Sistema de Complemento: Tres vías de activación

(clásica, alternativa y la de las lectinas.)

(Complement System: Three activation pathways; classical,
alternative and lectin.)

1
 RESUMEN

Introducción: El sistema de complemento es un sistema funcional de proteínas plasmáticas y

una pequeña proporción de proteínas de membrana que interaccionan unas con otras de una
forma regulada y participan en varias de las funciones efectoras de la inmunidad natural y
adquirida y mediante tres vías este se activa. Objetivo: identificar las características y
funciones del sistema de complemento y de sus vías de activación. Método: En la presente
revisión bibliográfica, se realizó una búsqueda sistemática de 16 artículos científicos, utilizando
bases de datos, repositorios de universidad y libros. Por medio de la metodología de tipo
descriptiva. Discusión: El sistema complemento está conformado por varias proteínas
plasmáticas sintetizados en el hígado y los macrófagos. En el proceso de activación para que
este sea efectivo se crea una barrera proteica. Además, tiene tres vías de activación: la vía
clásica que se activa por anticuerpos junto a antígenos, la vía alterna que al encontrarse en las
superficies microbianas antígenos esta se activa, la vía de la lectina, activada por una lectina
plasmática que se une a manosas. La activación del complemento se inhibe mediante
proteínas reguladoras que están presentes en las células del huésped y ausentes en los
microorganismos. Conclusión: Este sistema es uno de los sistemas de defensa más antiguos
que cumple un rol fundamental en la inmunidad, constituyendo un puente entre la inmunidad
innata y la adaptativa, por lo que protege contra infecciones de baterías. Teniendo en cuenta
que en ocasiones su activación produce procesos inflamatorios dañinos al hospedero que
causan numerosas enfermedades.

Palabras Clave: Complemento, Vías, Clásicas, Lectinas, Alterna.

ABSTRACT

Introduction: The complement system is a functional system of plasma proteins and a small
proportion of membrane proteins that interact with each other in a regulated manner and
participate in several of the effector functions of natural and acquired immunity and through
three pathways this is activated. Objective: to identify the characteristics and functions of the
complement system and its activation pathways. Method: In the present bibliographic review,
a systematic search of 16 scientific articles was carried out, using databases, university
repositories and books. By means of a descriptive methodology. Discussion: The complement
system is composed of several plasma proteins synthesized in the liver and macrophages. In
the activation process, a protein barrier is created for it to be effective. In addition, it has three
activation pathways: the classical pathway that is activated by antibodies together with
antigens, the alternate pathway that is activated when antigens are found on microbial
surfaces, and the lectin pathway, activated by a plasma lectin that binds to mannoses.
Complement activation is inhibited by regulatory proteins that are present in host cells and
absent in microorganisms. Conclusion: This system is one of the oldest defense systems that
plays a fundamental role in immunity, constituting a bridge between innate and adaptive
immunity, thus protecting against battery infections. Taking into account that sometimes its
activation produces inflammatory processes harmful to the host that cause numerous
diseases.

Keywords: Complement, Complement, Pathways, Classical, Lectins, Alternative.

2
 1. Introducción El objetivo de la presente revisión bibliográfica
es identificar las características y funciones del
El descubrimiento del sistema del
sistema de complemento y de sus vías de
complemento surgió de las observaciones que
activación.
realizaron Butchner y Pfeiffer y tiempo
después, Bordet, dando como resultado lo 2. Metodología
que se conoce en la actualidad, donde este
En la presente revisión bibliográfica, se realizó
actúa como un puente entre la inmunidad
una búsqueda sistemática de 16 artículos
innata y la adquirida, haciendo parte de una
científicos, utilizando las bases de datos Scielo,
de las primeras líneas de defensa contra las
Redalyc, PubMed, Elsevier y repositorios de
infecciones. (1)
universidades, además de la utilización de
Está constituido por más de 25 proteínas que varios libros, trabajos de investigación e
circulan por la sangre y los fluidos tisulares. informes, en donde se describe las
Varias de estas proteinas mencionadas se características más relevantes del sistema de
encuentran inactivas, en respuesta al complemento, las vías de activación y
reconocimiento de componentes moleculares elementos que las comprenden. La
en los microorganismos, seguidamente por metodología a utilizar en este trabajo es de
medio de una cascada enzimática se pueden tipo descriptiva.
activar, lo que favorece a la fragmentación y
activación de la siguiente proteína de la ruta.
(1,2)
3. Discusión

