2017 Terapia Neoadyuvante Total en CR, Cambio en El Paradigma - En.es

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Terapia neoadyuvante total: un paradigma cambiante en el

tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado
Aaron J. Franke,1 Hiral Parekh,1 Jason S. Starr,1 Sanda A. Tan,2 Atif Iqbal,2
Thomas J. George, hijo1
Abstracto
El carcinoma colorrectal es la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos, y el cáncer de
recto representa aproximadamente un tercio de los casos recién diagnosticados, lo que representa una importante carga
socioeconómica para la salud. Aunque los procedimientos mínimamente invasivos (es decir, la escisión transanal) pueden ser
apropiados para un subconjunto de pacientes con pequeños, superfiEn los tumores inicialmente invasivos, se recomienda un
enfoque trimodal más completo con quimiorradioterapia neoadyuvante, escisión mesorrectal total y quimioterapia sistémica para
pacientes médicamente operables con cáncer de recto localmente avanzado no metastásico (LARC). Aunque dicha terapia
multimodal ha reducido notablemente las tasas de recurrencia local, sigue habiendo una tasa estimada de recurrencia a distancia a
5 años del 35%, lo que representa la principal causa de muerte en esta población. Esta revisión evalúa críticamente la literatura
sobre la terapia neoadyuvante para LARC, así como la evidencia disponible para apoyar la exclusión selectiva de modalidades
individuales del paradigma terapéutico contemporáneo, incluidas las controversias sobre el manejo no quirúrgico, la reducción
selectiva de la radiación y la terapia sistémica neoadyuvante.ficacy, seguridad y mejoras finales al status quo actual.
Cáncer colorrectal clínico, Vol. 17, núm. 1, 1-12ª 2017 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Quimioterapia adyuvante, Quimiorradioterapia, Multidisciplinaria, Quimioterapia neoadyuvante, No operatoria
administración
Introducción (LARC) (tabla 1).3 Aunque los procedimientos mínimamente invasivos (es
El carcinoma colorrectal (CCR) es la segunda causa principal de muertes decir, la escisión transanal), pueden ser apropiados para un subconjunto de
relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos, y el cáncer de recto representa pacientes con pequeños, superfitumores cialmente invasivos (cT1), una
aproximadamente un tercio (w40.000) de los casos recién diagnosticados en 2015. operación más completa con resección anterior baja (LAR) o
1 El cáncer de recto representa una importante carga socioeconómica para la abdominoperineal (APR) utilizando la técnica de escisión mesorrectal total
salud. A pesar de una disminución anual estimada del 3% en enfermedades (TME), es necesaria para LARC (American Joint Committee on Cancer [AJCC]
específicasfic La mortalidad en las últimas 2 décadas, los datos de un informe estadios II y III ). De hecho, las pautas de la National Comprehensive Cancer
reciente del registro de cáncer colorrectal de Vigilancia, Epidemiología y Network (NCCN) recomiendan el tratamiento trimodal con
Resultados Finales (SEER) describen una incidencia gradualmente creciente de CCR
quimiorradioterapia neoadyuvante (NA-CRT), resección quirúrgica con TME,
en pacientes más jóvenes (<50 años de edad), con tasas de cáncer de recto que
más quimioterapia adicional (CTX), más comúnmente en el contexto
aumentan un promedian 3.9% anual en esta población.2
adyuvante.3Con la incorporación del CTX moderno, el tiempo optimizado y
La cirugía sigue siendo la piedra angular de la terapia curativa para pacientes la dosimetría de la radioterapia (RT) y la adopción de la técnica quirúrgica de
médicamente operables con cáncer de recto localmente avanzado no metastásico TME, ha habido una reducción marcada en las tasas de recurrencia local
(LRR) del 25% a menos del 5% al 10% en la literatura contemporánea. .4 Sin
embargo, con una tasa estimada de recaída distante a 5 años del 35%, que
1División de Hematología y Oncología, Departamento de Medicina
2Departamento de Cirugía, Universidad de Florida, Gainesville, FL representa la principal causa de muerte en esta población, la optimización
de los tratamientos existentes y la validación prospectiva de enfoques
Recibido: 29 de enero de 2017; Revisado: 21 de junio de 2017; Aceptado: 21 de junio de 2017; Publicación electrónica: junio
27, 2017 novedosos es esencial para mejorar el estándar actual de atención, incluido
el órgano (esfínter rectal). ) preservación.
Dirección para la correspondencia: Thomas J. George, Jr, MD, FACP, Departamento de
Medicina, Hematología y Oncología, Universidad de Florida, PO Box 100278 1600 SW Esta revisión evalúa críticamente la literatura con respecto a la terapia neoadyuvante
Archer Road, Gainesville, FL 32610-0278 para LARC, así como la evidencia disponible para apoyar la exclusión selectiva de las
Contacto por correo electrónico: [email protected]
modalidades individuales de las técnicas contemporáneas.
1533-0028 / $ - ver portada ª 2017 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.clcc.2017.06.008 Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 1

Terapia neoadyuvante total en el tratamiento del cáncer de recto
estadísticamente potenciado para evaluar el momento óptimo de CTX y RT en
Cuadro 1 Adaptado del American Joint Committee on
relación con la cirugía.5,6 El benefits de TRC para LARC se describieron
Cáncer, octava edición, Estadificación del cáncer de recto
originalmente en el período posoperatorio, donde 2 ensayos de referencia
Escenario T norte METRO demostraron que la TRC adyuvante significafiLRR disminuyó significativamente en
0 Es N0 M0 comparación con la observación o cualquier modalidad sola.7,8 Los alentadores
I T1 N0 M0 resultados de estos estudios motivaron el diseño de 3 ensayos comparativos
T2 N0 M0 análogos; sin embargo, 2 se cerraron prematuramente debido a una mala
IIA T3 N0 M0 acumulación. El tercero, publicado por el German Rectal Cancer Study Group,
IIB T4a N0 M0 sirvió como ensayo seminal (CAO / ARO / AIO94) que inauguró NA-CRT en el
IIC T4b N0 M0 paradigma de tratamiento LARC.5 En comparación con los pacientes asignados al
IIIA T1-T2 N1 / N1c M0 azar al brazo adyuvante, signifitasas significativamente más bajas de recaída
T1 N2a M0 pélvica a los 5 y 10 años (6% frente a 13%; PAG ¼.006 y 7% frente a 10%;
IIIB T3-T4a N1 / N1c M0 PAG ¼.048, respectivamente) fueron vistos en los asignados a NA-CRT, aunque no
T2-T3 N2a M0 hubo signifiNo hay diferencias en la supervivencia libre de enfermedad (SSE) o la
T1-T2 N2b M0 supervivencia global (SG) entre los 2 grupos.9 Los pacientes que recibieron NA-CRT
IIIC T4a N2a M0 también experimentaron un grado 3 considerablemente menos agudo (27%
T3-T4a N2b M0 frente a 40%; PAG ¼.001) y toxicidades crónicas (14% frente a 24%; PAG ¼
T4b N1-N2 M0 . 01). Esta validación de pacientes a largo plazo estableció la función
IVA Cualquier T Cualquier N M1a estándar actual de NA-CRT en el cáncer de recto en estadio II y III.
IVB Cualquier T Cualquier N M1b Un aspecto del paradigma estándar NA-CRT que representa un debate
en curso es si se debe utilizar RT de ciclo corto (SC) o de ciclo largo (LC).
Tumor primario (T).
TX: no se puede evaluar el tumor primario. T0: Muchos países han adoptado SC-RT como el estándar neoadyuvante basado
Sin evidencia de tumor primario. en datos de 3 ensayos controlados aleatorios (ECA) que demuestran
Tis: Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propia. T1:
el tumor invade la submucosa. resultados oncológicos similares para pacientes con LARC resecable
T2: el tumor invade la muscularis propia. tratados con SC-RT y LC-RT convencional seguido de cirugía. Sin embargo,
T3: el tumor invade a través de la muscularis propia hacia los tejidos
pericolorectales. T4a: el tumor penetra hasta la superficie del peritoneo visceral. esta sigue siendo una práctica poco común en los Estados Unidos, con un
T4b: el tumor invade directamente o se adhiere a otros órganos o estructuras. estudio de encuesta reciente que informó que se prefirió LC-RT a SC-RT en
Ganglio linfático regional (N).
NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. N0: el 96% de los oncólogos radioterapeutas que respondieron.10 Se necesitan
Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1:
más investigaciones para determinar si un seguimiento más prolongado
Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos regionales. N1a:
Metástasis en 1 ganglio linfático regional. N1b: Metástasis en junto con las ventajas potenciales de un menor costo de gastos de atención
2-3 ganglios linfáticos regionales.
médica, una mayor comodidad para el paciente y una menor toxicidad
N1c: Depósitos tumorales en la subserosa, mesenterio o tejidos pericólicos o perirrectales no peritonealizados
sin metástasis ganglionar regional. aguda aumentarán la adopción de SC-RT en los Estados Unidos.
N2: Metástasis en 4 ganglios linfáticos regionales.
N2a: Metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionales.
N2b: Metástasis en 7 ganglios linfáticos regionales. Evaluación de la respuesta tumoral
Metástasis a distancia (M). M0: Sin metástasis a Las respuestas tumorales tanto clínicas como patológicas al tratamiento
distancia. M1: metástasis a distancia. M1a: metástasis
confined a un órgano o sitio. neoadyuvante son indicadores de pronóstico establecidos en LARC, pero existe
variabilidad entre las metodologías utilizadas para medir dicha respuesta. Dado que la
M1b: metástasis en> 1 órgano / sitio o el peritoneo. Abreviaturas: cTNM¼ clasi clínicofi
catión; pTNM¼ clase patológicaficatión; y prefiX ¼ recaída a distancia, a diferencia de la recurrencia local, se correlaciona fuertemente con
cánceres clasified después del pretratamiento neoadyuvante (p. ej., ypTNM).
los resultados de supervivencia, la SSE y la SG son los criterios de valoración primarios
apropiados de los ensayos clínicos. Sin embargo, estos criterios de valoración a largo
paradigma terapéutico, incluidas las controversias del manejo no quirúrgico plazo generalmente se analizan solo después de años de seguimiento. Las variables a
(NOM), el ahorro de radiación selectiva y la terapia sistémica neoadyuvante. corto plazo que pueden correlacionarse con estos criterios de valoración verdaderos (es
Durante las últimas 3 décadas, el progreso en LARC ha sido incremental ( decir, criterios de valoración sustitutos) se necesitan de forma crítica para probar
Figura 1) con un reciente flrisa de hipótesis innovadoras que puedan hipótesis más rápidamente y avanzar en las mejoras clínicas. La siguiente discusión revisa
permitir opciones de tratamiento más personalizadas. Mediante la revisión la evidencia clínica actual que respalda los criterios de valoración sustitutos como
de los datos existentes y los resultados anticipados de los ensayos clínicos evaluaciones de la respuesta tumoral a la terapia neoadyuvante.
en curso, describimos las oportunidades pragmáticas para futuras

