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Tendencias en

Biología Celular

Revisar
Interacciones célula-matriz 3D: avances y
oportunidades recientes
Kenneth M. Yamada , 1,* Andrew D. Doyle,1 y Jiaoyang Lu1

Los tejidos están formados por células y la matriz extracelular (MEC) que las rodea. Las Reflejos
interacciones célula-MEC desempeñan un papel crucial en el desarrollo embrionario, la La diversidad de cientos de moléculas de matriz

diferenciación, la remodelación de tejidos y enfermedades como la fibrosis y el cáncer. Los extracelular (MEC) en diferentes tejidos y sus
interacciones ahora se están documentando en
avances de investigación recientes en la caracterización de las interacciones célula-matriz
bases de datos de 'matrisomas'.
incluyen descripciones detalladas de cientos de ECM y moléculas asociadas, sus complejas
interacciones intermoleculares en el desarrollo y la enfermedad, la identificación de modos
distintivos de migración celular en diferentes ECM 3D y nuevos conocimientos sobre los Las propiedades físicas del ECM 3D, incluida la
viscoelasticidad y la microarquitectura, pueden
mecanismos de formación de órganos. La exploración de las funciones de las características
regir la adhesión celular, la mecanotransducción
físicas de diferentes microentornos de ECM y la regulación bidireccional de la señalización y múltiples modos de migración celular.

celular y la organización de la matriz enfatizan la naturaleza dinámica de estas interacciones,

que pueden incluir circuitos de retroalimentación que exacerban la enfermedad. La comprensión
Los nuevos avances en la biología de la MEC
de los mecanismos de las interacciones célula-matriz puede conducir potencialmente a intervenciones terapéuticas dirigidas.
están identificando mecanismos de progresión
del cáncer y fibrosis, así como posibles dianas
terapéuticas.

Nuevos avances en la investigación de las interacciones célula-matriz Las

Las caracterizaciones de los bucles de
interacciones de las células con la ECM 3D (consulte el Glosario) desempeñan funciones cruciales durante la migración retroalimentación célula-ECM y el modelado
celular y la formación de órganos en el desarrollo embrionario, la diferenciación, la homeostasis del tejido adulto y la computacional están brindando nuevos

patogenia de enfermedades como la fibrosis y el cáncer. Este campo de investigación se ha expandido explosivamente conocimientos y oportunidades potenciales para
la intervención en enfermedades y trastornos.
después del descubrimiento de muchas moléculas nuevas de MEC y sus receptores de superficie celular. Nuestro
objetivo en esta breve revisión es resaltar los avances conceptuales y experimentales recientes que deberían brindar
oportunidades interesantes para futuras investigaciones sobre las interacciones de la matriz 3D con la célula.

Diversidad de interacciones entre células y matriz extracelular 3D Un

desarrollo reciente en el campo de la matriz extracelular a partir de ~2019 ha sido la adopción generalizada del término
'matrisoma', es decir, las moléculas que componen la matriz extracelular a medida que cambia durante el desarrollo
embrionario, la diferenciación de órganos y patogénesis de la enfermedad. Este concepto holístico de los matrisomas va
más allá de los estudios clásicos centrados en una sola proteína o familia de proteínas para incluir no solo las proteínas
estructurales clásicas de la MEC, como los colágenos, la elastina, los proteoglicanos y la fibronectina, sino también las
enzimas asociadas a la matriz y sus inhibidores. factores de crecimiento unidos y, en algunos casos, los receptores de
las moléculas de ECM [1,2]. Entre muchos ejemplos, estudios recientes han utilizado análisis de matrisome para
caracterizar diferentes membranas basales (https://bmbase.manchester.ac.uk/), descubrir que los genes asociados a la
ECM tienen más alteraciones y mutaciones genómicas que otros genes [2], identificar enlaces de trombospondina y
tenascina con la alineación del colágeno en el cáncer de mama [3] y caracterizar nuevos modelos de bioingeniería de
1
cáncer de páncreas humano [4] . Sección de Biología Celular, Instituto Nacional
de Investigaciones Dentales y Craneofaciales,
Institutos Nacionales de Salud, Bethesda,
MD 20892, EE. UU.
Muchas publicaciones sobre el matrimonio se encuentran todavía en un nivel descriptivo. También hay superposiciones
considerables entre los componentes del matrisome y el 'adhesome', que comprende moléculas asociadas con
adherencias de matriz celular, especialmente adherencias focales (p. ej., consulte www.adhesome.org). Ambos enfoques
"ómicos" brindan grandes oportunidades para aplicar métodos cada vez más sofisticados para comprender el desarrollo
*Correspondencia:
embrionario y las enfermedades que implican cambios en las redes de [email protected] (KM Yamada).

Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, n.º xx https://doi.org/10.1016/j.tcb.2022.03.002 1

Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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moléculas de ECM en lugar de alteraciones en solo unas pocas proteínas seleccionadas como en el pasado. Glosario

Pueden surgir hallazgos inesperados en términos de nuevas funciones para grupos de proteínas que regulan otros Adhesome: los componentes moleculares de las
adherencias de células a la matriz, particularmente
componentes del matriosoma. Como ejemplo de dicha diafonía, la membrana basal plana y dos de sus
de las adherencias focales.
constituyentes bioquímicamente no relacionados, laminina y colágeno IV, pueden regular fuertemente el ensamblaje
Complejo Arp2/3: un complejo de siete proteínas que
de un componente principal de la MEC fibrilar, la fibronectina, en una variedad de tipos de células [5].
inicia un filamento de actina lateral en un ángulo de

70° a partir de un filamento de actina F preexistente;

Ahora sabemos que los modos de migración celular en microambientes 3D pueden variar ampliamente dependiendo el nuevo filamento de actina apunta hacia la membrana

plasmática.
no solo del tipo de célula y la composición bioquímica de la MEC, sino también de las propiedades físicas y
mecánicas de la MEC (Figura 1). Múltiples mecanismos de migración de células 3D han Membrana basal: la forma plana, delgada pero

densa, similar a una lámina, de la MEC ubicada

debajo de los epitelios que los separan del tejido

conectivo (estroma), así como debajo de ciertas otras

(A) Composición células, como
(J) molecular de la células musculares y grasas.
Confinamiento matriz , por Morfogénesis de gemación y ramificación:
de células en matriz ejemplo, colágeno, un proceso durante el desarrollo embrionario en el
fibronectina, etc. que los epitelios forman yemas y se ramifican para

formar una arquitectura similar a un árbol que

(B) Concentración de maximiza el área de superficie epitelial en órganos
(I)
cada componente compactos.
Remodelación de Uniforme o localizado
la matriz ,
Desmoplasia: la formación y progresión de
por ejemplo,
por proteasas o fuerzas tejido fibroso, por ejemplo, en asociación con el cáncer.

