-antrales y la producción de estradiol el apoyo de la supervivencia de las células
de la granulosa durante la ovulación, la inhibición de la expresión del factor anti-
angiogénico durante luteogenesis (Otsuka et al., 2008) y los reguladores de la
transición folicular-lútea (McBride et al., 2012).
La elucidación del papel de las marcas epigenéticas en los efectos observados
después de la aplicación de las tecnologías de reproducción asistida, muestran que
estas tecnologías perturban los procesos normales del desarrollo de la descendencia.
Dicha información es crucial, ya que determinará las condiciones en que deben o
no deben utilizarse estas tecnologías.
Epigenética en crecimiento y desarrollo animal

Las modificaciones epigenéticas en los mamíferos tienen papeles esenciales e
importantes de la reprogramación del genoma y en la expresión de los genes que
controlan el crecimiento y el desarrollo. El fenómeno de la impronta de genes se ha
demostrado que regula una amplia gama de procesos biológicos incluyendo el cre-
cimiento fetal y el desarrollo, el metabolismo y el comportamiento. Se sabe que la
impronta genómica juega un papel fisiológico en el metabolismo y en la composi-
ción corporal durante toda la vida y, como tal, contribuye a la variación y a la
expresión de los rasgos complejos. Magee et al. (2014) resumieron los efectos de las
marcas epigenéticas en el crecimiento, el desarrollo y la productividad del ganado.
El examen del genoma completo reveló el efecto de la metilación del ADN sobre
el desarrollo de determinados músculos.
En diferentes etapas del desarrollo en el ganado, el estado de metilación del
ADN se demostró que inhibía la expresión del gen IGF2 (Huang et al., 2014). Ade-
más, se han identificado cambios en la metilación del ADN en todo el genoma en
células musculares ovinas (Couldrey et al., 2014) y en el músculo esquelético en cer-
dos jóvenes y de mediana edad (Jin et al., 2014). En otro estudio, el examen del efecto
de las dietas maternas, con concentración baja y alta de almidón durante la gestación,
mostró una expresión diferencial de tres genes (H19, IGF2R y DNMT3) en el mús-
culo longissimus dorsi, en terneros (Wang et al., 2015).
Desde la primera experiencia de clonación de la oveja Dolly, una amplia gama
de tejidos somáticos han sido utilizados para clonar con éxito una variedad de espe-
cies, incluyendo el bovino, ratón, cabra, gatos y cerdos. Sin embargo, la eficacia es
muchas veces insatisfactoriamente baja debido a la reprogramación incompleta de
los embriones obtenidos mediante la transferencia nuclear de células somáticas
(SCNT). De hecho, se ha demostrado la evidencia considerable de los factores epi-
genéticos como la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Varios
inhibidores de las enzimas histona desacetilasas (HDACI) se han utilizado para mejo-
rar los resultados del desarrollo de embriones clonados. Entre estos inhibidores
figuran el scriptaid, butirato de sodio (NABU), ácido valproico (VPA), bishydroxa-
mide ácido m-carboxycinnamic (CBHA), la tricostatina A (TSA), oxamflatina, ácido
hidroxámico suberoilanilida (SAHA), LBH589, CUDC-101, PXD101. Jin et al., 2016,
demuestran que el uso de MGCD0103, que inhibe las isoformas de clase I de HDAC
e induce hiperacetilation de las histonas H3 y H4, favorece el desarrollo embrionario
de embriones porcinos obtenidos por transferencia de células somáticas.
En general, el incremento de los niveles de la acetilación de histonas (hipera-
cetilación) están asociados con que se produzca el proceso transcripcional, mientras
que los niveles bajos de acetilación de las histonas (hipoacetilación) están asociados
con la represión de la expresión génica.
Estos hallazgos indican que los factores epigenéticos desempeñan papeles crí-
ticos en la expresión de genes, en los procesos celulares y en el desarrollo del tejido
muscular en diferentes especies de ganado.

Aplicaciones de la Epigenética en la Producción Animal
Las marcas epigenéticas están influídas por una amplia variedad de factores
tales como la nutrición, el cuidado materno, la enfermedad y el estrés y, a su vez,
ejercen una enorme influencia en el genoma a través de efectos sobre la expresión
génica y el resultado fenotípico en diferentes condiciones. La ganancia diaria en el
ganado es el resultado de la interacción entre las prácticas mejoradas de gestión
(incluyendo la forma en que los animales son alimentados, reproducidos, y criados),
el genoma y el medio ambiente. Todo ello es lo que da lugar a que se produzcan los
fenotipos resultantes.
Además, el uso de la información genómica en los sistemas de mejora del
ganado y la obtención de datos de genotipo, se ha convertido en un área de investi-
gación altamente priorizada. La precisión de la selección genómica también conocida
como los valores genómicos estimados (GEBV) se basa en la asociación entre
los genotipos, fenotipos e información del pedigree. La aplicación de los GEBV ha
propiciado, en la mayoría de los sistemas de mejora de productos lácteos y en la cría
de cerdos, el poder hacer una selección de los animales a una edad temprana y el
acortar los intervalos generacionales. Cada vez son menos los toros jóvenes que son
sometidos a la progenie de pruebas y matrices de valores promedio de cría, debido
a la precisión de la pre-selección sobre la base de los GEBV. Por lo tanto, el uso de
la información genómica en esquemas de selección ha dado lugar a una mayor pro-
ductividad y también puede conducir a esquemas de mejora más sostenibles y
rentables. Sin embargo, también se sabe que solo la información genómica no tiene
en cuenta la totalidad de la variación hereditaria en los fenotipos del ganado. Ya que,
como se ha demostrado, los marcadores epigenéticos estables pueden ser utilizados
como herramientas de pronóstico para ciertos rasgos fenotípicos en los seres huma-
nos; por lo tanto, la acción de las marcas epigenéticas, junto con sus intrincadas
relaciones, está transformando la comprensión de la regulación y los efectos sobre
los rasgos fenotípicos del ganado. No hay duda de que la regulación epigenética
podrá tener profundas implicaciones en el desarrollo de rasgos del ganado tales
como la salud, la reproducción, el desarrollo, el comportamiento, la nutrición y la
producción de leche y de carne. Falta conocer los mecanismos epigenéticos para el
conocimiento completo de la expresión de rasgos en la producción animal y en la
etiología de las enfermedades y son, probablemente, responsables de una parte de
la variación que falta conocer en las características de producción y de una parte
de la heredabilidad que no se contabiliza en la estructura genética de los sistemas de
evaluación.
Será mucho mejor, contar con mayor precisión la importante fuente de varia-
ción fenotípica que supone la epigenética, lo que reducirá el número de registros
requeridos de las hijas para realizar estimaciones verdaderamente fiables de los efec-
tos verdaderos de la genética sobre las expresiones fenotípicas de los animales de
producción.
Para dar cuenta de la contribución epigenética en el verdadero valor genético
de un individuo, debe considerarse la posibilidad de redefinir la información utilizada
para el cálculo de los GEBV. Por lo tanto, se espera que la precisión de los GEBV
de un individuo aumentará cuando las asociaciones incluyan tanto la información
genómica como la epigenómica. Sin embargo, estos marcadores epigenéticos tienen
que ser estables o mostrar evidencia de haber sido heredados transgeneracional-
mente. Por otra parte, la comprensión de cómo actúan ciertos factores
desencadenantes, como la dieta o las estrategias de gestión, podría conducir a mejo-
res prácticas de manejo para aumentar la productividad.
Desafíos y progreso de la Epigenética en las especies ganaderas

