La Cicatrización

La cicatrización es un proceso biológico encaminado a la reparación

correcta de las heridas, por medio de reacciones e interacciones celulares,
cuya proliferación y diferenciación esta mediada por citoquinas, liberadas al
medio extracelular

Herida aguda
Las heridas agudas son de corta evolución y se caracterizan por una
curación completa en un tiempo aproximado de 6 semanas, y están
causadas por un agente externo traumático.

 Herida crónica
En cuanto a las heridas crónicas, suele haber un componente endógeno
principal, ya sea de origen metabólico o alguna enfermedad de base
produciendo un retraso en el tiempo de curación y una ausencia de
crecimiento de los tejidos, como; úlceras vasculares, úlceras diabéticas,
procesos neoplásicos… o iatrogénicas como las úlceras por presión.  
 
 
La cicatrización de las heridas se puede dar de dos maneras:

- Primera intención: se dará en heridas limpias no contaminadas, en las

cuales se pueden aproximar bien, los bordes con una sutura precisa.
Requiere una pequeña formación de tejido nuevo, su cicatriz es más
estética.

- Segunda intención: son heridas en las cuales se ha producido una

pérdida de sustancia, si se suturarán se formaría un seroma debajo, con la
posibilidad de acumular bacterias e infectarse la herida. También se
produce este tipo de cierres en heridas contaminadas o infectadas 
Fases de la cicatrización

Las fases de la cicatrización se dividen en inflamación, proliferación y

maduración. Aunque algunos autores la describen con algunas fases
intermedias, principalmente se darán esas tres fases que se solapan unas
con otras
 
Fase inflamatoria:
 
Ocurre desde la herida al tercer o cuarto día. Incluye la hemostasia de
la hemorragia por la llegada de plaquetas y la formación del trombo
de fibrina al lecho de la herida. Las plaquetas atraen a las células más
importantes del proceso los polimorfonucleares (polinucleares
neutrófilos o PNN) y a los macrófagos que inician la inflamación y que
se encargan de la limpieza de restos y contaminantes en el lecho.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que en heridas en las que

el cierre no es primario, o en las que hay un estimulo que induce
lesión constante y prolongada, esta fase puede tener una duración
bastante mayor.
 
La primera respuesta a la lesión tiene como función principal
mantener la hemostasia en el sitio de la herida. Dos mecanismos
aparecen con este propósito: una vasoconstricción refleja importante
y la formación del coágulo.
 
Después de que se detiene el sangrado, se produce la vasodilatación
en la herida y su entorno, incrementando el flujo sanguíneo para
abastecer de neutrófilos, monocitos y linfocitos al sitio de la herida.
 
Los neutrófilos son la línea celular predominante en las primeras 24-
48 horas y su función principal es la de realizar una limpieza de la
herida, removiendo el coágulo, las bacterias y el tejido lesionado.
 
Los monocitos que son atraídos al sitio de la lesión evolucionan a su
forma de macrófagos, siendo ésta la línea celular más importante de
esta fase.
 
Están presentes en grandes cantidades, con un pico máximo 24 a 48
h. después de la lesión, y desaparecen al cuarto o quinto día posterior
a la lesión si no hay factores externos que afecten dicho proceso.Los
macrófagos tienen como funciones:
 
1. La fagocitosis de cualquier sustancia, bacteria o tejido residual;
2. la excreción de una serie de citoquinas y factores de crecimiento
que aumenten ostensiblemente el estímulo ya iniciado por la de
granulación plaquetaria y de los neutrófilos, y que se traduce en la
síntesis de la matriz (tejido de granulación) y en la proliferación y
activación de los fibroblastos y las células endoteliales,
respectivamente;
3. la síntesis de óxido nitroso, sustancia que cumple una función
importante como antimicrobiano.
 
Fase proliferativa:
Es la siguiente, y dura hasta los 14 días. En esta se produce la
reepitelización, bien desde los bordes de la herida o, si es una
quemadura o abrasión superficial, desde los restos de los folículos
pilosebaceos. La angiogénesis es lo siguiente que ocurre en esta fase
proliferativa y es la neoformación de vasos en el lecho de la herida.
Estos neovasos y los fibroblastos atraídos por los PNN y macrófagos
se encargan de la formación de la matriz extracelular y de la síntesis y
degradación de colágeno.
 
Se caracteriza por tres procesos diferentes, estrechamente
relacionados entre si: la granulación, la epitelización y la contracción.
 
