CAPITULO 24

Bioquímica de tejidos

Si bien las vías metabólicas principales se Metabolismo de carbohidratos

cumplen en la casi totalidad de las células de un
individuo. cada órgano o tejido presenta carac- Del total de monosacáridos absorbidos en intesti-
terísticas peculiares, de acuerdo con su especia- no después de cada comida, aploximadamente dos ter-
lización funcional. ceras partes son captadas por el el resto pasa a
En este capítulo se considerará el "perfil me- !a circulación general. La glucosa que llega por la vena
tabólico" de los tejidos cuya actividad influye porta penetra en los hepatocitos por un proceso de di-
en mayor medida en la utilización de nutrientes. fusión facilitada, La mayoría de los transportadores en
hígado son del lipo GLUT2, de baja afinidad, que per-
tr,iten el flujo a favor del gradiente cuando el nivel de
glucosa en uno de los lados de la membrana es eleva-
HIGADO
do: no son influidos por insulina. En el interior de la
célula. la glucosa es convenida en
La mayoría de los productos de la digestión mediante reacción catalizada por glucoquinasa. Esta
absorbidos en intestino son vehiculizados por la enzima, específica para glucosa, posee allo valor de
vena porta y ofrecidos en primera instancia al Km;su actividad es realmente significativa cuando los
hígado, el cual está sometido a un aporte dis- ni veles de glucosa se elevan por encima de los valores
continuo de nutrientes. muy variado en cantidad basales.como sucede inmediatamente después de una
comida Tica en hidratos de carbono.
y calidad, que exige de este órgano una oran
ductilidad metabólica. La formación de glucosa-6-P "atrapa" la glucosa
dentro de la célula, pucs la membrana es impernleable
El hígado es el principal encargado del pro-
a dicho metabolito; además, la reacción consume glu-
cesamiento inicial de esos nutrientes y de Sudis- cosa, ayudaM mantener el gradiente descendente y per-
tribución al resto del organismo: la regulación mite que continúe el ingreso a la célula.
de estas funciones contribuye decisivamente a La fructosa y la galactosa absorbidas en intestino
mantener constantes los niveles sanguíneos de son metabolizadas en hígado y pueden generar pro-
diversos metabolitos. ductos internicdios iguales a los que se forman en vías
El tejido hepático experimenta importantes de utilización de glucosa (ej., la fructosa puede tarmar
cambios en su contenido de glucógeno y proteínas fructosa-6-P, convertible en glucosa-6-P por la fosfo-
según el aporte de nutrientes; además muestra glucomutasa.o fructosa-l-Pque sedesdoblaen dm-
droxiacetonafosfato y gliceraldehído. compuestos que
gran adaptabilidad funcional, la cual se expwe.sa
ingresan en la vía glucolítica o sirven para la Síntc•is
ptincipalmente por la inducción de enzimasespecí- de glucosa por el camino de la gluconeogénesis). La
ticas. en relación con la disponibilidad de sustratos. galactosaestransformadaen UDP-glucosa, utilizable
A continuación se resumen las principales en la síntesis de glucógeno.
transformaciones metabólicas de nutrientes y La glucosa-6-P es una encrucijada mctabólica de
otras sustancias en el hígado. la cual parten varias vías:

535
 Glucogenogénesis. La glucosa-6-P. previa conver- El glicerol-3-f0sfato necesario para ia síntesis cie
Sión cn glucosa-l-P y UDP-glucosa, es almacenada ácido fosfatídico, intermediario en IA vía de fonnación
como glucógeno en el higado. La rcscn-a de glucógeno de triaci Iglice101es y glicerofosfolípidos. se genera por
en sujetos bien alimentados representa de a (75 hidrogenación de dihidroxiacetonafosfato, metabolito
a 150 g) del peso total dcl órgano. de la via glucolítica, La reacción es catalizada por la
Degradación. La glucosa-6-P se convierte en piru- glicerolfosfato deshidrogenasa.La figura 24-1 resu-
vato por la vía glucolitica. El piruvato es descarboxi- me los procesos descriptos.
lado a acetil-CoA, el cual se oxida a COZ y en el
ciclo del ácido cítrico. Esta vía oxidativa gene'a ATP:
sin embargo, la glucosa noes la más impollante fuente
dc energía en el hígado. En este órgano los ácidos Metabolismo de lípidos
grasos son el combustible principal _
Vía de las pentosas fosfato. Esta via es activa en Salvo el glicerol y ácidos grasos de cadena menor
el hígado. Genera NADPH, necesario para la síntesis de 10carbonos, que ingwsan por el sistema de la vena
de ácidos grasos y colesterol. y ribosa-5-P, utilizada pofla. los lípidos llegan al hígado por la circulación
en la síntesis de nucleótidos. general. Los triaci Iglicéridos sintetizados en células de
Liberación de glucosa. El glucógeno almacena- la mucosa intestinal a partir de ácidos grasos. mono- y
do cn hígado es degradado a glucosa-6-P en la vía diacilgliceroles resultantes de la digestión de grasas
glucogenolítica. Glucogenólisis y gluconeogéncsis son neutras son incorporados en los quilomicrones. Estas
procesos por los cuales el tejido hepático genera glu partículas pierden la mayor parte de su contenido
cosa•6-P; están sujetos a regulación, los adecua a triacngliceroles en los capilares periféricos por acción
las necesidades del organismo (págs. 333 y 334). de lipoproteína lipasa. Los remanentes de quilomi-
La existencia de glucosa•6-fosfatasa en tejido he- crones son captados por el hígado, donde sus lípidos
pático le permite hidrolizar glucosa-6-P y producir glu- son metabolizados.

cosa libre, que pasa a la circulación. Esto convierte al Las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL_) y
higado en el principal órgano regulador de la glucemia las de baja densidad (I.DL). con alta proporción de
y proveedor de combustible a los tejidos extrahepáticos colesterol, se unen a receptoresespecíficos de la mem-
durante períodos alejados de las comidas. brana plasmática y son internadas por endocitosis. El
Gluconeogénesis. El lactato. principalmente pro- colesterol liberado en el interior de la célula es em-

ducido por degradación de glucosa en músculo duran- pleado en la síntesis de ácidos biliares o incorporado a
te el ejercicio intenso, pasa a la sangre y es captado membranas. El excedente se esterifica y almacena en
por el hígado, que lo oxida a piruvatoy Inconvierte en los hcpatocitos
glucosa a través de las etapas de la gluconeogénesis. Las principales vías metabólicas relacionadas con
La conversión de lactato en glucosa exige un consumo estc grupo de sustancias en el hígado son:
de seis moles de ATP por mol de glucosa. La glucosa Oxidación de ácidos grasos. La degradación de
formada es liberada hacia la sangre y eventualmente ácidos grasos a acetil-CoA por B.oxidación y la con
vuelve al músculo, cerrando el llamado ciclo de Cori versión final en COZ y [12(.)en el ciclo del ácido cítrico
(pág. 220). rinden una importante cantidad de ATP, generada por
Lipogénesis. El excedente de glucosa no almace- fosforilación oxidativa. Los ácidos grasos constituyen
nado como glucógeno ni derivado hacia otras vías es la plincipal fuente de energía en el hígado.
utilizado, previa conversión en acetil•CoA. en la sínte- Biosíntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos
sis de ácidos grasos. triacilgliceroles. lípidos comple- presentcs cn hígado provienen de: a) hidrólisis de
jos y triacilgliceroles de restos dc quilomicrones captados

Vena Citculación
Gl ucosa
porta general
Fructosa ti
Galactosa Glucosa-6-P Nucleótidos
GIucogeno-
genesi luco• Gluconeo• G Ribosa -5-P
genesis

Glucógeno Lactato— Pi ruvato Via de las pentosas

NADPH
Glicerol-3-P
Triacil-
Ciclo del
gliceroles
ácido citrico
+ + HO Acetil-COA Acidos grasos
Fig. 24- I. Vías metabólicas de carbohidratos en hígado.
 vena— TAG Circulación
polla
remanentes
LDL
VLDL.
Glicerol TAG Colesterol

Apoprotcina B
Glicerol-3-P Acidos biliares

Glucosa Acetil-CoA Colesterol

Cuerpos cetónicos
Ciclo del ácido cítrico

Fig. 24-2. Vías metabólicas de iâ)idos en higado_TAG: triaci'glicéridos•. LDL: 'ipoproteinasde baja densidad' VLDL:
lipoproteínas de muy baja densidad.

por los hepatocitos; b) ácidos grasos libres que llegan Metabolismo de aminoácidos
por sangre unidos a albúmina. y c) síntesis en el pro-
pio órgano a partir de acetil-CoA, provisto en parte Los aminoácidos absorbidos en intestino llegan al
por la degradación de glucosa. hígado por la vena porta. No existen mecanismosde al-
Los ácidos grasos son transferidos. activados como macenamiento semejantes a los descriptos para gluco-
acil-CoA, a las posiciones I y 2 de glicerol-3-P para sa en hígado o para Iriacilgliceroies en tejido adiposo,
formar ácido fosfatídico. Este compuesto cs prccursor Biosíntesis de proteínas. Los aminoácidos libres
de triacilglicéridos y glicerofosfo[ípidos. Son utilizados en la síntesis de proteínas, muy activa
E! glicerol-3-fosfato utilizado en estas síntesis se en hígado no sólo por el rápido recambio de proteínas
forma en hígado por reducción de dihidroxiaceto- propias del órgano, sino también porque en él SeprO•
narosfato. intermediario de la glucólisis. y también por duce la mayor parte de las proteínas plasmáticas.
fosforilación del glicerol generado por hidrólisis de Degradación de aminoácidos. Los aminoácidos
glicerolípidos dei propio hígado. y del provisto por la no utilizados para la síntesis dc proteínas y otros pro-
circulación (procedente de la absorción cn intestino o ductos nitrogenados (hemo. purinas, pirimidinas) son
liberado en los capilares por acción de la lipoproteína desaminados. Las enzimas que participan en reaccio-
lipasa). nes dc separación del grupo amina, como transaminasas
Los triacilgliceroies son incorporados, junto con y glutamato deshidrogenasa. presentan gran actividad
apoproteína B sintetizada en hígado, cn lipoproteínas en hígado: son inducidas por la presenciade sustrato o
de muy baja densidad (VLDL) y enviadas a la circula- por hormonas (glucocorticoides).
ción general. Las cadenas carbonadas de aminoácidos, princi-
El acetil-CoA engendrado por degradación de áci- palmente los no ramificados, son utilizadas por el hí-
dos grasos y glucosa es utilizado en la síntesis de gado como fuente de energía, Dichas cadenas se con-
colesterol _ El colesterol es el precursor de ácidos vierten en acetil•CoA 0 en intermediarios del ciclo del
biliares. que se forman en hígado y desempeñan un ácido cítrico (pág. 297),
importante papel en la digestión y absolvión de grasas Además, el hígado tiene gran actividad gluconeo-
en intestino. génica. La glucosa generada a parlir de aminoácidos
El hígado también sintetiza fosfolípidos para sus en hígado es liberada a ia circulación y constituye un
propias membranas y para exportación. junto con importante factor en el mantenimiento de la glucemia
colesterol libre y pr0\Cínas apo A y apo C. formando cuando el apone de hidratos de carbono es escaso.
los agrupamientos discoides de ias lipoproteínas de alta Ciclo glucosa•alanina. Este ciclo metabólico se
densidad (HDL) nacientes. establece entre músculo e hígado y contribuye a man-
Formación de cuerpos cetónicos. El acetil-CoA tener la glucemia en los períodos que median entre las
no oxidado ea el ciclo del ácido cítrico, o no utilizado comidas (ver pág. 342).
en la síntesis de otros compuestos. forma cuerpos Formación de urea. Los grupos amina transferi-
cetónicos. principalmente acetoacetato y 3-hidroxi- dos en trasaminaciones y finalmente liberados como
butirato, que pasana la sangre,de donde son captados amoníaco (NHI) en desaminaciones,
por tejidos extrahepáticos con capacidad para utilizar- glutamato, ingresan en el ciclo de formación de urem
los como combustible, El higado producc cuerpos El hígado es el único órgano que posee todas las
cetónicos pero no puede emplearlos como fuente de enzimas necesariaspata convertir un producto tóxico
energía pues carece de la enzima necesaria para acti- como NH, en urea (pág. 293), compuesto inocuo. muy
var el aceloacetato. la succinil-CoA-cetoácid0-COA soluble en agua y fácilmcnlc cxcwtable. En un adulto
transferasa (tioforasa) (pág. 264). normal se producen entre 20 y 30 g de urea por día,
La figura 24-2 resume IOSprocesosexpuestos. que pasan a la sangre y se excretan por orina.
 Vena Circulación
Aminoácidos
porta general

14eme), plasmáticas
purinas,
pirimidinas Urea

proteinas
Glucone ncsas
endógenas Glucosa
Ciclo del
Acidos grasos
+ COz + Acetil-CoA
Colestero I

Fig. 24a. Vías metabólicas de aminoácidos en hígado.