Con los avances de las tecnologías de secuenciación del ADN, se está eva-
luando la proporción genómica de la variación en los rasgos fenotípicos del ganado,
pero esto mismo no se realiza con respecto a la proporción epigenómica. Las modi-
ficaciones epigenómicas, al igual que las mutaciones del ADN, puede tener efectos
perjudiciales o neutros y, además, tienen el potencial para adaptarse y responder a
las señales ambientales con gran impacto en la herencia y en la cría. Los efectos de
los mecanismos de regulación epigenética deben, sin embargo, ser analizados con
precisión para determinar la aplicabilidad. Desafortunadamente, las actividades de
investigación epigenéticas en las especies de animales de granja están actualmente
limitadas en comparación con el extenso trabajo en los seres humanos. Esto se debe,
en parte, al conocimiento insuficiente, a las herramientas limitadas, a la escasez de
fondos y a la falta de una red global de investigadores.
Es necesaria una ampliación del conocimiento de los mapas epigenéticos para
la correcta comprensión de la contribución del epigenoma a los diferentes procesos
biológicos. La importancia de los mapas epigenómicos de los diferentes tipos de
células, órganos y tejidos en las especies de ganado es algo incontestable.
En los seres humanos, se han desarrollado las herramientas que facilitan la
investigación epigenética y ello permite la elucidación de las contribuciones epige-
néticas en el desarrollo de las enfermedades. Estos mapas han permitido conocer

cómo los factores epigenéticos conducen a la aparición de distintos fenotipos. El
conocimiento del epigenoma ha contribuído a una mayor comprensión de los meca-
nismos de desarrollo humano, incluyendo las variaciones fenotípicas entre las
poblaciones, la etiología de las enfermedades y el efecto de las agresiones ambien-
tales, entre otras. Ahora se sabe que aunque el genoma, de los más de 200 tipos de
células presentes en el cuerpo humano, es el mismo, es el epigenoma el que sirve
para instruir los patrones de expresión génica entre los diferentes tipos de células,
en respuesta a las diferentes señales y en las diferentes etapas de desarrollo. Por lo
tanto, el conocimiento del epigenotipo a los resultados fenotípicos en las diferentes
especies de ganado y una mejora en la financiación de los estudios pueden atraer a
que haya un mayor número de científicos que se interesen por la investigación de la
epigenética en animales y por ello poder contribuir al descubrimiento y a la aplica-
ción de las marcas epigenéticas en la producción animal.
Oportunidades de progreso
La aplicación de la información epigenómica en la cría de ganado dependerá
de la disponibilidad de la secuencia del genoma de la especie en cuestión. La secuen-
ciación de los bovinos, cerdos, ovejas y de cabra ya se ha completado (Dong et al.,
2013; Jiang et al., 2014), por lo que este primer paso ya está dado; ahora solo falta ir
completando el mapa epigenómico de las distintas células y tejidos animales.
Los avances en las tecnologías de secuenciación masiva y la caída del coste de
la secuenciación han permitido avances en la investigación genómica y en la inves-
tigación epigenómica en humanos y ratones. Se espera que estas herramientas se
podrán utilizar para generar información epigenómica en especies de ganado y por
lo tanto identificar marcas epigenéticas que puedan ser incluidas en los programas
de mejora del ganado. Igualmente, se permitirá la posibilidad de orientar elementos
epigenómicos específicos para proporcionar potentes herramientas en la manipula-
ción de la regulación de genes y en los estudios de asociación del epigenoma con
enfermedades complejas. Por otra parte, los avances en las tecnologías de secuen-
ciación del ARN están permitiendo el descubrimiento de los genes miARNs en las
especies de ganado y su papel en la regulación genética.
El progreso logrado a través de las metodologías tradicionales de la cría de ani-
males en los últimos años se ha basado en la selección sobre la base del fenotipo.
Pero hay que tener en cuenta que el fenotipo es el resultado de la interacción del
genotipo, del epigenotipo y de otros factores. Por lo que tanto la información genó-
mica como la epigenómica podrían haber sido aplicadas involuntariamente en la
mejora genética de los animales a lo largo del tiempo. Teniendo en cuenta pruebas
abrumadoras de que las marcas epigenéticas contribuyen a la aparición de diferentes
fenotipos en las especies de ganado, es necesario que el objetivo principal para la pró-
xima década sea acelerar la investigación epigenética para permitir la comprensión
de cómo las marcas epigenéticas influyen en los fenotipos del ganado. La información
epigenómica puede complementar la información genómica y proporcionar una
mejor comprensión de las fuerzas que dan lugar a los fenotipos y aplicarlas en la
mejora de las razas y especies de ganado y en las prácticas de gestión.
Conclusión
Es evidente que las marcas epigenéticas que incluyen la metilación del ADN,
las modificaciones de las histonas y los ARN no codificante contribuyen a la regu-
lación de los procesos biológicos en el ganado con efectos directos e indirectos
sobre la reproducción, el crecimiento, la salud y los rasgos de importancia econó-
mica. Diferentes variantes genéticas y epigenéticas interactúan con los factores
ambientales (por ejemplo, nutrientes, patógenos, etc.) para definir variaciones indi-
viduales y los resultados fenotípicos. Los avances en las tecnologías de genómica
han hecho posible la inclusión de la información genómica en los actuales progra-
mas de cría. Pero hay que tener en cuenta que solo la información genómica no es
la contribuyente de todas las variaciones fenotípicas en los caracteres de producción
del ganado. La acumulación de pruebas continúa asociando las marcas epigenéticas
con diferentes resultados fenotípicos en las especies de ganado que apuntan a la idea
de que la variación fenotípica explicada en el ganado también es debida a factores
epigenéticos. Es necesario saber cómo influyen las marcas epigenéticas sobre la apa-
rición de las enfermedades y sobre la producción e incluir esta información para
aumentar la productividad animal y la sostenibilidad.
Un factor clave en este campo es conocer la heredabilidad de cada marca epi-
genética de una generación a otra, lo que permite aumentar el éxito de las terapias
génicas.
Estos últimos descubrimientos han llevado a considerar no sólo la expresión
de los genes, sino también la manera en que dicha expresión puede ser modificada
por factores ambientales. Esta interacción genes–ambiente es necesaria para que
actúen los mecanismos que regulan y producen un fenotipo normal y equlibrado,
pero también, como se ha señalado, es el origen de muchas patologías. La regulación

epigenética se hace por medio de cambios, como es la adición de metilos, la modi-
ficación de histonas o los efectos de los ARNs no codificantes. Todo ello puede
llevar a que se den alteraciones en los lugares de acción de las enzimas, y como resul-
tado, se pueden tener pérdidas en la estabilidad de dichas regiones. Por lo tanto, estas
regiones se vuelven más sensibles a que en ellas se den variaciones cromosómicas o
que se llegue a transformar la célula por pérdidas en el mecanismo de control del
crecimiento o por activación de la apoptosis y den lugar a cambios en el fenotipo y
a una alta posibilidad del desarrollo de anomalías y por ende de enfermedades.
El futuro está abierto.
La Epigenética no se opone a la Genética, sino que discurre paralela a ella. Sin
Genética, no hay Epigenética; y ésta no puede sustituir a la primera. Oponer Epi-
genética a Genética es un absurdo: la mutación de un gen que codifica una ADN
metilasa modificada y las marcas epigenéticas son un evento genético.
No es una respuesta contundente contra los que apoyan el determinismo gené-
tico, y echa por tierra todo el conocimiento anteriormente alcanzado. Lo que
sabemos es que el genoma no es el único actuante; como hemos ido viendo en
numerosos ejemplos, y otros muchos más que se conocen, hay mucho más que la
simple información de bases nitrogenadas del ADN en la expresión de los genes.
El reto ahora, es llegar a conocer con claridad cómo interactúan los genes entre sí y
con el ambiente y cómo y por qué se crean las marcas epigenéticas que se heredan
a las generaciones siguientes sin modificar el ADN.
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Q
Capítulo VII
HERRAMIENTAS BIOTECNOLÓGICAS QUE CONTRIBUYEN
A LA MEJORA GENÉTICA DE LOS ANIMALES DOMÉSTICOS
La mejora de los animales domésticos y de las plantas que sirven de alimento