Durotaxis: migración de células a lo largo de un

(C) Topología de matriz , gradiente de rigidez ECM hacia regiones de mayor

por ejemplo, pistas/fibrillas rigidez o rigidez.

(H) Matriz elasticidad 1D, hoja 2D o matriz Elasticidad: una propiedad física de ECM en la que la
lineal, no lineal, o tejido 3D
deformación por la fuerza es seguida por un rebote
viscoelástica (plástico)
después de eliminar la fuerza.
presion

Exosomas: vesículas liberadas por células que

contienen materiales citoplasmáticos rodeados por

(D)
una membrana plasmática.
Reticulación de matriz
(G) Gradientes , Matriz extracelular (ECM): las moléculas no

por ejemplo. de Covalente o celulares de todos los tejidos y

los componentes, no covalente

órganos, que brindan soporte estructural al tejido e
concentración, inducen señales tanto bioquímicas como mecánicas.
rigidez, etc.

Bucle de alimentación hacia adelante: un

(F) Rigidez de la (E) Espacios
mecanismo regulador en el que un estímulo es
matriz o o poros
transmitido hacia adelante y luego mejorado
tejido dentro de la
por retroalimentación del objetivo en un bucle que
matriz
aumenta su fuerza.

Fibrosis: forma patológica de reparación de heridas en

la que el tejido conjuntivo rico en colágeno se acumula

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en exceso y reemplaza al tejido normal.

Figura 1. Propiedades bioquímicas o mecánicas de la matriz extracelular (ECM) que gobiernan las interacciones célula-ECM.
(A) Las moléculas específicas que componen la MEC pueden modular el comportamiento celular, por ejemplo, a través de señales bioquímicas de colágeno, elastina, fibronectina, Filopodios: protuberancias celulares delgadas que se
proteoglicanos, etc. (B) La concentración de cada componente de la MEC puede alterar las interacciones celulares, por ejemplo, diferentes densidades de colágeno o extienden desde el borde delantero de las células que
proteoglicanos. (C) La topología de la ECM puede guiar diferentes respuestas, por ejemplo, cuando se organiza como fibrillas 1D, membranas basales 2D o matriz fibrilar 3D; contienen actina.
además, la organización arquitectónica de la ECM puede guiar las interacciones celulares, por ejemplo, mediante la orientación de las fibrillas de colágeno. (D) ECM se puede Análisis computacional de elementos finitos:
entrecruzar, lo que puede alterar fuertemente las interacciones celulares al alterar la rigidez de la matriz, la viscoelasticidad y el tamaño de los poros. (E) Los tamaños de poro un método para resolver ecuaciones
entre las moléculas de ECM pueden afectar la migración celular y la difusión molecular. (F) La rigidez o el cumplimiento de ECM pueden tener efectos importantes en la formación diferenciales mediante análisis numérico para
de adhesión celular y la diferenciación de células madre. (G) Los gradientes de los componentes de la ECM pueden alterar la migración y la diferenciación celular, ya sea que modelar procesos dinámicos como el flujo de fluidos
involucren moléculas estructurales o moléculas incrustadas, como factores de crecimiento. (H) La matriz puede tener una elasticidad distintiva: elástica lineal en analogía con los y los movimientos de masas
resortes o las bandas elásticas, elástica no lineal en la que la aplicación de diferentes niveles de tensión puede dar como resultado cambios no lineales en la elasticidad ECM, o de partículas y células.
la plasticidad y el comportamiento viscoelástico. (I) La ECM a menudo se puede remodelar mediante proteasas o modificaciones postraduccionales, lo que da como resultado una Adhesión focal: una estructura subcelular dinámica
topología, un tamaño de poro o una elasticidad alterados. (J) La ECM también puede proporcionar confinamiento y compresión de células, por ejemplo, células que migran hacia del tamaño de una micra compuesta por cientos de
colágeno denso y alineado o células que quedan recubiertas por ECM cada vez más densa o fibrótica. elementos estructurales y de señalización.

2 Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx

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Proteínas que actúan como enlace mecánico entre

se han caracterizado recientemente que van desde la clásica migración lamelipodial característica de las células
las integrinas transmembrana con su ligando de matriz
mesenquimales similares a fibroblastos hasta la migración de células ameboides redondeadas de células inmunes y
extracelular y el citoesqueleto de actomiosina.
ciertas células cancerosas [6,7], o lobopodial y muchos otros modos de migración en entrecruzado linealmente
elástico o espacialmente. microambientes confinados que involucran presión intracelular, flujo de actina cortical, Modelo de autómata celular de gas reticular: un

modelo computacional derivado de la dinámica de

flujos de iones y otros mecanismos [8-12].
fluidos en el que las células se consideran partículas

que interactúan con otras partículas en varios estados

La microarquitectura de la matriz puede afectar no solo a las adhesiones y migraciones celulares, sino también a la físicos.

diferenciación [13,14]. Por ejemplo, la microarquitectura de las redes de colágeno fibrilar, es decir, el grosor de la
Matrisoma: los componentes moleculares de la MEC en
fibra y el tamaño de los poros, puede regular la diferenciación de las células del estroma adiposo hacia la
un momento particular del desarrollo embrionario, en un
diferenciación de miofibroblastos en un proceso independiente de la rigidez general de la matriz que anteriormente
tejido adulto o en una enfermedad o trastorno.
se sabía que regulaba la diferenciación de las células madre [14, 15].
Mecanodetección: la detección por parte de las células
de información o estímulos mecánicos.
Propiedades físicas de la matriz Las
Mecanotransducción: la
características físicas y bioquímicas locales del microambiente circundante de las células afectan su velocidad conversión de información mecánica por parte de las
migratoria y direccionalidad (Figura 1). Por ejemplo, las células muestran diferencias en la migración dependiendo no células en señalización o en una respuesta contráctil

solo de la composición molecular de la matriz sino también de su elasticidad y viscoelasticidad [15]. El examen de si posterior.

