Factores de la variabilidad de la respuesta farmacológica

La variación en el genoma humano es una de las causas más importantes de la respuesta variable a los
medicamentos. Impulsada por los avances en biología molecular, la farmacogenética ha evolucionado
en los últimos años, siendo en la actualidad una de las disciplinas más activas en la investigación
biomédica aplicada.
La farmacogenética es la disciplina científica orientada al estudio de los aspectos genéticos
relacionados con la variabilidad de la respuesta a los medicamentos en individuos o poblaciones.
Conociendo cómo un determinado polimorfismo genético afecta al metabolismo y a la acción de los
medicamentos, es posible predecir para cada paciente qué medicamento es el que ofrece mayor
beneficio terapéutico y qué probabilidad existe de desarrollar una reacción adversa en función de su
dotación genética.
Variabilidad interindividual de la respuesta de los medicamentos
La variabilidad interindividual en la respuesta a un fármaco se puede atribuir a la expresión de la
variabilidad biológica interindividual, puede ser debida a causas farmacocinéticas (en la absorción,
distribución, metabolización y excreción que puede determinar diferentes intensidades y duraciones
de la respuesta) o bien a causas farmacodinámicas (en la interacción fármaco-receptor).
Es claro que la acción de cada fármaco en cada individuo y en cada momento depende de un cúmulo
de factores mutuamente interrelacionados y susceptible de ser modificados también por otros factores
endo y exógenos implicados en la fisiología y patología de cada individuo en dicho momento. Por
ello, podemos afirmar que la respuesta farmacológica en un paciente, es una respuesta de carácter
poligénico (es una característica, como la estatura o el color de piel, que está influenciado por dos o
más genes) con una modulación ambiental particular en cada individuo.
Por último la presencia de enfermedades concomitantes, como insuficiencia renal, hepatopatía
avanzada, insuficiencia cardíaca, diversas endocrinopatías, trastornos hidroelectrolíticos y muchas
otras, también puede determinar modificaciones de la velocidad y la cuantía de la absorción, la
distribución, la metabolización o la excreción de los fármacos. Se han descrito asimismo motivos algo
más sutiles de variabilidad intra e interindividual en la farmacocinética: diferencias entre sexos,
aquellos determinados por la alimentación, la posición del paciente, la temperatura ambiente, la
temperatura corporal, etc.
Factores genéticos, ambientales y del desarrollo que pueden interactuar y provocar variaciones
en las respuestas de los pacientes a los fármacos
La actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los fármacos suele diferir considerablemente
entre diferentes individuos sanos, por lo que el metabolismo es muy variable. Las velocidades de
eliminación de fármacos pueden diferir hasta 40 veces. Parece que esta variabilidad se debe sobre
todo a factores genéticos y al envejecimiento.
La variabilidad farmacogenética (p. ej., en la acetilación, la hidrólisis, la oxidación o las enzimas que
metabolizan los fármacos) puede tener consecuencias clínicas. Así, puede ser necesario administrar
dosis más altas y frecuentes a los pacientes que metabolizan con rapidez determinados fármacos para
alcanzar las concentraciones terapéuticas, mientras que aquellos que lo hacen más lentamente pueden
precisar dosis más bajas y espaciadas a fin de evitar la aparición de efectos tóxicos, en especial
cuando se trata de fármacos con un margen de seguridad estrecho.
Por ejemplo, en la actualidad se evalúa de manera habitual el genotipo para tiopurina metiltransferasa
(TPMT) en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria que necesitan tratamiento con
azatioprina para determinar la dosis de inicio más apropiada. Sin embargo, la mayoría de estas
diferencias genéticas no pueden predecirse antes de la terapia farmacológica, y se han asociado
específicamente con ciertas variaciones genéticas cambios en la eficacia y el riesgo de toxicidad para
una cantidad creciente de fármacos (p. ej., carbamacepina, clopidogrel, warfarina).
La respuesta a los fármacos también puede verse afectada por muchos factores ambientales y del
desarrollo, que a su vez pueden interactuar entre sí y con los factores genéticos.
Cada uno de estos factores farmacocinéticos y farmacodinámicos puede ser diferente de un individuo
a otro a causa de determinantes genéticos, ambientales o patológicos, y depende también de la
gravedad o intensidad de la enfermedad o síntoma que se desea tratar. Algunos autores también
amplían las causas de esta variabilidad a acciones conductuales como el cumplimiento o la adherencia
al tratamiento e incluso ineficiencias del sistema como son los errores de medicamentos.