investigaciones sobre cuestiones de efficacy, seguridad y las últimas Evaluación patológica de la respuesta tumoral
mejoras al status quo actual.
La evaluación histopatológica estandarizada se ha establecido y reforzado
El estándar neoadyuvante actual durante mucho tiempo a través de los procesos de acreditación del Colegio
El papel de la quimiorradioterapia (CRT) en LARC se ha establecido durante Estadounidense de Cirujanos y el Colegio Estadounidense de Patología. Estos
varias décadas, sin embargo, defiLa determinación de la estructura óptima de CTX criterios han establecido la manera estándar de oro para evaluar e informar con
y el orden en que se deben secuenciar estas modalidades sigue siendo un área de precisión la extensión de los márgenes de resección, el grado de compromiso de
investigación activa. La evidencia que condujo a la estandarización de la TRC en el los ganglios linfáticos y, en última instancia, lafine la etapa patológica. Esto incluye
contexto neoadyuvante está respaldada por la escasez de datos de alta calidad, ya pCR, definido como sin células tumorales residuales en el examen patológico. Este
que hasta la fecha solo se realizaron 2 ensayos aleatorizados. patológicofiencontrar lo siguiente
2 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

Aaron J. Franke y col.
Figura 1 Principales hitos en el tratamiento del cáncer de recto
NSABP R-01 y
GITSG: adyuvante Consenso de los NIH: NSABP R-04: capecitabina no
CRT mejora La TRC adyuvante es TME holandés: NA- inferior a 5-FU como NA-CRT;
resultados vs. Estándar LARC RT mejora LRR adición de oxaliplatino
cirugía sola de cuidado vs cirugía sola sin beneficio
1985 1995 2005 2015
NCCTG: TRC adyuvante Alemán rectal CAO / ARO / AIO-94 y

mejora los resultados vs. NSABP R-03: NA-CRT vs. adyuvante Enfoque TNT (estudios GCR3 y NRG-GI002);
RT solo se convierte en estándar de Eliminación selectiva de RT (N1048 / PROSPECT)
cuidado
Eliminación selectiva de cirugía ("espera vigilante")
Preservación de órganos
Respuesta clínica impulsada por imágenes y biomarcadores
evaluaciones
Optimización de NA-CRT (RAPIDO)
Abreviaturas: 5-FU ¼ fluorouracilo; CRT¼ quimiorradioterapia; GITSG¼ Grupo de Estudio de Tumores Gastrointestinales; LARC¼ cáncer de recto localmente avanzado; LRR¼ tasa de recurrencia local; N / A¼ neoadyuvante; NCCTG¼
Grupo de Tratamiento del Cáncer del Centro Norte; NIH¼ Institutos Nacionales de Salud; NSABP¼ Proyecto Nacional Quirúrgico Adyuvante de Seno e Intestino; RT¼ radioterapia; TME¼ total
escisión mesorrectal; TNT¼ terapia neoadyuvante total.
La terapia neoadyuvante se ha estudiado ampliamente como una métrica El nomograma multivariante de Valentini se desarrolló para
estándar de regresión tumoral. Aunque sirve como un criterio de valoración proporcionar una evaluación del riesgo individual del paciente de
sustituto sistemáticamente preciso para predecir el control local, es un recurrencia local (LR), metástasis a distancia y SG. El nomograma
indicador pobre de los resultados de supervivencia a largo plazo. En uno de incorpora el estadio clínico del tumor (cT), el tipo de cirugía (APR
los mayores metanálisis que examinan los resultados asociados a pCR de 14 vs.dieciséis Este nomograma ha sido validado externamente en
conjuntos de datos de 3105 pacientes, pCR se asoció con un significativofi varios ensayos clínicos, pero aún no ha sido adoptado
incidencia significativamente menor de recurrencia local (3% frente a 10%; P ampliamente en la práctica clínica de EE. UU.
<.0001) y recaída a distancia de 5 años (índice de riesgo [HR] 0,40; 0,29-0,55;
P <.0001), SSE a 5 años (83% frente a 66%; P <.0001) y SG a 5 años (HR 0,51,
0,38-0,67; P <.0001), en comparación con pacientes con tumor histopatológico Basado en el valor predictivo del nomograma de Valentini para el riesgo de
residual.11 En una revisión sistemática más contemporánea de 16 estudios LARC, recurrencia de un paciente individual, la puntuación rectal neoadyuvante (NAR) se
en comparación con pacientes con enfermedad patológica residual, los que desarrolló como un criterio de valoración sustituto a corto plazo para su uso en
lograron una RCp tuvieron resultados significativos.fisignificativamente menos ensayos clínicos.13 El puntaje NAR sirve como una variable continua formulada
recurrencias locales (razón de posibilidades [OR] 0,25; PAG ¼.002), recaída a usando 3 variables comúnmente y consistentemente recolectadas en los ensayos
distancia menos frecuente (OR 0,23; P <.001) y una mayor SSE a 5 años (OR clínicos de cáncer de recto: pN y reducción del estadio del tumor (T) (cT / pT). Estas
4,33; P <.001).12 Sin embargo, varios ensayos de fase III no han logrado variables se incorporan con pesos relativos y simplificonversiones ed para
validar la RCp como un factor pronóstico independiente de la SG. La garantizar la estandarización (Figura 2). La puntuación NAR se probó como un
regresión patológica después de NA-CRT depende de varias variables, criterio de valoración sustituto en el estudio NSABP R-04 donde se demostró que
incluido el volumen tumoral inicial, la biología inherente del tumor en lo que estaba estrechamente asociado con la SG (P <.0001) y fue un mejor predictor de
respecta a la quimiorradiosensibilidad y el intervalo entre la finalización de SG que pCR (P <.0001).13 Este criterio de valoración también se validó de forma
la TRC y la cirugía.13 Como tal, pCR sirve como un "todo o nada" marcador de independiente en un segundo ensayo clínico.17 y superó a la pCR como un
erradicación del tumor primario. Desafortunadamente, los esfuerzos para sustituto de la SG en la asociación a nivel de ensayo.18 Es importante destacar que
estandarizar las evaluaciones de la reducción del estadio tumoral, incluido el puntaje NAR ha sido aprobado recientemente por el Instituto Nacional del
el pCR, han tenido una utilidad limitada. Cáncer como un criterio de valoración primario sustituto aceptable en los ensayos
Similar a pCR, el grado de regresión tumoral (TRG) evalúa la regresión tumoral clínicos de cáncer de recto de fase II que evalúan el impacto de la terapia
pero incorpora tanto el porcentaje de células tumorales viables como el grado de neoadyuvante.
tejido libre fibrosis.14 Hay 5 sistemas de puntuación TRG distintos disponibles; sin
embargo, todos han sido criticados por la mala reproducibilidad entre los Evaluación radiológica de la respuesta tumoral
patólogos, así como por la exclusión de la evaluación de los ganglios linfáticos en
algunos sistemas. En un análisis reciente, se analizaron de forma independiente Dado que las evaluaciones patológicas requieren cirugía, sigue siendo crucialfi
563 muestras de tumores mediante los 5 sistemas de puntuación después de NA- n métodos precisos, reproducibles y no invasivos para evaluar la respuesta
CRT y TME. El análisis de comparación cruzada de la concordancia de la
tumoral a la terapia neoadyuvante. El uso de una variedad de modalidades
puntuación TRG estableció todos los sistemas TRG como predictivos de DFS, pero
radiológicas para evaluar la regresión tumoral y predecir la RCp sigue siendo un
identified el sistema de estadificación del AJCC como el más preciso.15
área de investigación activa, que investiga el papel de ambos
Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 3