Microspikes: pequeñas protuberancias en forma de púas

un microentorno extracelular es blando o rígido, como en numerosos estudios previos [16,17] , ahora debería
de una célula.
complementarse idealmente con análisis del comportamiento celular en entornos de diferente viscoelasticidad. La Reología: el estudio del flujo o la deformación de

razón es que las matrices biológicas y las proteínas suelen ser viscoelásticas, es decir, muestran una combinación materiales, incluidos los sólidos y fluidos
viscoelásticos.
mecánica de la viscosidad de un fluido espeso y la elasticidad que intenta devolver el material a su forma u
Deformación: deformación de un material debido a
organización original después de que se libera una fuerza deformante.
tensión aplicada.
Esta combinación de propiedades da como resultado una deformación plástica con deslizamiento, fluencia y Estrés: fuerza aplicada a una celda o ECM.

"relajación de tensión" del ECM en respuesta a la deformación, a menudo sin volver a su forma original. La Relajación del estrés: una propiedad física de ECM en

la que la deformación por un estrés

viscoelasticidad de la ECM puede ser modulada por el grado de entrecruzamiento intermolecular [15]. La propiedad
da como resultado una resistencia reducida del
mecánica compleja de la viscoelasticidad puede tener efectos importantes en el comportamiento celular, aunque los material a la tensión a lo largo del tiempo debido a la

mecanismos moleculares subyacentes aún no están claros. Por ejemplo, la viscoelasticidad alterada y la reología deformación plástica irreversible.

tisular pueden regular las protuberancias filopodiales versus lamellipodiales desde el borde de ataque de una célula, Viscoelasticidad: una propiedad física de la ECM en la

que su deformación por una fuerza da como resultado

las tasas de propagación celular en una superficie y la velocidad general de migración, y procesos más complejos
cambios de plasticidad en la forma que son irreversibles,
que incluyen la morfogénesis de células madre, la transición epitelial-mesenquimatosa, el cáncer. invasión celular y es decir, la ECM no vuelve a su estado o forma original.
fibrosis [18-24].
YAP/TAZ: reguladores transcripcionales clave con

nombres completos 'proteína 1 asociada a Yes' y

El hecho de que la naturaleza mecánica y química de la matriz circundante pueda alterar sustancialmente el modo,
'coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ',
la velocidad y la direccionalidad de la migración celular significa que uno no puede simplemente "trabajar en 3D" respectivamente, que pueden regular los genes
debido a estos muchos factores de la matriz (Figura 1). Un desafío continuo será generar modelos de matriz 3D que implicados en la proliferación celular, la supresión de la

imiten con mayor precisión microambientes in vivo específicos o usar tejidos ex vivo. El desarrollo de microentornos muerte celular y la acumulación de ECM. YAP/TAZ puede

más fisiológicos que los simples geles de colágeno y laminina o los hidrogeles sintéticos actuales será valioso para
responder a la rigidez de la MEC durante la
proporcionar información más precisa sobre los mecanismos de migración celular y remodelación de tejidos, así mecanotransducción mediante la translocación al

como plataformas para probar enfoques traslacionales. núcleo para mejorar la expresión génica específica.

Mecanotransducción
Las diferentes propiedades físicas de la ECM provocan distintas respuestas mecánicas de las células. Los estudios
2D revelaron que las células pueden probar las propiedades de la matriz subyacente mediante el sondeo repetitivo
con sus adherencias focales [25], de manera análoga a los excursionistas que prueban su equilibrio al cruzar un
terreno inestable. Las células pueden detectar y responder a la rigidez de la ECM y las fuerzas transmitidas por la
ECM, como la tensión o el estrés [15]. La mecanodetección celular implica adherencias focales basadas en integrinas
en el proceso de mecanotransducción, donde las fuerzas contráctiles mediadas por actomiosina se transmiten hacia
y desde los sustratos de la MEC [26,27]. En entornos 3D, la mecanotransducción en el nivel de adhesión focal en
respuesta a la rigidez de la matriz se asemeja a las respuestas celulares en condiciones 2D: los sustratos más rígidos
estabilizan las adherencias, mientras que las adherencias en sustratos más blandos y flexibles tienen una vida útil
más corta y una dinámica más rápida [13].

Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx 3

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La mecanotransducción se vuelve más compleja para las fuerzas celulares asociadas con la migración celular,
particularmente en lo que respecta al ciclo de migración 3D. Evidencia reciente de fibroblastos que migran en
colágeno 3D revela que antes de la translocación, las células inicialmente deforman (pretensan) las fibrillas de
colágeno, lo que aumenta la tensión autogenerada al contraerse y transmitirla a la MEC; , fibrillas de colágeno
[28]). Curiosamente, aunque las células cancerosas epiteliales a menudo muestran una transmisión de tensión
relativamente igual y opuesta en las direcciones anterior y posterior durante la migración 3D (Figura 2A) [29], los
fibroblastos y los cánceres mesenquimales (no epiteliales) pueden mostrar una tensión anterior constante dos
veces mayor en la parte delantera que en la anterior. en la parte trasera de la celda, lo que sugiere una
desconexión entre la propagación de la tensión en la parte delantera y trasera de la celda (Figura 2A)
[28]. Es probable que esta pretensión anterior de los fibroblastos esté genéticamente preparada para un modo
de migración centrado en la contractilidad, con una mayor expresión de moléculas contráctiles (p. ej., miosina II)
y una mayor adhesión basada en integrinas al microambiente. La secuencia de eventos durante la migración 3D
también es distintiva, con contracciones anteriores de actomiosina que preceden a la actividad protrusiva de
vanguardia, lo que sugiere que la mecanotransducción en 3D ayuda a establecer un ciclo de migración de
células mesenquimales 3D único, distinto del ciclo clásico de migración de células 2D (Figura 2B– C) [28]. Las
discrepancias entre los ciclos de migración 2D y 3D en diferentes células resaltan la importancia de probar
numerosos tipos de células y condiciones de matriz.