En la actualidad, el sistema de complemento

Las proteínas plasmáticas que conforman este
está conformado por una serie de proteínas
sistema tienen la función efectora, o
séricas y estas están unidas a la membrana
reguladora, y proteínas de superficie celular
celular de algunos leucocitos, así como a
con función de receptor o reguladoras, donde
células del revestimiento que funcionan como
permite la destrucción de microorganismos
alarma e instrumento de defensa a los
directamente a través de la formación de un
sistemas de defensa del hospedador tanto
complejo de ataque a la membrana, o
innatos como adaptativos, donde las cascadas
indirectamente promoviendo la fagocitosis. (1)
proteolíticas regulan a estas proteínas. (1)
Además, el Sistema de Complemento puede
ser activado a través de tres vías: clásica,
alternativa y la de las lectinas. Las activaciones 3.1. Funciones
de estas causan la activación de C3, su
Dentro de las funciones más conocidas que
fragmentación, C3b que actúa como opsonina,
cumple este sistema se encuentra la
y otro pequeño, C3a que promueve la
opsonización (El fragmento C3b se fija
inflamación. C3 activado puede promover
covalentemente a grupos –OH y –NH2 libres
la vía lítica, que es capaz de dañar las
presentes en la superficie de diferentes
membranas plasmáticas de las células y
células y microorganismos) y eliminación de
algunas bacterias. C5a, producida en este
patógenos, así como la retirada de restos
proceso, atrae macrófagos, neutrófilos y
apoptóticos, complejos inmunes de la
algunos mastocitos. (1,2)
circulación y Quimiotaxis (proceso por el cual
se genera el movimiento de una célula dirigida

3
por un gradiente de concentración química. fagocitosis y la inducción de una respuesta
Esta respuesta producida generada en los inflamatoria capaz de combatir la infección. (4)
movimientos de los linfocitos). (3)
Tabla 1 Proteínas del Sistema de Complemento.
Además, presenta un papel importante en la
Vía Vía de la
modulación de la respuesta inmune
Clásica lectina Vía Alterna Vía Lítica
adaptativa y en gran número de procesos
Proteínas C3, Factores
homeostáticos no relacionados con la defensa
de B y D*
frente a infecciones. También, el
Activación Proteína Properdina
complemento está implicado en algunas
C1 qrs, de unión (P) C5, C6,
enfermedades por abundancia, falta de C2, C3, C4 (MBP), Factores I* y C7, C8,
activación o regulación incorrecta. (2,3) serina H, factor C9
Proteínas proteasa acelerador
Otras de las funciones son: favorecer al
de asociada del Proteína
transporte e inactivación de complejos
control: (MASP, decaimiento S
inmunes y la eliminación de cuerpos C1-INH, MASP2) (DAF),
apoptóticos, la liberación de péptidos C4-BP Receptor del
quimiotácticos que atraen PMNs, activación complemento
de la fagocitosis, amplificación de la 1 (CRI),etc.
inflamación, lisis de células o bacterias por Los componentes subrayados tienen actividad
daño a la membrana. favorece el transporte e enzimática cuando son activados.
Los componentes marcados con asterisco tienen
inactivación de complejos inmunes y la
actividad enzimática en su forma.
eliminación de cuerpos apoptóticos (1) Fuente: Kunkel, D. Microbiología e Inmunología, 2012.

3.2. Vías de activación 3.2.1. Vía Clásica

Las proteínas del complemento (Tabla 1) Esta vía comienza cuando el anticuerpo se une
reaccionan según tres vías que son: la vía a la superficie celular y termina con la lisis de
clásica, depende de complejos antígeno- la célula. Las proteínas de esta vía son
anticuerpo; la vía alterna, iniciada por designadas de C1 a C9. El complejo C1 es un
sustancias de diversa naturaleza química sensor de patógenos que puede interactuar
localizadas sobre la superficie de con algunos patógenos, pero también con
microorganismos y la vía de la lectina anticuerpos. Por tanto, la vía clásica tiene una
enlazadora de la proteína manosa (MBL, función en la inmunidad innata y también en
manose-binding lectin), conocida también la inmunidad adaptativa. (5) Posteriormente se
como vía clásica independiente de evidenció que no existe un orden secuencial
anticuerpos. (4) entre éstas en la reacción, ya que C1 es
seguido por C4, C2, C3 y C5, con recuperación
Las proteínas del complemento interaccionan
de la secuencia de C6 a C9. (5,6) La vía clásica de
entre sí de maneras concretas a través de
activación del complemento incluye los
distintas vías de activación, cuya consecuencia
siguientes componentes como se indica en la
final es la muerte del patógeno. Este objetivo
(Ilustración 1):
se alcanza mediante la facilitación de la

