Total Burn Care 2018-266-281

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19 El inflamatorio sistémico
Síndrome de respuesta
TRACY TOLIVER-KINSKY, MAKIKO KOBAYASHI, FUJIO SUZUKI y EDWARD R.
SHERWOOD
Introducción causas conocidas. Esta definición es muy sensible y no específica,

y la mayoría de los criterios SIRS también se abordan en otros
Los pacientes quemados, con o sin lesiones por inhalación, sistemas de puntuación de trastornos fisiológicos inducidos por
suelen presentar un cuadro clínico producido en gran medida por lesiones, como la Evaluación de fisiología aguda y salud crónica
la inflamación sistémica. Se introdujo el término síndrome de (APACHE), el Modelo de probabilidad de mortalidad (MPM) y
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) para designar los signos Sistemas simplificados de gravedad fisiológica aguda (SAPS).
y síntomas de esta afección. El SIRS tiene un continuo de Varios investigadores han criticado la definición de SIRS por ser
gravedad que va desde alteraciones fisiológicas como taquicardia, demasiado sensible y abarcar a la mayoría de los pacientes de la
taquipnea, fiebre y leucocitosis hasta hipotensión refractaria y, en UCI y ciertamente a la gran mayoría de los pacientes que sufren
su forma más grave, shock y disfunción de múltiples órganos y lesiones térmicas extensas.2,3 La definición inicial de SIRS
sistemas. En pacientes con lesiones térmicas, la causa más tampoco abordó el continuo de la gravedad de la enfermedad
común de SIRS es el daño tisular causado por la propia definida para la sepsis. Los criterios para el diagnóstico de sepsis
quemadura. La sepsis, caracterizada por SIRS en presencia de grave incluyeron los trastornos adicionales de disfunción orgánica,
infección, también es común en pacientes quemados y es una hipotensión e hipoperfusión. La evidencia de hipoperfusión incluía,
causa importante de morbilidad y mortalidad. A partir de una pero no se limitaba a, la presencia de acidosis láctica, oliguria y
infección local en la herida por quemadura, una punta de catéter estado mental alterado. El shock séptico se caracterizó por
infectada o una infección pulmonar, la propagación de microbios hipotensión e hipoperfusión en pacientes que fueron reanimados
y sus toxinas puede potenciar aún más la inflamación sistémica. con volumen adecuado o que requirieron tratamiento con
Las alteraciones patológicas de los sistemas metabólico, catecolaminas u otros fármacos vasoactivos para apoyar la función
cardiovascular, pulmonar, renal, gastrointestinal y de coagulación cardiovascular.
ocurren como resultado del sistema inmunológico hiperactivo. Muckart y Bhagwangee2, en un esfuerzo por definir un continuo
Este capítulo revisará la comprensión actual de SIRS y la de gravedad para SIRS, propusieron más tarde las categorías de
disfunción inmunológica, cardiovascular y pulmonar asociada que SIRS grave y shock asociado a SIRS. Estas condiciones se
ocurre después de un traumatismo y una lesión térmica. definieron con los mismos criterios que la sepsis grave y el shock
séptico en ausencia de infección demostrable. En su forma más
grave, SIRS puede inducir lesión de órganos y el subsiguiente
Definición de SIRS síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS).
A pesar de las limitaciones en las definiciones de SIRS y sepsis,
El término síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) la mayoría de los médicos e investigadores generalmente
fue recomendado por la conferencia de consenso del American adoptaron el concepto de SIRS. Sin embargo, no se consideró
College of Chest Physicians/Society for Critical Care Medicine que la definición inicial y los criterios estuvieran optimizados. Para
(ACCP/SCCM) en 1992 para describir un proceso inflamatorio abordar estos problemas, se reunió una segunda conferencia de
sistémico, independientemente de su causa.1 La propuesta fue consenso en 2001.4 El objetivo de esta conferencia fue revisar los
basado en resultados clínicos y experimentales que indican que criterios definidos previamente para SIRS y sepsis, así como
una variedad de condiciones, tanto infecciosas como no infecciosas determinar si se indicaba la revisión de estos criterios. El consenso
(es decir, quemaduras, lesión por isquemia-reperfusión, fue que los conceptos de sepsis y SIRS son útiles, pero los
traumatismo múltiple, pancreatitis), inducen una respuesta similar criterios de diagnóstico son demasiado sensibles e inespecíficos.
del huésped. Dos o más de las siguientes condiciones deben estar Los participantes agregaron criterios adicionales que definieron
presentes para que se realice el diagnóstico de SIRS: alteraciones metabólicas, bioquímicas y funcionales asociadas
con SIRS y sepsis. Entre estos se encontraban hiperglucemia,
ÿ Temperatura corporal superior a 38°C o inferior a
36ºC; edema, concentración elevada de proteína C reactiva (PCR) en
plasma, anomalías de la coagulación, trombocitopenia, íleo e
ÿ frecuencia cardíaca de más de 90 latidos/min;
hiperbilirrubinemia. El grupo propuso además un sistema de
ÿ Frecuencia respiratoria superior a 20/min o una PaCO2 de
estadificación para la sepsis y SIRS que podría usarse para
menos de 32 mm Hg;
estratificar a los pacientes para la predicción del resultado. Este
ÿ Conteo de leucocitos de más de 12,000/µL, menos de
sistema de estadificación, denominado PIRO, definió varios
4000/µL, o más del 10% de formas inmaduras (banda).
criterios, incluida la predisposición de los pacientes a un mal
Todos estos cambios fisiopatológicos deben ocurrir como una resultado determinado por condiciones premórbidas y posibles
alteración aguda desde el inicio en ausencia de otros factores genéticos. Otros factores incluyen la gravedad y el tipo de insulto, el a
205
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206 19 • El Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
respuesta a la lesión y la presencia de disfunción orgánica. taquicardia junto con signos de disminución de la perfusión periférica,
Los participantes propusieron que este modelo podría usarse para como disminución del llenado capilar, disminución de los pulsos
generar criterios más específicos para definir el fenómeno SIRS. Aunque periféricos, disminución de la producción de orina, alteración del estado
queda por establecer la validez de este enfoque, Rubulotta informó mental y extremidades frías/moteadas.9
recientemente que los criterios PIRO tienen valor predictivo con respecto Se han realizado varios estudios con el objetivo de determinar el
a la mortalidad en pacientes sépticos.5 Estudios más recientes también valor pronóstico de la designación de SIRS.
han validado el modelo PIRO. Macdonald y colegas informaron que el En el entorno agudo, se ha demostrado SIRS en la mayoría de los
modelo PIRO se desempeñó mejor que las puntuaciones SOFA o MEDS pacientes con lesiones críticas, y la intensidad de la respuesta se
en la predicción de la mortalidad en pacientes que acuden a la sala de correlaciona directamente con la gravedad de la lesión.3,10
emergencias con sepsis grave o choque séptico.6 Algunos profesionales La presencia de SIRS dentro de las primeras 24 horas después de una
abogan por la validez y el valor del sistema PIRO, pero el sistema no es lesión grave no ha servido como un predictor confiable de mortalidad en
ampliamente utilizado en la práctica clínica.7 pacientes con traumatismos o quemaduras . 2 Además, la presencia de
más de dos de los criterios SIRS en el contexto de una lesión aguda se
Aunque la inflamación ciertamente está presente en pacientes con ha correlacionado con una mayor morbilidad y mortalidad.11,12 Un
lesiones por quemaduras, sepsis y otras lesiones graves, se cuestiona estudio realizado por Rangel-Frausto et al.12 mostró que los pacientes
la contribución del SIRS a la patogenia de esas afecciones. La con trauma que no cumplían Los criterios SIRS tuvieron una tasa de
conferencia de consenso más reciente reunida para definir los criterios mortalidad del 3%, en comparación con el 6% en aquellos con dos
clínicos para la sepsis eliminó el SIRS de los criterios de definición.8 Los marcadores SIRS. Los pacientes con tres o cuatro criterios SIRS tuvieron
participantes de la conferencia definieron la sepsis como "disfunción tasas de mortalidad del 10 % y 17 %, respectivamente, mientras que
orgánica potencialmente mortal debido a una respuesta desregulada del aquellos con shock de cultivo negativo tuvieron una tasa de mortalidad
huésped a la infección" y señalaron que los criterios SIRS tienen un del 46 %. Haga et al.13 han demostrado que la persistencia de SRIS
pronóstico pobre. validez entre los pacientes que están infectados. durante más de 3 días en pacientes quirúrgicos es un presagio de
complicaciones y se asocia a un aumento de la morbilidad. Talmor et
Otro escollo en la designación de SIRS es la dificultad de aplicar los al.10 informaron que la persistencia de SIRS al segundo día
criterios iniciales a los niños. Algunos de los criterios, particularmente postoperatorio en pacientes quirúrgicos de alto riesgo se correlacionó
los de la frecuencia cardíaca y respiratoria, se encuentran dentro del con una mayor incidencia de MODS. Estudios adicionales han
rango fisiológico normal para los niños pequeños. En 2002, se reunió demostrado que la persistencia de los criterios de SIRS durante más de
una conferencia de consenso para definir los criterios de sepsis y SIRS 3 días en pacientes con traumatismos y quemaduras se asocia con un
en niños.9 Los participantes definieron seis grupos de edad según las peor resultado.13–16 Por lo tanto, tres factores importantes parecen
características clínicas y fisiológicas (Tabla 19.1). SIRS se definió como determinar el efecto de SIRS en el huésped. El primero es la gravedad
la presencia de al menos dos de los siguientes cuatro criterios, uno de de la respuesta inflamatoria inicial. Esta respuesta es proporcional a la
los cuales debe ser temperatura anormal o recuento de leucocitos: gravedad de la lesión, y la presencia de shock o MODS dentro de las
primeras 24 horas después de la lesión conlleva un mal pronóstico. El
segundo determinante es la persistencia de SIRS más allá de los
ÿ temperatura superior a 38,5°C o inferior a 36°C;
primeros días de la lesión. Específicamente, la prolongación de SIRS
ÿ taquicardia, definida como una frecuencia cardíaca media de mayor
más allá del segundo día después de un trauma severo o lesión térmica
de 2 DE por encima de lo normal para la edad o para niños
se asocia con una mayor tasa de complicaciones. Los factores que
menores de 1 año;
parecen ser importantes para reducir la incidencia de un estado
ÿ bradicardia, definida como una frecuencia cardíaca inferior al 10%
inflamatorio prolongado incluyen la reanimación adecuada con líquidos
de lo normal para la edad;
dentro de las primeras 24 horas después de la lesión, la escisión
ÿ frecuencia respiratoria media de más de 2 DE arriba
agresiva del tejido necrótico y la alimentación enteral.14–16 Un tercer
normal para la edad o el requisito de mecánica
factor es la capacidad de adaptación del huésped. . Los resultados de
ventilación;
varios estudios han demostrado que los extremos de edad y la presencia
ÿ recuento de leucocitos elevado o reducido para la edad.
de enfermedades coexistentes disminuirán la capacidad de adaptación
La sepsis grave se definió como sepsis más uno de los siguientes: del huésped y predecirán un peor pronóstico para cualquier lesión de
disfunción cardiovascular, síndrome de dificultad respiratoria aguda o gravedad dada.17,18 Como se señaló anteriormente en este capítulo, la
dos o más disfunciones orgánicas (respiratorias, renales, neurológicas, contribución real de SIRS a la patogénesis de la sepsis y otras formas
hematológicas o hepáticas). de daño sistémico están en duda.8
La definición de choque séptico es problemática en los niños porque
los niños pueden mantener la presión arterial hasta que se enferman
gravemente. Por lo tanto, la hipotensión no es un criterio útil para
diagnosticar shock en niños. Este grupo propuso criterios para shock
séptico que incluían la presencia de
El evento iniciador
El evento fisiopatológico crucial que precipita la inflamación sistémica
Tabla 19.1 Grupos de edad pediátrica para los criterios SIRS
es el daño tisular. Esto puede ocurrir tanto como resultado de una lesión
Recién nacido 0 día a 1 semana directa de los tejidos por un traumatismo mecánico o térmico como
Neonato 1 semana a 1 mes
como resultado de una lesión celular inducida por isquemia y reperfusión.
Bebé de 1 mes a 1 año
La lesión da como resultado la liberación aguda de citoquinas
Niño pequeño o preescolar de 2 a 5 años
Edad escolar 6 a 12 años proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ),
Adolescente de 13 a 18 años interleuquina (IL)-1 e IL-6. Si lesión

