CRIPTOCOCISIS

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CRIPTOCOCISIS

La criptococosis es una micosis sistémica producida por un hongo levaduriforme encapsulado


denominado Cryptococcus neoformans, descubierto hace aproximadamente cien años por
Sanfelice, quien aisló originalmente el microorganismo de un jugo de melocotón. Es una
enfermedad de distribución universal que adquiere protagonismo con la aparición de la
epidemia del sida. Antes era rara y afectaba a pacientes con alguna enfermedad de base que
producía una alteración de la inmunidad celular (neoplasias, lupus eritematoso sistémico,
transplantes de órgano sólido o médula ósea, tratamiento con corticoides u otra medicación
inmunosupresora, diabetes, sarcoidosis, etc.). Por el contrario, en los pacientes con sida, es la
micosis sistémica más frecuente. Entre el 80-90% de los casos de criptococosis están descritos
en este grupo, aunque la incidencia es variable, según la zona. En EEUU, Europa y Australia se
observa en un 5-10% de los pacientes, mientras que en Sudamérica y África estos porcentajes
aumentan al 10-30%. Está claro, pues, que el sida es el grupo de riesgo más importante,
seguido de los transplantes. Aunque se conozcan otros múltiples factores de riesgo, se sabe
que en más de la mitad de los casos de criptococosis producidos en otros grupos de pacientes
distintos a los señalados anteriormente, no es posible establecer cuál es el desencadenante
último. Así, la criptococosis es más frecuente en los hombres que en las mujeres, hecho
relacionado tal vez con la mayor exposición de los hombres a este microorganismo.

ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS

El género Cryptococcus incluye muchas especies, de las que solo C. neoformans se considera
patógeno humano, aunque existen referencias en la literatura de otras especies (Cryptococcus
laurentii y Cryptococcus albidus) que han producido enfermedad en humanos, especialmente
en los inmunodeprimidos. Los criptococos son levaduras redondas u ovales (3,5-8 µm), que se
reproducen por gemación única, con un cuello estrecho entre la célula madre y la hija.
Excepcionalmente se observa gemación múltiple, formas alargadas y pseudohifas. Poseen una
cápsula de naturaleza polisacaroídica que le confiere virulencia, protegiendo al hongo de la
fagocitosis, y cuyo tamaño varía dependiendo de la cepa y del medio de cultivo que se utilice
para aislar la levadura. Se puede observar por examen en fresco con tinta china, tinción
negativa que tiñe toda la preparación excepto la cápsula.

Crece muy bien en todos los medios de cultivo formando colonias mucosas, aunque con el
tiempo pueden aparecer secas; el color es muy variable (crema, ocre, rosa, amarillo), virando a
tonos más oscuros con la edad. Las cepas que poseen un cápsula muy pequeña, forman
colonias similares a las del género Candida. Tienen metabolismo aerobio, por lo que no son
fermentadoras, producen ureasa y utilizan varios hidratos de carbono. Las distintas especies de
criptococos se diferencian entre sí por una serie de características: crecimiento a 37º C,
asimilación de la sacarosa, lactosa, galactosa, melobiosa, celobiosa, rafinosa, trealosa y
dulcitol, utilización de KNO3 y producción de ureasa y fenil-oxidasa. Dentro de C. neoformans,
según la composición de la cápsula, se han descrito al menos cuatro serotipos distintos,
denominados A, B, C y D. Los serotipos A y D se identifican como C. neoformans var.
neoformans y los B y C como C. neoformans var. gattii. Existen diferencias entre las dos
variedades, tanto desde el punto de vista patogénico como de distribución geográfica, de tal
forma que C. neoformans var. neoformans se ha relacionado con la infección en los pacientes
inmunodeprimidos, siendo de distribución mundial, mientras que el C. neoformans var. gattii
se ha descrito en infecciones de pacientes inmunocompetentes y su distribución está más
restringida a países tropicales y subtropicales. También se diferenciaban estas variedades por
sus características bioquímicas: los tipos B y C, asimilan los ácidos 1-málico, fumárico y
succínico, producen pigmento sobre agar niger, de color verde, y sobre agar con L-cavanina-
glicina-azul de bromotimol, y asimilan la glicina como única fuente de carbono. Los serotipos A
y D, por el contrario, no presentan estas reacciones. Existen también diferencias genéticas por
hibridación del DNA. La distribución en la naturaleza es asimismo diferente: los tipos A y D se
asocian con las deyecciones de palomas y otros pájaros, mientras que los otros dos tipos C se
han encontrado en distintas especies de eucaliptos (Eucaliptus calmadulensis, Eucaliptus rudis,
etc.) y en los koalas de Australia. En nuestro país se han aislado los serotipos A y D y A/D de
pacientes humanos, siendo el más predominante el A. El serotipo B sólo se ha aislado en
animales y en muestras ambientales. No se ha encontrado ninguna cepa del serotipo C en
nuestro medio. A pesar de que las heces de paloma son la fuente más importante de infección,
estos animales no padecen la enfermedad y la adquisición en el hombre es por vía respiratoria.
No se han descrito casos de transmisión aérea persona a persona, pero sí a través de los
órganos transplantados. Tampoco se conocen casos de transmisión directa de los animales al
hombre.