a la humanidad siempre ha estado presente. Ganaderos y agricultores han sabido
que una buena alimentación, sanidad, higiene, y una buena base genética son los
parámetros principales para obtener una óptima producción de carne o de leche, o
una buena cosecha.
Con el desarrollo de la Ciencia y de la Biotecnología se han incrementado las
herramientas a aplicar para mejorar todos los anteriores parámetros en la mejora.
La Mejora genética está basada en el principio central P = G + E, es decir, el
fenotipo de un animal (P) es el producto final de la interacción entre su genotipo o
aptitud genética intrínseca (G) y su entorno o ambiente determinado (E).
La selección de los progenitores para mejorar la descendencia, tiene en cuenta
mejorar la composición genética y las condiciones del ambiente. Estas condiciones
comprenden todos los factores no genéticos y que están actuando sobre los genes
para modificar su expresión en un sentido o en otro. Por ello, a todos los aspectos
tradicionales anteriormente descritos, como la alimentación, sanidad, higiene, etc.,
en estos últimos años se están incorporando aquellos factores epigenéticos que tam-
bién actúan sobre la expresión de los genes, sin modificar la composición genética
o secuencia del ADN.
La Biotecnología en general ha permitido obtener métodos de mejora del
ganado, gracias al desarrollo de la ingeniería genética que, por ejemplo, puede modi-
ficar las especies forrajeras para mejorar la nutrición, se pueden obtener
microorganismos modificados genéticamente para producir aditivos alimentarios e
Capítulo VII: Epigenética. Transcriptomas y regulación epigenética en los animales domésticos 117
incluso modificar la flora intestinal, se obtienen vacunas en la lucha contra las prin-
cipales enfermedades, hormonas, etc., entre otras muchas aplicaciones más.
En este capítulo sólo se van a considerar las principales aplicaciones que la
biotecnología ha proporcionado a la mejora genética, es decir, a mejorar la compo-
sición genética (G), dentro de la ecuación central anterior.
Hasta ahora, la selección de los reproductores, machos y hembras, sólo podía
hacerse sobre los caracteres heredados y exhibidos en la descendencia con variabi-
lidad genética. Eran los rasgos caracterizados por la diferente heredabilidad que
presentaban esos caracteres. Se pretendía obtener un progreso genético, cuya tasa,
llamada también respuesta a la selección, es una función de la variación genética, de
la presión de selección, es decir, la precisión en la identificación de los progenitores
genéticamente superiores; del intervalo entre generaciones, que significa que cuanto
más corto es el intervalo de generación, más rápido será el progreso genético; y de
la intensidad de la selección, los individuos a seleccionar cuanto más se desvíen del
valor medio de reproducción con respecto a sus contemporáneos, mayor será la
mejora genética que producirán.
En la actualidad, se está aplicando la Biotecnología para mejorar el progreso
genético y esto se hace a través de 4 factores: aumentar la variación genética, aumen-
tar la presión de selección, reducir el intervalo entre generaciones y aumentar la
intensidad de selección.
Por lo que se ha desarrollado una amplia aplicación en:
1) Tecnologías reproductivas.
2) Genómica ganadera y selección asistida por marcadores (MAS).
3) Producción de animales transgénicos, y
4) Metodología CRISPR, una verdadera revolución, en la aplicación en ani-
males.
1) Tecnologías reproductivas
Entre las tecnologías reproductivas que se han desarrollado se encuentran:
• La inseminación artificial (AI), de forma generalizada desde la congelación
del semen. Es la tecnología más ampliamente utilizada en la producción de ganado,
que ha permitido la selección de los sementales y la utilización de su semen en gran-
des números de hembras, contribuyendo a una clara mejora de la producción en el
ganado lechero, por ejemplo, aumentando la precisión de la selección a pesar del
aumento asociado en el intervalo generacional.
• La multiovulación y la transferencia de embriones (MOET), aumen-
tando el número de descendientes. Lo cual aumenta la mejora genética, mejorando

la intensidad de selección. En el ganado reduce el intervalo entre generaciones, ya
que de esta forma se basa en la valoración de las hermanas del futuro progenitor,
en lugar de en sus hijas.
• La recogida de ovocitos (OPU), maduración “in vitro” (IVM) y ferti-
lización “in vitro” (FIV), con ello aumenta tanto la precisión como la intensidad
de selección; ya que mientras el número de embriones que se pueden obtener de
una vaca usando MOET, está alrededor de 20 por año, utilizando estas metodologías
se multiplica por 5. (George, 1997).
• La clonación de embriones, el hecho de que las células de un embrión en
estado de mórula y blástula sean totipotentes, de cada una de estas células pueden
obtenerse nuevos embriones que serán transferidos a hembras receptoras para su
gestación, dando lugar a la producción de grandes cantidades de clones de animales
valorados genéticamente e incluso seleccionando el sexo deseado de forma preim-
plantacional. De esta forma, se modifica la respuesta genética mediante la intensidad
y la precisión de selección y el intervalo entre generaciones. (Figura 1).
Figura 1: Esquema de clonación de embriones mediante micromanipu-

lador.
• La criopreservación de gametos y embriones: La mayoría de los métodos

descritos solo son efectivos cuando se usan conjuntamente con métodos de conge-
lación de gametos y embriones. Además, la criopreservación juega un papel crucial
en programas de conservación destinados a mantener la diversidad genética.
2) Genómica ganadera y selección asistida por marcadores (MAS)
Ya se han identificado un gran número de marcadores genéticos cuya utiliza-
ción permite localizar los genes que controlan los caracteres de interés en
producción y manejo animal. Esta localización es el primer paso en el proceso deno-
minado clonación posicional para aislar el gen de interés o la mutación. Por ejemplo,
pulsando en la dirección indicada a continuación, pueden observarse, los genes loca-
lizados hasta el momento, en el ganado bovino, tanto los genes que controlan
caracteres monogénicos (un gen un carácter), como los poligénicos o loci de carac-
teres cuantitativos (QTL), a los que pertenecen la mayoría de los caracteres de
producción (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/?org=bos-taurus.).
Ya se ha demostrado que tanto en el crecimiento y las características de la canal
en cerdos y en la producción de leche en vacuno, se ha obtenido una buena selección
de los progenitores mediante el enfoque de la utilización de los QTL. Es lo que se
llama la selección asistida por marcadores (MAS), la cual aumenta la respuesta gené-
tica afectando a los cuatro factores relevantes: aumentar la variación genética,
aumentar la precisión de la selección, reducir el intervalo de generaciones y aumentar
la intensidad de selección.
El beneficio de la MAS es mayor para rasgos con baja heredabilidad y cuando
el marcador explica una mayor proporción de la varianza genética que el rasgo eco-
nómico. Se puede obtener alrededor del 50% de ganancia genética adicional si el
marcador explica el 20% de la varianza genética aditiva y el rasgo económico tiene
una heredabilidad de 0.2. (Georges, 1997). La MAS también facilita una mayor tasa
de ganancia genética al permitir la medición en poblaciones jóvenes, reduciendo así
el intervalo entre generaciones.
Dentro de los marcadores genéticos, basados en el polimorfismo genético de
los individuos de una población y que permite estudiar la variabilidad genética, se
encuentran los tradicionales como los polimorfismos en enzimas, en los sistemas de
grupos sanguíneos y antígenos leucocitarios y que han sido reemplazados por el
polimorfismo a nivel de ADN, tanto nuclear (Jeffreys y Morton, 1987) como mito-
condrial (Loftus et al., 1994).
El primer polimorfismo de ADN que se usó ampliamente para la caracteriza-
ción y análisis del genoma fue el polimorfismo de la longitud del fragmento de
restricción (RFLP) (Southern, 1975). Se han usado secuencias de minisatélites
de aproximadamente 60 bases repetidas cientos o miles de veces, en un lugar único

