DIA POSITIVA 2

MECANISMOS DE CONTROL METABÓLICA

Cada una de las vías metabólicas tiene una regulación propia, pero existe una estrecha interrelación entre
ellas. La actividad de todas se halla integrada en el metabolismo corporal. Aunque los procedimientos de
control resulten complejos, todos ellos suelen responder a unas estrategias comunes que, ajustadas siempre
al principio de economía celular, permiten que con pocas variantes puedan ser aplicados a todas las rutas
metabólicas con el fin de favorecer la homeóstasis, la cual es una propiedad de los organismos que consiste
en su capacidad de mantener una condición interna estable compensando los cambios en su entorno
mediante el intercambio regulado de materia y energía con el exterior. Se trata de una forma de equilibrio
dinámico que se hace posible gracias a una red de sistemas de control realimentados que constituyen los
mecanismos de autorregulación de los seres vivos.
DIA POSITIVA 3
La regulación de los procesos metabólicos es necesaria para equilibrar el aporte de materia y energía en los
diversos momentos de la vida celular. La presencia de gran cantidad de nutrientes, activará rutas de
aprovechamiento de los mismos; mientras que, en periodos de carencia, la célula utilizará las reservas
almacenadas anteriormente. En los seres vivos, las rutas sintéticas y degradativas para los mismos
metabolitos coexisten, y, además, están diseñadas para que funcionen en sentido unidireccional, tener ambas
trabajando al mismo tiempo supone un despilfarro energético sin sentido. Para evitarlo, se ha de realizar una
integración que decida en cada momento el sentido más conveniente en el que ha de funcionar el
metabolismo.
En la figura se observa como los diferentes metabolitos son aprovechados en diferentes rutas metabólicas.
DIA POSITIVA 4
Por ende, la regulación metabólica se puede ejercer a varios niveles o escalas
a) A nivel molecular: mediante el control de las moléculas que participan en las reacciones metabólicas,
como el ADN para la producción de enzimas, que son las que determinan la velocidad y afinidad para que una
reacción se lleve a cabo.
b) A nivel celular: en las células eucariotas, la existencia de compartimentos u orgánulos subcelulares
determina muchas pautas de actividad metabólica. como los receptores intra e intermoleculares.
Los receptores intracelulares son componentes de la célula capaces de identificar mensajeros químicos como
neurotransmisores y hormonas. Se diferencian de los receptores extracelulares, que se encuentran en la
superficie celular, porque los ligandos de estos no pueden traspasar la bicapa lipídica, mientras que los
ligandos de los receptores intracelulares sí pueden. Los receptores intracelulares se localizan en el citosol,
(también pueden localizarse en el núcleo celular). Tanto los receptores intracelulares como los extracelulares
desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripción génica.
c) A nivel corporal: en el caso de los organismos superiores pluricelulares, como el ser humano, se alcanza
el nivel más alto de regulación ya que al estar formados por una enorme cantidad de células, es
imprescindible la existencia de sistemas de integración, que por un lado permitan la realización de funciones
especializadas en diferentes grupos celulares, pero que, al mismo tiempo, permitan la acción concertada de
células, órganos y aparatos o sistemas. Los principales sistemas de integración pluricelular son dos, el
hormonal y el nervioso. Las señales hormonales y nerviosas coordinan el metabolismo entre órganos que
están alejados unos de otros.
DIA POSITIVA 5
FUNCIONES DE REGULACIÓN METABÓLICA
1. Permite el crecimiento y la diferenciación celular
La diferenciación celular es el proceso por el cual una célula cambia su estructura de manera que pueda
realizar una función específica. Las células bien diferenciadas son células maduras, completamente
relacionadas que están listas para cumplir con su función particular. Cada tipo celular tiene características,
funciones, y lapsos de vida específicos, aunque todos se han diferenciado de la célula original o cigoto.
Los factores de crecimiento estimulan la mitosis y la diferenciación celular. Si una célula necesita ser
reemplazada (a causa de daño, apoptosis natural, o alguna otra razón), segregará factores de crecimiento que
estimulan que la célula se someta a mitosis o se diferencie.
2. Coordinar los diferentes procesos metabólicos (anabólicos y catabólicos)
Anabolismo: El anabolismo, o metabolismo constructivo, consiste fundamentalmente en fabricar y almacenar.
Contribuye al crecimiento de células nuevas, el mantenimiento de los tejidos corporales y el almacenamiento
de energía para utilizarla más adelante. En el anabolismo, moléculas pequeñas se transforman en moléculas
más grandes y complejas de hidratos de carbono, proteínas y grasas.
