Manual Endocrino 2 Ed

2ª EDICIÓN
Leandro Soriano Guillén

Manual de
Jesús Argente Oliver

Endocrinología
2ª EDICIÓN
Pediátrica
180 180
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Manual de Endocrinología Pediátrica

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EDITORES

Manual de
Endocrinología
Pediátrica
2ª Edición
Manual de
Endocrinología
Pediátrica
2ª Edición
DIRECTOR
Catedrático y Director del Departamento de Pediatría,
Universidad Autónoma de Madrid.
Jefe de Servicio de Pediatría y Endocrinología.
Director, Laboratorio de Investigación
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
Madrid.
CODIRECTOR
Profesor Asociado Acreditado a Titular de Pediatría,
Universidad Autónoma de Madrid.
Jefe Asociado de Pediatría.
Fundación Jiménez Díaz.
Madrid.
Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación
de esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción
prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos,
www.cedro.org) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra.
© 2014 Ergon
C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid)
ISBN: 978-84-15950-73-8
Depósito Legal: M-12465-2014
Autores
Argente Oliver, Jesús

Endocrinología Infantil, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús,
Madrid
Barrio Castellanos, Raquel
Endocrinología Infantil. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Barrios Sabador, Vicente
Laboratorio de Investigación. Servicio de Endocrinología.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid
Corripio Collado, Raquel
Endocrinología Infantil. Corporación Sanitaria Parc Taulí,
Hospital de Sabadell, Sabadell, Barcelona
Guerrero Fernández, Julio
Endocrinología Infantil, Hospital Materno Infantil La Paz, Madrid
Labarta Aizpún, José Ignacio
Endocrinología Infantil, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet,
Zaragoza
Lechuga Sancho, Alfonso
Endocrinología Infantil, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz
López Bermejo, Abel
Endocrinología Infantil, Hospital Universitario Doctor Josep Trueta,
Gerona
Martos Moreno, Gabriel Ángel
Madrid
Muñoz Calvo, María Teresa
Endocrinología Infantil. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús,
Madrid
Pozo Román, Jesús
Endocrinología Infantil. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús,
Madrid
Quinteiro González, Sofía
Endocrinología Infantil, Hospital Universitario Materno Infantil
de Las Palmas, Las Palmas
Rodríguez Jiménez, María José
Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario Infanta Sofía,
San Sebastián de los Reyes, Madrid
Ros Pérez, Purificación
Endocrinología Infantil. Hospital Universitario Puerta
de Hierro-Majadahonda, Madrid
Sánchez del Pozo, Jaime
Endocrinología Infantil. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Rubio Cabezas, Óscar
Madrid
Soriano Guillén, Leandro
Endocrinología Infantil, Hospital Universitario Fundación Jiménez
Díaz, Madrid
Yeste Fernández, Diego
Endocrinología Infantil, Hospital Universitario Vall D’Hebron,
Barcelona
Foreword to the second edition
I am happy to present the second edition of the "Handbook of Paediatric

Endocrinology" (“Manual de Endocrinología Pediátrica"), edited by Professor
Jesús Argente and Associate Professor Leandro Soriano-Guillén. All of the
co-authors are Spanish paediatricians with full dedication to paediatric
endocrinology.
The Handbook covers all important diseases in the field of paediatric

endocrinology including diabetes and obesity. In this second edition of
the book, all of the chapters have been revised and updated and a new
chapter on dyslipidaemias has been added.
The two first chapters cover growth anomalies and systematically

guide the reader through the diagnostic workup, differential diagnosis
and treatment. I am happy that special attention has been given to
childhood obesity and the metabolic syndrome, rapidly increasing problems
in many parts of the world. Diabetes mellitus, another growing problem,
is also well covered in the Handbook. Abnormalities of pubertal development,
disorders of sex differentiation, thyroid and adrenal diseases are also given
appropriate attention. Chapters on hypoglycaemia, diabetes insipidus,
disorders of calcium/phosphate metabolism, and endocrine disorders
during adolescence are also clearly written. The Handbook has an excellent
chapter on drugs commonly used in paediatric endocrine disorders.
Chapters on normative data for hormone levels and Spanish growth charts
are also very useful.
I have very much enjoyed reading this Handbook which is clearly

written, includes useful algorithms, tables, and updated references. I
encourage every Spanish speaking paediatric endocrinologist to read it.
Paediatric Endocrinology is a very exciting field where major discoveries

have been made over the last decades which helps us to understand
the underlying mechanisms regulating fetal adaptation to birth and
the child´s development into adolescence and adulthood. Recent advancements
in molecular biology and epidemiology, systems biology, epigenetics, and
bioinformatics have opened new challenging perspectives contributing
to the understanding of endocrine disorders and how these are best
treated. Paediatric endocrinology is therefore very exciting and I encourage
paediatricians to dedicate their careers to this field, a decision which will
be facilitated by reading this book which offers an excellent source of
knowledge.
Professor Argente has given a substantial contribution to the education

and training in paediatric endocrinology and I am convinced that this
Handbook will improve the care of children and adolescents with endocrine
disorders in all Spanish speaking countries and throughout Europe.
Lars Sävendahl, MD, PhD

Professor of Paediatric Endocrinology
Secretary General of the European Society
for Paediatric Endocrinology (ESPE)
Foreword to the first edition
It gives me pleasure to present the “Handbook of Paediatric Endocrinology”

(“Manual de Endocrinología Pediátrica”), edited by Professor Jesús Argente
Oliver and Assistant Professor Leandro Soriano Guillén, and written together
with 10 young Spanish coauthors.
This Handbook covers all the most relevant diseases in the fascinating
field of endocrine disorders in children and adolescents. The first two
chapters are dedicated to common anomalies of growth and growth factors.
Particular attention is also given to obesity and the metabolic syndrome,
a very relevant problem in children of Western or Westernised societies.
Abnormalities of pubertal development, disorders of sex differentiation,
thyroid and adrenal diseases are also given relevance and have been properly
shown throughout the book. Chapters on diabetes mellitus and hypoglycemia,
diabetes insipidus, disorders of calcium/phosphorus metabolism, and
endocrine disorders during adolescence are also clearly written. The book
also has very useful chapters on drugs commonly used in paediatric endocrine
disorders, as well as on normal hormonal values and Spanish growth charts.
I have enjoyed very much reading this book, because of its nice format,
very clear statements, and overall very useful algorithms at the end of
each chapter. Essential updated references are also provided.
As I said, Paediatric Endocrinology is a particularly fascinating field

because it explores how endocrine mechanisms influence the infant’s
adaptation to birth and the progressive child’s transformation into an
adult. The new fields of molecular and system biology, epigenetics,
bioinformatics and molecular epidemiology have given new insights and
challenges into the understanding and treatment of monogenic and
polygenic endocrine disorders, opening a new fascinating perspective to
both the aspiring paediatric endocrinologist and the experienced practitioner.
I wholeheartedly invite young paediatricians to dedicate themselves to
endocrine disorders in children and I am sure that reading this book will
help them to make this important decision.
Professor Argente has given a substantial contribution to the education
and training of Spanish-speaking paediatric endocrinologists and I do
think that this book will ultimately contribute to improving care of
children with endocrine and metabolic disorders in Spain and throughout
Europe.
Franco Chiarelli
Professor of Paediatrics and Paediatric
Endocrinology
Secretary General of the European Society
for Paediatric Endocrinology (ESPE)
Prólogo a la segunda edición
La primera edición de este Manual de Endocrinología venía a cubrir

una necesidad: la de disponer de un libro de bolsillo de consulta rápida
en Endocrinología Pediátrica, escrito en español y por pediatras endocri-
nólogos españoles, cuya lectura y consulta iban preferentemente dirigi-
das a pediatras endocrinólogos, endocrinólogos de adultos, pediatras gene-
rales, neonatólogos y médicos de familia.
Esta segunda edición nace con el mismo objetivo, pero con la expe-
riencia de saber, porque así se nos ha indicado y solicitado, que también
va dirigida a todos los expertos en las diferentes subespecialidades pediá-
tricas no relacionadas exclusivamente con el ámbito de la endocrinolo-
gía, el metabolismo y la nutrición. Gracias a todos los que nos han solici-
tado activamente una segunda edición, pues, sin duda alguna, el interés
generado por la primera ha sido sustancialmente superior al que hubié-
ramos creido en primera instancia.
Esta nueva edición ve la luz revisada y ampliada, con la inclusión de dos

nuevos capítulos sobre dislipemias y dismorfología y con mayor ilusión, si
cabe, que la predecesora, pues ha permitido mejorar la previa y hacerla más
didáctica al lector. Los dos editores y sus colaboradores (Doctores Raquel
Barrio Castellanos, Vicente Barrios Sabador, Raquel Corripio Collado, Julio
Guerrero Fernández, José Ignacio Labarta Aizpún, Alfonso Lechuga Sancho,
Abel López Bermejo, Gabriel Ángel Martos Moreno, Mª Teresa Muñoz Cal-
vo, Jesús Pozo Román, Sofía Quinteiro González, Mª José Rodríguez Jiménez,
Purificación Ros Pérez, Jaime Sánchez del Pozo, Óscar Rubio Cabezas y Die-
go Yeste Fernández) han analizado el contenido global que ahora se ofrece
al lector.
Como siempre que se efectúa un gran ejercicio de síntesis, no ha sido

fácil elaborar esta obra; sin embargo, esta versión final, con su formato y
contenido, su actualización bibliográfica y sus algoritmos diagnóstico-
terapéuticos, supone una puesta al día internacional de los conceptos,
bases fisiopatológicas y actitudes diagnósticas y terapéuticas de la Endo-
crinología Pediátrica moderna. Con ello pretendemos se cumpla el fin per-
seguido.
Quedamos emplazados en el prólogo de la primera edición a la gene-
ración de nuevas ediciones con el paso del tiempo: aquí tiene el lector la
segunda a la que, con toda seguridad, seguirán más.
Deseamos expresar nuestro más sincero agradecimiento a todos cuan-

tos han participado en la redacción de esta obra, así como al Profesor Lars
Sävendahl, Secretario General de la European Society for Paediatric Endo-
crinology (ESPE) por su amabilidad al acceder a presentar esta segunda
edición del presente Manual.
Jesús Argente Oliver Leandro Soriano Guillén

Catedrático de Pediatría Profesor Asociado de Pediatría
Prólogo a la primera edición
La publicación de este Manual de Endocrinología Pediátrica viene a

cubrir la necesidad de disponer de un libro de bolsillo de consulta rápida
en esta subespecialidad pediátrica, escrito en español y por pediatras
endocrinólogos españoles, que tan enorme desarrollo ha presentado en
las dos últimas décadas. Su lectura y consulta van dirigidas a pediatras
endocrinólogos, endocrinólogos de adultos, pediatras generales, neona-
tólogos y médicos de familia, pues una consulta inmediata en policlíni-
cas, en una sala de hospitalización o en una sala de urgencias, puede ser
de gran utilidad.
Con este motivo prioritario, en él se ha pretendido actualizar los cono-

cimientos más relevantes en la Endocrinología Pediátrica general, el cre-
cimiento físico, las diferentes formas de diabetes mellitus, el metabolis-
mo, la obesidad, anomalías en la diferenciación sexual, patología tiroidea
y suprarrenal, los fármacos más empleados comercializados en España,
los valores de normalidad de las hormonas empleadas en el diagnóstico
y seguimiento de las enfermedades endocrinológicas pediátricas y las cur-
vas de crecimiento de mayor difusión en nuestro país.
Los dos editores, conjuntamente con los diez autores de edades jóve-
nes e intermedias que han participado en la realización del Manual (Doc-
tores Raquel Corripio Collado, Julio Guerrero Fernández, José Ignacio Labar-
ta Aizpún, Alfonso Lechuga Sancho, Abel López Bermejo, Gabriel Ángel
Martos Moreno, Sofía Quinteiro González, María José Rodríguez Jiménez,
Óscar Rubio Cabezas y Diego Yeste Fernández), han analizado y valorado
no solamente los temas en los que estaban directamente implicados, sino
también, leído, comentado y criticado el contenido global que ahora se
ofrece al lector.
No ha sido un trabajo fácil, como siempre acontece cuando se efectúa

un gran ejercicio de síntesis; sin embargo, la versión final, su formato, su con-
tenido, su actualización bibliográfica y sus algoritmos diagnóstico-terapéu-
ticos, entendemos es muy adecuada para el fin prioritario que persigue.
El progreso en nuestros conocimientos se efectúa de un modo tan
rápido, que los editores y autores de este Manual de Endocrinología Pediá-
trica, quedamos comprometidos a la realización de nuevas ediciones tan
pronto sea considerado preciso.
Deseamos expresar nuestro más sincero agradecimiento a todos cuan-

tos han participado en la redacción de esta obra, así como al Profesor Fran-
co Chiarelli, Secretario General de la European Society for Paediatric Endo-
crinology (ESPE) por su amable presentación de esta primera edición de
este Manual.
Jesús Argente Oliver Leandro Soriano Guillén

Catedrático de Pediatría Profesor Asociado de Pediatría
Sumario
Capítulo 1
Hipocrecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Capítulo 2
Hipercrecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Capítulo 3
Obesidad y síndrome metabólico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Capítulo 4
Pubertad normal y sus variantes de la normalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Capítulo 5
Pubertad precoz y pubertad retrasada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Capítulo 6
Alteraciones menstruales de la adolescente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Capítulo 7
Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo . . . . . . . . . 85
Capítulo 8
Trastornos de la diferenciación sexual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Capítulo 9
Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo,
hipertiroidismo, nódulo de tiroides y cáncer de tiroides . . . . . . . . . . . . 129
Capítulo 10
Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia,
hipercalcemia, hipofosforemia, hiperfosforemia,
raquitismo, osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Capítulo 11
Diabetes insípida y síndrome de antidiuresis inapropiada . . . . . . . . . 207
Capítulo 12
Hipoglucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
Capítulo 13
Hiperglucemia y diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Capítulo 14
Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda . . . . . . . . . . . 249
Capítulo 15
Patología suprarrenal II: hipercortisolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Capítulo 16
Hiperandrogenismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Capítulo 17
Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Capítulo 18
Neoplasia endocrina múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Capítulo 19
Dislipemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Capítulo 20
Hipocrecimiento asociado a síndromes dismórficos . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Capítulo 21
Fármacos en endocrinología pediátrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Capítulo 22
Valores hormonales de normalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Capítulo 23
Curvas de crecimiento españolas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
capítulo 1
Hipocrecimiento
1. BASES CONCEPTUALES
El hipocrecimiento es, junto con el exceso de peso, el motivo de con-
sulta más frecuente en Endocrinología Pediátrica. En la práctica clínica,
se suelen utilizar como criterios de hipocrecimiento:
• Las tallas por debajo de -2 SDS para la edad y sexo del sujeto.
• Las tallas que, aun estando entre ±2 SDS para la población general,
se sitúan más de 2 SDS por debajo del carril de crecimiento corres-
pondiente a su talla diana ±5 cm [talla diana (TD): talla media de los
padres +6,5 cm en el caso de los varones y -6,5 cm en el caso de las
mujeres].
• Una predicción de talla adulta más de 2 SDS por debajo de la TD.
• Una velocidad de crecimiento (VC) que, independientemente de la
talla, se mantiene más de 2 años por debajo de -1 SDS para su edad
y sexo.
Es esencial diferenciar si el hipocrecimiento es de inicio prenatal o post-
natal y si es armónico (se conservan las proporciones normales entre las
distintas partes del cuerpo) o disarmónico. El hipocrecimiento disarmó-
nico es habitualmente secundario a osteocondrodisplasias o iatrogénico
y la desproporción corporal puede afectar preferentemente al tronco
(frecuente en la radiación espinal) o a los miembros, ya sea en su segmen-
to proximal (rizomélico), medio (mesomélico) o distal (acromélico). La exis-
tencia de un hipocrecimiento disarmónico es siempre patológica; mien-
tras que, el hipocrecimiento armónico puede ser normal o patológico.
2. CLÍNICA
El crecimiento es un proceso complejo, influenciado por múltiples fac-
tores y en el que participa la práctica totalidad de los sistemas del orga-
nismo; por ello, puede verse afectado por cualquier condición, tanto pre-
natal como postnatal, que afecte a la salud del niño, acompañándose de
los síntomas y signos propios de cada una de esas entidades (Tabla 1).
Existen, además, hipocrecimientos causados por trastornos específi-
cos del eje hormonal somatotropo, principal responsable de la promoción
1
2 Manual de endocrinología pediátrica
TABLA 1. Principales condiciones y enfermedades causantes de hipocrecimiento

armónico.
Hipocrecimiento de inicio prenatal

– Causas ambientales (localización geográfica)
– Causas fetales (anomalías genéticas, infecciones, gestación múltiple,
síndromes polimalformativos)
– Causas maternas (edad, malnutrición, enfermedades, tóxicos,
malformaciones uterinas)
– Causas placentarias (implantación anormal, desprendimiento,
vascularización anormal o defectuosa)
Hipocrecimiento de inicio postnatal

– Malnutrición energético-proteica
– Deficiencia de micronutrientes (hierro, cinc, calcio, fósforo, vitamina D)
– Enfermedades crónicas de cualquier sistema del organismo (por la propia
enfermedad o por efecto de los tratamientos)
– Patologías endocrinológicas (trastornos del eje somatotropo, deficiencia
combinada de hormonas hipofisarias, hipotiroidismo, hipercortisolismo,
pubertad precoz, pseudohipoparatiroidismo)
– Deprivación emocional
del crecimiento lineal. Entre ellas, se encuentran la deficiencia o bioinacti-

vidad de la hormona de crecimiento hipofisaria (GH), defectos en su recep-
tor (GHR) o en sus vías de señalización (JAK/STAT), deficiencia del factor de
crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), de su receptor (IGF1R) o de la subu-
nidad ácido lábil (SAL), implicada en su transporte (Tabla 2). Asimismo, se
conocen diferentes causas que ocasionan hipocrecimientos muy graves,
de inicio prenatal y agravamiento postnatal, con o sin osteocondrodispla-
sia, denominados “enanismos primordiales”. No obstante, estos casos son
situaciones excepcionales en el conjunto de los hipocrecimientos. Recien-
temente, hemos descrito 3 casos de deficiencia aislada familiar severa de
GH con hipoplasia adenohipofisaria por mutaciones en RNPC3.
3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
3.1. Anamnesis
Antecedentes familiares
• Etnia y país de origen.
• Existencia de consanguinidad.
• Enfermedades endocrinológicas, autoinmunes, displasias esqueléti-
cas, hipocrecimientos armónicos.
• Fórmula gestacional materna [gestaciones, abortos (causas), hijos
vivos].
• Nivel socioeconómico.
• Edad, talla, tempo de maduración e hitos del desarrollo puberal de
padres y hermanos (edad de telarquia y menarquia en mujeres y de
Hipocrecimiento 3
TABLA 2. Hallazgos clínicos frecuentes en los hipocrecimientos armónicos

causados por la disrupción del eje hormonal somatotropo.
Deficiencia de GH Hipocrecimiento postnatal severo de
GH tras estímulo muy baja o inicio precoz. Episodios de hipoglucemia
indetectable neonatal. Acúmulo de grasa subcutánea
Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL de predominio troncular. Cara
bajos redondeada (“de muñeca”): frente
Fenotipo clínico muy variable prominente, raíz nasal aplanada, voz
aguda. Ictericia, micropene, escroto
escasamente desarrollado y criptorquidia
en el varón (posible deficiencia combinada
de hormonas hipofisarias)
Defectos del receptor de GH Hipocrecimiento postnatal severo de

GH tras estímulo muy elevada inicio precoz. Episodios de hipoglucemia
GHBP disminuida (inconstante) o ictericia neonatal. Proporciones
Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos corporales normales en la infancia,
Mínima generación de IGF-I tras proporciones infantiles en la edad
GHr adulta. Apariencia de cráneo grande y
cara pequeña (hipoplasia mediofacial).
Adiposidad de predominio troncular.
Ocasionalmente, escleras azules y
limitación a la extensión del codo.
Micropene y criptorquidia en el varón
Defectos de señalización de GH Hipocrecimiento prenatal leve y
(STAT5b) postnatal severo. Patología infecciosa
GH tras estímulo muy elevada crónica por disfunción autoinmune.
GHBP normal Frente prominente, raíz nasal aplanada,
Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos voz aguda
Deficiencia de IGF-I Hipocrecimiento severo de inicio prenatal.
GH tras estímulo elevada Ictericia e hipoglucemia neonatal.
Niveles de IGF-I e IGFBP-3 bajos Microcefalia con micrognatia y ptosis
Nula generación de IGF-I tras GHr palpebral. Osteopenia. Déficit de
atención e hiperactividad. Hipoacusia
neurosensorial
Deficiencia de SAL Hipocrecimiento armónico postnatal
GH tras estímulo elevada moderado, sin rasgos dismórficos.
Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos Hiperinsulinismo
Nula generación de IGF-I tras rGH
Defectos del receptor de IGF-I

GH tras estímulo muy elevada Hipocrecimiento armónico severo de
Niveles normales o elevados de inicio prenatal. Microcefalia habitual.
IGF-I e IGFBP-3 Retraso psicomotor. Alteraciones
Adecuada generación de IGF-I tras psiquiátricas posibles
GHr
GHr: hormona de crecimiento recombinante; GHBP: proteína transportadora de GH;
IGF-I: factor de crecimiento similar a la insulina número I; IGFBP-3: proteína
transportadora de IGF número 3; SAL: subunidad ácido lábil.
inicio del incremento del volumen testicular en varones). Empleando

la talla de los padres, se puede estimar la TD (talla diana), que es
una aproximación grosera al potencial genético de crecimiento del
niño.
Antecedentes personales
• Embarazo, parto y periodo neonatal (test de Apgar, reanimación, icte-
ricia, hipoglucemia).
• Edad gestacional, peso, longitud y perímetro cefálico del recién naci-
do, que se estandarizarán (SDS) respecto a las referencias para edad
gestacional y sexo.
• Momento de identificación del hipocrecimiento y evolución posterior
del mismo. Es esencial diferenciar si el hipocrecimiento se inició en el
periodo prenatal o bien en la vida extrauterina. En el primer caso, hay
que identificar si ha existido una acentuación postnatal del mismo o,
por el contrario, un crecimiento recuperador (completo o parcial). Es
deseable disponer de los registros previos de peso y talla, pareados,
de sus revisiones en salud realizadas en Atención Primaria.
• Pauta de alimentación e inmunización. Alergias o intolerancias ali-
mentarias (especialmente, enfermedad celíaca).
• Desarrollo psicomotor y rendimiento escolar.
• Enfermedades y tratamientos médicos previos o actuales.
• Antecedentes de traumatismo craneal o lesión cerebral graves.
• Edad de inicio y pauta de progresión de la dentición y la pubertad (si
procede), con especial atención a esta última, pues la valoración de la
talla y de la velocidad de crecimiento del paciente deben realizarse,
siempre, en relación con el estadio de desarrollo puberal del mismo.
3.2. Exploración física

• Aspecto y actitud general (proporciones corporales, distribución de
tejido adiposo, desarrollo y tono muscular, contacto visual, comuni-
cación) y estigmas malformativos. La mayor parte de los síndromes
polimalformativos cuentan, en mayor o menor medida, con el hipo-
crecimiento como una de sus características.
• Coloración de piel y mucosas (ictericia, piel seca en hipotiroidismo),
presencia de discromías o efélides (síndrome de McCune Albright,
neurofibromatosis y “RASopatías”). Implantación de cabello, pabello-
nes auriculares, morfología del paladar y dentición (síndromes poli-
malformativos).
• Rasgos dismórficos faciales [hipoplasia medio-facial, frente prominen-
te, aplanamiento de la raíz nasal, cara “de muñeca” (deficiencia de GH)
o de “luna llena” (hipercortisolismo, hipertelorismo, ptosis y cara típica
[síndrome de Noonan y otras “RASopatías”]. Anomalías en el campo
visual.
Hipocrecimiento 5
TABLA 3. Evolución de las relaciones braza/talla-longitud y segmento corporal

superior/inferior (SS/SI) a lo largo de la infancia y adolescencia.
Recién nacido Infancia Adolescencia

Braza ≈ 2,5 cm < longitud ≈ longitud ≈ 2 (º) a 4 (ª) cm > talla
Cociente SS/SI ≈ 1,7 ≈1 ≈ 0,9-1
• Signos displásicos [acortamiento del cuarto metacarpiano, cubitus

valgus, aumento de la distancia intermamilar (síndrome de Turner),
acortamiento y ensanchamiento de manos y dedos (pseudohipopa-
ratiroidismo versus acrodisóstosis)].
• Inspección y palpación de la glándula tiroidea (bocio en hipotiroidismo).
• Soplos cardiacos o auscultación pulmonar (cardiopatías o patología
respiratoria crónica).
• Distensión abdominal (síndromes malabsortivos), presencia de hepa-
tomegalia o esplenomegalia (infecciones, trastornos hematológicos
o metabólicos).
• Morfología de genitales externos (micropene, criptorquidia [deficien-
cia de GH o combinada de hormonas hipofisarias]). Estadio puberal
de Tanner (pubertad precoz o retrasada).
• Signos físicos o comportamentales de abuso o deprivación emocio-
nal (hipocrecimiento psicosocial).
• Registro de tensión arterial (hipertensión en hipercortisolismo).
3.3. Evaluación auxológica

Deben registrarse y cotejar con los estándares de referencia para edad
y sexo: talla, peso, índice de masa corporal (IMC), perímetro cefálico y, a lo
largo del seguimiento del paciente, velocidad de crecimiento (intervalo
entre 6 y 15 meses, extrapolado a cm/año).
La medición del segmento corporal superior (SS) por medio de la talla
en sedestación, su comparación con los estándares de referencia y su corre-
lación con el segmento corporal inferior (SI = talla en bipedestación – talla
en sedestación) permite establecer la proporcionalidad entre el crecimien-
to del tronco y los miembros. Para este fin, también, puede emplearse la
medición de la braza (distancia entre la punta de los dedos medios de
ambas manos en máxima extensión horizontal) y su comparación con la
talla en bipedestación, de acuerdo con las siguientes referencias aproxi-
madas (Tabla 3).
En los casos de hipocrecimiento con afectación preferente de los miem-
bros, deben realizarse mediciones de los segmentos afectos (brazo y mus-
lo en hipocrecimientos rizomélicos (hipo o acondroplasia) o antebrazo y pier-
na en hipocrecimientos mesomélicos (displasia de Langer o discondroste-
osis de Léri-Weill), cotejándolos con los valores de referencia existentes.
Es particularmente importante la adecuada valoración del estado

nutricional y de sus indicadores auxológicos (peso e IMC estandarizados);
pues, un estado de nutrición deficiente es una de las causas más preva-
lentes de hipocrecimiento. En concreto, la malnutrición energético-pro-
teica determina una carencia del sustrato esencial para el crecimiento
longitudinal, al tiempo que puede condicionar el hallazgo de niveles bajos
de algunas de las proteínas del eje somatotropo empleadas en el diag-
nóstico del hipocrecimiento (especialmente, IGF-I).
3.4. Exámenes complementarios

3.4.1. Primer nivel
• Una radiografía simple de mano y muñeca izquierdas (tobillo en niños
menores de 2 años) permite establecer el grado de maduración ósea
alcanzado o “edad ósea” del paciente comparándolo con estándares
existentes (Atlas de Greulich & Pyle) o tras su valoración mediante
métodos numéricos hueso-específicos (métodos de Tanner-White-
house, Sobradillo-Hernández-Sánchez). Este parámetro es una herra-
mienta útil para evaluar el ritmo madurativo del paciente en relación
con su talla, edad cronológica y estadio de desarrollo puberal (retra-
so constitucional del crecimiento y de la pubertad), mostrando la edad
ósea retrasos significativos respecto a la edad cronológica en el hipo-
tiroidismo o la deficiencia de GH y aceleraciones evidentes en la puber-
tad precoz.
• Hemograma, ferritina, bioquímica general (glucosa, urea, creatinina,
transaminasas), gasometría venosa (en niños menores de 1-2 años),
reactantes de fase aguda: con el objetivo de descartar patología orgá-
nica crónica.
• Anticuerpos diagnósticos de la enfermedad celíaca (primera elección,
antitransglutaminasa IgA) junto con niveles de inmunoglobulinas
totales para descartar deficiencia de éstas.
• Urocultivo/coprocultivo/parásitos en heces (fundamentalmente si
existe retraso ponderal asociado y, generalmente, en lactantes y
preescolares).
• Función tiroidea [tiroxina (T4) libre y tirotropina (TSH)].
• IGF-I e IGFBP-3: son buenos estimadores indirectos de la existencia y
efectividad de la GH en el organismo; sin embargo, la sensibilidad y
especificidad de estas determinaciones son limitadas, variando en
función de la edad, sexo, desarrollo puberal y estado nutricional del
niño, por lo que pueden hallarse valores disminuidos en un porcen-
taje no desdeñable de sujetos sanos.
3.4.2. Segundo nivel

• En aquellos casos en los que se detecte la existencia de un hipocreci-
miento disarmónico, el estudio radiológico será más extenso, inclu-
Hipocrecimiento 7
yendo, según los casos, una serie ósea corporal total y/o radiografías
de los segmentos afectos como, por ejemplo, el antebrazo (deformi-
dad de Madelung) en la discondrosteosis de Léri-Weill.
• Cariotipo: niñas con talla por debajo de -2 SDS de etiología no aclara-
da o rasgos dismórficos y en varones con alteraciones genitales o
estigmas dismórficos.
• Menos habitual es la determinación de los niveles circulantes de la
proteína transportadora de GH de alta afinidad (GHBP). Esta provie-
ne del desprendimiento de la porción extracelular del receptor de la
GH. Se encuentra disminuida en aquellas alteraciones del receptor de
GH (GHR) que implican al dominio extracelular.
• Cuando se constata la existencia de niveles reducidos de IGF-I, IGFBP-
3 y/o SAL (subunidad ácido lábil), la orientación diagnóstica se diri-
ge hacia la existencia de deficiencia en la secreción de GH, resisten-
cia o insensibilidad a la misma (por defectos en su receptor o en las
vías de señalización de éste), deficiencia primaria de IGF-I o de SAL,
sin haberse comunicado hasta el momento casos de hipocrecimien-
tos debidos a la deficiencia aislada de IGFBP-3 (Tabla 2).
• El diagnóstico de una deficiencia de GH, debido a las características
pulsátiles de su secreción, requiere del empleo de estímulos fisioló-
gicos o farmacológicos. Pese a las limitaciones en cuanto a su espe-
cificidad y reproductibilidad, actualmente continúan siendo la herra-
mienta diagnóstica más empleada internacionalmente requiriéndo-
se, por consenso, la realización de dos pruebas diferentes para alcan-
zar el diagnóstico:
– Como norma general, todo paciente que vaya a ser sometido a
una de estas pruebas debe mantener un periodo de ayuno pre-
vio suficiente (>8 horas). Los protocolos de estudio más utiliza-
dos se recogen en la tabla 4. El paciente debe permanecer en decú-
bito supino (salvo en el test de ejercicio) y familiarizarse con el
entorno antes de la realización de la prueba (para evitar el efec-
to del estrés).
– Es preciso tener, además, en cuenta las características de cada
paciente. Así, por ejemplo, el test de hipoglucemia insulínica, que
puede ocasionar como efecto secundario hipoglucemia grave, está
contraindicado si existen antecedentes de: epilepsia, convulsiones,
crisis de hipoglucemia o diabetes mellitus, y no se recomienda tam-
poco en niños menores de 2 años, por su mayor sensibilidad a la
insulina (si se hiciese, la dosis de insulina debería ser 10 veces
menor), ni en aquellos casos en que se sospeche una deficiencia
combinada de hormonas hipofisarias y/o una insuficiencia supra-
rrenal. Por el contrario, el test de glucagón es especialmente útil
en el recién nacido y en lactantes que puedan presentar hipoglu-
cemias graves.
TABLA 4. Protocolos de realización de los principales test de estimulación

de GH.
Prueba de
estimulación Protocolo de realización Extracciones para GH
Sueño Ingreso hospitalario Basal y tras 1 y 2 horas
del inicio del sueño
Ejercicio Subir y bajar escaleras (10-20 Basal y tras 20-30
minutos) minutos del inicio
Cicloergómetro 2 W/kg (10
minutos)
Levodopa L-3,4-dihidroxifenilalanina v.o. - 30, basal, 30, 60, 90
Peso <15 kg: 125 mg y 120 minutos
15-35 kg: 250 mg
>35 kg: 500 mg
Clonidina 0,15 mg/m2 de superficie - 30, basal, 30, 60, 90,
corporal v.o. 120 y 150 minutos
Guanfacina 1 mg/m2 de superficie corporal - 30, basal, 30, 60, 90,
v.o. 120 y 150 minutos
Insulina Insulina regular i.v. -30, basal, 15, 30, 45,
- 0,1 UI/kg 60, 90 y 120 minutos
- 0,05 UI/kg (si se sospecha
deficiencia de ACTH)
Arginina Clorhidrato de arginina i.v. al 5-10% - 30, basal, 30, 60, 90 y
- 0,5 g/kg (máximo 30 g) diluido en 120 minutos
suero fisiológico a pasar a ritmo
constante en 30 minutos
Glucagón 0,1 mg/kg (máximo 1 mg) s.c. o - 30, basal, 30, 60, 90 y
i.m. 120 minutos
Ornitina Clorhidrato de ornitina i.v. al 6,25% - 30, basal, 15, 30, 45,
- 12 g/m2 de superficie corporal 60, 90 y 120
diluido en suero fisiológico a pasar minutos
a ritmo constante en 30 minutos
Metoclopramida 10 mg i.v. - 30, basal, 15, 30, 60,