dentro del genoma para generar huellas digitales de ADN típicas de individuos den-
tro de las especies (Jeffreys y Morton, 1987).
También se ha utilizado el ADN polimórfico amplificado aleatoriamente
(RAPD) (Williams et al., 1990) para la caracterización genética de organismos. La
técnica utiliza cebadores cortos (hasta 10 bases) para amplificar el ADN nuclear en
la PCR. El procedimiento no requiere el conocimiento de la secuencia de ADN en
estudio; los cebadores están diseñados al azar. La base del polimorfismo detectado
por este método es que los productos se generan en PCR. García y Arruga en 2004
y 2005, utilizaron esta metodología para determinar diferencias en el ADN de espe-
cies avícolas como la Perdiz Roja (Alectoris rufa), Perdiz griega (A. graeca) y la chukar
(A. chukar).
Llambí et al., 2008, analizan dos poblaciones de perros de la raza Cimarrón
Uruguayo utilizando un juego de los 11 marcadores RAPD polimórficos con la fina-
lidad de comparar grupos de perros descendientes del núcleo fundador de la raza
con poblaciones más lejanas dentro del mismo país. El índice de bandas compartidas
obtenido por estos investigadores resultó elevado. De estos trabajos, se concluyó,
que las poblaciones estudiadas presentaban una alta identidad genética pertene-
ciendo a un núcleo genético común.
Muy utilizados han sido los marcadores microsatélites (Weber y May, 1989)
que son secuencias de un número reducido de bases (2-3), siendo las más comunes
las repeticiones de dinucleótidos muy abundantes en los genomas de los organismos
superiores. El polimorfismo de los microsatélites toma la forma de variación en el
número de repeticiones en cualquier locus dado y generalmente se analiza como la
variación de la longitud de fragmentos que presenta cada alelo que se evidencia
mediante los productos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ADN
genómico. Para ello se utilizan cebadores que flanquean la secuencia repetida elegida
y específica para un locus dado (Kemp y Teale, 1991). La facilidad de identificación
y de determinación de la secuencia (Moore et al., 1992) y la necesidad de pequeñas
cantidades de ADN son algunas de las ventajas de los microsatélites. Además, dado
que el polimorfismo de microsatélites se puede describir numéricamente, se prestan
para el manejo y análisis de datos computarizados (Teale et al., 1994).
Los marcadores microsatélites han servido para un gran número de estudios
en la casi totalidad de las especies de animales domésticos y, dentro de ellas, de
numerosas razas, permitiendo poner en evidencia las diferencias genéticas existentes
y establecer los árboles filogenéticos. En una magnífica contribución a un mayor
conocimiento de la estructura y de la variabilidad genética, de las relaciones filoge-
néticas, del proceso evolutivo. Gagliardi et al., 2011 realizan la caracterización
genética del perro Cimarrón Uruguayo mediante una batería de estos marcadores.
Y lo mismo en las especies de animales silvestres. Así Ansón et al., 2013 y 2014, estu-
dian la composición genética de la Perdiz Roja, mediante marcadores microsatélites,
obteniendo una diferenciación genética que les permitió analizar las distancias gené-
ticas con otras especies de perdiz.
Últimamente se ha generalizado el uso de los marcadores genéticos consisten-
tes en la variación de una sola base nucleotídica (SNP) (Single Nucleotide
Polymorphisms). Por ejemplo, un SNP puede reemplazar el nucleótido citosina (C)
con el nucleótido timina (T) en un cierto tramo de ADN. Los SNP son los polimor-
fismos más comunes que configuran la variación genética en un organismo. Se
calcula que el 90% de la variación genética se debe a polimorfismos del tipo SNP.
Dado su gran número, están disponibles en diferentes regiones de un gen y en regio-
nes genómicas estructurales. Tambíen pueden localizarse dispersos en otras regiones
del genoma (Ej. en intrones de genes estructurales, en regiones intergénicas).
Los estudios de asociación de genoma completo son una forma relativamente
nueva para identificar genes implicados en enfermedades, o polimorfismos genéticos
que puedan proporcionar una estimación de la variabilidad genética entre animales
de una misma población, raza, etc. y realizar estudios comparativos. Este método
busca en el genoma estas pequeñas variaciones, que pueden ser cientos o miles de
SNP al mismo tiempo.
El análisis de SNP puede realizarse sin requerir separación de ADN por
tamaño y, por lo tanto, puede automatizarse en formatos de ensayo de alto rendi-
miento. La naturaleza dialélica de los SNP ofrece una tasa de error mucho más baja
en la llamada de alelos y aumenta el nivel de coherencia entre los laboratorios. Estas
ventajas han dado lugar a que los SNP se conviertan cada vez más en marcadores
de elección para la identificación precisa del genotipo y el análisis de la diversidad.
Los Chips de alta densidad de SNP, (Ej. genotipado a gran escala con chips 50k,
54.000 SNPs en bovinos), han permitido el avance de la mejora genética. Cuando
se habla de selección genómica con este tipo de marcadores sería como aplicar MAS
a gran escala. En bovinos, se ha podido predecir el valor genético de los animales
utilizando marcadores SNPs a gran escala, en caracteres de baja heredabilidad o difí-
cil medición por su coste. A la selección de reproductores basada en este tipo de
predicciones se le denomina Selección Genómica. Para realizar una mejor selección
de reproductores se utilizan las denominadas DEP mejorada (Diferencia esperada
en la progenie mejorada). Éstas se calculan con la información brindada, por las
DEP genómicas y las DEP tradicionales, Navajas et al., 2012.