Catabolismo: El catabolismo, o metabolismo destructivo, es el proceso que produce la energía necesaria para
toda la actividad que tiene lugar en las células. Las células descomponen moléculas grandes (hidratos de
carbono, proteínas y grasas) para liberar energía. Esto proporciona combustible para el anabolismo, calienta
el cuerpo y permite que los músculos se contraigan y que el cuerpo se mueva.
Los organismos vivos deben coordinar estas vías metabólicas para sobrevivir en etapas deficitarias y en
aquellas otras en las que la disponibilidad de energía excede las necesidades inmediatas de la misma.
3. Responder a variaciones del ambiente
La regulación metabólica ayuda al cuerpo a que este responda a las variaciones en condiciones ambientales,
como, por ejemplo, cuando el cuerpo humano se somete a cambios de temperatura las células hacen que
este reaccione este cambio para recuperar una temperatura corporal.
4. Mantener comunicación inter e intracelular
Transferencia de información de una célula a otra. Las células se comunican entre sí mediante señales
directas entre ellas o mediante la emisión de una sustancia recibida por la otra célula. La comunicación celular
es importante para el crecimiento y funcionamiento celular normal. Las células que pierden la capacidad de
responder a las señales de otras células podrían convertirse en cancerosas. También se llama comunicación
intercelular y señalización de célula-a-célula.
DIA POSITIVA 6
En la célula existe la necesidad de coordinar la actuación de muchas enzimas en aquellas vías que se
desarrollan de forma secuencial, es decir, donde el producto de una reacción es el sustrato de la siguiente.
En estos sistemas existen una o varias enzimas que tienen un mayor efecto sobre la velocidad global del
proceso y se denominan enzimas reguladoras. Estas enzimas pueden cambiar su actividad como respuesta a
ciertas modificaciones y suelen ser las que catalizan la primera de las reacciones de la secuencia puesto que
la regulación de la ruta en las últimas etapas supondría un gasto innecesario.
Nombrar tabla
La glucólisis es la ruta por medio de la cual las hexosas se desdoblan, dando lugar a un compuesto de 3
carbonos denominado piruvato. Durante éste proceso, parte de la energía potencial almacenada en la
estructura de la hexosa se libera y se utiliza para la síntesis de ATP a partir de ADP. La glucólisis puede
ocurrir en condiciones aeróbicas (en presencia de oxígeno) y en condiciones anaerobias (en ausencia de
oxígeno), sin oxidación neta. Los organismos anaerobios pueden obtener toda su energía metabólica por
medio de éste proceso.
La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica que permite la biosíntesis de glucosa a partir de
precursores no glucídicos. Incluye la utilización de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera
de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (o ciclo de Krebs) como fuentes de carbono para la
vía metabólica. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden suministrar carbono para la
síntesis de glucosa.
DIA POSITIVA 7
Además, las regulaciones pueden catalogarse según su velocidad de actuación en rápidas (algunos segundos
o minutos), es decir, el cuerpo recibe una señal del cerebro y genera rápidamente una respuesta; o lentas
(tardan algunas horas o días) como puede ser la regulación por expresión génica.
Como se ve en la imagen…
DIA POSITIVA 8
Se llama regulación rápida porque no necesita de muchos procesos para llegar a su fin, por ejemplo, cuando
un modulador alósterico se une a un sitio alósterico inmediatamente llega y bloque la enzima.
Las regulaciones rápidas actúan sobre la actividad de la enzima y no sobre su concentración, distinguiéndose
dos modelos: Interacción alostérica y modificación covalente.
Interacciones alostéricas o modificaciones no covalentes. Las enzimas reguladoras o alostéricas se sitúan en
etapas claves de las rutas metabólicas, de tal manera que controlando su actividad se regula la velocidad de
toda la ruta. Normalmente estas etapas clave corresponden a las primeras reacciones irreversibles de la ruta.
Por medio de moduladores o efectores alostéricos, estas enzimas identifican diferentes señales e integran esa
información modificando su estado de actividad. Un caso particular de regulación alostérica lo constituye la
polimerización de subunidades idénticas o distintas (inactivas), bajo el efecto de moduladores o ligandos, para
formar grandes agregados enzimáticos activos.
Modificaciones covalentes. Muchas enzimas reguladoras, además de las interacciones alostéricas, están
controladas por modificación covalente. La modificación consiste en una reacción catalizada por otra enzima u
otras enzimas. La adición o separación de un grupo funcional a la enzima cambia su estado de actividad.
Normalmente el grupo suele ser un fosfato, y el ciclo fosforilación-defosforilación sobre un aminoácido de una
proteína (habitualmente serina o treonina) modifica sus propiedades, en particular en lo que se refiere a su
actividad catalítica. Las modificaciones covalentes constituyen el punto final de una cascada de amplificación,
tal y como se estudiará más adelante, que puede conectar o interrumpir una vía metabólica por una señal
informativa.