19 • El Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica 207
triacil dsARN imidazoquinolinas Flagelina

lipopéptido ARNss
Proteína similar a la profilina
diacilo ADN CpG uropatógeno
lipopéptido LPS hemozoína bacterias
TLR1 TLR2 TLR2 TLR6 TLR3 TLR4 TLR7/8 TLR9 TLR5 TLR11
TIRAP TIRAP Trif TIRAPA DEL TRANVÍA MiD88 MiD88 MiD88 MiD88
Adaptadores
MiD88 MiD88 Trif MyD88
Inflamatorio Inflamatorio Inflamatorio Inflamatorio Inflamatorio

citoquinas citoquinas citoquinas citoquinas citoquinas
IFN tipo I IFN tipo I
Fig. 19.1 Señalización del receptor de tipo Toll. Los receptores tipo Toll (TLR) son receptores asociados a la membrana que reconocen productos microbianos y
productos endógenos liberados durante la lesión tisular, lo que permite que el huésped reconozca la presencia de microbios o lesión tisular. La activación de TLR
inicia vías de señalización intracelular que facilitan la transcripción de productos génicos proinflamatorios. (De Kawai T, Akira S. TLR Signaling. Cell Death Differ. 2006;
13:816–825.)
es grave, ya que en la lesión térmica extensa se produce una profunda mismos TLR que son activados por productos microbianos. Entre los
liberación de citocinas y mediadores no citocina de la inflamación, lo que ligandos de TLR endógenos propuestos se encuentran las proteínas de
da lugar a la inducción de una reacción inflamatoria sistémica. La choque térmico (reconocidas por TLR4 y TLR2), la caja de grupo 1 de alta
capacidad del huésped para adaptarse a esta respuesta inflamatoria movilidad (HMGB1; reconocida por los TLR 4 y 2), las histonas (reconocidas
sistémica depende de la magnitud y la duración de la respuesta, así como por TLR4) y el ADN mitocondrial (reconocido por TLR4 y TLR2). TLR9).20–
de la capacidad de adaptación del huésped. Si el insulto y la respuesta 22 La activación de las vías de señalización de TLR da como resultado la
del huésped superan la capacidad de adaptación del huésped, o si no se transcripción de genes asociados con respuestas inflamatorias. Un
inicia rápidamente la reanimación adecuada, puede producirse una lesión segundo sistema de detección está compuesto por receptores citoplásmicos
de órganos durante el período inicial posterior a la lesión. Los factores que tipo NOD (NLR) que detectan ligandos endógenos y exógenos durante la
se han implicado en el empeoramiento o la prolongación del SIRS incluyen pérdida de la compartimentación celular o la integridad de la membrana y
reanimación inadecuada durante la fase aguda posterior a la lesión provocan la activación de los inflamasomas (fig. 19.3).23 Los DAMP que
térmica, infección persistente o intermitente, necrosis tisular en curso y activan los NLR, ya sea directamente o a través de moléculas adaptadoras,
translocación de bacterias o endotoxinas a través del intestino.18,19 incluyen ácido úrico, ADN endógeno y trifosfato de adenosina (ATP).22
El ensamblaje del inflamasoma finalmente da como resultado la activación

Los mecanismos reales que inician la inflamación inducida por el de caspasas inflamatorias como la caspasa-1. La caspasa-1 activada,
trauma a nivel celular y molecular son cada vez más conocidos. Se han también conocida como enzima convertidora de IL-1, provoca la escisión
identificado dos sistemas de detección primarios. Los receptores tipo Toll de pro-IL-1 y pro-IL-18 en proteínas maduras activas. La IL-1 y la IL-18
(TLR) responden a factores celulares endógenos que se producen o producidas por esta interacción se liberan de las células y facilitan la
liberan después de un trauma tisular. Los TLR son expresados por acción proinflamatoria.
leucocitos y algunas células parenquimatosas. Permiten que el huésped respuesta.
detecte la presencia de microbios a través de patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) e inicie una respuesta inmunitaria innata
(fig. 19.1). Los TLR también tienen la capacidad de responder a ligandos
SIRS e Inmunológico
endógenos que se filtran de las células tras su destrucción por lesión por perturbaciones
quemadura. Estas moléculas se denominan patrones moleculares
asociados a daños (DAMP) y suelen ser moléculas intracelulares con Las respuestas inflamatorias son importantes para el inicio temprano de
funciones celulares normales (fig. 19.2). A medida que las células se la reparación tisular y la activación de las células inmunitarias innatas en
dañan por lesión térmica, estas moléculas se liberan en la matriz respuesta a la infección local. Las citoquinas como IL-6, TNF-ÿ e IL-1
extracelular. reclutan y activan macrófagos y neutrófilos en los sitios de infección. Para
prevenir el daño tisular causado por una inflamación prolongada o
Debido a su localización intracelular normal, estas moléculas se reconocen excesiva, se inician respuestas antiinflamatorias locales para resolver el
como señales de peligro y pueden unirse al problema temprano.

Señales de peligro Receptores Efectos
Célula HMGB1
HMGB1
S100
Núcleo
HSP
Histonas
Inmune
EDN TLR
Citoplasma activación
ADN mitocondrial
ATP extracelular
mitocondrias
IL33 ST2
extracelular Ácido úrico NLRP3

matriz
ATP extracelular P2RX7
Fig. 19.2 Patrones moleculares asociados al daño (DAMP). DAMPS son típicamente moléculas intracelulares con funciones celulares normales que sirven como señales de
peligro cuando se liberan en la matriz extracelular de las células dañadas. Los DAMP se unen a varios receptores tipo Toll (TLR) y otros receptores de patrones moleculares
asociados a patógenos en los leucocitos para activar cascadas inflamatorias. HMGB1, proteína box-1 del grupo de alta movilidad; HSP, proteína de choque térmico; EDN,
neurotoxina derivada de eosinófilos; IL-33, interleucina-33; TLR, receptor tipo Toll; RAGE, receptor para productos finales de glicación avanzada; NLRP3, familia de receptores
tipo NOD, dominio de pirina que contiene 3 (de Fontaine M, Lepape A, Piriou V, Venet F, Friggeri A. Señales de peligro innatas en lesiones agudas: del banco a la cama.
Anaesth Crit Care Pain Med. 2016;35 :283–292.)
respuesta inflamatoria. En el caso de grandes quemaduras, la respuesta asociados con las respuestas inmunitarias adaptativas se redujeron al
inflamatoria es masiva y se vuelve sistémica. mismo tiempo, lo que sugiere funciones efectoras deterioradas. La
Se puede montar una respuesta antiinflamatoria compensatoria magnitud y la duración de estas respuestas se correlacionaron con las
denominada síndrome de respuesta antiinflamatoria contraria (CARS) en complicaciones posteriores a la lesión. Esto está respaldado por estudios
un intento de restaurar la homeostasis y controlar el SIRS. Aumento de la anteriores que examinaron los niveles de IL-6 proinflamatoria e IL-10
producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y factor de antiinflamatoria en la circulación de pacientes quemados.28 Los pacientes
crecimiento transformante-ÿ quemados que eventualmente desarrollaron sepsis durante su atención
(TGFÿ) y la apoptosis de los leucocitos son parte de esta respuesta.24,25 aguda tenían niveles sustancialmente más altos de IL-6 circulante y IL-10
Una respuesta antiinflamatoria prolongada o excesiva predispone al tan pronto como 1 día después de la quemadura. El desarrollo posterior
paciente a la infección. La patogénesis de la inmunosupresión inducida de sepsis letal se asoció con niveles persistentemente altos de estas
por lesiones se analiza en detalle en otra parte de este libro. No obstante, citocinas. Más recientemente, se ha propuesto un nuevo modelo para
es probable que exista una gran heterogeneidad en la respuesta del caracterizar las respuestas y los resultados de los pacientes después de
huésped a la lesión y la infección. una lesión traumática grave (Fig.
Un informe reciente de Davenport y colegas mostró que existe una gran 19.4). Este modelo propone que los pacientes que resuelven rápidamente
interindividualidad en la respuesta transcriptómica de la sangre periférica sus respuestas SIRS y CARS regresan a la homeostasis inmune y se
durante la sepsis, pero que los pacientes que muestran una firma que recuperan de la lesión sin mayores complicaciones. Sin embargo, si SIRS
refleja inmunosupresión, tolerancia a la endotoxina y agotamiento de las y CARS no se resuelven, el paciente desarrolla el síndrome de inflamación
células T tienen un peor pronóstico.26 persistente, inmunosupresión y catabolismo (PICS, por sus siglas en
Además, señalaron que el fenotipo inmunosuprimido puede desarrollarse inglés), en el cual la inflamación persistente y la inmunosupresión se
temprano durante la sepsis y puede hacer que el huésped séptico no acompañan de catabolismo proteico muscular grave (descrito en otros
pueda montar adecuadamente una respuesta adecuada para eliminar la capítulos).29 Secundaria nosocomial las infecciones son un riesgo y
infección primaria. pueden exacerbar la inflamación existente, lo que lleva a la falla
Nuestra comprensión de estos síndromes ha evolucionado para multiorgánica y la muerte.
describir mejor esta respuesta que comparten los pacientes con
quemaduras y traumatismos graves sin quemaduras. Durante décadas,
la respuesta del huésped a la inflamación sistémica inducida por lesión
ha sido descrita por el paradigma SIRS/CARS. Inicialmente se creyó que La hipótesis de los dos golpes
SIRS se resolvió durante CARS debido a los efectos reguladores mutuos
de los mediadores asociados con los síndromes respectivos. Sin embargo, Algunos investigadores han descrito un fenómeno en el que el huésped
el examen del transcriptoma de leucocitos de pacientes traumatizados ha lesionado manifiesta una respuesta inflamatoria exagerada si se enfrenta
revelado que SIRS y CARS existen simultáneamente. Específicamente, a un estímulo inflamatorio secundario durante el período posterior a la
los genes asociados con las vías inflamatorias y antiinflamatorias lesión. Este fenómeno se ha denominado la "hipótesis de dos golpes".
aumentaron simultáneamente después de la lesión, y esto se describió Aunque la patobiología de la hipótesis de los dos aciertos no se
como una "tormenta genómica".27 Genes comprende por completo, los monocitos y los macrófagos parecen jugar
un papel importante.