Los estudios de SNP han proporcionado información valiosa a la hora de
identificar variaciones genéticas en las diversas especies de animales domésticos. Así
García y Arruga, en 2006 y 2007, realizan análisis de SNP y a través de los estudios
de los polimorfismos presentes en las poblaciones de Perdiz Roja, chukar y griega,
llegan a determinar patrones específicos para cada especie con el objetivo de dife-
renciar los ejemplares que pertenecen a las especies en pureza de los individuos que
han sido objeto de hibridación entre dichas especies.
Llambí et al., 2014, estudian por técnicas de PCR y secuenciación, dos SNPs
bialélicos (M307A/G y M229C/T) del gen Fut-1, en poblaciones de cerdos locales
(Pampa Rocha), cerdos híbridos comerciales y cerdos de razas puras comerciales.
En los tres grupos de cerdos estudiados se encontraron los dos polimorfismos
con alta variabilidad alélica. En el grupo de la raza local Pampa Rocha, identificaron
una frecuencia más alta del genotipo asociado con resistencia a diarrea postdestete.
Otra de las aplicaciones de los SNPs es en estudios de farmacogenética.
Gagliardi et al., 2015, realizan estudios de SNPs en cuatro razas caninas, para poder
identificar mediante estos marcadores SNPs ligados a unos genes determinados
cuyas mutaciones están implicadas en las respuestas negativas a determinados fár-
macos utilizados en la clínica veterinaria.
La secuenciación masiva del genoma es la última forma de caracterización
genética. La secuenciación ha sido tradicionalmente costosa y laboriosa, pero con
el advenimiento de la secuenciación automática, ha cambiado rápidamente.
El primer científico que desarrolló una técnica para poder leer la información
genética fue Frederick Sanger, que recibió el Premio Nobel de Química en dos oca-
siones. Su trabajo como bioquímico en la Universidad de Cambridge posibilitó el
desarrollo del ‘método Sanger’ de secuenciación del ADN, en 1975, consistente en
copiar el proceso natural de replicación del ADN.
Aunque este tipo de secuenciación permitía secuenciar sólo fragmentos más
o menos largos, pero siempre reducidos y era preciso conocer la secuencia de los
genomas de manera completa. Para evitar estos inconvenientes han nacido las lla-
madas técnicas de secuenciación masiva, o también llamadas secuenciación de
segunda generación, del inglés next-generation sequencing (NGS), que presentan
una gran capacidad para secuenciar millones de fragmentos de ADN, a un precio
mucho más reducido.
La secuenciación completa del exoma (todos los exones de un genoma) y la
secuenciación completa del genoma, son dos métodos que se utilizan cada vez más
ya que permiten la secuenciación rápida de grandes cantidades de ADN.
La secuenciación completa del exoma permite identificar variaciones en la
región codificante de proteínas de cualquier gen. Debido a que la mayoría de las
mutaciones conocidas que causan enfermedades se producen en los exones, se cree
que la secuenciación completa del exoma es un método eficiente para identificar las
posibles mutaciones causantes de tales enfermedades.
Sin embargo, los investigadores han descubierto que las variaciones de ADN
fuera de los exones pueden afectar la actividad de los genes y la producción de pro-
teínas conduciendo a trastornos genéticos, estas variaciones no las detectaría la
secuenciación completa del exoma. De aquí, que se haya desarrollado el segundo
método de secuenciación masiva que comprende la secuenciación del genoma com-
pleto, con lo cual se determina el orden de todos los nucleótidos del ADN de un
individuo y las variaciones en cualquier parte del genoma.
3) Animales transgénicos
Un animal transgénico es un animal cuyo ADN hereditario se ha aumentado
mediante la adición de otro ADN procedente de un organismo diferente a través de
técnicas del ADN recombinante. La transferencia de genes o construcciones génicas
permite la manipulación de genes individuales en lugar de genomas enteros. Se han
producido avances espectaculares en la tecnología de transferencia de genes en las
últimas décadas. Se han obtenido animales transgénicos en cerdos, ovejas, conejos
y bovino.
La transgénesis ofrece una oportunidad considerable para los avances en Medi-
cina y Agricultura. En el ganado, la capacidad de insertar nuevos genes que controlan
caracteres tan importantes, desde el punto de vista económico, como la fertilidad,
o la producción de carne y leche, suponen un gran avance en la obtención de ani-
males comercialmente, superiores. Otra oportunidad que brinda la tecnología
transgénica es la producción de proteínas desde el punto de vista médico, como la
insulina y los factores de coagulación en la leche del ganado. Los genes que codifican
estas proteínas se han identificado y la construcción del factor IX humano se ha
introducido con éxito en las ovejas y se ha logrado la expresión en la leche de oveja
(Clark et al., 1990). Además, se ha demostrado que el carácter se transmite a la des-
cendencia (Niemann et al., 1994).
Una contribución importante de la tecnología transgénica es en el área de la
investigación básica para estudiar el papel de los genes en el control de los procesos
fisiológicos. La comprensión del control molecular de los procesos de la vida tiene
implicaciones importantes tanto para la medicina como para la agricultura. Por
ejemplo, la generación (a través de la mutación de un gen endógeno) de un orga-

nismo que carece de un gen específico es una herramienta poderosa para investigar
la función del producto génico. Este tipo de análisis genético se ha visto facilitado
por la disponibilidad de cultivos in vitro de células madre embrionarias de ratones
(Bradley, 1994).
Los avances recientes en tecnología in vitro (fertilización y maduración in
vitro) han aumentado el número de cigotos disponibles para la transferencia de
genes, la cual junto con la utilización de las células madre embrionarias y las células
germinales primordiales, contribuyen a mejorar la eficiencia de la transferencia de
genes en bovinos y ovinos, de una manera muy considerable.
El primer logro de un mamífero transgénico mediante la microinyección de
construcciones genéticamente modificadas en el pronúcleo de un cigoto de ratón
se llevó a cabo hace más de 20 años (Hamer et al., 1985). Una gran cantidad de ani-
males transgénicos se han producido desde entonces con fines científicos, para
mejorar el ganado y para producir proteínas recombinantes. Pero para producir estas
proteínas no fue hasta 2006 cuando la Agencia Europea de Evaluación de Medica-
mentos (EMEA) aprobó la antitrombina, la primera proteína recombinante derivada
de la leche de cabras transgénicas (Soller et al., 2006). Esta proteína fue posterior-
mente aprobada para su comercialización por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como un medicamento que previene
la coagulación de la sangre en pacientes con deficiencia hereditaria de antitrombina.
Los métodos actuales que permiten obtener ganado productor de proteínas
incluyen la microinyección de ADN cigótico intra-pronuclear y la transferencia
nuclear de células somáticas. La microinyección de ADN en el pronúcleo masculino
de un cigoto es el método más comúnmente utilizado. A medida que ingresa al
núcleo, el ADN lineal es capaz de integrarse en el genoma de líneas celulares u orga-
nismos vivos. El ADN generalmente se integra en las regiones pobres en genes
transcripcionalmente inactivos y en la heterocromatina. Entre una a cientos de
copias de l ADN inyectado pueden integrarse en un sitio genómico. Esta tecnología
se probó inicialmente en ratones, y sigue siendo un método confiable para la pro-
ducción de animales transgénicos. Se está usando principalmente para producir
ratones transgénicos, conejos y cerdos (Maksimenko et al., 2013). Esto se atribuye a
la eficiencia insuficiente del método debido a la baja frecuencia de incorporación de
ADN recombinante en el genoma y la disponibilidad de cigotos en las dos etapas
pronucleares. El resultado depende de llevar a cabo una gran cantidad de procedi-
mientos quirúrgicos, lo que implica la necesidad de mantener un número sustancial
(200-300 cabezas) de ganado experimental y realizar una manipulación experta de
los animales. Además, la única forma de determinar el nivel de expresión del trans-
gén integrado es examinar los animales transgénicos originales y sus descendientes.
El ciclo reproductivo en animales grandes es de aproximadamente 0.9 - 2.3 años
para hembras/machos de cabra, 1.0 - 2.3 años para cerdos, y 2.3 - 4.5 años para las
vacas. Estas limitaciones aumentan el costo de obtener los animales transgénicos
originales y el tiempo requerido para organizar el trabajo. (Goldman et al., 2004).
En 1997, un clon de oveja se produjo por transferencia nuclear de una glándula
mamaria somática en un ovocito (Wilmut et al., 1997). Este logro abrió la posibilidad
de desarrollar procedimientos más baratos y más fáciles para producir transgénicos
agrícolas. El núcleo de la célula somática se inyecta en el oocito enucleado, que se
trasplanta en las hembras receptoras.
Los efectos adversos de la técnica de transferencia nuclear incluyen una baja
tasa de supervivencia del embrión en el útero y una mala salud de los animales recién
nacidos. Esto se atribuye, entre otras cosas, a una reprogramación incompleta del
núcleo somático, que da como resultado la expresión alterada de varios de los genes
necesarios para la progresión adecuada de la embriogénesis. Además, el proceso de
obtención de oocitos adecuados y su activación requiere considerables gastos
de tiempo y recursos financieros.
Como indican Maksimenko et al., en 2013, la tecnología de transgénesis espe-
cífica de sitio que utiliza células madre embrionarias podría ser una alternativa a los
métodos de microinyección de ADN y de transferencia nuclear (Zang et al., 2011).
Este método implica la inserción de un transgén en el genoma de células madre
embrionarias, seguido de la selección de clones con una integración adecuada del
número requerido de copias, antes de que las células madre embrionarias transgé-
nicas se introduzcan en la cavidad de un blastocisto, que se trasplanta en un hembra
receptora. Se ha observado que hasta el 30% de los descendientes recién nacidos
pueden portar el transgén.
Todo el manejo de animales se puede realizar utilizando métodos no quirúr-
gicos, que son ampliamente utilizados en la cría de animales. La producción de
transgénicos requiere un número relativamente pequeño de blastocistos y, por lo
tanto, un pequeño rebaño experimental. Sin embargo, este método solo se ha per-
feccionado para ratones y ratas. Las líneas de células madre embrionarias para
animales de granja aún no se han obtenido. Un enfoque similar implica la transfor-
mación de las células madre, precursoras de las células espermáticas, para proceder
a su posterior trasplante a los túbulos seminíferos de los machos infértiles.
Un método prometedor para obtener transgénicos es el uso de vectores basa-
dos en elementos genéticos móviles, que se integran en el genoma mediante la
transposasa. El gen que codifica la transposasa y el transgén flanqueado por repeti-