EPIDEMIOLOGÍA y MANIFESTACIONES CLINICAS

La infección se adquiere por inhalación de las levaduras desecadas existentes en la naturaleza.


La patogenicidad viene determinada por la cápsula que impide la fagocitosis y la actuación del
complemento y por la enzima fenil-oxidasa que contribuye al especial neurotropismo del
hongo. Cuando el criptococo llega a los alveolos pulmonares se desencadena una respuesta de
la inmunidad celular y humoral del huésped, que en condiciones normales es suficiente para
controlar la infección.

Según los modelos experimentales, la resistencia a la infección parece que depende de la


activación de los macrófagos y neutrófilos por los linfocitos más sensibilizados, siendo además
necesaria una buena respuesta humoral con anticuerpos opsonizantes. Debido a que los
pacientes más susceptibles a la infección por este hongo presentan una alteración de la
inmunidad celular o humoral, el microorganismo no es eliminado por los mecanismos de
defensa apropiados cuando penetra en las vías respiratorias. Así, progresa hacia el pulmón y se
disemina por vía hematógena hasta el sistema nervioso central (SNC), siendo ésta la
localización más frecuente, produciendo cuadros de meningitis o meningoencefalitis. Las
manifestaciones clínicas variarán en función del tipo de enfermo. La aparición de la
enfermedad suele ser aguda en pacientes con sida, en tratamiento con corticoides o que
sufren neoplasias hematológicas, mientras que en los restantes suele presentarse de una
forma más crónica. La mayoría de los pacientes presenta signos inespecíficos de fiebre,
malestar general y cefalea. Los hallazgos físicos tampoco aportan mucho, porque los signos
meníngeos son poco frecuentes, al igual que los signos neurológicos focales o las convulsiones.
Es importante que el médico mantenga una alta sospecha de esta enfermedad para poder así
llegar al diagnóstico.

Respecto a la localización pulmonar, en los pacientes no inmunodeprimidos la afectación


puede progresar, regresar espontáneamente o permanecer estable durante largos períodos de
tiempo, siendo raro que haya síntomas. Suele aparecer sola, aunque puede coexistir con otras
manifestaciones extrapulmonares. En los pacientes inmunodeprimidos, la afectación puede ser
desde asintomática a grave. Sólo el 5-25% de los enfermos de sida presenta tos y disnea, y en
pocas ocasiones existe dolor pleural y alteraciones radiológicas. La mortalidad puede llegar al
42% en este tipo de paciente.
La afectación cutánea, que aparece en el 10% de pacientes de sida con criptococosis
diseminada, especialmente en el cuello y la cabeza, pueden producir lesiones similares a las
producidas por el virus del molluscum contagiosum. Se han descrito casos de endocarditis,
endoftalmitis, pielonefritis, artritis, osteomielitis, afectación ganglionar y prostatitis. Se ha
demostrado que la próstata puede ser un reservorio de C. neoformans y constituir la causa de
las recidivas en pacientes aparentemente tratados con éxito con anfotericina B. Menos del
10% de los enfermos con sida presenta fungemias aisladas y, en ocasiones, hay pacientes con
todos los cultivos negativos y la detección de antígeno criptocócico positiva. En raras
ocasiones, ciertas lesiones extraneurales pueden estar originadas por la inoculación directa de
esta levadura, incluyendo la linfadenitis esporotricoidea, la queratitis o la peritonitis
relacionada con la diálisis peritoneal.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico es difícil, ya que las formas de presentación son inespecíficas, al igual que
las pruebas analíticas habituales, por lo que el diagnóstico definitivo va a ser el microbiológico.
Esto es especialmente cierto en los casos de meningitis que se producen en los pacientes con
sida, en los que el líquido cefalorraquídeo (LCR) no suele mostrar alteraciones o, caso de estar
presentes, éstas son mínimas. Debe seleccionarse la muestra adecuada (LCR, sangre,
secreciones del tracto respiratorio, piel, etc.), según el foco de infección.