Varios estudios recientes sugieren que la secuenciación DWI parece mejorar la
Figura 2 Puntaje rectal neoadyuvante (NAR). Clínica (C)T es un
precisión de la detección de tumores viables, mitigando potencialmente la
Elemento del conjunto {1, 2, 3, 4}; Patológico (pag)T está en {0,
1, 2, 3, 4} y pagN está en {0, 1, 2}. Pesos relativos de 5 parapag sobreestimación de la enfermedad residual en pacientes que lograron una
N y 3 para CT Downstaging Reflect la importancia relativa de respuesta clínica completa (cCR).22 DWI es una herramienta de resonancia
estas variables, como sugiere el nomograma de Valentini. El magnética funcional que mide la difusión de agua y la restricción de protones
constante 12 garantiza que todos los puntajes sean positivos extracelulares, diferenciando los tejidos en función de las características
dentro de los corchetes. Al elevar el numerador al cuadrado, biológicas de densidad celular, integridad de la membrana y microambiente. En
la puntuación se transforma en una medida más uniforme
teoría, esto permite a los radiólogos discriminar entre tumores, inducidos por
por cambio de unidad. El factor de escala 9,61 en el
radiaciónfibrosis, enflinflamación y tejido circundante normal.23
denominador garantiza que las puntuaciones finales oscilen
entre 0 y 100 Aunque DWI ha demostrado superioridad para predecir la pCR en comparación
con la resonancia magnética convencional, la literatura existente se compone de
resultados heterogéneos con una sensibilidad que varía del 52% al 98%, lo que
NAR = [5pagN - 3 (CT - pagT) + 12]2 limita la utilidad clínica actual y las desventajas.fidencia en la estandarización de
9,61
esta técnica paraflinfluir en el manejo terapéutico. En un metaanálisis de 14
estudios (n¼ 751 casos), la adición de DWI a la resonancia magnética ponderada
en T2 estándar mostró una tendencia hacia una sensibilidad mejorada para
detectar pCR (92% frente a 75%; P>.05).22 Aunque la mayor precisión de DWI para
Abreviaturas: CT ¼ estadio clínico del tumor; pagnorte ¼ estadio ganglionar patológico; pagT ¼ estadio patológico del
evaluar la regresión tumoral no fue estadísticamente significativafiSin embargo,
tumor.
casi la mitad de los estudios (6/14) en el análisis incluyeron pacientes con subtipos
histológicos distintos del adenocarcinoma rectal, incluidos los cánceres rectales
imágenes anatómicas (es decir, tomografía computarizada [TC], ecografía endoscópica mucinosos. Esta es una consideración importante, ya que se sabe que los tumores
[EUS], imágenes de resonancia magnética [MRI]), imágenes funcionales (es decir, 18F-fl con alto contenido de mucina tienen un coeficiente de difusión más alto.fi
tomografía por emisión de positrones con uorodesoxiglucosa con CT [18-FDG PET-CT] y pacientes, y pueden demostrar un cambio mínimo observable en las
resonancia magnética ponderada por difusión [DWI]). Se ha demostrado que el uso de características de difusión a pesar de una respuesta tumoral adecuada.
una nueva estadificación guiada por imágenes en LARC altera el tratamiento posterior en Se ha propuesto el uso de PET-CT para ayudar a identificar a los respondedores
hasta el 15% de los pacientes, con el cambio más común relacionado con la extensión de
de NA-CRT; sin embargo, quedan conflicing datos con escasa concordancia entre
la resección quirúrgica.19
los estudios demostrados por una amplia gama de sensibilidad y especificidadfi
La resonancia magnética pélvica y la ecoendoscopia son dos modalidades comunes de ciudad (43% -100%).23 Los resultados de una revisión sistemática sugieren que una
estadificación del cáncer de recto que se utilizan en la práctica. Un metanálisis de 46 RCc por PET se asoció con un valor predictivo positivo bajo (39%) para una RCp.24
estudios (n¼ 2224 casos) se realizó para define y comparar el rendimiento diagnóstico de Otras limitaciones de esta técnica de imagen funcional incluyen la incapacidad
MRI, EUS y CT en la predicción de la respuesta tumoral completa, la afectación del margen para evaluar eficazmente la afectación ganglionar regional y una precisión
radial circunferencial (CRMþ), y metástasis en los ganglios linfáticos.20 Los resultados limitada para distinguir entre la actividad residual de la enfermedad y la captación
demostraron una tasa de falsos negativos moderadamente alta para las 3 técnicas de fisiológica de 18-FDG en la mucosa.25 Sin embargo, hubo un signifiasociación de
imagen, lo que sugiere una capacidad superior para excluir, en lugar de contrarrestar.fi canto observada con una disminución en el valor máximo de captación
rm, un pCR. Otros estudios que evaluaron la resonancia magnética han arrojado estandarizada en PET-CT de> 67% entre la exploración inicial y 6 semanas, o una
resultados similares, lo que sugiere que esta sobreestimación de respuestas incompletas disminución del 76% a las 12 semanas, con respuesta completa (pCR PAG ¼.02; cCR
puede ser secundaria a una incapacidad inherente para diferenciar con precisión entre P <.001).26
áreas de tumor residual yfibrosis.21
La aplicación de la reestadificación LARC después de la terapia neoadyuvante
Curiosamente, solo hubo 5 estudios que compararon múltiples sigue siendo un área de investigación en curso. Los estudios actuales están
modalidades para evaluar la RCp en el mismo paciente, y los 5 estudios incorporando activamente imágenes radiográficas para probar la subrogación de
informaron una precisión superior de la TC a la RM y la USE para predecir la pCR, y se están realizando esfuerzos entre los estudios para estandarizar las
respuesta completa. El análisis también sugirió sensibilidades de 69% y 78% tecnologías, las metodologías de imágenes y los análisis radiográficos para su
para predecir CRMþ para MRI y EUS, respectivamente. Juntos, estos adopción global.
resultados sugieren que las técnicas de imagen actuales pueden ser más
útiles para excluir CRMþ en lugar de confirmar un margen comprometido. Terapia neoadyuvante: el papel de la
Sin embargo, la gran cantidad de CRM negativos verdaderosþ Los pacientes quimioterapia
incluidos en esta población de pacientes probablemente explicaron el alto El fundamento de CTX en el cáncer de recto es doble. ElfiLa primera se centra
valor predictivo negativo y la especificidad.ficiudad informada. en su capacidad demostrada para aumentar la radioterapia como sensibilizador a
El metanálisis también concluyó que las 3 modalidades eran insuficientes.fi- la radiación. El segundo está relacionado con su capacidad para esterilizar las
micrometástasis circulantes, lo que impide la progresión de la enfermedad y la
ciente para excluir N patológicoþ enfermedad, con una tasa de falsos negativos
afectación de órganos distantes, lo que finalmente prolonga la SSE y la SG.27
demasiado alta para afectar las decisiones de manejo quirúrgico. Esto es relevante si se
considera una resección transmucosa, que evita la extirpación de los ganglios linfáticos
mesorrectales. El autor'Las conclusiones generales fueron que la resonancia magnética, la La quimioterapia como sensibilizador a la
ecografía endoscópica y la tomografía computarizada pueden ser útiles para determinar radiación
una respuesta completa, pero a expensas de tratar en exceso a los verdaderos Se estableció el ensayo CAO / ARO / AIO-94 fluoropirimidinas, especifi
respondedores. Además, su utilidad para excluir CRMþ y Nþ sigue siendo limitado en este cally infusional 5-fluorouracilo (5-FU), como agente de TRC prototípico. Los
momento. resultados posteriores del ensayo de fase III validaron el 5-FU oral