1. La granulación:
Se produce principalmente por la aparición de vasos sanguíneos
(angiogénesis) que
es estimulado por los mediadores provenientes del macrófago y por la
acción de los fibroblastos en el sitio de la lesión, los que son atraídos a
la zona también por la acción de los mediadores secretados por los
macrófagos.
Al tiempo que se induce la proliferación de fibroblastos y su
producción de colágeno, se lleva a cabo la angiogénesis, mediada por
células endoteliales y que acompaña este proceso de granulación
 
2. La epitelización:
Proceso mediado por los queratinocitos, La función de dichas células
es la de regenerar una barrera contra la infección y la pérdida
hidroelectrolítica.
El factor de crecimiento epidermoide (FCE), los factores de crecimiento
transformadores alfa y beta 1 (FCT-alfa y FCT-beta1) inducen tanto la
proliferación de los queratinocitos como su migración a través de los
bordes no epitelizados de la herida.
La humedad en la herida es otro factor que estimula de manera
importante la epitelialización, mientras que las heridas secas
epitelizan con mayor dificultad, lo cual es uno de los fundamentos
para la utilización de apósitos adecuados.
Las bacterias, el exudado y el tejido necrótico demoran la
epitelización.
Para la migración de los queratinocitos a través de la herida debe
existir la presencia de plasmina, que degrada la fibrina que se
encuentra en el espacio de la herida permitiendo la migración de los
queratinocitos a través de esta. La plasmina se deriva del
plasminógeno, que se encuentra dentro del coágulo de fibrina y que
es activado por unas proteínas activadoras del plasminógeno,
producidas por los queratinocitos.
En una herida profunda la dermis esta destruida o removida. La
epitelización ocurre desde los bordes de la herida a un promedio de 1
a 2 mm/día, dependiendo de la vascularidad y del tejido de
granulación.
 
3. La contracción:
Es el otro proceso que se lleva a cabo en esta fase. Esta mediado por
la diferenciación de los fibroblastos a miofibroblastos después de la
primera semana mediado por el FCT-beta 1. Estos miofibroblastos
tienen una capacidad contráctil importante que hace que los bordes
de la herida se aproximen más rápidamente, encogiendo sus bordes
gracias a las fuerzas centrípetas que ejercen dichas células.
La repercusión clínica de esta contracción se traduce en que heridas
inicialmente con bordes evertidos, quedan con los bordes planos
después de dicha contracción, mientras que heridas inicialmente
planas o con bordes invertidos quedan con una inversión significativa
de sus bordes y un peor resultado estético y funcional.
La apariencia de la herida después de esta fase es mucho menos
inflamatoria y con una fuerza tensil que alcanza el 30 % de la
definitiva.
 
Fase de maduración o remodelación de la cicatriz:
Es la tercera fase, y dura hasta dos años. Se produce la maduración o
remodelación de la cicatriz.
 
Se caracteriza por el depósito de colágeno en la herida. Tiene una
importante repercusión clínica, pues de la calidad, cantidad y buena
organización del colágeno va a depender la fuerza tensil final de la
 herida. Como resultado del aumento en cantidad de colágeno surgen
problemas clínicos como las cicatrices hipertróficas y lo queloides.
 
En la fase inicial de la cicatrización las proteínas estructurales que
predominan son la fibrina y la fibronectina. Estas son reemplazadas
por proteoglicanos y glicosaminoglicanos que van a ser el soporte de
la cicatriz final, la cual tiene como proteína estructural fundamental, el
colágeno.
 
El colágeno inicial de la cicatriz es de tipo III, el cual no da fuerza tensil
apropiada a la cicatriz. Este es reemplazado por colágeno tipo I, que es
el predominante en la piel sana.
 
Para este fin, no sólo se ha aumentado la masa total de fibroblastos
productores de colágeno, sino que estos han ido adquiriendo la
capacidad de producir mucho más colágeno. Una de las diferencias
principales de la cicatriz con respecto a la piel sana es la organización
del colágeno. En la piel que no ha sido traumatizada, el colágeno está
arreglado en forma de malla con fuertes uniones intermoleculares,
expresando así una fuerza tensil importante. En la piel lesionada, el
colágeno inicial esta arreglado en finos filamentos paralelos a la piel
que después se van engrosando y alineando a lo largo de los puntos
de tensión de la herida, lo que la hace adquirir su fuerza tensil
definitiva que va a corresponder al 80% de la piel sana. La apariencia
de la cicatriz al final de esta fase va a ser una cicatriz plana, no
eritematosa y muy resistente.
 
Todos estos procesos están mediados por una serie de mediadores
conocidos como citoquinas y factores de crecimiento, que van a
regular el proceso de cicatrización normal y patológica.