DIA POSITIVA 9
Transforma el ATP a un segundo mensajero llamado AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) donde este
último cumple una función alosterica y se une a una proteína llamada quinasa A que presenta 4 subunidades,
2 reguladoras y 2 catalíticas, actuando el AMPc sobre las reguladoras para que se liberen las catalíticas. Se
liberan las subunidades catalíticas para activar la proteína quinasa A, luego esa proteína fosforila a la enzima
glucógeno sintasa a, esta se inactiva en forma de fosforilasa quinasa A como consecuencia de que no es
necesario usar glucosa para generar glucógeno. El glucógeno almacenado se debe degradar y la proteína
quinasa activa fosforila a la fosforilasa quinasa por regulación covalente y esa fosforilasa quinasa activa,
activa a otra enzima que se llama glucogenofosforilasa que está en la forma inactiva y que pasa a la forma a
(paso 5), y esa glucogenofosforilasa es la que degrada al glucógeno para que pueda ser usado por las células
que se da mediante regulación alostérica y covalente.
DIA POSITIVA 10
Las vías metabólicas aumentan o disminuyen su velocidad en puntos controlados por enzimas que son
reguladas. Por ejemplo, como ya se dijo, la glucólisis es una vía metabólica controlada en varios puntos, uno
de estos es controlado por la enzima fosfofructoquinasa I. Las enzimas reguladoras cambian su actividad
como respuesta a ciertas modificaciones y suelen ser las que catalizan las primeras reacciones de una vía
catalítica, con el fin de evitar un gasto energético innecesario.
Las vías metabólicas siempre se regulan en puntos específicos, cuando se regula al inicio de una ruta
metabólica es para evitar un gasto energético innecesario y si se hace al final es para permitir la activación de
otras rutas metabólicas. En la imagen se observa que la síntesis va desde glucosa hasta piruvato y se
observa que la enzima reguladora al inicio es la Fosfofructocinasa-1, una enzima alostérica, que cataliza la
fosforilación dependiente de ATP del 6-fosfato de fructosa para producir 1,6-bis-fosfato de fructosa y ADP

Al final de la ruta de la glucólisis se observa que el fosfoenolpiruvato es un compuesto intermedio, cercano al

final de la ruta, glucolítica, es un inhibidor alostérico de la fosfofructocinasa-1, Cuando la concentración de
fosfoenolpiruvato aumenta, significa que la ruta metabólica está bloqueada más adelante de ese punto. La
producción continua de fosfoenolpiruvato es evitada al inhibir la fosfofructocinasa-1.
DIA POSITIVA 11
CONTROL A NIVEL DE SUSTRATO
Parte de la regulación enzimática se produce de una forma sencilla, mediante la interacción directa de los
sustratos y los productos de cada reacción catalizada por una enzima con la propia enzima. A esto se le
denomina control a nivel del sustrato, y es una consecuencia de la ley de acción de masas. Como ha
demostrado nuestro análisis de la cinética, cuanto mayor es la concentración de un sustrato, más rápidamente
se produce una reacción, al menos hasta que se llega a la saturación de la enzima. Y a la inversa, las
concentraciones elevadas de producto que pueden unirse también a la enzima, tienden a inhibir la conversión
del sustrato en producto. Por lo que respecta a la reacción metabólica que se desea, el producto puede actuar
como un inhibidor. Como ejemplo, consideremos el primer paso de la glucólisis: la fosforilación de la glucosa
para producir glucosa-6-fosfato (G6P) como se observa en la imagen
La enzima hexoquinasa, que cataliza esta reacción, se inhibe por su producto, la G6P. Si los pasos siguientes
de la glucólisis se bloquean por cualquier razón, se acumulará G6P, que se unirá a la hexoquinasa. Esto dará
lugar a la inhibición de la hexoquinasa y hará más lenta la posterior producción de G6P a partir de glucosa. En
muchos casos, el producto de la reacción se une al lugar activo de la enzima, por tanto, actúa como un
inhibidor competitivo. La hexoquinasa es un ejemplo interesante debido a que su producto, la G6P, puede
actuar tanto como un inhibidor competitivo (uniéndose al lugar activo), como un inhibidor no competitivo
(uniéndose a o tro lugar).