90 y 120 minutos
Dexametasona 2 mg/m2 de superficie corporal, - 30, basal, 30, 60, 90,
administrado directamente 120, 135, 150, 165, 180,
195, 210, 225, 240, 270
y 300 minutos
GHRH GHRH (1-29)-NH2, 1 µg/kg en - 30, basal, 15, 30, 45,
bolo i.v. 60, 90 y 120 minutos
v.o.: vía oral; i.v.: vía intravenosa; s.c.: vía subcutánea.
Hipocrecimiento 9
– Durante la época peripuberal, algunos autores recomiendan la “pri-

mación” con esteroides sexuales previa a la realización de los test
de estimulación de GH, con el objeto de diferenciar la verdadera
deficiencia de GH de las llamadas deficiencias transitorias de GH
características del periodo peripuberal del retraso constitucional
del crecimiento y de la pubertad. Sobre este particular no hay un
criterio unánimemente establecido y la tendencia actual es no rea-
lizar la primación. No obstante, vamos a describir alguno de los pro-
tocolos existentes. Uno de ellos es la administración en los varones
de una inyección intramuscular de 100 mg de una preparación
depot de testosterona 7-10 días antes de la prueba; en las niñas, se
administrarían 50-100 µg de etinilestradiol, por vía oral, cada día,
los tres días anteriores a la realización del estudio.
– Los niveles de GH que se consideran normales en respuesta a estos
test de estimulación son controvertidos y están todavía sujetos a
discusión. En general, se admite que una respuesta de GH superior
a 10 ng/ml (8 ng/ml con los nuevos inmunoensayos) excluye la defi-
ciencia de GH. Cuando la secreción máxima es inferior a 3 ng/ml,
sugiere su existencia, aunque debe ser concordante con los datos
auxológicos, niveles disminuidos de IGF-I e IGFBP-3 (proteínas depen-
dientes de GH) y corroborada por un segundo test. Niveles entre 3
y 8-10 o 5 y 8-10 ng/ml, según autores, apuntarían la posibilidad de
una deficiencia parcial de GH.
– También es posible analizar el patrón de secreción espontánea de
GH (SEGH) mediante determinaciones periódicas (cada 20-30 minu-
tos) de los niveles plasmáticos de GH o mediante bombas de extrac-
ción continua, a lo largo de las 24 horas del día, o en periodos más
cortos pero menos fiables (6-12 horas). Una disminución de la SEGH
con respuesta normal a los test de estimulación farmacológica es
lo que se conoce como “disfunción neurosecretora de GH”, una for-
ma de deficiencia parcial de GH característica de los pacientes some-
tidos a irradiación craneal con dosis bajas (18-24 Gy) y cuya existen-
cia en sujetos no radiados es, hoy día, muy cuestionada. La mayo-
ría de los autores consideran como normales unos niveles medios
de GH/24 horas mayores o iguales a 3-3,5 ng/ml; no obstante, es un
prueba cada vez más en desuso ya que, a la necesidad de hospita-
lización, costo y múltiples extracciones, se une su falta de especifi-
cidad, que condiciona un considerable solapamiento entre los nive-
les medios de GH/24 de niños normales o con variantes normales
de talla baja y pacientes deficitarios de GH.
• Si tras realizar el estudio de secreción de GH se observa la coexis-
tencia de niveles reducidos de IGF-I, IGFBP-3 y SAL con concentracio-
nes normales o elevadas de GH, debe sospecharse que la causa del
hipocrecimiento es una resistencia o insensibilidad a la acción de la
GH. En estos casos, debería realizarse un test de generación de IGF-

I; si bien, no existe un consenso universal sobre el protocolo idóneo
para realizar esta prueba. El más extendido consiste en la realización
de una determinación basal de IGF-I e IGFBP-3, seguida de la admi-
nistración de GH biosintética vía subcutánea en dosis única diaria de
33 µg/kg/día durante un periodo de 4 a 8 días y una nueva determi-
nación de concentraciones de IGF-I e IGFBP-3 plasmáticas tras fina-
lizar el mismo. Un incremento de los niveles de IGF-I superior a 20
ng/ml y de IGFBP-3 superior a 0,4 mg/L respecto a la determinación
basal se considera excluyente de la existencia de insensibilidad a la
GH.
• En aquellos casos en los que se evidencia la existencia de una defi-
ciencia de GH, ya sea aislada o combinada, estaría indicada la realiza-
ción de una resonancia magnética craneal, preferiblemente con con-
traste y centrada en el área hipotálamo-hipofisaria, con adecuada
visualización de las estructuras adyacentes (tallo hipofisario, nervios
y quiasma óptico, septum pellucidum y cuerpo calloso).
• Finalmente, ante la sospecha de hipocrecimientos causados por muta-
ciones específicas en alguno de los componentes del eje somatotro-
po o en determinadas osteocondrodisplasias y síndromes polimalfor-
mativos, el diagnóstico definitivo puede ser establecido mediante su
estudio molecular específico (fundamentalmente secuenciación o
estudio del patrón de metilación), en aquellos casos en los que esté
disponible (Tabla 5).
En no pocas ocasiones, no es posible alcanzar un diagnóstico etioló-
gico del hipocrecimiento de un paciente pese a agotar los recursos diag-
nósticos expuestos. En estos casos, se cataloga esa talla baja como idio-
pática, constituyendo éste, por lo tanto, un diagnóstico de exclusión (véa-
se figura 1: algoritmo diagnóstico).
4. TRATAMIENTO
El tratamiento del hipocrecimiento debe comenzar por asegurar una
ingesta adecuada, en cantidad y composición, de macronutrientes y oli-
goelementos. Asimismo, en aquellos casos en los que el hipocrecimiento
es la consecuencia de alguna patología subyacente, su corrección pasa
necesariamente por el tratamiento de la misma.
El tratamiento de aquellos casos en los que existe una deficiencia en
la secreción endógena de GH es con GH humana recombinante (GHr), que
se administra diariamente por vía subcutánea, preferentemente por la
noche. Debido a su disponibilidad y a los estudios que han demostrado
cierta eficacia en otras formas de hipocrecimiento sin deficiencia de
GH, su utilización se ha extendido a las mismas (Tabla 6). No obstante, las
indicaciones aceptadas para la utilización de la GHr varían de unos paí-
ses a otros. Así, por ejemplo, su utilización en la talla baja idiopática y en
Hipocrecimiento 11
TABLA 5. Hipocrecimientos de base genética más comunes en el ser humano.

Hipocrecimientos de base genética conocida Genes implicados
Eje GH-IGFI (eje somatotropo)
– Deficiencia aislada o bioinactividad de GH GH1, GHRH, BTK, RNPC3
– Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias POU1F1, PROP1, LHX3,
LHX4, HESX1, PHP
– Defectos en el receptor de GH GHR
– Defectos en la señalización de GH STAT5B
– Deficiencia de IGF IGF1
– Deficiencia de SAL IGFALS
– Defectos en el receptor de IGF-I IGF1R
Osteocondrodisplasias más prevalentes
– Discondrosteosis de Léri-Weill SHOX
(haploinsuficiencia de SHOX)
– Acondroplasia/hipocondroplasia FGFR3
Hipocrecimientos graves de inicio prenatal
– Hipocrecimientos primordiales ORC1, ORC4, ORC6, CDT1,
(MOPD: Microcefalic osteodysplastic primary CDC6, ATR, U4atac,
dwarfism) CEP152, PCNT, CPAP
– Síndrome de Silver-Russel Defecto de metilación en
cromosoma 11 y disomía
uniparental materna 7
el síndrome de Noonan ha sido aprobado por la Food and Drug Adminis-

tration (FDA) en Estados Unidos de Norteamérica, pero no por la Agencia
Europea del Medicamento (EMA). En la tabla 6, se especifican las dosis de
GHr aprobadas para cada una de las indicaciones de tratamiento, así como
los requisitos que debe cumplir el paciente.
El IGF-I recombinante humano (mecasermina), está indicado en el tra-
tamiento de la insensibilidad a la GH o deficiencia primaria de IGF-I. Se
administra en dos dosis al día por vía subcutánea. Los requisitos para su
indicación son: talla ≤ -3 SDS, niveles basales de IGF-I < percentil 2,5 para
la edad y el sexo, niveles normales de GH y exclusión de formas secunda-
rias de deficiencia de IGF-I (malnutrición, hipotiroidismo o tratamiento
crónico con esteroides antiinflamatorios), siendo deseable la evidencia
molecular del diagnóstico de resistencia o insensibilidad a GH. La dosis
debe ser individualizada para cada paciente, iniciando el tratamiento con
0,04 mg/kg cada 12 horas, que se puede incrementar (de 0,04 en 0,04
mg/kg) hasta un máximo de 0,12 mg/kg cada 12 horas.
En la actualidad, se estudia la potencial indicación de otros fármacos,
como son los inhibidores de la enzima aromatasa (encargada de la aro-
matización de andrógenos a estrógenos, responsables últimos de la madu-
12
Anamnesis
Exploración
Evaluación auxológica
Radiografía MMI
Talla >-2 SDS Talla -2 a -2,5 SDS Talla < -2,5 SDS
VC > 0 SDS VC -1 a 0 SDS Vc < -1 SDS
EO normal o ligero retraso EO normal o ligero retraso EO muy retrasada
Hemograma y bioquímica Hemograma y bioquímica

Gasometría Diagnóstico específico Gasometría
T4 libre y TSH T4libre y TSH
Ac. enfermedad celíaca Ac. enfermedad celíaca
Figura 1.
Algoritmo diagnóstico en
IGF-I e IGFBP-3 IGF-I e IGFBP-3
hipocrecimiento armónico.
Ac: anticuerpos, EO: edad
Estudios normales <-2 SDS Test estimulación GH <-2 SDS Normales ósea, GH: hormona de creci-
miento; IGF-I: factor de creci-
Probablemente normal Pico de GH <10 ng/ml Pico de GH >10 ng/ml Etiología hormonal miento similar a insulina
improbable
número 1; IGFBP-3: proteína
Test de generación de IGF-I transportadora de IGF núme-
– + ro 3; MMI: mano y muñeca
izquierdas, RM: resonancia
Resistencia a GH Talla baja magnética; SDS: desviaciones
Deficiencia de GH Deficiencia primaria idiopática
de IGF-I estándar con respecto a edad
y sexo: T4 libre: tiroxina libre;
RM cerebral Estudio molecular TSH: hormona tirotropa; VC:
velocidad de crecimiento.
Manual de endocrinología pediátrica
Hipocrecimiento 13
TABLA 6. Dosis recomendadas y requisitos para la indicación de tratamiento con

GHr en las entidades nosológicas aceptadas por la EMA (Europa) y/o la FDA
(Estados Unidos).
Indicación Dosis aprobada Requisitos

Deficiencia de GH 0,025-0,035 mg/kg/día Diagnóstico funcional
Síndrome de Turner 0,045-0,050 mg/kg/día Cariotipo
Síndrome de 0,035 mg/kg/día Diagnóstico molecular
Prader-Willi
Niños nacidos PEG 0,035 mg/kg/día PRN y/o LRN < -2 SDS,
(pequeños para su ausencia de crecimiento
edad gestacional) recuperador a los 4 años,
talla < -2,5 SDS para edad y
sexo y < -1 SDS con respecto
a talla diana, velocidad de
crecimiento < -1 SDS en el
último año
Insuficiencia renal 0,045-0,050 mg/kg/día Diagnóstico clínico y
crónica bioquímico
Haploinsuficiencia 0,045-0,050 mg/kg/día Diagnóstico molecular
gen SHOX
Talla baja idiopática 0,035-0,050 mg/kg/día Talla < -2,25 SDS para
(sólo FDA) edad y sexo
Síndrome de Noonan Hasta 0,066 mg/kg/día Talla baja asociada
(sólo FDA)
ración y “cierre” metafisario) como el anastrazol; si bien, su eficacia y segu-

ridad a medio-largo plazo en el tratamiento del hipocrecimiento no han
sido todavía claramente establecidas. Asimismo, no existe evidencia sufi-
ciente para la recomendación del tratamiento con análogos del factor
liberador de gonadotrofinas (GnRH), para frenar el desarrollo puberal evi-
tando el cierre precoz de los cartílagos de crecimiento, ni con esteroides
anabolizantes, como la oxandrolona, para estimular el crecimiento. No
obstante, la administración de ciclos cortos de oxandrolona o, más fre-
cuentemente, de testosterona, se emplea ocasionalmente en varones con
retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad y talla baja mode-
rada para acelerar el crecimiento, e inducir el desarrollo de los caracte-
res sexuales secundarios y el inicio de la pubertad.
4.1. Precauciones y complicaciones del tratamiento

4.1.1. Hormona de crecimiento recombinante (GHr)
La administración de GHr está contraindicada en caso de: hipersen-
sibilidad a la misma, signos de actividad tumoral, maduración ósea com-
pleta, embarazo, lactancia o trasplante renal en niños con enfermedad
renal crónica.
Además, su administración puede inducir lipodistrofia local y resis-

tencia a la acción de la insulina e hiperglucemia, por lo que es necesario
monitorizar estos parámetros antes y durante el tratamiento. Asimismo,
es necesario vigilar la aparición de escoliosis o signos acromegaloides,
monitorizando los niveles de IGF-I para titular la dosis del fármaco. Entre
los riesgos potenciales de su empleo, se encuentra el desenmascaramien-
to de un hipotiroidismo latente (es preciso controlar la función tiroidea),
epifisiolisis femoral o hipertensión intracraneal benigna (que se sospe-
chará ante la existencia de cefalea y edema papilar).
En los pacientes con síndrome de Prader-Willi es preciso vigilar sig-
nos de infección respiratoria, empeoramiento de la apnea del sueño, esco-
liosis y trastornos del metabolismo hidrocarbonado.
4.1.2. Factor de crecimiento semejante a la insulina 1 recombinante (IGF-Ir)

En el caso del IGF-Ir, su administración está contraindicada en caso
de: hipersensibilidad al fármaco, neoplasia activa, maduración ósea com-
pleta o niños menores de 2 años (no existen datos referentes a su uso
en ese rango etario).
La precaución más importante a tener en cuenta es la de adminis-
trarlo antes o después de una ingesta alimentaria, debido al riesgo de
hipoglucemia por su efecto similar al de insulina. En pacientes con cre-
cimiento rápido, existe riesgo de epifisiolisis y progresión de escoliosis.
También se han notificado casos de: hipertrofia amigdalar (ronquidos,
apnea del sueño y otitis media serosa), hipertensión intracraneal, hiper-
trofia tímica, nefromegalia y esplenomegalia. Se recomienda hacer una
ecocardiografía antes y después del tratamiento o si el paciente presen-
ta síntomas cardiovasculares.
BIBLIOGRAFÍA
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2008; 18: 89-110.
capítulo 2
Hipercrecimiento
Un amplio número de cuadros clínicos y entidades sindrómicas cur-
san con hipercrecimiento, definido por una talla > +2 SDS o velocidad de
crecimiento > +2SDS, ya prenatal, ya postnatalmente.
Una clasificación etiológica de los cuadros clínicos que cursan con
hipercrecimiento se refleja en la tabla 1, de acuerdo con nuestro cono-
cimiento de los factores básicos que regulan el crecimiento (genéticos,
nutricionales y hormonales). La mayoría de las enfermedades son prima-
rias.
El reconocimiento y diagnóstico de los diferentes cuadros clínicos que
cursan con hipercrecimiento es imprescindible para: tratamiento médi-
co, consejo genético y vigilancia sobre el desarrollo de procesos tumora-
les.
2. CLÍNICA
Existen muchas entidades clínicas que cursan con talla alta, funda-
mentalmente síndromes, que se manifiestan en el periodo neonatal (Tabla
2). Otras veces, la talla alta se manifiesta pasado el periodo neonatal y será
prioritaria la búsqueda de otros síntomas asociados que orienten al diag-
nóstico: rasgos acromegálicos, signos de pubertad precoz, retraso psico-
motor, fenotipo dismórfico.
Anamnesis
• Historia previa: es fundamental recoger los datos de velocidad de cre-
cimiento del último año y la aparición de otros síntomas asocia-
dos.
• Antecedentes familiares: talla de progenitores, antecedentes familia-
res de talla alta, antecedentes de retraso psicomotor, enfermedad car-
diovascular.
• Antecedentes personales: embarazo, parto eutócico/distócico, datos
antropométricos al nacimiento, hipoglucemia neonatal, anomalías
15
TABLA 1. Hipercrecimiento postnatal y prenatal.
I. Hipercrecimiento postnatal
A. Variantes normales
– Talla alta familiar (genética)
– Maduración rápida familiar (genética)
B. Nutricional
– Sobrenutrición (obesidad)
C. Hormonal
– ↑↑ Hormona del crecimiento (GH):
- Gigantismo hipofisario:
Adenoma hipofisario
Síndrome de McCune-Albright
Adenomatosis endocrina múltiple (MEN-1)
- Adenomas ectópicos (cavidad nasal-esfenoidea)
- ↑↑ GHRH:
Gangliocitomas intracraneales
Tumores extracraneales (carcinoide, pancreático, adenomas
bronquiales, etc.)
– Acromegaloidismo
– Receptores de factores del crecimiento:
- Trisomía IGF1R
- Anomalías del FGFR3
– Hipertiroidismo
– Hiperinsulinismo:
- Neonatos y lactantes
- Lipodistrofia
– ↑↑ Prepuberal de hormonas sexuales:
- Pubertad precoz isosexual
- Andrógenos o estrógenos suprarrenales
- Andrógenos o estrógenos gonadales
– Deficiencia o insensibilidad de hormonas sexuales:
- Eunucoidismo:
Varón hipogonadotrófico
Mujer hipogonadotrófica
- Resistencia estrogénica y deficiencia de aromatasa
- Resistencia androgénica
- Disgenesia gonadal XY (síndrome de Swayer)
- Deficiencia de 17-hidroxilasa XY
– Deficiencia glucocorticoidea familiar (mutaciones en el gen del receptor
de ACTH)
D. Genética
1. Cromosomopatías:
– Trisomía X (mujeres 47, XXX)
– Síndrome de Klinefelter XXY, XXYY
– Varones XYY
– Síndrome del cromosoma X frágil
– Deleción 22q13.3
.../...
Hipercrecimiento 17
TABLA 1. (Continuación) Hipercrecimiento postnatal y prenatal.
2. Síndromes y otros:
– Síndrome de Marfan
– Síndrome de Beals
– Fibrilinopatías
– Homocistinuria
– Síndrome de Beckwith-Wiedemann
– Hipercrecimiento somático (metilación H19)
– Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
– Síndrome del hamartoma PTEN
– Síndrome de Partington
– Síndrome de Sotos
– Síndrome de Weaver
– Neurofibromatosis tipo I
– Síndrome de Nevo
– Síndrome de Elejalde
II. Hipercrecimiento prenatal

– Hijo de madre diabética
– Lactante gigante
– Síndrome de Beckwith-Wiedemann
– Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
– Lipodistrofia
– Síndrome de Sotos
– Síndrome de Weaver
– Síndrome de Nevo
– Síndrome de Marshall-Smith
– Síndrome de Perlman
– Síndrome de Elejalde
de la línea media al nacimiento, hábito dismórfico, desarrollo psico-

motor, presencia de tumores, edad de aparición de caracteres sexua-
les secundarios.
Examen físico
• Peso, talla, IMC y velocidad de crecimiento.
• Tensión arterial y frecuencia cardiaca.
• Valorar posible aspecto sindrómico.
• Estado nutricional.
• Manchas en piel.
• Auscultación cardiopulmonar (descartar cardiopatía).
• Palpación abdominal (visceromegalias).
• Hemihipertrofia corporal.
• Describir estadio puberal de Tanner.
• Examen neurológico.
• Valoración oftalmológica.
TABLA 2. Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).
18
Bases moleculares
Genes de crecimiento extra
– Síndrome de Klinefelter (47,XXY) Gen SHOX extra X extra
– Trisomía X (47,XXX) Gen SHOX extra X extra
– Varones 47,XYY GenY specific growth control extra Y extra
Excesiva secreción de GH (tumores hipofisarios)
– Esporádica:
- Gigantismo/acromegalia Mutaciones en el gen de la proteína Gsα 20q12-q13.2
LOH (pérdida alélica) (sin mutaciones del gen MEN1) 11q13
Sobreexpresión de PTTG
- Síndrome de McCune-Albright Mutaciones en el gen de la proteína Gsα 20q12-q13.2
– Familiar:
- MEN-1 Mutaciones en el gen MEN1 11q13
y LOH de 11q.13
- Acromegalia/gigantismo LOH (pérdida alélica) (sin mutaciones del gen MEN1) 11q13
Factores de crecimiento extra
– IGF-II:
- Síndrome de Beckwith-Wiedemann Sobreexposición de IGF II 11p15.5
- Sileciación de H19 Sobreexposición de IGF II
- Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel 1 Deficiencia de glypicano 3 - GPC3 Xq26
- Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel 2 Mutación en el gen CXORF5 Xp22
– IGF-I-insulina:
- Obesidad Hiperinsulinismo - IGF-I libre Varios
- Lipodistrofia Hiperinsulinismo Varios
- Hijo de madre diabética Hiperinsulinismo
- Lactantes gigantes con hipoglucemia neonatal Hiperinsulinismo Varios
TABLA 2. (Continuación) Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).
Bases moleculares
Factores de crecimiento - receptores
– Trisomía del IGFIR IGFIR Extra Duplicación 15q
Hipercrecimiento
– Síndrome de CATSHL Mutación inactivadora del gen FGFR3 4p16.3

– Síndrome de Partington ¿Gen FGFR3 extra? Duplicación 4p16.3
Deficiencia de factores necesarios para detener el crecimiento
– Deficiencia de aromatasa Deficiencia de estrógenos – Mutaciones gen Cyp19 15q21.1
– Deficiencia del receptor de estrógenos Deficiencia de estrógenos – Mutaciones gen del restrógenos α 6q25.1
– Hipogonadismo Deficiencia de estrógenos (secundaria) Varios
Deficiencia de factores necesarios para prevenir la elongación de los huesos
– Síndrome de Marfan I (MFS1) Mutaciones en gen FBN1 15q21.1
– Síndrome de Marfan II (MFS2) Mutaciones en gen TGFBR2 3p24.1
– Fibrilinopatías Mutación del gen de fibrilina (FBN1) 15q21.1
– Síndrome de Beals (CCA) Mutación en gen FBN2 5q23-31
– Homocistinuria tipo 1 Mutaciones del gen CBS 21q23
Alteraciones de genes - relacionados con regulación del ciclo celular, crecimiento y supresión tumoral
– Síndrome hamartoma PTEN Mutaciones en gen PTEN 10q23
– Bannayan-Riley-Ruvalcaba Mutaciones en gen PTEN 10q23
– Enfermedad de Cowden Mutaciones en gen PTEN 10q23
– Enfermedad de Lhermitte-Duclos Mutaciones en gen PTEN 10q23
– Síndrome de Sotos Mutaciones en gen NSD1 5q35
– Neurofibromatosis tipo 1 Mutaciones en gen NF1 17q11.2
SHOX: short stature homeobox containing gene; Gs α: guanine nucleotide-binding protein, 1 stimulatory, alpha chain; LOH: loss of heterozygosity; MEN1: multiple
endocrine neoplasia type 1; PTTG: pituitary tumor transforming gene; IGF-I or -II: insulin like growth factor I or II; GPC3: glypican 3; FGFR-3: fibroblast growth factor
receptor 3; Cyp19: cytochrome P450, 19, aromatase; CCA: congenital contractural arachnodactyly; TGFBR2: transforming growth factor-beta receptor 2; FBN1 or
FBN2: fibrillin gene 1 or 2; CBS: cystathionine-beta-synthase; PTEN: phosphatase and tensin homolog in chromosome ten; NSD1: nuclear receptor binding SET (SET:
su(var), enhancer-of-zeste and trithorax) domain protein 1; NF1: neurofibromatosis tipo 1.
19
TABLA 3. Características al nacimiento del hipercrecimiento prenatal (macrosomía).
20
Enfermedad Anomalías Cabeza Hipoglucemia Herencia Otros

Hijo de madre diabética ↑ masa grasa y muscular Normal Temprana - 75% –– Cardiomegalia
Distrés respiratorio Transitoria Estenosis subaórtica
Hiperbilirrubinemia Síndrome de colon izquierdo
Trombosis de la vena renal Agenesia lumbosacra
Policitemia
Lactantes gigantes Ninguna Pequeña Severa-persistente Esporádica ––
(hiperinsulinismo) en general
Otras: AR o AD
Síndrome de Beckwith-Wiedemann Macroglosia Pequeña Severa-persistente Esporádica: 85% Displasia renal
Onfalocele (hiperinsulinismo) Familiar: 15% Hemihipertrofia
Ojos prominentes Citomegalia de córtex adrenal
Visceromegalia Tumor de Wilms
Pliegues en lóbulo de la oreja
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel Macroglosia Macrocefalia Severa-persistente Ligada al X Malformación cardiaca
Visceromegalia (Hiperinsulinismo) recesiva Uñas hipoplásicas
Hipertelorismo dedo índice
Pliegues en lóbulo de la oreja
Facies inusual
Hipotonía
Síndrome de Perlman Abdomen distendido Normal Severa Autosómica Displasia renal
Entradas en el cabello (Hiperplasia células β) recesiva Tumor de Wilms
Labio superior en V invertida Nefromegalia y
Micrognatia hepatomegalia
.../...
TABLA 3. (Continuación) Características al nacimiento del hipercrecimiento prenatal (macrosomía).
Enfermedad AnomalÍas Cabeza Hipoglucemia Herencia Otros

Síndrome de Sotos Frente prominente Macrocefalia No Autosómica Problemas de alimentación
Hipercrecimiento
Hipertelorismo Dolicocefalia dominante Dificultad respiratoria

Barbilla puntiaguda o Edad ósea acelerada
Hipotonía esporádica
Síndrome de Weaver Frente prominente Macrocefalia No Esporádica o Edad ósea muy acelerada
Hipertelorismo (occipucio plano) autosómica
dominante
Síndrome de Nevo Dorsiflexión de los pies Macrocefalia No Autosómica Edad ósea acelerada
Edema Dolicocefalia recesiva Paladar arqueado
Síndrome de Marfan, neonatal Piernas y brazos largos-delgados Normal No Esporádica o Enfisema pulmonar
severo Pérdida de piel redundante Dolicocefalia autosómica
dominante
Lipodistrofia Grasa subcutánea disminuida Normal No Autosómica Edad ósea acelerada
Manos, pies y orejas grandes recesiva
Síndrome de Elejalde Fetos y RN dismórficos Craneosinostosis No ¿Autosómica Tejido conectivo excesivo
Cuerpo globular redondeado (turricefalia) recesiva? Riñones poliquísticos
Polidactilia Hipoplasia pulmonar
Síndrome de Marshall-Smith Ojos y frente prominentes Macrocefalia No Esporádica Dificultad respiratoria severa
Edad ósea muy acelerada (dolicocefalia)
Metacarpianos y falanges
proximales y medias, anchos
21
22
Talla alta (> + 2 DE) -Bioquímica Cuando proceda:
↑ Velocidad de crecimiento -GH -Estudios moleculares
-IGF-I -GnRH - FSH - LH
-IGFBP-3 -Hormonas sexuales
-Historia y examen físico -Cariotipo -Ecocardiograma
-Talla de los padres -T4Libre - TSH -Imagen hipofisaria
-Edad ósea y laboratorio -Homocisteína (orina) -Examen ocular
Aparencia normal Obesidad Cambios puberales precoces Ausencia o marcado Elementos dismórficos
retraso puberal
GH - IGF-I Sobrenutrición -Pubertad precoz Síndrome

Cariotipo -Exceso de andrógenos Cariotipo
o estrógenos
Visceromegalia Extremidades Macrocefalia
Normal ↑ GH Cariotipo Normal Mujeres XY Macroglosia largas y o mental ↓
↑ IGF-I anormal delgadas
Hipogonadismo -Disgenesia
(varón o mujer): gonadal XY
Talla Varones Gigantismo -XXX Mujeres XY -Primario -Deficiencia de 17- -BWS -Marfan -Sotos
padres ↓↓↓ EO hipofisario -XXY -Secundario hidroxilasa en XY -SGBS -Beals -Weaver
-XYY -Homocistinuria -PTEN
Resistencia -↓ FGFR3 -Partington
androgénica -X frágil
Talla -Aromatasa ↓
normal -Resistencia estrógenos
EO: edad ósea; GH: hormona de crecimiento; IGF-I : factor de crecimiento similar a la insulina tipo I; IGFPB-3: proteína transportadora tipo 3 del factor de crecimiento similar a la insulina; T4: tiroxina; TSH: hormona estimulante
tiroidea; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona foliculoestimulante; BWS: síndrome de Beckwith-Wiedemann; SGBS: síndrome de Simpson-Golabi-Behmel; FGFR3: receptor
tipo 3 del factor de crecimiento fibroblástico; PTEN: homólogo tensin fosfatasa en cromosoma 10 ; ↓: disminuido, deficiente o retrasado; ↑: aumentado; ↓↓↓: muy retrasado.
Figura 1. Algoritmo hipercrecimientos.

Hipercrecimiento 23
Pruebas complementarias
La historia clínica y examen físico orientarán el diagnóstico (Fig. 1).
Talla alta con fenotipo normal, sin retraso mental

• Edad ósea: si se encuentra muy retrasada sugiere alteración de aro-
matasa o receptor de estrógenos. En cambio, si está muy acelerada
puede orientar hacia hipersecreción de GH o procesos tumorales. Tam-
bién puede observarse en la obesidad.
• Hemograma, bioquímica general: evaluar posible enfermedad crónica.
• IGF-I, IGFBP-3: descartar tumor hipofisario productor de GH.
• T4 libre y TSH: ante la sospecha de hipertiroidismo, ya que la veloci-
dad de crecimiento está aumentada (en este caso predominarán sín-
tomas de hipertiroidismo).
• Cariotipo: muy útil en todos los casos de talla alta, en particular en
los casos de mujeres con trisomía X y varones XYY, que pueden pre-
sentar únicamente talla alta.
• Estudios adicionales:
– Test sobrecarga oral de glucosa ante la sospecha de adenoma hipo-
fisario productor de GH.
– RM craneal: ante la sospecha de tumor hipofisario.
Talla alta con obesidad, sin alteración de la pubertad, ni anomalías

sindrómicas, ni retraso mental
Pruebas complementarias orientadas al diagnóstico etiológico de
obesidad (véase capítulo 3).
Talla alta con ausencia o retraso puberal

• Edad ósea.
• Cariotipo: mujeres XY (insensibilidad completa a los andrógenos, dis-
genesia gonadal, déficit de 17-hidroxilasa-17-20 liasa que cursa con
hipertensión arterial).
• Estradiol, andrógenos basales.
• Test LHRH: para diferenciar hipogonadismo hipogonadotropo del
hipergonadotropo (véase capítulo 5).
Talla alta con pubertad precoz

• Edad ósea.
• Estradiol, andrógenos basales.
• T4 libre y TSH.
• Test LHRH (diagnóstico diferencial pubertad precoz periférica/central).
– Ecografía abdominal/pélvica: ante la sospecha de pubertad precoz
periférica.
– RM craneal: ante la sospecha de pubertad precoz central.
Talla alta con retraso mental y/o elementos dismórficos

• Edad ósea.
• Cariotipo.
• Homocisteína en sangre y orina (descartar homocistinuria).
• Descartar síndrome frágil X (estudio genético) en varones.
• Valoración oftalmológica (luxación del cristalino).
– Visceromegalia/macroglosia: estudio genético Simpson-Golabi-
Behmel/determinar IGF-II (Beckwith-Wiedeman).
– Extremidades delgadas y alargadas: radiografía de columna/estu-
dio ecocardiográfico/estudio genético de síndrome de Marfan, de
síndrome de Beals, homocistinuria.
– Macrocefalia: RM craneal/estudio genético síndrome de Sotos.
– Marcada disminución del tejido adiposo: descartar lipodistrofia.
– Estudio genético de otros síndromes que cursan con retraso men-
tal: Weaver, Partington, Bannayan-Riley-Ruvalcaba.
– Manchas café con leche: RM craneal, estudio oftalmológico, radio-
grafía de columna y estudio genético de neurofibromatosis tipo
1.
– Ante pacientes con retraso mental y cariotipo normal, pueden soli-
citarse pruebas más sofisticadas, como Array High Resolution Com-
parative Genome Hybridization (array-HR-CGH) y Multiplex Ligation
Probe Amplification (MLPA) para detector microdeleciones o dupli-
caciones y nuevas regiones cromosómicas y nuevos genes candi-
datos a explicar determinadas anomalías fenotípicas.
4. TRATAMIENTO
Es multidisciplinario, por lo que puede requerir de diferentes especia-
listas para abordar distintas situaciones anómalas (endocrinólogo, car-
diólogo, oftalmólogo, traumatólogo, rehabilitador, logopeda, oncólogo y
neurocirujano, entre otros).
• Crecimiento: cada vez es más habitual la consulta de pacientes con
talla alta familiar que desean conocer su talla adulta y, en consecuen-
cia, la posibilidad de emplear algún fármaco para reducir en algún cm
dicha talla. En el caso de las niñas pueden emplearse estrógenos a
dosis elevadas (3 a 10 veces las empleadas como dosis sustitutivas en
casos de deficiencia). La edad ósea se acelera a un promedio de 1,8
años por año de tratamiento y, la reducción de talla prevista oscila
entre 3,5 a 7,3 cm. Se ha descrito un menor índice de fertilidad entre
estas pacientes tratadas con dosis altas de estrógenos en la vida adul-
ta. En el caso de los varones, pueden emplearse ésteres de testoste-
rona de forma intramuscular, cada 2-3 semanas, a la dosis aproxima-
da de 500 mg/m2 de superficie corporal por mes. La experiencia es
limitada, si bien con ella se ha logrado reducir la talla adulta prevista
Hipercrecimiento 25
entre 3 y 8 cm en función de la edad ósea de inicio del tratamiento.