Tinciones

 Tinción negativa o tinción de tinta china, que tiñe toda la preparación excepto la
cápsula y permite hacer un diagnóstico presuntivo de criptococosis. Se realiza a partir
del sedimento del LCR, orina u otras muestras líquidas, tras centrifugación, colocando
en un portaobjetos una gota de sedimento y otra de tinta china comercial; se le pone
un cubreobjetos y se observa al microscopio con un objetivo seco. La preparación
estará bien hecha si se puede leer a través de ella. Hay que examinar el porta
completo. La sensibilidad de la tinción oscila entre el 25-50% en los casos de
meningitis, aunque en los pacientes con sida puede ser mayor. Pueden producirse
falsos resultados positivos en presencia de levaduras de los géneros Rhodotorula y
Candida, de otras especies de criptococos, Klebsiella pneumoniae, así como por
artefactos. Es importante diferenciar bien la célula con doble pared refringente, con su
cápsula, y hay que buscar células en fase de gemación. La técnica requiere personal
entrenado y siempre hay que confirmar este diagnóstico inicial con el cultivo.
 Tinción de la cápsula con mucicarmin de Mayer que colorea la cápsula de rojo rosáceo.
 Otras tinciones usadas en histopatología, como la de la metenamina-plata o la del
ácido peryódico de Schiff (PAS), que permiten identificar el C. neoformans por el
tamaño y la gemación con base estrecha.

Cultivo e identificación

Establece el diagnóstico definitivo. Se realiza a partir del sedimento del LCR en el caso de
meningitis, y a partir de otras muestras en otro tipo de infecciones. El medio de cultivo más
habitual es el agar Sabouraud sin cicloheximida, en el que crece la levadura al cabo de 48-72 h
de incubación, presentando las características macroscópicas ya referidas. En el caso de una
criptococemia, que se produce especialmente en pacientes con sida, el hemocultivo es el
método mejor para el diagnóstico, aún a sabiendas de que el 50% de los casos quedan sin
diagnosticar. De todos los sistemas, el de la lisis-centrifugación, se consideraba hasta hace
poco como la técnica de elección para el diagnóstico de las fungemias. Sin embargo, según
datos recientes, no parece que este método ofrezca grandes ventajas en cuanto a sensibilidad
respecto a los hemocultivos habituales. La identificación se puede hacer por los métodos
convencionales de asimilación y fermentación de azúcares, que requieren hasta 14 días de
incubación. Alternativamente pueden utilizarse sistemas comerciales automáticos o
semiautomáticos que, en tan solo 24-48 h, identifican la mayor parte de las levaduras
patógenas. Entre estos últimos, señalamos el Microscan Yeast Identification Panel (Microscan-
Dade), Vitek AMS-Yeast Biochemical Card (bioMérieux), RapID Yeast Plus (Innovative
Diagnostic System), etc.

Detección del antígeno capsular

Entre las técnicas basadas en la detección de componentes fúngicos, está la detección del
antígeno capsular del C. neoformans por una técnica de látex, que es útil en las muestras de
suero, LCR, orina e incluso en muestras respiratorias. Es una prueba que tiene alta sensibilidad
y especificidad y está comercializada, pero hay que ser cautos en su interpretación. Se han
descrito resultados falsos positivos debidos a la presencia de factor reumatoide, Trychophyton
beigelii, Capnocytophaga canimorsus, y en el suero de enfermos con septicemia o neoplasias.
Las placas donde se realiza la prueba deben estar libres de restos de desinfectantes y
detergentes. También se conocen falsos negativos, a veces por el fenómeno de prozona, que
se puede corregir diluyendo la muestra o tratándola con pronasa. La sensibilidad es superior al
90%; en los pacientes con sida es incluso mayor. Sin embargo, en este tipo de enfermos, se
han descrito cepas de C. neoformans con poca cápsula en los que la concentración de antígeno
puede ser anormalmente baja. La cuantificación del antígeno del C. neoformans es útil para
controlar la evolución de la enfermedad, ya que el título desciende si la respuesta terapéutica
es buena y aumenta días antes de que se produzca una recaída, especialmente en el LCR.