HÚMEDO/ En dosis pequeñas, los macrófagos se activan por completo y

K+ PAMP secretan grandes cantidades de TNF-ÿ. Los estudios realizados por
HÚMEDO/PAMP
atp Paterson et al.30 demostraron que los macrófagos tienen una mayor
panexina-1 capacidad de respuesta a los ligandos para TLR2 y TLR4 después
P2X7 de una lesión por quemadura. TLR2 y TLR4 juegan un papel integral
como componentes de complejos receptores para DAMP y varios
Cristalino/
productos microbianos como peptidoglicanos, lipoproteínas y
partículas
1 ligandos lipopolisacáridos. La mejora de las respuestas de TLR2 y TLR4
durante el período posterior a la lesión puede ser un mecanismo que
2
contribuya al fenómeno de los dos golpes.
3 La respuesta exagerada a un estímulo secundario que se observa
Oxígeno reactivo
en pacientes gravemente lesionados parece tener consecuencias
especies lisosomal funcionales. Varios estudios que se centraron en la lesión de órganos
LRR LRR
ruptura causada por procesos inflamatorios sistémicos indican que un
fenómeno comparable a los eventos celulares que acabamos de
describir puede ocurrir en pacientes gravemente lesionados.31
NLRP3
Dehring et al. encontraron una hipertensión pulmonar más persistente
y una respuesta hiperdinámica exagerada a la bacteriemia en ovejas
PYD cuando una lesión térmica de una semana de antigüedad precedía a
PYD PYD PYD ASC
un desafío bacteriano sistémico.32 En un modelo de isquemia intestinal en ratas :
la lesión por reperfusión y la endotoxemia, la fuga de albúmina
TARJETA TARJETA pulmonar y la tasa de mortalidad aumentaron solo si ambas lesiones
ocurrieron secuencialmente.33 La administración combinada de
CASP CASP
dosis bajas de endotoxina y TNF-ÿ a ratas causó hipotensión y
CASP1 efectos metabólicos que se observan comúnmente después de
Catepsina B administrar una dosis altamente letal de cualquiera de los compuestos
inflamasoma NLRP3 inhibidor solo.34 Estos hallazgos están de acuerdo con el hecho de que el
asamblea (Ca-074-me) daño de múltiples órganos generalmente se desarrolla durante un
período prolongado durante el cual pueden ocurrir varios insultos.
También enfatiza por qué es tan importante minimizar los insultos
California S PAGS
Activado inflamatorios como la isquemia tisular o la infección, particularmente
California S PAGS
Caspasa-1 en pacientes en los que ya existe inflamación sistémica.
IL-1ÿ
Pro-IL-1ÿ Citocinas y no citocinas
'Preparación' por Mediadores de SIRS
estímulos proinflamatorios,
por ejemplo, TLR, TNF, IL-1ÿ Varias citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y mediadores
inflamatorios no citoquinas juegan un papel en la patogenia de SIRS.
Las citoquinas comprenden un amplio grupo de polipéptidos con
funciones variadas dentro de la respuesta inmune (Tabla 19.2). El
mediador clásico de la inflamación sistémica es el TNF-ÿ. El TNF-ÿ
es liberado principalmente por los macrófagos a los pocos minutos
IL-1ÿ de la lesión local o sistémica y modula una variedad de eventos
inmunológicos y metabólicos.35 En los sitios de infección o
Fig. 19.3 El inflamasoma es un complejo de señalización intracelular que es
inflamación local, el TNF-ÿ
activado por una variedad de productos endógenos y microbianos y provoca la
activación de caspasas inflamatorias como la caspasa-1. La activación de este inicia una respuesta inmunitaria que activa los mecanismos de
sistema da como resultado la liberación de interleucina-1 (IL-1) e IL-18 durante los defensa antimicrobianos y, una vez erradicada la infección, la
períodos de inflamación. (De Schroder K, Tschopp J. The inflam masomes. Cell reparación tisular. Es un potente activador de neutrófilos y fagocitos
2010;140:821–832.)
mononucleares y también sirve como factor de crecimiento de
fibroblastos y como factor de angiogénesis. Sin embargo, la liberación
sistémica de TNF-ÿ puede precipitar una cascada destructiva de
papel central en la mediación del proceso. Por ejemplo, la linfoquina eventos que pueden resultar en lesiones tisulares, disfunción
ÿ-interferón (IFN-ÿ), producida durante la lesión inicial, podría actuar orgánica y, potencialmente, la muerte. Entre los efectos sistémicos
como la primera señal y preparar a los macrófagos para una del TNF-ÿ se encuentran la inducción de fiebre, la estimulación de la
respuesta inflamatoria intensificada si se encuentra un segundo secreción de proteínas de fase aguda por parte del hígado, la
estímulo. La exposición a IFN-ÿ puede inducir varios cambios en la activación de la cascada de la coagulación, la supresión del
función de los macrófagos, incluido un aumento en la tasa de miocardio, la inducción de vasodilatadores sistémicos con la
transcripción del ARNm para TNF-ÿ. consiguiente hipotensión, catabolismo e hipoglucemia.35, 36
Sin embargo, la proteína TNF-ÿ no se produce en grandes cantidades Numerosos estudios han demostrado que la administración de TNF-
en respuesta al primer ataque inflamatorio. Si se proporciona un ÿ a animales de experimentación imitará la respuesta inflamatoria
segundo estímulo, como la exposición a endotoxinas, incluso en un sistémica observada en la sepsis y después de una lesión grave. Otro efecto impo

Innato
inmunidad Inflamación crónica de bajo grado
muerte fulminante
Temprano
Trauma MOF ICC
inflamación persistente
FOTOS
SEÑORES
Recuperación rápida Volver a la homeostasis
COCHES
Catabolismo de proteínas/caquexia
Indolente
muerte
Adaptado
inmunidad Inmunosupresión progresiva
sin complicaciones Resultados complicados
UCI día 14
Fig. 19.4 El modelo SIRS-CARS-PICS de la respuesta sistémica a una lesión grave. La lesión tisular induce la producción de mediadores proinflamatorios que dan como resultado el síndrome
de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Una respuesta antiinflamatoria compensatoria puede montarse simultáneamente en un intento de controlar la inflamación, dando como resultado el
síndrome de respuesta antiinflamatoria contraria (CARS). Los pacientes capaces de resolver estos síndromes se recuperan, mientras que las perturbaciones persistentes en el equilibrio
inflamatorio pueden conducir a una inflamación persistente, inmunosupresión y síndrome de catabolismo (PICS). En este estado, los pacientes son susceptibles a la infección y corren el riesgo
de respuestas inflamatorias sistémicas letales y catabolismo proteico grave que conduce a la caquexia y, si no se resuelve, a la muerte. (De Vanzant EL, Lopez CM, Ozrazgat-Baslanti T, et al.
Inflamación persistente, inmunosupresión y síndrome de catabolismo después de un traumatismo cerrado grave. J Trauma Acute Care Surg. 2014;76:21–30.)
Cuadro 19.2 Mediadores de citocinas y quimiocinas de la inflamación sistémica
Polipéptido
citocina Tamaño Fuente de celda Objetivo de celda Efectos primarios
Necrosis tumoral 17kDa Monocitos, macrófagos, linfocitos T neutrófilo Activación (inflamación)

factor-ÿ (TNFÿ) Células endoteliales Activación (inflamación/coagulación)
hipotálamo Liberación de vasodilatadores (NO)
Hígado Fiebre
músculo, grasa Respuesta de fase aguda
Corazón catabolismo
Macrófagos supresión miocárdica
linfocitos T Liberación de citocinas, inflamación.
Varios tejidos Inflamación
¿Apoptosis?
Interleucina-1 (IL-1) 17kDa Monocitos, macrófagos células T Activación (inflamación)

Células endoteliales Activación (inflamación/coagulación)
Hígado Liberación de vasodilatadores (NO)
hipotálamo Respuesta de fase aguda
músculo, grasa Fiebre
catabolismo
Interleucina-6 (IL-6) 26kDa Monocitos, macrófagos, células T, Hígado Respuesta de fase aguda
células endoteliales Células B Activación
Interleucina-8 (IL-8) 10kDa Monocitos, macrófagos, células neutrófilos Quimiotaxis, activación

endoteliales
Interferón-ÿ (IFN-ÿ) 21–24 kDa Células T, células NK Macrófagos Activación (inflamación)
Interleucina-12 (IL-12) 70kDa Macrófagos Células T, células B, células NK Activación, diferenciación
interleucina-18 Macrófagos Células T, células NK Activación, diferenciación
IL-10 Monocitos/linfocitos Th2, mastocitos, Macrófagos Linfocitos Inhibición, regulación de activación

linfocitos T reguladores Th1, células NK
de TNF-ÿ es su capacidad para inducir la apoptosis de una variedad La IL-1 es liberada principalmente por fagocitos mononucleares, y
de tipos de células.37 La apoptosis inducida por TNF puede ser un sus efectos fisiológicos son esencialmente idénticos a los de Sin
38
mecanismo por el cual induce lesiones tisulares a altas embargo, existen diferencias importantes entre el TNF-ÿ.
concentraciones sistémicas. funciones de IL-1 y TNF-ÿ. Lo más notable es que la IL-1 no induce
El TNF-ÿ también es un potente estímulo para la liberación de lesión tisular ni muerte celular apoptótica por sí misma, pero puede
otros mediadores proinflamatorios, en particular IL-1 e IL-6. potenciar los efectos nocivos del TNF-ÿ. La familia IL-1 de

Las proteínas, incluida la IL-18, es el único grupo de citocinas para el Cuadro 19.3 Clasificación de las quimiocinas
que se han identificado antagonistas naturales conocidos. Los
Tipo de quimiocina Célula diana
antagonistas del receptor de IL-1 (IL-1ra) se unen al receptor de IL-1
pero no inducen la activación del receptor.38 Estas proteínas parecen QUIMIOQUINAS CXC
funcionar como inhibidores competitivos de la acción de IL-1.
CXCL8 (IL-8, ratón MIP-2) neutrófilos
Como se señaló anteriormente, la liberación sistémica de IL-1 depende
de la activación de inflamasomas y caspasa-1.23 CXCL1 (GROÿ, ratón KC) neutrófilos
La IL-6 es otra proteína que suele estar aumentada en la circulación CXCL2 (GROÿ, ratón KC) neutrófilos
de los pacientes con SIRS.38 Los macrófagos, las células endoteliales
CXCL3 (GROÿ, ratón KC) neutrófilos
y los fibroblastos secretan esta proteína. La IL-6 por sí misma no
induce lesión tisular, pero su presencia en la circulación se ha asociado CXCL5 (ENA-78) neutrófilos
con malos resultados en pacientes traumatizados, probablemente CXCL6 (GCP-2) neutrófilos
porque es un marcador de inflamación continua.
CXCL4 (PF4) Fibroblastos, células madre
El efecto principal de la IL-6 es inducir la secreción de proteínas de
fase aguda del hígado y servir como factor de crecimiento y CXCL9 (mig) Células T y NK
diferenciación para los linfocitos B. Células T y NK
CXCL10 (IP-10)
El interferón-ÿ (IFN-ÿ) es una citocina que facilita la amplificación de
CXCL11 (I-TAC) Células T y NK
la respuesta inflamatoria aguda, en particular la estimulación de la
secreción de citocinas, la fagocitosis y la actividad respiratoria de los CXCL12 (SDF-1ÿ/ÿ) linfocitos T
macrófagos. El IFN-ÿ es secretado principalmente por los linfocitos T
CC QUIMIOQUINAS
y las células asesinas naturales (NK) en respuesta a la presentación
del antígeno, así como por citocinas derivadas de macrófagos, como CCL3 (MIP-1ÿ) Monocitos/macrófagos, células T y B,
IL-12 e IL-18. Células NK, basófilos
El efecto primario de IFN-ÿ es amplificar la respuesta inflamatoria de CCL4 (MIP-1ÿ) Lo mismo que arriba
los macrófagos. En respuesta a IFN-ÿ, aumentan las actividades
CCL22 (MDC) Monocitos, linfocitos T
fagocíticas y de estallido respiratorio de los macrófagos, aumenta la
secreción de mediadores inflamatorios como TNF-ÿ e IL-1, y la CCL25 (TECK) macrófagos, linfocitos T
presentación de antígenos se potencia por la regulación al alza del CCL17 (TARC) linfocitos T
complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Se ha demostrado
CCL5 (RANTES) Monocitos/macrófagos, células T/NK
que el bloqueo de la producción o función de IFN-ÿ reduce notablemente
los efectos inflamatorios nocivos inducidos por la endotoxina BASÓFILOS
bacteriana.39 Por lo tanto, se cree que IFN-ÿ es un factor importante