La figura 24-3 resume acciones del hígado rela- Debido a su mayor hidrosolubilidad, las sustanciasre.
cionadas con el metabolismo de aminoácidos. sultantes prácticamente no penetran en las células: son
vehiculizadas por sangre y excretadas por orina o por
la bilis más eficientemente que el compuesto original.
Biotransfo rmac ión Pese a la enorme variedad de estructuras químicas
comprendidas en este grupo de sustancias, las teaccio-
El organismo está expuesto a una cantidad de pro- nes las cuales son sometidos los xenobióticos com-
ductos diferentes de los nutrientes habituales. Entre prenden sólo Oxidaciones,conjugaciones. reducciones
estos productos se cuentan los fármacos administra- e hidrólisis. Una sustancia puede sufrir una o más de
dos con fines [erapéuticos, los contaminantes del am- esas transformaciones en su paso por el organismo.
biente y de los alimentos, tales como residuos de la Oxidación. Constituye la reacción más común y
combustión de carburantes, desechos industriales, pes- generalmente la prirrveraque experimentan las sustan-
ticidas, herbicidas, conservadores y colorantes adicio- cias extrañasincorporadas al organismo. Muchos com-
nados a los alimentos. Existen indicios de que algunos puestos alifáticos son lotalmente oxidados y car.
de esos compuestos poseen capacidad carcinogénica. bonos climinados como CCX. Sustancias aromáticas y
Los productos de combustión del tabaco y otros tóxi- esteroides son inicialmente hidroxilados. Este tipo de
cos consumidos por adictos. son probadamente noci- reaccloncs constituyen la llamadafase I del metabolis-
vos y deben ser considerados en grupo de sustan- mo dc xenobióticos.
cias extrañas. Las oxidaciones son catalizadas por oxidasas no
Los compuestos que el organismo no puede utilizar específicas. integrantes de un sistema enzimático aso-
para generar enagia o sintetizar sus plopios compo- ciado al retículo endoplásmico, el sistema oxidante de
ncntcs. ni incomorar a la economía metabólica de sus función mixta 0 microsomnl oxidante. Requie-
células. son llamados xenobiôricos. re NADPH y Oxígeno molecular, La molécula diató-
Como en general se trata de sustancias con efectos mica de oxígeno es dividida por introducción de dos
deletéreos sobre el organismo, éste pone en juego ac- electrones procedentes de NADPH; uno de los áto-
ciones tendientes a modificarlos y ciitninarlos, a las mos de oxígeno se incorpora al sustrato y el otro for-
cualesse las ha llamado de desin,'o.ticoción, pero como ma agua. La fuente primaria dc los electrones es
en algunos casos el producto resultante de las modifi- NADPH. vía NADPH-citocromo reductasa.
caciones producidas en las células suele ser más tóxi- navoproteína con FAD y FMN que asegura cl paso de
co que el original. se considera más apropiado el nom- los clectroncs al citocromo p. s.,de a uno por vez. Ei
bre de hiolrt,'nsfornmción. citocromo Pas,es una hemoproteína de 45 kDa (P co-
El hígacio e» el principal sitio donde ocun•en las rrespoade a pigmento y 450 a la longitud de onda en
biotransformaciones. Las reacciones puncipales del nm a la cual su absorbencia es máxima). En humanos
luctabolismode sustancias extmñas son catalizadas sehan identificado numerososgenesque codifican para
sistemas enzimáticos asociados al retículo endoplás- citocromos Pase.
micode hepatocitos. En los procedimientos habituales El sistema oxidante de función mixta cs inducible.
de scparación de organeias celulares, el retículo cndo- Su actividad aumenta notablemente en presencia de
plásmico sc obtiene en la llamadafrocciôn microsoma/. sustratos. El incremento de actividad es debido a
La biotransformación de drogas y otros compues- estimulación de la síntesis de citocromo PUOy de los
tos extraños tiende a inactivarlos, decir, a suprimir otros integrantes del sistema. Los barbitúricos son un
su capacidad para actuar sobre los procesos biológi- ejemplo de fármacos que inducen la síntesisdeenzimas
eos y a obtener productos más polares, de más fácil del sistema oxidante. En pacientes tratados con barbi-
excreción por orina o por vía intestinal. Como se ha tócicos en forma crónica se debe incrementar la dosis
señalado, eventualmente pueden formarse intermedia- a medida que transcurre el tratamiento para obtcncr
rios más tóxicos que el connpuestoinicial. Sin embar- iguales efectos: además, adquieren mayor capacidad
. habitualmente
1:'0 losproductosiinalesde lastrans- para inactivar Otros fármacos. E! alcohol es Otro com-
totmaciones poseenescasao nula actividad biológica. puesto extraño, metabolizado en parte por el sistema
microsomai. Los alcoholistas crónicos tienen mayor ac- capacidad para metabolizar hasta 100 mg de etanol
tividad de citrocromo P y cuando están sobrios por kg dc pcso corpolal y convertirlos en productos
metabolizan algunas drogas mucho más rápidamente inocuos. Por esta razón. una cantidad moderada, no
que los individuos normales. Se requicrcn dosis más mayor de 25 g diarias (dos vasosde vino), no produce
elevadas de sedantes o anestésicos para obtener el mis- desequilibrios. En catnbio, el consumo de cantidades
mo efecto en alcoholistas que en personas normales. excesivas en fórma aguda o crónica provoca graves al-
Por otra parte. distintas drogas y compuestos que veracioncs_ El conocimiento del metabolismo de etanol
actúan como sustratos del sistema de oxidación del ayuda a interpretar los efectos nocivosdel alcoholismo.
citocromo muestran intelacciones competitivas. La oxidación completa de etanol a CC)?y 1-120pro-
Este fenómeno es importante y dehe «e" tenido en cuen- doce 29,7 kJ (7,1 kcal) por gramo. rendimiento ener-
ta porclmédico. Cuando se administran varias drogas gético muy superior al de carbohidratos y proteínas
simultáneamente, si un fármaco compite con Otro por (alrededor de 17 kJ/g). Sin embargo, no debe comside-
ei sistema de oxidación, 'Tsulta una potenciación de rarse por esto al alcohol como un nutriente natural.
los efectos, pues la metabolización decada uno de ellos Absorción. mayor parte del etanol ingerido se
se hace más lenta que cuando se dan separadamente. absorbe en duodeno y yeyuno; en menor proporción
Esto explica por qué, cuando un sujeto alcoholizado ingresa también por mucosa gástrica y resto del intes-
ingierc drogas, los riesgos de intoxicación aumentan tino. El proceso se efectúa por difusión pasiva. El al-
notablementc_ Ocurren muchos accidentes fatales por cohol es una molécula pequeña, soluble tanto en agua
consumo de sedantesdespuésde ona abundanteingesta como en lípidos: atraviesa fácilmente las membranas
de bebidas alcohólicas. La competencia por el mismo y Se distribuye con rapidez en todos los espacios
sistema oxidante retarda la inactivación de ambos e hídlicos del organismo. La absorción se completa a
incrementa sus efeclos. las dos horas de la ingesta: la presencia de alimentos
Conjugación. Corresponde a la llamada fase II. en el estómago retarda el vaciamiento gástrico y dis-
El xenobiótico, que a veces ya ha sufrido modificacio- minuyc ia velocidad dc absorción.
nes por oxidación o hidrólisis. es combinado con un Excreción. Sólo 2 a del etanol absorbido es
Compuesto natural. Los compuestos más frecuentemen- eliminado sin cambio por orina, aire expirado y sudor:
te utilizados como agentes conjuganles son ácido el resto es oxidado.
glucurónico. glicina, cisteína. ornitina, glutamina. Metabolismo. El hígado es el principal órgano
acetato, sulfato y metilo. encargado de la metabolización del etanol. En él se
El ácido glucurónico interviene en reacciones de cumplen las dos primeras etapas de oxidación que 10
conjugación en su forme activa. el UDP-g'ucurónico. convierten en acetaldehído primero y acetato después.
Su unión a otras sustancias es catalizada por UDP- Primero etapa. Puede 'Calizarse por tres vías: a)
glueuronil Iran'ferasa, enzima inducible. alcohol deshidrogenasa, b) sistema microsomal oxi-
La conjugación con ácido glucurónico no sólo se dante de etanol y c) catalasa. Lus tres dan acctalde)ido
emplea cn la biotransformación de sustancias extra- como producto
fias, es también un proceso normal en el metabolismo o) Alcohol deshidrogenasa. Esta oxidorreductasa
de compuestos fisiológicos, como bilirrubina. hormo- ligada a NAD• cataliza la reacción:
nas esteroides y otros.
La conjugación con sulfato se realiza por transfe-
rencia desde fosfoadenosina fosfosulfato (PAPS), CHE CH20H + NAD+ +NADH + H+
catalizada por sulfoquinasa. La acetilación, otro pro- Etanol A cetaldehído
ceso ulilizado en biotransformaciones. utiliza el acetato
en su forma activa. acetil-CoA. En capítulos anterio-
res se han citado crmplos de conjugación con glicina
La alcohol deshidrogenasa (ADH). localizada en
(Págs. 204 y 305). el citosol de hepatocitos. es la principal responsable de
Reducción e hidrólisis. Son menos frecuentesque la oxidación inicial de etanol en humanos. En personxs
las reacciones de oxidación y conjugación. El hígado normales más del del etanol absorbido sigue esta
vía. La ADH es una metaloenzima con zinc. formada
posee enzimas que catalizan procesos de este tipo con
por dos cadenas polipeptídicas de 40 kDa cada una.
diversos compuestos.
Se han descripto siete subunidades diferentes contro-
Excreción. Es la fase ,1110 etapa final, en la cual
ladas por genes distintos, La ennma activa es un homo-
las células expulsan el producto formado Como, en
0 hetcrodímero de algunas de las cadenas. 10 que da
general.aumentala hidmfilia de loscompuestosbiotrans-
lugar a la existencia de formas múltiples o isozimas
formados, éstos rcquie.en transportadores para atrave-
con difercntcs propiedades cinéticas. Hay variantes
sarlas mennbranas.Intervienen aquí pmwínos de
porte de múltiples drogas, del tipo ABC (pág. i 86).
genéticas de algunas de las subunidades que preen-
tan frecuencias diferentes en distintos grupos raciales.
La ADH tiene amplia especificidad de sustrato:
oxida una variedad de alcoholes alifáticos primarios.
Metabolismo de etanol
secundariQs y terciarios y algunos alcoholes cíclicos,
En el estómago también se encuentra actividad
La ingesta de bebidas alcohólicas es un hábito fre- ADH. La oxidación de etanol en mucosa gástrica es
cuente en humanos. individuos normales tienen un "primer paso" de su metabolismo: cuando se ingie-
ren cantidades pequeñasOfrece una barrera protectora siste cn la esterificación del alcohol con ácidos carboxí-
que reduce la carga dc alcohol cn el hígado. licos para formar éstcrcs ctil-ácido graso (EEAG).
b) Sistema microsomn/ oxidante de eranol (SMOE, Cataliza lu reacción una éster etil-ácido graso sinte-
en inglés MEOS). una monooxigenasa u oxidasa tasa, particularmente activa en hígado y páncreas.
de función mixta. Utiliza NADPH, citocromo y Consecuencias metabólicas del consumo exa-
02, El citocromo Pau,del SMOE es el llamado CYP2El gerado de etanol. El consumo exagerado de etanol
o. más simplemente, 2El, NO sólo cataliza la conver- produce un exceso de equivalentes de reducción en
Sión de etanol en acetaldehído sino rambién utiliza como hepatocito. primariamente como NADH. El equilibrio
sustratos muchos otros agentes hepatocóxicos. Está redox se desplaza' aumenta el valor de las relaciones
IDcalizado en tncmbranas del retículo endoplásmico de NADH/NAD• y lactato/piruvato. Las principales con.
hepatocitos; ei sistema es inducible. En individuosquc secuencias metabólicas de esta alteración son las si-
corsumen etanol en forma crónica su actividad aumenta guienlcs: a) Hiperlaaacidemia. Contribuye a la pro-
de 4 a 10 veces. ducción de acidosis. b) Hiperuricemia. El ácido lác-
En pcrsonas normales contribución del SMOE a tico compite con la excreción de ácido úrico en riñón,
la oxidación del alcohol es reducida (menos del 10%). c) Reducción de de/ ciclo de ácido citri-
En cambio, en alcoholistas crónicos puede dar cuenta co_ Hay menor disponibilidad de NAD•. d) Acumula-
del o más del total tnclabolizado. La inducción cir;n de ácidos grosos. La sobrecarga dc equivalentes
del SMOE explica la mayor capacidad de individuos de reducción pocedentes del etanol depfime la oxida-
alcohólicos para oxidar diversos fármacos. ción de ácidos grasos en mitocondrias, e) Aumento de
c) Ca'alasa. Esta enzima. presente en peroxi. la lipogénesis hepática. Los elevados niveles de
somas. es capaz de oxidar etanol si dispone de un sis- NADH favorecen la producción de glicerol-3-fosfato
tema que genere peróxido de La reacción a panir de dihidroxiacetonafosfato, La mayor ofctla
de tipo peroxidasa puede representarsecon la siguien- de glicerol-3-fosfato y ácidos grasos promueve la sín-
te ecuación: tesis de triacilglicéridos. f) Sobrecarga de los siste-
mas lanzadera. El excesode NADH citosólico proce-
2 CHE + 2 H20 dente de [as reacciones de ADH y ,ALDH satura los
sistemasde transferencia de hidrógeno a mitocondrias_
Etanol Acetaldehído Entre otros efectos, se deprime la glucólisis. g) Pm-
ducción de higado graso. En una primera etapa, mien-
En condiciones fisiológicas, esta reacción nojuega (ras el hígado no está afectado. aumenta la síntesis de
un papel significativo en el metabolismo del etanol. lipoproteínas de muy baja densidad (VLD[,) y el ex-
Segunda erapa. El acetaldehído. producto de la
ceso de triacilglicéridos es exportado, Cuando el
oxidación del etanol. es altamente tóxico. Normalmente
funcionalismo hepático se resiente. las grasas empie-
el hígado lo convierte rápidamen'e cn acetato por ac- zan a acumularse en el órgano. h) Et/ectos sobre l"
c ión de acetaldehído deshidrogenasa ( ALDH) depen- glucemia. En alcoholistas crónicos con alimentación
dicnte de NAD•:
normal suele observarse hiperglucemia. Entre otras
causas, ésta es debida a disminución en la utilización
CHE Cx + NAD++ HzO de glucosa y aumento de glucogenólisis estimulada por
liberación de catecolaminas. En intoxicaciones alco-
hólicas agudas se produce a veces hipoglucemia seve-
O
—CH,-C+ + N ADH +
ra. especialmente en personas ma' alimentadas, sin
reserva dc glucógeno. En parte contribuye también a
la hipoglucemia el bloqueo de la gluconeogénesis co-
Existen dos isozimas de acetaldehído deshidroge- existente en estos pacientcs.
nasa (ALDH), una localizada en mitocondrias y Otra Toxicidad de/ acetaldehído. El producto formado
citosólica. La primera. de mayor afinidad para en la primera etapa de oxtdación de etanol dehe su ac-
acetaldehído, es la más activa. ción deletérea.en paire, a su capacidad dc formarcom-
Se ha descripto un defecto genético responsable plejos con proteínas: inactiva enzimas. disminuye la
de la falta de aclividad ALDH mitocondrial. Es relati- actividad de reparación de ADN y favorece la forma-
vamente frecuente en individuos de raza mongoloide. ción de anticuerpos contra las ptoteínas complejadas,
Los pacientes presentan intolerancia al etanol: basta la También favorece la reducción del glutatión y facilita
ingestión de cantidades reducidas de alcohol parades. la acción de radicales libres y peroxidación de lípidos.
encadenar los síntomas de acumulación de Yctaldehído La inhibición competitiva de acetaldehído deshi-
que describiremos más adelante. drogenasa por disulfiram Cantabuse) ha sido utilizada
Oxidación final del acera'o_ El acetato producido cn el tratamiento de pacientesalcoholistas. La adminis-
en la reacción catalizada por ALDH pasa a la sangre y (ración de disulfiram produce aumento de IOSniveles
es captado por los tejidos, principalmente músculo. de acelaldehído despuésde la ingesta de etanol y con
donde es activado por unión a coenzima A y puede ello se acentúan los síntomas desagradables induci-
seguir las vías del acetil-CoA, entre ellas Oxidación dos por ese metabolito: vasodilatación pcriférica, en-
hasta CC), y H20 en el ciclo del ácido cítrico. rojecimiento de la piel, náuseas, cefaleas. vómitos.
alternativa melabólica. Se ha descripto Otra El propósito es inducir en el sujeto la aversión por cl
vía de metabolización del etanol, no oxidativa. Con- alcohol.
 Tolerancia al erano/_ En los alcoholisias crónicos nislración de etanol. Al competir con ei metanol por la
ha Sido atribuida a adaptacioncs del sistema nervioso ADH. se reducc la cantidad de formaldehído formado
central- Adcmüsjuega un papci la inducción y aumen- y se lo reemplaza por acetaldehído. menos tóxico.
ro de actividad del SMOE, que explica también la
mayor tolerancia a muchos fármacos. Como el etanol
y algunas drogas compiten por el mismo sistema, el
MUSCULO ESQUELETICO
principal efecto de la presencia aguda de etanol es la
inhibición del metabolismo de fármacos; disminuye la
tasade su eliminación. prolonga Supermanencia en el El músculo es una máquina capaz de conver-
organismo y potencia su acción. tir energía química en energía mecánica. Su me-
E) cicocromo 2El tiene capacidad para con- tabolismo está predominantemente orientado a
vertir xenobióticos en metabolitos tóxicos. Solventes generar ATP, fuente directa de la energía que se
industriales (bromobenceno. c101uro de vinilideno), transforma en trabajo.
anestésicos (enflurano). medicamentos (isoniacida, Antes de considerar las vías metabólicas fun-
fenilbutamna). drogas (cocaína) y analgésicos de ven- cionantes en tejido muscular, referiremos algu
(a libre (acetaminofeno) son sustratos e inductores de
nos conceptos sobre bases estructurales y quími-
2131: su metabolización genera productos tóxicos.
Debido a la mayor actividad del SMOE, los alcoholistas cas de los procesos de contracción y relajación.
crónicos tienen mayor riesgo de daño hepático por esos
xenobióticos que las personas normales. La adminis-
tración simultánea de esos productos con etanol. su. Estructura del músculo
mada a las deficiencias de alimentación comunes en
alcoholistas, potencian los efectos nocivos. Es común El músculo esquelético. que cn cl adulto normal
la disminución de los niveles de glutatión reducido representa aproximadamente de la masa corpo-
(GSH) y el aumento de ia producción de radicales li- ral total. está constituido por células multinucleadas,
bies, El consumo crónico de etanol acrecienta el estrés rodeadas por el sarcolema. membrana excitable eléctri-
oxidativo y daña las mitocondrias hepáticas. Las espe- camente. Dentro de la célula se encuentran fibras for-
cies reactivas de oxigeno promueven inactivación de madas por haces dc miofibrillas bañadas por el sarco-
enzimas y peroxidación de lípidos. factores que con- plasma. fibras están rodeadaspor un complejo sis-
tribuyen a la producción de fibrosis y pueden favore- tema de canalículos, denominado rer/culo sarcoplcis-
cer el desarrollo de cirrosis hepática. También se ha mico. equivalente al retículo endoplásmico de otras
asociado el abuso de alcohol a una mayor incidencia células, Del sarcolema sedesprenden,a intervalos más
de cáncer de tractos digestivo superior y respiratorio. o menos regulales. tubuladuras transvelsales que ro-
La mayor actividad de citocromo 2El seria res- dean a las fibras y entran en contacto con el retículo
ponsable de la producción de cancerígenos. Otro fac- sarcoplásmico: estos tubos constituyen el sis'ema T.
tor contribuyente es la deficiencia de vitamina A. Al microscopio, las fibras musculares muestran
La vía no oxidativa producc ésteres elil-ácido gra- bandastransversalesregulares, alternativamente oscu-
So (EEAG) que. en alcoholistas crónicos, se van acu- ras y claras, que dan cl aspecto estriado del músculo
mulando en membranas (plasmática y de organe!as) y voluntario. Las bandas oscuras se designan A (aniso-
las desestabiliza. Irópicas, binefringcntes) y las bandasclaras,I (isotrópi-
Los EEAG y metabolitos tóxicos generados por la cas). La región central de A, llamada zona H, aparece
actividad de CYP2El pueden activar algunas quinasas algo menos densa que el resto de la banda, excepto en
del sistema MAPK. como ERK (quinasa regulada des- su punto medio, donde se distingue la línea M. La banda
dc cl exterior) y JNK (quinasa c-Jun y tam- presenta, en su parte media, una línea muy densa y
bién al factor nuclear kB (FNkB). También pueden fina, perpendicular al cje longitudinal de la miofibrilla,
compromctcr cl receptor activado por proiiferador de designada linea Z (fig. 24-4). El segmento de la miofi-
(PPAR) (págs. 4/5 y 444). brilla comprendido entre dos líneas Z corresponde a
Estas acciones afectan factores de transcripción y una unidad funcional 0 saneômero.
eventualmente causan perturbación de la actividad estriación regular es producida por la disposi-
génica, que algunos autores han vinculado a la pro- ción que adoptan dos tipos de filamentos constituyen-
ducción de inflamación y esteatosis en hígado. tes de las miofibrillas. Existen bastoncillos o filamen-
Intoxicación con metanol. El metanol es uncom- iOSgruesos. de pm de longitud y 16 nm de diáme-
pueslo Causantede intoxicaciones muy graves, parti- 'ro. que se extienden a io largo dc la banda A, y Otros
cularmente por la ingestión de bebidas adulteradas por más finos, de 6 nm de diámetro, desde la línea Z hasta
adición de esa sustancia. El Inctanol es oxidado en hí- el límite de la zona H. En corles transversales Imi-
gado por la misma alcohol deshidrogenasa quc cataliza ble comprobar que en la banda I sólo existen filamen-
la pritnera etapa de metabolización de etanol_ El tos delgados; en la zona H. sólo filamentos gruesos y
ducto formado es formaldehído, mucho más tóxicoque en las regionesmás densasde la banda A, ambasclases
el acetaldehído. Causa serias lesiones en sistema ner- de fibras. ordenadas de manera tal que cada filamento
Vloso: las alteraciones en el nervio óptico llevan a la grueso está rodeado por seis finos, en una disposición
ceguera. Una de las medidas terapéuticas aconsejadas hexagonal, mientrascadafibra delgadatiene a su alrede-
si se Comala intoxicación tempranamente es la admi- dor tresgruesas,dispuestas simétricamente (fig. 24-4),
 Sarcómero
Filamento
I _inca Línea Línea L inca
delgado
Zona H z

Banda A Banda I

grueso

Corles transversales

Fig. 244. Rcprcscnlación esquemática de la estructura de fibrillas de músculo es(riado. Arriba se muestra un corte
longitudinal de músculo relajado¿abajo,cortes transversaléspracticadosa nivel de las líneasen trazo cortado. Obsér-
vese que ia banda I contiene únicamente filamentos finos: la zona H. sólo bastoncillos gruesos y la porción más densa
de la banda A. ambos tipos de filamentos.

Desde los bastoncillos se proyectan, a intervalos que penetran dentro de 10.8espacios entre los baston-
regulares. prolongaciones que durante la contracción cillos; el sarcómero se acorta (fig. 24-5). Los grados
se unen con los filamentos finos. a la manera de puen- máximos de contracción en músculos de vertebrados
tes transversales (fig. 24-5), pueden reducir hastaen un la longitud dc la fibra.
Cuando el músculo se contrae las bandas I y las zo-
nas H disminuyen de longitud. locual reducela distancia
entre líneas Z. es decir. la extensión del sarcómero se Proteínas del mÚsculo
acorta. La longitud de la banda A. que corresponde al
largo de los filamentos gmcsos, no se modifica. La dis- Las principales proteínas aisladas de miofibrillas
rancia entre la línea 7. y el límite de la zona H no varía, son: miosina, actina, tropomiostna y tropomna.
lo cual indica que los filamentos finos tampoco cam• Miosina. Reptesenla de la proteína del
bian de longitud. La contracción ha sido explicada por músculo y forma los filamentos gruesos o bastonci-
un mecanismo de deslizamiento de las fibras delgadas, nos. Su molécula es asimétrica, con una "cabeza" glo-

Puentes transversales Filamento de miosina Filamento delgado

Linea Zona Línea
z z

Banda A

Sarcómero
Fig. 24-5. Representaciónmuy esquemáticade un corte longitudinal de miofibrilla contraída.Los filamentos delgados
han deslizado. penetran entre bastoncillos gruesos y ocupan el espacio correspondiente a la zona H en el músculo
relajado. Esta zona y la banda I disminuyen notablemente su longitud.
 "Cabeza" de
Filamento formado
subunidad
por dos hélices
Inayor

Extremo C-terminal Subunidades

livianas

Fig. 24-6. A: Representación esquemática de una molécula de miosina. Cada una de las dos cadenas mayores
una cabeza globular y un largo segmento en hélice que se enrolla con cl similar de la ona cadena para fonnar un
tallo fibrilar. Existen dos tipos de subunidades menores: una de cada clase se une a la cabcza de una cadena mayor.
B: Esquema dc un filamento grueso. Las porciones fibrilares de las moléculas de miosina agrupan en un haz. Las
cabezas globulares se proyectan fuera del haz (brazos o puenlcs transversales que pueden unirse a los filamenlos
delgados). Obsérvese que la parle central del filamento está desprovista de cabezas globulares.

bular y unalarga"cala" fibrilar. Cadamoléculaesun con los filamentos delgados (figs. 24-5 y 24-8). Los
hexámeto de unos 500 kDa, posee dos subunidades dominios globulares de la miosina tienen actividad
mayores, de 200 kDa cada una, uno de cuyas ex(re• ATPasa: catalizan la hidrólisis de ATP a ADP y Pi.
mos forma una estructura globular, principal compo- LOS filamentos finos de las miofibrillas están for-
nente de la cabeza de la molécula. El resto de la cade- maclas por tres ripos de proteínas diferentes: actina.
na es una larga hélice a, que se enrolla en doble hélice (roponuosma y troponina.
con la porción homóloga de ia otra subunidad mayor Actina. Representael 25% de la proteína muscu•
(fig. 24-6 A). Existen otras cuatro cadenas menores lar. Los monómeros de 45 kDa, llamados actina G,
asociadas a la cabeza globular. son globulares. Estassubunidades sepolimerizan para
Las moléculas de miosina se unen por su porción formar actina F, proteína fibrosa constituida por dos
fibrilar. para formar los haces. filamentos gruesos o hileras de monómeros enrolladas en hélice (fig. 24-7).
bastoncillos de la banda A (fig. 24-6 B). Todas las molé- No posee actividad catalítica.
culas componentes de cada mitad de estos filamentos Tropomiosina. Es una proteína fibrosa. de unos
tienen la misma orientación. Sus cabezas se disponen 64 kDa. formada por dos cadenas enrolladas entre sí
hacia el extremo libre y las colas se dirigen hacia la en doble hélice. Sus moléculas se disponen una a con-
línea M en el punto medio. Es decir, existe una defini- tinuación de otra. alojadas en los surcos que forma el
da polarización dc las moléculas en el bastoncillo. Las filamento de actina (fig. 24-7),
cabezas globulares sc proyectan fuera del haz, como Troponina. Es un complejo de tres proteínas dife-
brams o puentes transversales que pueden contactar rentes, T, C e l. unidas no covalentemente. El comple-

Tnl
TnC
TIIT

Actina G Tropomiosina Troponina

Fig. 24-7. En la partc superior de la figura se representan las proteínas constituyentes de los filamentos de;gados:
abajo se ilustra el ensamble de un filamento Los monómeros de actina G se disponen (ormando una hebra 0
cadenade actina F. que semeja una dohlc hélice. Las moléculas de tropomiosina se alojan en tos helicoidales que
la hebra de actina. La troporlina, constituida por tres proteínas (TnT. Tnl y TnC), se fija al filamento de
tropomiosina a intervalos regulares,
jo se fija a los filamentos delgados a intervalos regula- sos,tienen actividad ATPasa y un sitio por el cual pue-
res; un complejo de troponina por molécula de den unirse a la actina de los fi!amentos delgados.
tropomiosina (fig. 24-7). La troponina T se une a la En e' músculo en reposo, relajado. ex iste alta con-
troporniosina: la troponina I actúa como inhibidora de centración de ATP y muy bajos niveles dc Ca:• (alre
las interacciones de miosina y actina. La troponina C dedor de 10-7 M). En estas condiciones la miosina no
es una proteína fijadora dc iones Ca:•; su estructura es está asociadaa la actina. Cada cabezaglobular fija una
semejante a la de calmodulina (pág. 413). molécula de ATP y la hidroliza a ADP y P,- productos
Existen otras proteínas en ias fibrillas muscularcs; a que siguen unidos a la miosina. La energía liberada en
efectos de simplificar. sólo mencionamoslas más direc- la reacción queda retenida en el bran transversal, el
tamentecompromctidas en el procesode contracción. cual adopta una conformación ''tensa". Para transfor-
Titina. Proteína fibrilar de gran tamaño (masa 3.000 mar esta energía en movimiento de la miofibrilla, las
kDa). Se extiende como un resorte desde la línea M cabezas de miosina deben establecer contacto con los
hasta el disco Z; sostiene los bastoncillos de miosina filamentos de actina, formando puentes entre baston-
centrados en el sarcómem y ayuda a mantener la ten- cillos gruesos y finos.
Sión de las fibrillas musculares que les permite volver La llegadade un estímulo nervioso a la placa mo-
a su posición de reposo si son extendidas en exceso. tora produce despolarización del sarcolema, que se
Nebulina. Forma fibrillas muy finas asociadas a ia transmite rápidamente al interior de la célula por las
actina: se cree que determina la longitud de los fila- membranas del sistema T; se produce apertura de ca-
mentos de actina. nales de Ca2*cn membranas del retículo sarcoplásmico
En el sarcoplasma se encuentra mioglobina. y liberación del ion al citosol. La concentración de
hemoproteína que une reversiblemente oxígeno; des- aumenta bruscamente dc 10-' M a 10-8 M, se une a
empeña (unciones de almacenamiento y transporte de . troponina C. provoca en ella cambio confor-
ese gas dentro de la célula. macional quesetransmite a las troponinas I y T y, por
El fosfolambano. de 20 kDa. es un pentámero de intermedio de ésta. a tropomiosina, Se produce enton-
subunidades idénticas, especialmente importante en ces un desplazamiento de la hebra de tropomiosina en
miocardio. Fs inhibidor de la Ca2'-ATPasa de retí• el surco helicoidal del filamento de actina, En su posi-
culo sarcoplásmico, Cuando es fosfori tado por proteína ción de reposo. la tropomiosina bloquea los sirios de la
quinasa A dependiente de AMPc o por quinasas de- actina en los cuales se fija la miosina e impide la for-
pendientes de calmodulina, se suprime esa acción mación de puentes transversales. El cambio confor-
inhibitoria, lo cual acelera el retorno de Ca2• desde el macional promovido por el aumento en la concentra-
citosol hacia las cisternas del RS y favorece la relaja. ción de Ca2+deja expuestos los sitias de la actina. Al-
ción del Inúsculo. gunos autores piensan que esle modelo de bloqueo y
desbloqueo estérico de la actina por la tropotniosina es
algo simplista y proponen la ex istencia de interacciones
Contracción muscular más complejas entre las proteínas actuantes. De cual.
quier manera, el resultado es la unión de las cabezas
El acortamiento dc las miofibrillas es el resultado de miosina a la actina, estableciendo una estrecha aso-
de un complejo juego de interacciones moleculares. ciación entre filamentos gruesos y finos.
De los mecanismos propuestos para explicar la con. Cada dominio globular de miosina está unido a la
tracción muscular, el más ampliamente aceptado es el porción fibrilar de la molécula por un brazo flexible, al
que propone el deslizamiento de las fibrillas delgadas menos con dos sitios "bisagra" que le permiten cam-
entre los filamentos gruesos, biar la angulación del brazo transversal. La cabeza.
Los dominios globulares de miosina, en los extre- que se encuentra en estado "tenso" graciíws a la ener-
mos de los brazos transversalesde los filamentos grue- gía cedida por la hidrólisis del ATR tiende a volver a