Para algunos pacientes, como los afectos de síndrome de Marfan,
reducir su talla final es esencial para evitar o reducir el dolor que pue-
den presentar en función de su talla por sus complicaciones trauma-
tológicas.
• Obesidad: las medidas higiénico-dietéticas y la terapia conductual
son esenciales.
• Gigantismo hipofisario: la cirugía transesfenoidal es el tratamiento
inicial de elección. Si la hipersecreción de GH persiste tras la cirugía,
se recomienda la irradiación con megavoltaje. Si existen tumores ectó-
picos productores de GHRH, su extirpación es lo aconsejable. En oca-
siones, el empleo de octreótido (200-300 µg/día) o bromocriptina (20-
30 µg/día) pueda ayudar a frenar la secreción de GHRH.
• Hipertiroidismo (véase capítulo 9).
• Hipoglucemia (véase capítulo 12): la detección y tratamiento adecua-
dos de la hipoglucemia en ciertas entidades, como el síndrome de
Beckwith-Wiedemann, son esenciales para la supervivencia y preven-
ción de potenciales daños neurológicos. La hipoglucemia puede pre-
sentarse, asimismo, en recién nacidos con hiperinsulinismo congéni-
to autosómico recesivo, autosómico dominante o cuadros clínicos de
hiperinsulinismo con hiperamoniemia.
• Deficiencia de testosterona: ésteres de testosterona de acción pro-
longada, iniciándose con 50 mg/mes. En general, a partir de una edad
ósea de 13-14 años, se incrementa a 100 mg/mes. Actualmente, con
menor experiencia, se dispone de parches de testosterona, que libe-
ran de 4 a 6 mg/día, aplicados diariamente sobre el escroto afeita-
do. Tienen la ventaja de que evitan el pico de testosterona que se pro-
duce al administrar la testosterona depot y la desventaja de tener
menos experiencia con ellos. Téngase en cuenta que una dosis de 4
mg en forma de parche equivale a 120 mg al mes, lo que resulta supe-
rior a las dosis recomendadas en los primeros años con ésteres de tes-
tosterona.
• Medidas educativas, acciones logopédicas: cualquier entidad sindró-
mica que lo requiera, deberá beneficiarse de estas medidas.
• Traumatológico y rehabilitador (cifosis, escoliosis, lordosis, pies pla-
nos, contracturas): deberá ofertarse cuando proceda.
• Oftalmológico (subluxación del cristalino, glaucoma, cataratas, des-
prendimiento de retina): deberá efectuarse el adecuado por un oftal-
mólogo.
• Cardiovascular (cardiomegalia, insuficiencia cardiaca, estenosis sub-
aórtica, cardiopatías congénitas): el específico para cada una de ellas.
• Macroglosia: reducción quirúrgica cuando produce maloclusión.
• Homocistinuria: vitamina B6 (200-1.000 mg/día; pocos responden
a dosis de 25 mg/día). Si no responden a vitamina B6: dieta restricti-
va de metionina, acompañada de suplementos de cisteína. El trata-

miento del tromboembolismo debe basarse en la prevención: dipiri-
damol (100 mg/día) más ácido acetilsalicílico (1.000 mg/día), podrí-
an ser adecuados, si bien se requiere mayor experiencia.
• Procesos tumorales: determinados síndromes asocian una mayor inci-
dencia de procesos tumorales: tumor de Wilms, neuroblastoma, car-
cinoma córtico-suprarrenal, carcinoma epidermoide, neurofibromas,
hamartomas, carcinoma de vagina, hepatocarcinoma, linfoma no Hod-
king y leucemias linfoblásticas, entre otros. Cada uno de ellos reque-
rirá su tratamiento oncológico específico.
BIBLIOGRAFÍA
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moleculares. An Pediatr. 2012; 76(3): 161.e1-161.e28. doi: 10.1016/j.anpedi.2011.09.009.
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FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet. 2007; 81(3): 454-66.
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me of excessively rapid growth and acromegalic features and a nonprogressive neu-
ral disorder. N Engl J Med. 1964; 271: 109-16.
capítulo 3
Obesidad y síndrome metabólico
La obesidad es el motivo de consulta más frecuente en Endocrinolo-
gía Pediátrica, con una incidencia en continuo aumento y una prevalen-
cia estimada conjunta de sobrepeso y obesidad infanto-juvenil superior
al 25% de la población española. Consiste en la acumulación excesiva de
tejido adiposo que ocasiona la coexistencia de patologías asociadas, o un
incremento del riesgo de padecer las mismas y del riesgo de mortalidad
precoz.
La definición clínica de la obesidad se realiza por medio de una esti-
mación indirecta del contenido graso corporal, empleando para ello el
índice de masa corporal [IMC, peso (kg) / talla (ml)2] y estableciéndose
unos límites máximos para establecer las categorías diagnósticas de sobre-
peso y obesidad. Debido al crecimiento longitudinal, propio de la infancia
y adolescencia, en este rango de edad el IMC se debe contrastar con los
valores poblacionales [percentiles o Z-score (desviaciones estándar por
encima de la media para edad y sexo según población de referencia)], sin
existir consenso internacional respecto a la definición de estos “puntos
de corte” (en el adulto 25 y 30 kg/m2, respectivamente) o a los estudios
poblacionales de referencia idóneos, especialmente en los niños meno-
res de 2 años de edad. En la actualidad, un criterio adecuado para definir
la obesidad sería la presencia de un Z-score (SDS) de IMC superior a 2 para
la edad y sexo de la población de referencia.
En la actualidad, para establecer el diagnóstico de SM, se evalúan
la presencia de obesidad (Z-score de IMC > + 2 o perímetro abdominal
por encima del percentil 90, según autores), alteraciones del metabo-
lismo de hidratos de carbono [alteración de la glucemia en ayunas (glu-
cosa ≥100 y <126 mg/dl), intolerancia a hidratos de carbono (glucosa
≥140 y <200 mg/dl tras sobrecarga oral de glucosa), diabetes mellitus
(2 determinaciones en ayunas de glucemia superiores a 126 mg/dl o glu-
cemia ≥200 mg/dl tras sobrecarga oral de glucosa)], dislipemia (dis-
minución de HDL-colesterol, elevación de triglicéridos, con variabilidad
en el punto de corte según distintas definiciones) e hipertensión arte-
27
rial sistólica y/o diastólica (TAS y/o TAD >p95 para la edad y sexo). Así,
es necesaria la presencia de 3 de estos criterios para alcanzar el diag-
nóstico de SM, considerándose la presencia de obesidad abdominal, con-
dición sine qua non en algunas definiciones propuestas. Sin embargo,
la Federación Internacional para el estudio de la Diabetes (IDF) reco-
mienda que el diagnóstico de SM no se establezca en niños menores de
10 años de edad.
2. CLÍNICA
El gran incremento de la prevalencia de obesidad es mayoritaria aun-
que no exclusivamente, debido al efecto de un aporte energético incre-
mentado y de un descenso del consumo de esta energía derivado de la
actividad física sobre una base molecular poligénica aun deficientemen-
te conocida en la que cobran especial importancia el gen FTO (Fat Mass
and Obesity Associated) y algunas microdeleciones o microduplicacio-
nes (CNVs, common normal variants) detectadas en estudios de microen-
sayos (microarrays) o hibridación genómica comparativa (CGH).
No obstante, la presencia de obesidad es, también, aunque con mucha
menor frecuencia, característica en determinados síndromes polimalfor-
mativos (Tabla 1), o bien una consecuencia secundaria de mutaciones
monogénicas en la vía de señalización leptina-melanocortina [principal-
mente del receptor de melanocortina número 4 (MC4R)] o en los genes
implicados en el desarrollo hipotalámico, enfermedades endocrinológi-
cas o tratamientos médicos o quirúrgicos (Tabla 2).
A su vez, la obesidad puede originar la aparición de un gran número
de patologías y acompañarse de los síntomas propios de éstas (Tabla 3).
Anamnesis
Debido al gran componente estigmatizante de la obesidad, la entre-
vista con el niño o adolescente afecto de obesidad y con sus padres debe
hacerse en un tono neutro, que no infiera noción de culpabilidad, objeti-
vando y haciendo evidentes los aspectos comportamentales y de hábitos
a mejorar, al tiempo que ensalzando las iniciativas positivas ya empren-
didas por el paciente o la familia. Los aspectos esenciales a incluir en la
anamnesis están contemplados en la tabla 4.
Exploración física
Debe realizarse una exploración pediátrica general, pero específica-
mente dirigida a la detección de cualquier signo que pueda orientar hacia
la causa de la obesidad o a la existencia de comorbilidades asociadas.
• Aspecto y actitud general [distribución de tejido adiposo, acumula-
ción en tronco (obesidad abdominal y giba de búfalo en hipercortiso-
lismo)], tono muscular, signos de retraso psicomotor).
Obesidad y síndrome metabólico 29
TABLA 1. Descripción clínica de los síndromes polimalformativos más comunes

que presentan obesidad entre sus rasgos más característicos.
Alstrom-Wolfram (MIM: 203800) Característico: miocardiopatía, sin retraso

mental. Frecuente: defectos
neurooftalmológicos, hipoacusia
neurosensorial, DM2 (inicio 20-30 años).
Posible: hiperuricemia, hipertrigliceridemia,
hipogonadismo, hipotiroidismo, deficiencia
de GH
Bardet-Biedl (MIM: 209900) Característico: inicio de obesidad a los 2-3 años.
Retraso mental (más verbal), alteraciones
digitales y distrofia retiniana. Frecuente:
colobomas iridianos (BB 2), anomalías renales,
microgenitalismo en varones
Beckwith-Wiedemann Característico: macrosomía,
(MIM: 130650) visceromegalia, macroglosia,
hiperinsulinismo neonatal. Existen formas
oligosintomáticas o con fenotipo atenuado
Börjesson-Forssman-Lehmann Característico: retraso mental severo,
(MIM: 301900) epilepsia, hipogonadismo. Obesidad troncal,
inicio en edad escolar. Frecuentes:
ginecomastia, arcos ciliares prominentes y
fisura palpebral estrecha (aspecto de ojos
hundidos), pabellones auriculares grandes
Carpenter (MIM: 201000) Característico: acrocefalia, polidactilia y
(acrocefalopilisindactilia tipo II) sindactilia en manos y pies. Frecuentes:
retraso mental e hipogonadismo
Cohen (MIM: 216550) Característico: obesidad troncal, hipotonía e
incisivos superiores prominentes. Frecuentes:
cara “típica” con mueca de sonrisa.
Retinopatía pigmentaria, neutropenia.
Posible: miopía de inicio precoz y progresiva,
microcefalia, hiperlaxitud articular
Síndrome de Down Característico: obesidad de inicio en la
(MIM: 190685) adolescencia, retraso mental y apariencia
característica. Frecuente: cardiopatía,
hipoacusia, hipotiroidismo
Prader-Willi (MIM: 176270) Característico: hipotonía, hipogonadismo y
retraso motor, verbal y cognitivo. Inicio de
obesidad a los 12-18 meses, intensa polifagia.
Frecuentes: resistencia a insulina, acromicria,
hipoplasia de genitales externos, cara “típica”
(diámetro biparietal disminuido, ojos “con
forma de almendra”). Labilidad emocional
Síndrome WAGRO (MIM 194072) Tumor de Wilms (inconstante), Aniridia,
malformaciones Génito-urinarias y Renales,
Obesidad
BB: síndrome de Bardet-Biedl; DM2: diabetes mellitus tipo 2; GH: hormona de

crecimiento; MIM: Mendelian Inheritance in Man Database (URL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).
TABLA 2. Descripción clínica de las principales enfermedades endocrinológicas,

mutaciones monogénicas y causas iatrogénicas de obesidad.
Hipotiroidismo Defecto de producción o acción de hormonas

tiroideas. Obesidad, desaceleración del
crecimiento, retraso puberal y de la edad ósea,
piel seca, intolerancia al frío, estreñimiento
Hipercortisolismo Exceso de producción de cortisol. Desaceleración
del crecimiento, osteoporosis, obesidad troncal
(“giba de búfalo”), estrías cutáneas, cara
pletórica “de luna llena”. HTA. Alteración del
metabolismo de los HC
Pseudohipoparatiroidismo Resistencia a la acción de la PTH. Obesidad
(osteodistrofia hereditaria acentuada por el hipocrecimiento acompañante.
de Albright) Osteoporosis generalizada, retraso en la erupción
dentaria y alteraciones en el esmalte. Retraso
mental en grado variable, eventualmente,
hipotiroidismo o hipogonadismo
Hiperinsulinismo neonatal Hipoglucemia asociada
Deficiencia de GH Hipocrecimiento postnatal severo de inicio
precoz. Episodios de hipoglucemia neonatal.
Acumulación de grasa subcutánea de
predominio troncal. Cara redondeada, frente
prominente, raíz nasal aplanada, voz aguda
Mutaciones del gen MC4R Obesidad severa de inicio precoz, con intensa
acumulación de grasa e incremento ponderal,
acompañada de hiperfagia e hiperinsulinismo
Deficiencia de leptina Obesidad extrema de inicio precoz y niveles
plasmáticos bajos de leptina. Frecuente
asociación de hipogonadismo hipogonadotropo.
Alteraciones reversibles tras la administración
de leptina sintética
Mutaciones del receptor Obesidad extrema de inicio muy precoz.
de leptina Hiperfagia, hipogonadismo y disminución de
TRH y GnRH
Deficiencia de POMC Obesidad severa y de inicio precoz.
Hipocortisolismo y alteraciones de
pigmentación de piel y cabello (inconstantes)
Deficiencia de PCSK1 Obesidad extrema de inicio muy precoz.
Concentraciones plasmáticas elevadas de POMC
y proinsulina, hipoinsulinemia e
hipocortisolismo, con alteraciones en el
metabolismo de los HC. Hipogonadismo posible
Obesidad iatrogénica Cirugía o radiación en área hipotálamo-
hipofisaria. Tratamiento con: antiinflamatorios
esteroideos, antidepresivos tricíclicos, fármacos
neurolépticos, ácido valproico, ciproheptadina,
fármacos antihistamínicos, insulina, hidrazidas
GH: hormona de crecimiento; GnRH: péptido liberador de gonadotrofinas; HC: hidratos de
carbono; HTA: hipertensión arterial; MC4R: receptor número 4 de melanocortina; PCSK1:
convertasa de proproteínas tipo subtilisina/kexina 1; POMC: proopiomelanocortina; PTH:
hormona paratiroidea; TRH: péptido liberador de tireotropina.
TABLA 3. Comorbilidades asociadas a la obesidad y síntomas más característicos.
Metabólicas Alteraciones del metabolismo de los HC

(RI, AGA, IHC, DM2). Reducción de HDL, incremento de
triglicéridos, LDL y VLDL. Hiperuricemia
Hormonales • Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal:
incremento en la producción de cortisol,
aclaramiento urinario y secundariamente ACTH con
incremento de testosterona y DHEA-S (adrenarquia
prematura y maduración esquelética avanzada)
• Eje somatotropo: crecimiento incrementado para su
EC (adecuado para la EO)
• Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal: disminución de
SHBG (mayor biodisponibilidad de testosterona y
estradiol). Incremento de aromatización de
andrógenos a estrógenos (adelanto puberal en
niñas, retraso puberal y ginecomastia en niños).
SOP en niñas adolescentes (acné, hirsutismo,
irregularidades menstruales, resistencia a insulina)
Cardiovasculares Disminución de la frecuencia y el gasto
cardiaco, arritmias, HTA, arteriosclerosis, patología
coronaria
Respiratorias Tendencia a la hipoventilación (hipoxemia
e hipercapnia). Infecciones respiratorias, disnea de
esfuerzo, asma. SAHOS
Gastrointestinales Esteatohepatitis no alcohólica, litiasis biliares.
Deficiencia de oligoelementos (hierro) y de vitaminas
liposolubles (vitamina D)
Ortopédicas Alteraciones ortopédicas compensadoras
del exceso y distribución del peso (incurvación del
fémur, genu valgo). Artropatías agudas y crónicas
(miembros inferiores). Alteraciones de alineamiento y
curvatura de la columna vertebral. Epifisiolisis de la
cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes,
enfermedad de Blount (tibia vara)
Emocionales Rechazo de la imagen corporal y
alteraciones de la socialización. Ansiedad, estrés,
depresión. Ingesta compulsiva (binge eating)
Otras Pseudotumor cerebri, colecistitis, pancreatitis,
intértrigo (infecciones locales), estriación cutánea.
Proteinuria por glomerulopatía secundaria a la
obesidad (glomerulomegalia)
ACTH: hormona corticotropa; AGA: alteración de la glucemia en ayunas; DHEA-S:

sulfato de dehidroepiandrosterona; DM2: diabetes mellitus tipo 2; EC: edad
cronológica; EO: edad ósea; HC: hidratos de carbono; HDL: lipoproteína de alta
densidad; HTA: hipertensión arterial; IHC: intolerancia a los hidratos de carbono; LDL:
lipoproteína de baja densidad; RI: resistencia a la captación de glucosa inducida por
insulina; SAHOS: síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño; SHBG: proteína
transportadora de esteroides sexuales; SOP: síndrome de ovario poliquístico; VLDL:
lipoproteína de muy baja densidad.
TABLA 4. Aspectos importantes a reseñar en la anamnesis del niño o adolescente

afecto de obesidad.
Antecedentes – Etnia y país de origen. Existencia de consanguinidad
familiares – Posibles enfermedades familiares (endocrinológicas,
autoinmunes), haciendo hincapié en la presencia de
obesidad de inicio precoz, DM2, dislipidemia, HTA o
patología coronaria precoz en otros miembros de la
familia
– Fórmula gestacional materna [gestaciones, abortos
(causas), hijos vivos]
– IMC e hitos del desarrollo puberal de padres y hermanos
(edad de telarquia y menarquia en mujeres y de inicio
del incremento del volumen testicular en varones)
– Alteraciones menstruales, hirsutismo o SOP en mujeres
– Ambiente socio-económico y dinámica familiar,
costumbres dietéticas (comida conjunta cotidiana,
frecuencia de comidas fuera de casa, preferencias
nutricionales, condicionamiento económico de la dieta) y
hábitos o ausencia de ocio activo
Antecedentes – Incidencias durante la gestación (diabetes gestacional
personales asociada a macrosomía neonatal); fecha de primera
percepción de movimientos fetales (PMF tardíos y débiles
y polihidramnios asociados a S. de Prader-Willi)
– Tono neonatal o necesidad de reanimación (hipotonía
neonatal evidente en S. de Prader-Willi o Down)
– Edad gestacional, longitud, peso y perímetro cefálico
al nacimiento (constatación de macrosomía neonatal
o de niños nacidos PEG, con riesgo de obesidad y
alteraciones metabólicas futuras)
– Hipoglucemia o ictericia neonatal (hipotiroidismo,
deficiencia de GH)
– Tipo de lactancia y duración (defecto de succión en S. de
Prader-Willi), pauta de introducción de la alimentación
complementaria (composición de la misma y edad en el
momento de introducción de cada alimento)
– Hitos del desarrollo psicomotor y rendimiento escolar
(evaluar la presencia de retraso mental)
– Enfermedades y tratamientos médicos previos o actuales
(Tabla 2)
– Edad de inicio y pauta de progresión de la dentición y la
pubertad (si procede)
– Presencia de oligomenorrea o alteraciones del ciclo
menstrual en adolescentes
Características – Edad o momento de inicio de la ganancia ponderal (muy
de la ganancia precoz en obesidad de base monogénica)
ponderal – Patrón evolutivo de la ganancia ponderal (instauración
brusca en tumores o lesión hipotalámica)
TABLA 4. (Continuación) Aspectos importantes a reseñar en la anamnesis del niño

o adolescente afecto de obesidad.
– Existencia de posibles tratamientos médicos o

condiciones desencadenantes (enfermedades,
adenoidectomía u otras intervenciones quirúrgicas,
acontecimientos adversos o estresantes)
– Evolución de la ganancia ponderal, aparición de síntomas
o patologías asociadas e influencia de la obesidad en el
comportamiento del niño
Hábitos – Hábitos diarios del niño referentes a duración y calidad
nutricionales del sueño (presencia de ronquido o pausas de apnea en
y de actividad el SAOS)
física – Actividad física (o juego activo en el caso de niños pequeños),
actividades sedentarias (televisión, videojuegos, internet)
– Encuesta nutricional (registro pormenorizado de la
ingesta efectuada en las 24 o 72 horas previas a la
consulta)detallando, además de la composición
cuantitativa y cualitativa de la ingesta:
- La estructuración de las comidas (entorno, tiempo
disponible para las comidas, televisión o posibles
distracciones acompañantes)
- La distribución de las mismas a lo largo del día (omisión
del desayuno)
- La presencia o no de ingesta compulsiva (gran rapidez,
necesidad de segundas porciones)
- El número de comidas o bebidas fuera de las comidas
principales y su composición (bebidas o “snacks” con
alto contenido en HC purificados y ácidos grasos
saturados y trans)
DM2: diabetes mellitus tipo 2; GH: hormona de crecimiento; HC: hidratos de carbono;
HTA: hipertensión arterial; PEG: pequeño para su edad gestacional; SAOS: síndrome de
apnea obstructiva del sueño; SOP: síndrome de ovario poliquístico.
• Coloración de piel y mucosas (ictericia, piel seca en hipotiroidismo),

hiperpigmentación [exceso de hormona estimulante melanocítica
(MSH) en la enfermedad de Cushing], hipopigmentación [deficiencia
de proopiomelanocortina (POMC)], acantosis nigricans [hiperpigmen-
tación y engrosamiento cutáneo en cuello, axilas y/o ingles, asociada
a resistencia a insulina (RI)]. Presencia de estrías y coloración de las
mismas (rojo-vinosas en hipercortisolismo). Acné y/o hirsutismo (SOP).
Hiperqueratosis folicular.
• Rasgos dismórficos faciales [implantación de cabello, pabellones auri-
culares y dientes, paladar ojival o hendido (síndromes polimalforma-
tivos)]. Hipoplasia medio-facial, frente prominente, aplanamiento de

la raíz nasal, cara “de muñeca” (deficiencia de GH). Plétora facial o cara
de “luna llena” (hipercortisolismo).
• Anomalías en la visión (retinopatía asociada a síndromes polimalfor-
mativos) o en el campo visual (procesos expansivos hipofisarios).
• Signos displásicos [acortamiento de cuarto y/o quinto metacarpiano
(pseudohipoparatiroidismo, síndrome de Turner)].
• Inspección y palpación de la glándula tiroidea (bocio posible en hipo-
tiroidismo).
• Auscultación cardiaca y pulmonar (cardiopatías asociadas a síndro-
mes polimalformativos).
• Presencia de hepatomegalia (esteatohepatitis no alcohólica).
• Estadio puberal de Tanner (adelanto o retraso puberal). Presencia y
caracterización de ginecomastia en varones. Posible presencia de adi-
pomastia sin telarquia en niñas. Presencia de adrenarquia prematu-
ra.
• Presencia de alteraciones ortopédicas compensatorias (genu valgo, rec-
tificación de las curvaturas y del alineamiento de la columna vertebral),
alteraciones de la marcha o dolor a la movilización de la cadera (epifi-
siolisis de la cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes).
• Registro de tensión arterial (HTA secundaria a obesidad, especialmen-
te en hipercortisolismo). Las determinaciones de TA deben ser percen-
tiladas en referencia al sexo, edad y talla del individuo. El hallazgo
de HTA franca en el niño, aún en el contexto de la obesidad, conlleva
la necesidad de un estudio detallado, incluyendo un registro conti-
nuado de TA, un estudio cardiológico para evaluar su posible repercu-
sión retrógrada y un estudio nefrológico para descartar causas rena-
les de la misma.
Estimación indirecta del contenido graso corporal (CGC) y su distribución

Deben registrarse la talla, el peso y, especialmente, el IMC, cotejándo-
los con las referencias adecuadas para edad y sexo. Los límites para defi-
nir sobrepeso y obesidad (equivalentes a las categorías de riesgo de sobre-
peso y sobrepeso en EE.UU.) y las referencias poblacionales sugeridas se
resumen en la tabla 5. En el caso de los niños menores de 2 años, se sugie-
re el empleo del parámetro “peso para la talla” para realizar esta estima-
ción según tablas WHO.
Asimismo, es recomendable medir los pliegues cutáneos (los más uti-
lizados son tricipital, bicipital, subescapular y suprailíaco), referencia indi-
recta de la cantidad de tejido adiposo subcutáneo del individuo y espe-
cialmente útiles en el seguimiento prospectivo de un mismo niño.
Para estimar la distribución del tejido adiposo en el niño, se emplea
la medición de los perímetros de cintura (como estimación del tejido adi-
poso visceral), cadera y su cociente, índice cintura-cadera (ICC).
TABLA 5. Definiciones de sobrepeso y obesidad infantil y referencias poblacionales

sugeridas.
Referencias
Sobrepeso Obesidad poblacionales
IOTF IMC = p91 a p98 IMC ≥ p99 Cole et al. 2000
CDC IMC = p85 a p94 IMC ≥ p95 CDC 2000
GPC-SNS IMC = p85 a p96 IMC ≥ p97 Hernández et al. 1988
CDC: Center for Disease Control, USA; IMC: índice de masa corporal; IOTF: International
Obesity Task Force; p: percentil; GPC-SNS: Guía de Práctica Clínica para la Prevención y
el tratamiento de la Obesidad Infanto-Juvenil del Sistema Nacional de Salud (2009,
actualizada 2013).
Medición directa del CGC y su distribución

Estas técnicas tienen una accesibilidad limitada en la práctica clíni-
ca cotidiana empleándose, fundamentalmente, en la investigación apli-
cada. No obstante, la impedanciometría y, en menor medida, la densito-
metría por absorción dual de rayos X (DEXA) y la pletismografía por des-
plazamiento de aire, empiezan a ser empleadas con este fin en servicios
especializados.
Todas ellas permiten la cuantificación del contenido de grasa corpo-
ral, con la limitación de que no permiten diferenciar entre el contenido
graso subcutáneo y el visceral. Para ello, se puede emplear la resonancia
magnética abdominal (superior a la tomografía axial computarizada por
no emplear radiación ionizante), pero esta indicación es excepcional en
la práctica clínica.
Exámenes complementarios
Escalón inicial
• Edad ósea (permite valorar la magnitud de la influencia del exceso de
peso sobre el crecimiento y el desarrollo puberal del paciente). En la
obesidad es frecuente una EO acelerada respecto a la EC (pero ade-
cuada a la talla del niño y a su proyección respecto a su talla genéti-
camente determinada).
• Hemograma y ferritina (prevalencia elevada de ferropenia por aumen-
to de hepcidina).
• Bioquímica: urea, creatinina, ácido úrico (función renal) y transami-
nasas (aumento inconstante en esteatohepatitis).
la insulina-HOMA: insulina (mUI/ml) × glucosa (mmol/L) /22,5] (o ~

• Glucemia e insulinemia basal [cálculo de índice de sensibilidad para
× glucosa (mg/dl)/405).
• Lipidograma: triglicéridos, colesterol total y sus fracciones [lipoproteínas
de alta, baja y muy baja densidad (HDL, LDL, VLDL, respectivamente)].
36
Edad de
presentación
< 5 años Infancia o adolescencia
MODO de instauración
Sobrealimentación
Mutaciones monogénicas
Sds. polimarformativos BRUSCO Progresivo
Talla y velocidad de crecimiento

Obesidad iatrogénica Lesión hipotalámica
Secreción hormonal
tumoral TALLA BAJA TALLA NORMAL/ALTA
VC. LENTA VC. NORMAL/ALTA
Resonancia magnética
IGF-I, IGFBP-3
Cortisol libre urinario 24 h (x3) Etiología hormonal
T4 libre y TSH improbable
Calcio, fósforo y PTHi
Hipotiroidismo Antecedentes familiares

Hipercortisolismo Hábitos alimentarios
Pseudohipoparatiroidismo Hábitos de actividad física
Deficiencia de GH Figura 1.
Algoritmo.
• Función tiroidea: T4 libre y TSH.