CCL14 (HCC-1) monocitos
en la amplificación de SIRS.
CCL16 (HCC-4) monocitos, linfocitos
Las quimiocinas son una familia de proteínas que funcionan CCL18 (DC-CK-1) linfocitos T
principalmente como factores quimiotácticos para los leucocitos y,
CCL20 (MIP-3ÿ) linfocitos T
cuando se producen de manera inapropiada o en exceso, pueden
contribuir a dañar la inflamación sistémica o local (Tabla 19.3). IL-8 es CCL19 (MIP-3ÿ) linfocitos T
la quimiocina más ampliamente estudiada en el contexto de la sepsis CCL2 (MCP-1) Linfocitos T, monocitos,
y SIRS; es un quimioatrayente potente para los neutrófilos y es un
CCL8 (MCP-2) Lo mismo que arriba
factor importante en el reclutamiento de neutrófilos hacia los focos
inflamatorios. Varios estudios han demostrado que la IL-8 juega un CCL7 (MCP-3) Lo mismo que arriba
papel en la mediación de la lesión tisular en el contexto de traumatismos Lo mismo que arriba

CCL13 (MCP-4)
y lesiones por quemaduras, particularmente en el pulmón.40,41
La producción de la mayoría de los mediadores solubles de la CCL11 (Eotaxina) Eosinófilos
inflamación está regulada a nivel transcripcional. Algunos de los OTRAS QUIMIOQUINAS

factores de transcripción clave que controlan la expresión génica
XCL1 (Linfotactina) Linfocitos T, células NK
proinflamatoria incluyen el factor nuclear-ÿB (NF-ÿB), AP-1 e IRF-3
(fig. 19.5). NF-ÿB está compuesto por una familia de proteínas que CX3CL1 (Fractalkina) Linfocitos T, monocitos
incluyen p50 (NF-ÿB1), p65 (RelA), C-Rel y p52 (NF ÿB2) que se
Se presentan los nombres convencionales actuales de las quimiocinas y los nombres
combinan para formar homo o heterodímeros y, en última instancia,
originales se proporcionan entre paréntesis como referencia.
funcionan para regular la transcripción de una variedad de genes de
citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión y enzimas
involucradas en SIRS.42 El aumento de la translocación de NF-ÿB se
ha asociado con un mal resultado en algunos estudios.
La activación de NF-ÿB en monocitos de sangre periférica se Movilización de NF-ÿB. IRF-3 se moviliza a través de la activación de
correlaciona con una mayor mortalidad en pacientes sépticos, y los la vía de señalización asociada a Trif y da como resultado
macrófagos alveolares de pacientes con síndrome de dificultad principalmente la transcripción de genes de interferón tipo I (IFN-ÿ). La
respiratoria del adulto (SDRA) exhibieron niveles más altos de NF-ÿB vía STAT1 es inducida por la activación de los receptores tipo I (IFN-
nuclear que los pacientes críticamente enfermos sin SDRA.43,44 El ÿ) y tipo II (IFN-ÿ). Juntos, estos factores de transcripción median la
complejo AP-1 se activa a través de la activación de MAP quinasas transcripción de numerosos factores implicados en la inflamación y la
por estímulos que son similares a los requeridos para reparación tisular (fig. 19.6).

TLR4
TRANVÍA TIRAP/Mal
MiD88
endosoma TLR3 IRAK4
Trif
TRAF6
TAB1/2/3
TRAF6 UB
Citoplasma
RIP1 TAK1
TBK1 UB
IKKi
PAGS
IKKÿ
MAPK
PAGS
Degradación
IKKÿÿ
IRF3 PAGS
PAGS
IÿBs
NF-ÿB AP-1
IRF3
NF-ÿB
IFN tipo 1
Núcleo
Citocinas inflamatorias
Fig. 19.5 Los principales factores de transcripción relacionados con la inflamación incluyen el factor nuclear ÿB (NF-ÿB), AP-1 e IRF-3. La activación de estas vías está
mediada por la señalización dependiente de MyD88 y Trif después de la ligadura del receptor de tipo Toll. (Tomado de Kawai T, Akira S. TLR Signaling. Cell Death Differ.
2006;13:816–825.)
Se han implicado varios factores distintos de las citocinas en (Figura 19.7). Sin embargo, en SIRS, la activación excesiva del
la patogenia del SIRS. El factor activador de plaquetas (PAF) es complemento parece causar una lesión celular significativa en el
un fosfolípido autocoide liberado por las células endoteliales que huésped. Los productos de la cascada del complemento, sobre
regula la liberación de citoquinas y amplifica la respuesta todo C3a y C5a, son potentes activadores de la inflamación y la
proinflamatoria. Parece ser un factor importante en la adhesión quimiotaxis leucocitaria.48 C3a y C5a también activan
de los neutrófilos a las células endoteliales. La presencia directamente los neutrófilos y promueven la liberación de
prolongada de PAF en el suero de pacientes con SIRS se ha proteasas e intermedios de oxígeno reactivo. La liberación
correlacionado con malos resultados.45 Los eicosanoides son excesiva de estos factores puede provocar una lesión tisular
metabolitos del ácido araquidónico que regulan muchos aspectos significativa. El complejo de ataque a la membrana (MAC) es el
de la respuesta inmunitaria. Los leucotrienos (LTC4–LTE4) componente terminal de la cascada del complemento. MAC
inducen la contracción de las células endoteliales y fomentan la resulta de la agregación de los componentes del complemento
fuga capilar.46 El tromboxano A2, un factor derivado de C5-C9 en las membranas biológicas. La acumulación de MAC en
macrófagos y plaquetas, promueve la agregación plaquetaria, la la superficie de las células puede provocar una lesión tisular y
vasoconstricción y, potencialmente, la trombosis tisular.47 celular significativa y puede ser un factor importante en la
La cascada del complemento está compuesta por más de 30 patogenia del MODS. Suber y colegas49 informaron que las
proteínas que interactúan de manera compleja para mediar la respuestas mediadas por el complemento a los autoantígenos
inflamación y la lisis directa de microbios y otras células. exacerban la lesión tisular después de una lesión por quemadura.

AP-1, NF-ÿB STAT1 activo

factores de transcripción factor de transcripcion
Estimulación de la expresión génica.
Fagocito Tejido factores de crecimiento citoquinas MHC aumentado

iNOS
oxidasa factor Factores angiogénicos (TNF, moléculas,
metaloproteinasas IL-12) coestimuladores
Reactivo
oxígeno Nítrico
especies óxido
matanza de Coagulación Tejido Inflamación, Mejorado

microbios remodelación metabólico antígeno
y reparar alteraciones presentación
Fig. 19.6 Regulación de la expresión de genes proinflamatorios. Los estímulos inflamatorios inducen la activación de vías transcripcionales mediadas por el factor nuclear-
ÿB (NF-ÿB), AP-1 y STAT1 que dan como resultado la producción de mediadores proinflamatorios. (Tomado de Cotran R, Kumar V, Collins T, eds., Robbins pathologic
base of disease, 6th edn. Philadelphia: WB Saunders; 1999:75.)
marcadores en pacientes con SIRS o sepsis. Este enfoque parece

antígeno/anticuerpo
C3 lógico basado en la observación de que se han observado citoquinas
complejos microorganismos
(adaptado) circulantes en varios estudios clínicos de trauma, sepsis y lesiones
térmicas. Dado su papel central en la activación y regulación de la
respuesta proinflamatoria, el TNF-ÿ ha sido ampliamente estudiado
Alternativa como marcador plasmático de SIRS. Los resultados han sido
Clásico
ruta inconsistentes. Martin et al.50 demostraron que los niveles de TNF-ÿ
ruta
(innato) estaban marcadamente elevados en pacientes con shock séptico y se
correlacionaban con un desenlace fatal.
Sin embargo, sus resultados también mostraron que los pacientes con
lectina
trauma no exhibieron las mismas elevaciones marcadas en el TNF ÿ
ruta
circulante, ni las concentraciones de TNF-ÿ circulante se correlacionaron
C3a C3b
con una mayor mortalidad en pacientes con trauma. En algunos
C5a estudios publicados, la medición de los niveles circulantes de TNF-ÿ en
pacientes quemados no ha proporcionado un marcador útil de resultado.51,52
C5-C9 Ataque de membrana En general, los niveles de TNF-ÿ en plasma han sido variables e
secuencias terminales complejo (MAC) inconsistentes y no se han correlacionado con la mortalidad o el
desarrollo de MODS. Sin embargo, un estudio realizado por Zhang et
C3a y C5a (anafilactotoxinas): aumentan la permeabilidad vascular, al.53 en 25 pacientes con quemaduras de más del 30% del área de
factores quimiotácticos, opsoninas
superficie corporal total (TBSA) demostró aumentos marcados en los
Fig. 19.7 El sistema del complemento puede activarse mediante tres niveles de TNF-ÿ en plasma y una correlación significativa entre TNF-ÿ
mecanismos principales y facilita la amplificación de las respuestas inmunitarias concentración y shock, MODS y muerte. Estos hallazgos respaldan los
innatas y adquiridas, así como la mediación directa de la lisis microbiana. Las
resultados de Marano et al.54, quienes mostraron una correlación
funciones principales del complemento son la opsonización, la quimiotaxis de
leucocitos y la eliminación directa de microbios. (De Abbas AK y Lichtman AH, significativa entre la concentración de TNF-ÿ circulante y la mortalidad
Cellular and molecular immunology, 5th edn., Saunders). en pacientes quemados. Por lo tanto, tomados en conjunto, estos
resultados muestran que el TNF-ÿ podría servir como un marcador útil
de la inflamación en curso, así como un indicador de morbilidad y
mortalidad en el contexto de una lesión por quemadura, pero la
Citocinas circulantes como controversia permanece.
Marcadores de SIRS y predictores de El TNF-ÿ interactúa con dos receptores de superficie celular
conocidos denominados receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)-
resultado I y TNFR-II. TNFR-I, también conocido como TNF-R55 o p55, se
expresa en una variedad de células y su activación media la mayoría
Se han realizado numerosos estudios con el objetivo de utilizar los de las actividades de TNF-ÿ, incluida la inducción de apoptosis.
niveles de citoquinas en plasma como diagnóstico y pronóstico. Resultados de la activación de TNFR-II (TNF-R75 o p75)