Puentes transversales Filamento delgado

Línea Z Linea Z
Filamento de miosina
Fig. 24-8. Esquema del mecanismo de deslizamiento que determina la contracción muscular. LOSpuentes transversales
del bastoncillo grueso de miosina se unen al filamento delgado y realizan un movimiento de remo que desplaza al
filamento fino haciael centro del sarcómcro.Como las moléculasde miosina estánpolarizadas.IOSbrazastransversa-
les cn cada mitad del bastoncillo tiran en direcciones opuestas.
una posición de menor energía. Eslo le otorga una fuer- Metabolismo del músculo
za de empuje que produce un movimiento de "remo"
en el bram transversal y provoca el deslizamiento de)
filamento delgado, introduciéndolo hacia el centro det El ATPes la fuentedilecta deenergía,no sólo para
sarcómero (fig. 24-8). Como en los filamentos grue- la contracción, sino también para la relajación muscu-
soslas moléculas están polatizadas, la dilección de las lar. Del total de ATE consumido por el Organismo en
fuerzas desarrolladas en una mitad del bastoncillo es reposo, cerca del 30% es utilizado por la masa muscu-
de sentido opuesto al de la otra mitad. lar. Durante un intenso. cl porcentaje
La cabeza se desprende de la actina. vuelve a su do por iOSmúsculos puede llegar al 90% del total. para
posición de reposo y puede iniciar un nuevo movimien- atender estas exigencias el metabolisn!0 del músculo
to fijándose a otro sitio del filamento delgado. Esta ac- está fundamentalmente orientado a proveer ATP.
ción sigue repitiéndose mientras la concentración de A diferencia de otros tejidos que realizan una acti-
Ca:• se mantenga elevada. vidad continua, eon variaciones poco marcadas en con.
El desplazamiento de los brazos transversales de diciones fÀiológicas. el tntisculo esquelético secaracte-
la miosina es el resultado de un ciclo de reacciones riza por la intermitencia 0 discontinuidad de su acción;
(fig. 24-9)• del reposo puede pasar rápidamente a condiciones de
l. El dominio globular dela miosina fija ATP y 10 actividad excerna. Ello tiene corlelación metabólica.
hidroliza a ADP y P,. Se forma un complejo miosina- El aumento de actividad requerido por el ejercicio
ADP-P„ de alto contenido energético, físico no se limita al músculo; compromete también a
El estímulo nervioso que inducc la contracción Otros órganos, especialmentc corazón y aparalo
produceuna súbitaelevación del Ca'• enel «arcoplasma ratono, cuyo trabajo se incrementa, y a los tejidos he-
y con ello un cambio en el complejo de troponina y en pátieo y adiposo, que proveen combustibles.
la posicióndela Iropoiniosina,quepermitela unión de El músculo en reposo recibe con la sangle que lo
la cabeza de miosina al filamento de actina. Se libera irriga ácidos grasos libres enidos a seroalbúrnina, glu-
el P, y el brazo lateral realiza un movimiento de lemo cosa y cuerpos cetónicos procedentes del hígado. Es-
para alcanzar una posición de menor energía. En este tos sustratos son oxidados para satisfacer los requeri-
desplazamiento arrastra al filamento delgado y deler• mientos energéticos basales (de reposo) y formar las
mina el acollamiento de la miofibrilla, reservasde ATP y creatinafosfato (pág. 306). La glu-
3. Se desprendeel ADP y se une otra molécula de cosa es almacenadaen lórm:i de glucógeno (hasta 1%
ATP la miosina. Esto disminuye su afinidad por la del peso total del también se deposita una
actina y hace que la cabeza globular se desplenda dc moderada reserva de triacilgliceroles.
la actinaF.La mlosina-ATPpuedeiniciar Otrociclo. Cuan- El metabolismo del másculo en actividad debe aten.
do se agotael ATP en las células el músculo quedacon- der dos situaciones difcucnles: a) ejercicio muy inten-
traído; el complejo miosina-actina no puede disociar- so y breve (un trabajo máximo no puedeSostenersepor
se. Esto explica la rigidez cadavérica (rigor 'norlis). más de 3 b) ejercicio submáximo, que se
Los ciclos de deslizamiento de ias fibras delgadas Inan[iene durante períodos prolongados (horas). En el
entre las de miosina continúan mientras cl nivel dc cal- primer caso,la provisión de 02 y combustibles por san-
cio en el sarcoplasma seaelevado. Cuando cesa el es. gre y la fosforilación oxidativa no son suficientes para
tímulo que originó lu contracción. el Ca-2&es derivado mantener el ritmo de consumo de Al p. En consecuen-
hacia las cisternas del retículo sarcoplásmico por ac- cia, el ejercicio se realiza fundamentalmente gracias
ción de (aC.a2•-ATPasa
o •'bombadecalcio", quetrans- la producción anaeróbica de ATP y utilización de las
fiere dos iones por cada ATP hidrolizado. Se re- reservas propias de glucógeno. En e! segundo caso, el
duce la concentración de Ca» en el citoplasma, la trabajo se sostiene durante tien)pos más prolongados,
troponina C se disocia del Ca'•, la tropomiosina vuel- porque el ATP se genera aeróbicanlente y el aprove-
ve a su posición de reposo, los brazos transversales de chamiento del combustible es más eficiente.

miosina no pueden seguir unidos a la actina y se pro. Los términos anaerobio y aerobio deben tomarse
duce la relajación muscular. aquí en sentido relativo. pues no existen situaciones
absolutamente anaembias o aerobias. Aun en el más
intenso ejercicio, existe alguna contribución aerobia,
así como en el trabajo muscular aerobio puede ex istir
un componente anaeróbico. En realidad Se pretende
indicar cuál es el mecanismo predominante en la ge-
Miosina-ADP-Pi nelación de ATP (fig. 24-10).
Los cjenlplos rnás típicos los brindan cierras prue.
Actina bas atléticas; las carreras de IOC)a 200 m llanos.)n
esfuerzos máximos y breves. realizados casi exclusi-
Actina-miosina vamentc con ATP engendlado anaeróbicamente,mien-
tras las carreras de largo aliento, notablemenle la de
p, maratón (42.2 km), constituyen ejercicios aeróbicos.
ADP Actina-miosina-ADP
Se analizarán los cambios metabólicos que ocu-
rren durante el trabajo muscular máximo (anaerobio)
Fig. 24-9. Ciclo de reacciones en la contracción muscular. y el submáximo (aerobio).
 Circulación general

Acidos grasos Cuerpos cetónicos Glucosa Lactato Aianina

Hexoquinasa

Glucosa-6-P
9-0xidación Tioforasa

Glucólisis
Glucógeno
ADP

Creatina-p PDH LC)HS

Acetil-CoA Piruvato Lactato

Alanina
Creatina Glutamato

Ciclo
ATP a-cetoácidos
u-cetoglutarato
del ácido
Eosíorilación
ox idaliva cítrico ramificados
Aminoácidos
Cadena ramificada

C02 + }-120
Fig. 24-10. Vías metabólicas en el músculo esquelético.

Trabajo anaeróbico. Para realizar un trabajo muy El aumento de la concentración de Cale que desen•
intenso. de corta duración, el músculo utiliza sus re- cadena la contmcción muscular tiene otros efectos. El
servas de ATP y genera ATP por degradación anae- Ca2• no sólo se une a Iroponina C. sino también a
róbica de su propio glucógeno. calmodulina. que estimula la façfDrifasa e inicia la
Cuando cl músculo comienza un ejercicio de gran glucogenólisis, De estamanera,el Ca2•,al tiempo que
intensidad. la demanda de ATP puede incrementarse provoca la contracción muscular, estimula la provisión
de veces. Esta demanda no puede ser pro. del sustrato necesario.
vista por fosforilación oxidativa. ya que el aporte de Tambiénparticipa en la activación de la glucoge-
O, y combustible por sangre no aumenta en igual pro- nólisis la descarga de catecolaminas (adrenalina y
porción. noradrenalina) que acompaña al comienzo de un es-
En la etapa inicial del trabajo muscular. el ATP es fuerzo físico. La acción de las catecolaminas cs mc-
gencrado por las reservas de creatinafosfato, compuesto diada AMP eíclico, cuyo nivel aumenta en la Célu-
cuya energía de hidrólisis es de —43.I kcal/ la muscular en actividad.
mol) y puede ceder 'Osfato a ADP para formar ATP en La contracción muscular produce rápida disminu-
una reacción catalizada por crearinnfosfato quinasa: ciónde la concentración de ATP en músculo y anmen.
lo de ADP y AMP_ Estos cambios acuvan alostérica-
Creatina.p + ADP Creatina + ATP
mente lafosforilasa b. Por otra parte. también estimu-
lan Ja y con ello la glucólisis.
Otra reacción que contribuye a la regeneración de
Como durante tln esfuerzo muscular máximo iOS
ATP es catalizada por adeni!a'a quinasa:
requerimientos de ATP exceden largamente las posi-
2 ADP ATP AMP bilidadcs de regeneración por fosforilación oxidativa a
partir del O, y sustratos que llegan por sangre. debe
Las rcscrvas de creatina-P y ATP en el músculo recurrirse a la glucólisis. con producción dc dos molé-
son limitadas y sólo pueden proveer energía duranle culas de ATP y dos de lactato por cada una de glucosa
un lapso muy breve. La degradación del propio glucó- degradada.
geno muscular es una importante mente de sustrato La glucólisis alcanza gran actividad. hasta consu-
utilizable anaeróbicamente, En esle sentido, existe una mir los depósitos de glucógeno del músculo. Esto ex-
excelente coordinación, dependiente de Ca!+, entre la plica por qué el ejercicio intenso no pucdc sostenerse
función mecánica y la glucogenólisis. más de pocos minutos. Pero el principal factor limitante
del esfuerzo es la acumulación de lactato en el múscu- adiposo: pero también recurre a sus propias reservas
lo. Aunquc el flujo sanguíneoaumentaduranteel ejerci- de glucógeno y triacilglicerobes. El ingreso de gluccysa
cio, no es suficiente para acarrear todo el lactato forma- al músculo se realiza principalmente a través de trans-
do. Seproduceunacaídadel pH local hastavalolespróxi- portadores GLUT4, dc alta afinidad. cuyo número en
Jnosa 6.6. A esle pH, la fosfofructoquinasa es más sen- la membrana aumenta por acción de insulina.
sible a inhibición por efectores alostéricos y se reduce La limitación en la capacidad de trabajo aeróbico
la actividad glucolítica. Además el H' compite con el está dada por la cantidad máxima de oxígeno que pue-
Cal* por unirse a la troponina C. Ai desplazarseel de proveer la Sangrecirculante. Desde el punto de vis-
de la troponina. disminuye la fuerza de la contracciÓn. la del consumo de oxígcno, el combustible más eficien-
Deuda de oxígeno. Durante el ejercicio aumentan te será el que genere mayor cantidad de moléculas de
la frecuencia cardíaca, cl flujo sanguíneo en músculo. ATP por moléculas de oxígeno consumido. Si se corn-
ia ventilación pulmonary el consumo de oxígeno. En para la Oxidación de glucosa con la de un ácido graso:
un esfuerzo anaeróbico, el incremento en la captación
de oxígeno por los músculos es insuficiente, durante C,H120, + 602— 6C0z + 6H20 + 38 ATP
la realización del ejercicio, para oxidar totalmente los Glucosa
sustratos utilizados, razón por la cual el aumento en el
consulno de oxígeno continúa después del trabajo. a
+ 260—-18 COZ* 18 H20 + 146 ATP
fin de completar la oxidación. Se contrae una "deuda
de oxígeno". quc se paga al finalizar el ejercicio. La Acido esteárico
mayor parte del oxígeno se emplea en oxidar el lactato
formado. Este difunde desde el músculo hacia la san- La generación de energía por molécula de oxígeno
gre. es captado por el hígado. donde se oxida a piruvato es alrededor de l) % mayor cuando se oxida glucosa
y luego seconvierte en glucosa (gluconeogénesis). La que cuando se consumen ácidos grasos, Por esta ra-
glucosa liberada por el hígado a la circulación vuelve zón. cuando el ejercicio acióbico se realiza a una in-
al músculo, el cual la utiliza para regenerar susdepó- tensidad cercanaa la lasamáxima de captaclón de oxi-
sitos de glucógeno (ciclo de Cori). geno V02m,) se usa preferentemente glucosa y
La liberación de catecolaminas que se produce se consume glucógeno muscular.
durante el ejercicio no sólo promucvc Jaglucogenólisis por otra parte. si sc considera el rendimiento de
en músculo. sino también en hígado. El nivcl dc csaS ATP por unidad de peso de combustible. los ácidos
hormonas vuelve a sus valores basales unos 5 0 6 minu- grasos son 30 a más eficientes que la glucosa.
los despuésde terminado el trabajo y durante ese En ejercicios en los cuales el consumo de O, es de
so continúa la liberación de glucosa desde el hígado. 0 menos del valor v02_ se utilizarán preferente-
En reposo. la oxidación de ácidos grasos. glucosa mente ácidos grasos. lo cual permite un mayor rendi-
y cuerpos cetónicos (predominantemente los primeros) miento del combuslible y un trabajo sostenido por más
genera el ATP necesario para restablecer los depósitos tiempo, ya que las reservasde grasasson notablemen-
de creatinafosfato y glucógeno. El hígado recompone te más abundantes que las de glucógeno. A medida
su reserva de glucógeno, en parte utilizando lactalo que el consumo de oxígeno se aproxima a la Vo,
que le llega desde el músculo. aumenta progresi vamente la proporción de ATP gene-
Trabajo aerobio. Cuando el eje'ticio es de menor rado a partir dc la oxidación de glucosa a fin de mejc»
intensidad.el apor!e de 02 puede ser suficiente pard rar el rendimiento del oxígeno consumido.
generar por fosforilación oxidativa el ATP requerido. [Aaoferta dc combustible al músculo duranteel ejer-
La intensidad máxima de Trabajoque puede man- cicio es regulada por acción de un conjunto de hormo-
tenersemediante la producción aeróbicade ATP depen- nas_ Cuando el esfuerzo muscular alcanza cierta in-
dc de la capacidad de oxidación del tejido. El límite es tensidad, se produce liberación de catecolaminas. Ade-
impuesto por la cantidad de 02 que la sangre libera y más de estimular la actividad cardiaca, dichas hormo-
IOSmúsculos pueden utilizar por unidad de tiempo. La nas activan la glucogenólisis muscular, la lipólisis en
rasa máxima de captación de oxígeno ( ) corres- tejido adiposo y contribuyen a acti var la glucogenóli.
ponde a ese límite' en adultos jóvenes alcanza valores sis hepática. La magnitud del aumento de catecolami-
entre 40 y 50 ml- de 01/minAg de peso corporal. nas en plasma es Ploporcional a la intensidad y dura.
Cualquier ejercicio que requiera una cantidad de ción del eje.cicio. Otra modificación hormona! nota.
oxígeno mayor que la debe recurrir. al menos ble es la disminución de los niveles dc insulina en plas•
parcialmente, a la generación de ATP por vía anaeró- ma, lo cual reduce la síntesis de glucógeno. ácidos
bica, lo cual implica consumir glucógeno muscular. grasos y triacilgliceroles. Durante ejercicios prolonga-
Las cantidades de combustible almacenadas en el dos, o también en trabajos breves pero muy intenas.
propio músculo son limitadas e insuficientes para sos- se produce además liberación de glucagón. cortisol y
tener un trabajo prolongado aun en condiciones somatotrofina, Estas hormonas estimulan la gluco-
aeróbicas, en las cuales el rendimiento energético del genólisis y gluconeogénesis en hígado y la lipólisis en
combustible es mucho mis elevado. Durante un ejcr• tejido adiposo
cicio sostenido. el músculo utiliza acróbicamentc La gluconeogénesishepática utiliza como sustratos
sustratos provistos por sangre. como glucosa. ácidos iniciales principalmente lactalo y atanina, ambos deri•
grasos y cuerpos cetónicos procedentes del hígado. o vados del piruvato en músculo. La oxidación dc piru-
ácidos grasos movilizados de las reservas del tejido varo en músculo es deprimida cuando se utilizan áci-
dos grasos y cuerpos cetónicos, ya que el acetil.CoA Las fibras dc tipo son dc contracción lenta y su tncta-
formado durante la degradación de estos sustratos bolisrno espredominantemente aeróbico, Las tihras IIB
inhibe la piruvato deshidrogenasa. se contraen rápidamente y tienen alta capacidad glucolí•
La aianina se produce en músculo por transami- tica. Lasde tipo IIA mnestranp.opiedacles intermedias.
nación enlre piruvato y glutamato: la alanina pasa a la Algunos ani males tienen músculos constituidos casi
sangre y es tomada por el hígado. donde se completa exclusivamente por un soio tipo de fibras. Los llama.
e) ciclo glucosa-alanina (pág. 342). El otro producto das músculos blancos, como el pectoral de las aves de
de dicha Icacción. u-cetoglutarato, transaminacon ami- corral yel abdominal de los peces.contienen práctica.
noácidos. Los u.celoácidos derivados dc aminoácidos meme sólo fibras 1113. Estos músculos se contraen con
de cadena ramificada son prefetenlernenle degradados fuerza y rapidez, pero sólo durante períodos breves;
y utilizados como combustible en el músculo. Sefatigan con facilidad. Tienen muy pocasmitocondrias
Durante una actividad prolongada (consumo sub- y Obtienenenergía de la degradación glucolítica de su
máximo de O:) como la dc un corredor de maratón se propio glucógeno. Las fibras de tipo I son las predo•
utilizan glucógeno y triaciigliceroles del propio mús- minantes en músculo rojo, que debe SII color al alro
culo. ácidos grasos libres llegados por sangre. origina. contenido de mitocondtGas,citoelomos y mioglobina.
dos principalmente por hidrólisis de Iliacilgliceroles de La energía es sum'nistrada principalmente por la oxi-
tejido adiposo. y glucosa y cuerpos cetónicos libera. dación de ácidos grasos y pueden sostener su activi-
dos hacia la circulación por el hígado_ dad durante largo tiempo. En el ser humano, el tejido
En las primeras fasesdel trabajo predomina la oxi- muscular contiene siempre una mezcla de los tres ti-
dación de glucosa derivada del glucógeno muscular y, pos de fibras. aunque la proporción varía en distintos
cn parte. del hepático: la estimulación de la lipólisis músculos y en diferentes individuos.
pronto hace que aumente el apone y consumo de ácidos
grasos.con el consiguienteahon-oenla oxidación de glu-
cosa.Cuando el ejercicio cominúa por más de dos ho-
MUSCULO CARDIACO
ras, la oxidacion de ácidos grasos y cuerpos cetónicos
predomina marcadamente y se previene la utilización
de glucosa. En pruebas de esfuer70 submáximo pro- La egtructura de las fibras del músculo cardíaco.
tongadas por más dc 6 horas. sc ha comprobado que así como el mecanismo de su contracción. son simila-
aún subsiste una proporción importante de glucógeno res a los descriptos para músculo esquelético. La prin-
en el músculo. como evidencia del efecto de ahorro cipal característica diferencial del miocardio es su ac-
que la oxidación dc ácidos grasos ticnc sobre cl con- tividad continua, que se cumplc gracias a energía ge-
sumo de glucosa. La disponibilidad de glucógeno en nevadaaeróbicamente. gran cantidad de mitocon-
el músculo es uno de los factores que determinan la drías existentes en múscuio cardíaco indica la capaci-
duración del esfuerzo. Cuando se agotan los depósitos dad de este tejido para oxidar sustratosy producir ATP
de glucógeno. el ejercicio debe ser reducido en inten- por fosforilación Oxidativa.
sidad 0 delenido. Sólo en casos de actividad física muy intensa, el
Efecto del entrenamiento. En un sujeto entrena- corazón recurre a la glucólisis anaerobia con10 fuente
do físicamente aumenta ia síntesis de proteínas en de ATP adicional. El tejido cardíaco dispone de una
músculo esquelético y cardíaco y se incrementa la pequeña reserva de glucógeno, degradado cn esas cir-
vascularización del tejido muscular. La hipertrofia del constancias con formación de lactato. Cuando el suje-
miocardio mejora el suministro de sangre a los tejidos to estáen reposo,o en ejercicio moderado. el miocaldio
periféricos. En el músculo esquelético se duplica o util iza ácidos grasos como combustible principal. Ade-
triplica el número de mitocondrias. lo cual aumenta más, oxida glucosa. cuerpos cetónicos y lactato que Ic
notablemente la capacidad para oxidar sustratos. El llcgan por sangre.Estossustratosson degradadoshasta
contenido de mioglobina se Incrementa y, por ende, CC), y H20 en el ciclo del ácido cítrico.
también la capacidad de almacenamiento y transporte El ingreso de glucosa a las células del miocardio
de O, en el músculo. Gracias a estas modificaciones, se hace principalmente por transportadores GLUT4,
los valores de Vo del músculo enllenado son dos o cuya inserción en la membrana plasmática es estimu•
más veces mayores que los del no ejercitado. lada por insulina,
El músculo entrenado tiene mayor capacidad para Cuando cl esfuerzo físico aumenta. también se
utilizar ácidos grasos y cuerpos cetónicos, lo cual re- incrementa la actividad cardíaca. A medida que ésta
duce el consumo de glucógeno muscular y la produc- crece. también lo hace el consumo de glucosa. lo cual,
ción de lactato. con lo cual se retarda la aparición de como se ha señalado anteriormente, permite un mayor
fatiga La mayor vascularización de' músculo no sólo rendimiento energético del oxígeno,
mejora la provisión de O?y combustible, sino que per- Ei consumo de glucosa en aerobiosis exige el fun•
mite la remoción más eficiente del lactato y su trans- cionamienlo de conmutadores de hidrógeno que trans-
porte al higado para la reconversión en glucosa. Todo fieren equivalentes reductores desdeel sarcoplasma a
ello lesulta en mayor resistencia y más rápida recupe- las mitocondrias. En corazón, la lanzadera aspartato-
ración después del trabajo. malato (pág. 164) es una de las más activas. El
Según sus características fisiológicas (velocidad de glutamato necesario para su funcionamiento se fórma
contracción) y metabólicas (capacidad oxidativa). se por transaminación con ct-cetoglutarato. intermediario
distinguen tres tipos de fibras musculares: l, IIAy IIB_ del cicio del ácido cítrico.
 El metaboliqno de aminoácidos es más intenso en vamente a acetil.CoA. oxidado a C02 y 1-120en el ci-
músculo cardíaco que en cl esquelélico. Posee tam- clo del ácido cítrico para producir energía. Cuando la
hién mayor actividad de síntesis de proteínas. El tra- provisión de glucosa es abundante. se lo utiliza tam-
bajo muscular y continuado, como el del en- bién para sintetizar ácidos grasos En la vía de pentosa
trenamiento deportivo, produce incrctncnto cn la sin. fosfato. activa en tejido adiposo, se genera NADPH
tesis de proteínas e hipe1Trofia del contiüiclil. necesario en la síntesis de ácidos grasos.
También se produce nueva síntesis de tejido muscular Por la Sangrellegan al adipocito ácidos grasospro-
después de un infarto. lesión del miocardio consecuti- cedentes de la hidrólisis de triacilgiiceroles de quilomi-
va a la falta de irrigación en una zona del corazón. El crones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
bloqueo de vasos sanguíneos del sistema arterial catalizada por lipoproteína lipasa en los capilares. Los
coronario lleva rápidamente a alteraciones irrevcrsi• ácidos grasos son activados a acil-CoA en adipocitos
bles y a la muerte (necrosis) del tejido cardíaco com• y siguen la vía de síntesis de triacilglicemles o son de-
prometido. ya que éstedepende exclusivamente de un gradados por [3-oxidación a acetil-CoA primero y fi-
metabolismo aerobio y no tolera la falta de oxígeno. nalmcntc hastaCC),y en el ciclo del ácido cítrico
con importante producción de ATP.
Los ácidos grasos provistos por la circulación y los
TEJIDO ADIPOSO sintetizados en la propia célula a partir de glucosa son
utilizados para la síntesis de triacilgliceroles, que se
El tejido adiposo se halla ampliamente distribuido. almacenan como reserva. Para esta síntesis se requie-
en particular en el celular subcutáneo y perivisceral; re glicero)-3-fosfa10 además de aciiCoA. El adipocito
representa alrededor del 25% del peso corporal de un no tiene capacidad para fosforilar glicerol. razón por
adulto normal (el porcentaje es mayor en la mujer que la cual no puede utilizar el glicerol liberado por la
en el varón). hidrólisis de grasas de quilomicrones. de VLDL y del
Los adipocitos, células propias de este tejido, con- propio 'ejido adiposcy El glicerol-3-fosfato se genera
tienen una mezcla de triacilgliceroies que ocupa la casi por reducción. catalizada por glicerolfosfa(o deshidro-
totalidad del citoplasma. genasa,de dihidroxiacetonafosfato. una de las triosas
Se estima en 15 kg la cantidad total de triacil- fosfato formadas en la vía glucolítica. Dc cstamancra.
gliceroles almacenados en el tejido adiposo de un adul, la glucosa contribuye a la lipogénesis. no sólo con
to, lo cual constituye la mayor reserva energética del acetil-CoA para la síntesisde ácidos grasos, sino tam-
organismo, equivalente a 585 ,000 kJ 0 140.000 kcal bién con glicerol-3-P.
(39 k] 0 kcal por g de grasa) Es fácil advertir la triacilgliceroles almacenados son rápidamente
importancia de este depósito si se lo compara con el renovados: su vida mcdia es de unos 5 días. Cuando
de glucógeno, de unos225 g, repartidos principalmente los tejidos requieren combustible, se produce movili-
cntrc hígado y músculo, cuyo equivalente en energía zación de las reservas de grasas. Una lipasa propia del
es cie 3.760 kJ 0900 kcal (16,7 kJ 04 kcal por g). tejido adiposo, regulada por hormonas. cataliza la
Las grasas tienen gran ventaja sobre los carbohi- hidrólisis de triacilgliceroles, LOSácidos grasos
dratos como material dc reserva energética. Por uni- rados pasan a la sangre. en la cual son vehiculizados
dad de peso poseen más del doble de valor calórico; unidos a albúmina. La lipasa de los adipocitos es activa-
por otro lado, debido a su escasa polaridad, los
triaci Igliceroles pueden ser almacenados en las células Circulación
sin aguaacompañante,[nientrasel giucógeno, altamen-
te hidrófilo, atrae una masa de agua que duplica su
peso. Si la energía contenida en 15 kg de grasas se Glucosa Acidos grasos
depositase como glucógeno. el peso corporal aumen-
taría en unos 60 kg.
Lipólisis
El tejido adiposo no constituye un depósito inerte;
posecuna intensa actividad metabólica. El permanen-
te recambio de las grasas acumuladas contribuye a la
provisión de combustible a los restantes tejidos (a ex-
Acetil-C,0A Triacilgliceroles
del sistema nervioso central y eritrocitos, que
no utilizan ácidos grasos).
Se considerarán aquí sólo las principales vías meza- Glicerol-P
bólicas funcionantes en adipocitos (fig. 24•! Vía de las
La glucosa ingresa a la célula adiposa desde la san- pen tosas
Ciclo
gre por un proceso de difusión facilitada estimulado dcl ácido Acil.CoA
por insulina (transportadores GLUT4). Dentro de la Citrico