(A) fibroblasto Célula de cáncer Célula de

mesenquimatoso cáncer epitelial

deformación de la MEC integrinas

miosina II

(B) (C) contracción Protuberancia

Pretensado de matriz anterior mejorada

Pretensado de matriz

adherencias 3D

Fuerza contráctil local

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Figura 2. Mecanotransducción de fuerzas contráctiles en microambientes 3D durante la migración celular.

(A) Esquema que muestra las diferencias en ECM que rodean las células individuales que migran direccionalmente en geles de colágeno 3D.
Los fibroblastos mesenquimales (izquierda) que tienen una alta expresión de miosina II y una extensa ligadura de integrinas durante la migración
generan grandes cepas anteriores de ECM dos veces más grandes que en la parte posterior de la célula. Se observan atributos similares en las
células cancerosas del fibrosarcoma, mientras que la mayoría de las células cancerosas epiteliales (derecha) generan cepas de ECM transitorias
más pequeñas en la parte delantera y trasera, y tienen una expresión más baja de miosina II y ligadura de integrina (consulte el gráfico que
resume este último concepto, que todavía requiere más pruebas). (B y C) Este esquema muestra un fibroblasto que migra direccionalmente a
través de una matriz de colágeno 3D. Las flechas amarillas representan las fuerzas contráctiles direccionales locales aplicadas a la matriz, y las
flechas magenta indican las fuerzas sumadas relativas en una región dada. Durante un ciclo de migración 3D, (C) un tirón retrógrado estabiliza
las adherencias (óvalos grises) en el borde de ataque. Un tirón anterógrado contralateral (mayor fuerza en la dirección de la migración) conduce
a un pinzamiento de la matriz, seguido de un aumento en la protrusión del borde de ataque (línea blanca discontinua). Abreviatura: ECM, matriz extracelular.

4 Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx

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Además, el tipo de ECM (elástico versus elástico no lineal versus viscoelástico, etc.) altera la
mecanotransducción. Estudios recientes sugieren que las ECM viscoelásticas que imitan las propiedades de
la matriz 3D in vivo provocan una formación de adherencia distintiva en matrices 2D y 3D [15]. Las MEC
viscoelásticas pueden ser más eficaces para provocar una respuesta celular mecánica en comparación con las matrices elásticas [15].
La investigación futura debe evaluar si la dinámica de las proteínas se altera dentro de las adherencias focales
que interactúan con ECM con diferentes propiedades, así como si la viscoelasticidad cambia la naturaleza de
las adherencias celulares y los modos de migración celular en microentornos 3D in vitro e in vivo.

El núcleo en la migración celular 3D Algunas

células pueden usar un modo de 'pistón nuclear' de migración celular 3D en el que el núcleo es empujado
hacia adelante por la contractilidad de la actomiosina para presurizar la parte anterior de una célula migratoria
para impulsar una protuberancia celular 'lobopodial' hacia adelante [30 ]. En los hidrogeles de confinamiento
que son viscoelásticos (plásticos), los canales iónicos mecanosensibles en la protuberancia anterior generada
por el pistón nuclear responden a la presión hidrostática elevada desencadenando la activación del canal
iónico; la entrada resultante de iones de sodio y calcio aumenta la presión osmótica intracelular y proporciona
fuerzas adicionales para extender la protuberancia y promover una migración celular eficiente [31].

Otro hallazgo reciente intrigante es que las células que migran en entornos de colágeno 3D pueden usar su
núcleo rígido y voluminoso como una regla para ayudar a guiar su elección de una dirección para la migración
hacia un pasaje más ancho y más fácil de atravesar [32,33]. Además de servir como regla, el núcleo, junto con
su citoesqueleto asociado, también puede desempeñar un papel en la mecanodetección; en esta función, el
núcleo funciona como un indicador de deformación elástica para activar las vías epigenéticas y de señalización
(Figura 3) [8,34–36] .

Célula cancerosa: dinámica de la MEC

La invasión de células cancerosas continúa siendo otro campo de investigación muy activo utilizando varios
modelos 3D in vitro e in vivo de la MEC. Antes de que las células malignas puedan invadir la matriz intersticial y

Núcleo
Núcleo
Núcleo Núcleo
como un estrés como
como regla como un pistón transductor
sensor
mecánico de señales
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Figura 3. Múltiples funciones del núcleo celular durante la migración celular, la mecanodetección y la mecanotransducción.
El núcleo, como el orgánulo celular más grande, puede funcionar como una regla para probar la entrada de células migratorias en espacios o canales estrechos. Un
núcleo también puede ser empujado anteriormente por la contracción de actomiosina, lo que aumenta la presión hidráulica en el frente de una célula y promueve
protuberancias celulares denominadas lobopodios. El núcleo también puede servir como sensor de estrés respondiendo al confinamiento local.
Finalmente, un núcleo también puede funcionar como un transductor de señales al iniciar la señalización o la expresión génica alterada.

Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx 5

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tejidos, por lo general deben romper la barrera de la membrana basal que rodea los tejidos epiteliales (Figura 4).
Aunque las células cancerosas usan proteasas para degradar las membranas basales durante la invasión, puede
ocurrir una ruptura independiente de la proteasa. La protuberancia física de una extensión celular puede penetrar
y expandir agujeros en las membranas basales sin proteasas en un proceso que utiliza la producción local de
ATP en Caenorhabditis elegans [37]. Las células humanas también pueden usar fuerzas protrusivas físicas no
proteolíticas para penetrar la membrana basal usando sondeos repetitivos con micropuntas que se ensanchan en
filopodios para agrandar las perforaciones de la membrana basal; estos filopodios que sobresalen posteriormente
sondean la MEC de colágeno fibrilar [38-40]. La activación metabólica celular también es importante para una
invasión exitosa, asociada con la diafonía bidireccional entre la MEC y las vías metabólicas celulares [37,41–43].

Aunque se cree que la generación de fuerza para romper las membranas basales implica la contractilidad de la
actomiosina, la relación entre los niveles de miosina celular no muscular y la invasividad del cáncer es compleja.
Algunas células cancerosas tienen isoformas elevadas de miosina II o proteínas asociadas a la actomiosina como
se predijo para facilitar la ruptura de la membrana basal o la invasión migratoria, y otras tienen miosina II
disminuida consistente con la función como supresor tumoral [28,44,45]. Se observa una complejidad bifuncional
similar para la miosina-X en las interacciones célula-ECM, que mejoran la migración celular invasiva y suprimen
la invasión de células de cáncer de mama al modular el ensamblaje de la membrana basal [46].

Aunque la contractilidad de la miosina II es una fuente obvia de fuerzas para romper la estructura de la membrana
basal y promover la ruptura, otro contribuyente puede ser la generación del complejo Arp2/3 de ramas laterales
de actina para aumentar la densidad de actina local y proporcionar fuerzas de extensión para que una
protuberancia celular rompa la membrana. membrana basal [47]. La diafonía entre estos dos sistemas
citoesqueléticos principales (miosina II y Arp2/3) puede determinar el modo de migración celular [9]. Las múltiples
oportunidades en esta área de investigación incluyen la evaluación más precisa de los mecanismos utilizados por
diferentes tipos de células tumorales para la ruptura inicial de la membrana y luego para la compresión posterior
del núcleo celular grande y rígido a través de una perforación de la membrana basal, y luego usar migración
colectiva versus migración unicelular. para la invasión in vivo [48].

Rompiendo la barrera de la membrana basal

Antes de Por Por desplazamiento Combinando los

invasión proteólisis local físico lateral mecanismos
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Figura 4. Diferentes mecanismos de ruptura de la membrana basal. Las células cancerosas o las células invasivas transitorias durante el desarrollo
embrionario pueden romper las barreras de la membrana basal utilizando diferentes mecanismos. Las células pueden usar proteasas, como
metaloproteinasas de matriz (MMP), para degradar la membrana basal localmente, por ejemplo, usando MMP en las puntas de procesos invasivos
denominados invadopodios. Incluso si se inhiben las proteasas, algunas células pueden expandir pequeños orificios o perforaciones en la membrana
basal para romper e invadir en un proceso que requiere producción de energía (sombreado naranja) y fuerza (flechas amarillas) para empujar la
membrana basal lateralmente para formar una cresta alrededor de un agujero en expansión (montículos rojos). Las células también pueden utilizar
ambos procesos, es decir, tanto la proteólisis como la fuerza para expandir las perforaciones de la membrana basal.

6 Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx

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Un patrón de fibrillas de colágeno de ECM alineadas hacia afuera de los tumores humanos se correlaciona con una
pobre supervivencia de los pacientes con cáncer de mama [49], sin embargo, la fuente y los mecanismos de dicha
alineación de colágeno y su papel para facilitar la migración local del cáncer aún deben aclararse.
Una posibilidad es que, de manera análoga a la fibrosis no cancerosa, los fibroblastos (especialmente los fibroblastos
asociados con el cáncer y potencialmente los miofibroblastos) pueden generar fuerzas contráctiles que pueden afectar
la migración/invasión celular ya sea directamente al alinear las fibras de colágeno dirigidas hacia afuera desde los
tumores para guiar la migración colectiva o individual. [50,51], o alterando la composición de la matriz [3]. Además,
esta alineación de colágeno por parte de las células cancerosas puede promover la difusión hacia el exterior de los
exosomas que pueden estimular la generación de fibroblastos asociados con el cáncer [52], lo que podría potenciar
aún más este proceso de alineación de colágeno 3D. Debido a que los diferentes tipos de cáncer difieren ampliamente
en sus modos de diseminación metastásica, es probable que los mecanismos de remodelación de la ECM celular
también difieran.

Otra característica de la MEC a la que responden tanto las células normales como las cancerosas se denomina
durotaxis [53], en la que las células migran hacia regiones de la MEC más rígidas [53,54]. La eficacia de la durotaxis
depende de la rigidez inicial de la ECM local: las células en un entorno muy blando responden con mayor eficacia a
los gradientes de rigidez [54,55]. Esta capacidad de respuesta a la rigidez mecánica local de los tejidos puede
proporcionar pistas en el futuro no solo sobre cómo las células malignas invaden o se diseminan, sino también sobre
cómo lograr el posicionamiento adecuado en los tejidos de las células madre terapéuticas o las células progenitoras
para la medicina regenerativa basada en células. Si bien la mayoría de los estudios de durotaxis se han centrado en
células individuales en sustratos 2D, la evidencia de los modelos 3D establece que la detección de tensión a larga
distancia probablemente esté involucrada en la migración celular de las células cancerosas [56]. Los estudios futuros
deberían centrarse en cómo la tensión célula-ECM y célula-célula dentro de las células invasoras colectivas están
involucradas en la progresión metastásica.