Fisiología de la cicatrizació

La cicatrización cutánea normal de una herida aguda comienza por la hemostasia

Plaquetaria, la formación del coágulo y la llegada de células inflamatorias atraídas por
la acción de las citocinas. En las heridas crónicas, el factor más importante es la
Inflamación. La herida se limpia y se efectúa la reparación de la dermis y la epidermis,
a lo Que siguen la remodelación de la matriz extracelular y la maduración de la cicatriz.
En el Feto la cicatrización es rápida, sin tejido de granulación ni signos de inflamación y
con Restitución de una piel «ideal». En los ancianos, la cicatrización es lenta y de peor
calidad Que en las personas más jóvenes, pero con mejor resultado estético. Las
anomalías de la Cicatrización que pueden encontrarse son: exceso del proceso
(granuloma piógeno, Queloide), mala calidad (cicatrices retráctiles) o defecto (heridas
crónicas). Algunas Circunstancias, por ejemplo la desnutrición proteica, las carencias
vitamínicas, el Consumo de tabaco o la carencia de estrógenos, pueden influir en
distintas fases de la Cicatrización dando lugar a consecuencias prácticas, sobre todo en
el caso de la cirugía Dermatológica

Cicatrización cutánea normal

Heridas agudas
El estudio morfológico de los lugares donantes de Injertos humanos y el uso de
modelos animales en Heridas agudas han permitido identificar tres grandes Etapas en
la cicatrización cutánea. Durante la primera Fase, que es de tipo vascular e
inflamatorio, se produce Un coágulo de fibrina en la herida y al mismo tiempo Llegan
células inflamatorias que garantizarán su limpieza Posterior. La segunda fase es la de
reparación de los Tejidos dérmico y epidérmico, que conduce a la epitelización de la
herida. La fase final, menos conocida, es la de remodelación de la matriz extracelular y
maduración de la cicatriz. Estas fases complejas se superponen en el tiempo.

Fase inicial vascular e inflamatoria

Etapa vascular en las heridas agudas, el componente vascular subendotelial queda al

descubierto, lo que implica una ruptura vascular que provoca la activación de los
mecanismos de la coagulación y de la agregación plaquetaria. El factor esencial en la
fijación de las plaquetas es el de von Willebrand, una glucoproteína de alto peso
molecular que pertenece a la familia de las integrinas.
La trombina y el colágeno extravascular también contribuyen a la agregación y a la
activación de las plaquetas incluidas en el coágulo. A partir de sus gránulos, las
plaquetas activadas liberan lisosomas y cuerpos densos de proteínas tales como la
trombospondina, la fibronectina, el factor plaquetario 4 (PF-4), proteasas y
metabolitos del ácido araquidónico. La extravasación sanguínea aporta otro grupo
numerosos de proteínas, como son el fibrinógeno, la fibronectina, la trombospondina,
la vitronectina, la trombina y el factor de von Willebrand, que dan lugar a la formación
de coágulos de fibrina, producto final de las vías intrínseca y extrínseca de la
coagulación. Además de garantizar la hemostasia, el coágulo inicial sirve de matriz
provisional que permite la migración de las Células inflamatorias y de las células
dérmicas y epidérmicas sobre la herida, gracias a la presencia de fibronectina,
trombina y trombospondina. Además, dentro de la red de fibrina-fibronectina existe
una reserva de otros numerosos factores de crecimiento que se liberan en la herida.
Entre estas citocinas, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), el
factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y el factor de crecimiento
transformante a y b (TGF a y b) son los responsables de la emigración y la activación de
los polimorfonucleares neutrófilos y de los macrófagos. Estas son las células que van a
luchar contra la infección y a limpiar la herida por medio de sus enzimas y de la
producción de radicales libres. En esta fase, las plaquetas y los macrófagos son las
fuentes principales de citocinas y de factores quimiotácticos
Etapa inflamatoria
A una fase de vasoconstricción rápida, indispensable para la hemostasia inmediata,
sigue una vasodilatación que permite que las células circulantes lleguen al foco de la
herida. Esta vasodilatación depende de numerosos factores, entre los que se
encuentran la histamina, algunos derivados del complemento (C3a y C5a) y las
prostaglandinas. Los polimorfonucleares neutrófilos y los monocitos son atraídos hacia
la herida no sólo por los factores liberados por las plaquetas, sino también por los
péptidos bacterianos, los factores del complemento y los productos de la degradación
de la fibrina.
Gracias a sustancias proinflamatorias como las citocinas, en la superficie de las células
endoteliales se expresan selectinas y moléculas de adherencia que reducen la
velocidad y captan a los polimorfonucleares neutrófilos. La expresión de integrinas b2
por los leucocitos permite que se refuercen sus interacciones con las células
endoteliales y aumente su diapédesis hacia la herida.
Los neutrófilos son los primeros leucocitos que llegan a la herida, donde liberan
enzimas proteolíticas como elastasa y colagenasas que favorecen la penetración de las
células en ella [5]. También garantizan la limpieza de las lesiones y ejercen una acción
antiinfecciosa local, antes de ser fagocitados por los macrófagos presentes en la
herida. Producen además citocinas proinflamatorias que intervienen en la atracción y
la proliferación de fibroblastos y queratinocitos. Los monocitos se fijan a las células
endoteliales y migran a la herida de una manera similar a como lo hacen los
neutrófilos. Una vez en el medio tisular, se diferencian a macrófagos y se adhieren a las
proteínas de la matriz extracelular mediante las integrinas. Los macrófagos ejercen una
función antiinfecciosa y de limpieza local gracias a su capacidad de fagocitosis, y
participan así mismo en la remodelación de la matriz. Pero sobre todo son, como las
plaquetas, una fuente esencial de citocinas proinflamatorias (interleucina [IL] 1, factor
de necrosis tumoral a [TNF-a]) y de factores de crecimiento como el factor de
crecimiento de tipo insulina 1 (IGF-1), TGF-b y PDGF. Estas proteínas amplifican la
respuesta inflamatoria y estimulan la proliferación de los fibroblastos, la producción de
colágeno y, desde una perspectiva más general, la formación de tejido de granulación.
La IL-1 y el TNF-a producidos por los neutrófilos y los macrófagos estimulan la síntesis
de óxido de nitrógeno (NO). El NO contribuye a la actividad antiinfecciosa en la herida,
ejerce una función inmunomoduladora y estimula la proliferación y la migración de los
queratinocitos.
Entre 48-72 horas después de la aparición de la herida, las células predominantes son
los macrófagos, cuyo número supera al de los neutrófilos. Hacia el quinto o séptimo
día el numero de células inflamatorias que persisten es escaso, y son los fibroblastos
los que se convierten en el tipo celular predominante