célula. la hexoquinasa cataliza la formación de gluco- NADPH

Las dos principales alternativas metabólicas de

esle intermediario en cl adipocito son la glucólisis y la
vía de pentosafosfato. Acidos grasos
En la vía glucolítica, la glucosa4-P es degradada
piruvalo; este producto se descarboxila oxidati- Fig. 24-11. Vías metabólicas de tejido adiposo.
da por fosfnriiación cataiizada por proteína quinasa A más mg por dl„. cl SNC tiene asegurada una provisión
(PKA) dependiente de AMP cíclico. adecuada de combustible, El hígado, a través de los
La PKA también a las perilipinas. fami- procesos de glucogenólisis y gluconeogénesis. es el
lia de proteínas localizadas en la superficie de la gotita principal encargado de mantener la homeostasis de la
de lípidos dc cada adipocito. Cuando estas proteínas glucosa, Un conjunto de hormonas participan cn la re-
no están fosforiladas forman una barrera que impide el gulación de los niveles de glucemia (pág. 443).
ataque de la lipasa a los triacilglicéridos. Sc requicrc Descensospronunciados en la conceniración de glu-
la acción de la quinasasobrela lipasay las perilipinas cosa en sangre afectan el funcionamiento del sistema
para que la lipólisis comience. nervioso. Una glucemia de 40 mg por dL produce sín-
Noradrenalina. adrenalina, glucagón, glucocor- tomas neurológicos (mareos. lipotimias); valores mis
ticoides, somatotrofina y adrenocorticotrofina, al fijar- bajos pueden llevar ai coma y a daños irreversibles.
se sobre receptores específicos asociados a proteínas Además de glucosa, la sangre provee el oxigeno
G. en la membrana de las células adiposas, determi- necesario para Su catabolismo hasta CC): y H20. De
nan autnento de los niveles de AMP cíclico y activa- allí la gran sensibilidad del SNC a fallas en la irriga-
ción de la lipasa. Por otro lado. insulina y prostaglandina cicin sanguínea. Un bloqueo vascular. aun de pocos
El la deprimen. minutos de duración, puede producir alteraciones irre-
La figura 24-11 resume conceptos expuestos. parables en cerebro.
Del (otal de ATP generado por el sistema nervtoso
en su metabolismo oxidativo, aproximadatnente dos
terceras partes son empleadas en mantener el poten-
TEJIDO NERVIOSO cial de membrana de las neuronasü el resto se utiliza
en trabajo de síntesis, pnncipalmente de neurotransmi-
El sistema nervioso central (SNC) posee caracte- sores y proteínas.
rísticas metabólicas notables. Pcsc a tener una masa
menor al 2-5% del peso corporal de un adulto normal,
consume un quinto (20%) del 10131de oxígeno utiliza- Impulso nervioso
do en condiciones de reposo_ Por parle, en perso-
nas normales. bien alimentadas, el SNC sólo emplea En células nerviosas no estimuladas. e) interior es
glucosa como combustible, según 'o indica el valor I electronegativo con respecto al exterior. Esta diferen-
de su relación de 'mercambin 'vspirtuorin_ cia dc voltaje constituye el llamado potencial de repo•
La relación de inteucambio respiratorio. también y se debe a la desigual distribución de iones a am-
designada cociente 'espiratorio, es el cociente entre bos lados de la membrana. mantenida principalmente
molcs de CO, producido y los dc O: consumido (mo- por la Normalmente el potencial de
les C02/mo(es 02}. El valor dc la relación varia scgún reposo tiene un valor de —60a —70mV. La llegada de
el tipo de nutriente metabolizado; para glucosa es l; un estímulo a una neurona provoca una perturbación
grasas. 0,7 de promedio: proteínas, 0.8. La combus- local de la membrana que tiende a hacer menos nega-
(ión de los alimentos provistos por la dieta mixta, con tivo dicho potencial. Si éste alcanza el valor umbral de
carbohidratos, grasas y proteínas en proporciones ade- —40 mV. se ahnen canales de dependientes de vol.
cuadas. da un cociente respiratorio promedio de 0,82, taje (pág. 180) en las ptoximidades del punto estimu-
La glucosa ingresa a las células nerviosas predo- lado. Se produce un flujo de Na' hacia el interior de la
minantemente a través de 'ransportadores GLUT3 no célula, impulsado por el gradiente electroquímico. El
dependientes de insulina: son portadores de alla afini- ingreso de cationes inviene el signo del potencial de
dad que aseguran provisión de sustrato aun a bajos membrana. fenómeno llamado despolarización. Cuan-
niveles de glucemia. Por acción de hexoquinasa se for- do sc llcga a +50 m V. se detiene el pasaje de Na' pues
ma glucosa-6-P, que se degrada Iwsta piruvato en la se alcanza el equilibrio para esle ion. Por otra parte,
vía glucolítica o de F.mbden-Meyerhof. El pirlivato se los canales de se cierran espontáneamente des-
descarboxila a acetii-CoA v finalmenle es oxidado a pués de alrededor de I milisegundo y permanecen
CO, y 1420en e) ciclo de Krebs de ácidos tricarboxí- clausurados por unos milisegundos más, lapso duran-
licos, con la consiguiente producción de ATP por te el cual son insensibles a estímulos. Retornan a su
fosforilación oxidat iva. condición inicial, esdecir,cerradospero excitables,
La glucosa esprácticamente la única rucnte dc ener- do el potencial de membranavuelve a Suvalor de reposo.
gía en el sistema nervioso, Sólo en condiciones de ina- En cl máximo de despolarización (450 mV) sc
nición o ayuno prolongado el cerebro desarrolla capa- abren canales de que permiten el escapede este ca-
cidad para utilizar además cuerpos cetónicos (B-hi- tión desde la neurona y, por ende. el descenso del po-
droxibll[irato). tencial Insta alcanzar el valor de equilibrio para el K•
El consumo de glucosa por el SNC no muestra cam- (—75 mV). El accionar de ia Na+.K%ATPasa restablece
bios importantes durante las 24 hormsdel se mantie- la distribución de iones y el potencial vuelve a —60Inv.
ne en niveles relativamente constantes, ya seadurante Como la despolarización en un punto activa cana-
el sueño ola vigilia, el reposo o la actividad intelectual. les de Nip próximos. la variación eléctrica se propaga
Como el cerebro no posee reservas de glucógeno. rápidamente por el cilindroeje: es el llamado polencia/
depende en todo momento del suministro de glucosa de acción, que llega hasta el terminal axónico. Gracias
por vía sanguínea. Con niveles de glucemia de 80 0 al período de cierre espontáneo dc los canales de Na',
que los torna refractarios. el potencial de acción no hidrólisis o modificación química dei transmisoren el
retrocede ni determina despolarización permanentede mismo espacio sináptico o por captación a través dc la
la membrana. menibrana presináptica.
El terminal atónico encierra gran cantidad de ve- Según e; tamaño de su molécula se distinguen dos
sículas llenas del neurotransmisor correspondiente a tipos de neurotransm'sores: los de pequeño peso y los
la neurona en cuestión. La membrana plasmática a ni- de naturaleza peptídica.
vel del terminal poseecanales de Ca2•sensibles a cam- Neurotransmisores de molécula pequeña. Los
bios de voltaje. Cuando el polencial de acción llega al compuestos de bajo peso molecular aceptados como
terminal. la de%polarizaciónque provoca determina la transmisores son la acetilcolina. los aminoácidos
apertwa de canales de Ca!+y el ingreso de este cañón glicina. glutamato y 7-amioobutirato y las aminas
desde el espacio extraceluiar, a favor del enorme biógenas (derivadas de aminoácidos) dopamina, ILra-
e
gradient
.
electroquímico
El bruscoaumento
delacon- drenatina. adrenalina. e histañria. También
centración de Ca•' activa la fusión de la membrana de se incñye como neurotransmisores
al ATP y deriva-
las vesículas con la membrana plasmática y su apertu- dos (adenosina, adenina).
ra. con liberación del neuro;ransmisor. por exocitosis, Acetilcolina. Se almacena en vesículas sinápticas
hacia la hendidura sináptica. El neurotransmisor difun- y también emel citoplasma de los terminales axónicos
de a través del espacio sináptico y va a unirse a recep- de neuronascolinérgicas. En presenciade iones C.a:•es
tores especificos en la membrana de la célula liberada hacia el espacio sináptico y promueve la despola-
postsináptica. Se forma un complejo transmisor-recep- rización en la cé4ula siguiente al fijarse a sus receptores.
Es utilizada como transmisor por las neuronas
zuda (otra neurona. miocito. céiula glandular). Con fre- motoras de médula espinal, las neuronas preganglio-
cucncia. ia unión del intermediario químico a su re. nares del sistema nervloso autónomo y las posganglio-
ceptoy promueve la añerlura de canales iónicos (efecto nares del sistema paraqimpático. También es liberada
iono:rópieoi y puede causar: a) Ingreso de Na' y Cn numerosas sinapsis del cerebro.
despolarización de la membrana. con 10cual sc gcncra La degradación de la acetilcolina se produce in situ
un nuevo potencial de acción en la célula postsináptica. por acción de acetilcolinesterasa, enzima que cataliza
Se habla en estos casos de polencial posrsinaplico la hidrólisis a colina y acetato:
exci'a'orio. b) Activación de canalesde aniones(Cl-y• Acelil•
CH3
0 de Km.La apertura de canales de Clu produce ingre-
so de estos aniones en la célula: la de canales de K'. -CH, + H20
escape del catión hacia el espacio extracelular, En am-
bos casos el potencial de membrana se hace más nega- Acetilcolina

livo e interfiere el impulso nervioso

(porencial postsináptico inhibitorio).
La formación del complejo Iransmisor-receptores CH,- CO.o- + HO.H2C—CH2-N -CHI
seguida otras veces por respuestas que promueven
cambios químicos a través de sistemas de señales: el AcetNO Colina