DIA POSITIVA 12
CONTROL POR RETROACCIÓN
Las rutas metabolicas tienen dicho aspecto (imagen 1) en donde A es el reactante inicial o materia prima; B, C
y D son prodcutos intermedios; y E es el producto final. El producto final de esta ruta se utilizará
probablemente en alguna otra ruta. De igual modo, la «materia prim a» A puede participar también en algún
otro conjunto de procesos. Supongamos que la utilización de E disminuye bruscamente. Si todo lo demás se
mantuviera como antes, E se acumularía y el consumo de A continuaría. Pero este proceso es ineficaz. Un
proceso más eficaz resolvería este problema controlando estrechamente las concentraciones de E y, cuando
esta sustancia se acumulara, enviaría una señal hacia atrás para inhibir su producción. La célula puede
controlar la generación del producto final mediante la activación o la inhibición de un paso clave de la ruta. Lo
m ás eficaz sería hacer más lento el primer paso, la conversión de A en B. Así pues, la «máquina» A —» B
debe regularse por la concentración de E.
Esta clase de control por retroacción se denomina inhibición por retroacción, puesto que un aumento de la
concentración de E conduce a un descenso de su velocidad de producción. Obsérvese que al inhibir el primer
paso, impedimos la utilización no deseada de A y la acumulación de E. Además, dado que la mayoría de los
procesos bioquímicos son reversibles en cierto grado, la generación de una gran cantidad de E tenderá a
aumentar la concentracion de los productos intermedios. El mecanismo de control por retroacción que se ha
indicado arriba evita la acumulación de cualquiera de los intermedios, que podría tener efectos indeseables
sobre el metabolismo. Otras situaciones metabólicas requieren patrones más complicados, en los que puede
ser útil la activación, al igual que la inhibición. Así, por ejemplo, consideramos un caso ligeramente más
complejo, en el que A alimenta dos rutas que conducen a dos productos innecesarios, en cantidades
aproximadamente equivalentes. El esquema que se produce entonces es como el siguiente (imagen 2)
Para controlar las rutas para que G y N se mantengan en equilibrio, las concentraciones elevadas de G
podrían inhibir la enzim a C —» D y/o activar la enzim a C —* K. Y a la inversa, N podría inhibir la enzim a C
—» K y/o activar la enzim a C —* D. Finalmente, podría ser útil hacer que, tanto G como N, inhibieran la
enzim a A —> B, para establecer una regulación global.
DIA POSITIVA 13
REGULACIÓN ALOSTÉRICA (NO COVALENTE)
Las enzimas alostéricas están formadas por varias subunidades La actividad de algunas enzimas se modula
mediante la unión de uno o más ligandos denominados moduladores, que se unen en otro lugar diferente al
centro activo pero que es específico para cada modulador. Estos ligandos inducen un cambio de
conformación que puede aumentar (moduladores positivos) o disminuir (moduladores negativos) la afinidad de
la enzima por el sustrato. En aquellos casos en que el mismo sustrato tiene un efecto modulador se
denominan interacciones homotrópicas y son casi siempre aplicables positivos. En las enzimas homotrópicas,
el centro activo y el sitio regulador son el mismo. Cuando el ligando es una sustancia diferente se dice que es
una interacción heterotrópica y en este caso pueden ser positivos o negativos.
DIA POSITIVA 14 y 15
REGULACIÓN ALOSTÉRICA (NO COVALENTE)
El comportamiento cinético de estas enzimas difiere del comportamiento descrito por Michaelis-Menten,
aunque se saturan cuando la concentración de sustrato es suficientemente elevada. En los moduladores
homotrópicos, en los que la unión de la primera molécula de sustrato hace que cambie la conformación en
todas las subunidades facilitando la incorporación de las siguientes moléculas de sustrato, hay un descenso
en el valor de la Km (aumento de la afinidad) y el monómero alterado une más fácilmente sustrato y está más
saturado sin que aumente la concentración de sustrato. Este
efecto cooperativo hace que, al representar la [S] frente a la
velocidad inicial, se obtiene una curva sigmoidea, ya que la Km
va cambiando a medida que lo hace la concentración de
sustrato (Fig a). En esta curva sigmoidea hay un valor de [S]
que coincide con la mitad de la velocidad máxima y se
denomina K0,5, pero no tiene el mismo significado que Km. En el
caso de los reguladores heterotrópicos, es más difícil predecir la
curva de saturación. El caso más habitual es que se modifica el
valor de K0,5 sin verse alterada la Vmáx (Fig. b).
DIA POSITIVA 16
CARACTERÍSTICAS DE LAS ENZIMAS ALOSTÉRICAS
1. Las actividades de las enzimas alostéricas cambian debido a inhibidores y activadores metabólicos. Con
frecuencia, dichos moduladores alostéricos no se parecen a los sustratos o a los productos de la enzima. Por
ejemplo, el fosfoenolpiruvato (figura 5.19) no se parece al sustrato ni al producto (figura 5.18) de la
fosfofructocinasa. Una consideración de las diferencias estructurales entre sustratos e inhibidores metabólicos
llevó originalmente, a la conclusión de que los moduladores alostéricos están unidos a sitios reguladores,
separados de los sitios catalíticos.