• Cortisol libre urinario en orina de 24 horas (triple determinación en
días consecutivos si existe sospecha clínica de hipercortisolismo). Uti-
lidad clínica discutida en pacientes sin signos ni síntomas de hiper-
cortisolismo.
• Niveles de 25-OH-colecalciferol (vitamina D, tendencia a disminución
de niveles en obesidad, especialmente en adolescentes y etnias con
mayor pigmentación de piel).
Exploraciones específicas
• Apolipoproteínas A y B: si existe dislipidemia conocida. Lipoproteína
a: si existen antecedentes familiares de cardiopatía coronaria precoz.
• Niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y test de tolerancia oral
a la glucosa [TTOG (1,75 gramos de glucosa anhidra por kg de peso
corporal con un máximo de 75 gramos)], en aquellos casos en los que
el paciente pertenezca a un grupo étnico de riesgo (hispano, afroa-
mericano) y/o existan alteraciones de la glucemia (>100 mg/dl) o
insulinemia basal (>15 µU/ml), dislipidemia, HTA, antecedentes fami-
liares de DM2, o condiciones asociadas a la resistencia periférica a la
acción de la insulina, tales como acantosis nigricans o síntomas del
SOP.
• Microalbuminuria (sospecha de nefropatía).
• Ecografía abdominal en situaciones de resistencia a insulina combi-
nada con dislipemia, o ante situaciones de hipertransaminasemia,
para evaluar la afectación hepática (esteatohepatitis, fibrosis, cirro-
sis).
• Ecografía pélvica: en adolescentes afectas de hirsutismo y/u oligome-
norrea. Se determinarán también los niveles de andrógenos circulan-
tes basales (testosterona, androstendiona y sulfato de dehidroepian-
drosterona).
• IGF-I e IGFBP-3: si coexisten obesidad y talla baja.
• Calcio, fósforo y hormona paratiroidea (PTH): talla baja y fenotipo
sugerente de osteodistrofia de Albright.
• Estudio oftalmológico para descartar retinitis pigmentaria: rasgos
dismórficos y retraso mental.
• Resonancia magnética craneal: cuando exista sospecha clínico-bio-
lógica de patología intracraneal.
• Calorimetría indirecta: sospecha de estado hipometabólico.
• Estudio genético dirigido a las etiologías monogénicas con base mole-
cular conocida en función de los hallazgos exploratorios, con especial
atención a la obesidad de aparición precoz (antes de los 5 años) y a
aquella asociada a retraso psicomotor y/o rasgos dismórficos.
• La utilidad clínica del estudio de los niveles circulantes de sustancias
proinflamatorias (proteína C reactiva de alta sensibilidad o interleu-
quina-6) así como otras adipoquinas (leptina, receptor de leptina y

adiponectina, especialmente la de alto peso molecular) está en fase
de investigación.
• La presencia de signos o síntomas sugerentes de la presencia de comor-
bilidades asociadas determinarán la necesidad de realizar una eva-
luación psicológica o de ampliar la evaluación médica especializada
(digestiva, cardiológica, ortopédica, nefrológica) o los exámenes com-
plementarios (estudio polisomnográfico ante la sospecha de SAHOS).
Criterios diagnósticos del síndrome metabólico

Los criterios formulados en el año 2007 por la IDF para el diagnósti-
co del SM en niños y adolescentes, con la presencia de obesidad abdo-
minal como requisito obligatorio, son los siguientes:
Edad 6 a 10 años
El SM no puede ser diagnosticado, pero hay que prestar atención indi-
vidualizada a las comorbilidades presentes y a la historia familiar, reco-
mendándose la reducción ponderal cuando el perímetro de cintura alcan-
za o supera el percentil 90 de las referencias por grupo étnico.
Edad 10 a 16 años
• Cintura ≥p90 por grupo étnico (o límite de adulto, si es menor).
• Junto a 2 ó más de los siguientes:
– Triglicéridos ≥150 mg/dl.
– HDL-C <40 mg/dl.
– TA sistólica (TAS) ≥130 mm Hg o diastólica (TAD) ≥85 mmHg.
– Glucemia en ayunas ≥100 mg/dl o DM2 diagnosticada.
Edad igual o superior a 16 años

• Cintura ≥94 cm para varones caucásicos y ≥80 cm para mujeres cau-
cásicas.
• Junto a 2 ó más de los siguientes:
– Triglicéridos ≥150 mg/dl o en tratamiento específico.
– HDL-C <40 mg/dl (varones) o <50 mg/dl (mujeres) o en tratamien-
to específico.
– TAS ≥130 mm Hg o TAD ≥85 mmHg o en tratamiento específico.
– Glucemia en ayunas ≥100 mg/dl o DM2 diagnosticada.
4. TRATAMIENTO
El tratamiento de las comorbilidades metabólicas de la obesidad infan-
to-juvenil se abordará en los correspondientes capítulos del manual.
El tratamiento propiamente dicho de la obesidad en el niño y el ado-
lescente requiere, necesariamente, la implicación del núcleo familiar y del
entorno cercano del niño, elementos esenciales para el éxito de las indi-
caciones terapéuticas, fundamentalmente compuestas por el tratamien-

to conductual, las recomendaciones dietéticas y el incremento de la activi-
dad física.
El tratamiento conductual hace referencia al conjunto de técnicas e
intervenciones específicas empleadas para ayudar al niño a adquirir nue-
vas habilidades que le permitan alcanzar unos objetivos previamente con-
sensuados. Tiene dos componentes fundamentales: las técnicas de modi-
ficación de conducta y la terapia dirigida al estrés.
Las técnicas de modificación de conducta se basan en el principio del
condicionamiento clásico o respondiente, en el que la ingesta alimenta-
ria representa la conducta evocada, siendo los estímulos evocadores aque-
llos a los que el paciente asocia un aumento de ingesta (ver televisión,
reuniones con amigos, celebraciones, etc.). En el caso del tratamiento de
la obesidad, las técnicas de modificación de conducta están dirigidas a
identificar y combatir aquellos estímulos (situaciones, personas, emocio-
nes) que conducen a la pérdida de control sobre la ingesta alimentaria y/o
el sedentarismo. Asimismo, estas técnicas se ocupan del análisis de la
recompensa o refuerzo que para cada individuo se deriva de las activi-
dades que fomentan o inhiben la ganancia de peso.
La terapia dirigida al estrés se basa en la identificación y modificación
de los pensamientos y sentimientos automáticos, así como de los deriva-
dos del fracaso en la obtención de los objetivos marcados. Este abordaje
cognitivo permite, asimismo, establecer objetivos y evaluar los logros en
los cambios de la alimentación y la conducta de forma realista. El elemen-
to prioritario es la automonitorización, acompañada del control de los
estímulos, la reestructuración cognitiva, la solución de los problemas deri-
vados de su aplicación a la práctica y la prevención de recaídas.
La dinámica de trabajo dirigida al abordaje de estos aspectos conduc-
tuales se ha definido como “entrevista motivacional” y ha demostrado
resultados favorables, tanto a corto como a largo plazo, en la obesidad
infantil. En conjunto, las guías de práctica clínica elaboradas de acuerdo
con los principios de la medicina basada en la evidencia concuerdan en
que existe evidencia de que, para alcanzar reducción ponderal, son preci-
sos cambios conductuales mantenidos (grado de recomendación basado
en el nivel de evidencia científica D), por lo que deben ser incluidos jun-
to con el resto de intervenciones en el tratamiento de la obesidad infan-
til (grado de recomendación B), empleando medidas dirigidas al conjun-
to familiar (grado de recomendación B) y que existe la necesidad de desa-
rrollar intervenciones específicas para cada rango etario.
Entre las intervenciones nutricionales para el tratamiento de la obe-
sidad infantil no existen estudios sistemáticos rigurosos ni de la efica-
cia ni de la seguridad de las dietas con alteración de las proporciones de
macronutrientes (cetogénicas, hiperproteicas) en el niño, por lo que no se
aconseja su empleo en la edad pediátrica (grado de recomendación C).
Asimismo, las dietas extremadamente restrictivas en el aporte calórico o

aquellas en las que se realiza una sustitución por compuestos alimenti-
cios líquidos o purificados proteicos no son recomendables debido a la
alta posibilidad de deficiencias nutricionales y complicaciones asociadas.
Por el contrario, las intervenciones nutricionales en la obesidad infan-
til deben estar dirigidas a la organización de la ingesta y a la reducción
del exceso calórico, a expensas de la utilización de alimentos con alto valor
nutricional, de forma equilibrada, con una limitación moderada de la inges-
ta energética y combinada con otras intervenciones de apoyo (grado de
recomendación C-D), de modo que puedan ser mantenidas en el tiempo
y en combinación con otras intervenciones conductuales y de ejercicio
físico (grado de recomendación A).
La organización y distribución de las comidas es el primer paso para
la adecuada estructuración de los ingresos energéticos y de principios
inmediatos, así se postula la necesidad de establecer tres comidas prin-
cipales (desayuno, almuerzo y cena) que contengan los principales apor-
tes de proteínas, grasas, HC complejos y fibra, junto con dos ingestas meno-
res (media mañana y merienda) basadas en lácteos, frutas y cereales, para
evitar periodos de ayuno prolongado, evitando la ingesta entre estas comi-
das. En referencia a los aportes líquidos, una vez satisfechos los requeri-
mientos lácteos diarios, la bebida habitual debe ser el agua, minimizan-
do las bebidas azucaradas y reduciendo, asimismo, los zumos de frutas,
para evitar el exceso de ingesta calórica, siendo preferible la ingesta de
piezas de fruta en su lugar. Estas directrices deben acompañarse de dos
medidas conductuales referentes a la alimentación que han mostrado su
efectividad en la reducción del exceso de ingesta calórica: la reducción del
tamaño de las raciones y la ralentización del acto de la ingesta, favore-
ciendo así la sensación de saciedad.
Con respecto al ejercicio físico, existen diferencias en las indicaciones
relacionadas con la edad y con el grado de maduración. Por lo tanto, los
esfuerzos terapéuticos deben establecerse en estas dos vertientes: por un
lado, disminuir el tiempo dedicado a actividades sedentarias; por otro,
incrementar la actividad física cotidiana y el tiempo dedicado al juego
dinámico (grado de recomendación A). Para ello, se sugiere limitar y pro-
gramar de antemano, por parte de los padres, tanto los contenidos como
el tiempo máximo dedicado a los entretenimientos sedentarios y retirar
el televisor y/o el ordenador de las habitaciones de los niños. Es nece-
sario insistir en la necesidad de incrementar la actividad derivada de la
vida cotidiana, alentando los traslados a pie y evitando los medios mecá-
nicos, siempre que sea posible. En cuanto a la actividad física específica a
desarrollar, ésta debe adecuarse a la edad del paciente y resultar atracti-
va y, sobre todo, divertida para él, modificándose conforme éste va cre-
ciendo. Debe transmitir al niño seguridad en su desempeño, evitando la
posibilidad de situaciones que sienta comprometidas o peligrosas y no
conllevar, al menos inicialmente, estrictos requerimientos de intensi-

dad. En una segunda etapa, de acuerdo con la adquisición de habilidades
y mejoría física por parte del niño, puede incrementarse gradualmente la
duración y/o intensidad de la actividad, colectivizándola cuando el niño
se sienta suficientemente seguro para ello. Una vez más, los padres deben
desempeñar un papel activo en este incremento de la actividad física del
niño obeso, promoviendo modelos de comportamiento activo y activida-
des colectivas que conduzcan al mismo (grado de recomendación B). Igual-
mente, es aconsejable el establecimiento de recompensas al esfuerzo del
niño, aunque es menester evitar que éstas consistan en golosinas o ali-
mentos hipercalóricos, para evitar la generación de mensajes contradic-
torios.
Tratamiento farmacológico de la obesidad

En la actualidad, el tratamiento farmacológico y/o quirúrgico de la
obesidad infanto-juvenil es, aún, una práctica excepcional. Actualmen-
te, no existe ningún agente farmacológico aprobado por la Agencia Euro-
pea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la obesidad en niños
menores de 18 años, si bien se dispone de datos procedentes de estu-
dios clínicos que postulan un eventual beneficio del empleo del orlistat o
la metformina, siempre en combinación con un abordaje higiénico dieté-
tico, en adolescentes.
El orlistat es un inhibidor de la lipasa pancreática y gástrica, que inter-
fiere en la absorción del colesterol y los ácidos grasos libres contenidos en
la dieta, con una absorción limitada del propio fármaco. También exis-
ten escasos ensayos controlados del empleo de este fármaco en adoles-
centes, con resultados variables en cuanto a la reducción del IMC. Por este
motivo, no existen recomendaciones consistentes respecto a su uso en
este rango etario sugiriéndose, únicamente, que podría constituir una
ayuda al tratamiento habitual en los adolescentes afectos de obesidad,
al menos en los 12 primeros meses del mismo en la reducción del IMC (gra-
do de recomendación B). En el caso de los niños prepuberales, no se dis-
pone de ensayos controlados en el momento actual por lo que no se reco-
mienda su uso en estos pacientes (grado de recomendación C). Legalmen-
te, pese a que la EMA permitió la modificación de su ficha técnica inclu-
yendo los resultados de su empleo en adolescentes, ésta refleja aún que
no existe ninguna indicación precisa de este fármaco por debajo de los 18
años (www.ema.europa.eu).
La metformina es una biguanida, con indicación para el tratamien-
to de la DM2 a partir de los 10 años de edad. Entre sus efectos adversos
más frecuentes se encuentra un grado variable de intolerancia digestiva
que, por medio de un efecto anorexigénico, ha demostrado en múltiples
estudios un eventual efecto favorable en la reducción ponderal, si bien no
dispone de indicación para el tratamiento de la obesidad.
Tratamiento quirúrgico de la obesidad

La indicación de cirugía bariátrica en niños y adolescentes se limita a
casos excepcionales y realizándose en centros altamente especializados
(grado de recomendación C). Para ello deben considerarse, además de las
estimaciones antropométricas (IMC >40 kg/m2) y la presencia de comor-
bilidades graves asociadas, los fundamentos de crecimiento y desarro-
llo, tanto corporal (estimado mediante la madurez esquelética) como cog-
nitivo, del paciente, así como su capacidad de decisión y estructura fami-
liar, con el fin de reducir la posibilidad de efectos adversos, tanto en la
intervención como en el posterior seguimiento.
Respecto a la implantación de dispositivos (balones) intragástricos,
existen escasas series de adolescentes comunicadas, que incluyen a muy
pocos pacientes y sus resultados son poco alentadores.
Complicaciones del tratamiento

Orlistat: molestias gastrointestinales, meteorismo, esteatorrea con
deyección espontánea, deficiencia de absorción de vitaminas liposolubles.
Metformina: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, pérdida de
apetito; alteraciones del gusto, insuficiencia renal. Riesgo aumentado
de acidosis láctica con alcohol o productos de contraste yodados o por
sobredosificación.
BIBLIOGRAFÍA
– American Diabetes Association. Clinical Practice Recomendations 2013. Diabetes
Care. 2013; 36 Suppl 1.
– Baur LA, Hazelton B, Shrewsbury VA. Assessment and management of obesity in
childhood and adolescence. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 8: 635-45.
– Grupo de trabajo de la guía sobre la prevención y el tratamiento de la obesidad
infantojuvenil. Centro Cochrane Iberoamericano, coordinador. Guía de práctica
clínica sobre la prevención y el tratamiento de la obesidad infantojuvenil. Madrid:
Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Polí-
tica Social. Agència d´Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques; 2009. Guía de
práctica clínica: AATRM N.º 2007/25 (actualizada en 2013).
– Martos-Moreno GA, Argente J. Paediatric obesities: from childhood to adolescence.
An Pediatr. (Barc). 2011; 75: 63.e1-63. e23.
– Sherafat-Kazemzadeh R, Yanovski SZ, Yanovski JA. Pharmacotherapy for childhood
obesity: present and future prospects. Int J Obes (Lond). 2013; 37: 1-15.
capítulo 4
Pubertad normal y variantes de la normalidad:

Telarquia prematura, adrenarquia prematura,
menarquia prematura aislada, pubertad adelantada
PUBERTAD NORMAL
Es el periodo de la vida en el que se obtiene la maduración sexual com-
pleta, se desarrollan los caracteres sexuales secundarios y se alcanza la
talla adulta. Este fenómeno es debido a complejos cambios biológicos
hipotalámicos (predominio de factores estimuladores neuronales y glia-
les sobre factores inhibitorios) que concurren en el aumento de la secre-
ción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y, secundariamen-
te, de hormonas foliculoestimulantes (FSH) y luteinizantes (LH). Finalmen-
te, este aumento de gonadotropinas produce un incremento de esteroi-
des sexuales (estradiol y testosterona), conduciendo a la aparición pro-
gresiva de los caracteres sexuales secundarios (Tabla I).
La definición de pubertad normal obedece a criterios estadísticos; es
decir, si la aparición de los caracteres sexuales se encuentra dentro del
intervalo aproximado -2,5 SDS/+2,5 SDS para el sexo. Así, se considera una
pubertad normal la que acontece entre 9 y 14 años en niños, y entre 8 y 13
años en niñas. Si nos encontramos fuera de ese rango, hablaremos de
pubertad precoz o retrasada.
En muchas ocasiones podemos encontrarnos formas clínicas suge-
rentes de patología puberal, que en realidad son variantes de la norma-
lidad pero que exigen un diagnóstico diferencial adecuado: telarquia pre-
matura, adrenarquia prematura, menarquia prematura aislada, pubertad
adelantada.
ADRENARQUIA PREMATURA
Aparición de vello púbico y/o axilar y/o aumento del olor corporal (olor
apocrino) antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños, con un cla-
ro predominio femenino (relación 9:1). Es un fenómeno independiente de
la pubertad, en el que se produce una maduración temprana de la zona
reticularis de la glándula suprarrenal que conlleva un aumento de sulfa-
to de hidroepiandrostendiona.
43
44
TABLA 1. Estadios puberales de Tanner.
Niña Niño
Estadio I Corresponde al estadio infantil, no existiendo ningún grado Corresponde al estadio infantil. El volumen testicular es siempre
de desarrollo mamario. No existe vello pubiano inferior a 4 cc, pudiendo ser a lo largo de la vida prepuberal de
1, 2 o 3 cc. No existe vello pubiano
Estadio II Se inicia la telarquia, existiendo un “botón” mamario, El volumen testicular es de al menos 4 cc, la piel escrotal se hace
palpándose un pequeño nódulo. La areola aumenta más rugosa, aumenta de tamaño y adquiere un color más oscuro.
discretamente de diámetro. Comienza a aparecer un escaso En relación al vello pubiano, aparecen los primeros pelos en la
pelo lacio, con predominio en labios mayores base del pene
Estadio III Se caracteriza porque en él la mama y el pezón crecen más, Se caracteriza, preferentemente, por el aumento del tamaño del
mostrando un contorno redondeado en el perfil lateral. Se pene, afectando de forma más notable a su longitud. Asimismo,
incrementa la cantidad de vello pubiano, siendo éste más el volumen testicular continúa aumentando, situándose entre
oscuro, grueso y rizado 6-12 cc. El vello pubiano está conformado por pelos más largos y
abundantes, de aspecto rizado, extendiéndose en la zona pubiana
Estadio IV La areola y el pezón han crecido más, formándose una El tamaño del pene continúa aumentando, tanto en su longitud
pequeña elevación que sobresale del resto de la glándula. como en su circunferencia. Junto a ello, el glande aumenta de
El vello pubiano es similar al de la mujer adulta, ocupando tamaño. El volumen testicular se sitúa entre 12-15 cc. El vello
una superficie menor que en ésta pubiano está conformado por pelos más gruesos, rizados y
negros, cubriendo la mayor parte del área pubiana
Estadio V Corresponde al estadio de la mama adulta, desapareciendo Corresponde al estadio del adulto. El volumen testicular es
el segundo montículo descrito en el estadio IV. El vello superior a 15 cc. En relación al vello pubiano, también se asiste al
pubiano presenta una morfología de triángulo invertido, estadio del adulto: el vello se extiende a la cara superior e interna
pudiendo extenderse a la parte superior de los muslos de los muslos y a la línea alba
Pubertad normal y variantes de la normalidad... 45
Aún se desconoce la causa exacta de esta activación temprana de la

funcionalidad de la glándula suprarrenal. Únicamente se han descrito dos
mutaciones en sendos pacientes afectos de adrenarquia prematura: defi-
ciencia de cortisona reductasa (H6PDH) y deficiencia de DHEA sulfotrans-
ferasa (PAPSS2). Dichas mutaciones también se han relacionado con pacien-
tes adultas afectas de síndrome de ovario poliquístico (SOP). Por otra par-
te, algunos estudios poblacionales han mostrado mayor prevalencia en
niñas con antecedentes de bajo peso para la edad gestacional.
En la actualidad, los datos disponibles de distintas investigaciones
sobre las consecuencias a largo plazo de la adrenarquia prematura no son
unánimes. Por ello, se necesitan más estudios longitudinales multicéntri-
cos (englobando distintas áreas geográficas) para evaluar la talla final de
estas pacientes, el porcentaje de las mismas que desarrolla SOP, así como
el incremento de riesgo cardiovascular en la etapa adulta.
2. CLÍNICA
Aparición de vello púbico, axilar, aumento del olor corporal, incremen-
to de grasa corporal (sobre todo, pelo graso) antes de los 8 años en niñas
y de los 9 años en niños, sin acompañarse de desarrollo mamario en las
niñas ni aumento del volumen testicular o del pene en los niños. No sue-
le observarse una aceleración brusca del crecimiento, pero la talla suele
estar por encima de la talla diana. Por otra parte, es frecuente que la edad
ósea esté ligeramente adelantada.
La adrenarquia prematura es un diagnóstico de exclusión, existiendo
dos entidades con semiología clínica parecida que debemos descartar
(Fig. 1): a) hiperplasia suprarrenal congénita (HSR) de presentación tardía;
y b) tumor suprarrenal.
Anamnesis
• Adrenarquia prematura.
• Hirsutismo, irregularidades menstruales, ovario poliquístico, inferti-
lidad.
• Padre con desarrollo puberal temprano, con aumento de vello.
• Raza.
• Prematuridad/retraso de crecimiento intrauterino/bajo peso para la
edad gestacional.
• Interrogar sobre la aparición de los síntomas, tiempo de evolución,
progresión.
• Curvas de crecimiento.
46
Niña con adrenarquia prematura sin telarquia
DHEA-S, T, test ACTH, edad ósea,

ecografía abdominopélvica
DHEA-S ⇑ , ACTH Test ACTH anormal DHEA-S ⇑⇑⇑ (>700 µg/dl), ⇑⇑ T, ACTH y DHEA
normal, T normal, ACTH normal normales
ecografía normal
Ecografía abdominal
Adrenarquia prematura
idiopática: control
clínico cada 3-6 meses
Normal: considerar nueva Masa suprarrenal: posible ß-hCG normal ⇑ß-hCG y masa
evaluación con TAC tumor suprarrenal abdominal
(confirmar con TAC y/o RM)
Ecografía pélvica normal: Alargamiento ovárico Tumor secretor

⇑ 17-OH progesterona: pensar en déficit 21-hidroxilasa Considerar fuente exógena en la ecografía: de andrógenos
⇑ DOC: considerar déficit 11-ß-hidroxilasa posible tumor
⇑ 17-OH-pregnenolona: pensar en déficit de 3 ß-HSD ovárico (RM)
Figura 1.
Algoritmo diagnóstico.
Examen físico
• Peso, talla, IMC.
• Tensión arterial.
• Signos de virilización (acné, acantosis nigricans, hirsutismo, clitoro-
megalia).
• Estadio puberal de Tanner:
– Niña: describir vello púbico, axilar, tamaño de clítoris, existencia de
botón mamario.
– Niño: describir vello púbico, axilar, volumen testicular.
Algunos autores consideran que si no existe aceleración de la veloci-
dad de crecimiento y la edad ósea coincide con la edad cronológica, no es
necesario solicitar estudios adicionales. De esta manera, pueden quedar-
se sin diagnosticar tumores suprarrenales incipientes o formas tardías de
hiperplasia suprarrenal congénita paucisintomáticas (no hay aceleración
del crecimiento ni de la edad ósea). Por tanto, consideramos que deben rea-
lizarse las siguientes pruebas complementarias:
Estudio hormonal
• DHEA-S, Androstendiona, testosterona basales: para descartar tumo-
res suprarrenales (a veces un tumor testicular productor únicamen-
te de testosterona puede presentar misma semiología). En la adre-
narquia prematura hay valores elevados de DHEA-S para estadio pube-
ral Tanner I, que son normales si los comparamos con los valores de
Tanner II. Todo valor de DHEA-S superior a 700 µg/dl es sugerente
de patología tumoral.
• Test de estimulación de hormona adrenocorticotropa (ACTH)*:
– Es de utilidad para el diagnóstico diferencial entre adrenarquia pre-
matura e hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía.
– Se debe realizar a primera hora de la mañana (entre las 8:00-9:00),
extrayendo en el momento 0, cortisol y 17-hidroxiprogesterona (17-
OHP) para, posteriormente, administrar ACTH por vía intravenosa
a la dosis de 250 µg. Seguidamente, se extraerá sangre para deter-
minar cortisol y 17-OHP a los 30 y 60 minutos. Para considerar la
prueba como útil, debe existir un pico de cortisol superior a 20 µg/dl.
– Existe controversia en cuanto a la cifra de 17-OHP a partir de la cual
consideramos HSR. Así, el criterio internacional más extendido es con-
siderar un pico de 17-OH-P superior a 15 ng/ml. Valores entre 10-15,
son intermedios, recomendando estudio genético para confirmar.
Pruebas de imagen
• Edad ósea: si está muy adelantada sugiere exceso de secreción andro-
génica.
• Ecografía abdómino-pélvica: para descartar tumor suprarrenal u ová-

rico (en caso de duda, puede ser necesaria la realización de RM).
* En ocasiones, existen situaciones de adrenarquia prematura exage-
rada (edad ósea muy adelantada, aceleración de la velocidad de crecimien-
to) en el que el estudio inicial es normal. En estos casos, puede conside-
rarse la realización de un nuevo test de ACTH para la determinación de
11-desoxicortisol y 17-hidroxipregnenolona (basales y tras estímulo) con
el objeto de descartar formas tardías de déficit de 11-β-hidroxilasa y 3-β-
hidroxiesteroidedeshidrogenasa.
4. TRATAMIENTO
No requieren tratamiento, aunque es recomendable realizar segui-
mientos periódicos ya que, en la adolescencia, hay mayor incidencia de
sobrepeso, irregularidades menstruales e hirsutismo, que pueden preci-
sar un tratamiento específico (antiandrógenos).
TELARQUIA PREMATURA
Desarrollo mamario uni o bilateral antes de los 8 años sin evidencia
de otros signos de pubertad precoz (aceleración del crecimiento, edad ósea
incrementada, aparición de vello púbico y/o axilar).
Es una entidad relativamente frecuente, con una incidencia aproxima-
da de hasta 21,2 casos por 100.000/año. En la mayoría de ocasiones (hasta
un 60%) aparece antes de los 2 años y, tiende a la regresión espontánea.
El otro pico de presentación es entre los 5 y 7 años y es en estas situaciones
donde se han visualizado telarquias exageradas (hasta el conocimiento de
nuevos datos epidemiológicos) y donde se ha descrito mayor probabili-
dad de evolucionar a un cuadro de pubertad precoz central (hasta un 14%).
La etiología es desconocida, considerándose diferentes teorías:
a) Activación transitoria parcial del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal
con aumento de FSH.
b) Fallo de la involución folicular con o sin formación ovárica quística.
c) Sensibilidad excesiva del tejido mamario a la misma cantidad de estró-
genos.
d) Contaminantes ambientales (disruptores endocrinos) con actividad
estrogénica.
e) Formas incompletas de síndrome de McCune-Albright en telarquias
prematuras exageradas.
2. CLÍNICA
Aparición de un botón mamario, inicialmente unilateral, posterior-
mente bilateral, fluctuante, no muy llamativo, que no se acompaña ni
de vello púbico ni axilar, ni se objetiva aceleración de la velocidad de cre-
cimiento. Típicamente aparece antes de los 2 años y tiende a la regresión

espontánea. En etapas posteriores, la telarquia puede ser más llamativa
(telarquia exagerada) y, a veces, se acompaña de una leve aceleración de
la velocidad de crecimiento.
Proceso autolimitado que tiende a la regresión espontánea y que, en
general, no precisa de estudios complementarios. No obstante, tendremos
especial precaución en el seguimiento de niñas en las que aparece botón
mamario por encima de los 2 años (más concretamente, por encima de los
5 años), ya que es en este grupo donde se ha documentado mayor proba-
bilidad de evolución hacia una activación central de la pubertad (Fig. 2).
Anamnesis
• Edad de la menarquia.
• Antecedente de telarquia del lactante en familiares de primer grado.
• Raza.
• Fecundación in vitro.
progresión.
• Curvas de crecimiento.
Examen físico
• Peso, talla, IMC, velocidad de crecimiento.
• Presencia de manchas café con leche.
– Describir vello púbico, axilar, tamaño de clítoris, tamaño de botón
mamario, consistencia del mismo.
En general, no será necesaria la realización de pruebas complemen-
tarias, especialmente en niñas <2 años, salvo signos de alarma (Fig. 2).
En niñas en las que haya aparecido el botón mamario por encima de los
2 años, si éste es progresivo, no fluctuante, con cambios de la pigmentación
en la areola y de duración superior a un mes +/- adelanto de la edad ósea +/-
aceleración del crecimiento, es recomendable solicitar un test de LHRH y una
ecografía pélvica para descartar una pubertad precoz incipiente (Fig. 2).
4. TRATAMIENTO
No es preciso tratar a estos pacientes, aunque es recomendable rea-
lizar seguimientos periódicos hasta la desaparición del botón mamario.
50
Telarquia prematura
Edad de aparición
<2 años 2 a 8 años
Mayoría de ocasiones: telarquia Telarquia progresiva (no fluctuante,

fluctuante con tendencia a cambios pigmentación) de más de
resolución espontánea un mes de evolución +/- edad ósea
adelantada +/- aceleración de
velocidad de crecimiento
Signos de alarma: telarquia progresiva no
fluctuante, aceleración de velocidad de
crecimiento y/o adelanto edad ósea junto Considerar: test LHRH/
con pubarquia/axilarquia 17-ß-estradiol/ecografía pélvica
FSH ligeramente ⇑ o normal: LH ⇑: PPC FSH/LH normales

telarquia prematura y eco patológica:
quistes, tumores
ováricos Figura 2.
Algoritmo diagnóstico.
En el caso de no regresar, se recomienda seguimiento hasta los 8-9 años,

momento en el que el inicio de la pubertad es normal.
MENARQUIA PREMATURA AISLADA
Proceso de sangrado vaginal periódico en niñas de edades compren-
didas entre 1 y 9 años, sin acompañarse de otros signos de desarrollo sexual
secundario. De etiología desconocida, aunque se especula con las mismas
teorías que en el caso de la telarquia prematura.
Generalmente es un proceso autolimitado que desaparece con el tiem-
po. La mayoría de las niñas tienen la pubertad a una edad normal.
2. CLÍNICA
Salvo el sangrado vaginal cíclico, no existe ningún otro signo clínico
relevante.
Al igual que los procesos anteriormente citados, la menarquia pre-
matura aislada es un diagnóstico de exclusión. Por tanto, debe efectuar-
se diagnóstico diferencial con otras entidades nosológicas que cursan con
sangrado periódico: síndrome de McCune-Albright, procesos tumorales
vaginales o uterinos, enfermedad inflamatoria pélvica, cuerpo extraño en
vagina, exposición a estrógenos exógenos.
Anamnesis
• Irregularidades menstruales.
• Raza.
• Tumores ginecológicos.
progresión.
• Ingesta de fármacos.
Examen físico
• Presencia de manchas café con leche.
– Describir vello púbico, axilar, tamaño de clítoris, tamaño de botón
mamario, consistencia del mismo.
– Examen ginecológico adecuado: tumoraciones vaginales, cuerpo extraño.
Es útil realizar ecografía pélvica para descartar los procesos anterior-
mente citados. Ante la sospecha de cuerpo extraño no visible por ecogra-
fía, será necesaria la realización de una exploración ginecológica comple-
ta bajo anestesia general.
4. TRATAMIENTO
Efectuado el diagnóstico de menarquia prematura aislada, no debe
plantearse ningún tratamiento específico. Únicamente se recomiendan
controles periódicos.
PUBERTAD ADELANTADA
Variante de la normalidad en la que el desarrollo puberal se inicia
antes de los 9 años en las niñas y de los 10 años en los niños. Esta situa-
ción está fundamentalmente influida por factores genéticos, aunque en
los últimos años se aprecia un aumento de incidencia en nuestro país
paralelo al aumento de inmigración y de la prevalencia de obesidad.
2. CLÍNICA
Aparición de caracteres sexuales a una edad cronológica límite, de
acuerdo con unos criterios estadísticos.
Se debe plantear el diagnóstico diferencial con una pubertad precoz
aunque, como hemos comentando anteriormente, existe un criterio esta-
dístico claro que define pubertad precoz y pubertad adelantada. En este
sentido, existe un grupo de pacientes con pubertad adelantada rápida-
mente progresiva, en el que el pronóstico de talla puede estar empeora-
do. Sólo en estos casos nos plantearemos la realización de una edad ósea
con el objeto de conocer el pronóstico de talla.
4. TRATAMIENTO
La utilización de análogos de hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH) es muy controvertida, ya que no existe una eficacia clara en mejo-
rar el pronóstico de talla final y esta terapia no está exenta de efectos
secundarios. Por tanto, su uso debe estar restringido a investigación.
BIBLIOGRAFÍA
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capítulo 5
Pubertad precoz y pubertad retrasada
PUBERTAD PRECOZ
Aparición progresiva de los caracteres sexuales secundarios antes de
los 8 años en niñas y de los 9 años en niños (aproximadamente, 2,5 des-
viaciones estándar por debajo de de la media de aparición de caracteres
sexuales para la edad y el sexo de la población de referencia).
Esta patología es secundaria al aumento en la secreción de los este-
roides sexuales, ya sea por aumento en la secreción de gonadotropinas o,
por el contrario, sin el aumento de hormona luteininzante (LH) ni folicu-
loestimulante (FSH). De esta manera, clasificaremos la pubertad precoz
de la siguiente manera (Tabla 1):
• Pubertad precoz central (PPC): dependiente de gonadotropinas.
• Pubertad precoz periférica (PPP): independiente de gonadotropinas,
dependiente de la secreción autónoma de esteroides sexuales por
parte de la gónada.
• Pubertad precoz mixta: entidad muy rara pero que se observa en algu-
nos casos de PPP inadecuadamente diagnosticados o tratados, que
por estímulo continuo de los esteroides sexuales a nivel hipofisario,
se produce un fenómeno de up-regulation y, secundariamente, acti-
vación central de la pubertad.
La prevalencia estimada de PPC se sitúa en torno a 19 casos por 100.000
(37 en niñas y 0,46 en niños) con una tasa de incidencia de 5,66 casos por
millón de personas a riesgo año (11,23 en niñas y 0,96 en niños). El riesgo rela-
tivo de PPC entre las niñas con respecto a los niños es de 11,3. Por otra parte,
el riesgo relativo de PPC entre niñas adoptadas en relación a niñas autócto-
nas del país de acogida se sitúa en 25. No se dispone de datos epidemiológi-
cos sobre la PPP, aunque su frecuencia es claramente inferior a la de la PPC.
2. CLÍNICA
En las niñas: se manifiesta por aparición de telarquia (inicialmente
unilateral y, posteriormente, bilateral) progresiva, con cambios de pigmen-
55
TABLA 1. Clasificación etiológica de la pubertad precoz.
PPC PPP PP mixta

Idiopática Niño – Tumores productores de
Genética: mutaciones – Testotoxicosis (LHR) esteroides sexuales,
en genes KISS1, – Hiperplasia de diagnóstico tardío
KISS1R, MKRN3 suprarrenal – Hiperplasia suprarrenal
Secundaria: congénita congénita de larga
– Tumores (hamartoma – Tumor testicular/ evolución, no tratada o
hipotalámico, suprarrenal inadecuadamente
gliomas, ependimomas, – Tumores productores tratada
astrocitomas, tumor de β-HCG – Testotoxicosis no tratada
pineal) – Esteroides sexuales o tratada con inhibidores
– Malformaciones SNC exógenos de la aromatasa
(quistes, hidrocefalia) Niña – Síndrome de McCune-
– Post-infección – Quiste ovárico Albright (con o sin
– Post-traumática – Tumor ovárico/ tratamiento, la mayoría
– Post-radioterapia suprarrenal acaban presentando una
– Síndrome de activación central de la
McCune-Albright pubertad)
(GNAS)
– Esteroides sexuales
exógenos
Niño/niña
– Hipotiroidismo primario
(excepcional)
tación, junto con pubarquia y/o axilarquia y aceleración del crecimiento.