4
1. Complejos antígeno-anticuerpo: los diversos. Cada complejo enzimático
antígenos pueden ser solubles o activado cambia a varias moléculas de
particulados, los anticuerpos tienen componentes finales que sirve de
que ser de las clases IgM e IgG sustrato, de manera que la activación
(excepto IgG4). (6,7) Hay que tener en de una sola molécula de C1 culmina
cuenta que los Acs IgM son los con la activación de cientos de miles
mejores activadores por tener cinco de moléculas de los últimos
sitios de reconocimiento de Ags en componentes del complemento en un
una única molécula. fenómeno biológico de activación en
2. C1, el componente de reconocimiento: cascada” (6)
La activación del complemento se 4. Complejo de ataque a la membrana
inicia cuando dos o más fragmentos Fc MAC: Está formado por los
de los anticuerpos en los complejos componentes C5b, C6, C7, C8 y un
inmunes reaccionan con el polímero de C9. En los eritrocitos, la
componente C1; la interacción ocurre formación del MAC ocurre cuando el
a través del subcomponente C1q, complejo C5b6 interacciona con
requiriendo para ello al menos una fosfolípidos, gangliósidos y ácido
molécula de IgM o dos moléculas de siálico de la membrana celular. Esto
IgG. (6,7) provoca alteraciones en la estructura
3. Enzimas del complemento: “C1 está de la membrana que facilitan la
formada por 3 subcomponentes: una penetración parcial de C8 y la
molécula de C1q, dos de C1r y dos de polimerización e inserción de C9. (6)
C1s, unidas entre sí por iones de
Ilustración 1 Proceso de activación de la Vía
calcio). Al activarse las Cr1 y C1s Clásica
adquieren actividad de proteasa. C1r
actúa sobre C1s y, C1s sobre C4 y C2,
sus sustratos moleculares. Los
productos formados son C4b, C2a y
dos péptidos pequeños (C4a y C2b).
C4b se une firmemente a la superficie
del antígeno e incluso al anticuerpo, y
junto con C2a, en presencia de
magnesio, forman un complejo
enzimático con actividad de C3
convertasa. La C3 convertasa hidroliza
a C3, generando C3b y C3a. El
fragmento C3b se une a la C3-
convertasa dando origen a la
convertasa de C5 (C4b2a3b), la cual
hidroliza a C5 produciendo un
fragmento grande (C5b) y un péptido
pequeño (C5a). C3a y C5a son
Fuente: Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. &
péptidos con efectos biológicos
Palacios R, 2007.

5
 3.2.2. Vía Alterna especialmente las del complejo enzimático
C3bBb o C3 convertasa de la vía alternativa y
La vía alterna o alternativa está formada por
prolonga su vida media a 30 minutos. La
cuatro proteínas séricas, que son: C3, Factor B,
actividad convertasa del complejo C3bBb
Factor D y la Properdina. A través de
genera C3bBb3b que tiene actividad
constituyentes de la superficie celular que son
convertasa C5, análoga a la del complejo
extraños para el organismo se activa. Por
C4b2b3b de la vía clásica. El complejo
ejemplo, los componentes de las membranas
C3bBb3b rompe al C5 en C5a y C5b, que se
bacterianas pueden activar la vía alternativa.
(7)
une a la superficie antigénica. (8-10)
y cumplir las diferentes funciones como se
muestra en la (Tabla 2). Las convertasas de C3 de la vía alternativa
tienen una vida media corta por sí mismas. Sin
Se inicia por la unión covalente de una
embargo, pueden estabilizarse mediante su
cantidad pequeña de C3b a los grupos
unión a la proteína plasmática denominada
hidroxilo de los carbohidratos y proteínas
properdina o factor P. La properdina se
presentes en la superficie bacteriana; este C3b
sintetiza en los neutrófilos, que la almacenen
es visible por una ruptura continua del C3 en
en sus gránulos secundarios para liberarlas
el plasma. En el suero se está produciendo
cuando se activan ante la presencia de
continuamente una activación limitada que
patógenos. (9)
produce pequeñas cantidades de C3b. (8-10)