efecto es me,'abo'rópico.
Las sustanciasque inhiben la colinesterasa prolon-
gan la acción del neutotransmisor y refuerzan la res-
puesta,Existeninhibidoresqueactúansobreacetilcoli-
Neurotransmisores nesterasaen forma (ej. eserinay neostigrnina)
y otros que se comportan como inhibidores irre versibles.
El impulso nervioso es transmitido a través de la Entre estos últimos se cuentan compuestos organofos-
sinapsis por intermediarios químicos o neurotransmi- forados, algunos de ellos utilizados como insecticidas.
soles liberados en el terminal axónico de la neurona La neurona presináptica debe recomponer su reser-
ptesináptica. Desde el espacio sináptico cl neurotrans- va de ncumtransmisor, y pavaello sintetiza acetilcolina.
misor se dirige a su receptor en la neurona postsináp- Esto se realiza por transrercneia de acetato de acetil-
tica. o en otro tipo de célula, en la cual provoca una COA a una molécula de colina. catalizada por colina-
respuestaespecífica. acetiltransferosa. también llamada co/inoacerilasa.
Para ser considerado neurotransmisor compues- Catecolaminas. Los neurotransmisores de los sis-
debe: I _ Ser sintetizado en la neurona. 2, Encontrarse temas dopaminérgico y adrenérgico (dopamina, adt•e-
en el terminal presináptico y ser libelado en cantidades nalina o epinefrina. y noradrenalina o norepinefrina)
suficicntes para ejercer una acción determinada. 3. Re- se sintetizan a partir de tirosina (pág. 301j.
producir losefectosdel endógenocuan- La dopamina es liberada principalmente por
do se lo administra como fármaco en concentraciones nas del mesencéfalo y diencéfalo. En el sistema nervioso
adecuadas. 4. Disponer de un mecanismo de degrada- central la noradrenalina es producida por neuronas del
ción que loelimine rápidamente del espacio sináptico. núcleo cerúleo que se proyectan hacia corteza cere-
La última condición es indispensable para la nor- cerebelo y médula espinal. La noradrenalina es
mal transmisión del impulso nervioso, que no sería también el transmisor de ncuronas posganglionares del
posible si el intermediario químico persistiera por ticm- sistema nervioso simpático. En algunas neuronas del
pos prolongados. La inactivación se realiza por cerebro se ha detectado liberación dc adrenalina.
 Las catecolaminas son captadas desde el espacio producen en el cuerpo neuronai. son procesados en re-
sináptico por transporte activoe inactivadas en la neu- tículo endoplásmico y aparato de Golgi y finalmente
rona en un proceso en cl cual participan monoamino. encerrados como gránulos secretorios en vesículas que
oxidasa (MAO) y catecol•or'o-me'iltransferasa se desplazan por transporte axonal hacia los termina-
(COMT) (pág. 434)_ Sustancias que inhiben la capta- les. Inmediatamente después de liberados en el espa-
eión, como cocaína y anfetaminas, potencian las res- cio sináptico son degradados por hidrólisis catalizada
puestas inducidas por catecolaminas- por scrina proteasas.
Serotonina. E.sla 5 -hidroxitriptamina, sintetizada Se han descripto más de cincuenta #ptidos acti-
a partir de triptófano (pág. 304). vos en células nerviosas- Algunos de ellos habían sido
Se libera en los terminales sinápticos de neuronas identificados como hormonas con acción fuera del ce-
en núcleos del rafe medio que se proyectan a todo el rebro (ej.: oxitocina. vasoprcsina, somatostatina, fac-
cerebro y a médula espinal. Es inactivada por mono- tores liberadores del hipotálamo, hormonas pcptídicas
amino oxidasa (MAO). El producto final de su meta- de la hipófisis), otros fueron descriptos inicialmente
bolismo es el ácido-5-OH-indolacé1ico (5-HIA). corno hormonas de origen no nervioso (ej. • gastrina,
Serotonina, dopamina y noradrenalina están rela- polipéptido vasoactivo intestinal, glucagón, secretina,
cionadas con mecanismos cuya alteración produce coa. péptido natriurético atrial, angiotensina, péptidos lela-
dros patológicos serios. Los estados depresivos mejo- cionados con el gen de calcitonina), pero se ha com-
ran con la administración de fármacos que aumentan p10bado que muchos de ellos actúan también como
la transmisión en sinapsis serotoninérgicas, En pacien- neurotransmisores. Se mencionarán sólo algunos.
tes con enfermedad de Parkinson hay deficiente Sustancia P. Es un péptido formado por II amino-
ducción de transmisor en las neutonas dopaminélgicas. ácidos (A rg-PrcFLys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-
También hay evidencias de alleraciones en la transmi- Met-NH,) que desempeña el pape! de neurotransmisor
Sión dopaminérgica en ia esquizofrenia. en vías sensitivas. Está relacionado con la transmisión
Histamina. Es nn neurotransmisor en invertebra- de la sensación dc dolor.
dos, también demostrado como tal en neuronas del Opioides endógenos. Constituyen un grupo de
hipotálamo de vertebrados. sustanciasdeacc'ónsemejantealademorfina.La exis-
Aminoácidos. El ácido 7-aminobutírico y la gli- tcncia de estas sustancias producidas en el sistema
cina inhiben la transmisión del estímulo nervioso. pues nervloso pudo preve.se por el hallazgo de receptores
causan hiperpolarizaciórt. o sólo despolarización par- para morfina y otras drogas similares. Actualmente se
cial. El glutamato es excitatorio, produce despola- conocen tres familias de péptidos opioides: endorfinas,
tazaclón. encefalinas y dinorfinas, aisladas de sistema nervioso
El ácido 7-aminobutírico (GABA) es el principal cen;ral. Actúan como neuromoduladores_ Por ejemplo,
transmisor en neuronas inhibitorias de cerebro y mé- en las neuronas que conducen la sensación de dolor,
dula espinal. También se lo encuentra en células de inhiben la liberación de sustancia P,locual produce un
Porkinje y en canasta del cerebelo. células granulosas efecto analgésico. Poseen también otras acciones so-
del bulbo olfatorio y amacrinas dc la retina. Se produ- bre el comportamiento, apetito y sistema endocrino.
ce por descarboxilación de glutamato. Fármacos como Endorfinas. El principal representante es la
las benzodiazepinas ejercen su acción depresora so. endorfina, péptido de 31 aminoácidos generado por
bre el SNC modulando el complejo GAB A-receptor y ruptura de la proopiomelanocortina, molécula pre-
también desplazando un inhibidor endógeno del mis- cursora que da también origen a ACTH, (1-MSH y
rno. El baclofeno, relajante muscular, produce libera- lipot,-opina (pág. 417).
ción de GABA. Encefalinas. Se descubrieron dos pentapéptidos.
La glicina es un neurotransmisor inhibitorio en la llamados nlelionina-encefalina o melencefalina, cuya
médula espinal. secuencia es Tyr-Gly-Gly-Phe-Mct, y leucina-
Purinas. En algunaç neuronas el ATR adenosina y encefalina o /euencefa'inu, que difiere de la mctcnce.
adenina actúan como transmisores. Se han detectado falina por tener leucina en lugar de metionina (Tyr.Gly.
neuronaspurinérgicas en el sistema simpático inervan Gly-Phe-Leu)_ Ambas derivan de la misma molécula,
miocardio. músculo liso de intestino, vasos deferen• la preproencefülinn. cuyos primeros 20 a 25 amino-
tes) y en ganglios dorsales. ácidos corresponden al péptido señal, que se separa
Las vesículas de los terminales sinápticos de esas para dejar proencefalina. de la cual se originan
neuronas son más ricas en ATP que las de otras. Los metencefalina, leuencefalina y un péptido de 25
transmisores punnérgicos sólo tienen acción cuando aminoácidos con actividad opioide. el péptido E.
las células posganglionares tienen receptores específi- Dinorfinas. Se originan de una molécula preeur.
sora, la prepmdinorfina. que al perder el péptido se-
Neuropéptidos. En el SNC sehan aislado péptidos ñat se convierte en prodinorfina•, ésta genera varios
que muestran intensa actividad fisiológica. Los facto- productos, entre ellos un péptido de 17 aminoácidos,
res reguladores del hipotálamo (pág. 415) Son ejem- dinorfina y a-neoendorfina. La dinorftna cs el péptido
plos de este tipo de sustancias. A diferencia de los neu- más potente del grupo de opiáceos endógenos: su ac-
rotransmisorcs dc molécula pequeña hasta aquí consi- ción analgésica es unas 50 veces mayor que la de
derados. que sesintetizan en toda la extensión del cito- endorfina, 200 veces superior a la de morfina y unas
plasma. incluido e! terminal sináptico, los péptidos se 700 veces más intensa que la de leuencefalina.
 Oxido nítrico dc las membranas celulatzs, penetra en las fibras mus-
culares lisas adyacentes y provoca su relajación. Aho-
El óxido nítrico (NO) es una sustancia tóxica para ra se reconoce que diversos nitratos orgánicos, utiliza.
las células. "15ene estructura de radical libre, con un dos desde hace mucho tiempo como vasodila[adores
electrón extra que le otorga gran reactividad química. coronarios. deben acción al óxido nítrico que pro-
Es un compuesto lábil, cuya duración en el organismo ducen al ser metabolizados en el organismo.
no excede de 6 a 8 segundos, fácilmente convertido en Oiras células fuera del sistemanerviaso poseenóxi-
nitratos y nitritos. A pesar de estas propiedades, apa- do nítrico sintasa y, por lo tanto, están capacitadas para
rentemente no compatibles con el ejercicio de funcio- producir NO, Entre esas células se hallan los ma-
nes fisiológicas impoflantes, numerosas evidencias crófagos, que actúan en los procesos inflamatorios
indican que el NO participa como mensajero químico desencadenados con el fin de eliminar elementos
en el sistema nervioso yen otros tejidos_ traños ingresados en el organismo, Los macrófagos
En diversas células. entre ellas neuronas de algu- activados por distintos factores producen óxido nítrico
nas regiones del cerebro y cerebelo, se ha demostrado que difunde en Suentorno y provoca, como radical li-
la existencia de óxido nítrico sinrasa, que cataliza la ble fuertemente oxidante, la destrucción de células tu-
conversión de arginina en óxido nítrico y citrulina. La morales, bacterias, hongos y Otros agentesinvasores.
enzima es una flavoproteínacon FMN y FAD, lequie- Monóxido de carbono. Es otro gastóxico produ-
re oxígeno molecular y NADPH y es activada por Can- cido en la reacción catalizada por la hemoxigenasa
calmodulina (pág. _305)_ (pág. 315). Probablemente el CO ejerce en el SNC
El NO se une al hienn del hemode guanilato ciclasa acciones similares a las del NO. Ambos activan a la
y la capacita para convertir GTP en GMP cíclico. Este guanilato ciclasa y elevan cl nivel de GMPc.
último compuesto es el segundo mensajero del siste-
ma de señales,que activa una proteína quinasa.
Si bien el óxido nítrico no es un neurotransmisor Re ceptores
en el sentidoclásico, secomportacov Importante
modulador en algunas sinapsis del SNC Los receptores de neurotransmisores son estructu-
Uno de los neurotransmisores excilatorios de nu- ras más o menos complejas. insertas en la membrana
merosas neuronas del sistema nep.'ioso es el plasmática de las células postsinápticas (en algunos
glutamato. El mejor conocido de los nxep10reS de casos también en la del terminal presináptico). que
glutaniato es el llamado N M DA (de N-metil-D- selectivamente fijan el transmisor. Todos ellos son
aspartato, agonista selectivo de este tipo de Izceptor). glicoproteínas integrales con múltiples segmentos
Al fijarse glutamato a receptores NMDA, abre cana. transmembrana.
les de Cau. El ion penetra en la neurona postsináptica, Investigaciones farmacológicas con compuestos
en Cuyo interior se une a calmodulina y activa la óxido que se unen al receptor y reproducen (agonistas) 0 blo-
nítrico sintasa, El NO producido es un intermediario quean (antagonistas) las acciones del neurotransmisor
más en la transmisión del estímulo. revelaron una marcada complejidad. para cada trans-
También se ha propuesto al óxido nítrico como misor se detectaron varios subtipos de receptores, La
mediador químico en procesos de memoria y apren- adopción dc métodos de biología molecular en el estu-
dizaje. La facilidad con la cual la pcqucña molécula dio de receptores ha demostrado aún mayor polimor-
del NO atraviesa membranas celulares le permitiría fismo_ En las secciones siguientes nos limitaretnos a
actuar como eficiente "mensajero retrógrado" en el algunos de los receptores mejor conocidos.
fenómeno de potenciación a largo plazo, considera. Receptores colinérgicos. A comienzos del siglo
do el principal mecanismo de almacenamiento de XX. poco despuésde; reconocimiento de la acetilcolina
memorra. como intermcdiario químico en el sistema nervioso. se
En los accidentes cerebrovasculares. la hipoxia advirtió que el transmisor desencadenabados tipos de
producc una descarga exagerada de glutamato en respuestas. Algunas acciones eran similares a las ejer-
neuronas del cerebro y. en consecuencia, gran aumen- cidas por la nicotina, mientras otras podían ser repro•
to en la generación de NO, cual se difunde al extc• ducidas por la muscarina. Las primeras cran bloquea.
rior de la neurona de origen y ejerce efectos tóxicos das por D-tubocurarina y las segundas por atropina,
sobre células vecinas. Se cree que el daño cerebral en Estas observaciones llevaron posteriormente a propo•
esos casos se debe predominantemente al óxido nítri- ner la existencia de dos tipos de receptores. a los cua-
co. cuya acción nociva se accntúa al actuar sobre célu- les se los designó nicotínicos y muscarinicos. nom-
las estresadas por la hipoxia. Ello ha llevado a propo- bres que aún subsisten.
ner el uso temprano de inhibidores de óxido ní!rico Receptores nicotínicos. Son
sintasa. o de bloqueantes de receptores NMDA, para pentaméricascuyas subunidadesson proteínas integra.
prevenir el daño en los accidentes cerebrovasculmes_ les de membrana plasmática de células postsináplicas.
El NO también interviene como "segundo mensa. En la unión neuromuscular, el receptor está formado
jeto" en procesos que determinan vasodilatación. La por cuatro clasesde monómeros:CL.9, 7 y 6. El está
acetilcolina liberada por tenninales nerviosos en vasos repetido, de modo que la estequiometria es a:B7ô. La
sanguíneos se fija a receptores localizados en células masa de los monómeros es de alrededor de 50 kDa.
de; endotelio. activa la óxido nítrico sintasa existente Las cinco subunidades se disponen alrededor de un
en esas células y genera NO, el cual difunde a través canal central (fig. 24-12). Visto lateralmente. un re.
 Sitios de unión hacia la hendidura sináptica. cuatro segmentoshidrofó•
de acetilcolina bicos en hélice transmembrana y dos dominios hidró-
Boca de filos hacia el citoplasma (fig. 24-13). Se encuentra un
[spacio acceso siiio de unión de acetilcolina en el dominio hidrofílieo
Sinaptlcv' del canal externo de cada subunidad u. Por lo tanto. se pueden
fijar dos moléculas dei neurotransmisor por receptor.
Los receptores nicotínicos funcionan como cana-
les iónicos activados por ligando. Pertenecen a la cate.
goría de receptores ionotrópicos. La unión de aceli!-
colina provoca la apertura del poro central , permeable
a Na' y K'. El ingreso dc causa despolarización
de la membrana y genera un potencial poslsináptico
excitatorio. Se encuentran en neuronas postsináplicas
del sistema nervioso central y ganglios y en la placa
motora del músculo.
Receptores muscarínicos. Son glicoproteínas de
80 kDa, El conocimiento de la secuencia de aminoáci-
Bicapa dos permite establecer el perfil de hidrofóbicidad de la
( •ilnplasma lipidica cadena e inferir la existencia de siete scgmcntos de
hélices transmembrana (tig. 24-14). El dominio inicial
Fig. 24-12. Representación esquem:ilica de un receptor
hidrofílico, glicosilado, y pequeñas asas que co-
colinérgico nicotínico de unión neuromuscular Cinco
subunidadeshomólogas (2 cx, 1 I Y y 1 6) iOrrnanel . nectan las hélices 2-3, 4-5 y 6-7 emergen hacia el es-
canal iónico. pacio sináptico. Tres asas hidrofílicas, de las cuales la
más extensa es la que unc las héliczs 5-6, y el segmen-
ceptor nicotínico es un cilindro inserto en forma per- toC.te.-mina sobresalen hacia el citoplasma.
pendicular al plano de la membrana. Sobresale más Existen Otros receptores con la misma estructura
hacia la hendidura sináptica que hacia el citoplasma. básica; todos se asocian a proteínas G_ Pertenecen a
En los receptores nicotínicos del sistema nervioso cen- una superfamilia probablemente originada a partir de
tral, pentámero está integrado por subunidades y un gen ancestral común.
la estequiometria es Se ha demostrado la Clis- Estuditys farmacológicos habían permitido distin-
tencia de varios tipos de subunidadesa y B. 10qucda guir tres sublipos de receptoresmuscarínicos(M I , M2 y
la posibilidad de múltiples combinaciones M3) con distinta localización y eslrcificidad_ Posterior-
La estructura de los monómeros del receptor mente. por clonado molecular. se han detectado cinco
nico-tínicoeshomóloga para todosellos. Tienen un gran (m, a ms). MI a MA coinciden con los m, a MI se en-
dominio hidrofñico en el extremo N-lerminal. que mira cuentra en ganglitysy células exocrinas: M? en múscu-
lo liso y miocardio y M3 en músculo liso y glándulas.
Todos los receptores muscatínicos son melaba' ró-
sinaptlCo picos: sus acciones se ejercen pr intermedio de protei-
nasG. Los receptores de número impar (m. , m: y ma
interactúancon proteínaG, y activan la fosfolipasaC.
que cataliza la hidrólisisde fosfatidilinositolbisfosfato_
generando los segundos mensajeros inosilol!risfosfato
y diacilglicerol (DAG). El IP, provoca aumento
dc la concentración dc Ca:• citosólico. Los receptores
-ooe y m, se acoplan a proteína que inhibe la adenilato
ciclasa y reduce el nivel de AMPc_ En miocardio,
tos receptores promueven la apertura de canales de
y con ello la hiperpolarización de la metnbrana. Tarn.
bién modulan la actividad de canales de Ca'•.
Receptores adrenérgicos. Son glicoproteínas in-
tegrales, homólogas a las de receptores muscarínicos,
con siete hélices transmembrana (fig. 24-14) El ex.
(remo N.terrninal mira hacia cl cspacio sináptico y está
glicosilado. El extremo C-tertninal escitoplasmático y
Bicapa puede ser fosforilado por quinasas.El asaque
( iloplusma lipídica conecta las hélices 5-6 es la porción del receptor que
Fig. 24-13. Esquemasimplificado de una subunidadde interactúa con proteínas G, En la faz extracelular. los
receptor nicotínico, constituido por cuatro hélices Cttrans- segmentos transmembrana forman un nicho al cual se
membrana y un gran dominio N-terrninal hacia el espacio fija el neurotransmisor,
sináptico. De las dos asascitoplasmáticas. la mayor es la Inicialmente sedistinguieron dos tipos de recepto-
que une las hélices 3 y 4. Las subunidades de iecep(01es resadrenérgicos:u y 13.En cadacategoríaserecono-
GABAérgicos tienen una estructura similar cicron posteriormente varios subtipos que difieren por
 SANGRE

Proteínas del plasma sanguíneo

El plasma sanguíneo es el medio líquido en

3 el cual están suspendidos los elementos formes
2 de la sangre (glóbulos rojos, leucocitos y plaque-
5 tas). La conccntración total de proteínas en el
6 7 plasma humano normal varía de 6 a 8 g por
(término medio 7,2 g por dl-): las proteínas cons-
tituyen la mayor parte de los sólidos del plasma.
Bicapa Los primeros métodos de fraccionamiento de
proteínas por precipitación con sales permitie-
ron separar dos grupos principales de proteínas:
albúmina y globulinas.
Entre las globulinas se aisló una fracción de
Fig. 24-14. Esquema simplificado de la constitución de menor solubilidad llamadafibrinógeno, que par-
un receptor colinérgico muscarinico. Posee siete segmen- ticipa en el proceso de coagulación de ia sangre.
tos cransrnembranasen hélice (representados comocihn- Para obtener plasma completo debe agregarse
dros). Los receptorcs adrenérgicos, doparninérgicos. la
rodopsina y todos los•acoplados a proteínas G tienen una
a la sangre un agente anticoagulante, pues si se
estructura básica similar. la deja coagular, el fibrinógeno se convierte en
fibrina y ésta forma la red que aprisiona los ele-
su distribución anatómica y su afinidad por distintos mentos formes. Después de la retracción del coá-
fármacos. Todos son metabotrópicos. Los receptores gulO, se separa un liquido amarillento, el suero
a se dividen en a, y existen variantes de cada uno sanguíneo (plasma desprovisto de fibrinógeno).
de cllos. Se han encontrado tres subtipos de recepto- El sulfato de amonio a rnedia saturación 0
res 3,, y m. Todos los geneshan sido clonados.
sulfato de sodio al 27% precipitan las globulinas
Las acciones de los receptores 13son mediadas por
proteína G,. Activan la adenila(o ciclasa y elevan el del suero y dejan sólo albúmina en solución. La
nivel de AMPc en la célula. También promueven la determinación de proteínas totales en el suero y
apertura de canales de Ca2•cn la membrana plasmática luego la de proteínas remanentes después de pre-
de músculos cardíaco y esquelético. cipilar globulinas, permite conocer la concen-
Los receptores interactúan con una proteína G tración de albúmina y. por diferencia, la de
que activa la fosfolipasa C y forma los segundos men- globulinas. En clínica tiene interés conocer la
sajeros (P, y DAG. El resultado es la liberación de Ca'• relación entre concentraciones de albúmina y
desdc depósitos intracelulares y la activación de globulinas (Alb/G10b), cuyo valor normal es, tér-
proteína quinasas. mino medio, 1,5- La disminución de esta rela-
La fijación del transmisor a receptores los aco-
ción es un hallazgo frecuente en clínica.
pla al sistema de señales Con proteína G.. Inhibe la
adenilato ciclasa, reduce el nivel de AMPc e inactiva Cohn y sus colaboradores desarrollaron un
la proteína quinasa dependiente de ese mensajero. Los método de aislamiento de proteínas del plasma
receptores también promueven apertura de canales basado en la precipitación fraccionada por agre-
de K •. con la consiguiente hiperpoiarización, y cierre gado de etanol y modificaciones de pH en am-
de canales de Ca:•_ En la musculatura lisa del tracto biente de baja temperatura y baja concentración
digestivo esto causa inhibición de la motilidad. salina. Se obtienen seis fracciones, dos de las
Receptores dopaminérgicos. Peflenecen a la cuales corresponden a albúmina (fracción V) y
superfamilia que comprende a los muscarínicos y a globulinas (fracción II) en condiciones de
adrenérgicos, con siete hélices transmembrana (fig. 24- relativa pureza. Las restantes fracciones son mez-
14). Están relacionados con proteína G. son metabo-
clas complejas. Este método se utiliza para pro-
trópicos. Existen varios subtipos; los D, interactúan
con proteína G. : los D: son inhibitorios. Cesar grandes cantidades de plasma y preparar
Receptores GA BAérgicos. Son estructuras penta- proteínas plasmáticas utilizadas con fines Cra-.
méricas homólogas a los receptores colinérgicos péuticos.
nicotínicos. Cada una de las subunidades constituyen,
tes ptesentacuatro hélices transtnembrana (fig. 24-13). Electroforesis de protemas del suero sanguíneo.
Los leceptore.s GABAA son ionotrópicos, forman ca- A un determinado pH. iOSdiferentes componentes pro-
nales de iones accionados por el ligando. pcrnliten el teínicos de una mezcla compleja como el plasma pue-
ingreso de Cl- c hiperpolarizan la membrana: de ahí den manifestar cargas eléctricas de distinto signo y
su acción inhibitoria. magnitud. por esta razón migran con distinta veloci-
 Albúmina Globulinas (fig. 24-15 B). La superficie de cada onda es propor-
p cional a la intensidad de color y tamaño dc las bandas
originales, La Inedición de esas superficies permite de-
terminar la proporción 0 distribución relativa de pro-
teínas en cada fracción. Este tipo de trazado suele de-
signarse proteinograma elccfmforélico,
Linea de
Habitualmente la separación se lealiza a pH 8,6.
En estas condiciones, todas las proteínas séricas po-
Siembra
seen carga electronegativa y, por lo Canto.migran ha-
cia cl ánodo. La fracción más rápida es la albúmina y
detrás de ella marchan las globulinas. separadas en
, cuatro fracciones, al, y 7, en orden decreciente
de movilidad.
Mediante electroforesis sobre acetato de celulosa
de proteínas del suero humano normal se obtiene la
distribt:ción relativa de las fracciones. La tabla 24-1
presenta valores normales.
ina Globulinas En las técnicas de electroforesis hastaaquí mencio-
nadas, el único factor determinante de la separación
Fig. 24-15. Fracciones de proteínas del suero sanguíneo de las proteínas es su carga eléctrica. La obtención de
separadasmediante electroforesis sobre una cinta de ace- cinco fracciones no debe tomarse corno indice de la
tato dc celulosa_ A. Cinta coloreada con un reactivo espe- existencia dc sólo cinco proteínas diferentes en el sue-
cífico para proteínas. B. Trazado densitométrico de A. ro. Cada una de esas tracciones, sobre todo de
globulinas, es en realidad una mezcla de distintas
dad hacia uno u otro electrodo cuando se establece un proteínas que migran juntas porque poseen la misma
campo eléctrico en el medio. En esto se basa la elec• carga neta.
troforesis. método de separación ampliamente utili La introducción de otros medios para la separa-
do en cl estudio dc proteínas de muestras biológicas. ción electroforética, como gelesdealmidón y poliacrila-
Los métodos más difundidos utilizan papel de fil. •,nida, mejoró notablemente la capacidad resolutiva del
(ro. acetatodecelulosa o gel de agarcomo medio soporte método, ya que en ellos la velocidad de migración no
sobreel cual serealiza la migración. En razón de su sim- sólo depende de la carga eléctrica, sino también del
plicidad. el método sobre acetato de celulosa es el más tamaño y iOrma de la molécula. Con estas técnicas
utilizado en la práctica comente del laboratorio clínico. pueden diferenciarse alrededor de veinte fracciones.
En general, en esos medios se separan cinco frac- Inmunoelectroforesis. Otro método que muestra
ciones proteínicas en el suero sanguíneo. Estas frac• la gran complejidad de las proteínas del plasma com-
ciones se denotan como bandas cuando sc tiñe, me- bina la electroforesis con técnicas inmunoqnímicas',
diante un colorante específico para proteínas, e) mate- Si sc inyecta a un animal (conejo. caballo) suero
rial sobre el cual se ha realizado la migración. La in- sanguíneo humano. se le introducen proteínas extra-
tensidad de la coloración y la amplitud de cada banda ñas. Como reacción e! animal poduce anticuerpos es-
son proporcionales a la cantidad de proteínas conteni- pecíficos para cada una de las proteínas del suero hu-
da en cada fracción (fig. 24- I S A). Por densitometría. mano. Al cabo de cierto tiempo, en la sangre del ani-
un procedimiento que registra la intensidad de la tinción mal circuian anticuerpos capaces de reconocer selec-
en los distintos sectores del material soporte coiorea- tivamente las proteínas del sucro humano, de unirse a
do. se obtiene un trazado que dibuja una serie de on- ellas y precipitarlas. El animal ha sido "inmunizado"
das en correspondencia con cada una de lus bandas contra las proteínas del suero humano. Si se 'e extrae
sangre y se separa el suero. se obtiene un "antisue10
humano".
'lhbla 24-1. Fracciones proteicas del suero sepa-
En la inmunoelectroforesis se separan las proteí-
radws por electroforesis en acetato de celulosa (los nas séricas cn gel dc agar. Una vez completada la mi-
valores indican porcentaje del total de proteínas) gración. seexcava en el gel un surco o canal paralelo a
la dirección de la migración. Dicho canal se llena en-
Fracción Rango tonces con antisuero humano. Los anticuerpos conte-
nidos en éste difunden lentamente a través del gel de
Albúmina 47 a agar y cuando se encuentran con las proteínas separa-
das reaccionan espccíficamcntc formando un precipi-
globulina 307%
tado en el seno del gel. Este precipitado se visualiza
como un arco, más ostensible si se tiñe la preparación
globulina 51112% 9,0%
con un colorante para proteínas. Se producen tantos
12,0 %
arcos o líneas de precipitación como proteínas
globulina inmunológicamente diferentes existen en el sucro hu-
mano, Esto permite identificar numerosos componer-
7 globulina IOa20% 15,5 % 4
tes proteicos del suero.
 Principales proteínas mene actividad enzimática de fenoxidasa_ Ex iste una
afección hereditaria. la enfermedad de Wilson, en la
del plasma sanguíneo
cual la ceruloplasmina está notoriatnente disminuida
en plasma. En esta condición patológica se acumula
Se analizarán algunas características de las proteí- cobre en celebro e hígado, lo cual provck•agraves alte-
nas más impoflantes del plasma sanguíneo, raciones.

