La Via Del Keap1-Nrf2

LA VIA DEL KEAP1-NRF2
Hace algunos años, se descubrió que, a nivel molecular, existe un componente

celular, el cual por la actividad que realiza dentro de la célula y los efectos que
produce, se le llego a conocer con los siguientes calificativos:
- Regulador maestro de la homeostasis redox celular

- Guardián del lapso de la salud
- Portero de la longevidad de las especies
El Factor Nuclear Eritroide 2, más conocido como NRF2, es una molécula que
regula la expresión de un rango amplio de genes que están involucrados en la
respuesta al stress oxidativo.
La vía del KEAP1-NRF2, es la principal línea de defensa ante el stress oxidativo

y electrofílico. Está formada por cuatro componentes:
1- Inductores químicos de la actividad del NRFF2

2- KEAP1, la proteína sensor de estos inductores
3- Factor de transcripción NRF2, que modula la respuesta transcripcional
4- Genes objetivo que proveen la cito protección
La proteína KEAP1, es el sensor de la respuesta al stress oxidativo, la cual
integra en un solo mecanismo los inductores, el NRF2 y la expresión de los
genes de cito protección.
Figura 1. VIA DEL KEAP1-NRF2.
Constantemente el organismo esta siendo atacado por agentes exógenos

como virus y bacterias, y agentes endógenos como radicales libres, los cuales
provocan stress oxidativo y esto provoca enfermedades crónicas como
diabetes, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, envejecimiento, etc.
Cuando sucede esto, la proteína KEAP1 detecta la amenaza y libera al NRF2, el
cual se acopla en el núcleo de la célula a una secuencia de ADN llamada ARE
(antioxidante response element, o elemento de respuesta antioxidante) lo que
provoca la expresión de genes en el núcleo celular en un amplio rango, los
cuales se encargaran de la cito protección contra estas amenazas e iniciando
la reparación de los daños provocados por el ataque. La vía del NRF2 activa
más de 600 genes de los cuales más de 200 codifican proteínas cito protectoras
que están asociadas a inflamación, cáncer y enfermedades
neurodegenerativas. (figura 1)
El NRF2 disminuye con la edad y esto contribuye a la fragilidad del organismo

a las enfermedades. El stress oxidativo influye al provocar envejecimiento
celular, altera la proteostasis, estabilidad genómica, susceptibilidad a virus y
bacterias y conlleva a la muerte celular.
NRF2 E INFLAMACION
En la inflamación, se liberan diferentes factores que provocan cambios, que

hacen daño a la mitocondria (órgano celular encargada de producir energía)
provocando su destrucción. El NRF2 a través de inhibición de la producción de
genes pro inflamatorios controla el efecto de estos mediadores de
inflamación. Dichos mediadores son:
CITOQUINAS
Son proteínas que regulan el crecimiento celular, diferenciación y función
inmune que interviene en inflamación y cicatrización. Estas incluyen
Interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral, factor estimulante de
colonias, factores de crecimiento. Su exposición a stress oxidativo provoca una
sobreproducción de las mismas en la célula conocida como tormenta de
citoquinas (esta es la causante de las muertes por covid 19 al producir una
reacción inflamatoria exagerada al virus SARS COV 2)
MOLECULAS DE ADHESION CELULAR

Son proteínas que se adhieren a la célula. Estas al activarse atraen a los
glóbulos blancos que se adhieren a los tejidos y provocan stress oxidativo
lesionando los mismos.
METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ
Son proteínas que se encuentran en la célula que intervienen en la
proliferación, migración, diferenciación, apoptosis y metástasis tumorales. La
radiación ultravioleta aumenta estas proteínas provocando lesiones en piel
por radiación UV.
CICLOOXIGENASA 2 (COX2) Y OXIDO NITRICO SINTASA

Son citoquinas con un rol importante en la inflamación.
El NRF2 influye en muchos sistemas del cuerpo defendiéndolo de los ataques

de los radicales libres y es muy difícil hablar de todos ya que hay muchos
estudios al respecto. Sin embargo, veamos a manera de ejemplo como actúa
en la artritis. Recordemos que la artritis es una enfermedad que provoca
inflamación y deformidad de las articulaciones muchas veces dolorosas e
incapacitantes. Esto se debe a la presencia de un aumento de mediadores
inflamatorios como citoquinas, prostaglandinas etc., a nivel de las
articulaciones. El stress oxidativo aumenta con la edad o carga mecánica que
provoca acúmulo de especies reactivas de oxigeno.
Estos cambios también afectan a la mitocondria causando daño en el ADN
mitocondrial, peroxidación lipídica, alteración en transcripción y señalización
celular.
A nivel estructural, afecta el cartílago y metabolismo óseo, provocando
desintegración asociado a inflamación y sinovitis, además de bloquear el
proceso de reparación celular del mismo. El NRF2 activa ciertas peroxidasas
que provoca alivio del dolor articular. Además, interviene en la formación y
metabolismo del cartílago además de la resorción y remodelación del hueso.
Algunos estudios evidencian el potencial citoprotectivo del NRF2 contra la
destrucción del osteoblasto (célula encargada de formar hueso) secundario al
uso de esteroides (los esteroides en uso prolongado pueden provocar
descalcificación y osteoporosis) con lo que evita su destrucción previniendo la
osteoporosis y osteonecrosis.
FIGURA 2. Respuesta del NRF2 a la inflamación por agente viral o bacterial. Al