El C3 sérico tiene un puente tioéster inestable

que está sujeto a un proceso lento de Tabla 2 Funciones de las proteínas generadas por la vía
alterna
hidrólisis espontánea dando lugar al C3a y al
C3b. Pero como este C3b * está en fase fluida, Proteína o Fragmento Función
la mayor parte de él se hidroliza por agua y se factor
inactiva. El fragmento C3b, necesario para la C3a Anafilotoxina
formación de la C3 convertasa, uniendose
manera inespecífica a la superficie celular de C3 C3b Se une a
una bacteria o a una partícula vírica, pudiendo antígenos,
activar el complemento sobre la membrana de osponina y forma
células propias, se inicia el bucle de parte de la
amplificación de la ruta alternativa. (8-10) convertasa de C3 y
El C3b unido puede enlazar a través de un C5.
puente dependiente de Mg2+ el factor B. La Ba
unión al C3b muestra un sitio en el factor B
que sirve de sustrato a una proteína llamada Factor B Bb Enzima que se une
factor D, éste rompe un fragmento (Ba) que a C3b y forma
difunde formándose así el C3bBb. Este parte de las
complejo es análogo al C4b2a de la vía clásica. convertasas de C3
La convertasa C3bBb tiene una vida media de y C5.
solo 5 minutos, al menos que se una a la
Properdina o factor P que estabiliza las
interacciones proteína-proteína,

6
 Degrada el factor B 4.2.4. Vía Lítica o Final
Factor D D en Ba y Bb, unido a
La formación de las convertasas de C3 es el
C3b.
punto de convergencia de las tres vías de
activación del complemento. En adelante, la
Factor P o P Estabiliza la
convertasa de la vía clásica y de las lectinas
Properdina convertasa de C3
(C4b2b), y la convertasa de la vía alternativa
(C3bBb), inician una serie de eventos comunes
Fuente: Morgollón N, Rotonfo S, Dos Santos C y Sánchez que, en su conjunto se denominan vía lítica o
A, 2020.
vía final común. (13) La vía final común permite
la formación de un complejo de ataque a la
membrana (MAC), que produce un poro en la
4.2.3. Vía de las lectinas
bicapa lipídica del patógeno, alterando su
Es uno en el estudio del complemento. Fue integridad y dando lugar a un shock osmótico
descubierta a través de una C-lectina (proteína que produce la muerte del microorganismo.
(14)
que contiene 3 dominios globulares
dependiente de calcio, denominada MBL),
Ilustración 2 Formación de la convertasa de C5
esta se enlaza a ciertos carbohidratos que
están en algunos microorganismos. (11) Sus 3
dominios son uno con cisteína amino-
terminal, un dominio intermedio parecido a la
colágena y una región carboxilo terminal a
través de la cual interacciona con
carbohidratos MBL y se enlaza a polisacáridos
con azúcares neutros como manosa,
Nacetilglucosamina, N-acetil, manosamina,
fucosa, maltosa y glucosa a través de su
dominio CRD en forma dependiente de iones
calcio. (11,12) Esta proteína contiene dos
proteasas con serina conocidas como MASP1 y
MASP2 (mannose associated serine proteases
1 and 2), las cuales son a su vez funcional y
estructuralmente similares a C1r y C1s,
respectivamente. Las proteínas MASP-1 y
MASP-2 activadas por la proteína MBL unida a
azúcares actúan sobre C4 y C2 para formar la
C3 convertasa C4b2a. Este complejo escinde a
C3, y éste se une a las convertasas C5 de las
vías alterna y clásica, después, el nuevo
complejo resultante C4bC2aC3b, activa C5
produciendo C5b y C5a; de aquí en adelante la
activación del resto de los componentes del
complemento (C6, C7, C8 y C9) ocurre como Fuente: Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez
en las vías clásica y alterna. (11,12) E., 2011.