Entre el 5-15% de los casos, aparición de vello púbico y/o axilar antes del
botón mamario. En casos muy evolucionados, puede aparecer sangrado
vaginal.
En los niños: aparición de vello púbico/axilar, alargamiento del pene,
aumento de la pigmentación escrotal, volumen testicular >4 ml (bilate-
ral o unilateral), acné, exceso de vello corporal y aceleración del crecimien-
to. Cabe reseñar la importancia del tamaño testicular en la orientación
sobre el diagnóstico etiológico de la pubertad precoz.
Anamnesis
Inicialmente debemos interrogar acerca de la cronicidad en la apa-
rición de los diferentes caracteres sexuales. Asimismo, ayuda al diagnós-
tico observar la existencia o no de aceleración del crecimiento en las grá-
ficas de talla para edad y sexo. Por otro lado, habrá que preguntar sobre
la existencia de síntomas de hipertensión intracraneal (cefalea, vómitos,
disminución de la agudeza visual), así como la posibilidad de haber inge-
rido fármacos que contengan esteroides sexuales.
Pubertad precoz y pubertad retrasada 57
Siguiendo con la anamnesis, es muy importante demandar informa-

ción a los padres acerca de su talla (cálculo de talla diana) y de su desa-
rrollo puberal, incluyendo también abuelos, tíos y hermanos del caso índi-
ce. Seguidamente, interrogaremos sobre antecedentes personales de pato-
logía del sistema nervioso central (malformaciones, infecciones, trauma-
tismos, tumores, antecedente de radiación).
Examen físico
• Peso, talla, velocidad de crecimiento.
• Tensión arterial, frecuencia cardiaca.
• Acné, vello corporal, estrías.
• Presencia de bocio.
• Manchas café con leche.
• Palpación abdominal (tumor suparrenal, hepático).
• Estadio puberal de Tanner. Palpar testículos para descartar asimetría
testicular.
• Fondo de ojo.
Ante un paciente con sospecha de pubertad precoz, solicitaremos las
siguentes pruebas:
• Testosterona: los niveles de testosterona son de utilidad para el diag-
nóstico de pubertad precoz en el niño. Así, valores por encima de 0,5
ng/ml se consideran en rango puberal.
• 17-β-estradiol: hormona de escasa sensibilidad, ya que valores nor-
males, no descartan una pubertad precoz; sin embargo, se encuentra
muy elevada en tumores ováricos y suprarrenales productores de
estrógenos, así como, en quistes ováricos asociados a síndrome de
McCune-Albright.
• DHEA-S, Androstendiona (Δ4) y 17-OH-progesterona: útiles en el niño
con sospecha de pubertad precoz. Valores anormalmente elevados
sugieren patología suprarrenal. Si encontramos cifras de DHEA-S por
encima de 700 mcg/dl en un niño/a en edad prepuberal, es altamen-
te sugerente de tumor suprarrenal. Por otro lado, estas hormonas tam-
bién se determinarán en aquellas niñas en las que la aparición de vello
púbico y/o axilar haya sido muy anterior a la del botón mamario, jun-
to con aceleración del crecimiento y de la edad ósea (pudiendo ser
una hiperplasia suprarrenal no tratada que, secundariamente, ha pro-
ducido una activación central de la pubertad).
• β-HCG (gonadotropina coriónica): de utilidad como marcador tumo-
ral en casos de pubertad precoz periférica con tamaño testicular menor
de 4 ml en el que no se encuentra ni alteración testicular ni suprarre-
nal (cuando se trata de tumores germinales extragonadales: hígado,
mediastino, cerebro). Los tumores germinales testiculares produc-
Niña con telarquia prematura progresiva,

EO-EC>1, ⇑ velocidad de crecimiento
Test GnRH
Estradiol (E2)
Función tiroidea (descartar hipotiroidismo)
Pico LH >7 IU/L Pico LH <7 IU/L
RM craneal Ecografía pélvica
Sin hallazgos Con hallazgos Volumen ovárico Volumen ovárico

>1 cc y ⇑⇑ E2 <1 cc y E2 normal
CPP idiopática
Considerar estudio
genético:
KISS1/KISS1R/MKRN3 Tumor ovárico Quiste ovárico
Telarquia prematura
aislada después de
descartar fuente
Considerar McCune-Albright: exógena
evaluar presencia de manchas café Reevaluar a los
con leche y displasia fibrosa 3 meses
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de pubertad precoz en niñas.
tores de β-HCG producen asimetría testicular (a veces, tamaño testi-

cular >4 ml). En el niño con signos de pubertad precoz y asimetría tes-
ticular, deberemos descartar, de manera urgente, tumor gonadal (eco-
grafía testicular).
• T4 libre y TSH: existen algunos casos descritos de hipotiroidismo pri-
mario, muy evolucionados, que cursan con macroorquidismo en el
varón (ya que la subunidad α de TSH actúa como FSH y aumenta el
tamaño testicular de manera bilateral). Por otro lado, la elevación de
TSH estimula la secreción de prolactina, favoreciendo aparición de
botón mamario y galactorrea en la niña. En ambos casos, predomina-
rá la clínica de hipotiroidismo primario.
Para el diagnóstico diferencial de pubertad precoz será de utilidad
el test de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (Figs. 1
y 2):
• Test de LHRH:
– Este test es de utilidad para el diagnóstico diferencial entre PPC y
PPP.
– Debe realizarse a primera hora de la mañana (no es preciso estar
en ayunas), extrayendo en el momento 0, FSH y LH basales, para
posteriormente administrar LHRH por vía intravenosa a la dosis de
Niño con vello púbico y/o crecimiento de pene y ⇑ velocidad de crecimiento (VC)
¿Asimetría testicular? Sí Ecografía testicular:

considerar tumor testicular
No
Testes ≥ 4 cc Testes <4 cc
Descartar hipotiroidismo
(VC normal o ⇓) T, ∆4 , DHEA-S, 17-OHP, ß-hCG
Test GnRH/Testosterona (T)

Pico LH >7 UI/L Pico <7 UI/L ⇑ DHEA-S, 17-OHP normal o ⇑ , ∆4 normal o ⇑ ∆T
RM craneal ⇑ T e historia familiar: testotoxicosis Ecografía abdominal Ecografía testicular

Displasia fibrosa y manchas café con leche:
MAS
Masa testicular:
confirmar con RM
Sin hallazgos Patológica Masa suprarrenal: Normal
confirmar con TAC/RM Test ACTH Normal y ⇑ ß-hCG:
investigar hígado,
CPP idiopática: Tratar causa pulmones y cerebro
Considerar estudio subyacente
KISS1/KISS1R/MKRN3
⇑17-OHP: considerar 21-OH deficiencia Test ACTH normal Normal y ß-hCG
⇑ DOC: considerar 11 ß-H deficiencia Adrenarquia prematura normal: considerar
⇑17-OHPreg: considerar 3 ß-HSD deficiencia idiopática: reevaluar fuente exógena Figura 2.
en 3-6 meses Algoritmo diagnóstico de
pubertad precoz en niños.
59
100 µg/m2 (máximo de 100 µg). Seguidamente, se extraerá sangre

para determinar FSH y LH a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos.
– Un pico de LH superior a 7 UI/L es altamente sugestivo de PPC.
• Pruebas de imagen:
– Cálculo de la edad ósea mediante radiografía de mano-muñeca
izquierdas (Atlas de Greulich y Pyle): en los casos de pubertad pre-
coz hay paralelamente aceleración de la edad ósea, en compara-
ción con las variantes de la normalidad (capítulo 4).
– Ecografía testicular: se realizará siempre que haya sospecha de
pubertad precoz en el varón que presenta asimetría testicular. Asi-
mismo, en situaciones de sospecha de pubertad precoz con ele-
vación de testosterona y volumen testicular inferior a 4 ml, ayuda-
rá al diagnóstico etiológico.
– Ecografía abdominal: de utilidad para valorar área suprarrenal, tan-
to en sospecha de tumores virilizantes en el varón (tamaño testi-
cular menor de 4 ml), como en niñas con sospecha de pubertad pre-
coz periférica por un tumor productor de estrógenos. También se
realizará ante indicios de tumor hepático productor de β-HCG.
– Ecografía pélvica: se realizará en todos los casos de pubertad pre-
coz. Por un lado, deben valorarse signos de impregnación estro-
génica (tamaño uterino >37-40 mm, línea endometrial visible,
aumento del tamaño ovárico) y, por otro, descartaremos patología
causante de PPP (tumores ováricos, quistes ováricos).
– RM craneal: de obligada realización en todos los casos de PPC, tan-
to en niños como en niñas para descartar organicidad. También
la realizaremos en casos de PPP en el niño por sospecha de tumor
productor de β-HCG extragonadal.
– Serie ósea: para descartar displasia fibrosa poliostótica (asociada a
síndrome de McCune-Albright).
• Test genéticos: PPC idiopática, testotoxicosis, McCune-Albright.
4. TRATAMIENTO
Los dos objetivos prioritarios del tratamiento de la PP son: evitar un
impacto psicológico derivado de la aparición precoz de los caracteres
sexuales y mejorar el pronóstico de talla final.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL

El tumor que con mayor frecuencia causa PPC es el hamartoma. Habi-
tualmente, el acceso quirúrgico es muy complejo, por lo que, en la mayo-
ría de casos, la acción se limita a la frenación de la progresión de la puber-
tad.
El tratamiento médico utilizado para frenar la activación central de
la pubertad consiste en la administración de los análogos de hormona libe-
radora de gonadotropinas, siendo triptorelina el principio activo más emple-
ado en nuestro medio. Es un preparado depot, que se administra de mane-

ra intramuscular, con una periodicidad mensual (en otros países ya se usan
preparados trimestrales aunque no existen suficientes datos a talla adul-
ta como para recomendar su uso de forma habitual, tampoco con el implan-
te de histerelina), a una dosis que oscila entre 80-120 µg/kg/mes. La efica-
cia de triptorelina se controla con un test de LHRH (pico de LH <3) 1-3 meses
después de iniciado el tratamiento, junto con la vigilancia de la
progresión/regresión de los caracteres sexuales, la estabilización de la velo-
cidad de crecimiento y la ausencia de aceleración de la edad ósea.
No existe unanimidad en la comunidad científica sobre la edad de
retirada de los análogos de GnRH. Para este cometido, será preciso indivi-
dualizar a cada paciente teniendo en cuenta su grado de madurez y su
pronóstico de talla. La opinión más extendida se decanta por no continuar
el tratamiento con triptorelina más allá de los 12 años de edad ósea en
niñas y de 13 años en niños.
Efectos secundarios asociados al tratamiento con triptorelina: reaccio-
nes locales (eritema, infección), reacciones urticariales, sangrado vaginal,
síntomas menopaúsicos (calor, rubor, cambios del humor), osteoporosis
durante el tratamiento (parece transitoria, pero no hay datos en hombres
y mujeres adultos que hayan recibido este tratamiento), posible incre-
mento del IMC (en fase de investigación). Asimismo, existen dudas acer-
ca de la fertilidad futura (los primeros datos de cohortes históricas pare-
cen indicar que no hay afectación).
PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA

La acción debe dirigirse a resolver el problema etiológico de la PP (quis-
tes, tumores). Mención especial será el abordaje del tratamiento médico
del síndrome de McCune-Albright en la niña y, testotoxicosis en el niño.
McCune-Albright
Los objetivos del tratamiento en este tipo de pacientes serán evitar
trastornos psicológicos derivados de un adelanto puberal, frenar los san-
grados cíclicos y conseguir un buen pronóstico de talla final. Para el tra-
tamiento de esta entidad, clásicamente, se han utilizado dos grupos tera-
péuticos: inhibidores de la aromatasa (desde la primera a la tercera gene-
ración) e inhibidores del receptor de estrógenos. No obstante, a día de hoy,
los estudios realizados con estos fármacos presentan unas limitaciones
importantes: a) inexistencia de ensayos clínicos aleatorizados; b) estudios
piloto, sin grupo control, con un número muy reducido de pacientes; c)
ausencia de datos de talla adulta; y d) en muchas ocasiones, es necesario
asociar análogos de GnRH al presentar, secundariamente, una activación
central de la pubertad (PP mixta).
Aspiración de quiste ovárico por cirugía laparoscópica: en situaciones
de sangrado menstrual intenso que no cede al tratamiento habitual, es
obligado realizar ecografía pélvica para visualizar ovarios. Ante la presen-

cia de un quiste ovárico superior a 40 mm, se preconiza la aspiración de
dicho quiste para evitar una posible torsión ovárica.
Testotoxicosis
Los objetivos del tratamiento son similares a los del grupo anterior y,
al igual que en el SMA, carecemos de ensayos clínicos aleatorizados que
hayan evaluado la eficacia real de las distintas opciones terapéuticas uti-
lizadas. Además, disponemos de pocos datos a talla adulta y, en muchas
ocasiones, ha sido necesaria la asociación de análogos de GnRH. En esta
situación, debemos actuar sobre el exceso de andrógenos existente, inhi-
biendo su síntesis o bloqueando su acción. De esta forma, tradicionalmen-
te se han planteado dos opciones terapéuticas: a) inhibir la síntesis de tes-
tosterona mediante la utilización de ketoconazol; y b) bloquear el recep-
tor de andrógenos (inhibidores del receptor de andrógenos con distinta
potencia) e inhibir la síntesis de estrógenos (distintas generaciones de
inhibidores de aromatasa), que son los esteroides sexuales que actúan
directamente sobre las epífisis y producen un cierre prematuro de las mis-
mas.
PUBERTAD RETRASADA
Ausencia de aparición de caracteres sexuales secundarios a los 13 años
en niñas y 14 años en niños (aproximadamente, 2,5 desviaciones estándar
por encima de la media de aparición de caracteres sexuales para la edad
y el sexo de la población de referencia). Aún se ignora la incidencia y la
prevalencia de pubertad retrasada en nuestro país. Ésta, puede ser una
variante de la normalidad (retraso constitucional del crecimiento y desa-
rrollo: 60-65% de casos de retraso puberal en niños, 35% de casos de retra-
so puberal en niñas) o tratarse de cuadros patológicos de hipogonadis-
mo (Tabla 2):
• Hipergonadotropo: fallo gonadal que conlleva una alteración de la
síntesis de esteroides sexuales. Aproximadamente constituye el 5-
10% de los casos de retraso puberal en niños frente al 25% en niñas.
• Hipogonadotropo: por alteración en la síntesis de gonadotropinas.
A su vez, puede ser permanente (10% casos retraso puberal en niños,
20% casos retraso puberal en niñas) o funcional/transitorio (20%
casos retraso puberal en niños, 20% casos retraso puberal en niñas).
Se entiende por “pubertad detenida” aquella que no se ha completa-
do tras haberse iniciado aproximadamente 3,5-4 años antes (la niña no
ha presentado la menarquia y el niño no ha completado su desarrollo
sexual). Por otra parte, cuando no se ha presentado menarquia alcanza-
dos los 16 años de edad, hablamos de amenorrea primaria.
TABLA 2. Clasificación etiológica de la pubertad retrasada.
Hipogonadismo hipogonadotropo Pubertad retrasada con posibilidad

Hipogonadismo hipergonadotropo permanente de desarrollo puberal normal (HH transitorio)
Alteraciones congénitas, cromosómicas, sindrómicas Idiopático Retraso constitucional del crecimiento y
– Anorquia/síndrome de regresión testicular Alteración en la migración y diferenciación desarrollo (más frecuente en niños)
– Bloqueo enzimático en la síntesis de testosterona neuronal GnRH y tracto olfatorio Enfermedades crónicas
– Cistinosis – Síndrome de Kallmann: KAL1, FGFR1/FG8, PROKR2/ – Cardiopatía congénita
– Déficit de aromatasa PROK2, NELF, CHD7, WDR11, HS6ST1, SEMA3A – Renal (insuficiencia renal crónica)
– Disgenesia gonadal pura y mixta Alteración en la secreción de GnRH – Digestiva (celiaquía, Crohn)
– Distrofia miotónica – Mutación leptina y leptina-R – Pulmonar (fibrosis quística)
– Síndrome de ataxia-telangiectasia – Mutación PC1 – Proceso tumoral
– Síndrome de insensibilidad a los andrógenos – Mutación DAX1 – Anemia de células falciformes
– Síndrome de Klinefelter – Mutación KISS1/KISS1R – Malnutrición severa
– Síndrome de Leopard – Mutación TACR3/TAC3 Abuso de drogas

– Síndrome de Noonan – Mutación GNRH1 Deporte de alta competición
– Síndrome de Turner Resistencia a GnRH Endocrinopatías
– Mutación del receptor LH (hipoplasia de – Mutación GNRHR – Cushing
células de Leydig) Deficiencia de gonadotropinas – Hipotiroidismo
– Mutación del receptor FSHβ – Mutación LHβ – Hiperprolactinemia
Adquiridas – Mutación FSHβ – Diabetes mellitus mal controlada
– Autoinmune Asociado a otros déficit hipofisarios Patología psiquiátrica
– Quimioterapia – Congénitos: HESX1, PROP1, LHX3, LHX4 – Anorexia nerviosa
– Radioterapia – Adquiridos: tumores, cirugía, trauma, radioterapia, – Deprivación afectiva
– Galactosemia hipofisitis, procesos infiltrativos, silla turca vacía
– Post-infección (parotiditis, Coxsackie) Síndromes
– Post-cirugía – Prader-Willi
– Post-traumatismo – Alstrom
– Carpenter
– Bardet-Biedl
– Borjenson-Forssman-Lehman
– Defectos de la línea media
63
2. CLÍNICA
La pubertad retrasada se sospecha cuando una niña carece de telar-
quia a partir de los 13 de años de edad, acompañado o no de atriquia (ausen-
cia de vello púbico y/o axilar). En los niños, se considera pubertad retrasa-
da cuando, una vez alcanzados los 14 años de edad, el volumen testicular
es inferior a 4 ml.
Anamnesis
• Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD).
• Infertilidad.
• Patología autoinmune.
• Patología endocrinológica.
• Antecedente de muerte súbita en la familia.
• Talla diana/edad menarquia madre/pubertad del padre.
• Anosmia/hiposmia.
• Datos de embarazo y parto.
• Trastornos de diferenciación gonadal al nacimiento.
• Micropene y/o criptroquidia.
• Cirugía de criptorquidia/torsión testicular.
• Hernia/s inguinales.
• Insuficiencia suprarrenal.
• Desarrollo psicomotor.
• Quimioterapia y/o radioterapia.
• Infecciones: parotiditis.
• Traumatismo abdómino-pélvico.
• Trastorno de la conducta alimentaria/distorsión de la imagen corporal.
• Grado de deporte.
• Enfermedades crónicas.
• Curva ponderoestatural.
• Hipertensión arterial.
• Ingesta de fármacos (fundamentalmente, psicotropos).
Examen físico
• Peso, talla e IMC.
• Segmentos corporales.
• Impresión nutricional.
• Fenotipo: anomalías línea media, anomalías dentarias, anomalías digi-
tales.
• Bocio.
• Ginecomastia.
• Genitales externos: cirugía previa reparadora (hernia, criptorquidia,
trastornos de diferenciación gonadal, tamaño del pene, presencia de
testículos en bolsas/criptorquidia, coloración bolsa escrotal, tamaño
del clítoris/aspecto de labios mayores y menores, presencia de himen
imperforado.
• Explorar el sentido del olfato (test olfación validado).
• Examen neurológico completo: presencia de sincinesias.
• Hipoacusia.
Tras realizar una anamnesis completa y un riguroso examen físico,
inicialmente se descartarán enfermedades que pudieran causar retraso
puberal: enfermedades crónicas, trastorno de la conducta alimentaria,
deporte de competición, antecedente neonatal de trastornos de dife-
renciación gonadal, fenotipo sindrómico, proceso oncológico (cirugía, qui-
mioterapia, radioterapia), enfermedad autoinmune conocida. Para com-
plementar la anamnesis, disponemos de pruebas complementarias que
orientan el diagnóstico diferencial de pubertad retrasada (Figs. 3-6).
Primer escalón
• Hemograma, urea, creatinina, transaminasas, reactantes de fase agu-
da (proteína C reactiva, velocidad de sedimentación glomerular), anti-
cuerpos de la enfermedad celíaca: ayudan al despistaje de enferme-
dades crónicas.
• T4 libre y TSH: hipotiroidismo primario franco suele asociar a veces
retraso puberal. A ello puede contribuir una elevación de prolactina.
• Prolactina: la hiperprolactinemia produce retraso puberal y ameno-
rrea (puede ser endógena o secundaria a ingesta de fármacos psico-
tropos).
• Si existe obesidad y curva de crecimiento enlentecida: dosificar cor-
tisol libre urinario para descartar Cushing.
• Test de LHRH (test de hormona liberadora de hormona luteinizante):
– Este test es de utilidad para el diagnóstico diferencial entre hipo-
gonadismo hipogonadotropo e hipergonadotropo.
– Un pico de LH inferior a 5 UI/L es sugerente de hipogonadismo hipo-
gonadotropo. Por el contrario, valores de FSH y LH anormalmente
elevados, tanto en el momento basal, como tras estímulo, nos hacen
sospechar hipogonadismo hipergonadotropo. Asimismo, permite
descartar déficit aislados de FSH y LH (entidades muy raras).
• Testosterona: de utilidad en los niños, para comprobar si existe una
secreción adecuada para la edad.
• 17-β-estradiol: muy poca sensibilidad ya que, aunque los niveles sean
muy bajos, no quiere decir que haya escasa producción.
66
Pubertad retrasada:
hipogonadismo hipergonadotropo
Cariotipo
Alterado Normal
Turner XY, fenotipo femenino: Post-traumático Autoinmune Otras

Klinefelter Mutación receptor de Post-radioterapia enfermedades
Mosaicismos andrógenos Post-quimioterapia congénitas:
(disgenesia Hiperplasia lipoidea Post-infección Cistinosis
gonadal mixta) congénita (insuficiencia Distrofia
suprarrenal) miotónica
Déficit 17-hidroxilasa/
17-20 liasa (hipertensión
arterial)
Galactosemia Antecedente de trastorno
de diferenciación sexual:
TDS, 46 XY
TDS, 46 XX Figura 3.
Mutación FSH-R Rasopatías: Algoritmo diagnóstico de la
Mutación LH-R Noonan/Leopard
pubertad retrasada e hipogo-
nadismo hipergonadotropo
Pubertad retrasada: hipogonadismo

hipogonadotropo transitorio
RCCD Deporte de Endocrinopatías

Más en varones competición Cushing
Antecedentes Hipotiroidismo primario
familiares + Hiperprolactinemia
Adrenarquia retrasada Diabetes mellitus mal
Inhibina B normal controlada
Diagnóstico definitivo:
tiempo
Enfermedades
crónicas con
malnutrición
Crohn
Celíaca
Cardiopatía congénita
Insuficiencia renal
Fibrosis quística
Anemia de células
TCA falciformes
Anorexia nerviosa Malnutrición calórico-
Bulimia nerviosa proteica
Figura 4. Algoritmo diagnóstico de la pubertad retrasada e hipogonadismo hipogonadotro-

po transitorio.
• Inhibina B: útil en el niño para valorar la funcionalidad de la célula de

Sertoli. Existen valores de normalidad a lo largo del desarrollo y, a dife-
rencia de la testosterona, esta hormona no está silente en el periodo
prepuberal. Importante en el diagnóstico diferencial entre RCCD e
hipogonadismo hipogonadotropo.
Pruebas de imagen
• Cálculo de la edad ósea mediante radiografía de mano-muñeca izquier-
das (Atlas de Greulich y Pyle): la edad ósea retrasada suele observa-
se en el RCCD.
• Ecografía pélvica: debe realizarse en todos los casos de pubertad retra-
sada. Ayudará a descartar anomalías anatómicas. Además, se valora-
rán signos de impregnación estrogénica (tamaño uterino, línea endo-
metrial, tamaño uterino).
Segundo escalón
Elevación de gonadotropinas (hipogonadismo hipergonadotropo)
• Cariotipo:
– Con ello descartaremos síndrome de Klinelfelter en el niño y sín-
drome de Turner en la niña.
– En el caso de cariotipo 46 XY con fenotipo completamente feme-
nino, hay que descartar mutación en el receptor de andrógenos
(testosterona normal-alta, LH elevada), hiperplasia lipoidea congé-
Pubertad retrasada: hipogonadismo

hipogonadotropo permanente
RM craneal – Patología endocraneal adquirida

(conveniente en HH – Anomalías congénitas de bulbos
permanente, pero olfatorios
individualizar en – Anomalías congénitas línea media
paciente con cuadro (hipófisis, hipotálamo, cuerpo calloso,
sindrómico definido) nervios ópticos)
HH aislado Déficit aislado Síndromes

congénito sin de LH y FSH Prader-Willi
sospecha de cuadro Alstrom
sindrómico (Fig. 6) Carpenter
Bardet-Biedl
Borjenson-Forssman-Lehman
⇓ Gonadotropinas y otros déficit

hipofisarios (GH, TSH, ACTH, PRL)
Congénitos: HESX1,
PROP1, LHX3, LHX4
Adquiridos: tumores, cirugía
trauma, radioterapia, hipofisitis,
procesos infiltrativos, silla turca vacía
Figura 5. Algoritmo diagnóstico de la pubertad retrasada e hipogonadismo hipogonadotro-

po permanente.
nita (antecedente de insuficiencia suparrenal), déficit de 17-hidro-

xilasa/17-20 liasa (hipertensión arterial, hipopotasemia con pro-
gesterona muy elevada).
• Estudio de anticuerpos anti-ovario: fallo ovárico por anticuerpos anti-
ovario (excepcional contra testículo). Investigar otras enfermedades
autoinmunes.
• Estudio de galactosemia: si hay clínica neurológica asociada.
• Reinterrogar acerca de antecedentes: traumatismo, infección parotí-
dea, cirugía, quimioterapia, radioterapia, trastornos de diferenciación
gonadal al nacimiento.
• Fenotipo sindrómico con cariotipo normal: síndrome de Noonan/Leo-
pard, síndrome de ataxia-telangiectasia, entre otros (estudio gené-
tico correspondiente).
• Mutación del receptor FSH: en las niñas puede producir retraso pube-
ral y/o amenorrea primaria. Los varones suelen presentar un desarro-
llo puberal normal, con fracaso en la espermatogénesis. LH normal,
FSH muy elevada.
• Mutación del receptor LH: niñas con caracteres sexuales secundarios
normales pero amenorrea primaria. En los niños produce hipoplasia
Sospecha hipogonadismo hipogonadotropo aislado congénito
Interrogar por signos asociados a síndrome de Kallmann: anosmia/hiposmia, sincinesias,

paladar hendido/labio leporino, anomalías digitales, anomalías dentales, sordera
neurosensorial, coloboma, agenesia renal, alteración bulbos olfatorios en RM craneal
Insuficiencia suprarrenal primaria Obesidad mórbida de inicio muy

en varón: considerar DAX1 temprano: considerar gen leptina,
receptor leptina y PC1, entre otros
Test de olfación (test validado)
Anosmia/hiposmia: Sin anosmia/hiposmia y sin otros

síndrome de Kallmann signos sugerentes de Kallman
Investigación por orden

(tener en cuenta patrón Investigar: KISS1/KISS1R,
herencia familiar): KAL1, Estudio negativo TAC3/TACR3, GNRH1/GNRHR
FGFR1, PROK2/PROKR2,
FGF8
Si estudio anterior
negativo, valorar: CHD7, Estudio negativo
NELF, WDR11, HS6ST1,
SEMA3A
Figura 6. Algoritmo diagnóstico del hipogonadismo hipogonadotropo aislado congénito.
de células de Leydig y trastornos de diferenciación gonadal al naci-

miento. LH muy elevada, FSH normal.
• Antecedente de trastorno de la diferenciación sexual al nacimiento
(véase capítulo 8).
• Miscelánea: otras entidades en las que predominan otros síntomas
más graves (cistinosis, distrofia miotónica).
Ausencia de respuesta de gonadotropinas (hipogonadismo

hipogonadotropo)
• RM craneal con valoración de bulbos olfatorios: descartar procesos
tumorales y anomalías congénitas hipofisarias y/o del bulbo olfato-
rio.
• Estudio de otras hormonas hipofisarias para descartar un déficit com-
binado: T4 libre, TSH, IGF-1, IGFBP3, cortisol matutino (a las 8:00) y pro-
lactina.
– Si no es de origen adquirido: valorar estudio de los genes HESX1,
PROP1, LHX3, LHX4.
• Posibilidad de RCCD en el niño: ante un hipogonadismo hipogonado-
tropo no asociado a enfermedad crónica o endocrinopatía, en el que
no hay otras hormonas hipofisarias afectas, debemos plantearnos el

diagnóstico diferencial entre RCCD e hipogonadismo hipogonadotro-
po permanente. En muchas ocasiones, únicamente el tiempo nos per-
mitirá confirmar el diagnóstico definitivo. No obstante, existen unos
datos clínicos y bioquímicos que orientan al diagnóstico de RCCD: a)
antecedentes familiares de RCCD; b) adrenarquia retrasada; c) ausen-
cia de antecedente de micropene y/o maldescenso testicular bilate-
ral; y d) valores de inhibina B dentro de la normalidad (>35 pg/ml en
RCCD, indetectables en HH permanente).
• Sospecha de hipogonadismo hipogonadotropo permanente sin otros
déficit hormonales: considerar estudio genético en función de la pre-
sencia o ausencia de sospecha clínica de síndrome de Kallman (Fig.
6).
4. TRATAMIENTO
Los objetivos prioritarios del tratamiento de la pubertad retrasada
son: adquisición progresiva de caracteres sexuales secundarios, ganancia
de densidad mineral ósea adecuada, alcanzar talla adulta acorde con talla
diana, junto con una maduración psicosocial normal.
A. Pubertad retrasada
Objetivos:
1. Inducir y mantener los caracteres sexuales secundarios.
2. Inducir el estirón puberal.
3. Prevenir problemas psicológicos.
Tratamiento:
• Niños: ≥14 años de edad cronológica y ≥12 años de edad ósea.
– Testosterona a la dosis de 50-100 mg i.m./mes (Testex® prolonga-
tum –viales de 100 y 250 mg– Testex® viales de 25 mg).
– Se recomienda realizar ciclos de 3-6 meses, alternando con perio-
dos similares de observación (vigilar la progresión espontánea de
la pubertad).
• Niñas: ≥13 años de edad cronológica y ≥11-12 años de edad ósea.
Puede emplearse:
a) Etinil-estradiol (medicación extranjera) a la dosis de 2,5 µg/día, por
vía oral, durante 3-6 meses.
b) 17-β-estradiol, vía oral, a la dosis de 5 µg/kg/día por vía oral duran-
te 3-6 meses.
c) 17-β-estradiol, vía transdérmica: dosis 0,1 µg/kg de estradiol duran-
te 3-4 meses. Aplicar porción de parche acostarse y retirarlo al levan-
tarse (nocturno).
Se recomienda realizar ciclos de 3-6 meses, alternando con periodos
similares de observación (vigilar la progresión espontánea de la puber-
tad).
B. Hipogonadismo
Niños
≥14 años de edad cronológica y ≥12 años de edad ósea.
• Inducción:
– Testosterona de acción prolongada (enantato o cipionato), a la dosis
de 50 mg i.m./mes (Testex® prolongatum –viales de 100 y 250 mg),
durante 6 meses.
– Posteriormente, se incrementará en 50 mg cada 6-12 meses, para,
a lo largo de un periodo de 3-4 años alcanzar la dosis de sustitución
de adulto.
• Mantenimiento:
– Testosterona (Testex® prolongatum –viales de 100 y 250 mg): 200
mg cada dos-tres semanas.
– Undecanoato de testosterona: 1.000 mg cada 10-14 semanas (Rean-
drón 1.000 mg®).
– Parches transdérmicos (1,2; 1,8; y 2,4 mg, que liberan 15, 22,5 y 30 mg
de testosterona) (Androderm®, Testopatch®).
– Geles (5 g, que liberan 50 mg de testosterona) (Testogel® y Testim®).
En hipogonadismos hipogonadotropos, cuando se desee incremen-
tar el tamaño testicular, otra pauta de tratamiento sería:
• Gonadotropina coriónica humana (HCG, 1.000 a 5.000 IU), que favorece
la producción testosterona, y gonadotropina menopaúsica humana (HMG,
75 IU), que incrementa el tamaño testicular (administración días alter-
nos), hasta completar la adquisición de caracteres sexuales (mínimo
dos años), con una respuesta muy variable respecto al tamaño testicular.
• La administración pulsátil, mediante bomba, de bolos de GnRH, por
vía subcutánea, es otra alternativa.
Monitorizar:
• Niveles de testosterona cada 4-6 meses, y en el caso de parches trans-
dérmicos cada 2-3 semanas, para regular la dosis.
• Examen físico.
Niñas
• Inducción: ≥11 años de edad ósea.
– Etinil-estradiol (medicación extranjera): dosis de 5 µg/día por vía
oral durante 6 meses.
– 17-β-estradiol, vía oral, a la dosis de 5 µg/kg/día por vía oral duran-
te 6 meses (Meriestra® 1 mg, Progynova® 1 mg).
– 17-β-estradiol vía transdérmica: dosis 0,1 µg/kg de estradiol duran-
te 3-4 meses. Aplicar porción de parche acostarse y retirarlo al levan-
tarse (nocturno), para posteriormente incrementar a 0,2 µg/kg 6
meses (Evopad® 25 µg, Estraderm Matrix® 25 µg).
– Equivalencias de estrógenos:
100 µg TDE=2 mg estradiol v.o.=20 µg etinil estradiol=1,25 mg EEC
• Mantenimiento:
– Etinil-estradiol: incremento de dosis de 5 µg cada 6 meses hasta
alcanzar dosis de adulto de 20 µg día.
– 17-β-estradiol, incremento semestral de 5 µg/kg hasta alcanzar la
dosis de adulto que es de aproximadamente de 1-2 mg/día.
– 17-β-estradiol, vía transdérmica: incrementos graduales de forma
semestral: 12,5 µg/día, 25 µg/día, 37,5 µg/día hasta llegar a una dosis
de 50 µg /día.
– Una vez alcanzado el desarrollo mamario y uterino deseados (telar-
quia grado IV y tamaño uterino por ecografía pélvica de >40 mm,
con línea endometrial visible) o bien si existe sangrado vaginal reci-
divante, mantener la pauta del estrógeno que hayamos seleccio-
nado a la dosis de adulto (parche 50 µg, etinilestradiol 20 µg, 17-β-
estradiol oral 2 mg) del día 1 al 23 y un progestágeno natural del día
10 al 23 del ciclo (progesterona micronizada, 200 mg/día; Utro-
gestán® o Progecfik®), al menos, un año más.
– Posteriormente, pasaremos a una pauta de un anticonceptivo oral
con bajas dosis de estrógenos, ya sea en forma oral (20 µg etini-
lestradiol; Suavuret® o Meliane®), ya en forma transdérmica (6
mg de norelgestromina y 600 microgramos de etinilestradiol;
Evra®).
Efectos secundarios asociados al tratamiento con estrógenos por vía
oral: náuseas, vómitos, retención hidrosalina, tensión mamaria, cefalea,
ganancia ponderal, disfunción hepática, litiasis biliar, pancreatitis, hiper-
coagulabilidad. Tratamientos prolongados aumentan el riesgo de cán-
cer de útero, riesgo que disminuye asociando progestágenos.
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capítulo 6
Alteraciones menstruales de la adolescente
Los trastornos menstruales engloban una serie de anomalías relacio-
nadas con el ciclo menstrual normal, ya sea por alteración en el sangra-
do o por dolor en la aparición del mismo. Dichos problemas afectan has-
ta a un 75% de las adolescentes y se relacionan con la elevada prevalen-
cia de ciclos anovulatorios (55-82%) en los dos primeros años tras la menar-
quia.
La importancia de las alteraciones del ciclo por exceso de sangrado
radica en que, por su intensidad o por su persistencia en el tiempo, pue-
den ocasionar anemia. Por otro lado, las alteraciones por defecto son cau-
sadas por diferentes entidades nosológicas, con diferente repercusión clí-
nica. Finalmente, la dismenorrea puede ser un proceso invalidante en el
que se plantea el diagnóstico diferencial entre causa funcional u orgá-
nica (Tabla 1).
2. CLÍNICA
Un ciclo menstrual normal es aquel en el que la cantidad de sangra-
do oscila entre 60-80 ml/ciclo, dura entre 3-4 días, y se presenta cíclica-
mente cada 21-35 días.
Un sangrado menstrual anormal es aquel que presenta:
• Una duración de >7 días o <2 días.
• Un flujo de >80 ml/ciclo o menor de 5 ml/ciclo.
• Intervalo menstrual menor de 21 días o mayor de 45 días.
• Un sangrado irregular (“spotting”) intermenstrual.
Las alteraciones menstruales pueden ser por exceso, por defecto o por
dolor en la aparición del ciclo menstrual (Tabla 1).
• Las alteraciones por exceso comprenden:
– Polimenorrea o ciclos acortados: intervalo menstrual inferior a 21
días.
– Hipermenorrea: cantidad de fluido menstrual >80 ml/ciclo.
– Menorragia: asociación de hipermenorrea y polimenorrea.
– Metrorragia: sangrado irregular.
75
TABLA 1. Principales alteraciones menstruales de la adolescente.
76
Sangrado vaginal anormal Amenorrea Dismenorrea