tener bajos niveles de NRF2, no hay adecuada repuesta por lo que se produce
una exagerada reacción llamada tormenta de citoquinas.
Como vemos, el envejecimiento disminuye la función del NRF2 y eso hace mas
susceptible al cuerpo a enfermedades. Esto puede explicar por que en la
pandemia la mayoría de muertes fueron en adultos mayores. Se cree que al
tener bajos niveles de NRF2, aumenta la tormenta inflamatoria lo que los hace
vulnerables a los daños que produce el covid 19. Dichos efectos de la tormenta
inflamatoria se producen en el endotelio de los pulmones, lo que provoca
trombosis y destrucción de los tejidos, provocando fallo ventilatorio y
multiorgánico en el paciente lo que provoca su muerte. Figura 2.
ROL DE LAS PLANTAS
Las plantas tienen compuestos que provocan la activación del NRF2. Estudios
demuestran el poder antioxidante de estas plantas, así como antinflamatorio
de la inducción del NRF2. El desarrollo de activadores del NRF2 atrajo la
atención de estudios e investigación médica.
La forma de actuar de estas plantas es a través de materiales electrofílicos que
modifican los residuos de cisteína del KEAP1 liberando al NRF2 cuyo resultado
es la activación de la transcripción de genes reparadores.
Los compuestos mas comunes son:
- Flavonoides y polifenoles. (Amalaki, haritaki)

- Curcuminoides. (cúrcuma, jengibre)
- Isocianatos (brócoli, apio)
- Antocianatos (uvas, frambuesas)
Podemos concluir entonces que la vía del KEAP1-NRF2 es una potente línea
defensiva contra agresiones exógenas y endógenas que protegen a las células
del cuerpo de recibir daños considerables lo que provoca su envejecimiento y
posterior destrucción dando paso a enfermedades como diabetes, cáncer,
neurodegenerativas envejecimiento etc. Muchas de estas tienen que ver con
un desequilibrio en los procesos de oxido reducción en el cuerpo con
producción de radicales libres y especies reactivas de oxigeno. Al entender
estos fenómenos, entonces cobra importancia los hábitos que cada persona
hace diariamente. Esta demostrado científicamente que el llevar una vida
ordenada, hacer ejercicio, dormir, comer dieta limpia, suplementarse
diariamente, ayuda a restablecer y potenciar el sistema inmunológico y lo
mantiene en alerta máxima permanente y esto permite que su respuesta sea
mejor, quizás esto explique también por que no todos reaccionan igual al covid
ya que al mantener niveles altos de NRF2 minimizaría los daños por la
tormenta de citoquinas (no evitaría el contagio bajo ningún concepto) Ya
desde hace miles de años se sabía de los beneficios de los alimentos, hoy
conocidos como nutracéuticos y cada vez esta demostrado científicamente su
función y propiedades por lo que actualmente se considera más su uso en
medicina para combatir o controlar enfermedades.
DR. JULIO POZUELOS

NEUROCIRUGÍA
CIRUGIA DE COLUMNA MINIMA INVASIVA
BIBLIOGRAFIA
- Baiad L. Yamamoto M. THE MOLECULAR MECHANISMS REGULATING

THE KEAP1-NRF2 PATHWAY. Mol Cell Biol 2020
- Marvenev A. Deyta D. Burns A et al. OXIDATIVE STESS AND CHRONIC

INFLAMMATION IN OSTEOARTHRITIS: CAN NRF2 COUNTERACT THESE
PARTNERS IN CRIME? Am NY Acad Sci 2017(1401) 114-137
- Seyd A, Luo L, Namani A et al. NRF2 SIGNALING PATHWAY: PIVOTAL

ROLES IN INFLAMMATION. Biochimica et Biophysica Acta 2017 (1863)
585-597
- McCord J, Brooks H, Cota-Gomez A, Gerali K, Gao B. NRF2 ACTIVATOR

PB125 AS A POTENTIAL THERAPEUTIC AGENT AGAINST COVID19.
Antioxidants 2020(9) 518

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Hace algunos años, se descubrió que, a nivel molecular, existe un componente

- Regulador maestro de la homeostasis redox celular

La vía del KEAP1-NRF2, es la principal línea de defensa ante el stress oxidativo

1- Inductores químicos de la actividad del NRFF2

Figura 1. VIA DEL KEAP1-NRF2.

Constantemente el organismo esta siendo atacado por agentes exógenos

El NRF2 disminuye con la edad y esto contribuye a la fragilidad del organismo

En la inflamación, se liberan diferentes factores que provocan cambios, que

MOLECULAS DE ADHESION CELULAR

CICLOOXIGENASA 2 (COX2) Y OXIDO NITRICO SINTASA

El NRF2 influye en muchos sistemas del cuerpo defendiéndolo de los ataques

FIGURA 2. Respuesta del NRF2 a la inflamación por agente viral o bacterial. Al

ROL DE LAS PLANTAS

Los compuestos mas comunes son:

- Flavonoides y polifenoles. (Amalaki, haritaki)

DR. JULIO POZUELOS

- Baiad L. Yamamoto M. THE MOLECULAR MECHANISMS REGULATING

- Marvenev A. Deyta D. Burns A et al. OXIDATIVE STESS AND CHRONIC

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- McCord J, Brooks H, Cota-Gomez A, Gerali K, Gao B. NRF2 ACTIVATOR

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