profármaco, capecitabina, como alternativa aceptable.28 Los intentos de aumentar NA-CRT.45-48 Un metaanálisis reciente de los 4 estudios concluyó que la
este CRT mediante la adición de oxaliplatino (debido a su actividad sistémica en adición de adyuvante 5-FUmiCTX basado en no se correlacionó con mejoras
enfermedades avanzadas y propiedades radiosensibilizantes) no han logrado en la recaída a distancia, SG o SLE.49 Sin embargo, en un análisis de
demostrar de manera consistente un beneficio.fit. A pesar de que los ensayos subgrupos de pacientes con tumores proximales (10-15 cm por encima del
iniciales sugirieron un beneficio generalfit asociado con la adición de oxaliplatino, borde anal), los autores informaron una significativafino puede aumentar la
los resultados de 6 ECA que agregaron oxaliplatino a la NA-CRT estándar han SSE (HR 0,59; 95% defiintervalo de dencia [CI], 0,40-0,85; PAG ¼.005) y
demostrado una mayor toxicidad con ef variablefidatos de cacy.9,29-34 El estudio menos recurrencias a distancia (HR 0,61; IC del 95%, 0,40-0,94;
NSABP R-04 se diseñó para examinar la comparabilidad de la capecitabina con el 5- PAG ¼.025). Aunque los datos de RCT existentes no proporcionanfiEvidencia
FU en infusión, además de los posibles beneficiosfit de agregar oxaliplatino a definitiva de una ventaja de supervivencia para la CTX adyuvante, existen
cualquiera flcolumna vertebral de uoropirimidina en NA-CRT. Los resultados múltiples factores subyacentes que deben tenerse en cuenta al interpretar este
demostraron resultados casi idénticos en el criterio principal de valoración de las conjunto de datos limitados, incluido el cumplimiento deficiente de la CTX
recaídas locorregionales a los 3 años (11,2% frente al 11,8%), así como la SSE a 5 posoperatoria. El metaanálisis de Breugom et al.49 intentó mitigar el riesgo de
años (66% frente al 68%) y la SG a 5 años (80% vs. 81%) para pacientes LARC sesgo mediante el análisis de datos agrupados de pacientes individuales, incluidos
tratados con capecitabina oral o 5-FU continuo como radiosensibilizador. Es solo los pacientes de los 4 ensayos que iniciaron eficazmente CTX adyuvante.
importante destacar que la adición de oxaliplatino no logró mejorar las tasas de
Usando esta metodología, los autores pudieron cuantificar las tasas de iniciación
pCR, el porcentaje de pacientes capaces de someterse a cirugía para preservar el
fallida de CTX, confirming aproximadamente del 25% al 30% de los pacientes en
esfínter, la supervivencia o el control local, pero se asoció con importantesfitasas
estos ECA destinados a recibir CTX adyuvante, no lo hicieron. Además, cuando se
significativamente más altas de diarrea general y de grado 3-4 (P <.0001).32
administró CTX, la dosis de 5-FU utilizada en estos ensayos fue aproximadamente
un 30% menor que la utilizada en estudios adyuvantes de cáncer de colon. Por
Se han probado varios agentes adicionales, cada uno con actividad en el ejemplo, a diferencia de los 12 ciclos utilizados en el cáncer de colon, solo se
entorno metastásico, en combinación con NA-CRT. Para el irinotecán, en planificaron 4 ciclos de CTX en el ensayo de la Organización Europea para la
particular, los primeros datos no aleatorizados parecían alentadores, Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).50 Otra variable se relaciona con
aunque estos beneficiosfits no fueron validados en un estudio de fase II el intervalo entre la cirugía y el inicio de la CTX adyuvante, que se detalló en solo 1
RTOG.35-37 El ensayo ARISTOTLE de fase III en curso (ISRCTN09351447) está de los 4 estudios.47 En el ensayo PROCTOR-SCRIPT, solo los pacientes fit para
investigando el efficacia y tolerabilidad del irinotecán concomitante con la recibir CTX adyuvante dentro de un período posoperatorio de 6 semanas,
TRC basada en capecitabina, y reducirá aún másfine su papel potencial en mientras que los ensayos EORTC 22921 y CHRONICLE permitieron que los
LARC de alto riesgo. Además, los inhibidores del receptor del factor de pacientes recibieran CTX hasta 10 y 12 semanas después de la cirugía,
crecimiento epidérmico (p. Ej., Cetuximab y panitumumab) tienen un efectofi respectivamente. El efecto del adyuvante retardado CTX se describió en un
papel importante en pacientes con CCR metastásico de tipo salvaje RAS y metanálisis, que informa que, después de un intervalo posoperatorio de 4
también han demostrado propiedades radiosensibilizantes. Sin embargo, la semanas, cada retraso adicional de 4 semanas en la administración de CTX resultó
adición de estos agentes dirigidos a la NA-CRT convencional en LARC se en un aumento del 14% en la mortalidad.51 Un análisis poblacional reciente de Xu
limita actualmente a los ensayos de fase inicial. Las investigaciones de et al.52 examinaron el cumplimiento de las directrices de la NCCN y la
agentes que se dirigen a la vía del factor de crecimiento endotelial vascular supervivencia asociada para CTX adyuvante después de NA-CRT y TME. En general,
también han demostrado ser prometedoras y justifican una exploración la CTX adyuvante se asoció de forma independiente con una mejora de la SG en
más profunda. El signi clínicofiEl cáncer y la seguridad de estas todas las etapas patológicas, con el mayor beneficio de supervivenciafit observado
combinaciones específicas, así como su impacto en la supervivencia a largo entre los pacientes que alcanzaron una RCp (HR 0,40; IC del 95%,
plazo, serán másfined con la finalización de los ensayos en curso.
0,23-0,67). Las tasas de cumplimiento informadas fueron notablemente bajas, con
Quimioterapia sistémica solo el 32% de los pacientes elegibles que recibieron CTX adyuvante. Los autores
Las guías actuales de consenso profesional recomiendan 4 meses de identifiedad avanzada (> 70 años) y las comorbilidades deben ser significativasfi
adyuvante flCTX a base de uoropirimidina para todos los pacientes que reciben NA- asociado con la no recepción de terapia adyuvante, lo que sugiere que la
CRT y se someten a resección quirúrgica, independientemente de la patología rehabilitación y el acondicionamiento físico mejorados pueden mejorar el
quirúrgica fidescubrimientos.3 Esto se apoya principalmente a través de la cumplimiento.52
extrapolación de los beneficios demostradosfit en estudios de cáncer de colon De hecho, las guías de práctica nacionales actuales continúan recomendando
adyuvante. Biología y caracterización molecular del conjunto de datos de cáncer un curso de CTX de 4 meses antes o después de la resección quirúrgica para todos
colorrectal del Atlas del genoma del cáncer confiSignifica que el recto es los pacientes, independientemente de los que reciben NA-CTX.3,53
biológicamente más similar al colon izquierdo que los dos puntos derecho e aunque el beneficio establecidofit de estas recomendaciones está limitado
izquierdo entre sí.38 Sin embargo, la evidencia directa que valida el beneficio
por los datos, como se discutió anteriormente. La secuenciación óptima de
propuestofits de CTX adyuvante después de NA-CRT en el cáncer de recto es
CTX sigue siendo un área de ciencia activafic descubrimiento, pero
limitado y con resultados incongruentes sobre la supervivencia.39-42
actualmente hay insuffievidencia suficiente para concluir que no existe un
Una consideración importante al interpretar los datos limitados se relaciona con beneficio absolutofit para CTX sistémica en la población de pacientes con
los desafíos inherentes de la estadificación clínica precisa e inconsistente, la cáncer de recto en estadio II y III.
administración limitada de la terapia sistémica planificada como consecuencia de
las complicaciones posoperatorias, el cumplimiento y la toxicidad del tratamiento Terapia neoadyuvante total
posoperatorio.43,44
Un enfoque pragmático para optimizar la administración de la terapia trimodal
Hasta la fecha, solo 4 ensayos aleatorizados tienen especifiinvestigó es la incorporación de CTX sistémica antes o después de la NACRT convencional.
cally el efficacia de CTX adyuvante en pacientes que se sometieron La adopción de una terapia sistémica inicial es un área en crecimiento de