en la proliferación y activación celular. Durante los estados inflamatorios, de infecciones sistémicas. Aunque los hemocultivos brindan información
las células liberan TNFR y pueden actuar como antagonistas del TNF-ÿ. importante sobre la presencia de infección y la identidad del organismo
Varios investigadores han caracterizado el TNFR soluble y unido a la infectante, a menudo pueden pasar varios días para obtener resultados
superficie (sTNFR) en sepsis y traumatismos.53,55,56 Hubl et al.55 confiables, y la presencia de cultivos negativos no asegura la ausencia de
demostraron que el TNFR-I de superficie estaba regulado al alza, mientras infección.
que el TNFR-II estaba regulado a la baja en pacientes con SRES. El Por lo tanto, se han realizado esfuerzos para identificar otros marcadores
aumento de TNFR-I se correlacionó con el aumento de la temperatura de infección sistémica. Los dos marcadores que se han elevado de manera
corporal pero no con la supervivencia. Los pacientes con SIRS con más constante en pacientes con infección son la citonina procal y la PCR.
disminución del TNFR-II de superficie tenían una tendencia hacia una Los estudios han demostrado que los niveles plasmáticos elevados de
mayor mortalidad. Un estudio de Zhang et al.53 mostró una mayor procalcitonina o CRP son marcadores sensibles de infección sistémica.62
incidencia de shock, MODS y mortalidad en pacientes quemados con Ambos marcadores han demostrado ser más fiables que los signos clínicos
niveles plasmáticos elevados de sTNFR-I y sTNFR-II. Presterl et al.56 en el diagnóstico de infección en pacientes quirúrgicos y traumatizados de
demostraron una correlación entre las puntuaciones sTNFR y APACHE III, alto riesgo. Estudios recientes muestran que la procalcitonina y la PCR se
así como la incidencia de shock y mortalidad en pacientes sépticos. Sikora pueden utilizar para distinguir a los pacientes con infección sistémica de
y colegas57 aquellos con procesos inflamatorios sistémicos no infecciosos.63–65
han informado concentraciones aumentadas de sTNFR-I y sTNFR-II en el
plasma de niños quemados. Las concentraciones de sTNFR se En general, se han identificado varios marcadores de inflamación e
correlacionaron con el área de superficie quemada y disminuyeron con el infección en pacientes con quemaduras y traumatismos. Se ha demostrado
tratamiento adecuado. Los niños con choque hipovolémico tenían que algunos de estos son indicadores consistentes de la gravedad de las
concentraciones plasmáticas más altas de sTNFR. En general, en los lesiones. Sin embargo, los marcadores de inflamación de citoquinas y no
estudios publicados hasta la fecha, la presencia de altos niveles de sTNFR citoquinas no se usan de forma rutinaria en la evaluación de laboratorio de
circulante se correlaciona con la inflamación en curso y puede servir como pacientes quemados. Con más investigación y demostración de la
indicador de mal pronóstico. confiabilidad de estos marcadores, pueden convertirse en una parte
Otra familia de proteínas que se ha analizado ampliamente como aceptada de la práctica clínica. Además, la tecnología está evolucionando
marcadores de SIRS es la IL-1 y la IL-1ra. En pacientes quemados, los para medir estos marcadores de una manera rápida y rentable, lo que
niveles bajos de IL-1ra se correlacionaron con la mortalidad en dos estudios puede permitir que los marcadores de citocinas en sangre se conviertan
independientes.58,59 Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de en un componente del tratamiento de los pacientes en el futuro.
IL-1ra se correlacionan con el área de superficie corporal quemada, la
extensión de la quemadura de tercer grado y la presencia de lesión por
inhalación, tanto en adultos como en niños.52,57,58
Recientemente, se ha informado que la IL-8 predice un resultado
Terapia antiinflamatoria
deficiente en pacientes quemados. tamaño de la lesión por quemadura. En para SIRS
pacientes quemados con niveles altos (>234 pg/mL), la IL-8 fue predictiva
para el desarrollo de sepsis y mortalidad. A pesar de nuestra mayor comprensión del papel de los mediadores
inflamatorios en la patogenia del SIRS y la sepsis, la mayoría de los
regímenes de medicamentos antiinflamatorios han tenido poco éxito en el
De los marcadores de citoquinas estudiados hasta la fecha, los niveles tratamiento de este problema. Se han estudiado enfoques neutralizantes
elevados de IL-6 parecen ser uno de los marcadores más consistentes de para varios mediadores inflamatorios. Todos estos estudios han demostrado,
mal resultado en pacientes con quemaduras, traumatismos y sépticos. Una en el mejor de los casos, una mejora marginal en la morbilidad y mortalidad
de las funciones conocidas de la IL-6 es la inducción de proteínas de fase séptica.
aguda como la CRP por el hígado. En algunos estudios, se ha demostrado Ninguna de las estrategias antiinflamatorias directas se ha empleado con
que la CRP es paralela a la IL-6 como marcador de mayor mortalidad.59 éxito para minimizar la inflamación asociada a las quemaduras. Uno de los
Aunque la IL-6 en sí misma no parece tener ningún efecto nocivo directo enfoques más ampliamente estudiados para el tratamiento de SIRS es el
conocido, aparentemente sirve como un marcador constante de inflamación uso de anticuerpos monoclonales contra TNF-ÿ. Se llevaron a cabo varios
en curso. Los niveles elevados de IL-6 en plasma se han correlacionado ensayos clínicos prospectivos multicéntricos en pacientes sépticos usando
con una mayor mortalidad en estudios experimentales y clínicos de lesión varios anti 66,67 diferentes . Esos estudios no demostraron cuerpos frente
térmica, sepsis, trauma y shock hemorrágico.51,61 Un estudio realizado al TNF-ÿ.
por Taniguchi et al.61 mostró que una mayor proporción de IL-6 a la la mejores resultados en pacientes que recibieron anti-TNF-ÿ en comparación
citocina antiinflamatoria IL-10 fue un predictor de mala evolución en con placebo. Un estudio evaluó la eficacia de un anticuerpo quimérico
pacientes con SIRS. contra el TNF en pacientes con sepsis grave.67
Se evaluaron los niveles circulantes de TNF-ÿ, así como una variedad de
En pacientes traumatizados y quemados, a menudo es difícil diferenciar otros mediadores inflamatorios. Aunque los niveles circulantes de TNF-ÿ
si el SRIS es el resultado de la propia lesión o si se debe a una infección disminuyeron transitoriamente, los anti-TNF-ÿ
superpuesta. La mayoría de los signos clínicos de infección sistémica, la terapia no dio como resultado una reducción de los niveles circulantes
como fiebre y leucocitosis, están por definición presentes en SIRS. Por lo de otros mediadores inflamatorios como IL-1ÿ, IL-1ra, sTNFR o IL-6.
tanto, se ha prestado una atención considerable a la identificación de Además, la evidencia de inflamación sistémica no se redujo y la mortalidad
marcadores indirectos de infección sistémica que puedan servir para general no mejoró en los pacientes tratados con anti-TNF-ÿ. Del mismo
diferenciar el SRIS causado por infección del causado por traumatismo. Es modo, el uso de sTNFR como estrategia para neutralizar los efectos
importante identificar clínicamente a los pacientes con infección sistémica sistémicos de TNF-ÿ
para iniciar la terapia con antibióticos de manera oportuna. Además, los y reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas a la sepsis no tuvo éxito.68
hemocultivos positivos son el estándar de oro para el diagnóstico. Otros enfoques antiinflamatorios que se han estudiado y se ha encontrado
que son en gran medida ineficaces

el uso de IL-1ra,69,70 antibradicinina ,71 PAFra,72,73 e ibuprofeno.74,75 Circulación por días. Se ha demostrado que la administración de anti-
HMGB-1 a ratones sépticos mejora la supervivencia. Por el contrario, la
Debido a la relativa ineficacia de la terapia antiinflamatoria dirigida a administración sistémica de HMGB-1 a ratones es letal.
neutralizar mediadores únicos, se desarrollaron estrategias más amplias Queda por determinar si HMGB-1 juega un papel importante en la lesión
con el objetivo de neutralizar, eliminar o inhibir simultáneamente la producción inflamatoria en humanos. Sin embargo, el concepto de mediadores tardíos
de numerosos mediadores inflamatorios. de la lesión tisular inflamatoria puede mejorar nuestra comprensión de la
fisiopatología del SIRS.
La hemofiltración fue un enfoque que recibió considerable atención. Varios
estudios han demostrado que la hemofiltración aumentará la eliminación Como se discutió anteriormente, los factores que parecen ser importantes
de mediadores inflamatorios, particularmente IL-6, de la sangre en pacientes para limitar la extensión de SIRS y, en muchos casos, reducir la incidencia
con sepsis.76,77 de shock y MODS son la reanimación adecuada con líquidos, soporte
Sin embargo, ninguno de estos estudios ha demostrado una reducción hemodinámico, tratamiento de infecciones con antibióticos, escisión de tejido
significativa de los niveles plasmáticos de IL-6. Un estudio de Kellum et al.77 necrótico y soporte nutricional adecuado83 . Existe controversia en cuanto
mostró que la hemofiltración venovenosa continua (CVVH) redujo las al líquido ideal para la reanimación con volumen en pacientes traumatizados
concentraciones plasmáticas de TNF-ÿ en un 13%, y el uso de hemodiálisis y quemados. Sin embargo, estudios recientes muestran que la solución
venovenosa continua (CVVHD) resultó en un aumento del 32% en los niveles salina hipertónica tiene efectos beneficiosos en la modulación de la cascada
circulantes de TNF-ÿ. inmunológica asociada con SIRS, así como en la restauración de los
En general, el uso de hemofiltración ha sido en gran medida ineficaz para parámetros hemodinámicos y el flujo microcirculatorio. El efecto de la
eliminar cantidades significativas de mediadores inflamatorios de la sangre solución salina hipertónica sobre la función inmunitaria se ha centrado en
de pacientes con sepsis, y actualmente no hay evidencia de que este gran medida en la atenuación de la inmunosupresión posterior a la lesión.
enfoque reduzca la morbilidad y la mortalidad. Estudios recientes han demostrado que la reanimación con solución salina
hipertónica mejorará la función de los macrófagos y las células T, así como
El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la sepsis se ha propuesto también aumentará la resistencia a la infección en modelos experimentales
desde hace más de 30 años. En 1995 se publicó un metanálisis78 de de trauma y hemorragia.84,85 Sin embargo, el uso de líquidos hipertónicos
estudios que utilizaron dosis altas de glucocorticoides en el tratamiento de no ha obtenido un apoyo generalizado en reanimación de quemaduras
la sepsis y luego lo resumieron Zeni y colegas.79 En general, el uso de debido al riesgo de hipernatremia y complicaciones asociadas. El apoyo
dosis altas de glucocorticoides para tratar la sepsis y el shock séptico no ha nutricional adecuado también es un factor importante en el tratamiento de
sido beneficioso. pacientes con lesiones graves. Se ha demostrado que las fórmulas de
En muchos estudios, el uso de glucocorticoides en pacientes sépticos se alimentación enteral suplementadas con glutamina, arginina, ácidos grasos
asoció con una mayor mortalidad. En pacientes quemados no hay evidencia omega-3 y nucleótidos mejoran los resultados en pacientes con trauma.86
de que la administración de glucocorticoides proporcione un tratamiento
efectivo para la inflamación sistémica.
Estudios más recientes muestran que las dosis de reemplazo de esteroides En general, se ha demostrado que los pacientes con traumatismos que
mejorarán la supervivencia en pacientes sépticos que tienen insuficiencia reciben dietas para mejorar el sistema inmunitario tienen menos
suprarrenal.80 Las pautas recientes de la Surviving Sepsis Campaign complicaciones infecciosas. En general, se ha demostrado que la
recomiendan el uso de dosis de reemplazo de glucocorticoides en pacientes alimentación enteral mantiene la integridad intestinal y mejora el resultado en pacientes qu
sépticos refractarios al tratamiento convencional.81 Tracey y sus colegas han descrito una vía antiinflamatoria colinérgica
que puede ser importante en la regulación de la inflamación y podría
Es probable que el fracaso de los enfoques antiinflamatorios para mejorar explotarse para obtener un beneficio terapéutico.87,88 Como se describió,
el resultado en pacientes con sepsis grave o shock séptico sea multifactorial. la inflamación local activa las fibras aferentes del nervio vago que le indican
Primero, la respuesta inflamatoria a la lesión y la sepsis es inducida por una al cerebro que produzca una respuesta antiinflamatoria a través de fibras
serie compleja de mediadores que están en gran medida interrelacionados vagales eferentes (fig. 19.8). La acetilcolina liberada por el vago interactúa
y tienen una redundancia significativa. Por lo tanto, no es probable que con los receptores nicotínicos de acetilcolina ÿ7 (ÿ7 nAChR) en los
bloquear o neutralizar a un solo mediador tenga un efecto marcado en la macrófagos y suprime la producción de mediadores proinflamatorios. Esos
respuesta general. investigadores han demostrado que la estimulación eléctrica del nervio vago
En segundo lugar, los mismos mediadores que son importantes para inducir atenuará la respuesta proinflamatoria inducida por la ligadura cecal y la
la lesión tisular también desempeñan un papel importante en la inmunidad punción o el desafío con endotoxinas. También se ha demostrado que la
antimicrobiana, y el bloqueo de estos mediadores puede dejar al huésped acetilcolina inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias por macrófagos
más susceptible a una infección posterior. En tercer lugar, muchos de los cultivados después de la exposición a endotoxinas . queda por establecer el
mediadores, en particular TNF-ÿ e IL-1ÿ, se liberan minutos después de la beneficio terapéutico.
lesión y movilizan la cascada inflamatoria poco tiempo después. Por lo tanto,
en el momento en que aparecen los signos de SIRS o sepsis, muchos de
los efectos nocivos de la respuesta inflamatoria ya se han puesto en marcha,
lo que hace que la terapia sea ineficaz. Recientemente se ha hecho hincapié
en la identificación de mediadores tardíos de lesiones inflamatorias. Esta
búsqueda ha sido impulsada por la observación de que la muerte asociada
con SIRS y sepsis ocurre días después del efecto máximo de las citocinas
inflamatorias. Un mediador tardío potencial que se ha identificado
ACTIVACIÓN DE LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN
recientemente es HMGB-1.82 Los macrófagos liberan HMGB-1 hasta 8
DURANTE LA INFLAMACIÓN
horas después de la exposición a lipopolisacáridos (LPS) y persisten en el
La inflamación y la coagulación están íntimamente entrelazadas.
La cascada de la coagulación se activa durante tanto tejido