Fase de reparación del tejido

Formación de tejido de granulación
Esta fase, que depende en gran medida de las citocinas, dura de 10 a 15 días y
comprende la proliferación de fibroblastos, la angiogénesis y la síntesis de matriz
extracelular. La migración de los fibroblastos hacia la herida es precoz (a partir de 48
horas) , y a ella contribuye la expresión en su membrana de receptores de la familia de
las integrinas para los componentes de la matriz extracelular (fibronectina,
vitronectina, colágeno, etc.). La emigración y la proliferación de los fibroblastos
dependen de las citocinas producidas por las plaquetas y los macrófagos, en especial la
IGF-1, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el TNF-a, el TGF-b y el PDGF-BB, así
como por los propios fibroblastos (estimulación autocrina). La IL-4, secretada por
linfocitos T, mastocitos y fibroblastos, activa la síntesis de macromoléculas de la matriz
extracelular por los fibroblastos. Los TGF-b pueden estimular el depósito de matriz
extracelular mediante mecanismos que comprenden un aumento de la síntesis de
matriz y una disminución de su degradación. En los mamíferos, la actividad de las tres
isoformas del TGF-b es compleja e implica la expresión de la integrina a (v)/b y de las
proteínas Smad intracelulares, sustratos de receptores de serina/treonina cinasas de la
membrana. Los fibroblastos sintetizan una nueva matriz extracelular que en un
principio está formada sobre todo por colágeno III y colágeno I, fibronectina y
proteoglucanos (ácido hialurónico, condroitina sulfato, dermatán sulfato y heparán
sulfato). También participan en la remodelación de la matriz a través de la producción
de enzimas proteolíticas, entre las cuales las metaloproteinasas (colagenasa o MMP-1,
gelatinasa o MMP-2, estromelisina o MMP-3) también favorecen la emigración celular
en la matriz. Los distintos componentes de la matriz extracelular facilitan la migración
de las células necesarias para la reparación del tejido, su posterior fijación en la herida
y también su proliferación. La matriz actúa además como reservorio de factores de
crecimiento que se adsorben sobre los heparanes sulfatos. Existen también señales
negativas que limitan la proliferación de los fibroblastos y la síntesis de colágeno como
son el interferón a y la matriz de colágeno propiamente dicha. Entre la matriz celular y
los fibroblastos se produce una interacción dinámica recíproca, de forma que los
fibroblastos participan en la síntesis y en la remodelación de la matriz extracelular y
ésta actúa modulando las distintas funciones de aquéllos. La matriz y las células se
orientan según las fuerzas de tracción que se ejercen sobre la herida y la cicatriz.
La emigración de las células endoteliales se efectúa a partir de los vasos sanos más
próximos. Los capilares neoformados invaden la matriz provisional rica en
fibrina y fibronectina gracias a una interacción dinámica entre las células endoteliales,
las citocinas angiogénicas, la organización tridimensional y componentes de la matriz
extracelular como la fibronectina y los proteoglucanos. Las citocinas más angiogénicas
durante la cicatrización son el bFGF, sintetizado por fibroblastos, macrófagos y células
endoteliales; el TGF b, las angiopoyetinas y el factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF). La expresión en las células endoteliales de receptores de la familia de
las integrinas, en especial el a (v)/b (3), receptor para la fibrina y la fibronectina, es
indispensable para la angiogénesis. La hipoxia tisular también estimula la angiogénesis,
a la que también contribuyen las proteasas que degradan la matriz extracelular. La
angiogénesis da lugar a la formación de una pared vascular indiferenciada (granulación
carnosa), visible in vivo hacia el 5.° día. A continuación, la red capilar disminuye