investigación dadas las numerosas limitaciones antes mencionadas de la administración de 269 pacientes con MRI-defined tumores de alto riesgo que recibieron
de CTX adyuvante. Además de abordar las micrometástasis tempranas al reducir los CTX neoadyuvante basado en oxaliplatino y TRC secuencial. El brazo
retrasos en la secuenciación en la administración de la terapia sistémica, este enfoque experimental se asoció con una toxicidad aceptable profile y establecieron
también puede servir para mejorar la tolerabilidad de la terapia y garantizar la excelentes tasas de cumplimiento de NA-CTX (91%) y CRT (88%), con
administración eficaz del tratamiento antes de la cirugía. Si está optimizado, la entrega de" respuestas tumorales radiográficas objetivas adecuadas, 62% y 80%
terapia neoadyuvante total"(TNT) también puede contribuir a mejorar las respuestas después de cada modalidad, respectivamente.sesenta y cinco Un análisis por
tumorales, aumentando potencialmente la probabilidad de someterse a una cirugía intención de tratar informó una supervivencia libre de progresión a 5 años y
exitosa para preservar el esfínter.27 Además, permitir que todos los CTX planificados se una SG de 66% y 73%, respectivamente, lo cual es notable dado el ensayo.'s
administren antes de la operación resuelve el inconveniente inherente del cumplimiento inclusión de pacientes con enfermedad de alto riesgo. Estos resultados
deficiente del adyuvante, un problema destacado en los ensayos y en la práctica clínica ayudaron a respaldar una correlación entre la cCR y los resultados de
donde del 26% al 57% de los pacientes no recibieron todos los ciclos planificados de supervivencia a largo plazo.
adyuvante. Al investigar más a fondo este enfoque, el ensayo español GCR-3 trató a
CTX.46-48,54 todos los pacientes con NA-CRT estándar seguida de cirugía, pero asignó al
Históricamente, ha habido poco interés en secuenciar la CTX neoadyuvante azar a 108 pacientes para recibir capecitabina y oxaliplatino (CapOx) como
(NA-CTX) antes de la TRC y retrasar la cirugía potencialmente curativa. NA-CTX o CTX adyuvante. Aunque el criterio de valoración principal, pCR, no
Biológicamente, se han planteado preocupaciones sobre la posibilidad de acelerar fue significativofisignificativamente diferente entre los 2 grupos de
la repoblación de células tumorales mediante la activación de la transducción de tratamiento, los pacientes que recibieron NA-CTX experimentaronfi-
señalización mitogénica y la selección preferencial de clones resistentes a la
toxicidad de grado 3 relacionada con el tratamiento significativamente menor (19% frente a 54%;
radiación, lo que da como resultado una radiosensibilidad reducida.55
PAG ¼.0004) y tasas marcadamente más altas de finalización de CTX (91% frente a
Clínicamente, la utilidad de la CTX neoadyuvante en otras histologías 51%; P <.0001). Esto subrayó aún más las tasas de cumplimiento en relación con el
tumorales, incluidos el cáncer de pulmón, cabeza y cuello y anal, ha sido tiempo de CTX. A pesar de la tolerabilidad y el cumplimiento superiores en el
relativamente infructuosa para mejorar el control local y los resultados de brazo experimental, la SSE a 5 años y las tasas de recaída locales informadas
supervivencia. Sin embargo, en LARC, un creciente cuerpo de literatura que fueron equivalentes entre los 2 grupos. Sin embargo, estos resultados deben
apoya la seguridad de este enfoque ha alcanzado una masa crítica. considerarse en el contexto de los pacientes de bajo riesgo incluidos, ya que todos
La evidencia de investigaciones recientes sugiere que el CTX neoadyuvante eran elegibles para la cirugía conservadora de esfínteres (LAR) en el momento del
tiene el potencial de optimizar el cumplimiento sin comprometer al paciente's diagnóstico, y solo una minoría (<10%) presentaba lesiones voluminosas e
capacidad para someterse a una TRC planificada o aumentar el riesgo de invasivas (> cT3). Tumores.
complicaciones quirúrgicas (Tabla 2).43,56-64 Un análisis agrupado de los ensayos de Los estudios acumulados sugieren que NA-CTX es una opción segura y factible
fase II, EXPERT y EXPERT-C, resultados publicados con las pautas de la NCCN que respaldan su uso. Esto podría ser particularmente
Tabla 2 Estudios que evaluaron Terapia neoadyuvante total para Cáncer de recto localmente avanzado
NA- CTX Otro importante

Estudiar Diseño norte (No de ciclos) NA-CRT CTX adyuvante pCR Resultados de supervivencia Recomendaciones
GCR-343,56 ECA de fase II 108 CapOx CRT CAPOX (4) 13% Recaída a distancia: 21%
SSE a 5 años: 62%
SG a 5 años: 77%
CAPOX (4) CapOx CRT Ninguno 14% Recaída a distancia: 23%

SSE a 5 años: 64%
SG a 5 años: 74%
CONTRE57 Fase II 39 FOLFOX (8) Casquillo CRT Ninguno 33% N/A R0: 100%
Marechal58 ECA de fase II 57 Ninguno CRT de 5-FU Ninguno 34% N/A Cerrado prematuramente
(infusional)
FOLFOX (2) CRT de 5-FU Ninguno 32% N/A
Schou59 Brazo único 85 CAPOX (2) Casquillo CRT Ninguno 23% SSE a 5 años: 63%
SG a 5 años: 67%
AVACROSS60 Brazo único 47 Bev þ XELOX Bev þ Casquillo CRT Ninguno 36% N/A R0: 98%
Experto-C61 ECA de fase II 165 CapOx (4) Casquillo CRT CapOx (4) WT KRAS / BRAF
cCR: 93% (CapOx þ C) frente al
75%; PAG ¼.028
SG (HR 0,27; PAG ¼.034)
CapOx þ C Gorra þ C CRT CapOx (4) þ C
Abdel62 Brazo único 40 CapOx (3) Casquillo CRT Ninguno 25% N/A
Experto63 Fase II 105 CapOx 12 semanas Casquillo CRT Gorra 12 semanas 20% Recaída a distancia de 3 años: 26% R0: 98%
SSE a 3 años: 68%
SG a 3 años: 83%
Abreviaturas: C ¼ cetuximab; Gorra¼ capecitabina; CapOx¼ capecitabina þ oxaliplatino; cCR ¼ respuesta clínica completa; CRT¼ quimiorradioterapia; DFS¼ supervivencia libre de enfermedad; FOLFOX¼
fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; 5-FU¼ fluorouracilo; HORA¼ cociente de riesgo; norte¼ número de pacientes en estudio; N / A¼ datos no informados por el estudio; NA-CRT¼ quimiorradioterapia neoadyuvante; NA-CTX¼
quimioterapia neoadyuvante; SO¼ sobrevivencia promedio; pCR¼ respuesta patológica completa; R0¼ tasa de resección con margen negativo; RCT¼ ensayo controlado aleatorio.