Jak-STAT
colinérgico antiinflamatorio
antiinflamatorio ruta
ruta colinérgico
agonista
citocina
receptor
ACh
central o Jak
Cerebro
Jak
PAGS
'farmacológico'
estimuladores del nervio vago Nervio vago ÿ7 nAChR PAGS
estímulo –
Hígado
Eléctrico
PAGS
nervio vago NF-ÿB

estimulador ÿSOCS3
PAGS
ÿ Gen
Bazo transcripción
ÿNF-ÿB
transcripción
agonistas ÿ7 Núcleo
subunidad ÿ7
acetilcolina
TNF receptor Antiinflamatorio
macrófago
Fig. 19.8 Vía antiinflamatoria colinérgica. La inflamación tisular envía señales aferentes al sistema nervioso central, lo que resulta en la activación de la vía
antiinflamatoria colinérgica. La liberación de acetilcolina por el nervio vago induce efectos antiinflamatorios al unirse a los receptores nicotínicos en la superficie de
los leucocitos. (Adaptado de Czura CJ y Tracey KJ. Regulación neural automática de la inmunidad. J Int Med. 2005;257:156–166; Metz CN, Tracey KJ. Se necesita
nervio para amortiguar la inflamación. Nat Immunol. 2005;6(8): 756–757; Pavlov et al. Crit Care Med. 2007; 35:1139.)
TNFa
endotelial El factor de Hageman activado desencadena una cascada de
macrófago/
monocito célula proteínas que se activan, lo que resulta en la formación de trombina.
IL-1
Activado
La vía intrínseca se activa más comúnmente por trauma tisular
proteina c
directo. Por el contrario, la vía extrínseca se inicia con la producción
Intrínseco de factor tisular. Estudios recientes indican que la vía extrínseca
factor tisular ruta Degradación es la vía de coagulación primaria que se activa durante la infección
de Va y VIIIa y la inflamación sistémica, particularmente durante la sepsis y el
factor tisular VIIa SRIS.89 El factor tisular se expresa en las superficies de tejido
ruta que normalmente no están expuestas al compartimiento vascular,
VIIIa IXa
inhibidor como los tejidos subcutáneos y el capa adventicia de vasos
Xa sanguíneos. Además, las células endoteliales y los monocitos
Se une a TF-VIIa
+
activados producen factor tisular durante los períodos de
complejo inflamación en respuesta a TNF-ÿ, IL-1, IL-6 y CRP.90 La presencia
coágulo de fibrina
Virginia
de factor tisular provoca la activación del factor VII, que luego
forma forma un complejo con el factor tisular y, en última instancia,
antitrombina provoca la formación de trombina mediante la activación de una
trombina macrófago/ serie de factores de coagulación (fig. 19.9).
tercero
monocito
Se une a la trombina
La activación de la cascada de la coagulación no solo es importante
activación
en la formación de coágulos de fibrina, sino que también tiene
efectos importantes en la respuesta proinflamatoria. Se ha
Fig. 19.9 Regulación de la cascada de la coagulación durante la inflamación.
La inflamación provoca principalmente la activación de la vía de coagulación demostrado que el factor Xa, la trombina y el complejo factor
extrínseca. tisular-VIIa provocan actividad proinflamatoria. Específicamente, la
trombina y el complejo del factor tisular VIIa pueden inducir la
producción de citocinas proinflamatorias como el TNF-ÿ por parte
de las células mononucleares y endoteliales.89 Ese efecto parece
lesión e infección. Se divide en dos vías que convergen y, en estar mediado por la unión de estos factores a los receptores
última instancia, provocan la activación de la trombina, con la activados por proteasa en la superficie. de células diana. Por lo
consiguiente escisión del fibrinógeno en fibrina (fig. tanto, la inflamación aguda provoca la activación de la cascada de
19.9). La vía intrínseca es una serie de proteínas plasmáticas que la coagulación, que luego puede potenciar aún más la respuesta inflamatoria.
son activadas por el factor de Hageman (factor XII), una proteína La activación de la cascada de la coagulación durante la
sintetizada en el hígado que se activa al unirse al colágeno, la inflamación está limitada por varios factores. Esto es importante
membrana basal o las plaquetas activadas. porque previene la inducción incontrolada de mecanismos procoagulantes.

Normal Septicemia
Proteólisis de los factores Va y VIIIa

Inflamación Trombosis
Profibrinólisis
Consumo de
Proteína C activada Proteína C
proteina c
Inhibir
citocina coágulo de fibrina
coágulo de fibrina producción formación

citocina
producción formación
Inducir
Inducir
trombomodulina
trombina trombina
endotelio
Tejido Tejido
factor factor
Fig. 19.10 La proteína C es una proteína circulante que es activada por el complejo trombina-trombomodulina en la superficie de las células endoteliales. La activación
de la proteína C desacelera la cascada de la coagulación al inactivar los factores Va y VIIIa. La proteína C activada también inhibe la producción de factor de necrosis
tumoral ÿ (TNFÿ) inducida por trombina por los monocitos al inhibir la activación de los factores de transcripción factor nuclear ÿB (NF-ÿB) y AP-1.
Los factores mejor definidos son la antitrombina, el sistema de la proteína La inhibición de la función del factor tisular inhibe la activación de la vía
C y el inhibidor de la vía del factor tisular. La antitrombina se produce en de coagulación extrínseca durante la inflamación. También se ha
el hígado y se une directamente a la trombina y la inactiva.91 La unión de demostrado que la infusión de TFPI reduce la producción de citoquinas
la antitrombina a la trombina se potencia en gran medida por la heparina proinflamatorias durante la infusión de endotoxinas en babuinos pero no
y los glicosaminoglicanos presentes en la superficie de las células en humanos.
endoteliales. En roedores, la interacción de la antitrombina con la
superficie de la célula endotelial promueve la liberación de PGI2, que
LA RESPUESTA HEMODINÁMICA
inhibe la producción de TNF-ÿ por parte de los monocitos a través de la
inhibición de la activación del factor de transcripción NF-ÿB.92 Por lo El cuadro clínico completo de la inflamación sistémica después de una
tanto, la antitrombina puede tener propiedades antiinflamatorias además lesión térmica se caracteriza por dos fases principales.
de su función en regulando la coagulación. Después de la lesión inicial, la inflamación provoca un aumento de la
permeabilidad vascular y la exudación de líquido rico en proteínas desde
La proteína C es una proteína circulante que es activada por el el compartimento vascular hacia el intersticio. Esta fuga temprana de
complejo trombina-trombomodulina en la superficie de las células líquido da como resultado hipovolemia intravascular y formación de
endoteliales (fig. 19.10). La activación de la proteína C desacelera la edema intersticial. Si el paciente es reanimado adecuadamente,
cascada de la coagulación al inactivar los factores Va y VIIIa. La proteína sobrevendrá una fase hiperdinámica que se caracteriza por una baja
C activada (APC) también inhibe la producción de TNF-ÿ inducida por resistencia vascular sistémica y un alto gasto cardíaco. Los pacientes que
trombina por los monocitos al inhibir la activación de los factores de no están bien reanimados o cuya función cardíaca está comprometida
transcripción NF-ÿB y AP-1.93 Por lo tanto, APC tiene propiedades tanto pueden no ser capaces de aumentar su gasto cardíaco en la medida
anticoagulantes como antiinflamatorias. Durante la sepsis, los niveles de necesaria para mantener la presión arterial durante estados de
APC pueden agotarse debido al consumo y la regulación negativa de la vasodilatación extensa y, por lo tanto, pueden presentar hipoperfusión
trombomodulina inducida por la inflamación. Esto da como resultado la tisular y shock. Una respuesta vascular reducida a los factores
formación descontrolada de trombina, lo que provoca una coagulación vasoconstrictores puede inhibir una intervención farmacológica exitosa y
acelerada y una mayor actividad proinflamatoria. La importancia de la los pacientes pueden desarrollar un shock irreversible. Una inyección
proteína C en la regulación de la formación de trombina durante la sepsis intravenosa en bolo de 4 ng/kg de endotoxina en voluntarios sanos imita
se demuestra por el aumento de la mortalidad en pacientes sépticos con algunos aspectos de la respuesta hemodinámica observada en pacientes
niveles bajos de APC.94 Esos hallazgos llevaron a la investigación de sépticos y víctimas de quemaduras reanimadas adecuadamente.99,100
APC como una intervención en pacientes con sepsis. Los primeros La baja resistencia vascular sistémica y el gasto cardíaco elevado también
ensayos mostraron que la terapia con APC era eficaz para mejorar la pueden inducirse en modelos animales. por infusión continua de
supervivencia en pacientes con sepsis grave.95 Sin embargo, endotoxina en dosis bajas101 o bacterias.102,103
investigaciones posteriores no demostraron un beneficio significativo.96,97
Un tercer factor importante en la regulación de la formación de trombina

es el inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI). El TFPI está presente en Cambios en el endotelio
la superficie de las células endoteliales y se une a las lipoproteínas en el Permeabilidad
plasma. El TFPI inactiva el factor tisular al formar un complejo cuaternario
con el factor tisular y el factor VIIa. El factor Xa es el cuarto componente Las lesiones por quemadura, los traumatismos y la sepsis aumentan la
del complejo.98 permeabilidad microvascular tanto en el sistema 104 como en el pulmonar .