progresivamente en el tejido de granulación a medida que se sintetiza colágeno y la
herida evoluciona hacia una cicatriz.
La contracción de la herida contribuye a acercar los bordes y está estrechamente
relacionada con la formación de tejido de granulación. Esta contracción se debe a la
transformación de algunos fibroblastos en miofibroblastos capaces de contraerse y
transmitir su actividad contráctil al tejido adyacente gracias a la interacción entre las
proteínas de su citoesqueleto y las de la matriz extracelular. La vía de señalización TGF-
b/Smad ejerce una función importante en la regulación de los fenómenos de
contracción y de fibrosis fisiológica o patológica como en los queloides.
Epitelización
La reepitelización se desarrolla en varias fases: migración de las células epiteliales a
partir de los bordes o de los anejos, multiplicación y, por último, diferenciación de la
epidermis formada. Al mismo tiempo se procede a la síntesis de la unión
dermoepidérmica gracias a las interacciones entre dermis y epidermis. La
normalización de la diferenciación epidérmica y la síntesis de laminina 5 y de colágeno
de tipo IV y VII sólo se efectúa en presencia de fibroblastos. La epitelización es
determinante en las heridas poco profundas como las quemaduras superficiales o las
dermoabrasiones. Los queratinocitos emigran sobre los componente de la matriz
(fibronectina, colágenos I y IV, trombospondina) orientándose ellos mismos sobre las
fibras de colágeno según un fenómeno denominado «guía por contacto». Su fenotipo
es el de células basaloides que emiten seudópodos. Durante la fase de migración dejan
de expresar determinadas integrinas como a6b4 que permiten su fijación a la laminina
5 de la membrana basal, y en su lugar expresan receptores de integrinas de los
componentes de la matriz provisional como a2b1 y a5b1, receptores de colágeno I y
fibronectina. Estos complejos de adherencia se conectan al citoesqueleto de actina de
los queratinocitos, lo que permite la migración de las células. La cinética de la
expresión de las distintas proteínas que forman la unión dermoepidérmica parece
distinta según el tipo y la profundidad de la herida y del modelo utilizado. Sin embargo,
durante la epitelización, la expresión de laminina 5 y de colágenos IV y VII parece más
tardía que la de BP 180 y 230 . Los receptores peroxisoma-proliferador activado (PPAR)
son receptores nucleares que controlan la transcripción de numerosos genes
implicados en la apoptosis. Su expresión aumenta en los queratinocitos durante la
cicatrización, durante la fase inflamatoria en el caso del PPAR a y durante toda la
cicatrización en el caso del PPAR b/d. Tienen una intervención importante en la
atracción de las células inflamatorias y en la resistencia de los queratinocitos a las
señales apoptósicas, estimulando así su proliferación y emigración. Cuando la herida
queda cerrada por una monocapa de queratinocitos, éstos interrumpen su migración,
se multiplican y se diferencian. En este momento adquieren su fenotipo de
diferenciación habitual y comienzan a sintetizar queratinas, filagrina, involucrina, etc.
El NO y los factores de crecimiento de la familia del EGF, el factor de crecimiento de los
queratinocitos (KGF) y los TGF a y b son los estímulos más importantes durante la fase
de epitelización, es decir, de la adherencia y migración de los queratinocitos así como
de la reconstrucción de la unión dermoepidérmica. Sus acciones sobre la proliferación
y/o el desplazamiento de los queratinocitos y sobre la regulación de las moléculas de
adherencia se han estudiado in vitro. Estos factores, producidos por los fibroblastos o
los queratinocitos de forma autocrina o paracrina, se encuentran en grandes
cantidades en las heridas en este estadio de la cicatrización. Sólo cuando se acaba esta
fase se produce la colonización de la epidermis por las células de Langerhans y los
melanocitos.