Hemorragia uterina funcional (hasta 75% Alteraciones anatómicas Primaria o funcional
de los casos) – Himen imperforado Secundaria
Trastornos hematológicos (de un 10 a un – Septo vaginal – Endometriosis
20% de los casos): – Síndrome de Rockitansky – Enfermedad inflamatoria pélvica
– Plaquetopenia – Síndrome de Asherman – Tumores uterinos/adenomiosis
– Enfermedad de von Willebrand Hipogonadismo hipergonadotropo – Tumores ováricos
– Alteración de la agregabilidad plaquetaria Hipogonadisomo hipogonadotropo transitorio – Malformaciones del tracto genital
Hemorragia uterina orgánica (<10%) – Endocrinopatías (patología tiroidea, Cushing,
– Endometritis (EIP) hiperprolactinemia)
– Pólipos/fibromas uterinos – Enfermedades crónicas
– Cáncer de endometrio – Trastorno de la conducta alimentaria
Embarazo: descartar embarazo ectópico Hipogonadismo hipogonadotropo permanente
Endocrinopatías: hipo/hipertiroidismo,
síndrome de ovario poliquístico, Cushing
Cuerpo extraño en tracto genital
Tumor ovárico/vaginal (excepcional)
Fármacos: anticonceptivos, psicotropos,
inhibidores de agregabilidad plaquetaria
Alteraciones menstruales de la adolescente 77
Las alteraciones menstruales por exceso en la adolescencia suponen

aproximadamente el 75% de los casos de alteraciones menstruales. Todas
ellas se engloban bajo el término de hemorragia uterina disfuncional
(HUD), definida como aquella hemorragia uterina sin que exista emba-
razo y, en ausencia de patología orgánica comprobable (Tabla 1). Este cua-
dro clínico se debe a ciclos anovulatorios, en los que el estímulo de los
estrógenos sobre el endometrio, sin la oposición de la progesterona, hace
que éste prolifere desordenadamente. Son hemorragias indoloras.
• Las alteraciones menstruales por defecto comprenden:
– Amenorrea primaria: ausencia de menarquia a los 14 años acom-
pañada de falta de desarrollo de los caracteres sexuales secunda-
rios o, a los 16 años, si éstos se han desarrollado adecuadamente.
– Amenorrea secundaria: ausencia de menstruación durante 3 ó más
meses consecutivos, después de presentar la menarquia, habien-
do descartado una gestación.
– Oligomenorrea: aparición de tres a seis ciclos por año, a intervalos
mayores de 35 días.
• El dolor en la aparición del ciclo menstrual (dismenorrea) se asocia en
el 50% de los casos a náuseas, vómitos y cefalea, entre otros. Suele ini-
ciarse entre 1-2 años tras la menarquia. La mayoría de casos son fun-
cionales y se presentan como ciclos menstruales regulares. Un por-
centaje menor es debido a patología orgánica y suele asociar irre-
gularidades menstruales y escasa respuesta al tratamiento.
Anamnesis
• Edad de menarquia y ciclos menstruales de la madre.
• Trastornos de coagulación (hipo/hipercoagulabilidad).
• Hirsutismo. Obesidad.
• Dismenorrea/irregularidades menstruales.
• Historia familiar de endometriosis.
• Inicio de los caracteres sexuales secundarios (botón mamario, pubar-
quia).
• Patología crónica.
• Trastorno de la coagulación/episodios de sangrado recidivante (epis-
taxis).
• Trastorno de la conducta alimentaria.
• Grado de ejercicio físico.
• Relaciones sexuales/medidas anticonceptivas utilizadas.
• Aborto.
• Ingesta de fármacos psicotropos, anabolizantes, corticoides y hormo-

nas esteroideas, entre otros.
Motivo de consulta: debe recogerse el tiempo de evolución de las alte-
raciones, describiendo el tipo de sangrado menstrual, su cantidad, dura-
ción, intervalos de presentación, así como la presencia o no de dolor (seve-
ridad, tratamientos previos y respuesta a los mismos).
Examen físico
• Estadio puberal de Tanner.
• Piel: acné, acantosis nigricans, hematomas, petequias.
• Hirsutismo (escala de Ferriman-Gallwey).
• Palpación abdominal (masas tumorales).
• Palpación mamaria (galactorrea).
• Examen ginecológico: la exploración ginecológica mediante tacto
vaginal es preceptiva si la joven ha tenido relaciones sexuales, pero
en niñas más pequeñas puede sustituirse por la inspección de geni-
tales externos, vulva y vagina mediante valvas y espéculo, descartan-
do tumoraciones o presencia de cuerpos extraños.
Estudios complementarios
• Alteraciones menstruales por exceso: hasta en el 74% de casos se tra-
ta de una HUD, pero éste es un diagnóstico de exclusión. Por tanto, se
plantean las siguientes pruebas complementarias:
– Hemograma y coagulación: valora la repercusión hemodinámica
del sangrado, y descarta una discrasia sanguínea (hasta 10-20% de
las causas).
– T4 libre y TSH (van a predominar, generalmente, otros síntomas de
hiper/hipotiroidismo).
– Test de embarazo: el embarazo ectópico puede ser causante de
hemorragia uterina irregular, junto con dolor abdominal intenso.
Causa rara, pero que no hay que olvidar, dado el incremento de
los embarazos no deseados en adolescentes.
– Ante la presencia de signos de hiperandrogenismo: determinación
de DHEA-S, 17-hidroxiprogesterona, Δ4-androstendiona, testoste-
rona libre en fase folicular (3er-8º día del ciclo) o tras más de dos
meses de amenorrea.
– Ecografía pélvica: para descartar polipos/fibromas uterinos, enfer-
medad inflamatoria pélvica, ovario poliquístico, embarazo.
• Alteraciones menstruales por defecto. Amenorrea (tras haber descar-
tado embarazo):
– Hemograma, bioquímica general, reactantes de fase aguda: con la
finalidad de descartar enfermedad crónica.
Anamnesis y estudio hematológico
Patológico: discrasias Normal

sanguíneas,
enfermedad sistémica
Tratamiento Valorar
específico repercusión hemodinámica
Determinación de Hb y Hto
HUD leve Observación.Tranquilizar a

la paciente. Medidas
higiénico-dietéticas
Tto. hierro,
HUD moderada Gestágenos 2ª fase o
anticonceptivos orales
Anemia Ingreso/reposición
severa de volemia,
hemotrasfusión si
precisa, hemostasi a
con estrógenos a
altas dosis
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de hemorragia juvenil.
– FSH, LH, y 17-β-estradiol.

– T4 libre y TSH, prolactina.
– Ante la sospecha de hipercortisolismo será preciso solicitar corti-
sol libre urinario o estudio de la pérdida de la variación diurna del
cortisol plasmático.
– Ante la presencia de hirsutismo y/o acné: determinación de DHEA-S,
17-hidroxiprogesterona, Δ4-androstendiona, testosterona libre en fase
folicular (3er-8º día del ciclo) o tras más de dos meses de amenorrea.
– Test de progesterona: se realizará en las amenorreas secundarias.
Se administra progesterona micronizada (Utrogestán® o Progec-
fik®, 200 mg/12 horas, vía oral), durante 5 días, o un gestágeno (ace-
tato de medroxiprogesterona, Progevera®, 10 mg/día) también
durante 5 días. Si presenta una hemorragia por deprivación, la cau-
sa es una anovulación. Si no se produce tal sangrado, es porque la
producción de estrógenos no es suficiente.
– Ecografía pélvica: para descartar malformaciones del tracto geni-
tal, quistes o tumores ováricos.
– Cariotipo: en caso de hipogonadismo hipergonadotropo.
• Dismenorrea:
– Test de embarazo.
– Frotis vaginal.
– Ecografía pélvica: para descartar malformaciones del tracto geni-

tal, endometriosis y signos indirectos de enfermedad inflamatoria
pélvica.
– Inspección de genitales externos, vulva y vagina mediante valvas y
espéculo.
– Laparoscopia exploradora: en casos muy seleccionados de disme-
norrea de tórpida evolución en la que haya sospecha de endome-
triosis.
4. TRATAMIENTO
Alteraciones menstruales por exceso (Fig. 1)
• Si se trata de una hemorragia uterina secundaria a patología orgáni-
ca, alteración hematológica o patología endocrinológica, lo primero
será resolver la causa.
• Las hemorragias uterinas de la adolescente no siempre necesitan tra-
tamiento médico, y lo importante es valorar la repercusión que pue-
dan producir y vigilar la evolución del cuadro clínico.
• En el caso de que las alteraciones menstruales no tengan repercusión
hemodinámica, tranquilizar a la paciente, aconsejar medidas higié-
nico-dietéticas, como reposo los días de mayor sangrado o alimentos
ricos en hierro, y controlar cada 3 meses la evolución de los ciclos mens-
truales.
• Si existe anemia con cifra de hemoglobina por encima de 10 g/dl debe
realizarse:
– Suplemento con hierro oral.
– Recomendar calendario menstrual.
– Informar a la familia.
– Administrar:
- Gestágenos en la segunda mitad del ciclo (progesterona micro-
nizada 200 mg/día o acetato de medroxiprogesterona 5 mg/día,
los días 15 al 25 del ciclo).
- Anticonceptivos orales con dosis bajas de estrógenos (20-30 µg,
Ovoplex®, Microgynon®, Suavuret®, Meliane®) si se sospecha que
mantiene relaciones sexuales o si se desea que el sangrado sea
mínimo (se tomarán del día 1 al 21 del ciclo), o parches transdér-
micos (6 mg de norelgestromina y 600 microgramos de etiniles-
tradiol, Evra®). Se mantendrá el tratamiento de 3 a 6 meses y se
valorará la evolución de los ciclos tras suspensión del mismo.
• Si la cifra de hemoglobina está por debajo de 10 g/dl y/o en el caso
de sangrado activo profuso:
– Se recomienda ingreso hospitalario para monitorización adecua-
da.
– Si la cifra de hemoglobina es inferior a 7 g/dl, se recomienda trans-
fusión con concentrado de hematíes.
Anamnesis y exploración
TSH, T4L, PRL, FSH, LH estradiol
Test progesterona
Exploración Pruebas Hiper- Analítica normal Test progesterona

ginecológica: tiroideas prolactinemia Test progesterona +
anómala alteradas
DX y Tratamiento RM craneal Anovulación FSH y LH FSH y LH

tratamiento del Tratamiento normales elevadas
específico hiper/hipo- específico
Alteraciones menstruales de la adolescente
tiroidismo
Estudio
hiperandrogenismo Amenorrea Fallo
Tratamiento con origen central ovárico
gestágenos
o anovulatorios
Tratamiento Cariotipo
sustitutivo Tratamiento Figura 2.
sustitutivo Algoritmo diagnóstico de
amenorreas.
81
– Para frenar el sangrado profuso, se iniciará tratamiento con un com-

puesto anticonceptivo por vía oral (dosis 30 µg de etinilestradiol,
Ovoplex®, Microgynon®): 1 comprimido/6 horas hasta el cese del
sangrado; después, 1 comprimido/12 horas durante 4 días más. Pos-
teriormente, se administrará 1 comprimido al día durante 10 días
(en el caso de presentar vómitos con el tratamiento, se administra-
rá antieméticos 1 hora antes de la ingesta del anticonceptivo oral
como, por ejemplo, ondansetrón oral o por vía i.v.).
– Al cesar el tratamiento, se producirá un nuevo sangrado por depri-
vación y se comenzará con:
- Un anticonceptivo oral con dosis más bajas de estrógenos (20
µg, Suavuret® Meliane®) o parches transdérmicos (6 mg de
norelgestromina y 600 microgramos de etinilestradiol, Evra®).
- Si, tras suspenderlo, las menstruaciones son normales, se man-
tendrá actitud expectante.
- Si retornan las hemorragias, pautar anticonceptivos orales o
transdérmicos de 3 a 6 meses.
Alteraciones menstruales por defecto. Amenorrea (Fig. 2)

• En el caso de una amenorrea primaria debida a una malformación
del aparato genital, el tratamiento será el específico de cada caso: qui-
rúrgico en el himen imperforado o el septo vaginal, neovagina en el
síndrome de Rockitansky.
• Si se detecta una hiperprolactinemia, tras descartar la existencia de
un prolactinoma, se instaurará tratamiento con cabergolina (dosis:
0,5-1 µg, 2 días en semana).
• Si es una amenorrea por anovulación, además de medidas higiénico-
dietéticas como la pérdida de peso o evitar el nerviosismo (estrés), se
iniciará un tratamiento con gestágenos durante la segunda mitad del
ciclo (progesterona micronizada, 200 mg/día; Utrogestán® o Progec-
fik®, ambos durante 10-15 días/mes).
• En el caso de una adolescente que tenga relaciones sexuales o si exis-
ten claros signos de hiperandrogenismo, es preferible el tratamiento
con un anticonceptivo que contenga etinilestradiol (30-35 µg) y pro-
gestágenos como la drospirenona (Yasmin®, Yasminelle®), que puede
mantenerse hasta 2 años, en función de la mejoría de los síntomas.
• En los hipogonadismos (véase capítulo 5: pubertad precoz y retrasa-
da) es necesario inducir o completar el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios y, posteriormente, establecer una pauta cróni-
ca de reemplazamiento de esteroides sexuales.
Dismenorrea primaria
• Inicialmente, se utilizarán antiinflamatorios no esteroides que dismi-
nuyan la síntesis de prostaglandinas: ibuprofeno, naproxeno y ácido
mefenámico. En el momento de iniciar el ciclo menstrual, habrá que

comenzar a tratarse con ibuprofeno, 600 mg cada 6-8 horas duran-
te al menos 3 días, naproxeno: 500 mg de dosis inicial y, posterior-
mente, 250 mg cada 8-12 horas o ácido mefenámico 500 mg dosis ini-
cial y, posteriormente, 250 mg/6 horas. Es primordial empezar el
tratamiento antes de que comience el dolor (con los primeros signos
de sangrado).
• Si con los antiinflamatorios no esteroideos no se consigue mejoría
alguna, se administrarán anticonceptivos orales que contengan 20-
30 µg de etinilestradiol (Ovoplex®, Microgynon®, Suavuret®, Meliane®)
durante, al menos, 3-6 meses.
• Si no se consigue mejora alguna de los síntomas, habrá que replan-
tearse el diagnóstico y buscar causas de dismenorrea secundaria, las
cuales pueden tener tratamientos específicos.
BIBLIOGRAFÍA
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practice. Horm Res Paediatr. 2012; 78:135-43.
capítulo 7
Criptorquidia, micropene,
ginecomastia, macroorquidismo
CRIPTORQUIDIA
La ausencia de testículo/s en el escroto plantea cinco posibilidades:
testículo en ascensor, testículo retráctil, criptorquidia, testículo ectópico
y anorquia.
En la tabla 1 se especifican las características definitorias de cada
entidad. El mecanismo que regula el descenso testicular es multifacto-
rial y están implicados factores genéticos, hormonales y mecánicos. Así,
se han descrito dos fases del mismo: a) fase abdominal: parece que está
regulada por la hormona similar a la insulina tipo 3 (INSL-3) y su recep-
tor RXFP2 a través de su influencia sobre el gubernaculum testis; y b) fase
inguinoescrotal: andrógeno-dependiente. La hormona luteinizante, a
través de su acción en la célula de Leydig, favorece la síntesis de testos-
terona e INSL-3.
El panhipopituitarismo con defecto gonadotropo cursa con criptor-
quidia y los recién nacidos prematuros que presentan inmadurez hipo-
fisaria tienen mayor prevalencia de criptorquidia; sin embargo, la crip-
torquidia aislada rara vez se asocia a anomalías de los genes implica-
dos en el hipogonadismo hipogonadotropo aislado (véase capítulo de
patología puberal), así como a la insensibilidad parcial a los andróge-
nos (gen AR).
Se trata de un motivo frecuente de consulta, con una prevalencia de
entre 2-8% (hasta un 30% en los prematuros). Su importancia radica en
las complicaciones que pueden aparecer en el futuro si no existe un ade-
cuado descenso testicular: torsión, infertilidad, hipogonadismo y cáncer.
2. CLÍNICA
La criptorquidia generalmente es unilateral (90% de los casos), con
predominio del lado derecho. Un gran número de pacientes con maldes-
censo testicular unilateral presentan resolución espontánea en el primer
año de vida (se estima que la prevalencia desciende a un 1%).
85
TABLA 1. Maldescenso testicular. Entidades clínicas.
1. Testículo en ascensor: es el resultado de una exaltación del reflejo cremastérico.

El testículo se ve desplazado hasta el conducto inguinal, situándose en las
proximidades del orificio inguinal externo; desde allí puede descenderse
manualmente hasta la bolsa escrotal donde permanece la mayor parte del
tiempo. No precisa tratamiento aunque sí se recomienda vigilancia anual
2. Testículo retráctil: el testículo se encuentra permanentemente fuera del
escroto y, aunque es posible descenderlo manualmente, vuelve a abandonar
la bolsa escrotal en cuanto se le suelta
3. Criptorquidia: testículo ubicado permanentemente fuera del escroto, en
algún lugar del trayecto abdómino-inguino-escrotal, desde donde no es
posible desplazarlo
4. Testículo ectópico: testículo localizado fuera del trayecto abdómino-
inguino-escrotal (ingle, cara interna del muslo, base del pene, zona púbica o
pared abdominal)
5. Anorquia: ausencia real del testículo (uni o bilateral)
3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (Fig. 1)

Anamnesis
• Antecedentes obstétricos: ingesta/contacto con fármacos (antiandró-
genos), prematuridad.
• Antecedentes familiares: criptorquidia, varones estériles, alteraciones
olfativas, malformaciones urinarias, hipospadias.
El niño debe estar relajado y explorarse con las manos calientes en
decúbito supino y en cuclillas, palpando la región inguinal desde el anillo
inguinal interno hasta la raíz del escroto. Debe evaluarse:
• Volumen, consistencia y localización del testículo maldescendido,
comparándolo con el sano.
• Morfología externa del escroto (hipoplásico en las criptorquidias ver-
daderas).
• Grado de descenso manual del teste (teste en ascensor vs teste retrác-
til vs criptorquidia) (Tabla 1).
• Malformaciones asociadas (hipospadias, micropene, hernia inguinal).
Pruebas complementarias (Fig. 1)

Reservadas a los afectos de criptorquidia bilateral, a ser posible en el
periodo neonatal inmediato (o antes de los 6 meses de edad) (Fig. 1).
Cariotipo: de obligada realización en el recién nacido con criptorqui-
dia bilateral.
Estudios hormonales
• Gonadotropinas basales (FSH y LH): de utilidad en el diagnóstico dife-
rencial entre hipogonadismo hipogonadotropo e hipergonadotropo.
MALDESCENSO TESTICULAR Si asocia trastorno de
diferenciación sexual,
véase algoritmo correspondiente
Anamnesis: antecedentes obstétricos y familiares (1)
Exploración física: tamaño testicular, consistencia
y localización, morfología del escroto, etc. (2)
Palpable/s NO palpable/s
Teste/s en ascensor Teste ectópico Ecografía abdominoinguinal
No descendible Cariotipo
Seguimiento (criptorquidia/retráctil) Cirugía Bilateral* Unilateral
En neonato* y menores de 6 meses:
anual + FSH, LH, testosterona
+ Hormona anti-mülleriana e inhibina B
+ 17-OH-progesterona (neonato)
Si reascenso Unilateral Bilateral*
En mayores de 6 meses:
+ Hormona anti-mülleriana e inhibina B
Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo
+ Test corto beta-hCG (véase texto)

Entre los 6-12 meses de edad
Cirugía** Laparoscopia/cirugía**
(Si anorquia, prótesis
* Estudio inmediato si neonato con criptorquidia bilateral para descartar hiperplasia suprarrenal congénita y panhipopituitarismo. La testicular y tratamiento
hormona anti-mülleriana/inhibina B indetectables indican anorquia o disgenesia gonadal. **Alternativa a la cirugía en criptorquidias hormonal sustitutivo en
inguinales o pre-escrotales (teste retráctil): Test largo de beta-hCG (tabla 2). Tras terapia médica o quirúrgica se requiere observación pubertad) Figura 1.
anual, seminograma a los 18 años de edad y autoexploración de por vida. Criptorquidia.
87
De utilidad antes de los 6 meses de vida (preferentemente, a partir

de los 10 días de vida).
• Testosterona: marcador de la funcionalidad de célula de Leydig. Debe
evaluarse antes de los 6 meses de vida (preferentemente, a partir de
los 10 días de vida).
• Inhibina B y hormona antimülleriana: excelentes marcadores de la
integridad de la célula de Sertoli, con la ventaja sobreañadida de poder
determinarse incluso a partir de los 6 meses de edad. Útiles en el diag-
nóstico de hipogonadismo hipogonadotropo y en la anorquia.
• 17-hidroxiprogesterona: determinar a partir de las 48 horas de vida.
Para el despistaje de hiperplasia suprarrenal congénita.
• Test corto de β-HCG: existen numerosos protocolos e interpretación
de los mismos. Los más aceptados internacionalmente son:
– Administración única de β-HCG (500 UI en el periodo neonatal, para
épocas posteriores véase tabla de tratamiento) determinando tes-
tosterona antes y 72 horas después de la inyección.
– Administración de 3 dosis β-HCG a intervalos de 48 horas (500 UI
en el periodo neonatal, en épocas posteriores véase tabla de tra-
tamiento) determinando testosterona antes y 24 horas después
de la inyección.
Pruebas de imagen
Ecografía abdominal: para tratar de visualizar testes en el abdomen
o en el trayecto inguino-escrotal. Asimismo, sirve para descartar otras mal-
formaciones, principalmente del aparato génito-urinario (en casos dudo-
sos, puede ser de utilidad la RM abdominal, teniendo el inconveniente de
la sedación del niño).
4. TRATAMIENTO
El tratamiento óptimo de la criptorquidia y el testículo retráctil ha
sido objeto de debate durante décadas. La terapia hormonal (β-hCG o aná-
logo de GnRH) tiene pocos adeptos en los últimos años habida cuenta de
su baja tasa de eficacia (20%), la posibilidad de reascenso (25%) y el recien-
temente descrito fenómeno apoptótico e inflamatorio inducido sobre el
tejido testicular, que podría alterar su función a largo plazo. Por este moti-
vo la opción quirúrgica (orquidopexia) es la más común. Respecto a la edad,
el descenso debe hacerse entre los 6 meses y el año, considerándose
que éste no debe superar los 2 años de edad.
Complicaciones del tratamiento: la intervención quirúrgica entraña
riesgos significativos, aunque infrecuentes, tales como atrofia testicular,
por lesión vascular o tensión excesiva, lesión del conducto deferente y
laceraciones del epidídimo.
La terapia hormonal, por su parte, suele provocar, de forma leve y tran-
sitoria, engrosamiento del pene, erecciones prolongadas o frecuentes, y
Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo 89
TABLA 2. Tratamiento con β-hCG.
– Niños de 1-2 años: 500 UI/48 horas (nueve dosis)

– Niños de 2-4 años: 1.000 UI/48 horas (nueve dosis)
– Niños de 4-12 años: 1.500 UI/48 horas (nueve dosis)
– Niños >12 años: 2.500 UI/48 horas (nueve dosis)
*Instauradas las nueve dosis debe valorarse inmediatamente la respuesta clínica y la

analítica. Esta última exige que se multiplique el valor de la testosterona de 5 a 10
veces respecto a la basal. El tratamiento no debe repetirse dado el riesgo de inducir un
posible fenómeno apoptótico e inflamatorio (véase texto); **Contraindicaciones del
tratamiento médico: hernia inguinal, dolor testicular recidivante, cirugía previa en el
territorio y ectopia testicular
dolor en el área genital. Más importante sería el posible efecto que sobre
las células germinales (fenómeno apoptótico) y el resto del tejido testi-
cular (fenómeno inflamatorio) puede provocar.
MICROPENE
Falo de configuración normal pero de longitud inferior a -2,5 SDS
para la edad y etnia correspondientes (Tabla 4). Se excluyen, por tanto,
las anomalías del desarrollo peneano, como los trastornos de diferen-
ciación sexual, y las entidades incluidas bajo el término “pene poco apa-
rente”.
Además de las formas idiopáticas, que supone la mayor parte de los
casos, el micropene puede ser el resultado de un déficit en la síntesis (hipo-
gonadismo primario o secundario) o de la acción periférica de los andró-
genos (déficit de 5α-reductasa o anomalías del receptor). También puede
relacionarse con un déficit congénito de GH.
2. CLÍNICA (Tabla 3)

Anamnesis
Momento en que empezó a detectarse micropene (éste puede ser
la única manifestación de un panhipopituitarismo en el periodo neona-
tal o expresión de un hipogonadismo que se manifiesta en la época pube-
ral) y la clínica asociada (hipoglucemia, anosmia).
Antecedentes
• Ingesta/contacto durante el embarazo de antiandrógenos o antie-
pilépticos.
• Antecedentes de esterilidad y trastornos de diferenciación sexual.
TABLA 3. Orientación etiológica del micropene según los datos clínicos.
Signo o síntoma clínico A considerar

– Recién nacido con hipoglucemia Panhipopituitarismo
recurrente
– Hipocrecimiento importante Panhipopituitarismo
Síndrome Laron
– Obesidad con retraso mental en Síndrome de Prader-Willi
mayor o menor grado Síndrome de Bardet-Biedl
Síndrome de Cohen
Síndrome de MORM (retraso mental,
obesidad truncal, distrofia retiniana
y micropene; 9q34)
– Facies peculiar y malformaciones Asociación CHARGE y VACTER
asociadas Lepreuchanismo
Síndrome de Alagille
Síndrome de Beckwith-Wiedeman
Síndrome de Coffin-Siris
Síndrome de Cornelia de Lange
Síndrome de Down y otras
alteraciones cromosómicas
Síndrome de Fryns
Síndrome de Hallerman-Streiff
Síndrome de LEOPARD
Síndrome de Noonan
Síndrome de Robinow
Síndrome de Schwartz-Jampel
Síndrome de WAGR (aniridia) por
mutaciones en gen WT1
– Craneosinostosis Síndrome de Carpenter
– Defectos olfatorios Síndrome de Kallmann
– Defectos visuales Síndrome de Bardet-Biedl
Síndrome de Laurence-Moon
Displasia septo-óptica
(panhipopituitarismo)
– Pancitopenia Síndrome de Fanconi
– Testes pequeños y/o duros Síndrome de Klinefelter y variantes
– Síndrome nefrótico/insuficiencia Mutaciones del gen WT1 (pueden
renal y/o tumor de Wilms cursar con trastornos de
diferenciación sexual)
Nefronoptisis juvenil
• Peso, talla y velocidad de crecimiento.
• Detección de malformaciones asociadas: aspecto sindrómico, ano-
malías de la línea media, anomalías oculares, como hipoplasia del ner-
vio óptico.
• Medición del falo: debe hacerse con el pene estirado (entre el pulgar y
el índice) y por su cara dorsal, desde el pubis (deprimiendo la grasa pubia-
MICROPENE
Exploración física: peso, talla, velocidad de crecimiento, aspecto

sindrómico, presencia de trastornos de diferenciación sexual, criptorquidia
Hipoglucemia, Micropene aislado Sospecha síndrome Criptorquidia y/o trastornos

ictericia ± criptorquidia de diferenciación sexual
neonatal. Hipocrecimiento
a partir del primer año
Cariotipo y estudio
genetico Cariotipo
17-OHP
IGF-I, IGFBP-3, Test LHRH/Test β-HCG
cortisol, T4 libre, TSH,
FSH y LH y testosterona
T, FSH y LH ⇓ T, FSH y LH T ⇓, FSH y LH ⇑⇑ T, FSH y LH normales T y LH ⇑
T/DHT normales T/DHT ⇑⇑⇑
Sospecha
panhipopituitarismo: Cariotipo
RM craneal y estudio
genético Sospecha Micropene Alteración de la síntesis Sospecha déficit Sospecha
hipogonadismo idiopático de testosterona: 5-α-reductasa mutación en el
hipogonadotropo: alteración enzimática, receptor de
RM craneal y estudio disgenesia gonadal, andrógenos
genético anomalía del receptor
de LH
Figura 2. Algoritmo diagnóstico ante un micropene.