Diagnóstico molecular

Es una alternativa válida para el diagnóstico de las infecciones fúngicas, especialmente para
aquellas cuyo diagnóstico es difícil con las técnicas convencionales. En el caso de la
criptococosis ya se han mencionado las limitaciones de las técnicas de detección de antígeno.
El cultivo sobre agar Sabouraud dextrosa sin cicloheximida se considera el método de
referencia, aunque requiere al menos 3-4 días de incubación. Las técnicas de biología
molecular podrían obviar algunos de estos inconvenientes y, en este sentido, hay algunos
estudios recientes que refieren una buena sensibilidad y especificidad en muestras
pulmonares y de LCR. Queda aún mucho camino por andar para que estas técnicas puedan ser
utilizadas como métodos habituales en un laboratorio de Micología.

Tratamiento

En formas leves sin compromiso del SNC usualmente se utiliza fluconazol vía oral 400 mg
diariamente por 6 a 12 semanas. Itraconazol puede ser utilizado pero es menos efectivo . En
casos severos con compromiso del SNC, para pacientes con VIH, se indica una primera fase de
inducción con anfotericina B vía endovenosa (VE) a dosis de 0,7 mg/kg diario combinado con 5-
fluocitosina VE a dosis de 100 mg/ kg (la combinación con 5-fluocitosina ayuda a una
esterilización más rápida del LCR), divididos en cuatro dosis, por dos semanas, seguidos por
una fase de mantenimiento con fluconazol 400 a 800 mg vía oral (VO) diarios por un mínimo
de 8 semanas [63]. Para pacientes sin VIH con compromiso del SNC la fase de inducción se
prolonga por 4 semanas, pudiendo sustituirse el anfotericin B por anfotericin B liposomal las
últimas dos semanas, esto en pacientes en los cuales el LCR se torna estéril a las dos semanas,
si no se logra la esterilización del LCR y el paciente presenta complicaciones neurológicas la
fase de inducción se prolonga por 6 semanas . La mayoría de los países de América Latina no
cuentan con 5-fluocitosina, por lo que se usan otras alternativas de tratamiento. En Colombia,
según protocolo de estudio y manejo de pacientes con criptococosis [64], se establece que en
caso de no contar con 5-fluocitosina se puede utilizar anfotericina B 0,7 mg/kg de peso/ día IV
+ fluconazol 800 mg/día VO durante 2 semanas en la fase de inducción. En la fase de
mantenimiento se utiliza fluconazol 800 mg/día VO por un mínimo de 8 semanas. En Argentina
[65] se utiliza también la asociación de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) con fluconazol (400
mg/12 h), como tratamiento inicial. En Perú [66] un estudio demostró que la dosis de
anfotericin B 0,7 mg/kg de peso/día IV, por dos a tres semanas, seguidos por fluconazol 400
mg/día VO por 7 a 8 semanas, produjo la esterilización del LCR en el 25% y 68% de los 47
pacientes evaluados a las 2 y 10 semanas respectivamente. En cuanto a los nuevos
tratamientos, actualmente se cuenta con limitada información sobre la utilidad de los nuevos
triazoles, voriconazol y posaconazol para el tratamiento de la criptococosis [62]. En los
pacientes con VIH que han completado las 10 semanas de tratamiento se les debe administrar
una dosis de fluconazol 200mg/d de manera permanente o hasta que se produzca una mejora
de su inmunidad como consecuencia del TARGA (profilaxis secundaria) . En caso la presión del
LCR sea ≥ 25 cm H20 y existan síntomas de hipertensión intracraneana, se deben realizar
punciones lumbares terapéuticas diarias buscando la disminución de la presión en un 50% [67]

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