Albúmina. Es la más abundante(aproximadamen- Haproglobina. Tiene la propiedad de unirse a la

te entre 3,5 y g por dL). Es una proteína globular, hemoglobina eventualmente presente en plasma La
de masa alrededor de 69 kDa_constituida por una ca- formación del complejo Inacromolecular haploglobina-
dena polipeptídica de 585 aminoácidos. Su punto hemoglobina impide que la pequeña cantidad de Hb
isoeléctrico de 4.7 explica su manifiesta carga liberada porhemólisis inlrava.scularen condiciones nor-
electronegativa a pH 8,6. La presencia de numerosos males sea excretada por orina (ia hemoglobina libre en
grupos reactivos en su molécula le confiere capacidad plasma puede atravesar el filtro renal).
para unirse a gran variedad de sustancias; la albúmina a,-macroglobulina. Homotetrámcro de 720 kDa.
funciona como un activo transportador de distintos inhibidor de proteasas.Transporta 10%del tota! de zinc
Compuestos (ácidos grasos, pigmentos biliares, hor- en plasma.
monas esteroides. fármacos). Debido a su masa relati- Enlropoye'inn. Hormona que controla la produc-
vamente pequeña y a su alta concentración es respon- ción de glóbulos rojos (pág. 454).
sable de una proporción muy importante dc la presión Globulinas {3
oncótica del plasma (entre 75 y 80% de la presión Transferrina o sidero/i/ina. Cada molécula fija dos
coloidosmótica total se debe a la albúniina). átomos de hierro y sirve de transportadora del metal
Lu concentracióryde albúmina cn plasma disminu- en plasma- En estados de deficiencia de hierro. o du-
ye en muchos procesos patológicos en los cuales se tante el embarazo normal. hay aumento significativo
reduce su síntesis (desnutrición proteica, insuficiencia de transfenina. En la anemia perniciosa, infecciones
hepática) o en alteraciones renales que permiten su crónicas insuficiencia hepática está disminuida.
excreción por orina (nefrosis). ,-micwg/obulino. Pequeña P101eínade 11,7 kDa,
Globulinas. La fracción globulinas es sumamente se encuentra en membranas celulares. Forma parte de
compleja; en general. contiene proteínas conjugadas la proteína del complejo mayor de histocompatibilidad
de dos tipos principales: glicoproteínas y lipoproteínas. clase I (pág. 590).
Sólo se mencionarán algunos de los componentes de Si se practica electroforesis de plasma en lugar de
mayor interés. suero. entre las globulinas y 'f se advierte la presen-
Glicopro'eínas. Muchxs de las globulinas son pro- cia de Otra fracción, el fibrinógeno, glicoproteína que
teínas conjugadas con carbohidratos. En la fracción participa en la fase final de la coagulación _ El
globulinas a, se encuentran. entre otras, las siguien- fibrinógeno constituye de) 4 al 6% del total de proteína
tes glicoproteínas: del plasma (unos 0,35 g por dL). Su masa es de 340
a,-anfipmteinasa. También llamada u,-antitripsi- kDa; su molécula presenta franco predominio del cjc
na, es la más abundante de esta fracción; tiene una masa longitudinal. Otros datos estructurales se consideta-
de 50 kDa y contiene alrededor de de hidratos de rán más adelante, al tratar el proceso de coagulación.
carbono. Es uno de los principales inhibidores de scrina Es sintetizado en hígado. razón la cual en la Insu-
proteasas en p:asma. Protege 'os tejidos. especialmen- ficiencia hepática severa se disminución de
te el pulmonar, de la acción de proteasasliberadas por fibrinógeno en plasma. También se han descriplo cua-
granulocitos polimorfonucleares, Algunos casos de dros hereditarios de fibrinogenopenia n afibrinogene-
enfisema pulmonar se deben a deficiencia de esta mia (reducción 0 ausencia de fibrinógeno. respectiva-
proteína. El hábito de fumar favorece la oxidación de mente).
un resto metionina de la CL,-antiproteinasa y la inacti- Globulinas Y o inmunoglobulinas. El ingreso al
va. En fumadores con bajos niveles de esta glico- organismo dc sustancias ext%lñas, como algunos corn•
proteína hay gran destrucción proteolítica de tejido ponentes de agentes patógenos del tipo de bacterias.
pulmonar, lo que favorece la producción de enfisema. virus y hongos, 0 macromoléculas diferentes de las del
Orosomucoide. También llamado glicoproteína propio individuo (poteínas heterólogas).determina una
ácida tiene elevada proporción de carbohidratos lespuesta específica, denominada reacción inmunitaria
en su molécula. Es una de las proleínas cuya concen- (véase cap. 25). A consecuencia de esarcacción. en el
(ración aumenta en procesos inflamatorios. juntamen- organismo atacado se forman anticuerpos. capaces de
te con la proleina C-reactiva (así llamada porque re- unirse específicamente a la sustancia extraña o
acciona con el polisacárido C dc neumococos). amígeno_ Como resultado de esa unión puede prs"u-.
Protrombina. Es el precursor de trombina, enzima cirse precipitación o desttucción(lisis) del agente'in-
que cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina, vasor.

etapa final de la coagulación de la sangre. La mayoría de las personas que han padecido en-
Transconina. Proteínaencaleada del transporte de fermedadespor virus o bacteriasposeenanticuerpos
cortisol. hormona dc corteza suprarrenal. específicos contra los agentes determinantes de esas
Entre las globulinas se encuentran: enfermedades: ellos las protegen dc ulteriores reinfec-
Ceruloplasmina. proteína de color azul intenso. de ciones Lo mismo sucede en personas vacunadas; se
151 kDa, contiene seis átomos de cobre por molécula. dice que el individuo está inmunizado.
 Los anticuerpos son g'icoproteínas pertenecientes componentes lipídicos apolares (triacilgliceroles y
a la fracción de globulinas Ydel plasma sanguíneo:son ésteresde colesterol sedisponenen el interior del com-
también denominados inmunoglobulinas (Igl. plcjo. rodeados por fosfolípidos, colesterol libre y pro-
Estudios mediante ultraccntrifugación. electrofore- teínascon las porciones hidrofóbicas de susmoléculas
sis, técnicas inmunoquímicas y otras han permitido dispuestas hacia el núcleo apolar, y sus funciones po-
reconocer ia existcncia de varios tipos de inmunoglo- lares al exterior, lo cual otorga hidrofilia al conjunto y
bulinas. designadas con las letras G. A, M, D y E. asegura Su estabilidad en el medio acuoso.
Inmunoglobulinas G (IgG). Comprcnden alrede• Se reconocen varias categorías de lipoproteínas
dor del de las inmunoglobulinas circulantes en el plasmáticas. diferentes entre sí en contenido de lípidos
plasma sanguíneo. Su masa molecular es de 150 kDa: y proteínas. en densidad. en movilidad electroforética
su índice de sedimentación es 7S. razón por la cual las y otras propiedades (pág. 251
IgG también se denominan 7 globulinas 7S (ia unidad Como los lípidos ticncn baja densidad, el peso es-
S de Svedberg está relacionada con la velocidad dc pccífico de las lipoproteínas es tanto menor cuanto
sedimentación en la ul(racentrífuga)_ El contenido de mayor es su contenido o proporción de lípidos. Esta
carbohidratos de esta glicoproteína represeqtael propiedad es aprovechada para separar las distintas
del peso total de la molécula. Existen cuatro subclases. lipoproteínas plasmáticasmediante ultracentrifugación.
designadas IgG„ Igc„. e IgG.„ Colocadas en una solución de NaCl de densidad I ,063.
Inmunoglobulinas A (IBA), Replesentan del 12 al algunas de las lipoproteínas tienden a flotar o dispo-
15% de las inmunoglobulinas del plasma. La masa ncrsc en las capas superiores del medio cuando éste es
molecular varia de 150 kDa a 380 kt)a, su índice tic sometido a la fuerza centrífuga. La tendencia a notar
sedimentación es de 7 a ) IS, el contenido de hidratos en un medio de densidad conocida se expresa en uni-
de carbono es de alrededor del del peso (ola}. Se . dades Svedberg de flotación (Sf). A mayor valor St
han descripto dos subclases, IRA, e IgA,. corresponde menor densidad o, en otros términos, ma-
Inmunoglobulinas M (IgM), Alcanzan al 8% del yor propowión de lípidos en la molécula (tabla 24-2).
total de globulinas y Son las (g de mayor tamaño, con De acueldo con so densidad posible reconocer
una masa próxima a I kDa e índicc de sedimenta- cuat10 grupos de lipoproteínas plasmáticas:
ción de IOS o más, Se las designa también macroglobu- a) Quilomicrones. de densidad menor de 0,96.
linas. Alrededor del de su peso está representado b) Lipoproteínas de nug_V baja densidad (cn inglés
por carbohidratos _ VI-DL, de very Iow densi0' lipoprotein), de peso es-
Inmunoglobulinas l) (IgD). Se encuentran en con• pecífico entre 0,96 y I ,006.
cemraciones alrededor del I % dei total de su masa c) Lipopro,reínas de baja densidad (LDL), entre
es de unos 180 kDa. Los hidratos de carbono repre- 1,019 y 1.063.
sentan el del peso de la molécula. d) Lipoproteínas de alta densidad (HDL, de high
huntunoglobulinas E (IgE). Son las de menor con- densiry lipoprotein). de 1,063 a 1,210.
centración de todas las Ig dcl plasma (menos del Esta clasificación, propuesta por Fredrickson y
del total): su masa es de aproximadamente 180 kDa. colaboradores. ha sido adoptada internacionalmente.
La estructura, control genético y función de las Las lipoproteínas también pueden separarse me-
inmunoglobulinas Seconsideran en el capílulo 25. diante electroforesis. Hay buena correlación entre las
Los anticuerpos ctrculantes de t.n individuo inmu- fracciones obtenidas por electroforesis y las que se dis-
ne a determinada enfermedad infecciosa pueden ser tinguen en base ma
su densidad. Así, las lipoproteínas
transferidos a otro por inyección parenteral. Esla trans- de alta densidad (HDL) migran con la velocidad de
misión "pasiva" de inmunoglobulinas otorga al recep- globulinas a y se las designa lipoproteínas Cf. Las
tor protección temporaria contra la infección y Cs el lipoproteínas de baja densidad (LDL) tienen movili-
fundamento del uso dc gammaglobulina como agente dad de globulinas p: se las denomina lipoproteínas O.
profiláctico ante el riesgo dc contagios. Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se
Existen sujetos que. por an defecto genético, son desplazan dclante de las p; se las designa lipoproteínas
incapaces de sintetizar inmunoglobulinas o tienen ca- pre-9_Los quilomicrones prácticamenteno migran en
pacidad reducida para producirlas. Esto determina cua- el campo eléctrico y se los encuentra alrededor del si-
dros de agammaglobulinemia o hipogammaglo- tio de origen en los trazados electroforéticos,
bulinemia, de pronóstico serio, ya que los pacientes La composición de las distintas categorías de
tienen disminuidas sus defensasnaturales contra posi- lipoproieirws difiere notablemente. Las de mayor lxso
bles infecciones. específico tienen mayor contenido relativo de proteína
En los mielomas, procesos de carácter tumorai (tabla 24-2). por ejemplo. las de muy baja densidad
maligno, se produce aumento marcado de inmunoglo- (VLDL) poseen 7% de proteína. mientras las de alta
bulinas. Todas las Ig secretadaspor un mieloma deter- densidad (HDL) contienen entre 33 y 57%. Los
minado tienen idéntica especificidad. quilomicrones. partícu!as de alrededor de urn dc
Lipoproteínas. Los lípidos son sustancias hidré„ diámetro. transportan principalmente triacilgliceroles
fobas que no pueden ser vehiculizadas al estado libit desdeel intestino hacia el sistema linfático despuésde
en plasma. Por esta razón, el transporte de lípidos en la absorción de alimentos ricos en grasas y poseen muy
sangle sc lealiza asociándolos a proteínas para formar escasa proporción de proteína (alrededor del I Las
complejos que pueden mantenerse en solución. Las proteínas forman una delgada película polar en la su-
lipoproteínas son proteínas globulares cn las cuales los perficie del quilomicrón.
 Tabla 24-2. Lipoproteínas del plasma sanguíneo humano

Movaidad
Fracción
elect'•eroresis• Lipidos Triacil- Fosfo-
Proteinas Cd estero'
totales gliceroles tirados
Quilomicrones e 0,96 > 400

Lipoproteínas de
rnuy baja daisichd *e.baa 53 20
(VLDL)
einas de
baja densidad 2-20 11-21 13-29 27 4348

(LDL)
Lipovoteinas de
alta densidad 43-67 13-16 3S41

(HDL)

La proporción relativa dc los distintos tipos de et metabolismo, especialmente catabolismo del

lípidos es diferente para cadaclase dc lipoproteína (ta- colesterol. Se relaciona con el reconocimiento y capta-
bla 24-2). Las lipoproteínas pre-$ o VLDL son parti• ción de lipoproteínas por receptores,
cularmente ricas en triacilgliceroles, mientras las Las lipoproteínas figuran cntrc las proteínas
lipoproteínas o LDL poseenla mayor proporción de plasmáticas de mayor (alnaño; su masa molecular es
colesterol. En los casos de hipercolestetolemia es CO- de alrededor de I ,300 kDa. Las u lipoproteínas (HDL)
mún encontrar incremento de LDL, principal lespon- son mucho más pequeñas. con una masa de 200 kDa.
sable del transporte de colesterol.
La porción proteica o apoproteina de las lipoproteí-
nas es, cn general. heterogénea. Existen varias clases Síntesis de proteínas plasmáticas
de apolipopro(eína.s.designadascon las letras A, B, C,
D, E. Más comúnmente se las llama apo A. apo B. El higado esel órgano exclusivo de producción de
etcétera (pág. 253). En estascategorías se han recono- albúmina, fibrinógeno, pvolrombina y de la mayor parte
ciclo varios sublipos_ Para la apo A Sedescriben tres dc lasglobulinas u y p, En unhombreadulto el hígado
especies diferentes: A.I. A.It y A-[V. La upo ,4-1es el puede sintetizar unos 20 g de proteínas plasmáticas
principal componente proteínico de las lipoproteínas por día. Las globulinas se forman en las células
de alta densidad (HDL), Se la encuentra como consti- plasmáticas derivadas de linfocitos B (pág. 571).
tuyente menor en quilomicrones y VLDL. Esactivadora El proceso de síntesis es muy activo; las proteínas
dc lecitina•colestero; aciltransferasa (LCAT) del plas- del plasma se degradan y reemplazan con gran rapi-
ma (véase pág. 253). La apo A-ll representa aproxi- (lea. Su vida media promedio. es decir. el tiempo du-
madamentc el dc las proteínas de HDL La apo rantc el cual se renueva la mitad de las proteínas, es de
A-IV es sinictizada en mucosa intestinal y está asocia- unos 10 días.
da a quilomicrones. Como el hígado es la fuente más importante de las
Las apo B son las de mayor tamaño. Se reconocen plotcínas del plasma, rodo trastorno serio de la tun-
dos subtipos. apn 13-100y apo La apo es ción hepática se manifiesta por alteraciones de lacom-
la de masa más grande; está constituida por una cade- posición proteica del plasma. El proteinograma
na polipeptídica de más de aminoácidos: es sin- electroforéticoes un excelente auxiliar para revelar las
tetizada en hígado. Representala porción proteica más modificaciones en la distribución relativa de las dife-
abundante en LDL y VLDL. A ella se debe el recono- rentes fracciones. Dichas alteraciones se conocen con
cimiento de las LDL por parte de los receptores celu- el nombre de disproreinemius.
lares. La apo B•4S. formada por 2.152 aminoácidos. La disminución de ia fracción albúmina (hipoalbu-
que coinciden con los de la mitad N-terminal de la apo minemia) es un elemento constante en la insuficiencia
B- 100, forma parte de quilomic.ones; se sintetiza en hepática.
Intestino. síntesis de proteínas plasmáticas, corno la de
Las apo C son las de menor masa. Se dislinguen cualquier otra proteína, requiere el aporte de los ami-
tres variedades. (2-1 a C-III, La apo es e; activador noácidosnecesarios.
Normalrncntc
ellossonprovgtos
específico de la lipoproteína lipasa que hidroli7a triacil- por las proteínas de la dieta. Se ha dcmostrado
gliceroles de quilomicrones y VLDL. relación directa emrc cantidad y calidad de las proteo
La apo D se encuentra en las HDL: favorece el nas ingeridas y producción de proteínas del plasma,
intercambio de ésteresde colesterol y Iriacilgliceroles incluso la de globulinas Yo anticuerpos. En la desnu-
cntre VLDL y HDL trición proteica hay disminución de proteínas plasmá-
La apo E es un componente menor de quilomi- ticas, especialmente albúmina, y déficit en la produc-
crones. VLDL y HDL, Es una glicoproteína con cua- ción de anticuelvos. Esto explica la menor capacidad
tro subtipos: E-l a E•IV. Tiene un papel importante en de defensa de los desnutridos frente a las infecciones.
 Funciones generales de las La formación del coágulo se debe a la con•
proteínas del plasma versión de)fibrinógeno (factor l), proteína solu-
ble del plasma sanguíneo, en un polímero
Man'cnimien'o de lo volemia (ver pág. 505). Inble, la fibrina, que forma una led y atrapa los
Función amortiguadora. Las proteínas plasmáti- elementos formes de la sangre. La transforma•
cas ejercen una acción buffer de alguna importancia. ción de fibrinógeno en fibrina es la última etapa
Al pH nonnal de la sangre,la capacidad amoriiguadora de una cascada de reacciones proteolíticas, re-
de las proteínas depende de la presencia de restos presentadas en el esquema de la figura 24-16.
histidina en su molécula, ya que uno de los nitrógenos Los factores iniciadores del proceso se encuen-
del grupo imidazol pucdc aceptar protones (PK 6,0).
tran en el plasma en muy bajas concentraciones;
sin embargo. la capacidad de amplificación del
Hemostasis
mecanismo en cascada asegura una respuesta
eficiente.
Siete de los factores de coagulación, a saber,
Cuando una lesión afecta la integridad de las precalicreína, protrombina (II), proconvertina
paredesvascularesse ponen en matcha mecanis- (VII), factor Christmas (IX), factor Stuart-Prower
mos tendientes limitar la pérdida de sangre. Esos (X), tromboplastina plasmática (XI) y factor
mecanismos, llamados de hemo.ç't/sia,comprenden Hageman (XII) son zimógenos que se convier-
vasoconstricción local. depósito de plaquetasy coa- ten en proteasas por hidrólisis selectiva dc una
gulación de la sangre, que procura taponar con 0 más uniones peptídicas dc sus moléculas. Las
una masa gelatinosa (coágulo) el área dañada. enzimas activas son serina proteasas peltene-
Deposición de plaquetas. Inmediatamente ciernes a la familia que incluye, entre otras, a la
después de producida la ruptura en un vaso san- tripsina. la quimotripsina y la elastasa del jugo
guineo, 0 una lesión en el endotelio, las plaquetas pancreático. Todas tienen un resto serina esen-
se adhieren al colágeno subendotelial. La unión cial en cl sitio activo.
Se establece entre una proteína de adhesión o Los factores II. VII, IX y X son proteínas sin-
integrina expresada por las plaquetas, la tetizadas en hígado, caracterizadas por poseer
glicoprofefna lb (Gplb), que interactúa con el restos 7-carboxiglutamato (dominio Gla) en la
factor von Willebrond (vWf), proteína multilliéri- porción inicial de sus moléculas. Los restos
ca sintetizada por las células endoteliales y secre- carboxiglutamato son buenos quelantes de Ca:•
tada ai subendotelio, donde se une al colágeno. y favorecen la fijación a fosfolípidos de las pro-
Una vez fijadas por la unión Gplb-vSVF, las pla- teínas que los poseen. La formación de residuos
quetas se activan y liberan su contenido de grá- Gla por carboxilación postraducción de residuos
nulos de depósito (serotonina, ADP); éstos pro- glutamato requiere vitamina K como cofactor.
mueven la adhesión y activación de plaquetas En la avitaminosis K hay trastomos de la coagu-
vecinas, que van formando un tapón. Si la agre- lación porque los factores [I, VII. IX y X no se
gación de plaquetas no es controlada, sigue prcy Carboxilan y por 10 tanto son inoperantes.
pagándose y puede ocluir totalinente el vaso. Es-
El factor XIII es un zimógeno que al ser acti-
10 no ocurre normalmente gracias a agentes an-
vado se transforma en transamidasa(transgluta-
tiagregantes, como prostaciclina (prostaglandina minasa o factor XIIIa).
L). óxido nítrico (ex factor de relajación vascular
derivado de endotelio) y ADPasa. liberados por
células endoteliales. La agregación de plaquetas Etapas de la coagulación de la sangre
es inhibida talnbién por diversos fármacos, en-
tre ellos el ácido acetilsalicílico (aspirina). La conversión de fibrinógeno en fibrina. etapa [i-
Formación del coágulo. La coagulación de nal del poceso. es catalizada por una proteasa llama-
la sangre implica una serie de reacciones da 'romhina (tactor lla), formada a partir de un pre-
enzimáticas en cascada, en la cual intervienen cursor inactivo, protron\binn (factor II). por acción de
más de doce proteínas, fosfolípidos de membra- otra enzima proteolítica, el raclor Xa. Dos vías dife-
nas celulares y iones Ca24(tabla 24-3). La existen- rentes, intrínseca y extrínseca convergen en la produc-
cia de varios de esos fact01es fue inferida a partir cién de Xa. La vía intrínseca recibe este nombre por=
que todos los fact01es que en ella participan se encuen-
de observaciones clínicas en pacientescon trastor-
tran en la sangre, La extiínseca, en cambio, utiliza un
nos de la coagulación debidos a defectos genéticos.
factor procedente de tejidos lesionados (factor tisular).
La mayoría de los factores participantes se El proceso global de la coagulación puede dividir-
identifican con números romanos, asignados se- se en tres etapas: la primera termina con la formación
gún el orden de descubrimiento. Los factores de factor Xa, la segunda cotnprende la activación de
activados Se denotan agregando la letra a. tmmbina, y la tercera, la producción de fibrina.
 Tabla 24-3. Factores de coagulación de la sangre

Nom bre Función

en plasma
por rifay

250-400 Se cmt.•iette fibrina per acción la trorr±ma

Fibrinóge10 sao
La 5brtt•vacautatu-yeuna red que células
de la sangrey d caiB210
10-14
Es adrada a trcrr± Ya La tr.zr.blna
11 Protrombina 72
(1,4 cata:ta ia trmsi:cmaah-ndefibrinógeno
Libeada pc:'- celular En
III Tromboplagina 0 fador
factor VLIaparticipa en la act".'actôndel f2ctcrX
ti ALI ar
en IR via extrinsecw

IV Iones calcio Medran la de IX. X. VII yu

0,25 mM) a fogolipidcs

cel 350 Potaneu acción de Xa scbre la preEanb:na

(20

NO existe

0,05
VII Proconvertina 45-34 Participa la via extríngma„Fcrrna
(10 M) y Cah queactivaal

Factm antih oa-o,2

cc:nel factcr D(a,
285
(vn1C) para la activaci&•-. factor X Su es la
(0.7 nM)
causa de la hemM'„'ia A

Factor von Willebrand Polim. Mara la union de plawdas al coligmoen

Su es la de
(vm:R) >10000
la de VCm Willebrard

Conva--üdo en pcrXIa El c:cmplejo

Factor Christmas 57
Ca2• activa fictcrY- Sil es la causa de
(90 nM)
hemofilia B

el en la via
X Factor Stuart •prowcr 59 intriiuse:a, o en extrinse:a
(170 nM) Ccnvatldo Xa cataliza la
para
Tromboplastina plasmá•
XI tica o antecedente trom- 160 Convertido en Fdeasa na azcón del
(30 M)
boplastinico evlasma
En extrañas e: activado
XII Factor Hageman 76
PCCcalw:reinHascciadg a
Convierte al factccXI en na

Activado a portrcmbina. Ft:rrna mlaces

XIII Pretransglutaminase 0 1-2
factm Laki•LC8Zid cruzad. aatre restos lisia y "-carboxielutarrur-,ib
en los filammtas de ibrá-.ay tcs
precalineina 0 Acttvada a anmógeno
factor Fletcher dtt3p
Cininógeno de alto
moleculmr o factor Fitz- la activaci&l
del m.
geralctFlageaco

Protúa C 62 (60 nM) "téada a Ca se une a proteína S e hidroliza

va y Inhibidor

TFPJ (2,3 nM) Inhibe la hla;uea el ccrnplejo VII.

y TF presemia de YA

oas ao,40
Antitrombina III 58 Ir*'b'da• detrcrnbina y
(25
Trombmodulina 100 Unida a activa la C a CI.