2. Los moduladores alostéricos se enlazan en forma no covalente a las enzimas que regulan. (Hay un grupo
especial de enzimas reguladoras cuyas actividades son controladas por modificación covalente y se describen
en la sección 5.10D). Muchos moduladores alteran la Km de la enzima para un sustrato; otros, la Vmáx de la
enzima. Los moduladores mismos no son alterados químicamente por la enzima.
3. Con pocas excepciones, las enzimas reguladoras son proteínas de subunidades múltiples. (Sin embargo,
no todas las enzimas de subunidades múltiples son reguladoras). Las cadenas polipeptídicas individuales de
una enzima reguladora pueden ser idénticas o diferentes. Para aquellas enzimas que tienen subunidades
idénticas (como la fosfofructocinasa-1 de E. coli), cada cadena polipeptídica puede contener los sitios
catalítico y regulador a la vez y el oligómero es un complejo simétrico que con frecuencia posee dos o cuatro
cadenas de proteína. Las enzimas reguladoras formadas por subunidades diferentes tienen ordenamientos
más complejos, pero en general simétricos.
4. Toda enzima sujeta a regulación alostérica posee cuando menos un sustrato para el cual la curva de v0 en
función del [S] es sigmoidea en lugar de hiperbólica (sección 5.9). La fosfofructocinasa-1 exhibe una cinética
de Michaelis-Menten (hiperbólica) con respecto a un sustrato, ATP, pero cinética sigmoidea en relación con su
otro sustrato, el 6-fosfato de fructosa. La curva sigmoidea es causada por la cooperación positiva del enlace
del sustrato, lo cual es posible por la presencia de múltiples sitios de enlace del sustrato en la enzima.
DIA POSITIVA 17
HOMOALOSTERISMO Y HETEROALOSTERISMO

DIA POSITIVA 18
HOMOALOSTERISMO Y COOPERATIVISMO
Una enzima que une el sustrato de manera cooperativa se comportará, a concentraciones de sustrato bajas
como si uniera mal, dicha molécula (es decir, como si tuviera una Km elevada). Pero cuando aumentan las
concentraciones de sustrato y hay una mayor cantidad del mismo, las moléculas de enzima se saturan con
facilidad y pasan a ser cada vez más eficaces, puesto que une al sustrato con mayor avidez en los últimos
lugares a ocupar.
DIA POSITIVA 19
Consultar
DIA POSITIVA 20
HETEROALOSTERISMO
La proteína cinasa A (PKA, del inglés protein kinase A) (EC 2.7.11.11) es parte de una familia de enzimas
cuya actividad depende de la concentración de cAMP (adenosín monofosfato cíclico). Por eso, la PKA es
también conocida como proteína cinasa dependiente del cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula,
incluyendo la regulación del metabolismo del glucógeno, glucosa y lípidos. Esto es importante en la regulación
del ciclo celular. Cataliza la reacción de fosforilación de una proteína:
Proteína + ATP = Fosfoproteína + ADP
La proteína cinasa A es una holoenzima formada por dos subunidades catalíticas y dos subunidades
reguladoras. A bajas concentraciones de cAMP, la holoenzima permanece intacta y las subunidades
catalíticas permanecen unidas a las subunidades reguladoras. A altas concentraciones de cAMP, éste se une
a las subunidades reguladoras. Al unirse provoca un cambio conformacional en las subunidades reguladoras
que sueltan las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo. La reacción de escisión de la PKA es:
R2C2 + 4 cAMP = 2 C + R2cAMP4
En donde R representa la subunidad reguladora y C representa la subunidad catalítica.
DIA POSITIVA 21
MODELOS DEL EFECTO COOPERATIVO
Consultar
DIA POSITIVA 22 y 23
MODELOS DEL EFECTO COOPERATIVO
Hay dos modelos que explican la cooperatividad de enlazamiento de ligandos a proteínas oligoméricas que se
han ganado el reconocimiento general. Tanto la teoría concertada como la teoría secuencial describen las
transiciones cooperativas en términos cuantitativos simples.
La teoría concertada, o teoría inducida por simetría, fue inventada para explicar la unión cooperativa de
ligandos idénticos como los sustratos. Se supone que hay un sitio de unión por cada subunidad y para cada
ligando; también que la conformación de cada subunidad está restringida por su asociación con otras
subunidades, y que cuando la proteína cambia de conformación conserva su simetría molecular (figura 5.22a).