91
TABLA 4. Longitud del falo según la edad.
Longitud (cm)
Edad Media ± DE -2,5 SDS
30 semanas 2,5 ± 0,4 1,5
34 semanas 3 ± 0,4 2
RN a término 3,5 ± 0,4 2,4
0-5 meses 3,9 ± 0,8 1,9
6-12 meses 4,3 ± 0,8 2,3
1-2 años 4,7 ± 0,8 2,6
2-3 años 5,1 ± 0,9 2,9
3-4 años 5,5 ± 0,9 3,3
4-5 años 5,7 ± 0,9 3,5
5-6 años 6 ± 0,9 3,8
6-7 años 6,1 ± 0,9 3,9
7-8 años 6,2 ± 0,9 3,7
8-9 años 6,3 ± 1 3,8
9-10 años 6,3 ± 1 3,8
10-11 años 6,4 ± 1,1 3,7
Adulto 13,3 ± 1,6 9,3
*Tomado de Lee PA et al.
na) hasta el glande con una regla dura. El tamaño se comparará con las
medidas normales según edad y etnia, catalogándose de verdadero
micropene si la longitud medida es menor de -2,5 SDS (Tabla 4).
• Describir aspecto de genitales externos, palpar gónadas, determi-
nar el tamaño de las mismas.
• Diagnóstico diferencial con el pseudomicropene (“pene poco aparen-
te”):
– Pene atrapado: enterrado en grasa (obesos) o secundario a fimosis
importante.
– Pene caído: por alteración del ligamento suspensorio.
– Pene palmeado: adherencias o repliegues que lo fijan al escroto.
– Pene malformativo: asociado a otras anomalías genitales (epis-
padias, hipospadias, etc.).
En todos los casos es necesaria la realización de determinaciones hor-
monales y cariotipo (Fig. 2). Al igual que en el caso de la criptorquidia, es
menester realizar el estudio en los 6 primeros meses de vida o en la épo-
ca puberal ya que, ente los 6 meses y la etapa puberal, existe una mínima
secreción de gonadotropinas y testosterona que dificulta su interpreta-
ción.
• Micropene y sospecha de panhipopituitarismo (hipoglucemias sinto-

máticas, ictericia neonatal, alteración de la velocidad de crecimiento):
solicitar IGF-I, IGFBP-3, T4 libre, TSH y cortisol basal. En caso de hipoglu-
cemia, aumentaría la rentabilidad diagnóstica la solicitud de hormona
de crecimiento y cortisol coincidiendo con el descenso de la glucemia.
• Micropene sin sospecha de otros déficit hipofisarios:
– Test de LHRH (véase capítulo 5 sobre Retraso puberal): diagnóstico
diferencial entre hipogonadismo hipogonadotropo e hipergona-
dotropo.
– Cariotipo: ante la presencia de hipogonadismo primario o cuando
hay sospecha de alteración cromosómica (aspecto sindrómico).
– El test corto de β-hCG se realiza con 2.500 UI por vía parenteral; se
determina la testosterona antes y 72 horas después de su adminis-
tración. Se dice que existe respuesta si la elevación es 5 a 10 veces
mayor en niños (2 ng/ml) o 2 a 3 veces en adolescentes (7 ng/ml).
Útil para evaluar la integridad de la síntesis de testosterona. Asi-
mismo, se puede determinar dihidrotestosterona (DHT) para des-
cartar déficit de 5-α-reductasa.
4. TRATAMIENTO
Es esencialmente médico, aunque sus resultados son parciales y depen-
dientes de la causa. En función de ésta, varían las alternativas terapéuticas:
• Déficit congénito de GH: el tratamiento sustitutivo con GH resulta
eficaz en un alto porcentaje de los casos. La terapia coadyuvante con
testosterona puede ser necesaria en los casos no respondedores o con
panhipopituitarismo asociado.
• Déficit de 5-alfa-reductasa: aunque puede haber respuesta con altas
dosis de testosterona, el tratamiento lógico debe ser con dehidro-
testosterona. Actualmente se dispone, aún no en nuestro país, de gel
de dehidrotestosterona de 2,5%, 3 veces al día durante 5 semanas en
región periescrotal.
• La mayoría del resto de las formas de micropene debe tratarse con
testosterona:
– Primera elección: enantato de testosterona intramuscular a dosis
de 25 mg cada 3 semanas durante 4-6 meses en el periodo de lac-
tante. Posteriormente, la eficacia parece menor y la dosis requeri-
da debe elevarse a 50 mg. También es de utilidad diagnóstica, ya
que una escasa respuesta orienta hacia alteración del receptor de
andrógenos.
– Alternativa: β-hCG a 3.000 UI/m2 intramuscular dos veces a la sema-
na durante 5 semanas en los casos con testículos funcionantes.
– El tratamiento tópico con testosterona al 5%, diariamente durante
30 días, tiene una eficacia variable debido a su absorción irregular.
Experiencia limitada en la infancia.
• Muy excepcionalmente, existe justificación o necesidad de asignar

un sexo femenino. Esta decisión ha de tomarse antes de los 18 meses
de edad y siempre habiéndose demostrado la falta de crecimiento
peneano con estímulo androgénico.
Cualquiera de los casos anteriores con respuesta insuficiente al tra-
tamiento médico puede requerir de faloplastia en la época adulta, aun-
que su resultado no suele ser satisfactorio.
Complicaciones del tratamiento: cualquiera de los tratamientos hor-
monales anteriores suele provocar, transitoriamente, irritabilidad, nervio-
sismo, aumento de peso por retención hidrosalina, erecciones prolonga-
das o frecuentes y aparición de acné, síntomas que no obligan a la sus-
pensión del tratamiento. Son menos frecuentes el cierre de las epífisis en
la pubertad y, menos aún, la hepatopatía con ictericia obstructiva. El tra-
tamiento tópico, además, puede provocar síntomas locales en forma de
prurito, eritema y dermatitis alérgica.
GINECOMASTIA
Crecimiento benigno de la glándula mamaria en el varón. Es el resul-
tado de un aumento concéntrico del tejido ductal y del estroma mama-
rio. Es una patología frecuente, con una prevalencia estimada entre el 4-
70%, en función del tamaño de ginecomastia considerado.
Actualmente se establece como causa fisiopatológica fundamen-
tal “el desequilibrio a favor de la acción estrogénica sobre la andro-
génica”. Esta explicación incluiría todas las situaciones posibles: exce-
so real de estrógenos plasmáticos, exceso relativo de estrógenos plas-
máticos (niveles normales de los mismos con descenso de andró-
genos-hipogonadismo), o alteración de la acción periférica (aumen-
to de la sensibilidad estrogénica o disminución de la androgénica)
(Tabla 5).
2. CLÍNICA
Existe discrepancia sobre el tamaño a partir del cual debe hablarse
de ginecomastia de modo que, mientras algunos autores admiten su exis-
tencia ante cualquier aumento del volumen del botón mamario, otros
establecen que el diámetro definitorio debe superar los 0,5 cm. Lo habi-
tual es considerarla clínicamente relevante a partir de 2 cm. El término
macromastia deberá utilizarse ante tamaños superiores a 5 cm, e indica
irreversibilidad del proceso.
En general, todo tejido mamario en el varón debe considerarse
anormal excepto en tres situaciones donde fisiológicamente puede
haber crecimiento: periodo neonatal, periodo puberal y senilidad
(Tabla 6).
TABLA 5. Causas de ginecomastia.
Aumento de Descenso de
estrógenos andrógenos Iatrógena
Tumores secretores de estrógenos Hipogonadismo Administración
Tumores secretores de HCG hipogonadotropo exógena de
Aumento de la actividad aromatasa Hipogonadismo estrógenos
Hipertiroidismo hipergonadotropo Fármacos que
Hiperplasia suprarrenal congénita Insensibilidad a inducen
(conversión periférica) los andrógenos ginecomastia
Tumor suprarrenal (conversión Insuficiencia renal
periférica) crónica
Alteración hepática

Anamnesis
Historia actual: momento de aparición de la ginecomastia, rapidez de
progresión, uni/bilateral, presencia de galactorrea. Además, habrá que
interrogar por la aparición de caracteres sexuales secundarios.
• Enfermedad crónica (fundamentalmente, hepatopatía o insuficien-
cia renal).
• Uso de fármacos (tópicos o sistémicos, tabla 7).
• Antecedente de micropene/criptorquidia/genitales ambiguos.
• Interrogar por el sentido del olfato para descartar anosmia.
• Antecedentes familiares de ginecomastia.
• Diferenciar ginecomastia real de pseudoginecomastia (adipomastia,
neoplasia).
• Datos antropométricos (peso, talla, IMC). Evaluar malnutrición aso-
ciada a enfermedad crónica (hepatopatía, patología renal).
• Valorar signos de hiperandrogenismo concomitante (tumor suparre-
nal, testicular).
• Palpación abdominal (tumor suparrenal).
• Establecer estadio puberal para diferenciar ginecomastia puberal
de patológica (Tablas 6 y 9), haciendo constar tamaño peneano y de
testes. También, en caso de ginecomastia unilateral, explorar la posi-
ble existencia de adenopatías. Muy importante palpar adecuadamen-
te testículos (consistencia, tamaño y simetría).
La sospecha de neoplasia mamaria, excepcional en la infancia y ado-
lescencia debe considerarse ante la existencia de un bultoma unilateral
TABLA 6. Particularidades clínicas de las variantes etiológicas de ginecomastia.
Ginecomastia fisiológica
1. Ginecomastia neonatal:
– Puede verse hasta en el 60% o más de los recién nacidos varones y se
considera transitoria aunque puede durar meses
– En algunos casos puede haber secreción mamaria
2. Ginecomastia puberal:
– Suele iniciarse en varones con testes mayores de 8 cc (Tanner III-IV) y con
pubarquia ya iniciada, esto es, en torno a los 13-14 años de edad. Rara vez
aparece después de los 16 años
– El incremento del tamaño es unilateral, progresivo y autolimitado, menor de
4 cm (similar a Tanner II en la mujer). El botón es subareolar, móvil e
indoloro o levemente doloroso a la presión superficial. Se hace bilateral en
el 75% de los casos
– Regresa en 1 o 2 años. Si no desaparece antes de este periodo o supera los 5
cm (macroginecomastia) es excepcional que involucione
Ginecomastia patológica
Suele progresar rápidamente y ser dolorosa. En este grupo deben incluirse
todas las de comienzo prepuberal, con excepción de la neonatal.
Particularidades clínicas:
– El grado de ginecomastia en los hipogonadismos es mayor en los primarios
(S. Klinefelter) que en los secundarios
– Hasta un 30% de los casos con enfermedad de Graves presentan, e incluso
debutan, con ginecomastia. El hipotiroidismo no produce ginecomastia
salvo en los casos graves con hiperprolactinemia secundaria
– Los tumores testiculares pueden producir ginecomastia antes de que sean
palpables. Ante un síndrome de Peutz-Jeghers (pigmentación mucocutánea,
pólipos gastrointestinales y diversos tipos de neoplasias), la presencia de
ginecomastia debe hacer pensar en un tumor de células de Sertoli
– Aunque multitud de patologías sistémicas pueden ser causa de
ginecomastia, la asociación de diversos signos o síntomas puede ser
expresión de un complejo sindrómico, como el POEMS (polineuropatía,
organomegalia, endocrinopatía, proteína M y alteraciones de la piel)
y excéntrico, generalmente duro, adherido a planos profundos e irregular

y, en algún caso, con ulceración de la piel suprayacente, aumento de la red
venosa superficial, retracción areolar, telorragia o linfadenopatía axilar.
Habitualmente no son necesarias salvo que se sospeche ginecomas-
tia patológica (Tablas 9 y 10), su tamaño sea mayor de 4 cm o persista más
de 4 años.
Pruebas analíticas
• Hemograma, VSG, bioquímica con función hepática y renal (para des-
cartar enfermedad crónica).
AUMENTO DEL TAMAÑO MAMARIO EN EL VARÓN
Anamnesis: antecedentes obstétricos y familiares

Exploración física: estadio puberal, tamaño testicular y
diferenciar entre ginecomastia y pseudoginecomastia
No ¿Ginecomastia farmacológica? (Tabla 7) Sí Suspender tratamiento

Tratamiento de la enfermedad de base
No ¿Enfermedad crónica? (Tabla 8) Sí
<4 cm Apoyo psicológico
<1-2 años ¿Tratamiento MÉDICO?

No ¿Ginecomastia en época puberal? Diámetro 4-5 cm Evolución
(Tabla 9) Sí Tumor
>2 años Tratamiento QUIRÚRGICO extragonadal
>5 cm
Estudio hormonal TAC/RM
- Hemograma con VSG y cráneo-tóraco-
bioquímica con función Enfermedad Hipogonadismo Pubertad precoz abdominal
hepática y renal crónica,
- T4L, TSH trastorno
- Prolactina tiroideo o LH + Test LH + Test LH + Test E2 + o = LH LH DHEA β-hCG
hiperprolac- (hipogonadismo 1º) (hipogonadismo 2º)
- FSH, LH, testosterona tinemia

y estradiol
- DHEA, androstendiona Cariotipo RMN selar Eco-testicular RMN TAC/RMN – Eco testicular –
y estrona TAC/RMN selar adrenal
- 17-OH-progresterona T4L + TSH adrenal +
-Sd. Klinefelter –
- β-hCG -Def. síntesis +
+ Adenoma LH Descartar HSC
testosterona Tumor H/h
-Disgenesia gon. Hipopituit. Tumor
-Lesión
Tratamiento de la Resistencia secundaria (QT, Déficit suprarrenal Actividad Tumor Tumor
enfermedad de base androgénica RT, infección aislado o testicular aromatasa suprarrenal testicular
Figura 3. Ginecomastia.
97
TABLA 7. Fármacos y otras sustancias responsables de ginecomastia.
Hormonas Análogos de la LHRH, antiandrógenos (ciproterona,

flutamida, espironolactona), clomifeno, derivados
estrogénicos (cosméticos, alimentos, fitoestrógenos,
fármacos), desoxicorticosterona, esteroides anabólicos y
andrógenos aromatizables, finasteride, fludrocortisona,
hGH, insulina, β-HCG
Antibióticos Antimicóticos (ketoconazol, metronidazol)
Antituberculosos (isoniazida, etionamida, tiacetazona)
Antiulcerosos Cimetidina, omeprazol, ranitidina
Quimioterápicos Bleomicina, busulfano, ciclofosfamida, cisplatino,
clorambucilo, metrotexato, nitrosoureas, procarbazina,
vincristina
Fármacos Amiodarona, antagonistas del calcio (nifedipino,
cardiovasculares verapamilo, diltiazem), antihipertensivos (metildopa,
reserpina), digitoxina, inhibidores de la ECA (captopril,
enalapril)
Fármacos que Antidepresivos tricíclicos, diazepam, fenitoína,
actúan sobre el SNC fenotiazinas, haloperidol, sulpirida
Antidopaminérgicos Domperidona, metoclopramida
Drogas Alcohol, anfetaminas, heroína, marihuana, metadona
Otros Antirretrovirales, ginseng, griseofulvina, lovastatina,
penicilamina, provastatina, sales de oro, sulindaco,
teofilina, vitaminas E y D
TABLA 8. Patología asociada a ginecomastia.
– Enfermedad sistémica
– Neoplasias (Hodking y LLA)
– Hepatopatía crónica (cirrosis)
– Insuficiencia renal crónica
– Desnutrición
– Obesidad
– Lesión de nervios intercostales
– Enfermedades del sistema nervioso: distrofia miotónica de Steinert, lesión
medular, atrofia muscular espinal
– Estrés
– Enfermedades inmunitarias
– Hipertensión arterial (descartar que sea la medicación antihipertensiva la
responsable de la ginecomastia)
– Anomalía de Poland
• FSH y LH basales (a considerar test LHRH): para el diagnóstico dife-

rencial de hipogonadismo hipo o hipergonadotropo. Asimismo, valo-
res elevados de LH pueden sugerir insensibilidad a los andrógenos o
adenoma hipofisario productor de LH.
TABLA 9. Diagnóstico diferencial entre ginecomastia puberal y patológica.

Ginecomastia puberal Ginecomastia patológica
Edad Puberal (10-18 años) Prepuberal*
Fármacos No Posible
Evolución Habitualmente transitoria Permanente
(menos de 3 años)
Enfermedad No Posible
concomitante
Desarrollo puberal Siempre estadios III-IV –
(generalmente, tamaño
testicular ≥8 cc
Exploración Botón mamario centrado Botón mamario centrado o
excéntrico, asimétrico o no
Dolor Hipersensibilidad local El dolor puede ser más
intenso
Galactorrea Ausente Puede estar presente
Analítica hormonal Normal Normal o alterada
*Toda ginecomastia de inicio prepuberal debe considerarse patológica, exceptuando la
de inicio neonatal.
• Testosterona: útil para el diagnóstico de los defectos en la síntesis de

andrógenos. Además, tumores testiculares virilizantes productores
de testosterona por conversión periférica aumentan la síntesis de
estradiol.
• 17-β-estradiol/estrona: muy elevados en tumores secretores de estró-
genos (testículo, suprarrenal). También se encuentran elevados en
situaciones de hiperandrogenismo por conversión periférica (tumo-
res virilizantes, HSR).
• Prolactina: la hiperprolactinemia puede producir ginecomastia acom-
pañada de galactorrea.
• β-hCG: tumores germinales productores de gonadotropina coriónica
suelen producir exceso de virilización y, además, aumento de secre-
ción de estrógenos. Estos tumores pueden localizarse en testículo,
pero a veces son de origen extragonadal (hígado, mediastino y cere-
bro).
• DHEA-S, androstendiona, 17-OHP: para descartar hiperandrogenismo
de origen suprarrenal (tumor, HSR).
• T4L, TSH: el hipotiroidismo primario puede favorecer una hiperprolac-
tinemia y, secundariamente, ginecomastia y galactorrea. Por otro lado,
el hipertiroidismo favorece el aumento del cociente plasmástico estró-
genos/andrógenos.
• Ante la sospecha de defectos en la biosíntesis de testosterona, exce-
so de aromatasa o resistencia a los andrógenos: el estudio genético
pertinente.
TABLA 10. Orientación etiológica.
Enfermedad actual A considerar

– Edad de comienzo de la pubertad:
- Precoz (antes de los 9 años) - Tumores productores de
andrógenos y estrógenos
- Normal - Ginecomastia puberal
- Tardía - Disfunción gonadal o anomalías
en la biosíntesis de testosterona
– Edad de comienzo de la ginecomastia:
- Antes de la pubertad - Tumores productores de estrógenos
- Durante la pubertad - Ginecomastia puberal
- Después de la pubertad - Disfunción gonadal, anomalías en
la biosíntesis de testosterona,
tumores funcionantes o drogas.
Menos frecuentemente
ginecomastia puberal
– Progresión - Si es rápida considerar
ginecomastia patológica. Tumor
mamario si es unilateral
– Síntomas locales - Ginecomastia real (vs adipomastia)
– Descarga del pezón:
- Leche - Hiperprolactinemia
- Serosanguinolento o sebáceo - Patología local
– Otros casos en niños del entorno - Ingesta o contacto con estrógenos
(comidas o cosméticos)
– Cirugía de criptorquidia o hipospadias - Disfunción testicular, resistencia a
los andrógenos
– Problemas psicosociales y de - Abuso de sustancias (alcohol,
aprendizaje cannabis) o síndrome de Klinefelter
– Recuperación de una enfermedad - Ginecomastia por realimentación
crónica o de un estado de malnutrición
– Consumo de drogas - Abuso de sustancias
– Deporte de competición (adolescentes) - Uso de esteroides anabolizantes
– Historia de adopción - Ginecomastia por realimentación
– De ginecomastia o desarrollo sexual - Exceso de aromatasa
anormal
Pruebas de imagen
• Ante la sospecha de neoplasia mamaria: ecografía. En caso de duda,
la PAAF puede resultar útil pero los frecuentes falsos negativos acon-
sejan la biopsia quirúrgica de entrada.
• Ante todo paciente con ginecomastia patológica, es obligado realizar
una ecografía testicular y abdominal, al objeto de descartar patología
tumoral (tumores virilizantes, productores de estrógenos o mixtos).
4. TRATAMIENTO
Las formas secundarias suelen responder al tratamiento de la causa
desencadenante:
• En la ginecomastia farmacológica, la supresión o disminución del fár-
maco responsable resuelve completa, o casi completamente, el pro-
ceso en aproximadamente 1 mes, de modo que, en ausencia de res-
puesta, deberán descartarse otras causas.
• La ginecomastia patológica y de enfermedad crónica pueden respon-
der al tratamiento etiológico. No es infrecuente un empeoramiento
de la misma en los casos de síndrome de Klinefelter tratados con tes-
tosterona.
• La ginecomastia por exceso de actividad de la aromatasa podría bene-
ficiarse de un tratamiento farmacológico específico (inhibidores de
la enzima) aunque no existen suficientes estudios que confirmen esta
eficacia.
Las formas idiopática y puberal representan las dos causas más fre-
cuentes de ginecomastia. En ambas, el empleo de fármacos no se reco-
mienda ya que no existe suficiente evidencia científica y no están apro-
bados.
El tratamiento quirúrgico representa la alternativa a la terapia farma-
cológica cuando está contraindicada, y debe llevarse a cabo una vez fina-
lizada la pubertad (mamoplastia periareolar o transareolar, con o sin lipec-
tomía por succión).
MACROORQUIDISMO
El macroorquidismo se define como un volumen testicular mayor que
el correspondiente al percentil 95 para la edad.
Los conocimientos actuales sobre los determinantes fisiológicos del
tamaño testicular son escasos, si bien, algunos estudios demuestran una
correlación positiva entre el volumen testicular y la talla, el peso, el índi-
ce de masa corporal y la superficie corporal. De este modo, el volumen tes-
ticular en el adulto sano puede variar entre 15 y 25 ml. En él, un tamaño
inferior a 15 ml se considera un indicador fiable de patología. Poco se cono-
ce, sin embargo, de la fisiopatología y el significado clínico de los testícu-
los cuyo volumen supera el límite de 25 ml. Por tanto, se trata de una enti-
dad infrecuente en niños y adolescentes que generalmente se encuentra
asociada a retraso mental, más concretamente al síndrome de X frágil.
2. CLÍNICA
La clínica del macroorquidismo es, generalmente, inespecífica y sue-
le pasar desapercibida. El aumento del tamaño testicular puede ser dolo-
roso o no, y uni o bilateral. Las formas benignas y las asociadas a retraso
mental suelen ser bilaterales e indoloras, mientras que las que se deben
a una tumoración son unilaterales y, frecuentemente, dolorosas.
El síndrome de X frágil es una de las causas más frecuentes de macro-
orquidismo. Existen otros retrasos mentales ligados al cromosoma X que
cursan con macroorquidismo, como el síndrome PPM-X (psicosis-pira-
midalismo y macroorquidismo ligado al X) y el síndrome de Atkin-Flaitz
(macroorquidismo, retraso mental, dismorfia facial, macrocefalia, obesi-
dad, talla baja).

Anamnesis
• Evolución y síntomas asociados: cuándo se constató el aumento del
tamaño, si es uni o bilateral y si se acompaña de dolor.
• Antecedentes personales de retraso psicomotor, tratamiento con GH,
hiperplasia adrenal congénita, síndrome de Peutz-Jeghers (tumor de
células de Sertoli) y complejo Carney, cáncer (tumores parenquima-
tosos y metastásicos) y hemopatía maligna (leucemia, linfoma).
• Antecedentes familiares de macroorquidismo (hiperfunción de recep-
tor de FSH, déficit del gen CYP19).
• Establecer estadio puberal (es muy importante destacar si se trata de
un macroorquidismo aislado o está acompañado de aparición precoz
de caracteres sexuales secundarios).
• Estimar tamaño de ambos testículos usando un orquidómetro de
Prader. En tamaños superiores a 25 ml o si el tamaño fue determinado
mediante ecografía, debe utilizarse la fórmula de Cantú: π/6 x longitud
x (anchura). Comparar tamaño testicular con los estándares según la
edad (1-3 cc en época prepuberal y 15-25 cc al finalizar la adolescencia).
• Descartar presencia de manchas café con leche y pigmentación perio-
ral.
• Examen neurológico para descartar retraso psicomotor.
En función de la forma de presentación clínica (véase Algoritmo), será
de utilidad la determinación de FSH, LH, prolactina, testosterona, estra-
diol y 17OH-progesterona (útil en el diagnóstico de HSR). En la mayoría de
los macroorquidismos idiopáticos no se han encontrado alteraciones hor-
monales relevantes.
• Inhibina B y hormona antimulleriana: marcadores de célula de Serto-
li. Estarán elevadas en tumores de célula de Sertoli (síndrome de Peutz-
Jeghers, complejo Carney). Asimismo, pueden elevarse en el síndro-
me de McCune-Albright donde se han descrito casos de macroorqui-
dismo por exceso de funcionalidad de la célula de Sertoli.
MACROORQUIDISMO
Sospecha diagnóstica según antecedentes

Anamnesis(1) (hiperplasia adrenal congénita, retraso mental
Exploración física: estadio puberal y tamaño testicular(2) asociado a macroorquidismo, etc.)
Bilateral/simétrico ¿Simetría? Unilateral/asimétrico Síndrome de X-frágil
y tamaño <25 ml o tamaño >25 ml
+
FSH, LH, testosterona v/o test LH-RH ¿Retraso mental? Sí Estudio X-frágil
(FMR1, Xq27.3)
Véase algoritmo ¿Pubertad central? No –
Sí No
correspondiente
(3)
Tumor testicular Infiltración leucémica/linfomatosa Hemograma y LDH Valorar otros diagnósticos:
- Retraso mental ligado a
-Primario (Sertoli, Leydig T4L, TSH No Cr. X con hábito marfanoide
o células germinales) Hipotiroidismo grave - Síndrome de Atkin-Flaitz
-Infiltrativo (leucemia, FSH, LH, PRL, testost., - Otros retrasos mentales
linfoma, metástasis estradiol, v 170H-P ligados a cromosoma X
-Displasia quística del Ecografía testicular
testículo *
(descartar anomalía renal ipsilateral) α-fetoproteína y β-hCG

(elevado en t. células germinales) Tumor testicular Microlitiasis*
¿tratamiento con GH?
Restos adrenales Test de ACTH
(elevación 17OH-progesterona) Macroorquidismo Displasia quística del
(hiperplasia adrenal
congénita) benigno idiopático** testículo*
(descartar anomalía renal
ipsilateral)
*Descartar síndrome McCune Albright. **Todos los estudios deben ser normales, incluido X-frágil.
Figura 4. Macroorquidismo.
103
• Otras determinaciones analíticas:

– La búsqueda de marcadores tumorales en plasma (α-fetoproteína
y β-hCG) orientan hacia el tipo tumoral de células germinales.
– Hemograma con LDH, en busca de hemopatía maligna (infiltración
leucémica).
– T4L y TSH. Algunos casos de hipotiroidismo primario grave pueden
presentar macroorquidismo que cede con tratamiento sustitutivo.
Asimismo, existen hipotiroidismos centrales asociados a macroor-
quidismo (alteración del gen IGSF1).
• En presencia de retraso mental deben buscarse anomalías en la región
Xq27.3 (gen FMR1, síndrome de X frágil).
• Estudios de imagen:
– La ecografía testicular detecta, fielmente, la presencia de tumora-
ciones testiculares, microlitiasis y la displasia quística del testícu-
lo (quistes testiculares congénitos). La presencia de estos dos últi-
mos hallazgos (quistes o microlitiasis) exige descartar el síndrome
de McCune-Albright, el complejo Carney y preguntar por el trata-
miento con GH.
– Edad ósea: en aquellos casos de hipotiroidismo. En casos de talla alta
y edad ósea retrasada es necesario descartar anomalías en CYP19.
• La biopsia testicular no se recomienda de forma sistemática por su
baja especificidad, con la lógica salvedad de los tumores que precisan
de extirpación o en los que el diagnóstico es dudoso.
• El seminograma realizado cuando termina la pubertad es, generalmen-
te, normal. No obstante, es posible encontrar, en casos de macroorqui-
dismo idiopático benigno: aumento del volumen eyaculado así como
de la concentración de fructosa, disminución de ácido cítrico y de cal-
cio. La oligospermia y la teratospermia son hallazgos excepcionales.
El diagnóstico de macroorquidismo benigno idiopático sólo puede
establecerse en pacientes en edad puberal, con crecimiento simétrico
de los testículos y, cuando el estudio clínico ha excluido cualquier otra
causa.
4. TRATAMIENTO
No existe una terapéutica específica salvo para los casos secundarios
como el hipotiroidismo primario, el origen tumoral o los restos suprarre-
nales de una hiperplasia suprarrenal congénita incorrectamente tratada.
Para el macroorquismo secundario a síndrome de X frágil tampoco exis-
te una terapia eficaz aunque se han ensayado, sin éxito, inhibidores de la
FSH, altas dosis de ácido fólico o, más recientemente, inhibidores de la
GSK3 (cinasa de glicogenosintasa-3).
El pronóstico funcional de los testículos macroorquídicos es bueno
en todos los casos salvo en los que se precisa, obviamente, de una extir-
pación (tumores malignos o funcionantes).
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capítulo 8
Trastornos de la diferenciación sexual
Los trastornos de la diferenciación sexual (TDS) son alteraciones con-
génitas en las que el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o anató-
mico es atípico. Son poco frecuentes, ya que sólo en 1:5.000 recién naci-
dos se produce una verdadera ambigüedad genital (imposible discernir
si se trata de un varón o una mujer).
La diferenciación sexual es el proceso a través del cual un embrión
sexualmente indiferente adquiere las características masculinas o feme-
ninas en las gónadas y en los genitales internos y externos. Este proceso
supone una serie de etapas secuenciales (Fig. 1):
1. Establecimiento del sexo genético o cromosómico: se produce en el
momento de la fertilización con la adquisición de la dotación cromo-
sómica. A lo largo de las primeras 5 semanas de gestación (SG), se for-
man, independientemente del sexo genético y de factores hormona-
les, una serie de estructuras indiferenciadas, comunes a ambos sexos:
a) primordios gonadales; b) conductos mesonéfricos de Wolff, origen
de los genitales internos masculinos; y c) conductos paramesonéfri-
cos de Müller, origen de los genitales internos femeninos.
2. Diferenciación gonadal: a partir de la 7ª SG, la dotación cromosómi-
ca conduce al primordio gonadal a diferenciarse a testículo u ovario.
La diferenciación testicular precisa de la presencia del gen SRY (Yp11.3),
y de la activación del gen SOX9; por el contrario, para el desarrollo y
viabilidad del ovario es necesaria la ausencia de SRY, la inhibición de
la expresión de SOX9 y la participación activa de otros genes, como:
WNT4, DAX1, RSPO1 y FOXL2.
3. Diferenciación de los genitales internos: se inicia a partir de la 8ª
SG cuando, en presencia de testículos, la AMH induce la regresión
de los conductos de Müller y la secreción de testosterona, estimu-
lada por la HCG (gonadotropina coriónica), induce la diferenciación
de los conductos de Wolff, dando lugar a los genitales internos mas-
culinos. La falta de testosterona provoca la regresión de los conduc-
tos de Wolff y la ausencia de AMH permite la diferenciación de los
107
108
TESTÍCULO 46, XY 46, XX OVARIO

SYR No SRY
HCG/LH ↓Wnt4 Gónada ↑Wnt4
↓DAX1 bipotencial ↑DAX1
(+) ↑SOX9 ↓SOX9
Células de Leydig Células de Sertoli Conductos Conductos

de Wolff de Müller
5 α-reductasa
tipo 2 SIN hormona
SIN testosterona antimülleriana
Testosterona Dihidrotestosterona
Hormona
antimülleriana SIN testosterona
Receptor ni dihidrotestosterona
andrógenos
Conductos Conductos
de Wolff de Müller Regresión
Diferenciación de genitales Masculinización del seno Feminización del Diferenciación de genitales

internos masculinos urogenital, próstata seno urogenital y internos (útero, trompas y
(epidídimo, deferente y v. seminales) y genitales externos Regresión genitales externos 1/3 superior de vagina)
Figura 1.
Diferenciación sexual Diferenciación sexual Representación esquemática
masculina femenina del proceso normal de la dife-
renciación sexual.
Trastornos de la diferenciación sexual 109
conductos de Müller y el desarrollo de los genitales internos feme-

ninos.
4. Diferenciación de los genitales externos y del seno urogenital: en los
varones se produce por la acción de la dihidrotestosterona (DHT),
resultante de la reducción intracelular de la testosterona por la 5-alfa-
reductasa tipo 2. DHT y testosterona actúan sobre el mismo receptor
de andrógenos (RA), pero la DHT posee una mayor potencia androgé-
nica. El desarrollo de los genitales externos femeninos es, esencial-
mente, estático y no depende de estrógenos (Fig. 2).
La nueva clasificación de los TDS, fruto del Consenso de Chicago de
2005, se basa en el cariotipo y aparece reflejada en la tabla 1.
2. CLÍNICA
No todos los TDS condicionan una ambigüedad genital, pues en
muchos casos la apariencia de los genitales es normal o prácticamente
normal y las manifestaciones clínicas aparecerán más tardíamente, en
forma de: pubertad retrasada o incompleta, amenorrea primaria, viriliza-
ción tardía, ausencia de vello o ginecomastia.
Los recién nacidos con sospecha de TDS deben ser evaluados de for-
ma urgente. La aproximación inicial irá encaminada a:
a) Valorar la presencia de anomalías genitales complejas frente a alte-
raciones menores.
b) Valorar la presencia de hallazgos generales: a) deshidratación, som-
nolencia, hipotonía o hipotensión, hiperpigmentación de genitales y
areolas (sospecha de síndrome pierde sal); b) otras anomalías congé-
nitas y/o rasgos dismórficos (sospecha de cuadros sindrómicos); y c)
ictericia e hipoglucemia junto a micropene y/o criptorquidia (sospe-
cha de panhipopituitarismo).
c) Examen minucioso de los genitales externos (Fig. 3):
– Intentar palpar gónadas: desde abdomen, siguiendo por el trayecto
inguinal hasta periné (localización, tamaño, forma y consistencia).
La presencia de gónadas fuera del abdomen indica que se trata de
tejido testicular (habitualmente testículos y, rara vez, ovotestes).
– Estructura fálica: tamaño del pene/clítoris (forma, anchura y longi-
tud, medir por la parte dorsal).
– Tratar de identificar la desembocadura de uretra y ano: número de
orificios y situación en el periné. Presencia de seno urogenital común
(ausencia de la separación de la apertura vaginal y uretral). Presen-
cia de hipospadias (glandular, subcoronal, peneano, escrotal o peri-
neal).
– Grado de pigmentación, rugosidad y fusión posterior de los pliegues
labioescrotales (aumento de la distancia anogenital).
– Presencia de asimetría en los genitales externos (típica de disgene-
sia gonadal mixta y del TDS ovotesticular).
110
Surco Cuerpo
uretral del pene
Pliegues
uretrales
Tubérculo DHT
genital
Falo
Escroto Rafe
Ano escrotal
Membrana
urogenital Labio Clítoris
menor
Membrana
anal
Membrana
cloacal
Pliegues Sin DHT

labioescrotales Labio
Orificio mayor
uretral Figura 2.
Representación esquemática
Orificio
vaginal del proceso normal de dife-
renciación de los genitales
externos y seno urogenital.
TABLA 1. Clasificación etiopatogénica de los trastornos de la diferenciación sexual (TDS)*.
TDS con alteración

de los cromosomas sexuales TDS 46, XY TDS 46, XX
A. 47,XXY A. TDS 46,XY por anomalías en el desarrollo gonadal A. TDS 46,XX por anomalías en el desarrollo gonadal
(síndrome de Klinefelter y (testicular) (ovario)
sus variantes) – Agenesia gonadal – Agenesia gonadal
B. 45,X – Disgenesia gonadal (formas completas –síndrome – Disgenesia gonadal (formas completas y parciales)
(síndrome de Turner y de Swyer– y parciales) – TDS 46,XX testicular [duplicación de SHOX9, SRY(+)]
sus variantes) – Disgenesia gonadal mixta o asimétrica – TDS 46,XX ovotesticular
C. 45,X/46,XY (disgenesia gonadal – Síndrome de regresión testicular embrionaria B. TDS 46,XX por exceso de exposición a andrógenos
mixta/TDS ovotesticular) – Disgenesias gonadales asociadas a fenotipos sindrómicos intraútero
D. 46,XX/46,XY – TDS 46,XY ovotesticular – Origen fetal: hiperplasia suprarrenal congénita (HSC),
(quimerismo, TDS B. TDS 46,XY por defectos en la síntesis de colesterol tumores fetales productores de andrógenos
ovotesticular) – Síndrome de Smith-Lemli-Opitz – Origen fetoplacentario: deficiencia de aromatasa
E. Otros (anomalías estructurales C. TDS 46,XY por defectos en la síntesis de testosterona placentaria, deficiencia de P450 oxidorreductasa
cromosoma Y y otros – Alteración de la diferenciación de las células de Leydig – Origen materno: tumores maternos virilizantes
mosaicismos gonosómicos) - Alteración del receptor de LH/HCG (formas completas (luteomas, corticosuprarrenalomas), HSC materna
y parciales) mal tratada, fármacos androgénicos
– Defectos enzimáticos en la síntesis de testosterona: C. TDS 46, XX por anomalías en el desarrollo de los
Defectos que alteran la esteroidogénesis adrenal y testicular ductos müllerianos (síndrome de Mayer-Rokitansky-
- Déficit de StAR y de P450scc (colesterol-desmolasa) Küster-Hauser, síndrome de MURCS)
- Déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II
- Déficit de 17α-hidroxilasa y 17,20 liasa
- Déficit de P450 oxidorreductasa
Defectos en la esteroidogénesis testicular
- Déficit aislado de 17, 20-liasa
- Déficit de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo III …/…
111
TABLA 1. (Continuación) Clasificación etiopatogénica de los trastornos de la diferenciación sexual (TDS)*.
112
TDS con alteración

de los cromosomas sexuales TDS 46, XY TDS 46, XX
D. TDS 46,XY por defectos en el metabolismo de la D. Otras causas de TDS 46,XX
testosterona – TDS 46, XX asociados a otras malformaciones
– Déficit de 5α-reductasa tipo II congénitas y cuadros sindrómicos (malformaciones
E. TDS 46 XY por defectos en la acción de los andrógenos del intestino grueso y del tracto urinario, síndrome
– Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: completa de VATER, asociación de CHARGE)
(síndrome de Morris), parcial (síndrome de Reifenstein) – Adherencias labiales
o leve
F. TDS 46 XY por defectos en la síntesis/acción de la hormona
antimülleriana (AMH): síndrome de persistencia de los
ductos müllerianos (SPDM)
– Defectos en la síntesis de AMH (SPDM tipo 1)
– Defectos en el receptor de AMH (SPDM tipo 2)
G.Otras causas de TDS 46,XY
– Asociados a cuadros malformativos: anomalías cloacales,
síndrome de Robinow, síndrome de Aarskog
– Hipospadias aislado
– Anorquia o síndrome de los testículos evanescentes
– Criptorquidia aislada
*Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA, and LWPES/ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006; 91: 554.
Palpación de gónadas
Estructura fálica
Identificación orificios/Fusión labioescrotal/Pigmentación

Figura 3. Evaluación clínica de un recién nacido con trastorno de la diferenciación sexual.
d) Establecer, finalmente, el grado general de ambigüedad genital:

– Grado de virilización de genitales externos femeninos. Puede eva-
luarse mediante la clasificación de Prader (Fig. 4).
– Grado de inframasculinización de genitales externos masculinos. Se
evalúa mediante un sistema de puntuación del grado de mascu-
linización externa (EMS, con rango de 0-12; tabla 2).
Mujer normal Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 Tipo 5
Tipo 1 Hipertrofia de clítoris. Hendidura vulvar normal.