7
 El primer paso para la formación del MAC es 1. Factor acelerador de la degradación
la formación de las convertasas de C5. La DAF impide el ensamblaje de las dos
convertasa de C5 de la vía clásica y de las C3 convertasas, al promover la
lectinas se forma por la unión de C3b a C4b2, disociación de C2b y C4b y de Bb y
que da lugar a C4b2b3b como se muestra en C3b. Esta proteína se encuentra en la
la Ilustración 2. La convertasa de C5 de la vía superficie de todas las células
alternativa se forma por la unión de C3b a sanguíneas periféricas, así como en
C3bBb, que da lugar a C3bBb3b (o C3b2Bb). muchas otras células, se fija a la
Cualquiera de las convertasas de C5 puede membrana mediante la unión de su
unir e hidrolizar C5 gracias al sitio de unión extremo carboxílico al
disponible para ello en C3b y a la actividad glucosilfosfatidilinositol (GPI).
serinprotasa de C2b o Bb. A partir de esta
reacción se produce C5a y C5b. A partir de 2. Cofactor proteico de membrana MCP
este punto, el resto de componentes se es una proteína integral de membrana
añaden en serie. (14) que actúa como cofactor en la
inactivación proteolítica de C4b y C3b.
Está en las mismas células y tejidos
3.3. Proteínas plasmáticas reguladoras que el DAF, pero carece de actividad
aceleradora de la degradación. Su
1. C1 INH exclusivo de C, cuando aún no función se complementa con DAF y
se ha asociado a los complejos Ac-Ag, corresponden a las funciones de C4bp
y rápida disociación de sus y H, sin embargo, éstas inactivan a
subcomponentes (C1s, C1r y C1q) C3b y C4b cuando se encuentran
2. Proteína fijadora de C4b o inhibidor unidas a dicha células. (16)
C4bp actúa como cofactor, es capaz
de disociar el C2b que se haya unido
3.5. Papel del complemento en la
previamente a C4b.
enfermedad
3. Factor H, análogo de C4bp, pero actúa
sobre C3b y las convertasas que
contienen C3b. Provoca la disociación
de C3b y B, tanto en la C3 como en la El sistema del complemento juega un papel
C5 convertasa, y actúa como cofactor crítico en la inflamación y defensa contra
del factor 1. algunas infecciones bacterianas. Además,
4. Factor 1 Serin proteasa que divide e puede activarse tras trasfusiones sanguíneas
inactiva C3b y C4b, en presencia de incompatibles, y durante las respuestas
cofactores inmunitarias dañinas que acompañan a las
5. Proteína S se une a los complejos enfermedades autoinmunitarias. Las
C5b67 e impide que se inserten en las deficiencias individuales de los componentes
membranas celulares. del complemento o los inhibidores del
sistema, pueden dar lugar a una gran variedad
de patologías (Tabla 3), lo que indica su
importancia en la protección frente a la
3.4. Proteínas reguladoras de las
enfermedad.
membranas celulares

8
 Tabla 3 Enfermedades asociadas con deficiencias en el activarse. Con carácter general, cada proteína
complemento
del sistema de complemento es activada por
Deficiencia Enfermedad otra proteína del sistema. Las cascadas de
proteólisis generadas son el inicio de las vías
C3 y factor B Infecciones bacterianas de activación, y son las responsables de la
graves generación de los componentes efectores del
complemento.

C3b-INA, C6 y C8 Infecciones por

Neissaria graves

Deficiencia de los Lupus sistémico Conflicto de interés

componentes C eritomatoso (SLE),
No existe conflicto de interes
tempranos, C1, C4 glomerulonefritis y
y C2. polimiositis. 5. Referencias bibliográficas

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https://sisbib.unmsm.edu.pe/BVRevis
tas/rmv/v04n1/pdf/a08v4n1.pdf
4. Conclusión 3. Alarcón E. El Sistema del
En conclusión, el sistema de complemento es Complemento: Describiendo su
uno de los sistemas de defensa más antiguos historia, funciones y nomenclatura.
que cumple un rol fundamental en la 2020; 1(1): pp. 1-31. Disponible en:
inmunidad, constituyendo un puente entre la https://www.researchgate.net/public
inmunidad innata y la adaptativa, por lo que ation/344066561_El_Sistema_del_Co
protege contra infecciones de baterías y mplemento_Describiendo_su_histori
además elimina complejos inmunes y de a_funciones_y_nomenclatura
productos de la inflamación. Hay que tener en 4. Molina R, Alvarez A, Pérez L, Díaz L, et
cuenta que en ocasiones su activación al. Evaluación de la actividad del
produce procesos inflamatorios dañinos al complemento por las vías clásica y
hospedero que causan numerosas alterna y concentración de C3 y C4 en
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10