relevante para aquellos con LARC voluminosos, pero dado que la evidencia recaída a distancia y mejorando así la supervivencia.67 En comparación con
disponible es preliminar, la adopción clínica de este enfoque fuera de los los pacientes sometidos a TME inicial, la morbilidad moderada puede
ensayos clínicos debe ser juiciosa. La oncología NRG"Ensayo TNT" resultar de efectos retardados de NA-CRT, incluida una mayor incidencia de
(NRG-GI002; NCT02921256) es una señal de fase II aleatorizada- cánceres secundarios dentro o adyacentes a los volúmenes irradiados (RR
fiestudio de plataforma de búsqueda, diseñado con brazos de investigación 2,04; IC del 95%, 1,10-3,79), dispareunia femenina (20% frente a 5%;
paralelos, no comparativos y un solo grupo de control comparativo (figura 3 P <.001), disfunción eréctil masculina (50% vs 30%; P <.001) y diffi
). El estudio es capaz de probar simultáneamente múltiples hipótesis culturas deambulando (54% vs 41%; PAG ¼.02).68,69
neoadyuvantes relacionadas con NA-CTX y / o NA-CRT en pacientes con Aunque los datos emergentes sobre NA-CTX solo parecen prometedores, la
LARC de alto riesgo. El estudio se está inscribiendo actualmente y está literatura que respalda su uso se limita principalmente a estudios relativamente
utilizando la puntuación NAR como el criterio de valoración principal pequeños de un solo brazo (Tabla 3).70-75 Sin embargo, los resultados de estos
sustituto. El novedoso diseño de la plataforma ofrece una oportunidad para ensayos fueron consistentemente alentadores y notificaron una disminución del
avances racionales y metódicos en el tratamiento LARC, examinando el estadio radiográfico en un 25% a un 70% de los pacientes, con una SSE y una SG
potencial efficacia de nuevos agentes sistémicos, incluida la actividad de aceptables a los 5 años. Es importante destacar que el control local informado en
fase II confirmación del radiosensibilizador de molécula pequeña, veliparib,
estos estudios no pareció comprometido en ausencia de RT pélvica, con LRR que
un inhibidor de poli-ADP-ribosa polimerasa, que demostró una excelente
variaba del 0% al 12%. Esto compite con los resultados vistos con el NA-CRT
tolerabilidad y tasas de pCR en estudios de fase temprana.66
tradicional. Desafortunadamente, estos primeros estudios carecían de
consistencia en los criterios de exclusión para tumores de alto riesgo, tiempo
Eliminación selectiva de la estandarizado de cirugía después de la terapia neoadyuvante, modalidades
radioterapia uniformes de estadificación y seguimiento.
Hay pocas dudas de que las tasas de LRR se han mejorado drásticamente Los autores del estudio aleatorizado más grande de NA-CTX solo
con la incorporación contemporánea de NA-CRT. Sin embargo, el impacto publicaron recientemente los resultados preliminares del tan esperado
de NA-CRT en OS ha sido difficulto para demostrar dado que la mayoría de ensayo de fase III FOWARC. El diseño del ensayo de 3 brazos incluyó a 495
los pacientes que recaen y mueren lo hacen por enfermedad metastásica. pacientes con LARC asignados aleatoriamente a (1) NA-CRT concurrente con
Con la estandarización generalizada de la TME como otro mecanismo para leucovorina (LV) más 5-FU (régimen de Gramont), (2) NACRT concurrente
respaldar una LRR baja y con el interés de evitar las posibles toxicidades a con modified 5-FU, leucovorina y oxaliplatino (mFOLFOX6), o (3) mFOLFOX6
corto y largo plazo de la radioterapia pélvica, la exclusión selectiva de la RT solo, con SSE a 3 años como criterio de valoración principal.33 El diseño
puede ser una opción para un subconjunto de pacientes. Dado que los comparativo del ensayo tenía la intención de delinear el beneficio potencialfi
tumores proximales tienen una mayor probabilidad de obtener márgenes t de oxaliplatino en la secuencia de NA-CRT. Los resultados del criterio de
radiales circunferenciales (MRC) negativos al momento de la cirugía, se ha valoración principal, la SSE a 3 años, se esperan en el otoño de 2017, pero el
propuesto que esta población de pacientes, que además tienen confirmed análisis preliminar de los resultados secundarios informó signifitasas
enfermedad sensible a la quimioterapia, puede lograr respuestas clínicas significativamente más altas de reducción de la etapa tumoral a ypStage 0-1
adecuadas, incluida la regresión patológica del tumor con NA-CTX solo. Esto y pCR en el FOLFOX (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) / NA-CRT en
también permitiría la administración más temprana de CTX sistémico, lo comparación con el grupo de control 5-FU / NA-CRT (OR, 0,43; IC del 95%,
que podría reducir las tasas de 0,24-0,78; PAG ¼.005). El
Figura 3 Esquema de brazos experimentales no comparativos de NRG-GI002 (TNT)
XRT +
FOLFOX x 8 Capecitabina Cirugía
XRT +
En la zona
FOLFOX x 8 Capecitabina Cirugía
Avanzado
Rectal
R + Veliparib
Cáncer
XRT +
FOLFOX x 8 Capecitabina + Cirugía
Pembrolizumab
Brazos adicionales XRT +

FOLFOX +
Capecitabina Cirugía
añadido a través de
x8
enmiendas al protocolo +
Abreviatura: FOLFOX ¼ fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; XRT¼ radioterapia.

Tabla 3 Estudios de exclusión selectiva de NA-RT (solo CTX) para LARC
Inclusión y Exclusión
Estudiar Criterios norte CTX (número de ciclos) Resultados de supervivencia de pCR Resultados adicionales
FOWARC (etiqueta abierta, Resonancia magnética o tomografía computarizada þ EUS estadio II (T3-4 / N0) 155 5-FU þ CRT 14% N/A Descenso (etapa ypT0-1): 37%
fase III, ECA de 3 brazos)33 o estadio III (T1-4 / N1-2), M0,
<12 cm por encima del borde anal
157 mFOLFOX6 þ CRT 28% N/A Downstaging (etapa ypT0-1): 56%

163 mFOLFOX6 solo 7% N/A Downstaging (etapa ypT0-1): 36%
(4-6 preoperatorio)
Ishii70 T3-4 / N0-2 / M0 26 IFL (2) 4% SSE a 5 años: 74% T downstaging: 58%
SG a 5 años: 84%
6 años LRR: 11,5%
Uehara71 Resonancia magnéticafined poco riesgo 32 CapOx þ bev (4) 13% N/A R0: 90%
(T3c o N2, CRM 1 mm, Buena regresióna: 37%
MRFþ>5 mm), M0 EA postoperatorio: 43%
Koike72 T3-4 50 mFOLFOX6 (6) 10% R0: 91%

ECOG PS 0-1 Conservación del esfínter: 83%
Schrag73 cT2-3 / N0-1; > 5 cm por encima del borde anal 32 FOLFOX (6) þ bev (1-4) 25% SSE a 4 años: 84% R0: 100%
Elegible para LAR SG a 4 años: 91%
No T4 LRR 4 años: 0%
No extenso Nþ (cN2, 4 nodos
de 10 mm en vista de eje corto)
Hasegawa74 T4 o Nþ 25 CapOx (4) þ bev (3) 4% 2,5 años DFS: 68% R0: 92%
EA postoperatorio: 26%
Prueba GEMCAD 080175 T3 seleccionados por resonancia magnética, 46 CapOx (4) þ bev (3) 20% SLE a 3 años: 69% R0: 100%
candidatos a resección R0, tumor 1/3 medio, LRR 3 años: 6% DFS de 3 años:
SD s / p CTX DM 3 años: 26% 95/49% T downstaging / no T