Así, hay dos conformaciones en equilibrio, la R (con gran afinidad hacia el sustrato) y la T (con baja afinidad
hacia el sustrato). La unión con el sustrato desplaza al equilibrio. Cuando la conformación de la proteína
cambia, también lo hace la afinidad de sus sitios de unión a ligandos. La teoría concertada se amplió para
incluir la unión de moduladores alostéricos y se puede simplificar suponiendo que el sustrato sólo se enlaza al
estado R y que el inhibidor alostérico sólo se une al estado T.
La teoría secuencial, o teoría inducida por ligando, es una proposición más general. Se basa en la idea de que
un ligando puede inducir un cambio en la estructura terciaria de la subunidad a la que se une. Este complejo
de subunidad-ligando puede cambiar las conformaciones de las subunidades vecinas hasta diversos grados.
Al igual que la teoría concertada, la teoría secuencial asume que sólo una forma tiene una gran afinidad hacia
el ligando, pero difiere de la teoría concertada porque permite la existencia de subunidades de mucha y poca
afinidad en una proteína de multisubunidades (figura 5.22b). La teoría secuencial puede explicar la
cooperatividad negativa, una disminución en la afinidad, cuando las moléculas de ligando se unen a un
oligómero. La cooperatividad negativa se presenta en una cantidad relativamente pequeña de enzimas.
DIA POSITIVA 24 Y 25
EFECTO COOPERATIVO DE LA HEMOGLOBINA
La hemoglobina es una proteína que contiene dos cadenas α (141 restos) y dos cadenas β (146 restos), a
cada una de las cuales se halla unido un resto hemo mediante un enlace no covalente. Estas cadenas en su
estructura terciaria son muy semejantes a la de la mioglobina, por lo tanto, la función biológica es semejante
en ambas proteínas y su capacidad para unir el oxígeno de modo reversible a los grupos hemo. Son
moléculas planas en las cuales los átomos de hierro forman complejos envueltos por los grupos R no polares.
El quinto enlace de cada átomo de hierro se establece con un nitrógeno imidazólico de un resto de histidina y
la sexta posición queda para una molécula de oxígeno. Mediante la desoxigenación, las cadenas α
experimentan una rotación de 9º y las cadenas β de 7º en distintos ejes, cambiando así los puntos de contacto
entre las 4 subunidades: los grupos hemo α se aproximan 0,01 nm y los β 0,65 nm. Así en la unión de oxígeno
se provoca un cambio en la estructura cuaternaria.5
El carácter sigmoidal de la curva de unión al oxígeno de la hemoglobina significa que posee una afinidad
relativamente baja para captar la primera o segunda molécula de oxígeno, pero una vez unidas, la unión de
las siguientes resulta muy aumentada. En cambio, la pérdida de una molécula de oxígeno a la hemoglobina
oxigenada provoca que el resto se disocie más fácilmente al bajar la presión de oxígeno.6
Con el pH también se afecta al equilibrio, contra mayor es el pH a una determinada presión con el oxígeno,
mayor es el porcentaje de saturación con el O2.7 Esto se debe a que cuando la hemoglobina se oxigena,
queda ionizada y deja libre un H+ por cada molécula de oxígeno unida.
La presión parcial de oxígeno y el pH (efecto Bohr) son dos factores que regulan la función de la hemoglobina
en el transporte de oxígeno.
Se han propuesto dos modelos generales para interpretar las interacciones entre subunidades durante la
oxigenación de la hemoglobina. Los dos modelos suponen que cada una de las subunidades de la molécula
de hemoglobina pueden existir dos conformaciones distintas: una con afinidad elevada y la otra con afinidad
inferior por el oxígeno.
El primer modelo, propuesto por G. Adair, conocido como modelo secuencial expone que cuando se une una
molécula de oxígeno a una subunidad, esta cambia su conformación, adoptando la forma de afinidad elevada,
la que con contactos con las otras subunidades incrementa la probabilidad de que la siguiente subunidad se
desplace hacia la forma de alta afinidad y capte la molécula de oxígeno siguiente. El punto clave del modelo
secuencial es la existencia de estados de conformación intermedios.8El otro modelo, el modelo simétrico
descrito por J. Monod, J. Wyman y J. P. Changeux, postula que la molécula de hemoglobina existe sólo en
dos formas: la de baja afinidad y la de alta afinidad. En este modelo, la molécula de hemoglobina es siempre
simétrica, es decir, que todas las subunidades se hallan en un estado o en otro.9
Petruz ha postulado que los primeros oxígenos se unen a las subunidades α, modificando sus interacciones
iónicas con las subunidades β y provocando la liberación de protones del efecto Bohr. Las cuatro subunidades
se desplazan hacia la forma de alta afinidad. Las restantes subunidades unen O2 con afinidad elevada y
liberan otros dos protones.