Fase de maduración
La remodelación de la matriz extracelular pasa por una fase inflamatoria y proliferativa
que se prolonga dos meses después del cierre de la herida, y a la que sigue una fase de
regresión que puede persistir hasta dos años. Poco a poco, el tejido de granulación va
perdiendo fibroblastos mediante el fenómeno de la apoptosis, y aparece una
estructura más densa de colágeno, al mismo tiempo que la red vascular se organiza. La
contracción de la herida concluye hacia el 21.er día. En esa fecha se alcanza el máximo
contenido en colágeno, pero la resistencia de la cicatriz al estiramiento sólo es de
alrededor del 15% de la que observa en la piel normal. La remodelación de la matriz
incrementa de manera considerable la resistencia de la cicatriz, que alcanza el 80-90%
de su fuerza final hacia la 6.a semana. La fibronectina y el ácido hialurónico,
inicialmente necesarios para la emigración y la proliferación celular, sufren una lisis
progresiva y son sustituidos por colágeno, fibras elásticas y glucosaminoglucanos
(dermatán sulfato, condroitina 4 sulfato) que forman una matriz que posee mayor
resistencia a las fuerzas de tracción. Las colagenasas (MMP-1 y 8) y las gelatinasas
(MMP-2 y 9) y sus inhibidores (inhibidores tisulares de las metaloproteinasas, TIMP),
las proteasas sintetizadas por los fibroblastos, los polimorfonucleares y sobre todo los
macrófagos tienen una intervención importante en los fenómenos de remodelación de
la matriz [22], favoreciendo la lisis y la síntesis de nuevas moléculas de la matriz, mejor
orientadas. La edad, las fuerzas de tensión y la presión influyen en la síntesis y en la
organización de las moléculas de colágeno. Sin embargo, las cicatrices son siempre
menos resistentes y menos elásticas que la piel normal, en parte debido a un cierto
déficit de elastina y en parte a la relativa desorganización de la matriz extracelular
reconstruida.
Cicatrización en el feto
Durante los dos primeros tercios de la gestación la cicatrización cutánea es rápida en el
feto, sin formación de tejido de granulación ni signos inflamatorios, por lo que se
restituye una piel «sin cicatriz». Sin embargo, esta restitución ad integrum depende a
la vez de la edad gestacional y del tamaño de la herida. Los mecanismos responsables
de esta cicatrización «ideal» se han estudiado en modelos de animales pero siguen
siendo mal conocidos. El ambiente intrauterino no parece influir en la capacidad de
cicatrización como lo demuestran los experimentos de trasplante de piel adulta a
fetos. Una de las diferencias esenciales entre la cicatrización fetal y la del adulto es la
ausencia de la fase de inflamación aguda. Las diferencias en la composición de la
matriz extracelular entre el adulto y el feto son importantes y pueden influir en la
migración, proliferación y diferenciación de las células y, sobre todo, en la arquitectura
y la organización de las fibras de colágeno. El ácido hialurónico, abundante en la
dermis fetal, inhibe la agregación plaquetaria en la fase inicial de la cicatrización, con lo
que disminuyen la liberación de factores de crecimiento en la herida y la fase
inflamatoria. Su degradación en algunos modelos experimentales se asocia también a
la evolución hacia un tipo de cicatrización fibrosa en el feto.
Durante la cicatrización fetal en la rata, la ausencia de cicatriz se asocia a un aumento
de la síntesis de determinadas metaloproteinasas (MMP-1, 9 y 14) y a una disminución
relativa de los TIMP, lo que favorece el recambio de la proteínas de la matriz y la
migración de las células fetales. Además, la síntesis de la matriz de colágeno es más
rápida que en el adulto y no se producen depósitos excesivos ni desorganización de las
fibras, con una relación entre los colágenos III y I que disminuye a lo largo de toda la
gestación. Las células fetales pueden responder normalmente al TGF b y al PDGF, que
poseen propiedades fibrogénicas, pero estos factores de crecimiento, que se liberan
sobre todo en la fase vascular e inflamatoria de la cicatrización, son relativamente
escasos in vivo tanto en el suero como en las heridas de los fetos. En fechas más
recientes se ha demostrado en la rata que la cicatrización fetal sin cicatriz se asocia a
una notable disminución de la producción de KGF 1 y 2 y del receptor de bFGF. La
excepcional capacidad de las células fetales para multiplicarse y ser toleradas por el
receptor ya ha encontrado una primera aplicación clínica en el tratamiento de las
quemaduras de niños con sustitutivos de piel realizados a partir de células cutáneas
fetales alogénicas.