circulaciones.105 El aumento de la permeabilidad vascular y el modelos de endotoxemia, pero en general se ha aceptado que los
edema cutáneo son características del shock por quemadura. El cambios en el flujo de líquido transvascular pulmonar en la fase 2
aumento de la permeabilidad vascular sistémica da como resultado representan cambios en la permeabilidad microvascular.
la exudación de líquido rico en proteínas desde el compartimento Los mecanismos del aumento de la permeabilidad microvascular
vascular hacia el intersticio. Esto da como resultado la pérdida de aún están en discusión.
volumen intravascular y el desarrollo concomitante de edema Las células endoteliales juegan un papel importante en la
intersticial. Si la reanimación no es rápida y adecuada, esta pérdida regulación de la permeabilidad vascular. Se ha planteado la
de volumen intravascular conducirá a hipovolemia intravascular, hipótesis de que las células endoteliales pueden contraerse ante
hipotensión y perfusión tisular inadecuada. La formación de edema la estimulación.116 Como resultado, los espacios intercelulares
intersticial grave puede conducir al desarrollo del síndrome podrían aumentar en número y/o tamaño, estableciendo el llamado
compartimental, con compromiso de la integridad neurovascular. síndrome de fuga capilar. El desarrollo del edema de alta
Los pulmones también pueden verse afectados. La formación de permeabilidad rico en proteínas se puede mejorar si se administran
edema debido a un aumento en la permeabilidad microvascular es sustancias que aumentan el contenido de células endoteliales de
una característica distintiva de la lesión pulmonar aguda. Los adenosina cíclica o monofosfato de guanosina.117,118 Sin
factores que determinan el flujo de fluido transvascular se resumen embargo, las células endoteliales no sirven simplemente como
en la ecuación de Starling Landis:106,107 objetivos durante la inflamación sistémica: contribuyen activamente
a el proceso inflamatorio en curso. La célula endotelial puede ser
JK = PAG i ) ( -ÿ ÿ ÿ
ÿ [(m.v. yo ÿ )] estimulada por endotoxina, TNF-ÿ o IL-1 para expresar selectina
v F m.v.
E, una molécula de adhesión.119 La selectina E en la superficie
donde Jv es el flujo de fluido transvascular, Kf es el coeficiente de de las células endoteliales interactúa con el complejo de selectina
filtración (medida de la permeabilidad endotelial a solutos pequeños L correspondiente en los neutrófilos polimorfonucleares. (PMN)
y agua, así como del área superficial de permeabilidad), Pmv es la para facilitar el rodamiento de estas células a lo largo del
presión hidrostática microvascular, Pi es la presión hidrostática endotelio.120 Además, las células endoteliales secretan las
intersticial, ÿ es el coeficiente de reflexión osmótica a la proteína, citocinas proinflamatorias TNF-ÿ e IL-1, que activan los PMN.
ÿmv es la presión oncótica microvascular y ÿi es la presión oncótica Existen datos contradictorios con respecto al papel de los PMN en
intersticial. SIRS. Los PMN generalmente se encuentran en el sitio de la lesión
Varios investigadores han estudiado el flujo linfático y el flujo de tisular, al que migran siguiendo un gradiente de concentración de estímulos quimio
proteína linfática después de la administración de bacterias o una Tras la estimulación, los PMN ruedan a lo largo de las células
infusión breve de 1 a 2 µg/kg de endotoxina en ovejas. En estos endoteliales y, en un paso adicional mediado por interacciones de
modelos se pueden distinguir dos fases de cambio de PMN CD18/CD11b con ICAM-1 endotelial, emigran del vaso al
permeabilidad.108 Durante la fase 1 hubo una presión hidrostática espacio intersticial. Los anticuerpos contra la cadena común
microvascular alta, definida por la ecuación de Gaar.109 CD18ÿ mostraron efectos beneficiosos en un modelo animal de
Esto se asoció con un aumento en el flujo linfático pulmonar, pero lesión pulmonar inducida por sepsis, lo que sugiere que la
la concentración de proteína linfática fue baja. Se concluyó que la emigración de PMN mediada por integrina es un proceso
alta presión hidrostática microvascular era responsable del funcionalmente importante en el desarrollo de la lesión pulmonar
aumento temprano en el flujo de líquido transvascular. Se ha aguda.121 Por otro lado, los pacientes con deficiencia de CD18
encontrado que el tromboxano A2 (TXA2) es responsable de la tiene abundantes PMN en sus espacios alveolares, y el anticuerpo
vasoconstricción que causa aumentos locales en la presión monoclonal 60.3 fue ineficaz para bloquear completamente la
hidrostática. Por lo tanto, no sorprende que la administración del migración de PMN al pulmón en una serie de condiciones.122
inhibidor de la tromboxano sintetasa OKY046 impidiera el aumento Hemos encontrado que en la endotoxemia crónica hay pocos PMN
del flujo linfático durante la fase 1.110 Ese efecto también se en el pulmón pero numerosos macrófagos.
observó después del bloqueo de la ciclooxigenasa por el Los PMN y los macrófagos activados liberan radicales libres de
ibuprofeno.111 La formación temprana de edema en el sitio de la oxígeno y proteasas en los sitios de inflamación. Esos procesos
lesión por quemadura podría deberse a una mecanismo diferente. parecen ser funcionalmente importantes en el desarrollo de la
Los datos sugieren que podría ocurrir una marcada caída en la permeabilidad vascular porque la administración de captadores de
presión hidrostática intersticial en el tejido lesionado, lo que podría radicales libres de oxígeno y antiproteasas demostró ser útil para
explicar el inicio inmediato de la formación de edema después de disminuir la acumulación de edema después del desafío con
la lesión térmica.112,113 Estos cambios podrían ser el resultado endotoxinas.123 Sin embargo, los macrófagos también liberan
de una inhibición de la unión de la integrina ÿ1 de los fibroblastos proteasas y radicales de oxígeno, que ya son presente en el tejido,
al colágeno. y por monocitos que migran a los sitios de inflamación. La
Durante la fase 2, el flujo linfático continúa siendo alto. depleción de granulocitos por el antisuero anti-PMN o por el
Sin embargo, la concentración de proteínas linfáticas aumenta tratamiento con mostaza nitrogenada no impidió los cambios en la
considerablemente y la presión de la arteria pulmonar solo aumenta permeabilidad microvascular después de la administración de
levemente.108 El gradiente de presión oncótica entre la endotoxina.124,125 Además, los pacientes con deficiencia de
microvasculatura y el espacio intersticial se reduce durante ese PMN todavía desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda
período.114 Estos datos juntos sugieren que la permeabilidad del (SDRA) asociado con sepsis.126,127 Por otro lado, el tratamiento
endotelio pulmonar a las proteínas aumenta en la fase 2. De de ovejas o cabras con hidroxi urea, que es otro compuesto
hecho, el coeficiente de reflexión para la proteína total cayó de utilizado para reducir los granulocitos, fue eficaz y disminuyó la
0,73 a 0,58, con cambios respectivos en los coeficientes de acumulación de líquido en el pulmón después de la exposición a
reflexión para albúmina (0,66 a 0,5), IgG (0,76 a 0,64) e IgM (0,91 endotoxinas.128 Sin embargo, la urea elimina los radicales libres,
a 0,83) después de 4 horas de sepsis por Escherichia coli en lo que podría explicar su eficacia.129 A medida que la respuesta
ovejas.115 La confirmación de esta hipótesis es aún pendiente en inflamatoria se vuelve crónica, muchos