downstaging (PAG ¼.0009)
95/43% mr-EMVI (PAG ¼.0001)
Abreviaturas: 5-FU ¼ fluorouracilo; Bev¼ bevacizumab; capa¼ capecitabina; CapOx¼ capecitabina þ oxaliplatino; CRM¼ margen radial circunferencial; CTX¼ quimioterapia; DFS¼ supervivencia libre de enfermedad; ECOG PS¼
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFOX¼ fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; IFL¼ irinotecan, fluorouracilo, leucovorina; LARC¼ cáncer de recto localmente avanzado; LRR¼ tasa de recurrencia
local; mr-EMVI¼ Resonancia magnéticafiinvasión venosa extramural ned; MRF¼ fascia mesorrectal; norte¼ número de pacientes en estudio; N / A¼ datos no informados por el estudio; NA-RT¼ radioterapia neoadyuvante; ORR¼
tasa de respuesta general; SO¼ sobrevivencia promedio; pCR¼ respuesta patológica completa; Postoperatorio AE¼ eventos adversos posoperatorios defined como grados 3;
R0 ¼ tasa de resección con margen negativo; Dakota del Sur¼ enfermedad estable; RCT¼ ensayo controlado aleatorio.
aBuena regresión, necrosis patológica> 2/3 de la lesión primaria.
El uso de CTX perioperatorio solo demostró tasas inferiores de pCR en comparación con seguido de la determinación de la respuesta radiográfica con resonancia
cualquiera de las combinaciones de TRC, pero la exclusión de RT se asoció con magnética (brazo selectivo). Si se identifica una respuesta medible de más
importantesfisignificativamente menos toxicidad relacionada con el tratamiento y del 20%fied, el paciente procede a la cirugía en ausencia de NA-CRT (Figura 4
complicaciones perioperatorias, mientras se logran tasas comparables de reducción del ). En el brazo selectivo, NA-CRT se reserva, por tanto, para pacientes con una
estadio tumoral. Se esperan con impaciencia los resultados finales. reducción de menos del 20% en el volumen tumoral en la reestadificación
El equipo del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering adoptó un de la RM o en el entorno adyuvante para aquellos con un CRM positivo en
enfoque ligeramente diferente al evaluar la uso selectivo de NA-CRT para patología quirúrgica. Este estudio en curso servirá para determinar si NA-
tumores de riesgo medio, excluidos los pacientes con LARC de mal CTX puede preservar selectivamente a los pacientes que responden de la
pronóstico.73 Todos los pacientes recibieron un protocolo estándar NA-CTX radioterapia pélvica sin comprometer el control local o la capacidad de
consistente en mFOLFOX6 con bevacizumab, y aquellos que lograron una lograr una resección quirúrgica adecuada (R0).
respuesta clínica objetiva y adecuada se sometieron a una resección de TME Si bien los resultados de los estudios en curso (Cuadro 4) se esperan, los
inmediata. Para pacientes con enfermedad estable o progresiva en la El uso selectivo de RT sigue siendo una estrategia de investigación y, enfi-
reestadificación por imágenes, 5-FUmiSe administró NA-CRT basada. Todos Existen datos suficientes para utilizar este método fuera de un entorno de prueba.
los pacientes (n¼ 32) completó con éxito NA-CTX y tuvo un sufficiente Las ambigüedades siguen sin resolverse, incluida la elección del NA-CTX óptimo, la
respuesta clínica para proceder directamente a TME sin NACRT. Sin duración de la terapia, la modalidad de imagen para verificar la respuesta precisa
embargo, 2 pacientes fueron tratados con NA-CRT ya que la toxicidad a la terapia y si la adición de un agente dirigido aumenta la eficacia clínica.ficacy.
cardiovascular impidió completar la NA-CTX completa. La tasa de resección Estos estudios son fundamentales para implementar aún más la medicina de
CRM negativa fue del 100% con una tasa de pCR del 25%. A los 4 años, las precisión mediante la maximización de los resultados clínicos y la calidad de vida
tasas de control local fueron del 100% (IC del 95%, 0% -11%) y la SSE fue del del paciente, al tiempo que se minimiza la adición de terapias equívocas y la
84% (IC del 95%, 67% -94%). Con base en estos resultados alentadores, la toxicidad asociada.
Red Nacional de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer lanzó el
ensayo PROSPECT (NCT01515787), un estudio multicéntrico de fase II / III en Eliminación selectiva de la cirugía
pacientes LR de bajo riesgo con cáncer de recto. Este estudio aleatoriza a los El uso de TNT, que incluye varios meses de CTX sistémico y la
pacientes al NA-CRT estándar seguido de TME y CTX adyuvante (brazo de adición de CRT, brinda la oportunidad de lograr un cCR. Un cCR se
control) o NA-CTX (mFOLFOX6) refiere a la ausencia de tumor residual después de una cirugía

Figura 4 Esquema de prueba de PROSPECT
"Brazo estándar"
Quimioterapia por
XRT + 5FU Cirugía
médico primario
ALEATORIA 1: 1
Respuesta ≥20% Quimioterapia por
Cirugía
médico primario
FOLFOX x 6
"Armado selectivo"
Quimioterapia por
XRT + 5FU Cirugía
médico primario
Respuesta <20%
Abreviaturas: 5-FU ¼ fluorouracilo; FOLFOX¼ fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; XRT¼ radioterapia.
terapia, según lo determinado por una combinación de examen físico y Hay actualmente ningún ensayo publicado hasta la fecha aleatorización
métodos de vigilancia radiológica y endoscópica. La uniformidad en las pacientes a cirugía u observación después de lograr un cCR; sin embargo, una
variables que apoyan esta determinación es crítica y se está estandarizando gran cantidad de literatura acumulada informa resultados favorables a largo plazo
activamente. Independientemente, un subconjunto de pacientes que logran de pacientes que renunciaron a la resección quirúrgica después de NA-CRT (
un cCR también tendrá un pCR. Este último grupo no deriva ningún Cuadro 5).76-82 En general, existe una relativa inconsistencia entre los conjuntos de
beneficiofit de la resección quirúrgica posterior, aunque la identificación datos con respecto a la proporción de pacientes que logran un verdadero cCR. Los
exactafiLa curación de estos pacientes sigue siendo el desafío clínico actual. datos derivados del análisis retrospectivo incluyeron pacientes considerados
Aunque el cuerpo disponible de literatura sobre TNT se compone candidatos no quirúrgicos secundarios a comorbilidades, incluyeron tumores no
principalmente de pequeñas series institucionales, ha demostrado resecables documentados en el momento del diagnóstico e incluyeron pacientes
resultados prometedores con el manejo no quirúrgico (NOM). mayores (mediana de edad 76-79 años) o frágiles.
Tabla 4 Ensayos en curso que investigan la exclusión selectiva de NA-RT (CTX solo) para LARC
Juicio Diseño norte Características del tumor Brazos 1 punto final 2 Punto final
BACO Aleatorizado 60 T3, 4 mm más allá de la FOLFOX þ bev frente tasa de pCR Tasa de respuesta
(NCT01650428) multicéntrico muscularis propria, N0-2 a FOLFOXIRI þ bev Resección CRM negativa
Ensayo de fase II o afectación de la superficie peritoneal Tasa de colostomía de T y N
o EMVI macroscópico en etapas descendentes,

Y SSE, SG, LRR 1 año
Tumores por debajo del Toxicidad
peritoneal reflsección, MRF> 1 mm Cumplimiento de CTX
4-12 cm por encima del borde anal
FOWARC Aleatorizado 495 Tumores en estadio II-III 5-FU þ CRT frente a FOLFOX þ DFS de 3 años tasas de pCR, R0, LAR
(NCT01211210) multicéntrico <12 cm por encima del borde anal CRT frente a FOLFOX solo LRR, OS
Ensayo de fase II Biomarcadores predictivos
QOL
Toxicidad
PERSPECTIVA Aleatorizado 1060 T2-3 / N0-1 Brazo de atención estándar: 5-FU þ Tasa R0 pCR
(NCT01515787) multicéntrico 5-12 cm por encima del borde anal TRC / cirugía þ FOLFOX (8) vs. DFS SO
Ensayo de fase II / III Candidato LAR brazo de investigación: FOLFOX LRR Toxicidad
(6) / respuesta radiográfica-> Tasa de TRC
TME o CRT (ver Figura 4)
Coadyuvante
R0 -> FOLFOX (6) R1þ
-> FOLFOX (4) CRT
Abreviaturas: Bev ¼ bevacizumab; CRM¼ margen radial circunferencial; CRT¼ quimiorradioterapia; CTX¼ quimioterapia; DFS¼ supervivencia libre de enfermedad; 5-FU¼ fluorouracilo; FOLFOX¼
fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; FOLFOXIRI¼ fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino, irinotecán; LAR¼ resección anterior baja; LARC¼ cáncer de recto localmente avanzado; LRR¼ tasa de recurrencia local; mr-EMVI¼
Resonancia magnéticafiinvasión venosa extramural ned; MRF¼ fascia mesorrectal; norte¼ número de pacientes; NA-RT¼ radioterapia neoadyuvante; SO¼ sobrevivencia promedio; pCR¼ respuesta patológica completa; PFS¼
supervivencia libre de progresión; QOL¼ calidad de vida; R0¼ tasa de resección con margen negativo; R1þ ¼ margen quirúrgico positivo; TME¼ escisión mesorrectal total.