ciones terminales del transposón se coinyectan en el cigoto. La reacción catalizada
por transposasa da como resultado la integración de una única copia del transgén
en uno o varios sitios del genoma del animal. Este enfoque se ha utilizado para pro-
ducir animales de gran tamaño (por ejemplo, cerdos). La eficiencia de la integración
del transgén en este caso depende del tipo de transposón, la longitud del transgén,
la concentración y el sitio de la inyección de ADN, y puede ser tan alta como 50%
(Garrels et al., 2011). Sin embargo, hasta ahora no se han obtenido datos con res-
pecto a los niveles de expresión del gen objetivo en los transgénicos producidos con
este método.
Los animales transgénicos están siendo un enorme potencial para incrementar
la producción en ganadería y agricultura.
Ya se ha aprobado el salmón que expresa la hormona del crecimiento para uso
comercial. El impacto económico en el caso del salmón transgénico se asocia con
un crecimiento de casi el doble en el crecimiento, lo que reduce significativamente
el costo del cultivo.
Los animales transgénicos se pueden utilizar para lograr objetivos tan impor-
tantes como producir leche modificada que contiene proteínas humanas, alterar la
composición de la leche para aumentar la eficiencia en la producción de productos
lácteos, mejorar las características de los animales de granja, mejorar la resistencia
de los animales de granja a infecciones bacterianas, virales y priónicas.
Se han obtenido vacas transgénicas que expresan lactoferrina recombinante
(3,4 mg/ml) (Yang et al., 2008), lisozima (0,03 mg/ml) (Whyte y Prather, 2011), o
lactoalbúmina humana (1,5 mg/ml) (Whitelaw et al., 1991) para producir leche modi-
ficada. También cabras transgénicas cuya leche contiene lisozima humana
recombinante a una concentración de 0,27 mg/ml (Kabotyanski et al., 2009). O la
producción de vacas transgénicas con el objetivo de aumentar la eficiencia en la pro-
ducción de queso.
Uno de los problemas en la cría de cerdos es la alta mortalidad de lechones
atribuida al contenido insuficiente de alpha-lactoalbúmina en la leche. Para abordar
el problema, se han producido cerdos transgénicos con el gen de la alpha-lactoal-
búmina de las vacas insertados en su genoma, lo que dió como resultado un
aumento en la concentración de lactosa en la leche (Wheeler et al., 2001). Esto dis-
minuyó significativamente la tasa de mortalidad entre los lechones que fueron
alimentados con leche modificada.
Otro problema en la cría de cerdos es la contaminación del medio ambiente
con sus heces, que contienen altos niveles de fósforo. Este problema se resolvió pro-
duciendo cerdos transgénicos cuyo genoma contenía un gen insertado que codifica
fitasa de origen bacteriano (Golovan et al., 2001). Como resultado, el nivel de fosfa-
tos en las heces de los cerdos transgénicos disminuyó en un 75%.
La resistencia a las enfermedades es otro aspecto extremadamente importante
en la aplicación de la transgénesis en la agricultura. Por ejemplo, las pérdidas oca-
sionadas por la mastitis (inflamación de la glándula mamaria causada por una
infección bacteriana), causada por estafilococos. La lisostafina, una potente pepti-
doglucano hidrolasa, exhibe un efecto bactericida contra los estafilococos. Se han
obtenido vacas transgénicas (Wall et al., 2005) cuya leche contiene lisostafina, demos-
trándose que tales vacas presentaban una mayor resistencia a las infecciones por
estafilococos.
La encefalopatía espongiforme bovina (BSE, también conocida como enfer-
medad de las vacas locas) es la enfermedad más letal que afecta al ganado en los
países del hemisferio norte. La eliminación del gen de la proteína priónica que causa
la enfermedad se propuso como una forma de combatirla. Como resultado, se han
producido vacas transgénicas que carecen del gen (y, por lo tanto, resistentes a la
EEB) (Richt et al., 2007). Es obvio que el uso de tales vacas puede reducir la inci-
dencia y la propagación de las epidemias de enfermedades.
Estos ejemplos demuestran que el uso de los animales transgénicos es muy
prometedor. La principal restricción para la distribución generalizada es el temor
del público, en general, con respecto a la seguridad de los productos alimenticios
transgénicos. Como resultado, se imponen requisitos reglamentarios más estrictos,
lo que dificulta la obtención de permisos para utilizar los animales y productos
transgénicos.
4) La metodología CRIPSR
La tecnología CRISPR/Cas9 tiene su significado del acrónimo CRISPR (Clus-
tered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) Repeticiones Palindrómicas
Cortas Agrupadas y Regularmente interespaciadas, que se encuentran en el ADN
de muchas bacterias y Cas9 que es el nombre de una serie de proteínas nucleasas (es
decir, proteínas capaces de romper un enlace en la cadena de los ácidos nucleicos,
es lo que se llaman las tijeras Cas) asociadas a CRISPR, igualmente en bacterias.
Con esta nueva metodología se puede editar o corregir el genoma de una célula
de cualquier especie, porque permite cortar un fragmento de ADN de forma precisa;
una vez cortado se puede eliminar esa secuencia y sustituirla por otra con la infor-
mación genética deseada.
En la Universidad de Alicante los investigadores Mojica y Rodríguez-Valera
(1993) trabajando con la especie Haloferax mediterranei, del grupo de las arqueas haló-