Retroalimentación célula-matriz y bucles de retroalimentación recíprocos Un

concepto actual bien aceptado es el de las interacciones bidireccionales entre las células y la matriz extracelular
circundante [57]. Las células modifican directamente la ECM y responden a la rigidez, las fuerzas y otras entradas
físicas de la ECM. Por ejemplo, el citoesqueleto de actomiosina de las células se endurece en respuesta a un
microambiente externo localmente rígido [58], aunque también son las células las que generan el microambiente de
la MEC. Cuando las células forman adherencias focales a un sustrato de la matriz, el flujo hacia atrás normal de actina
F (denominado flujo retrógrado de actina) se ralentiza a medida que se ensamblan los complejos intermoleculares, lo
que da como resultado una combinación de fuerzas hacia atrás en las adherencias focales y la ECM adherida, así
como una estimulación de la protuberancia de células delanteras en el borde de ataque, los cuales promueven la
migración celular (Figura 5). Un sustrato más rígido puede promover tanto la formación de un complejo molecular
similar a un embrague como la contractilidad de la miosina II [59].

Si las células encuentran resistencia a la migración debido a la ECM rígida y densa local que produce fuerzas de
compresión en el borde de ataque de las células, estudios in vitro recientes predicen los cambios resultantes en la
polimerización de actina. Se sabe que el aumento de la tensión de la membrana y la carga mecánica en el borde de
ataque estimulan la formación de ramas laterales de actina F debido a la actividad de Arp2/3, lo que da como resultado
una mayor densidad general de actina que permite a las células resistir los impedimentos [47,60].

En las enfermedades humanas, los bucles mecánicos de 'alimentación hacia adelante' de autopotenciación nocivos
parecen contribuir al empeoramiento de los procesos de la enfermedad (Figura 6). Por ejemplo, la fibrosis implica una
mayor producción celular de matriz extracelular que produce un microambiente local más rígido, pero esa rigidez en
sí misma puede inducir respuestas celulares que empeoran aún más esta condición. Estos efectos pueden observarse
en estados fibróticos [61–63] en los que se ha implicado un bucle de realimentación progresiva en la fibrosis idiopática
del pulmón humano. Un proceso similar puede ocurrir en el cáncer, que induce desmoplasia rígida y donde la rigidez
de la ECM puede promover la progresión del tumor, por ejemplo.

Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx 7

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Tendencias en biología celular

(B)

(A)
Rigidez
de la matriz

Rigidez del
citoesqueleto

(C)

Tendencias en Biología Celular Biología Celular

Figura 5. Representación esquemática de interacciones citoesqueléticas dinámicas 3D ECM-célula-actina. (A) La polimerización de actina en el
borde delantero (lado derecho) de una célula produce fuerzas de "empuje" que sobresalen de la membrana plasmática (flecha azul claro) junto con
la translocación hacia atrás de los filamentos de actina F en el proceso de flujo retrógrado de actina (flechas de color violeta claro). Las ramas
laterales de actina F son generadas por la actividad del complejo Arp2/3. (B) La formación de adherencias focales (FA, recuadros rojos) al sustrato
de la matriz ralentiza el flujo retrógrado de actina localmente de manera similar a un embrague, lo que da como resultado una mayor protrusión
anterior de la membrana plasmática (flecha azul) y fuerzas hacia atrás en la matriz local. Estos efectos aumentan con el aumento de la rigidez del
sustrato. (C) Se predice que las barreras de ECM a la protrusión y migración celular por una mayor densidad y rigidez de ECM 3D mejoran la
actividad del complejo Arp2/3, lo que da como resultado un mayor número de ramas laterales de actina, una mayor densidad general de actina F y
una mayor fuerza protrusiva en el borde delantero de la celda para empujar hacia atrás contra la obstrucción. Recuadro: En general, el aumento de
la rigidez de la ECM da como resultado una mayor rigidez de las células y su citoesqueleto, pero el aumento de la actividad del citoesqueleto de
actomiosina celular puede producir una mayor tensión y rigidez de la ECM 3D. Abreviatura: ECM, matriz extracelular.

por ejemplo, mediante la inducción selectiva del factor de transcripción y la supresión de microARN [16,64] y la
alineación de las fibras de colágeno. Además, sin embargo, las células cancerosas invasoras también pueden
degradar y remodelar la ECM; la inhibición de las proteasas puede restaurar un modo más normal de migración del
pistón nuclear a ciertas células malignas [30].

La proteína asociada a Yes (YAP) y el coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ (TAZ) son reguladores
transcripcionales que actúan como mecanosensores intracelulares que responden a las señales mecánicas que las
células reciben de la MEC circundante. En comparación con el tejido normal, el tejido fibrótico tiene una expresión
nuclear más prominente de YAP/TAZ, que parece ocurrir poco tiempo después de la lesión del órgano y se mantiene
durante la fibrogénesis. La inhibición o eliminación de YAP/TAZ puede atenuar la fibrosis en órganos como los
pulmones, el hígado y los riñones [65]. Mecánicamente, la activación de YAP/TAZ puede inducir una respuesta
profibrótica en los fibroblastos, lo que genera más tracción, deposita más colágeno y, finalmente, promueve la fibrosis
tisular (Figura 5). Curiosamente, un estudio reciente encontró que la inhibición de la vía YAP puede prevenir esta
transición de fibroblastos asociada a la tensión, reduciendo la fibrosis de la piel y permitiendo una regeneración
efectiva de la piel [66]. Estos hallazgos sugieren que la regeneración del tejido sin cicatrización puede ser posible al
prevenir esta respuesta fibrótica impulsada mecánicamente.

8 Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx

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Tendencias en biología celular

Alinear las fibras de colágeno

Células cancerígenas
metástasis del cáncer
Migración de células guía

Mecanotransducción
Piel
fibroblastos de la piel cicatrices
respuesta fibroc

Ejercer tensión local

Elongación
Células epiteliales
epitelial
S mulate prolifera en

Tendencias en Biología Celular Biología Celular

Figura 6. Retroalimentación positiva de la matriz celular durante la metástasis del cáncer, la cicatrización de la piel y la elongación epitelial.
Las células cancerosas y los fibroblastos asociados al cáncer pueden generar fuerzas contráctiles para alinear cada vez más las fibras de
colágeno que pueden dirigir la migración colectiva o unicelular y promover la metástasis del cáncer. Durante la cicatrización de heridas en la
piel, el aumento de la tensión en la herida puede promover la conversión de fibroblastos negativos para Engrailed-1 (células azules) en
fibroblastos positivos para Engrailed-1 (glóbulos rojos) con expresión mejorada de proteína nuclear asociada a Yes (YAP). Esto induce una
respuesta fibrótica, lo que genera más tracción y deposita más colágeno, lo que lleva a la cicatrización de la piel. Durante la morfogénesis
embrionaria de remodelación epitelial, los agregados de células epiteliales pueden romper la simetría y ejercer tensión local sobre las fibrillas
de colágeno. El colágeno polarizado puede retroalimentar a las células para promover la proliferación celular local y la elongación directa de
los agregados epiteliales para la remodelación de tejidos.