130422

Cicatrización en el anciano
Los estudios realizados en animales y en el ser humano indican que el envejecimiento
se asocia a trastornos de la cicatrización. No existe ningún modelo animal
estandarizado para el estudio de la cicatrización en el anciano. La morfología de la piel
cambia con la edad, con disminución del espesor de la dermis, del número absoluto de
células y del número de folículos pilosos en fase de anágeno, aplanamiento de la unión
dermoepidérmica y desorganización de la microcirculación. Los estudios que se
efectúan en el ser humano deben tener en cuenta los factores asociados al
envejecimiento, las alteraciones múltiples y en concreto la toma de medicamentos que
puedan influir también en la cicatrización. La capacidad para la cicatrización y su
calidad dependen a menudo de las enfermedades concurrentes. Varios estudios
llevados a cabo con voluntarios han demostrado una disminución de la velocidad de la
epitelización en los ancianos sanos en relación con la que se observa en personas
jóvenes, en el caso de heridas superficiales o de ampollas de succión [30, 31]. Se
produce un retraso tanto en la fase inflamatoria como en la de epitelización [29-32].
En general, la cicatrización en los ancianos parece caracterizarse por una disminución
de la respuesta inflamatoria. El número de células inflamatorias en la fase inicial de la
cicatrización no disminuye, pero varios estudios han mostrado una modificación de la
relación entre macrófagos maduros e inmaduros y una reducción de su capacidad para
la fagocitosis, junto con un aumento de la infiltración por polimorfonucleares
neutrófilos. Las capacidades de emigración, proliferación y síntesis de fibroblastos son
menores en los ancianos que en las personas más jóvenes, lo que se traduce in vivo en
una disminución del número de fibroblastos que colonizan la herida y una menor
cantidad de colágeno y de fibronectina tanto en la piel normal como en las heridas
agudas y crónicas de los ancianos.
También se ha observado una reducción de la capacidad celular para producir o
responder al EGF, el KGF, al PDGF y al TGF b1 in vitro sobre los fibroblastos obtenidos
de donantes de edad avanzada e in vivo en los animales viejos. En un modelo murino
de herida aguda se ha observado una gran alteración de la expresión de EGF y de su
receptor con la edad. Es probable que estas alteraciones fenotípicas participen en el
retraso de la síntesis de colágeno, la angiogénesis y la epitelización que se observa en
los ancianos. La síntesis de colágeno es menor en los ancianos que en las personas
jóvenes, pero parece que el colágeno está mejor organizado, con lo que a menudo la
cicatriz es menos visible que en los jóvenes y sólo en casos excepcionales se forman
queloides. Al mismo tiempo, la actividad proteolítica mediada por las
metaloproteinasas MMP-2 y 9 aumenta in vivo durante la cicatrización de las heridas
agudas del anciano. Los estudios retrospectivos y prospectivos realizados en el ser
humano parecen indicar que la resistencia mecánica de las cicatrices de incisiones es
menor en el anciano.

Cicatrización excesiva
Los queloides son seudotumores cutáneos intradérmicos fibrosos, exuberantes, con
extensiones en «patas de cangrejo» (Fig. 4) y que, por desgracia, recidivan tras la
extirpación quirúrgica. Se diferencian de las cicatrices hipertróficas en que éstas se
limitan a la zona traumatizada, no muestran extensiones y tienden a la regresión
espontánea. Al principio el aspecto del queloide es similar al de una cicatriz
hipertrófica (cicatriz gruesa, eritematosa), pero sigue evolucionando después de 6
meses. Se producen en heridas quirúrgicas, traumatismos, quemaduras o simples
reacciones inflamatorias.