filas extremas, que viven en ambientes muy salinos como los que se encuentran en
las cercanías de dicha Universidad. Las arqueas (Archaea, del griego [arkhaía], «las
antiguas») son un grupo de microorganismos unicelulares que, al igual que las bacte-
rias, tienen morfología procariota (sin núcleo ni, en general, orgánulos membranosos
internos), pero son fundamentalmente diferentes a éstas, de tal manera que confor-
man su propio dominio y reino.
Cuando estos investigadores secuenciaron parte del genoma comprobaron
que había repeticiones muy próximas a las regiones de respuesta a la salinidad. Se
trataba de secuencias repetidas y parcialmente palindrómicas (que se leen igual al
derecho y al revés). Pensaron que estas regiones representarían información gené-
tica importante para la bacteria, porque si los grupos bacterias y arqueas, que han
evolucionado de forma independiente a lo largo de millones de años con procesos
bioquímicos muy diferentes, las mantienen, es porque serán de vital importancia.
Estas regiones son no codificantes, pero se transcriben y dan lugar a moléculas de
ARN de pequeño tamaño.
Junto a las regiones CRISPR, identificaron genes denominados cas que podían
tener una relación funcional con dichas regiones y por otra parte, estas regiones pre-
sentaban espaciadores que parecía exógenos provenientes de virus o plásmidos, con
secuencias denominadas protoespaciadores idénticos a los espaciadores de las bac-
terias o virus. Estas últimas secuencias no eran capaces de infectar hospedadores
que tuvieran las regiones espaciadoras correspondientes a una región CRISPR. Por
lo que puede decirse que estas regiones CRISPR defienden a las bacterias de infec-
ciones, ya que tienen enzimas capaces de distinguir el material genético del virus y,
una vez hecha la distinción, destruirlo. Como indican Mojica y Almendros (2017),
las regiones CRISPR y las proteínas cas forman parte de un sistema de inmunidad
adquirida y que se transmite a las sucesivas generaciones de bacterias.
Cuando un virus infecta a una bacteria utiliza los componentes celulares de
ésta para sintetizar su propio ácido nucleico y sus proteínas tanto estructurales como
funcionales. Si la bacteria infectada por el virus posee el complejo formado por una
proteína Cas unida al ARN producido a partir de las secuencias CRISPR, cuando el
ácido nucleico del virus interacciona con este complejo es inactivado y degradado.
Pero el sistema CRISPR va más allá, las proteínas Cas pueden tomar una pequeña
parte del ADN viral, modificarlo e integrarlo dentro del conjunto de secuencias
CRISPR. Así, cuando esa bacteria (o sus descendientes) sea infectada con ese virus,
inactivará el efecto viral. Es por lo que se dice que estas bacterias presentan un ver-
dadero sistema inmune contra las infecciones (Figura 2).
Figura 2. A: Proceso de adaptación. Un virus ADN infecta a la bacteria insertándole su infor-
mación genética. Las proteínas Cas presentes en la bacteria reconocen ese ADN exógeno
y forman con él un complejo proteespaciador insertándolo en la agrupación CRISPR del
ADN bacteriano. B: Procesos de expresión e interferencia. Cuando un nuevo virus del
mismo grupo ataca a esa bacteria o a sus descendientes, se desencadena el proceso de
expresión, sintetizándose un ARN precursor que se procesa en moléculas ARN derivadas
de CRISPR (ARNcr) que van a unirse a las nuevas proteínas Cas sintetizadas formando el
complejo efector. El proceso de interferencia se produce cuando estos complejos efectores
reconocen el ADN del virus atacante y a modo de tijeras moleculares identifican el sitio y
cortan destruyendo el genoma del virus.

La existencia en procariotas de este sistema de inmunidad adquirida es de una
gran importancia biológica ya que tiene consecuencias directas sobre la superviven-
cia de estos organismos, y, por consiguiente, de la del resto de seres vivos.
Esta metodología se ha convertido en una herramienta molecular muy útil.
Charpentier y Doudna (2012), publicaron un artículo en la revista Science en el que
señalaron la posibilidad de utilizar esa maquinaria natural para poder llevar a cabo
una edición “programable” del genoma de cualquier organismo vivo, puesto que
esas tijeras moleculares, como se les llama, servían para cortar cualquier cadena de
ADN in vitro. Se podía dirigir el sistema para que los ARN sintetizados fueran a una
posición específica de un ADN cualquiera (no solo vírico) y lo cortaran (Figura 3).
Figura 3: Esquema de edición “in vitro” de genes

mediante la técnica de CRISP-Cas9.
1: Producción “in vitro” de un ARN guía que tendrá una secuencia comple-
mentaria al ADN que se quiere modificar de una célula. 2: Adición de nucleasa Cas9
y ARN guías a la célula con el gen que se quiere editar. La nucleasa Cas9 actuará
como una “tijera molecular”. 3: El ARN guía hibrida con la secuencia complemen-
taria de ADN y Cas9 va a cortar en el sitio específico del ADN a editar. 4: Enzimas
reparadoras de la célula actuarán incorporando la secuencia de nuevo ADN modi-
ficado en el sitio de corte realizado por Cas9.
Para editar un genoma con CRISPR/Cas9, es necesaria la realización de un
proceso que incluye dos etapas. En la primera atapa, consta de un ARN guía que se
asocia con la enzima Cas9. El ARN guía va a ser específico de una secuencia con-
creta del ADN, y por las reglas de complementariedad de bases nitrogenadas,
hibridará en esa secuencia. Posteriormente va a actúar la enzima nucleasa Cas9, que
corta el ADN en la secuencia específica. Básicamente se puede decir que el ARN
guía es el que actúa de acompañante llevando al ejecutor Cas9 (“tijera moleculares”)
al sitio donde ha de realizar su función.
Posteriormente en la segunda etapa se van a “encender” como mínimo dos
mecanismos naturales de reparación para el ADN que ha sido cortado. El primero
funciona después del sitio de corte (en la secuencia concreta del ADN) generándose
un hueco o una inserción en la cadena de ADN. Por eso a este mecanismo se lo
conoce como indel (inserción/deleción) y lleva a la perdida de función que tenía ori-
ginalmente esa secuencia de ADN. El segundo mecanismo se acompaña de
adicionar una secuencia de ADN que se quiera integrar al ADN receptor en el sitio
de corte.
Con esta metodología se han obtenido alimentos, como indican Stout, et al.,
(2017), como yogures y quesos, para evitar la contaminación de los mismos por
fagos, de forma que se modifican las bacterias resistentes a la infección e incluso se
están diseñando CRISPR para eliminar plásmidos que contienen genes de resistencia
a antibióticos, o usarlos para eliminar bacterias patógenas.
Pero además de utilizarse en microorganismos, los componentes de los siste-
mas CRISPR están proporcionando un gran número de aplicaciones que actúan
sobre organismos eucariotas ya que la información genética se puede modificar, eli-
minar, corregir, desplazar, relocalizar, etc., igualmente se puede controlar la
expresión de los genes y detectar regiones concretas en un genoma, todo ello con
una precisión y facilidad sin precedentes. Incluso se evitarán los organismos trans-
génicos, con la mala reputación que conllevan por poseer genes extraños al
organismo modificado.
Estas nuevas técnicas de edición genética podrán servir, en breve, para tratar
la esterilidad, no solo en humana sino en cualquiera de las especies de animales de
interés veterinario, teniendo en cuenta que estos cambios se transmitirán a las gene-
raciones siguientes por lo que serán cambios adquiridos de forma perenne. El poder