se han liberado mediadores y más de un mecanismo puede ser

PERMEABILIDAD EPITELIAL AUMENTADA
responsable de la fuga capilar.
Se ha investigado ampliamente el papel de los metabolitos del ácido Los cambios de permeabilidad durante la inflamación sistémica no se
araquidónico para facilitar el aumento de la permeabilidad vascular. La limitan al endotelio. Se ha observado pérdida de la función de barrera
administración del inhibidor de la tromboxano sintetasa OKY046 no epitelial tanto en el pulmón como en el intestino. La administración de
solo redujo el flujo de líquido transvascular en la fase 1, sino que 2–4 ng/kg de endotoxina a voluntarios humanos sanos aumentó la
también fue eficaz en la fase 2 después de la provocación con capacidad de permeabilidad del epitelio alveolar a la molécula de 492
endotoxinas.110 Este hallazgo sugiere que los tromboxanos participan Da [99mTc] dietilentriamina pentaacetato (DTPA) inhalada 3 horas
en las alteraciones de la permeabilidad durante la inflamación después de haber administrado la endotoxina.100 Los voluntarios
sistémica. Los radicales libres de oxígeno también pueden aumentar humanos demostraron una mayor permeabilidad epitelial intestinal .
la permeabilidad microvascular, tanto por la activación de la contracción permeabilidad a manitol/lactulosa.140
de las células endoteliales como por el daño de la membrana de las células La
endoteliales.
translocación bacteriana ocurrió durante la endotoxemia,141
Se ha demostrado que OKY046 revierte la lesión pulmonar inducida lesión térmica142 y politraumatismo con shock hemorrágico143. Esto
por radicales libres de oxígeno.130,131 Por otro lado, la inhibición de bien podría interpretarse como una pérdida de la función de barrera
la ciclooxigenasa no afectó el flujo de líquido transvascular durante la intestinal. No obstante hay que tener en cuenta que la permeabilidad
fase 2, aunque el tromboxano A2 es un metabolito de la epitelial a moléculas como la lactulosa/
ciclooxigenasa.111 Esta discrepancia aún no se explica; sin embargo, el manitol y la translocación bacteriana no necesariamente se
la prostaciclina se eleva después de la administración de endotoxinas relacionan entre sí. El epitelio también podría lesionarse por isquemia-
y este material tiene muchas acciones que contrarrestan las acciones reperfusión.144 Además de los cambios en la permeabilidad vascular,
del tromboxano. La administración de un inhibidor de la ciclooxigenasa la lesión por quemadura también causa alteraciones marcadas en el
evitará la liberación de este saludable eicosanoide. tono vascular y la función miocárdica que se caracterizan por una
El TNF-ÿ es uno de los primeros mediadores en la inflamación variedad de alteraciones temporales.
sistémica. Se ha informado que está elevado durante la sepsis y la
endotoxemia después de un shock hemorrágico o una lesión térmica.
Se considera que es uno de los mediadores más importantes de la El estado hiperdinámico
cascada porque tiene el potencial de estimular o potenciar la mayoría
de los pasos de la respuesta inflamatoria. Además, la administración La infusión continua de endotoxina en ovejas y cerdos da como
de TNF-ÿ recombinante humano en el modelo crónico de oveja resultado una circulación hiperdinámica.145,146 Además de una baja
reprodujo la mayoría de los efectos de la endotoxemia, incluidas las resistencia vascular sistémica y un alto gasto cardíaco con una presión
alteraciones en la permeabilidad microvascular pulmonar.132,133 El arterial media ligeramente disminuida, la respuesta hiperdinámica se
TNF-ÿ también induce la secreción de PAF, que es otro mediador caracteriza además por una hiporrespuesta de los vasos aislados a
temprano de la inflamación sistémica. PAF provoca un aumento en el los vasoconstrictores. y una fracción de cortocircuito pulmonar
flujo linfático pulmonar y la permeabilidad a la proteína cuando se aumentada en presencia de una vasoconstricción hipóxica pulmonar
infunde en ovejas conscientes.134 La administración de un antagonista reducida.145,147–149 El alto gasto cardíaco se debe a la baja
de PAF abolió la respuesta cardiopulmonar que ocurre durante la fase resistencia vascular sistémica y al aumento de la frecuencia
1 y la atenuó durante la fase 2. Sin embargo, PAF no tuvo efectos cardíaca.150,151 Paradójicamente, la función miocárdica está
directos. efecto sobre las células endoteliales. Esto sugiere que deprimida durante la sepsis y en pacientes con quemaduras graves .
probablemente aumenta la permeabilidad microvascular a través de .152,153 La causa subyacente del deterioro de la función miocárdica
otros mecanismos, como su efecto de cebado sobre los PMN.135,136 no se comprende por completo. Sin embargo, los informes indican que
los mediadores proinflamatorios como TNF-ÿ, IL-1, IL-6 y el óxido
Si los pacientes quemados son reanimados adecuadamente, lo más nítrico (NO) contribuyen a esta alteración.153,154 El tratamiento de la
común es que entren en una fase caracterizada por una función función miocárdica durante la sepsis y después del trauma por
cardiovascular hiperdinámica. La respuesta cardiovascular quemadura es una consideración importante. eración en el manejo
hiperdinámica se asocia con cambios profundos en el flujo de líquido hemodinámico general. La combinación de disfunción miocárdica y
transvascular pulmonar en el modelo ovino de endotoxemia aumento de la resistencia vascular pulmonar es una causa probable
continua.104,137 La concentración de proteína linfática disminuyó de insuficiencia cardíaca derecha en pacientes pediátricos con
gradualmente después de la fase 2 y después de 24 horas de quemaduras. Las opciones de tratamiento incluyen dobutamina e
endotoxemia, el coeficiente de reflexión de la proteína estaba al inicio. inhibidores de la fosfodiesterasa como la milrinona.
nivel, mientras que el flujo linfático seguía siendo alto. La campaña Surviving Sepsis Campaign recomienda la dobutamina
La presión hidrostática microvascular, evaluada por la técnica de como agente de primera línea para el tratamiento de la hipotensión y
Holloway, no fue significativamente diferente de la línea de base.138 la hipoperfusión en pacientes pediátricos con sepsis, especialmente
El elevado flujo de líquido transvascular se atribuyó a un alto coeficiente cuando existe disfunción miocárdica.81
de filtración. Un aumento tanto en el área de superficie perfundida El NO ha sido implicado como mediador de la vasodilatación
como en el número de poros podría haber contribuido al cambio en la sistémica y la depresión miocárdica durante la sepsis y después de
filtración. Las inyecciones repetidas de endotoxina también redujeron una lesión por quemadura importante. El NO se puede sintetizar a
la producción subsiguiente de linfa pulmonar en respuesta a la partir de su precursor L-arginina mediante tres enzimas diferentes (fig. 19.11). los
endotoxina.132 Estos cambios en el flujo linfático pulmonar se Las óxido nítrico sintasas (NOS) constitutivas dependientes de calcio,
asociaron con elevaciones en la endotelina y el péptido natriurético como la NOS endotelial (eNOS) y la NOS neuronal (nNOS), son
auricular.138,139 Sin embargo, estudios adicionales deben determinar responsables de la liberación basal de NO, que parece desempeñar
si estos factores afectan los cambios microvasculares pulmonares un papel importante en la regulación del tono vascular en condiciones
durante las últimas fases de la sepsis y falla multiorgánica. fisiológicas. Los datos in vitro sugieren que estas enzimas podrían
inactivarse poco tiempo después

NO macrófago
Afluencia de calcio NO
y eNOS -
NO2 + OH- ÿ O2 + NO
activación
eNOS
Microbio
Activación
endotelial eNOS
estímulo
estímulo
endotelio citotoxicidad
Fig. 19.11 El óxido nítrico es un mediador importante de la vasodilatación inducida por la inflamación, la depresión miocárdica y la lesión de órganos. La síntesis de óxido nítrico
está mediada por tres isoformas principales de óxido nítrico sintasa (NOS).
administración de endotoxina, lo que explica algunos de los contribuyen al SIRS después de una lesión por quemadura grave.
fenómenos vasoconstrictores observados en las fases 1 y 2.155 La Los aumentos generalizados de la permeabilidad microvascular
NOS inducible (iNOS) es la principal isoforma de NOS inducida provocan hipovolemia intravascular y edema intersticial, lo que
durante la inflamación aguda. Dependiendo de la especie, las dificulta la difusión de oxígeno al tejido. El flujo sanguíneo puede
células que producen la NOS inducible al ser estimuladas por volverse mal distribuido debido a una pérdida de la función
endotoxinas, TNF-ÿ, IL-1 o IFN-ÿ incluyen macrófagos, células del vasoreguladora y como resultado de una microtrombosis
músculo liso vascular y endotelio vascular.156 El NO es un gas generalizada. La utilización de oxígeno también parece estar
lipofílico que puede entrar fácilmente células del músculo liso alterada. El daño celular hipóxico resultante promueve aún más la
vascular donde estimula la guanilato ciclasa soluble para sintetizar disfunción orgánica. Los radicales libres de oxígeno, el peroxinitrito
monofosfato de guanosina cíclico (cGMP).157,158 y las citocinas también parecen contribuir al daño tisular y la
Los altos niveles de cGMP estimulan a las células a reducir su disfunción orgánica. A pesar de una mejor comprensión de los
concentración de Ca2+ intracelular . Esto conduce a dilatación mecanismos celulares y moleculares subyacentes al SIRS, la
vascular e hiporreactividad a los vasoconstrictores. La administración respuesta inflamatoria no es actualmente una opción de tratamiento
de un inhibidor de NOS a seres humanos sépticos ya ovejas eficaz para los pacientes con SIRS inducido por quemaduras. El
endotoxémicas aumenta su resistencia vascular y restablece su tratamiento es de sostén e incluye la reanimación adecuada con
capacidad de respuesta a los vasoconstrictores.159–161 En líquidos, el uso apropiado de fármacos vasoactivos, el apoyo de los
general, parece que el NO es un mediador importante de las sistemas de órganos que fallan, la escisión del tejido necrótico y el
alteraciones vasculares inducidas por SIRS. Sin embargo, la tratamiento de la infección con antibióticos.
administración de inhibidores de la NOS en humanos no ha
mejorado el resultado general durante la sepsis o el SIRS. Por lo Referencias completas disponibles en línea en http://
tanto, los mecanismos por los cuales el NO altera la función vascular www.expertconsult.inkling.com
durante el SIRS en humanos requieren mayor investigación.
El peroxinitrito es un factor adicional asociado con el NO que Otras lecturas
parece contribuir a la patología inducida por SIRS. El peroxinitrito dos Santos CC, Gattas DJ, Tsoporis JN, et al. La depresión miocárdica inducida por
es un radical libre que se genera a través de interacciones de NO y sepsis se asocia con cambios transcripcionales en el metabolismo energético y genes
relacionados con la contracción: un enfoque fisiológico y basado en la expresión
radicales libres de oxígeno durante períodos de inflamación severa génica. Crit Care Med. 2010;38:894-902.
y se sabe que causa daño celular y disfunción orgánica en modelos Goldstein B, Giroir B, Randolph A. Conferencia internacional de consenso sobre sepsis
experimentales de quemaduras.162,163 El tratamiento de ovejas pediátrica: definiciones de sepsis y disfunción orgánica en pediatría.
quemadas con un catalizador de degradación de peroxinitrito ha Pediatr Crit Care Med. 2005;6(1):2-8.
Muckart DJ, Bhagwanjee S. American College of Chest Physicians/Society of Crit Care
sido Se ha demostrado que reduce la lesión pulmonar en un modelo
Med Consensus Conference definiciones del síndrome de respuesta inflamatoria
ovino de quemaduras y lesiones por inhalación de humo.164 Por lo sistémica y trastornos afines en relación con pacientes con lesiones críticas. Crit Care
tanto, el peroxinitrito parece ser un mediador importante de la lesión Med. 1997;25(11):1789-1795.
de órganos durante los períodos de inflamación sistémica. Sin Szabó C, Módis K. Funciones fisiopatológicas del peroxinitrito en la circulación
choque. Choque. 2010;34(suplemento 1):4-14.
embargo, se necesita más investigación para determinar la eficacia
Westphal M, Enkhbaatar P, Schmalstieg FC, et al. La inhibición de la sintasa de óxido
de los enfoques de tratamiento destinados a promover la nítrico neuronal atenúa las disfunciones cardiopulmonares después de una lesión
degradación y neutralización del peroxinitrito en el entorno clínico. combinada por inhalación de humo y quemaduras en ovejas. Crit Care Med.
2008;36:1196-1204.
Conclusión
Las lesiones por quemadura, la lesión por isquemia-reperfusión
asociada, la presencia de tejido necrótico y la sepsis son eventos que


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Trauma MOF ICC

sin complicaciones Resultados complicados

Cuadro 19.2 Mediadores de citocinas y quimiocinas de la inflamación sistémica

Necrosis tumoral 17kDa Monocitos, macrófagos, linfocitos T neutrófilo Activación (inflamación)

Interleucina-1 (IL-1) 17kDa Monocitos, macrófagos células T Activación (inflamación)

Interleucina-8 (IL-8) 10kDa Monocitos, macrófagos, células neutrófilos Quimiotaxis, activación

Interferón-ÿ (IFN-ÿ) 21–24 kDa Células T, células NK Macrófagos Activación (inflamación)

Interleucina-12 (IL-12) 70kDa Macrófagos Células T, células B, células NK Activación, diferenciación

interleucina-18 Macrófagos Células T, células NK Activación, diferenciación

IL-10 Monocitos/linfocitos Th2, mastocitos, Macrófagos Linfocitos Inhibición, regulación de activación

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bacteriana.39 Por lo tanto, se cree que IFN-ÿ es un factor importante

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inflamación está regulada a nivel transcripcional. Algunos de los OTRAS QUIMIOQUINAS

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