Tabla 5 Series publicadas prospectivas no aleatorias de tratamiento no quirúrgico (NOM) para pacientes con LARC
Salvamento distante
LRR Med LR después de LR Intervalo Sin colostomía
cCR pCR n (%) de recaída (%) en (%) en DFS NOM vs. OS NOM vs. Supervivencia; NOM
Estudiar (n [NOM) (n [Sx) NA-CRT en NOM a (meses) NOM NOM Sx (PAG Valor) Sx (PAG Valor) contra Sx
Habr-Gama76,77 71 22 5-FU / LV 2 (3) 60 2 (100) 3 (4) 5 años; 92% frente a 83% 5 años; 100% frente a 88% 100% frente a 59%
CRT (PAG ¼.09) (PAG ¼.01)
Herrero78 73 72 N/A 19 (26) N/A 18 (95) 9 (12) 4 años; 91¼

% frente a 96% 4 años; % frente al 95% 72% frente a N / A
91 (PAG. 27) (PAG ¼.56)

Maas79 21 20 Casquillo CRT 15) 22 1 (100) 0 (0) % frente a 91% 2 años; 100¼%
2 años; 89¼.77) 100% frente a 55%
frente al 93% (PAG (PAG . 23)
Li80 30 92 Casquillo CRT 2 (7) 22 2 (100) 1 (3) % frente a 94% 5 años; 100¼%
5 años; 90¼.51) 100% frente a 57%
frente al 96% (PAG (PAG . 26)

Renehan81 129 109 CRT de 5-FU 41 (32) 24 36 (88) 3 (2) s.
3 años; 88% v¼ 78% 3 años; 96 % frente a 87% 74% frente a 47%;
(rango de registro PAG . 022) (PAG ¼.02) P <.001
Abreviaturas: Cap ¼ capecitabina; cCR¼ respuesta clínica completa mi; CRT¼ ch emoradioterapia; CTX¼ quimioterapia; DFS¼ supervivencia libre de enfermedad; 5-FU¼ fluorouracilo; 5 - FU / LV ¼ fluorouracil,
leucovorina; LARC ¼ cáncer de recto localmente avanzado; LRR¼ tasa de recurrencia local; norte¼ número de pacientes; N / A¼ datos no informados por el estudio; NA-RT¼ radioterapia neoadyuvante; SO¼ general
supervivencia; pCR ¼ respuesta patológica completa; Sx¼ cirugía.
poblaciones con estados de desempeño deficientes.83-85 El uso inconstante cCR después de NA-CRT utilizando un puntaje de propensión de análisis
de metodologías reproducibles y pruebas de estadificación limita aún más emparejado basado en el estadio T, la edad del paciente y el estado funcional. A
esta determinación, y un estudio informó que menos del 40% de los los 3 años, los autores no informaron signifiNo hay diferencia en la SLE o la SG
pacientes fueron estadificados clínicamente con MRI o EUS. entre los grupos emparejados. Por el contrario, los pacientes de la cohorte NOM
Sin embargo, el trabajo centinela en esta área de la preservación de órganos demostraron una significant 36% de reducción absoluta en la supervivencia libre
proviene de una serie de estudios piloto a nivel institucional realizados por de colostomía a 3 años en comparación con los pacientes quirúrgicos con puntaje
HabrGama y sus colegas en San Paulo, Brasil.76,77,86-89 El estudio piloto del grupo pareado (74% frente a 47%; P <.0001).
brasileño incluyó resultados detallados de 71 pacientes (28% de la población de Los resultados de estos estudios, además de muchas otras series, han
estudio) con protocolo defined cCR después de NACRT renunciando electivamente demostrado resultados comparables a largo plazo entre pacientes seleccionados
a la cirugía en comparación con los pacientes que lograron un pCR en con signifino puede reducir la etapa de CRT que conduce a cCR seguido de
histopatología. El protocolo de vigilancia fue estricto, consistente en exámenes observación y los que se someten a TME tradicional. Aunque la mayoría de las
físicos mensuales, imagenología radiológica, endoscopia con biopsias y medición series informan una mayor proporción de pacientes que experimentan RL en
de los productores de suero. A una mediana de seguimiento de 57 meses, la LR ausencia de resección quirúrgica, los resultados después de la cirugía de rescate
fue del 7% en el grupo de cCR, y todos los casos se pudieron someter con éxito a por falla local no parecen comprometer las tasas de preservación del esfínter, los
la resección de rescate. La SSE y la SG parecían comparables a las de los que se resultados funcionales o la supervivencia, mientras que brinda a algunos
sometieron a cirugía tradicional y los resultados se mantuvieron en el seguimiento pacientes la posibilidad de evitar la necesidad. para una colostomía. Las
a largo plazo. Esto sugirió que la observación estricta con vigilancia clínica investigaciones adicionales ahora están destinadas a mejorar la selección de
endoscópica y radiográfica a aquellos que logran un cCR ofrece una estrategia pacientes, refiestablecer criterios de resonancia magnética no invasiva para la
potencial para identificar candidatos potenciales para la evitación quirúrgica. Las determinación de la respuesta e incorporar terapias TNT más dirigidas.
críticas a estos primeros datos han señalado la ausencia de modalidades
modernas de estadificación (es decir, resonancia magnética) y la inclusión de una
Conclusiones
gran proporción (>
NA-CRT para pacientes con LARC ha dado lugar a mejores resultados
Un método para evaluar la respuesta clínica después de TNT es la oncológicos locales, pero las altas tasas persistentes de recaída de la
visualización endoscópica directa del sitio del tumor primario; Sin embargo, enfermedad y mortalidad justifican la necesidad de realizar más
este enfoque sigue siendo un desafío, ya que existenfiniciones entre los investigaciones para mejorar este estándar. Los ensayos en curso y futuros
estudios existentes y, como resultado, una baja concordancia entre la continuarán refine el papel de la CTX neoadyuvante en la exclusión selectiva
respuesta completa clínica e histopatológica.90 Smith y col.91 de la radiación y el tratamiento no quirúrgico. Solo los ensayos clínicos
identi retrospectivamentefied 61 pacientes que alcanzaron pCR después de controlados aleatorios bien diseñados y realizados en colaboración
NACRT y determinaron la concordancia con cCR según lo determinado por proporcionarán resultados que cambiarán la práctica para mejorar los
la evaluación endoscópica antes de la resección. De los 61 pacientes con resultados y personalizar las estrategias terapéuticas en LARC.
rcp, se determinó que solo el 26% (16 de 61) tenían un rcc utilizando
criterios de respuesta clínica previamente defined por Habr-Gama et al, Expresiones de gratitud
destacando la escasa sensibilidad de la evaluación endoscópica sola.92 Este trabajo fue apoyado por Gatorade Trust a través de fondos
Estos resultados subrayan aún más las deficiencias de la evaluación distribuidos por el Departamento de Medicina de la Universidad de Florida.
endoscópica para identificar cCR a pesar de su alta concordancia con pCR.
Renehan y col.81 publicó recientemente el conjunto de datos más grande en el Divulgar
estudio OnCoRe (Resultados después de la respuesta clínica completa en El Dr. George reportó un rol de consultor o asesor para Merck y Bayer
pacientes con cáncer de recto), que evalúa los resultados de 129 pacientes con Healthcare Pharmaceuticals, y financiamiento de investigación de

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2017 Terapia Neoadyuvante Total en CR, Cambio en El Paradigma - En.es

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Terapia neoadyuvante total: un paradigma cambiante en el

http://dx.doi.org/10.1016/j.clcc.2017.06.008 Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 1

0 Es N0 M0 comparación con la observación o cualquier modalidad sola.7,8 Los alentadores

I T1 N0 M0 resultados de estos estudios motivaron el diseño de 3 ensayos comparativos

T2 N0 M0 análogos; sin embargo, 2 se cerraron prematuramente debido a una mala

en curso, describimos las oportunidades pragmáticas para futuras

que hasta la fecha solo se realizaron 2 ensayos aleatorizados. patológicofiencontrar lo siguiente

2 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

Figura 1 Principales hitos en el tratamiento del cáncer de recto

1985 1995 2005 2015

NCCTG: TRC adyuvante Alemán rectal CAO / ARO / AIO-94 y

Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 3

4 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

quirúrgica fidescubrimientos.3 Esto se apoya principalmente a través de la cumplimiento.52

Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 5

NA- CTX Otro importante

CAPOX (4) CapOx CRT Ninguno 14% Recaída a distancia: 23%

FOLFOX (2) CRT de 5-FU Ninguno 32% N/A

6 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

Figura 3 Esquema de brazos experimentales no comparativos de NRG-GI002 (TNT)

Brazos adicionales XRT +

Abreviatura: FOLFOX ¼ fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; XRT¼ radioterapia.

Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 7

Tabla 3 Estudios de exclusión selectiva de NA-RT (solo CTX) para LARC

157 mFOLFOX6 þ CRT 28% N/A Downstaging (etapa ypT0-1): 56%

Koike72 T3-4 50 mFOLFOX6 (6) 10% R0: 91%

SD s / p CTX DM 3 años: 26% 95/49% T downstaging / no T

8 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

Figura 4 Esquema de prueba de PROSPECT

Abreviaturas: 5-FU ¼ fluorouracilo; FOLFOX¼ fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino; XRT¼ radioterapia.

o EMVI macroscópico en etapas descendentes,

Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 9

Herrero78 73 72 N/A 19 (26) N/A 18 (95) 9 (12) 4 años; 91¼

91 (PAG. 27) (PAG ¼.56)

frente al 96% (PAG (PAG . 26)

10 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

Cáncer colorrectal clínico Marzo 2018 - 11

12 - Cáncer colorrectal clínico Marzo de 2018

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