Sin embargo, paradójicamente, también se sabe que la vía YAP/TAZ induce la regeneración tisular en múltiples órganos
[67,68], evitando la tensión mecánica elevada que eventualmente puede promover la fibrosis [69]. En consecuencia, las
funciones bidireccionales de YAP/TAZ pueden requerir un ajuste preciso. La inhibición de la función YAP/TAZ en células
mesenquimales puede revertir la rigidez de la matriz extracelular in vitro y la fibrosis tisular in vivo en pulmón e hígado
en modelos de ratón [70]. En resumen, un equilibrio apropiado parece ser de vital importancia en los bucles reguladores
recíprocos que implican la tensión/rigidez de la matriz 3D en las células vinculadas a las funciones positivas y negativas
de la vía intracelular YAP/TAZ en la regeneración tisular y la fibrosis.

Un proceso de retroalimentación positiva normal puede impulsar la alineación del colágeno y la elongación epitelial
direccional en un modelo de morfogénesis in vitro (Figura 5). Las células que proliferan isotrópicamente en colágeno no
polarizado pueden romper la simetría de los agregados celulares, ejerciendo una tensión local sobre las fibrillas de
colágeno para producir una polarización de bajo nivel. Esta polarización inicial del colágeno puede retroalimentar a las
células para promover la proliferación celular local y el alargamiento del agregado epitelial a lo largo del colágeno
orientado. Este proceso puede continuar de manera que el colágeno, la proliferación celular y la elongación del agregado
de células epiteliales se extiendan cada vez más y se agrupen y polaricen más el colágeno, lo que a su vez promueve
una mayor extensión epitelial [71].

Curiosamente, la retroalimentación negativa también puede modular la organización matricial. Un modelo in vitro de
cierre de heridas reveló que el grado de alineación de la MEC puede regular negativamente el ensamblaje de la matriz [72].
Específicamente, una mayor alineación de la ECM suprime el ensamblaje de la matriz de fibronectina característico de
la matriz provisional temprana durante la reparación de heridas, al menos in vitro [72]. La investigación adicional para
determinar los mecanismos de estos bucles reguladores mecanicistas y feed-forward, y especialmente la exploración de
cómo interrumpirlos mediante una terapia dirigida, proporcionará interesantes desafíos futuros.

ECM-biofísica celular y modelado La biofísica, la

física y el modelado computacional se están convirtiendo en herramientas importantes para comprender los mecanismos
de las interacciones célula-ECM y especialmente la fisiopatología. Los ejemplos seleccionados incluyen señalización de
fibroblastos en fibrosis, regulación de fibroblastos de la migración de macrófagos, cáncer de mama

Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx 9

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invasión y morfogénesis de gemación y ramificación en el desarrollo embrionario [50,68,73–75]. En todos estos

fenómenos biológicos, las interacciones celulares con una MEC adyacente inducen respuestas de señalización. Los
cambios asociados en la adhesión célula a célula pueden provocar la invasión de células cancerosas, la formación
de brotes o la ramificación epitelial. Estos procesos han sido modelados aplicando principios físicos y muy diferentes
tipos de modelado computacional.

En la fibrosis impulsada mecánicamente, los miofibroblastos pueden generar una fuerza contráctil que se transmite a
otros fibroblastos a través de las fibras de colágeno, lo que da como resultado la activación de los fibroblastos
inducida por la fuerza de tracción. Este proceso puede implicar señalización de Piezo1, integrina y calcio que puede
ser bastante rápida y de largo alcance (menos de 1 sy a una distancia de 70 ÿm) [68]. Experimentos in vitro e in silico
combinados con modelos matemáticos demuestran que esta señalización mecánica de matriz 3D por miofibroblastos
puede promover la expansión del tejido fibrótico en el tejido normal vecino. Los estudios de modelos predicen que el
bloqueo de esta diafonía entre miofibroblastos y fibroblastos puede ralentizar la expansión de la fibrosis [68].

Curiosamente, los miofibroblastos también pueden transmitir señales mecánicas 3D de largo alcance a los
macrófagos ubicados a cientos de micras de distancia para regular su migración. En este proceso que involucra
integrinas ÿ2ÿ1 y canales iónicos activados por estiramiento, el modelado revela que es la tasa de deformación/
desplazamiento del colágeno en lugar de la rigidez/durotaxis alterada lo que media esta respuesta [50].

En estudios de células tumorales mamarias, el grado de confinamiento de las células en la ECM y su fuerza de
adhesión célula-célula funcionan de manera cooperativa para determinar si las células en un tumor están inmovilizadas
en un estado físico denominado "atascado" o pueden hacer la transición para moverse con mayor fluidez o incluso
dispersarse en la invasión de una sola célula. Estos diferentes estados se pueden predecir utilizando un modelo de
autómata celular de gas reticular in silico que incorpora el concepto de interferencia (inmóvil) o migración no
bloqueada para modelar la migración celular tanto colectiva como individual [73].

Durante la formación de órganos que implica la morfogénesis de gemación, la adhesión a la membrana basal
circundante combinada con una pérdida programada de adhesión célula-célula basada en cadherina en la capa
externa de las células más la proliferación celular puede generar numerosas yemas. Este proceso se puede analizar
aplicando conceptos de diferencias de energía libre que subyacen a la clasificación de células con niveles más bajos
y más altos de adhesión célula-célula y durante el pandeo hacia afuera de una lámina epitelial estratificada y una
membrana basal para formar brotes. Este proceso se puede diseñar, incluso utilizando células que normalmente no
brotan [74].