corregir la predisposición a una enfermedad grabada en el ADN y poder manipular
la herencia y mejorar caracteres de producción en las especies animales es ya una
posibilidad cercana que tiene consecuencias en la práctica veterinaria, ya no solo en
los embriones antes de su implantación, sino ya en los gametos, tanto espermato-
zoides como óvulos (Hall, 2017).
Igualmente se pueden editar embriones para corregir mutaciones que causan
enfermedades, realizándose en la etapa pleimplantacional. Ya se han realizado modi-
ficaciones en embriones mediante el uso de CRISPR-Cas para reparar una alteración
genética asociada a una enfermedad cardíaca, y otras enfermedades.
Investigadores del MIT lograron curar la enfermedad tirosinemia (enfermedad
hepática causada por la mutación de un enzima) en ratones enfermos mediante una
inyección de CRISPR en la cola. Al introducir tres guías de ARN, la enzima cas9 y
la secuencia correcta del ADN para el gen mutado, consiguieron insertar el gen nor-
mal en aproximadamente 250 células hepáticas de ratones, las células sanas
prosperaron y sustituyeron un tercio de las dañadas y se logró curar la enfermedad
(Barrangou, 2014).
Se están dando los primeros pasos para fabricar órganos y otras partes del
cuerpo humano en el interior de cerdos, vacas y otros animales.
Una forma de paliar la carencia de órganos es la utilización de estas metodo-
logías. Ya se demostrado que es posible en ratón, a los que inocularon células madre
de rata en embriones de ratón especialmente diseñados y las quimeras resultantes
las dejaron crecer dentro de madres sustitutas de ratón, después de la gestación las
hembras parieron animales que se parecían a ratones y se comportaban como tales,
pero tenían el páncreas de rata. Y también se ha hecho con embriones de cerdo, al
inyectar células madre humanas se pudo comprobar que el tejido humano crecía con
normalidad, se produjeron así embriones quimera que se implantaron en cerdas y
al cabo de algunas semanas y sin que tuviera a término la gestación, se analizaron
los embriones y se pudieron identificar células humanas incorporadas en tejidos.
En terapia génica se pueden corregir genes defectuosos ligados a enfermeda-
des y diseñar estrategias contra el cáncer.
El aspecto transformador de CRISPR reside en su precisión, la técnica per-
mite inactivar un gen o añadir un rasgo deseable mediante la inserción de un gen
en un lugar específico del genoma. Permite superar los problemas que puedan estar
dando los productos transgénicos, ya que no es necesario insertar ADN extraño
en un organismo, evitando los problemas de manipulación genética entre especies
diferentes.
Esta nueva técnica permite obtener cultivos resistentes a la contaminación
radiactiva y ya ha sido empleada para inactivar el transporte de cesio radiactivo en
el arroz. (Nieves-Cordones, 2017).
E incluso se está utilizando para incorporar ADN antiguo de especies extin-
guidas, para colocarlo en especies vivas y “resucitar” a aquellas especies que ya han
desaparecido. Para salvar el turón patinegro se está intentando reforzar su diversidad
genética inyectando ADN antiguo a individuos vivos. Se pretende reintroducir parte
del ADN perdido en la especie que aún preservan los ejemplares muertos conser-
vados en museos.
La edición genética en cerdos está siendo posible gracias a la técnica CRIS-
PRCas9 ya que permite introducir grandes cambios en el ADN con una gran
precisión. Están tratando a tres cerdos desprovistos de una proteína celular que actúa
como puerta de entrada para el virus PRRS que produce el Síndrome respiratorio y
reproductivo. Se pusieron esos tres cerdos junto a otros siete que no habían sido
tratados y a todos ellos se les inoculó el virus. Cinco días después los cerdos no
inyectados con CRISPR enfermaron y presentaron fiebre alta, mientras que los tres
cerdos inyectados permanecieron sanos durante los 35 días que duró la experiencia.
Los análisis de sangre posteriores de estos cerdos demostraron que no habían gene-
rado anticuerpos, pese al estrecho contacto con los compañeros enfermos.
Y en vacas se utilizó la técnica para producir vacas lecheras sin cuernos, con las
ventajas que eso supone para un mejor manejo y cría en la ganadería. (Bruillette, 2016).
Futuro
Todavía son muchos los problemas que se plantean a la hora de generalizar las
herramientas que producen un avance en los caracteres de producción en el ganado
o de mejora de las características deseables en las especies de animales.
El futuro se plantea inquietante, porque por una parte se van a mejorar las pro-
ducciones, se van a obtener composiciones genéticas desconocidas hasta el
momento o se va a “resucitar” genomas que ya, por unas u otras razones, se habían
extinguido. Esto tendrá que plantear cuestiones también éticas acerca de las conse-
cuencias a medio y largo plazo para la conservación de los ecosistemas.
No obstante, sin entrar en objetivos futuristas, dentro de un ambiente catas-
trofista, todavía hay cuestiones sin resolver que se encuentran entre las cuestiones
elementales del conocimiento de las especies de seres vivos. Se señalan, a continua-
ción solo algunas de ellas.

Como determinar la función de los genes y los elementos que regulan los
genes en todo el genoma.
Encontrar las variaciones o polimorfismos en la secuencia de ADN y su sig-
nificado entre los individuos de una misma población y especie
Descubrir las estructuras tridimensionales de las proteínas e identificación de
sus funciones.
Explorar la forma de interacción del ADN con las proteínas y con el medio
ambiente para crear sistemas vivos complejos.
Desarrollar y aplicar estrategias basadas en el genoma para la detección tem-
prana, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades.
Secuenciar los genomas de otros organismos, para comparar genes similares
entre especies.
Desarrollar nuevas tecnologías para estudiar genes y ADN a gran escala y
almacenar datos genómicos de manera eficiente.
Continuar explorando los problemas éticos, legales y sociales planteados por
la investigación genómica.
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Silvia Llambí Dellacasa

Autoras: Silvia Llambí Dellacasa y M. Victoria Arruga Laviña

117 Capítulo VII:

A familiares y amigos por el apoyo afectivo

La biotecnología y la bioinformática están contribuyendo de una forma espec-

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Cuando se habla de genómica se refiere al análisis o estudio de los genomas y

También recordar que existe un genoma mitocondrial identificado por Nass

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Capítulo I: El puzzle de los genomas de animales domésticos 13

Gráfico 2: Número de seudogenes en distintas especies (datos extraídos de

Regresando a la genómica, ésta se puede abordar con distintos enfoques y gra-

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Figura 1: Cronología de la secuenciación de genomas desde los virus al ratón.

Capítulo I: El puzzle de los genomas de animales domésticos 15

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Capítulo I: El puzzle de los genomas de animales domésticos 17

Gráfico 3: Tamaño de distintos genomas animales en pares de base (datos extraídos de

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El Genoma del mejor amigo del hombre

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El Genoma del cerdo

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A modo de conclusión final podemos decir que la genómica se encuentra auto-

Capítulo I: El puzzle de los genomas de animales domésticos 27

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Capítulo I: El puzzle de los genomas de animales domésticos 29

Una de las herramientas de gran utilidad para las Ciencias Veterinarias es la

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Gráfico 1: Incremento de la información registrada en animales domésticos

El surgimiento de nuevas patologías genéticas puede ser explicado por la fuerte

Capítulo II: La base de datos OMIA (Online Mendelian Inheritance in animals) 33

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Gráfico 2: En una escala de años se observa el descubrimiento de mutaciones aso-

Capítulo II: La base de datos OMIA (Online Mendelian Inheritance in animals) 35

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Determinación genética del sexo

El cromosoma Y determina la masculinidad en los mamíferos

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Capítulo III: Intersexualidad en animales domésticos 39

El cromosoma Y juega un papel esencial no solo en el desarrollo del sexo mas-

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Genes en el cromosoma Y bovino