Farmacogenética (Yaritza)
La Farmacogenética es la ciencia que estudia las acciones e interacciones entre fármacos que
pueden afectar individualmente a cada persona, según sus genes. Cada persona es
genéticamente diferente, por lo que su respuesta ante determinados tratamientos
farmacológicos puede ser diferente.
Todos somos genéticamente únicos, y el tratamiento farmacológico que sirven para una
persona, no tiene por qué ser efectivo para otra, ni en cuanto al propio medicamento, ni en
cuanto a su dosis.
Un cambio genético puede modificar la farmacocinética y la farmacodinamia, lo que
provocará cambios en su actividad, pudiendo producir toxicidad, o fallo terapéutico, esto no
hará efecto el medicamento.
Aplicar correctamente la Farmacogenética, reduce los costes sanitarios, minimiza las
reacciones adversas, evita fallos terapéuticos y es una ayuda eficaz para prescribir de forma
segura según los requerimientos de cada paciente.
También existen interacciones con alimentos, plantas medicinales y diferentes hábitos de
vida, como fumar.
Las interacciones entre dos fármacos pueden ser en algunos casos beneficiosas, logrando una
mayor eficacia o reduciendo la toxicidad entre otras cosas, pero pueden poner en peligro la
vida del paciente, por fracaso terapéutico o por toxicidad.
Diversos fármacos implicados en determinados tratamientos con hormonas, antieméticos,
analgésicos, antibióticos, antifúngicos o citostáticos, pueden alterar su acción.
Las personas mayores también pueden responder de forma diferente ante determinados
fármacos.
Polimorfismo de nucleótido único Permite la posibilidad de identificar a los genes
implicados en el metabolismo, el transporte y los receptores del fármaco. Posibilita la
creación de un perfil SNP para los pacientes que presentas efectos adversos o que responden
clínicamente al fármaco. El tipo de SNP de todo el genoma de un individuo se ha descrito
como «huella de SNP».
En la acción de los medicamentos se deben tener en cuenta las interacciones
farmacodinámicas y las interacciones farmacocinéticas.
 · Interacciones farmacodinámicas: Que es la influencia de un fármaco sobre otro, en
los receptores u órganos en los que actúa. Como sinergia, potenciación, agonismo más
o menos parcial, antagonismo o, hipersensibilización.
· Interacciones farmacocinéticas: que es la influencia de un fármaco sobre los
procesos farmacocinéticos de otros fármacos. Como absorción, distribución,
metabolismo o excreción.
Actúa en el proceso también, la buena o mala absorción del medicamento, debido a diversos
factores como, una alteración de la motilidad o la toma de antiácidos pueden modificar el pH
gástrico, o el uso de laxantes, o diarreas, entre otros.
Por otro lado, la afinidad a las proteínas es una característica individual de cada fármaco. Así,
un fármaco puede desplazar a otro que tenga menor afinidad.
Metabolismo
Transformar las sustancias que ya no son necesarias al organismo o que son tóxicas, para
poder eliminarlas.
En el hígado es donde se realiza principalmente el metabolismo de los fármacos. Los
fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación,
conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía elegida, el objetivo es
facilitar su excreción.
Las enzimas metabolizadoras de los fármacos están principalmente en el hígado y su
velocidad de metabolización, no es igual en todas las personas.
Así en algunas, puede ser muy rápido como en otras puede ser muy lento, esto puede
conducir a que un determinado fármaco, se elimine muy rápidamente, no haga efecto o su
acumulación ocasione un efecto tóxico.
Algunos fármacos, denominados profármacos, se administran en una forma inactiva, que
después son metabolizados a una forma activa.
Mayoritariamente el metabolismo de los fármacos comprende dos fases hepáticas: Fase I y
Fase II
· FASE I: Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en la
estructura un grupo reactivo que lo convierte en químicamente más activo, cambio de
actividad o inactivación.
El sistema enzimático de fase I más importante es el del citocromo P-450 (CYP450), una
superfamilia de isoenzimas microsomales que cataliza la oxidación de muchos fármacos.
Las enzimas del citocromo P-450 pueden ser inducidas o inhibidas por muchos fármacos y
otras sustancias, y esto conduce a interacciones farmacológicas en las que un fármaco
potencia la toxicidad o reduce el efecto terapéutico de otro fármaco.
· FASE II: Las reacciones consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p.
ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético. Los
metabolitos que se forman en estas reacciones son más polares y por lo tanto más
fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis)
La administración conjuntamente con determinados productos de consumo, o hábitos de vida
puede producir importantes variaciones en biodisponibilidad de los fármacos. Provocando
disminución de la actividad o aumento de los efectos adversos
Biomarcadores.
Molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros líquidos o tejidos del cuerpo, y cuya
presencia es un signo de un proceso normal o anormal, de una afección o de una enfermedad.
Un biomarcador se utiliza a veces para determinar la respuesta del cuerpo a un tratamiento
para una enfermedad o afección. También se llama marcador biológico, marcador molecular
y molécula distintiva.

Utilidad:

 Identificar riesgo (futura enfermedad).

 Diagnosticar enfermedad.
 Pronosticar enfermedad.
 Respuesta frente a un fármaco o algún otro tratamiento.
 Monitoreo y seguimiento.

Principales campos de uso:

 Oncología
 Toxicología
 Medicina ocupacional
 Endocrinología
 Etc.

Tipos:

 En función de la naturaleza de la molécula: Metabolito, proteína, una secuencia de

ADN o, incluso, un organismo vivo (ejm: bacterias).
 En función de su objetivo: biomarcadores predictivos, que se utilizan para conocer
cómo va a evolucionar una enfermedad; los marcadores tumorales, que indican la
presencia o el futuro desarrollo de un tumor; e incluso los marcadores toxicológicos,
que se relacionan con la exposición a tóxicos ambientales.

Categorías.
Farmacocinéticos: Relacionados con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de
fármacos.

Farmacodinámicos: Implicados en el mecanismo de acción y efectos de los fármacos. Se

incluyen los genes que codifican receptores de fármacos y proteínas funcionales involucradas
en las acciones post-receptor. Los polimorfismos de estos dos grupos de genes suelen ser
neutrales, no confieren ventajas ni desventajas y sus consecuencias fenotípicas se visualizan
sólo cuando el individuo se expone al fármaco

Modificadores de enfermedad: Son genes del paciente comprometidos a la vez con una
enfermedad y con una respuesta farmacológica.

Genes de procesos neoplásicos: que funcionan como marcadores de respuesta a

medicamentos, como el oncogen Her-2 del cáncer de mama.

Biomarcadores Farmacogenéticos.
Valiosa herramienta para la identificación de genes implicados en la respuesta
medicamentosa, importantes para aplicar una medicina personalizada que mejore la respuesta
a los medicamentos y evite o minimice los efectos adversos. Existen cerca de:
 284 genes con procesos farmacocinéticos,
 771 genes asociados a mecanismos farmacodinámicos,
 41 fármacogenes muy importantes.