En la ramificación epitelial mamaria de ratón durante la pubertad, un aumento focal en la acumulación y rigidez de
ECM restringe el ángulo de bifurcación de las yemas terminales al influir en la dinámica de las células epiteliales
móviles. De acuerdo con el modelado y la observación, estos efectos no requieren instrucción de fibras de colágeno
prealineadas como se planteó anteriormente, sino rigidez local.
El modelado mediante un análisis computacional de elementos finitos y cultivos in vitro mostró que el efecto clave de
la rigidez local mejorada de la MEC es restringir el ángulo de bifurcación para establecer la orientación global del
epitelio en remodelación [75].

El valor de este tipo de modelos físicos y computacionales es generar hipótesis comprobables que desafíen la
generalidad y efectividad de un modelo. Podemos predecir con seguridad que el modelado computacional y físico
será cada vez más valioso, no solo para comprender la dinámica del desarrollo y de los tejidos, sino también para
promover la ingeniería racional de tejidos y la medicina regenerativa.
Por ejemplo, la naturaleza del microambiente local para la medicina regenerativa con células madre será fundamental,
ya que la enfermedad a menudo da como resultado fibrosis local con rigidez y viscoelasticidad alteradas, que
probablemente sean perjudiciales para la ingeniería de tejidos basada en células. Una combinación de física directa

10 tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx

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la caracterización y el modelado deberían facilitar el proceso de desarrollo de nuevos enfoques de medicina regenerativa. Preguntas pendientes
¿Cuáles son las interacciones intermoleculares de
unión y red funcional de los muchos componentes

del matrisoma ECM en cada tejido, y cómo

Observaciones finales La investigación
cambian en el desarrollo y las enfermedades?
reciente sobre los mecanismos y roles biológicos clave de las interacciones celulares bidireccionales con la MEC se ha expandido explosivamente, generando

muchas oportunidades y preguntas emocionantes para el futuro (ver Preguntas pendientes). Las revisiones recientes de este campo pueden proporcionar más

detalles [1,15,27,42,62,63,76–81], aunque pueden quedar obsoletas. A medida que este campo madura aún más, sugerimos una precaución con respecto a
¿Cómo se ensamblan y remodelan las células?
las generalizaciones y la reproducibilidad. Como se señaló anteriormente, los modos de migración celular claramente pueden variar ampliamente según el tipo
complejas ECM 3D in vivo en diferentes tejidos?
de célula y su ECM circundante, por lo que es peligroso generalizar sobre los principios universales de la migración, invasión y remodelación de tejidos de

células 3D. De hecho, las preocupaciones actuales en la ciencia biomédica con respecto a la reproducibilidad de los hallazgos de diferentes laboratorios [82] a
¿Cómo se relacionan los atributos físicos y la
menudo pueden atribuirse a la generalización excesiva de la investigación que utiliza solo un tipo de célula en condiciones experimentales artificiales específicas
microarquitectura de diferentes
del laboratorio.
¿Los microentornos 3D ECM afectan las

interacciones celulares, las adherencias y la

mecanotransducción?

Sigue siendo importante para nosotros continuar aplicando el enfoque clásico de preguntar si los fenómenos se pueden reproducir en células de diferentes
¿Por qué mecanismos puede la ECM frente a la
orígenes de tejido y si se pueden aplicar métodos experimentales ortogonales para llegar a las mismas conclusiones.
coelasticidad regular tantas respuestas celulares?

¿Cómo se regula la polimerización de actina en el

El descubrimiento en curso de nuevos conceptos subyacentes seguirá ampliando nuestra comprensión de la compleja reciprocidad bidireccional de señalización
borde de ataque de las células por la rigidez y
entre las células y su microentorno ECM, la gran cantidad de moléculas implicadas en las interacciones matrisoma-célula, las contribuciones cruciales de los compresión de ECM 3D?

bucles de retroalimentación entre física/mecánica y transducción de señales intracelulares y sus múltiples funciones en el desarrollo, la función tisular y la
¿Cuál es la organización de superresolución y la
fisiopatología. Es probable que la investigación futura desempeñe un papel cada vez más importante en la medicina regenerativa, ya que la investigación
ultraestructura de la matriz de células 3D adhe?
traslacional con enfoques novedosos para la detección de fármacos de alto rendimiento [83] tiene como objetivo las interacciones de las células madre, las
¿Cuáles son las dinámicas de sus constituyentes
células de diferenciación o los tejidos patológicos con sus microambientes locales de MEC. La comprensión de las complejas redes de componentes matrisome matrimoniales?

y sus bucles de retroalimentación vinculados a la señalización celular proporcionará muchas posibilidades para intervenciones biomédicas sofisticadas y
¿Podemos generar sistemas de modelo de ECM
específicas.
in vitro en 3D más fisiológicamente relevantes que
imiten las condiciones de ECM in vivo específicas

de tejido y enfermedad?

¿Cuáles son los diferentes modos de in vivo?

Agradecimientos Pedimos
migración celular en diferentes microambientes
disculpas por no poder citar todos los artículos relevantes debido a limitaciones de espacio y la necesidad de centrarnos en publicaciones recientes, de las cuales
ECM, y ¿utilizan nuevos mecanismos biofísicos?
los lectores interesados pueden obtener importantes citas previas. La investigación en el laboratorio de los autores cuenta con el apoyo del Programa de

Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR).
¿Cómo la alteración de la tensión y la dinámica
célula-ECM y célula-célula (tanto los contactos de
corto alcance como las cepas de ECM de largo
Declaración de intereses
alcance) dentro de los tejidos embrionarios y
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
cancerosos ayuda a controlar el desarrollo y la
progresión del cáncer?
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¿Existen bucles de retroalimentación no
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Tendencias en biología celular, mes de 2022, vol. xx, nº xx 11

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