Es dudoso que aparezcan de manera espontánea. Son más frecuentes en la población

de piel negra y en muchas ocasiones se asocian a determinados trastornos como el
acné conglobado o las reacciones a cuerpo extraño. Durante su formación presentan
una actividad fibroblástica excesiva responsable de una gran producción de fibras de
colágeno gruesas e hialinizadas. La matriz extracelular es abundante y, a la larga, la
celularidad acaba siendo escasa. Los nódulos de colágeno así formados pueden
rechazar a las estructuras vecinas. En su patogenia, aún mal conocida, intervienen
anomalías de la regulación del sistema TGF b/proteínas Smad, del equilibrio de las
proteasas, de sus inhibidores y de la producción de colágeno. In vitro, los fibroblastos
obtenidos de cicatrices queloides muestran respuestas anómalas a la estimulación por
el TGF b, al contrario de lo que sucede con los fibroblastos procedentes de la dermis
normal o de cicatrices hipertróficas. En las cicatrices queloides existe una producción
autocrina excesiva de TGF b, quizá por disminución de la expresión de las proteínas
Smad 6 y 7, reguladoras de la actividad TGF b [16, 37]. La producción de colágeno es
mayor en los fibroblastos procedentes de queloides y, al mismo tiempo, su
degradación disminuye porque la capacidad de esas células para estimular la
fibrinólisis se reduce. El tratamiento por compresión mecánica de las cicatrices
hipertróficas podría establecer interacciones con la producción de MMP-9 y favorecer
la apoptosis de los miofibroblastos. El granuloma piógeno es un pequeño tumor
vascular inflamatorio, pediculado, no epidermizado, que desde un punto de vista
histológico corresponde a una proliferación endoteliocapilar excesiva con inflamación
que impide la epitelización. Su extirpación permite que la lesión se epitelice y que
acabe cicatrizando. Este hecho ilustra un aspecto del control que ejercen los
queratinocitos sobre la proliferación de los fibroblastos y, sin duda, las células
endoteliales.
Cicatrices retráctiles
Las retracciones excesivas suelen ser consecuencia de la falta de orientación entre la
herida y las líneas de tracción fisiológicas de la región. Se producen a menudo tras
quemaduras profundas y pueden tener repercusiones funcionales importantes, en
especial sobre la movilidad de los miembros. No se conoce con precisión cuál es su
fisiopatología. La presencia de fibroblastos procedentes de la aponeurosis en el tejido
de granulación y las tracciones mecánicas a las que están sometidos son un gran
estímulo para la síntesis de colágeno y aumentan la relación inhibidor de las
colagenasas/colagenasas.
Retraso de la cicatrización
Las causas de los retrasos de la cicatrización son numerosas. En la práctica clínica
suelen encontrarse algunos de los factores locales o generales que pueden favorecer el
retraso de la cicatrización, como sucede con la insuficiencia venosa, el hábito de fumar
o la desnutrición. A continuación se revisan estos factores cuyos efectos sobre las
distintas fases de la cicatrización han sido objeto de estudios detallados .
Fisiopatología de las heridas crónicas
La fisiopatología de las anomalías de la cicatrización en la evolución de las heridas
crónicas se ha estudiado sobre todo en las úlceras de las piernas de causa venosa que
son, con mucho, las heridas crónicas más frecuen- tes. Sin embargo, la alteración
funcional del proceso de cicatrización de las heridas crónicas sigue siendo mal
conocida, en gran parte debido a la inexistencia de un modelo animal adecuado. No
obstante, en los últimos años se han desarrollado varios conceptos a partir de los
datos recogidos in vivo e in vitro en el estudio de biopsias o de exudados obtenidos en
pacientes con úlceras venosas de las piernas. Las concentraciones de PDGF, EGF, KGF,
bFGF o TGF b en los exudados de las úlceras venosas que no cicatrizan no son
significativamente menores que en los exudados de heridas crónicas en vías de
cicatrización. Por el contrario, las concentraciones de citocinas proinflamatorias (IL-1,
TNF a e IL-6) son mayores y disminuyen cuando la herida comienza a cicatrizar . Así
mismo, el grado de expresión de los receptores de TGF b es muy bajo en las úlceras de
las piernas que no cicatrizan. La actividad mitogénica de los exudados de las heridas
crónicas aparece muy reducida cuando se compara con la de fibroblastos o células
endoteliales en cultivo, lo que probablemente se debe a la presencia de factores
inhibidores . El mismo grupo que efectuó esos estudios ha demostrado, en fechas más
recientes, que este efecto inhibidor depende in vitro de las vías de señalización
intracelulares dependientes de Ras. La actividad global de las proteasas y de las
metaloproteinasas (en especial MMP-2 y 9) en los exudados de las úlceras venosas es
mayor que en las úlceras agudas y disminuye cuando cicatrizan. Además, la presencia
de metaloproteinasas activas (MMP-1 y 2) detectadas in situ mediante
inmunohistoquímica, hibridación in situ y zimografía es significativamente mayor en la
lipodermastoesclerosis que en la piel sana. La expresión de los factores activadores de
las metaloproteinasas también se encuentra aumentada en las biopsias de las úlceras
venosas. Las proteasas que participan en la degradación de la matriz extracelular
pueden ser responsables del retraso de la cicatrización al degradar a las proteínas
necesarias para que se produzca, es decir las proteínas de la matriz, los factores de
crecimiento y sus receptores. Recientemente se ha estudiado el fenotipo de los
fibroblastos procedentes de úlceras venosas, y su capacidad para multiplicarse y
responder a un estímulo mitogénico como el de los factores de crecimiento. Los
fibroblastos cultivados a partir de úlceras venosas tienen aspecto de células
senescentes. Su capacidad para multiplicarse in vitro es escasa en comparación con la
de los fibroblastos obtenidos en zonas de piel sana de la misma persona, y su
capacidad para responder al PDGF-BB depende de la antigüedad de la úlcera, de
manera que cuanto mayor es la antigüedad de la úlcera menor es el número de
fibroblastos capaces de multiplicarse cuando se los estimula con PDGF-BB. Esto podría
explicar en parte el fracaso de los protocolos terapéuticos en los que se utilizan
factores de crecimiento tópicos. La identificación de las anomalías fenotípicas de los
fibroblastos y de las propiedades de los exudados de las úlceras es reciente y por el
momento no se dispone de explicaciones moleculares para ellas, por lo que es difícil
establecer un vínculo causal con la microangiopatía venosa.
Tabaco y cicatrización cutánea
En la práctica clínica, a menudo se ha hecho responsable al tabaquismo de un retraso
de la cicatrización, pero este efecto está poco documentado, tanto desde el punto de
vista clínico como del de los mecanismos intrínsecos de la cicatrización de la piel.