DIA POSITIVA 26
REGULACIÓN ENZIMÁTICA POR MODIFICACION COVALENTE
La actividad de una enzima se puede modificar por la fijación covalente y la eliminación de grupos en la
cadena polipeptídica. La regulación por modificación covalente suele ser más lenta que la regulación
alostérica que se describió arriba. La modificación covalente de las enzimas reguladas es reversible, pero
suele requerir enzimas modificadoras adicionales para su activación e inactivación. Las enzimas
modificadoras pueden ellas mismas ser reguladas alostéricamente o por modificación covalente. Se cree que
las enzimas controladas por modificación covalente en general sufren transiciones. Pueden quedar
congeladas en una u otra conformación por una sustitución covalente.
El tipo más común de modificación covalente es la fosforilación de uno o más residuos específicos de serina,
aunque en algunos casos se fosforilan residuos de treonina, tirosina o histidina. Una enzima, llamada
proteincinasa cataliza la transferencia del grupo fosforilo terminal del ATP al residuo adecuado de serina en la
enzima reguladora. La fosfoserina de la enzima reguladora se hidroliza por la actividad de una
proteinfosfatasa, con lo cual se libera el fosfato y la enzima regresa a su estado desfosforilado. Las enzimas
individuales difieren respecto a su forma fosfo o desfosfo en que son activas.
Diversos tipos de modificaciones covalentes se utilizan para regular la actividad enzimática. La más extendida
es la fosforilación o desfosforilación de varias cadenas laterales de aminoácidos (por ejemplo, serina treonina,
tirosina e histidina), ribosa desde el NAD y la acetilación, que cubrió un grupo acetilo desde la acetil coenzima
A (vea la Tabla 11.5). La mayorla de las enzimas y sus rutas metabólicas y de señales asociadas están
reguladas mediante fosforilación reversible. Las proteinas quinasas son enzimas que dependen de AlTP que
añaden un grupo fosforilado al grupo-OH de una Tyr, Ser o Thr a alguna proteina (Figura 11.52). Este
proceso se hace reversible mediante una segunda clase de enzimas denominadas fosfatasas, que hidrolizan
los ésteres fostato resultantes de la cadena lateral, liberando P, Además, se ha visto que varias proteínas
quinasa son productos de oncogenes (gen que producen cáncer). Las actividades aberrantes de estas
quinasas participan en la transformación de una célula normal en una célula cancerosa.
DIAPOSITIVA 27
Existen muchas enzimas que cambian su actividad como consecuencia de una modificación covalente en su
estructura, entre las que están la adición de grupos fosforilo, adenililo, urililo, metilo y otros, siendo las
primeras las más frecuentes; cada reacción esta catalizada por su correspondiente enzima especifica.
DIA POSITIVA 28
CARACTERÍSTICAS DE LA REGULACIÓN COVALENTE
Es un tipo de regulación rápida, haciendo posible cambiar instantáneamente de la forma inactiva a la forma
activa de la enzima.
Tiene relativamente baja demanda energética, dado que no requiere la síntesis de nuevas moléculas
proteicas.
El efecto de la fosforilación puede ser amplificado vía del AMPc o IP3.
DIA POSITIVA 29
REGULACIÓN COVALENTE
La imagen muestra la regulación de la piruvato deshidrogenasa de mamíferos. La piruvato deshidrogenasa
cataliza una reacción que conecta la ruta de la glucólisis con el ciclo del ácido cítrico. La fosforilación de la
piruvato deshidrogenasa catalizada por la enzima alostérica cinasa piruvato deshidrogenasa, inactiva a la
deshidrogenasa. La cinasa se puede activar por cualquiera de varios metabolitos. La piruvato deshidrogenasa
fosforilada se reactiva bajo condiciones metabólicas diferentes por hidrólisis de su residuo de fosfoserina
catalizada por la fosfatasa piruvato deshidrogenasa. Esta fosfatasa se activa alostéricamente por Mg2+.
DIAPOSITIVA 30
Se produce una modificación producida por a fosforilación de una serina en cada subunidad de la enzima
glucógeno fosforilasa. La forma fosforilada activa pierde su actividad cuando la fosfatasa es activada por la
insulina luego de ingerir alimentos y elimina los grupos fosfatos convirtiendo la enzima fosforilasa A (activa) en
fosforilasa B (menos activa) es decir, inactiva el glucógeno. Cuando se pasa de esta última, la quinasa es
activada por el glucagón en el periodo de ayuno para degradar el glucógeno y convertirlo en glucosa.