Protema S Unida Ca facilita dg ésta, IÑuibiaado la

de trcgnb
 Primera etapa: formación de Xa En presencia de Ca2•el factor XIa cataliza la hidrólisis
dc una unión peptídica en la molécula del factor IX y
l. Vía intrínseca. Se describen tres pasos: libera un glicopéptidode 'OkDa. El rcstodc la cadena
a. Formación de Yla_ Comienza cuando la sangre es la proteasa activa IXa, El factor IX es una glico-
entra en contacto con una superficie '-no fisiológica". proteína codificada por un gen del cromosoma X _Su
es decir distinta del endotelio vascular. En caso de lesión deficiencia produce la hemofilia B. caracterizada por
de la paled. la memblana basal del vasoo fibras colágenas serios trastornos en la coagulación.
proveen el medio de iniciación. En general. superfi- c, Formación de Xa. Sobre la membrana de las
cies polianiónicxs (electronegativas) cumplen el mis- plaquetas se forma un complejo constituido por los
mo papel Materiales no biológicos. entre ellos vidrio y factores IXa, X y VIII. Los residuos 7-carboxiglu-
caolín, actúan conao desencadenantes de las reacciones. (amato de los factores IXa y X actúan como quelantes
Los factores comprometidos son precalicrcílya. dc Ca2&y favorecen el anclaje de esas moléculas a
cininõgeno dealto pesomolecular, factor Hageman(XII) fosfolípidos_ Se unen primero IXa y X a la membrana
y antcccdcntc tromboplastinico del plasma (XI). A di. de las plaquetas, y dc inmediato sesuma el factor VIII,
Íercncia de las etapas siguientes. ésta no requiere Cal'. que actúa como cofactor de [Xa en la activación del
Los cuatro factores mencionados se adsorben RO. factor X. El complejo IXa, X y VIII es llamado tenasa
bre la superficie. El XII. si bien es un zimó>eno, tiene inlrinseca.
débil acción proteolí(ica y cataliza la conversión de El gen que codifica el factor VII' está localizado
precalicreína en calicreína. Esta serina proteasa. po- en el cromosoma sexual X. Mutaciones en este gen
tenciada por cininógeno. activa el factor XII. La pucdcn determinar tállas en la pmducción de la proteína
proteasa XIIa convielte el antecedente tromboplastínico y dar un cuadro clínico conocido como hemofilia A.
del plxsma (XI) en factor activo (XIa). Como se seña- Esta es la más frecuen[e enfermedad genética de la
la más adelante, actualmente se resta imporlancia a este coagulación. Las mujeres heterocigotas para defec-
paso inicial. La deficiencia de factor XI es la causa de to son portadoras asintomáticas. ya que el gen normal
hemofilia C. no ligada al cromosoma X. Esta condi- compensa la anomalía del otro alelo. En cambio, los
ción es mís leve que las otras formas comunes de he- varones que reciben de su madre el gen anormal pade-
mofilia; los síntomas hemorragiparos son infrecuentes. cen la enfermedad pues sólo tienen el cromosoma X
b. Formación de IXa, El factor IX (factor materno. El tratamiento de estos pacientes exige fre-
Christmas) Se encuentra en plasma como zimógeno. cuentes transfusiones y administración periódica dc

Vía intrínseca Vía extrínseca

Contacto con superficie extraña Lesión tisular

Precalicreína

Calicreína

+ Cininógeno

+ Ca2+

Complejo
IXa VIIa
PL
VIII

Complejo
va
PL - XIII
Protrombina

Fig. 24-16. Etapas de la coagulación de

la sangre. Las flechas en trazo lleno grue-
so indican conversión de zimógeno en
ducto activo. En recuadro las enzimas ac-
Fibrinógeno tivadas. Las flechas en Iraz.o cortado se-
Fibrina
ñalanacciónproteolítica.PL: fosfolípidos.
concentrados de plasma ricos en [aclor VIII, Esta teta- también promueve la formación de l,Xa. pero pronto
péutica tiene serios inconvenientes. entrc cllos la posi• su acción es limitada por la presencia de TFPI. que se
bilidad de infecciones virósycas como el sida y hcpati• une a Xa y luego a TF•VIla para dar el complejo
tis_ Los hemofflicos constituyen un grupo en alto ries- cuaternario Xa.TFP[-TF-V11a, sin actividad pro-
go de contraer estas infecciones. coagulante. A pesar de esta inhibición. la cascada de
Ei gende) factor VIII hasido clonado y la proteínaes reacciones no se detiene debido a la interacción del
producida por técnicasde ADN recombinante.Seofrece factor IXa con VIII (complejo tenasa intrínseca) que
asíla posibilidad de admimsnar la proteina pura.sin los activa al táctor X. Además. la formación de IXa pro-
peligros de los tratamientos utilizados hastael presente, movida inicialmente por la tenasa extrínseca cs tam-
El factor VIII se asocia en plasma al factor von bién catalizada por a-lrombina y autosostiene el pro-
Willebrand ( vWF). glicoproteína polimérica formada ceso_En la secuenciade etapas mencionada_ei primer
por subunidades de 225 kDa cada una. Esta proteína paso de la vía intrínseca. que comprende los factores
favorece la interacción del complejo tenasa intrínseca de contacto. pierde significación fisiológica.
con plaquetas. Tiene homologías estructumles con otras
proteínas "adhesivas", como la fibroncctina. Se han
descripto cuadros de trastornos en la coagulación de- Segunda etapa: formación de trombina
bidos a ausencia dc v WE Se trata de la entermedad de
von Willebrand, de carácter hereditario. La a-trombina (factor Ila) es una proteasa gene-
En el complejo que forman X. VIII. fosfolí- rada por hidrólisis del zimógeno pronombina (factor
pidos de plaquetas y Ca'*. el factor IXa puede actuar 11), glicoproteína constituida por una cadena de 582
sobre el X, conviniéndolo en la proteasa Xa. aminoácidos con 12 puentes disulfuro. La ruptura de
2. Vía extrínseca. Cuando la sangre entra en con- una unión argininaqrconina catalizada por Xa libera
tacto con tejidos lesionados o se mezcla con cxtractos un fragmento de 32 kl)a en el extremo N-terminal. La
tisulares, se genera rápidamente factor Xa, En este hidrólisis de un segundo enlace peptídico arginina-
caso. la activación del zimógeno X es mediada por un isoleucina origina Otrosdos segrnentos.que permane-
complejo formado por factor VII. Ca:• y factor tisular cen unidos por un puente disulfuro (fig. 24-17). Esta
(tromboplastina 0 111)_El factor tisulares una lipopro- estructura de 36.7 kDa es la u-trombina. serina proteasa
leína presente en los tejidos, principalmente pulmón, homóloga de la tripsina pero mucho más selectiva que
cerebro y placenta. Como la actividad del factor tisular ésta. Ataca únicamente uniones con arginina en posi-
se manifiesta después de producida una lesión, se su- ciones definidas de sus sustratos.
pone que normalmente se encuentra en células del La transformación de protrombina en u-trombina
subendotelio. sedebe a la acción hidrolítica del factor Xa potenciada
El factor VII se activa después de Su unión a la por la formación de un complejo con proacelerina (fac-
porción fosfolipídica del factor tisular por susresiduos tor V). fosfolípidos de membranas plaquetarias y
Y-carboxig!utamato con Ca2• quelado. El complejo (complejo protrombinasa)_ El factor Xa y la protrombi-
Vlla-factor tisular•Ca2•, llamado tenasa extrínseca. nase unen a fosfolípidos gracias a susrestos*carboxi-
convierte el factor X en proteasa activa (Xa). glutamato y Ca2'. F,l factor V cs activado a acelerina
La vía extrínseca es rápida, se cumple en pocos (Va) por Ü-trombina_ La constitución del complejo
segundos, mientras la intrínseca insume varios minu- protrombinasa favorece las interacciones moleculares.
tos. Ambas convergen en la formación de Xa (fig. 24- La presencia del [actor Va acelera la proteólisis de
16). Las etapassiguientes son comunes a las dos vías. protrombina catalizada por Xa.
Como los pacientes con deficiencias en los facto-
res VIII o IX padecen serios cuadms hemorrágicos aun Protrombina
cuando la vía extrínseca funcione con normali-
dad, se consideró que esta vía era de menor importan- coo-
cia, Por otra parte. las deficiencias de factores de con-
tacto de la vía intrínseca (precalicteína, cininógeno,
XII) no producen trastornos, mientras la falta de factor
VII es causa de hemorragias. Estas observaciones,
sumadasal ha' lazgodc un inhibidor endógeno dcl fac-
tor tisular (TFPI, de tissue factor pathway inhibitor). S
s
indujeron a reformular la hipótesis en un modelo que
integra ias vías extrínseca e intrínseca.
cocy —coo-
El proceso de coagulación se inicia cuando el daño Fragmento escindido
de los vasos sanguíneos expone la sangrc al factor Fig.24-17.Esquema
delaformación
de«-trombina.
'La
tisular (TF o III). En el plasma normal existen peque-
molécula de protrombina cs hidrolizada en dos uniones
nas cantidades de VIIa que. aislado. tiene escasa acti- peptídicas (.A1&Thr y Arg-lle) señaladas con flechas en
vidad. La unión de Vila al factor tisular expuesto for- el esquema. La acción es catalizada por Xa, potenciada
ma el complejo tenn,vaextrínseca (TF-VlIa), en el cual por Va del complejo protrombinasa(Ca'•) formado sobre
aumenta notablemente la eficiencia catalítica de V Fla; iósfolípidos (PL) de membrana. El fragmen(n del extre-
se activa el factor X. indispensable para la formación mo N-terminal es separado; los otros dos segmentos se
de trombina en la etapa siguiente. La tenasaextrínseca mantienen unidos por un puente disulfuro.
 Tercera etapa: formación de fibrina distales, esas cadenas se enrollan sobre el mismo eje
tormando una triple hélice. Los extremos aminolermi-
nales de las seis cadenas se encuentran en el dominio
El fibrinógeno (factor l) es una gl icoproteínacom-
puesta por seis cadenas polipeptídicas (dos ACI, dos central; los correspondientes a y BP emergencomo
BO y dos Y) unidas entre sí por puentes disulfuro. Pre- cabos libres en la zona media de la molécula (fig. 24-
domina marcadameme el eje longitudinal¿ es simétri- 18). Estos extremos comprenden las porciones A y B
con tres dominios globulares conectados por seg- de las cadenasAuy BO,respectivamente,ricasen res-
mentos fibrilares (fig. 24-18), Cada mitad de la molé tos asparlato y glniamato_En el termina} de las cade-
cula está formada por la asociación de tres cadenas nas se encuentran también restos titosina-O-sulfa10,
(Aa. BOY Y). En la porción fibrilar que une el dominio formados postraducción- Estos grupos contribuyen a
central con cada una de las "cabezas" globulares crear una zona electronegativa en la región central y
son responsables de la repulsión mutua de las molécu-
las que ayuda a mantenerlas en solución.
Dominio Dom n lio
La a-trombina ataca enlaces arginil-glicina en
globular globular globular
terminal centra: terminal
segmentos N-termina!es libres de las cadenas Au y
BP, separando cuatro péptidos. el segmento A, de 18
aminoácidos, de cada una de las cadenas y el B,
de 20 aminoácidos, dc las cadenas BB (fig- 24-19).
Est«n péptidos son denominados fibrinopéplidos: el
resto de la molécula es un monómero de fibrina, de
composición (aP'02. La eliminación de los fibrinopép-
Triple E sirenios N -terminales
hélice de cadenas Aa y BP
[idos ricos en grupos electronegativos hace desapare.
cer las causas de repulsión intermolecular; los
fig. 24-18. Esquema de fibrinógeno. Se representa una monómeros de fibrina tienden a polimerizarse de ma-
molécula con sus extremos globulares y el dominio cen- nera espontánea, formando asociaciones altamente 01-
tral menor. del sobresalen los extremos N-terminales denadas. Los monómeros se disponen uno a continua.
de cadenasAa y BB. El dominio central está unido a iOS ción de otro. cabezacon cabeza,en largas hebras linea-
distales por segmento en triple hélice formado por las les,que se apareancon otras gracias a atracciones (pro.
cadenas bablemente electrostáticas y/o puentes de H) entre dos
cabezasglobulares próximas dc una hebra y un domi•
nio central de otra hebra adyacente (fig. 24-20).
Estabilización de (a fibrina. LOS haces de hebras
paralelas formados por la fibrina constituyen una red
laxa, que no puede cumplir su papel de formar un coá-
gulo estable si no es reforzada por enlaces covalentes,
a manera de puentes entre hebras vecinas, La forma-
Trombina ción de esasuniones escatalizada por una Iransarnidasa
(factor XIIIa o 'ransg/uraminasa)_ Esta enzima se ge.
neraa partir del factor XI II por acción de la Cl.trornbina.
La transglulaminasa cataliza la formación de un enla-
ce amídico entre restos glutamina y lisina de monóme-
ros de fibrina cn hebras adyacentes. En la veacción se
libera (fig. 24-21 j.
Monómero
Fibrinopéplidos
de fibrina
Regulación de la coagulación
Fig. 24-19. Representación esquemática de la hidrólisis
de fibrinógeno por acción de a-trombina. En la parte in- Corrientemente la formación del coágulo se limita
ferior se muestra el monómero de fibrina resultante dc la a la zona de la pared vascular Eesionada.Este hecho
escisión de cuatro fibrinopeptidos, dos A y dos B. indica la existencia de mecanismos de regulación. ya

Fig. 24-20. Esquema de un segmento de haz formado por polirnerización de monómeros de fibrina, que se disponen
Ordenados regularmente en hebms paralelas. Dos cabezas vecinas en una hebra establecen atracciones Con un dominio
central en otra hebra.
 Fibrina -CHECHz-CO -NH2 'H3N -CHECH2-CH2 —CH2—Fibrina
Cadena latelal Cadena lateral
de resto glutamina dc resto lisina

Transglutaminasa
(factor

Fibrina - CO -NH -CHE CHECHE Fibrina

Enlace cruzado entre hebras de fibrina

Fig. 24-21. Formación de enlaces cruzados entre hebras vecinas de fibrina.

que si la coagulación ocultiese sin control. produciría Fibrinólisis

taponamiento masivo de los vasos Orombosis)
Varios mecanismos intervienen en la regulación de Después que el coágulo se ha establecido comien-
la cascada de reacciones: a) El flujo normal de la san- za la reparación de los tejidos afectados, con forma-
gre en los vasos arrastra factores coagulantes activos ción de una cicatriz. El lapón deja dc ser necesario y
formados en exceso en e; lugar de la lesión y poste- se procede a su disolución por digestión de la red de
riorlnente los diluye en el torrente circulatorio. Cuan- fibrina.
do existe rémora en el flujo sanguíneo(por ej. estasis La ruptura de la fibrina (fibrinólisis) es catalizada
venosa) se favorece la formación de t/onibn,s. b) El por plasmina, serina proteasa que ataca uniones
hígado cnmplc una tatea de remoción y degradación peptídicas en las zonas de triple hélice de los
de factores activos en circulación. c) La eliminación monómeros de fibrina. La plasmina se genera a partir
de factores procoagnlantes es promovida por la unión de un precursor inactivo, el plasminógeno. por acción
de 0-trombina a un receptor de superficie de células de factores intrínsecos y extrínsecos. Los factores in-
endoteliales, la trombomodulina (T M). El complejo trínsecos son ptecalicreína. XI y XII. El agente extrín-
ü-tron)bina-TM cataliza la activación de un zimógeno seco, más potente los anteriores, es producido por
existente cn e! plasma, laproteína C (PC). Estaproteína el endotelio vascular. Se denomina activador tisular
esdependientede vitamina K; ensu forma activa (APC) del plasminógeno, Ei gen ha sido clonado y el activador
es una serina proteasa que hidroliza las proteínas es acluaimente producido por métodos de ADN
y Va dc los complejos (enasaintrínseca y protrombinasa recombinante- Se 10utiliza en clínica para favorecer la
respectivamente. La actividad hidrolítica de APC es disolución de trombos.
estimulada por proteinn S, que posee dominios Gla,
Es de notar cl doble papel de la u-trornbina: cataliza la
formación de fibrina, y una vez gue el proceso está en
marcha, ejerce acciones tendientes a frenarlo, promo- APOPTOSIS
viendo la eliminación de factores coagulantes. d) En el
plasma existcn inhibidores de factores coagulantes En los tejidos de lodo individuo normal constante-
activos. El principal es la antitrombina III, glicopro- mentc ocurre una remoción controlada de células por
teína de 60 kDa que inactiva irreversiblemente a la un proceso llamado muerte celular programada 0
trombina y también a otros factores, como calicreína. apoptosis.
IXa. Xa, XIa y XIIa. Pacientes con deficiencia de Este proccso cumplc diversas funciones: a) elimi•
antitrombina III sufrenfrecuentescomplicacionespor na células innecesarias. dañadaso portadoras de alte-
trombosis y embolias. raciones que ias tornan peligrosas (ej.. células invadi-
La acción de la antitrombina es notablemente das por virus 0 potencialmente cancerígenas); b) airo.
estimulada por los heteropolisacáridos heparina y fia de rncturas definidas en órganos que experimen-
heparansulfato (pág. 72), compuestos que se encuen- tan cambios cíclicos inducidos por hormonas (ej.,
tran en células cebadas y en el endotelio vascular res- glándula mamaria al finalizar ia lactancia); c) en el
pectivamente. Tienen acción anticoagulante porque sistema inmunitario, destrucción de linfocitos que
favorecen la formación de complejos entre antitrombina no alcanzaron una recombinación génica
III y factores coagulantes activos. o Cuyaespecificidad las haceagresivas para tejidos del
La importancia de las proteínas anticoagulantes se propio individuo (ver cap.25). En un adulto normal se
refleja en el notable aumento del riesgo de trombosis destruyen por apoptosis de 50 a 70 mil millones de
en pacientes con deficiencias de esos agentes, células por día. Durante el desarrollo, la apoptosis Su.
Aunque más débiles que la antitrombina III, otras prime formaciones embrionarias que no deben persis-
antiproteasas del plasma. como la ",-macroglobulina tir en la vida extrauterina (ej., membranas interdi-
y la a, -antiprotcinasa, lambién inhiben a la trombina. gitales).
 Las células condenadas a esta muerte programada que promueven la activación de las proteasas apop-
muestran una serie de cambios morfológicos caracte- tóticas. Se las designa APAF (de apoploric protease
rísticos: condensación de citoplasma y núcleo. forma- activoting factor),
ción de ••anwollas" en la superficie, fragmentación de Proteínas antiapoptóticas. La CED-9 del nema-
la cromatina nuclear. Finalmente, ias células moribun- todo tiene sus equivalentes en mamíferos- Son protei-
das son englobadas por sus vecinas o por fagocitos y nasde la familia Bcl (de B CCIIlymphoma), inhibidoras
desaparecensin deiar rastros. de IOSprocesos de activación de cespasas. La princi-
Fstos cambios establecen una clara distinción entre pai es Bcl-2. Su expresión en exceso en las células
apoptosisy necrosis. Estuúltima. resultantede un daño bloquea la apoptosis.
agudo e intenso. lleva a la ruptura de la membrana plasmá- Sistemas de señales. La muerte celular progra-
tica y al vaciamienvo dct contenido celular en el espa- mada es desencadenada por señales que pueden pro-
cio intersticial, dondeprovocauna reaccióninflamatoria. .ceder de estímulos externos (vía extrínseca) o del in-
Estudios realizados en un pcqucào nematodo lla- terior de la propia célula (vía intrínseca).
mado Caenorhohdi'is e/egans demostraron que la Vía extrínseca. Se inicia con la unión dc un ligan-
apoptosis está bajo control genético. En este organis- do. generalmente una citoquina de la familia
mo se identificaron tres genes directamente implica- res de necrosis tumoral (TNF) (pág. 598), al dominio
dos en el proceso; dos de ellos. c.ed-3y ced-4, codifi- extracelular del receptor (comúnmente un TNFR). Se
can proteínas ejecutoras dc la muerte celular (CED-3 produce un cambio conformacional en el receptor. que
y CED-4) y el tercero, ced•9, dirige la síntesis de una se trimeriza y puede interactuar. a través de su domi-
proteína inhibidora de la apoptosis (CED.9j. nio intracitoplasrnático (dominio de muerte, DD. de
Estos hallazgos alentaron la búsqueda de genes dearh domain), con proteínasadaptadorascomo FADD
homólogos en mamíferos. Los trabajos de varios gru- (de Fas associared deoth domain) o TRADD (de
pos de investigadores revelaron proteínasresponsables TNFR associated death domain). Estas proteínas con-
de muerte celular programada en diversas especies, tienen un dominio efector de muerte (DED) que
incluyendo la humana. Estas proteínas han sido alta- interactúa con procaspasas iniciadoras (generalmente
mente conservadas durante la evolución. las 8 y 10). Se forma un complejo receptor-proteína
Proteínas proapoptóticas. La primera proteína adaptadora-procaspasa llamado DISC (de dea'h
homóloga de CED-3 de nematodo demostrada en ma- inducing signalling complex)_
míferos fue la enzima convertidora de interleucina lb La proenzima esactivada, sufre autohidlólisis e ini-
(ICE). cuya principal acción fisiológica es la activa- cia una cascada proteolítica que pone en acción
ción de la citoquina inflamatoria IL-lb. Postetiormen- caspasas efectoras, (ales como las 3 y 7. con la consi-
te seaislaron otros integrantes de la misma familia que guiente degradación de moléculas esenciales para la
en la actualidad tiene al menos catorce miembros. célula.
Todos son proteasas.tienen un resto cisveínacríti- La vía de las caspasas también puede ser activada
co en el Sltio activo y atacan selectivamente uniones a partir de receptores intracelulares de hormonas
peptídicas que comprenden el grupo carboxilo de áci- esteroides. Las interrelaciones 0 crossfalk (pág. 415)
do aspártico. Reciben el nombre de caspasas (de c: de los sistemas de señales permiten desencadenar la
cisteína, asp: aspartato y asa: sufijo de enzima) y se apoptosis desde distintas vías. Por ejemplo, durante la
las designa con números según ei orden de su descu- muerte celular programada mediada por Fas se ha ob-
brimiento (caspasa-l a caspasa-14), servado aumento de ceramida, factor relacionado con
Se encuentran en las células como zimógenos y el sistema Ras/MAP quinasas.
deben ser activadas por escisión de un trozo del extre- Vía invínseca o mnocondrial. El espacio inter-
mo N•termina! y ruptura hidrolítica del resto de la membrana de las mitocondrias es un reservorio de fac-
molécula en dos polipéptidos de distinto tamaño que tores apoptóticos que pueden liberarse al citosol cuan-
se unen en un heterodímero. La asociación de dos de do una señal intracelular produce aumento dc la per-
estos heterodímeros Conna la enzima. que posee dos meabilidad de la membrana externa.
sitios activos. Parlicipan en reacciones autocatalíticas. Entre las proteínas de mitocondrias que favorecen
en cascadasde varias caspasasy en la degradación de la muerte celular se han reconocido el factor inductor
proteínas indispensables para la subsistencia de las cé- de apoptosis (AIF) y el citocromo c. Ambos pertene-
lulas. Las caspasas 2, 3, 6. 7. 8, 9 y 10 participan en cen a las proteínas APAF ya mencionadas y promue-
apoptosis; las l, 4, 5 y II son responsables del proce- la activación de caspasas. APAF- I es equivalente
samiento de citoquinas proinflamatorias (pág. 597). No de CED-4 de C elegans y APAF-2 es el citocromo c,
Seconoce aún el papel funcional de las restantes. normalmente localizado en la cara externa de la mem-
Se distingue a las caspasas en iniciadoras, con ca- brana mitocondrial imerna,
pacidad autocatalí(ica. y efectoras. que necesitan de Una de las proteínas liberadas, inicialmente llama.
las primeras para su activación. Entre proteínas da APAF-2, derrostró ser citocromo c, integrante de la
sustrato de caspasas se cuentan algunas relacionadas cadena respiratoria que también cumple funciones
con el citoesqueleto (actina, fodrina_ lamina de mem- como agente de muerte celular. El citocromo c se une
brana nuclear) y con la reparación de ADN (ADNasas, al factor activame de pmteasa apoptótica AP,AF- I
poli ADP ribosa polimerasa). (equivalente de CED-4 de C. elegans), que asu vez inter-
Más recientemente se han encontrado en mamífe acciona con la procaspasa 9, un zimógeno iniciador
ros proteínas homólogas a la CEDA del C. elegans, El complejo citocromo c-APAF- I -procaspasa 9 cons-
tituye el denominado apopfosoma, en el cual la procas- patologías neurodegenerativas hay destrucción exa-
pasa se autoactiva a caspasa9 e inicia la cascadaproteo- gerada dc neuronas en determinadas regiones del ce-
lítica con la estimulación de caspasasefectoras (3, 6.7). rebro. También existe incremento dc la actividad apop-
Adcmás dc citocromo c, se liberan otras molécu- tética de linfocitos T en el sindrome de inmunodefi-
Pasdesde el espacio intcnnembrana de mttocondrias. ciencia adquirida (sida). En enfermedades auto-in-
entre ellas la endonuclcasa G. responsable de la de• munes y en algunos tipos de tumores, en cambio, Seha
gradación de ADN y el factor inducim de apop'osis detectado reducción de la eliminación de células 'n-
(AIF), que contribuye en la condensac'ón de la deseables.
cromatina y la fragmentación del ADN. Seesperaque un mejor conocimiento dc los meca-
Importancia médica. Numerosas enfermedades nismos que condicionan el proceso de muerte celular
se acompañan dc pcrturbaciones en la regulación de la programada perniita diseñar fármacos para corregir sus
apoptosis. En la enfermedad de Alzheimer y otras desviaciones.

RESUMEN

Hígado. Metabolismo de carbohidratos: la glucosa es convertida en G-6-P por glucoquinasa_

cuya actividad essignificativa cuando los niveles de glucosa seelevan por encima de las valores basales.
La glucogenogénesis.glucogenólisis. glucólisis, vía de las pen'osas y gluconeogénes'stienen gran
actividad en hígado, Merahnlismo de lípidos: la P-oxidación y biosíntesisde ácidosgrasosfuncionan
activamente. Los ácidos grasos son la principal fuente de energía, El hígado sintetiza triacilglicero!es,
fosfolípidos y coleqerol. Forma cuerpos cetónicos pero no puede milizarlos pues carece de tiororasa.
Meltiboiismo de aminoácidos: activa síntesis de proteínas. hígado es.rico en aminotransferasas y
glutamato deshidrogenasa. Intensa actividad gluconeogénica, Ciclo glucosa-alanina (múscu'o-higa-
do). El higado es el órgano de formación de la urea, Biornmsformacion: las sustancias extrañas o
xenobióticos son "desintoxicadas" o. mejor. biotransrorrnadas en el hígado. Las principales reacciones
del metabolismo de sustancias extrañas son catalizadas por sistemas enzimáticos asociados al retículo
endoplásmico (fracción micn_ysomal)_Comprenden: a) Oxidaciones 0 fase l: sistema oxidante dc fun-
chónmixta o sistema microsomal oxidante, Requiere NADPH y participan FAD y citocromo Paso.
b) Conjugaciones o fase UDP-glucuronil transferasa, sulfoquinasa (PAPS). transacefiiasas (aceil•
COA), conjugación con glicina. c) Reducción. d) Hidrólisis. e) Excreción o fase III. Metabolismo de/
etanol: la mayor parte del etanol ingerido se absorbe en duodeno y yeyuno. Menos del es elimina-
do sin cambio por orina, aire espirado y sudor. el resto oxidado en hígado En una primera etapa el
etanol se oxida a acetaldehído: la reacción puede rcaiizarsc por tres vías: alcohol deshidrogemsa,
sistema microsomal oxidante y cata'asa. En personas normales. la alcohol deshidrogenasa. ligada a
NAD, es responsable de la oxidación de más dcl del etanol absorbido- El sistema microsomal
oxidante utiliza NADPH, citocromo (o CYP2El). es Inducible y no específico: oxida otros com-
puestos además de etanol. En alcoholistas este sistema puede dar cuenta de más del del total
metabolizado. La catalasa normalmente tiene poca importancia en el metabolismo del etanol. En una
segunda etapa, el acetaldehído, producto tóxico. es oxidado a acetilo por acetaldehído deshidrogenasa,
dependiente de NAD- El acetato formado es unido a COA y puede seguir las vías de acetato activo,
entre ellas oxidación final a CO- y FIZOen el ciclo del ácido carico. El consumo exagerado de etanol
producc exceso de equivalentes de reducción. Hay hipcrlactacidemia, 'educción de la aciividad del
ciclo de Krebs, acumulación de ácidcxsgrasos. aumento de la lipogénesis. sobrecarga de IOSsistemas
lanzadera y producción de hígado graso.
Músculo esquelético. Las principales proteínas constituyentes son miosina, actina, Ipoporniosina
y troponina_ La miosina forma los filamentos gruesos de las bar,das A del sarcómero. Sus moléculas
tienen cabezas que sobresalende los filamentos como brazos laterales; poseenactividad
ATPasa_ La actina G, polimerizada como actina F, forma los filamcntos finos. A ella se' asocian
uopomi&sina y troponin2 (complejode troponinas T, C e I). Contracción: el acortamiento de las fibrillas
sc produce por el deslizamiento de los filamentos finos entre gmcsos, En reposo hay alto contenido
de ATP y bajos niveles de Ca:•, condicioncs en las quc la miosina y la actina no están asociadas, Las
cabezasglobularesde miosina unen ATPy lo hidrolizan a A DP y el complejo miosi na-ADP-P. tiene

mina un brusco aumento de 'a concentración dc Ca2• en el sarcoplasma. Sc une a la (roponina C y

produce un cambio conformacional que se transmite a la tropomiosina. Eslo pcrmire la unión de los
brayos transversales cie la miosina a los filamentos de actina, Como las cabezas de miosina tienden a
volver a una posición de menor energía, arrastran al filamento delgado y determinan el acortamicnl') dc
la fibra. Se liberan P,y ADP Otra molécuia de ATP se une a la miosina y disrnmuye la afinidad miosina-
actina, ra7,ónpor la cual ambas se separan. La miosina•ATP repite el ciclo siempre que el nivel de Ca:•
sc mantenga elevado, Trabajo anaerobio: en la etapa inicial, el ATP generado por las reservas de
creatina-fosfalo (creatina-P quinasa). También contribuye a formar ATP 'a adenilato quinasa. Las re-
servas de creatina-P y ATP son limitadas. La degradación de glucógeno muscular provee el sustrato
utilizado en anaerobiosis. El aumento de ADP y AMP activa la glucó}isis. Cada molécula de glucosa
degradada produce 2 de ATESy 2 de lactato. Una vez cesado e! trabajo. durante el reposo. la oxidación
de ácidos grasos y, en menor escala, de cuerpos cetónicos y glucosa genera ATP, necesario para resta-
mecer los depósitos de crealina-P y glucógeno. El hígado recompone su reserva de glucógeno, en parte
utilizando el lactato que llega del músculo (ciclo de Cori). Trabajo aerobio: cuando el ejercicio es de
menor intensidad. el aporte de 02 puede scr suficiente para generar. por fosforilación oxidativa, ei ATP
necesario para el liabajo. La tasa máxima de captación de oxígeno (Vo• es la cantidad máxima de
02 que la sangre libera y los músculos pueden utilizar por minuto. La generación de energía por mol de
02 es I I % mayor cuando se oxidan hidratos de carbono cuando sc consumen ácidos grasos. Por
razón. si la intensidad del ejercicio aeróbicoes cercana a la Voz_. se usa preferen!emen'e glucosa
y se consume glucógeno muscular: si e' consumo de O, es del 0 menos dc la sc utilizarán
preferentemente ácidos grasos. El ciclo glucosa-aluninn funciona entre músculo c higadn_ El
utlliza corno combustible "-cetoácidos derivados de aminoácidos de cadena ramificada.
Músculo cardíaco. El corazón poseeactividad continua. que secumple graciasa energíagenerada
aeróbicamente. En reposo o ejercicio nitN\erad0, cl combustible principal del miocardio son los ácidos
grasos. También oxida glucosa, cuerpos cetónicos y lactato. El consumo de glucosa en aerobiosis exige
el funcionamiento de contnutadores de H. El más activo en miocardioes la lanzadera malato-aspartato.
Tejido adiposo. LOStriacilgliceroles (TAC') del tejido adiposo Sonla mayor enelPética del
organismo. Las dos principales vías de la el adipocito snn la glucólisis y la vía de las pentosas.
LOS grasos provistos por la sangre y los sintetizados en el adipocito son utilizados para la
síntesis de TAG. Las células adiposas no fosforilan glicerol; utilizan glicerol-3-P obtenido a partir de
dihidroxiacetona fosfato de la vía glucoliiica La vida media de los TAG almacenados es de unos 5
días. La lipólisis es catalizada por una lipasa activada por AMPc_
Tejido nervioso. El sistema nervioso ccntral (SNC) consume 20% del total de 02 utilizado por
todo el organismoenreposo.E] SNC sólo empleaglucosacomo combustible. En condicionesde ayuno
prolongado, el cerebro desalT011acapacidad para oxidar cuerpos cetónicos. El SNC depende del sumi-
nistro de y glucosa por via sanguínea. Del total de ATp generado por el SN , aproxin'adamente
son empleados cn mantener cl potencial de membrana; el resto se utiliza en síntesis. principalmente de
neurotransmisores. Impulso nenioso: en reposo, el interior de la neurona es electronegativo con res.
pecto al exterior. Ante una estimulación. se produce apertura de los canales de Na- y K'. La membrana
se despolariza y e/ cambio se propaga hasa el extremo de) axón como potencial de acción. En el
terminal. el potencial de acción produce apertura de canaies de Ca'• y aumento dei nivel del ion en el
interior. El estimula la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmáiica y la libera-
ción del neurotransmisor en el espacio sináptico. Neurotransmisores: en general son sustancias de
masa pequeña (acetilcolina. aminas biógenas. aminoácidos, y péptidos. LOSmecanismos que
aseguran la rápida eliminación del neurotransmisor son la degradación enzimática en el mismo espacio
sináptico o la captación por la neurona presináptica, que luego lo inactiva o lo reutiliza. Acetilcolina:
es sintetizada en 'a propia neurona por la colina-acetiltransferasa (colino acetilasa)_ La degradación es
producida por acetilcolina esterasa_Careco/aminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina, se sinteti-
zan a partir de tirosina. Despuésde su liberación en el espacio sináptico son captadaspor la neurona
presináptica e inactivadas (monoaminooxidasa, catecol-orto-metiltransterasa)_ Serornnina: sintetiza.
da a partir del triptófano. Inactivada por monoaminooxidasa_ Aminoácidos: el ácido 7-aminObutíriCO
(GABA) y glicina son inhibidores de la transmisión: el glutamato es excitatorio. Neuropépridos:Sus-
'ancia P: relacionada con la transmisión del dolor. Opioides endógenos: neuromoduladores; efecto
analgésico. Endorfinas: la principal es la P-endorfina, de 31 aminoácidos. generadapor ruptura de
proopiomelanocorlina. Encefalinas: dos pentapéptidos, metencefalina y 'cuencefalina. Ambas se on•
ginan de la preproencefalina_ Dinorfina: es el más potente de IOSopiáceos endógenos. Receptores:
glicoproteínas Con múltiples segmentos transmembrana. Colinérgicos. Nicotínicos: pentámero: en el
rnúsctllo su composición es las cinco subunidades constituyentes forman un canal. Cada
monómero tiene un sitio de unión de acetilcolina. Funcionan como canales iónicos activados por
ligando (ion01rópicos).141 unión de acetilcolina provoca la apertura del poro cenual, permeable a
y K', Se produce despolarización y se genera un potencial postsináplico excitatorio,
tienen 7 segmentos en hélice transmembrana. Se distinguen S subtipos. Ejercen sus acciones por inter-
medio dc proteínas G (metabotrópicos)•. m, y m, interactúan con proteína Gu que activa a la
fosfolipasa C y generaIPI y DAG, m: y m. se acoplan con proteína GE.inhiben la adenilato ciclasa.
Adrenérgicos: homólogos a los muscarínicos; los se acop:an a proteína G,. elevan niveles de AMPc.
Los asociados a proteína Geque activa fosíoiipasa C. Los a, utilizan como mediadores proteínas
q, reducen los niveles de AMPc. También pueden abnr canales de K' pmduciendo hiperpolarización.
Dopaminérgicos: homólogos a los muscarínicos y adrenérgicos. Los D, interactúan con proteína Cu:
los D, son inhibitorios_ GABAérgicos: homólogos a los nicotínicos (ionotrópicos). Forntan canales
iónicos que permiten la entrada de CF. producicndo hipcrpolarización; son inhibitorios.
Sangre. Proteínas del plasma. 6 a 8 g por di. Mediante electroforesis del suero sanguíneoen
acetatode celulosa seseparanalbúmina y globulinas a, , a2, ) y Albúmina: la fracción másabundan-
te g por dL). Es una proteína globular, de 69 kDa. formada por una cadena de 6 10aminoácidos¿
pH, 4,7. Ac(ivo transportador de ácidos grasos, pigmentos biliares. hormonas esteroides y fármacos.
Globulinas'. muchasson glicoproteínas: globulinas a: : -antiproteinasa. orosomucoide. protrombina.
transcortlna; globulinas cerulnplasmina, haploglobina. eritropoyelina: globulinas
p.- transferrina, 9:-microglobulina: globulinas 7: a esla fracción pertenecen los anticuerpos o
inmunoglobulinas Cinco clases: IgG, la más abundante, 7sç del 150 IgA (150 a 600
kDa). 12 a 15%; IgM. las de mayor tamaño, unos 1.000 kDa. 3%; IgD, masa de 180kDa, del total;
IgE, las de menor concentración. Lipoproteínas: vehicuii7an los lípidos en el plasma. Cuatro grupos:
a) Qui!omicrones, densidad < 0.06. no migran en la electroforesis. b) Lipoproteínas de muy baja den-
sidad (VLDL), densidad entre 0.96 y I ,006, migran delanie de la globulina 0, por cso se las llama
prebeta.c) Lipoproteínas de baja densidad(LDL), densidadentre I ,019 y ,063. migran como globulinas
d) Lipoproteínas de alta densidad (HDL) ( I ,063• I ,2 10), migran corno inas Las lipoproteínas
más densastienen proporcionalmcnle más proteínas. Las HDL. emre 33 y 57%: las VLDL„ los
quilomicrones, '1%, L„OKquilomicrones y VLDL son ricos en triacilgliceroles: las LDL poseen mayor
proporción de colesterol. La porción proteica o apoproteína puede ser apo A, apo B, apo C, apo D y
apu E; en cada ciase hay subtipos. Las apo A son los principales componentes plXJteicosde HDL: las
apo B, de LDL y VLDL. Simesis de proteínas plasmriricas: la albúmina y la gran mayoría de las
globulinas se sintetizan en el hígado (unos 20 g por día). Las ig sc sintetizan en células plasmáticas.
Funciones. Mantenimiento de la volemia: la albúmina es responsable de más del de ia presión
oncóúcadel plasma, Función amortiguadora: las proteínas del plasma ejercen acción buffer gracias a
los restos histidina. que ceden o aceptan protoncs al pH normal de la sangre.
Coagulación de la sangre. Reacciones enzimáticas en cascada. Intervienen numerosos factores.
La precalicreína. la protrombina (II) y los factores VII. IX, X, XI y XII son zimógenos que se convier-
ten en proteasas activas por hidrólisis. LOSfactorcs VII. IX y X son dependientes de vitamina K. la
cual actúa coino cofactor de carboxiiaclones (la formación de 7-carboxiglutamato. quelante de Ca'•.
sine para la fijación de la proteína a fosfolípidos). Via inlrínseca: en contacto con una Superficie
extraña, seadsorbenprecalicreína. cininógeno. XII y XI. La precalicreínaes activada acalicreína: ésta,
juntamente con cininógeno_conviene al factor XII en proteasaXIIa que transforma el factor XI en XJa.
El XIa en presenciade Ca2' transforma el 'imógeno IX en IXa_ Sobre tos fosfolípidos de membrana de
plaquetas Se forma un complejo de X, VIII y Ca2•. El factor X se activa a Xa, Vio extrínseca:
cuando la sangreentra en contacto con tejidos lesionados segenera rápidamente factor Xa. La activa.
ción es mediada por un complejo de VII, Ca'- y troniboplastina (III). En la formación de Xa convergen
las dos vías _Las dos etapas siguientes son comunes. Formación de trombina: el factor Xa convierte
protrombina en trombina. La acción esaceleradapor cl factor Va, sc requieren fosfolípidos y Caa•para
la unión de los factores. Formación de.fibrina: la trombina actúa sobre el fibrinógeno y lo convierte en
fibrina. Primero separacuatropequeñosfibrinopéplidos. Los monómerosdc fibrina sepolimerizanen
haces de fibras que forman el coágulo. La red de fibrina es estabilizada por el factor XIII acti vado por
trombina, que actúa como transamidasa, formando puentes entre restos glutamina y lisina de hebras
vecinas. Regulación: se eliminan procoagulnntes, El complejo a trombina-trombomodulina
activa la proteína C dcl plasma,que degrada bosfactores Va y VIIIa. Existen inhibidores de proteasas,
como la antitrombina III que inactiva trombina, calicreina, IXa, Xa, XIa, y XIIa. La acción de la
antitrombina III es potenciada por heparina. Fibrinólisis: la disolución del coágulo es producida por
hidrólisis de la fibrina. catalizada por plasmina. que se genera a partir de plasminógeno. El principal
factor de conversión esel activador tisular del plasminógeno.
Apoptosis. También llamada muerte celular programada En un nematodo sehabían demostrado
proteínas implicadas en estc proceso y posteriormente se encontraron equivalentes en mamíferos. Las
proapopló(icas son cisteína proteasas llamadas caspasas (se encuentran en las células como zimógenos
y son activadas por hidrólisis); se distinguen en iniciadoras y efectoras, La apoptosis es desencadenada
por eslímulos desde el exterior (via intrínseca) o del interior celular (via intrínseca)_ Ertrinseca: una
citoquina (TNF) se une a su receptor en membrana plasm:ilica (TNFR) y éste activa a proteínas
adaptadoras (FADD o TRADD), que interactúan con procaspasas iniciadoras para formar el complejo
DISC. La procaspasa activada e inicia la cascadaproteolítica; seestimulan caspasasefcctoras, que
degradan proleínas csenciales y detenminan la muerte de la célula. Intrínseca: desde el espacio
intermembrana de las mitocondrias se liberan proteínas (APAF, citocromo c, .AIF) que activan proteasas
apoptóticas.