DIAPOSITIVA 31
Cuando la glucógeno sintasa B inactiva presenta 3 grupos fosfatos no permite la síntesis de glucógeno, por
esto el glucagón debe evitar que haya síntesis por lo que esta bloqueado, por el contrario, si se necesita
sintetizar glucógeno se requiere de la glucógeno sintasa A que debe estar en su forma desfosforilazada, esta
actúa sobre la glucosa para transformarla en glucógeno una vez allí la insulina (la insulina bloquea la
fosforilación de la enzima) pueda actuar en su degradación.
DIAPOSITIVA 32
Hay ciertas enzimas que se sintetizan en el páncreas, y son segregadas a través del conducto pancreático al
duodeno del intestino delgado, esto como respuesta hormonal cuando el alimento sale del estómago, estas
enzimas se sintetizan en la forma inactiva relativamente grandes que se denominan zimógenos. Estos deben
romperse proteolíticamente en el intestino para p ro d u c ir las enzimas activas. Estas enzimas se degradan
tras haber cumplido con su fin especifico, de forma que no pongan en peligro el tejido intestinal. Primero
sucede la activación de la tripsina en el duodeno. Eliminándose un hexapéptido del extremo N -terminal del
tripsinógeno por la entero peptidasa, una proteasa secretada por las células duodenales. Esta acción produce
la tripsina activa que, a su vez, activa los demás zimógenos mediante rupturas proteolíticas específicas. De
hecho, u n a vez que se encuentra presente algo de tripsina activa, activará otras moléculas de tripsinógeno
para formar más tripsina; así pues, su activación es autocatalítica.
DIAPOSITIVA 33
Activacion mediante ruptura, muestra la equino tripsinógeno qué es inactivo además en la parte de abajo se
observa la alfa equino tripsina la cual se encuentra en su forma activa en la cual se observa exactamente
dónde ocurrieron los procesos de ruptura cómo se observa en los puntos 1 dónde está la cisteína el 13 que se
encuentra la leucina 16 isoleucina 122 cisteína 136 cisteína 146 tirosina 149 alanina 201 cisteína y 245 dónde
se han eliminado dos fragmentos uno de ellos el un dipéptido 1415 y un dipéptido de 147 148 eliminar
entonces tenemos la alfa quinotripsina activa que lo hace la tripsina con la parte de arriba y la quimotripsina
en la parte de abajo , es decir, se activa la misma enzima en ese caso la primera reacción que se observa la
realiza la tripsina qué es una enzima diferente de la quimotripsinogeno y en la segunda reacción la misma
enzima realiza una autocatalisis donde ella misma se quita esos fragmentos pasando de la forma pi a la forma
alfa
DIAPOSITIVA 34
Regulación por expresión génica. Se conoce que los genes son una secuencia de ADN en dicha secuencia
contiene diferentes cómo se puede observar en la imagen la parte inferior contiene la parte del gen donde se
expresa la caja tata en la cual se encuentra el codón de inicio esa parte va a generar la proteína y con ello el
ADN mensajero. Sin embargo sí avanzamos hacia la parte superior dónde se encuentra la curvatura de la
imagen en la cual se encuentra la caja tata los elementos proximales, Ehanser y la HRE dónde cada una de
las regiones son regiones promotoras o por decirlo de otra manera sirven como puntos de identificación del
gen para lograr formar el complejo transcripcional (color azul). Podríamos citar un ejemplo en este caso el
cortisol sería una hormona esteroide pequeña que es capaz de entrar al citosol y luego ésta se une al
receptor hormonal formando una especie de dimero, los dos en conjunto se van al núcleo y se ubican en la
región HRE del ADN lo que conlleva a que se unan más proteínas hasta formar el complejo transcripcional
con lo que se comienza la transcripción de la proteína que se describe en la imagen se denomina está un tipo
de expresión y regulación lenta.
DIAPOSITIVA 35
Para este caso podríamos citar el cortisol dónde está hormona puede entrar a la célula del hígado, cuando
está hormona entra se une a un complejo de receptor nuclear (NRHCP) haciendo que estás se liberen
quedando unida la hormona con los receptores nucleares (NR), por lo tanto el dinero entre la hormona y el
receptor nuclear van directamente al núcleo qué al llegar este permite la identificación del lugar HRE qué es la
región de Unión a hormonas esteroideas haciendo una Unión al ADN luego llegan otro tipo de proteínas
llamadas coactivadoras formando el complejo hablado anteriormente el cual genera el ARNm específico de
cada proteína el cual se procesa y sale al citosol, se junta con los ribosomas y se convierten en proteína que
una vez modificada se llama fosfoenolpirivatocarboxiquinasa que es una enzima que hace parte de la
gluconeogenesis permitiendo la transformación de oxaloacetato en fosfoenolpiruvato. (Estimulación de
gluconeogenesis) que si recordamos la diapositiva 10, la última reacción, donde la
fosfoenolpirivatocarboxiquinasa participa.