Tipo 2 Hipertrofia de clítoris. Fusión posterior de labios mayores.
Orificios uretral y vaginal separados.
Tipo 3 Hipertrofia importante de clítoris. Fusión posterior completa
de labios mayores. Orificio único (seno urogenital).
Tipo 4 Pene ± desarrollado con prepucio incompleto. Fusión completa
de rodetes genitales. Orificio urogenital único de pequeño tamaño
en la base del pene y con aspecto de hipospadias perineal con sinus
urogenital bajo.
Tipo 5 Pene bien desarrollado con prepucio circunferencial completo y ori-
ficio urogenital en la extremidad del glande. Escroto aplanado y
vacío. Sinus urogenital alto.
Figura 4. Representación esquemática en visión sagital (arriba) y perineal (abajo) de los

estadios de virilización de Prader en niñas con hiperplasia suprarrenal congénita. Grado
1: mínima virilización a grado V: virilización completa. Imágenes clínicas: cortesía del Pro-
fesor Juan Tovar Larrucea (Director del Departamento de Cirugía Pediátrica, Hospital Uni-
versitario Materno-Infantil La Paz).
3. DIAGNÓSTICO
Anamnesis
• Existencia de consanguinidad y etnia familiar.
• Antecedente de otros hijos o parientes próximos con: TDS, virilización,
muerte súbita (crisis adrenal), trastornos puberales o infertilidad.
• Historia obstétrica de la madre: ingesta de fármacos durante el emba-
razo (esteroides, progestágenos), técnicas de reproducción asistida,
virilización progresiva durante el embarazo (déficit de aromatasa pla-
centaria o tumores secretores de andrógenos).
• Historia de prematuridad y/o retraso de crecimiento intrauterino:
estas condiciones, en ocasiones, producen diversos grados de inade-
cuada virilización.
Pruebas diagnósticas
Debe estudiarse a todo paciente con:
• Genitales claramente anómalos al nacimiento.
TABLA 2. Sistema de puntuación para evaluar en un paciente con 46, XY el grado

de masculinización de los genitales externos (EMS: external masculinization score)
propuesta por: Ahmed SF, Khwaja O, Hughes IA. British Journal of Urology International.
2000; 85: 120).
Fusión Meato Gónada Gónada

Puntuación escrotal Micropene uretral derecha izquierda
3 Sí No Normal
2 Distal: 1/3 distal
del pene
1,5 Labioescrotal Labioescrotal
1 Medial 1/3 medio Inguinal Inguinal
del pene
0,5
0 No Sí Proximal (1/3 proximal Abdominal/ Abdominal/
del pene) penoescrotal ausente ausente
y perineal
Rango de 0 a 12 (0: escasamente masculinizado y 12: completamente masculinizado).
• Genitales aparentemente femeninos con: hipertrofia de clítoris, fusión

labial posterior o masa palpable inguinal o labial.
• Genitales aparentemente masculinos con: criptorquidia bilateral, micro-
pene, hipospadias perineal aislado, hipospadias penoescrotal con/sin
criptorquidia. En general, una puntuación EMS inferior a 11 (Tabla 2).
• Historia familiar de TDS.
• Discrepancia entre la apariencia de los genitales y el cariotipo prena-
tal.
Una vez decidida la necesidad de estudiar a un paciente por sospe-
cha de TDS, las pruebas diagnósticas deben escalonarse e individuali-
zarse en función de los hallazgos clínicos y sospecha diagnóstica:
Primer escalón de pruebas diagnósticas (individualizar a cada paciente)

• Extracción sanguínea única (recién nacido) a partir de 48 h de vida
para:
– Estudio genético: estudios mediante FISH de marcadores de Y (SRY)
y X (DX1), con resultados disponibles en 24 h, y CARIOTIPO, la prue-
ba sin duda más importante, necesaria para confirmar los resulta-
dos de FISH y descartar mosaicismos.
– Bioquímica básica: glucemia, electrolitos y gasometría (síndrome
pierde sal).
– Estudios hormonales: 17-OH-progesterona (muy útil en el despista-
je de hiperplasia suprarrenal congénita, forma más frecuente de TDS
46, XX) y testosterona (para el diagnóstico etiológico de TDS 46, XY).
– Dejar muestra de suero y plasma: para futuras determinaciones que

dependerán del resultado del cariotipo.
• Valoración de los genitales internos:
– Ecografía abdómino-pélvica: prueba de mayor utilidad en manos
expertas. Puede descartar anomalías renales estructurales, tama-
ño de suprarrenales y establecer la presencia y anatomía de: úte-
ro, vagina, seno urogenital, ovarios, restos müllerianos o testículos
(bolsa escrotal, trayecto inguinal y, en ocasiones, intrabdominales).
– Otros estudios: en situaciones especiales (localización de testes,
valoración de restos müllerianos, anomalías urinarias) y, en gene-
ral, en un segundo escalón de pruebas diagnósticas, podremos recu-
rrir a otras pruebas que suelen requerir sedación o anestesia, como
son: resonancia magnética, valoración endoscópica del tracto geni-
tal (la genitoscopia ha sustituido a la genitografía en centros con
experiencia) o, en casos seleccionados la laparoscopia que permi-
te la visualización de los genitales internos y realizar biopsia gona-
dal.
Segundo escalón de pruebas diagnósticas (según cariotipo)

TDS 46, XX
• Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC): el déficit de 21-hidroxilasa
es, con diferencia, la causa más frecuente de HSC (>90%) y, también,
de TDS con ambigüedad genital y cariotipo 46, XX. En un 70% de los
casos asocia deficiencia de mineralcorticoides a partir de la 1ª sema-
na de vida (síndrome pierde sal –SPS–) que compromete la vida del
RN. Cursa con marcada elevación de 17-hidroxiprogesterona; no obs-
tante, requieren diagnóstico diferencial otras formas de HSC mucho
menos frecuentes que cursan también con elevación de la 17-hidro-
xiprogesterona y ambigüedad genital (Fig. 5 y 6): 1) déficit de 11-ß-hidro-
xilasa: genitales ambiguos, tendencia a la hipertensión arterial con
renina suprimida y ausencia de SPS con elevación de 11-desoxicorti-
sol y desoxicorticosterona (DOCA: tiene efecto mineralocorticoide);
2) déficit de 3-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa: virilización mínima
(clitoromegalia) o nula, con elevación de 17-OH-pregnenolona y SPS;
3) déficit de P450 oxidorreductasa (POR): espectro fenotípico variado
(desde genitales ambiguos a femeninos normales) con deficiencia
glucocorticoidea y, en ocasiones, anomalías esqueléticas. Elevación
de 17-OH-progesterona, testosterona, progesterona y corticosterona.
Una vez descartadas las distintas formas de HSC, si no ha existido
ingesta de medicamentos androgénicos y no se ha producido virilización
materna durante la gestación (déficit de aromatasa placentario o tumo-
res maternos virilizantes) se valorará como tercera posibilidad la posible
presencia de tejido testicular o gónada disgenética mediante la realiza-
ción de biopsia gonadal:
Colesterol
ACTH (Suprarrenal)
LH/FSH (Gónadas)
Sulfato de dehidroepiandrosterona
Proteína Star
Colesterol Desmolasa
17 α-Hidroxilasa 17-20-Liasa 17 β-HSD
Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona Dehidroepiandrosterona Androstendiol
POR POR
3 β-HSD 3 β-HSD 3 β-HSD 3 β-HSD
POR POR
Progesterona 17-OH-Progesterona Androstendiona Testosterona
17 α-Hidroxilasa 17-20-Liasa 17 β-HSD
21-Hidroxilasa 21-Hidroxilasa
POR POR Aromatasa Aromatasa

17 β-HSD
Deoxicorticosterona 11-Deoxicortisol Estrona Estradiol
11-β-Hidroxilasa 11-β-Hidroxilasa
Corticosterona Cortisol Hormonas sexuales Figura 5.

Representación esquemática
18-Hidroxilasa
de la esteroidogénesis supra-
18-OH-Corticosterona Glucocorticoides Vías enzimáticas presentes rrenal y gonadal. Defectos
en suprarrenal y gónadas
18-OH-Dehidrogenasa enzimáticos en la síntesis de
testosterona. 17ß-HSD: 17 ß
HS-deshidrogenasa tipo III; 3
Aldosterona
ß-HSD: 3 ß HS-Deshidrogena-
Mineralocorticoides sa tipo II; POR: P450-oxidorre-
ductasa.
117
118
TDS 46, XX
17-hidroxiprogesterona
Normal Aumentada
Virilización materna ⇑ 11-desoxicortisol ⇑ 17-OH-pregnenolona ⇑ 17-OH-pregnenolona

⇑11-desoxicorticosterona ⇑ 17-OH-pregnenolona/ 17-OH-pregnenolona/
(DOCA) 17-OH-Progesterona 17-OH-progesterona normal
Hipertensión arterial Mínima virilización y sín Síndrome pierde sal
drome pierde sal
SÍ NO
⇑ Progesterona
Cierto grado déficit
Biopsia glucocorticoideo
gonadal
TDS 46,XX testicular

TDS 46,XX ovotesticular
Déficit 11-β-desoxicortisol Déficit 3-β- Déficit 21-

hidroxiesteroidedeshidrogenasa hidroxilasa Figura 6.
- Tumor virilizante
- Déficit aromatasa placentaria Algoritmo diagnóstico en los
- Iatrogenia (fármacos virilizantes) Déficit P450 Oxidorreductasa
casos con trastorno de la dife-
renciación sexual 46, XX.
• TDS 46, XX testicular: sólo un 15% tienen hipospadias o cierta ambi-

güedad genital, el resto son varones fenotípicamente normales. En el
80% de los casos, la causa es la translocación de SRY desde el cromo-
soma Y paterno al X materno (SRY+). Asimismo, se han descrito dupli-
caciones del SOX9 que producen este trastorno. No hay patrón bio-
químico característico.
• TDS 46, XX ovotesticular: requiere para su diagnóstico de la presen-
cia simultánea de tejido ovárico (conteniendo folículos) y testicular
funcionante, bien en la misma gónada (ovoteste) o en opuestas. El
60% de estos pacientes muestran un cariotipo 46, XX (TDS 46, XX ovo-
testicular), un 7% cariotipo 46, XY (TDS 46, XY ovotesticular) y un 33%
cariotipo 46, XX/46, XY (TDS ovotesticular por alteración del sexo cro-
mosómico). En el caso de los pacientes con cariotipo 46, XX, un 10-15%
presentan una translocación de SRY al X o a un autosoma. Las mani-
festaciones clínicas son muy variables, con genitales externos apa-
rentemente masculinos, femeninos o ambiguos. En aproximadamen-
te la mitad de los casos, se observa hernia inguinal conteniendo una
gónada o el útero. Vagina y útero están presentes en la mayoría de los
casos. Tampoco presentan un patrón bioquímico típico.
• Disgenesia gonadal: variabilidad en la expresión fenotípica, sin patrón
de bioquímica característico.
TDS 46, XY
Para el diagnóstico diferencial de estos pacientes pueden ser de uti-
lidad:
• Test de HCG: es la prueba más importante en estas situaciones. Valo-
ra fundamentalmente la respuesta de testosterona a la HCG (equi-
valente a la LH) y, por consiguiente, la presencia de células de Leydig
funcionantes. También es útil para valorar un bloqueo en la síntesis
de testosterona a partir de su precursor, la androstendiona, o la con-
versión de testosterona en DHT. La mayoría de los autores adminis-
tran HCG entre 1.000-1.500 UI/día por vía intramuscular, 3 días. Se
extrae testosterona, androstendiona y DHT antes y a las 24-72 h de la
última dosis de HCG. Interpretación:
– Respuesta normal: niveles de testosterona aumentan 3-5 veces y
alcanzan o superan 1 ng/ml. Se valora también el aumento del tama-
ño del pene y un posible descenso testicular.
• Niveles plasmáticos de AMH: es un gran marcador de la presencia de
tejido testicular. Además, muestra una fina regulación de su secre-
ción por la testosterona (Tabla 3).
• Niveles basales de gonadotropinas: su elevación es sugerente de fallo
gonadal primario o hipoplasia de células de Leydig.
• Niveles basales de ACTH plasmática y test de ACTH: en caso de défi-
cit de la producción de testosterona, niveles anormalmente elevados
TABLA 3. Niveles plasmáticos de hormona antimülleriana (AMH) y testosterona

en TDS 46,XY.
Testosterona
Baja o indetectable Normal o alta
AMH Baja/ Disgenesias Déficit de
indetectable gonadales 5α-reductasa tipo 2
Normal/alta Déficit del receptor Síndrome de
de LH insensibilidad a
Bloqueos enzimáticos los andrógenos
de la síntesis
de testosterona
de ACTH sugieren bloqueo enzimático de la estereoidogénesis adre-

nal y testicular. El test de estimulación con ACTH (250 µg/m2) ayuda-
rá a establecer el diagnóstico mediante la determinación basal y tras
estímulo de: 17-hidroxiprogesterona, 17-hidroxipregnenolona y pro-
gesterona.
• Biopsia cutánea y gonadal: de utilidad para estudio del receptor andro-
génico, actividad de 5 alfa-reductasa, cariotipo o estudio de ADN y
ARN. La biopsia gonadal es esencial ante sospecha de disgenesia gona-
dal o TDS ovotesticular (histología, cariotipo gonadal).
En función de la respuesta de testosterona al estímulo con HCG pode-
mos orientar el diagnóstico de los TDS 46, XY (Fig. 7):
• Respuesta escasa/nula de testosterona tras HCG:
– Defectos enzimáticos de la síntesis de testosterona: cursan con dis-
minución de la síntesis de testosterona y elevación de AMH (Tabla
3). Las gónadas son testículos normales y no hay evidencia de res-
tos mullerianos. El diagnóstico definitivo resultaría del estudio
molecular del gen responsable de la enzima alterada:
- Déficit de 17-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa: tras el estímu-
lo con HCG el cociente testosterona/androstendiona es menor
de 1. Derivados del conducto de Wolff son normales.
- Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa: forma de HSC
que cursa con marcada ambigüedad genital y SPS. Tras el estí-
mulo con ACTH, aumento de los cocientes 17-hidroxipregneno-
lona/17-hidroxiprogesterona. Derivados del conducto de Wolff
normales.
- Déficit de 17-hidroxilasa/17-20 liasa: provoca ambigüedad geni-
tal o genitales externos femeninos normales, junto con hiper-
tensión arterial e hipokaliemia (aumento de mineralocorticoi-
des). El estímulo con ACTH incrementa el cociente progestero-
na/17-hidroxiprogesterona. Derivados del conducto de Wolff
ausentes o hipoplásicos. Puede haber deficiencia aislada de la
TDS 46,XY
Test de HCG
⇓ Testosterona ⇑ Testosterona
AMH normal o ⇑
⇓
AMH ACTH ⇑ AMH normal o ⇑ AMH ⇑ AMH normal
ACTH normal ACTH normal LH ⇑ T/DihidroT ⇑
Posibilidad de encontrar
restos müllerianos Cociente testosterona/Δ4 Presencia
Test de ACTH de restos

Androstendiona <1
müllerianos
Biopsia ⇑
gonadal ⇑ 17-OH-pregnenolona/ de todos los SPDM
17-OH-progesterona precursores
Síndrome pierde sal Síndrome pierde sal Sí No Figura 7.
AMH AMH ⇑⇑ Algoritmo diagnóstico en los
Déficit 3-β- Hiperplasia lipoidea casos con trastorno de la dife-
hidroxiesteroidedeshidrogenasa ⇑LH
congénita SPDM tipo 1 renciación sexual 46, XY.HCG:
Déficit 17-β- Síndrome de gonadotropina coriónica;
Disgenesia gonadal 46/XY SPDM tipo 2
TDS 46,XY ovotesticular hidroxiesteroide- insensibilidad AMH: hormona antimülleria-
⇑ Progesterona ⇑ Progesterona/
⇑ 17-OH-progesterona 17-OH-progesterona/ deshidrogenasa andrógenos na, ACTH: hormona adreno-
Cierto grado de déficit Hipertensión arterial corticotropa; LH: hormona
glucocorticoideo Hipopotasemia Biopsia gonadal
luteinizante; T: testosterona;
DHT: dihidrotestosterona;
Déficit P450 oxidorreductasa Déficit 17-hidroxilasa/17-20 liasa Hipoplasia de c. Leydig Déficit de 5-α-reductasa SPDM: síndrome de persisten-
cia de los ductos müllerianos.
121
actividad 17-20 liasa, en cuyo caso, no hay exceso de mineralo-

corticoides.
- Hiperplasia lipoide congénita por déficit de StAR (steroidogenic
acute regulatory protein) o por déficit 20-22 colesterol desmo-
lasa. Forma más grave de HSC, cursa con SPS y genitales exter-
nos ambiguos o femeninos en individuos 46, XY. Todos los pre-
cursores suprarrenales se encuentran disminuidos basalmen-
te y tras estímulo con ACTH. Niveles muy elevados de ACTH plas-
mática. Derivados del conducto de Wolff normales o hipoplási-
cos.
- Déficit P450 oxidorreductasa: forma excepcional de HSC. Gene-
ra ambigüedad genital. Derivados del conducto de Wolff norma-
les o hipoplásicos.
– Mutación en el receptor de LH (hipoplasia de células de Leydig):
disminución de la síntesis de testosterona con elevación de AMH.
ACTH normal. El test de HCG no orienta a ningún déficit enzimáti-
co. Ausencia de de restos müllerianos. Derivados del conducto de
Wolff ausentes-hipoplásicos. La biopsia gonadal confirma sospe-
cha.
– Anomalías del desarrollo gonadal (disgenesias gonadales, síndro-
me de regresión testicular, TDS 46, XY ovotesticular): disminución
de la síntesis de testosterona y AMH. El diagnóstico de confirma-
ción se efectuará mediante la realización de biopsia gonadal. Se
han descrito diferentes mutaciones causantes de trastorno del
desarrollo gonadal con diferente espectro clínico (Tabla 4).
• Respuesta normal o aumentada de testosterona tras HCG:
– Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: causa más frecuente
de TDS 46, XY. Niveles normales/aumentados de testosterona y de
AMH. En ocasiones, encontramos elevación de LH. En las formas
completas, el fenotipo es femenino con derivados müllerianos ausen-
tes y derivados del conducto de Wolff ausentes-hipoplásicos. En las
formas parciales hay diverso grado de ambigüedad genital con deri-
vados de los conductos de Müller y Wolff variables, habitualmen-
te hipoplásicos. En la mayoría de las formas completas, pero sólo
en el 25% de las parciales, es posible identificar mutaciones inacti-
vantes en el receptor de andrógenos (Xq11-12); en el resto de los
casos, se desconoce la base molecular.
– Déficit de 5-α-reductasa tipo 2: cociente testosterona/DHT tras HCG
> 30. Cursa con ambigüedad genital y genitales internos masculi-
nos normales. El estudio molecular confirmará el diagnóstico (muta-
ciones inactivantes en SRD5A2; 2p23).
– Síndrome de persistencia de los ductos müllerianos (SPDM): forma
de TDS 46, XY extremadamente rara, debida a alteración en la sín-
tesis (SPDM tipo 1; mutaciones en AMH) o acción de la AMH (SPDM
TABLA 4. Genes implicados en el desarrollo gonadal con diferente expresividad clínica según el sexo cromosómico.
Gen (localización) Cariotipo 46, XX Cariotipo 46, XY

SRY (Yp11.3) – Translocación SRY al cromosoma X → TDS 46,XX – Mutación inactivante en SRY causa TDS 46,XY
SOX9 (17q24.3-q25.1) – Duplicación → TDS 46,XX – Heterocigosis: TDS 46,XY + displasia ósea campomélica
SOX10 (22q13.1) – Duplicación 22q13 → TDS 46,XX
NR5A1 (SF1) (9q33.3) – Mutaciones en heterocigosis → Fallo ovárico – Heterocigosis (algún caso en homocigosis): TDS 46,XY, y
prematuro en ocasiones, insuficiencia suprarrenal primaria
WT1 (11p13) – Síndrome nefrótico – Heterocigosis:
- Deleción de genes contiguos → síndrome de WAGR (TDS, aniridia,
tumor de Wilms, retraso mental)
- Síndrome de Denys-Drash: TDS, tumor de Wilms, proteinuria

de inicio precoz
- Síndrome de Frasier: TDS, proteinuria más tardía, gonadoblastoma
- Síndrome de Meachan: TDS, anomalías cardiacas y pulmonares
NR0B1 (DAX1) (Xp21.2) – Duplicación: TDS 46,XY
– Mutación inactivante o deleción de la zona: hipoplasia
suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotropo
DHH (12q13.12) – Homocigosis: TDS 46,XY + neuropatía periférica
DMRT1 (9p24.3) – Síndrome de deleción 9p: TDS 46,XY, retraso mental, facies
dismórfica, trigonocefalia
– Deleción exones 3 y 4 DMRT1: TDS 46,XY
GATA4 (8p23.1) – Deleción 8p23.1: cardiopatía congénita + diversos grados de TDS 46,
XY
– Mutación en heterocigosis de gen GATA: cardiopatía + TDS 46,XY
…/…
123
TABLA 4. (Continuación) Genes implicados en el desarrollo gonadal con diferente expresividad clínica según el sexo cromosómico.
124
Gen (localización) Cariotipo 46,XX Cariotipo 46,XY

CDKN1C (11p15.4) – Heterocigosis: retraso de crecimiento intrauterino, – Heterocigosis: síndrome IMAGe (retraso de crecimiento intrauterino,
displasia metafisaria e hipoplasia adrenal (sin displasia metafisaria, hipoplasia adrenal y anomalías genitales)
anomalías genitales)
CBX2 (17q25.3) – Heterocigosis compuesta en un único caso publicado. Cariotipo
prenatal: 46,XY. Fenotipo completamente femenino. Biopsia
gonadal: ovarios normales
ATRX (Xq21.1) – TDS 46,XY + retraso mental + facies dismórfica + α-talasemia
DHCR7 (11q13.4) – Homocigosis: síndrome de Smith-Lemli-Opitz – Homocigosis: síndrome de Smith-Lemli-Opitz (TDS 46,XY + retraso
(retraso mental + facies dismórfica + retraso de mental + facies dismórfica + retraso de crecimiento + polidactilia +
crecimiento + polidactilia + malformaciones malformaciones renales)
renales + sin TDS)
RSPO1 (1p34.3) – Homocigosis: TDS 46,XX + hiperqueratosis
palmoplantar + carcinoma escamoso de piel
WNT4 (1p36.12) – Heterocigosis: hiperandrogenismo, agenesia de – Duplicación 1p31-35: TDS 46,XY
útero y vagina, ovarios ectópicos y aplasia renal
– Homocigosis: síndrome de SERKAL (incompatible
con la vida por las malformaciones que presenta,
entre ellas, diverso grado de anomalías genitales)
tipo 2; mutaciones en el gen del receptor de AMH; AMHR). Cursa

con fenotipo habitualmente masculino y presencia de derivados
müllerianos. Suele descubrirse en el contexto de cirugía por crip-
torquidia o hernia inguinal que habitualmente requieren estos
pacientes.
TDS por alteración del sexo cromosómico

Las causas más frecuentes de TDS con alteración de los cromosomas
sexuales, síndrome de Turner (45, X0 y sus variantes) y síndrome de Kline-
felter (47, XXY y sus variantes), no presentan ambigüedad genital. En el
caso del síndrome de Klinefelter, puede presentarse en el periodo neona-
tal, como micropene y/o criptorquidia, en la pubertad, como retraso pube-
ral, ginecomastia o pubertad lentamente progresiva, siempre con marca-
da disminución del volumen testicular en relación con el estadio puberal
de Tanner, y en la etapa adulta, como infertilidad. Entre los TDS con alte-
ración de los cromosomas sexuales y posible ambigüedad genital cabría
destacar:
• Mosaicismo 45, X/46, XY: el fenotipo puede ser muy variable: femeni-
no, ambiguo o masculino. Las gónadas pueden ser: testículos norma-
les, testículos disgenéticos, gónadas en cintilla o, excepcionalmente,
ovotestestes (TDS ovotesticular). Cuando en un lado está presente un
testículo más o menos disgenético y, en el otro lado, una gónada en
cintilla, suele denominarse como disgenesia gonadal mixta o asimé-
trica. Los genitales internos suelen ser coherentes con la funcionali-
dad de la gónada homolateral y existe un alto riesgo de desarrollo de
gonadoblastoma en las gónadas disgenéticas. No existe un perfil bio-
químico característico. Es necesaria la realización de laparoscopia con
biopsia gonadal.
• Mosaicismo 46, XX/46, XY: causa de alrededor del 33% de los casos de
TDS ovotesticular.
4. TRATAMIENTO
El tratamiento de los recién nacidos con TDS debe ser multidiscipli-
nar (endocrinólogo Infantil, cirujano pediátrico, psicólogo, genetista) y rea-
lizarse en hospitales terciarios con dilatada experiencia.
Asignación de sexo
Independientemente de que se haya podido o no llegar a un diagnós-
tico de la causa del TDS, es necesario asignar un sexo al paciente, prefe-
riblemente en las 3-4 primeras semanas de vida. La decisión será tomada
siempre de acuerdo con los padres, una vez estos hayan recibido una ade-
cuada y completa información. Los siguientes factores son cruciales a la
hora de asignar el sexo: diagnóstico, gónadas, apariencia de genitales
externos, opciones quirúrgicas, necesidad de suplementación hormonal
de por vida, fertilidad potencial y, en ocasiones, creencias culturales y reli-

giosas. En general, las recomendaciones generales serían:
• TDS 46, XX: la mayoría son debidos a HSC y, aunque el grado de viri-
lización sea muy marcado, se recomienda habitualmente la asigna-
ción al sexo femenino.
• TDS 46, XY: la asignación de sexo depende, sobre todo, de etiología y
del grado del TDS:
– Fenotipo femenino normal (formas completas de SIA, disgenesia
gonadal completa o anomalías completas de la biosíntesis de tes-
tosterona): asignación femenina.
– Fenotipo masculino con micropene y sin hipospadias: tendencia
a asignación masculina dependiendo del tamaño del micropene.
– TDS por deficiencia de 5 α-reductasa tipo 2 o de 17 β-hidroxieste-
roide reductasa: tendencia a asignación masculina.
– TDS, incluido micropene con hipospadias perineoescrotal (SIA par-
cial, disgenesia gonadal parcial, defectos parciales en la biosínte-
sis de andrógenos o causa desconocida): deberán valorarse núme-
ro y tipo de cirugías necesarias para la corrección de los genitales,
función sexual futura y posible fertilidad. Si finalmente se decide
orientar hacia el sexo masculino, se recomienda un tratamiento
previo con testosterona (50-100 mg/m2/dosis, 3-4 dosis, a intervalos
mensuales) para tratar de elongar el pene y, según la respuesta,
decantarnos o no definitivamente hacia sexo masculino (una res-
puesta escasa/nula a testosterona sugiere SIA).
• TDS ovotesticular: considerar la fertilidad potencial en función del
tipo gonadal y el desarrollo genital, asumiendo que los genitales son
o pueden hacerse concordantes con el sexo elegido. En los pacientes
con cariotipo 46, XX, salvo que tengan una estructura fálica bien desa-
rrollada o ausencia de útero, lo habitual es la asignación femenina;
ya que, el tejido ovárico suele ser funcionante, la gestación posible y
la reconstrucción quirúrgica más sencilla. En estos casos, el tejido tes-
ticular debe ser completamente eliminado.
Tratamiento quirúrgico
Tiene que ser llevado a cabo por cirujanos infantiles con experiencia
y formación específica en la cirugía de los TDS. Incluye dos aspectos:
• Reconstrucción genital de acuerdo con el sexo asignado: en el caso
de asignación femenina, es importante preservar la función eréctil y
la inervación del clítoris. En el caso de asignación masculina, informar
a los padres de las expectativas reales de la reconstrucción del pene.
No es necesario retirar profilácticamente los restos müllerianos.
• Gonadectomía: en general, todos los TDS tienen un riesgo potencial
de desarrollar tumores derivados de las células germinales (gonado-
blastomas y germinomas), pero el riesgo es especialmente elevado
en aquellos con gónadas intraabdominales y cromosoma Y. Ade-

más, existe riesgo de virilización puberal en TDS 46, XY asignados al
sexo femenino por lo que, en estos casos, también se recomienda la
gonadectomía prepuberal.
Tratamiento hormonal sustitutivo

El hipogonadismo es frecuente en algunos TDS. En la mayoría de los
casos, la inducción de la pubertad se hará a una edad normal (véase capí-
tulo 5). La administración de progestágenos no está indicada en pacien-
tes sin útero.
BIBLIOGRAFÍA
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capítulo 9
Patología de la glándula tiroides:

hipotiroidismo, hipertiroidismo, nódulo de
tiroides y cáncer de tiroides
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo consiste en una disminución tisular de la actividad bio-
lógica de las hormonas tiroideas, ya por una deficiente producción, ya por una
resistencia periférica a su acción, alteración de su transporte o de su meta-
bolismo.
El hipotiroidismo puede ser congénito o adquirido; el primero pue-
de ser, a su vez, hereditario o esporádico y, desde un punto de vista evolu-
tivo, permanente o transitorio. Por otro lado, en función del nivel de afec-
tación el hipotiroidismo se clasifica en primario o de origen tiroideo, secun-
dario o de origen hipofisario, terciario o de origen hipotalámico y, perifé-
rico o por menor acción de las hormonas tiroideas (HT).
El hipotiroidismo congénito (HC) primario es la causa más frecuente
de las alteraciones endocrinas del RN y tiene una incidencia de 1 / 3.000-
3.500 RN, siendo el 90% formas permanentes y el resto transitorias. Menos
frecuente es el hipotiroidismo adquirido, cuya causa más prevalente, exclui-
da la deficiencia de yodo, es la tiroiditis linfocitaria crónica. Finalmente, el
HC central tiene una prevalencia estimada de 1 caso por cada 20.000 RN
(Tablas 1 y 2).
2. CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo dependen de la edad
de presentación, de la duración y de la intensidad del mismo. Así, en el
periodo neonatal, las manifestaciones clínicas pueden pasar desaperci-
bidas y, afortunadamente, son diagnosticados gracias al cribado neona-
tal. Para los RN se puede calcular el índice clínico de Letarte (Tabla 3),
que se considera sugestivo de hipotiroidismo cuando alcanza una pun-
tuación superior a 4. Fuera del periodo neonatal, las manifestaciones
clínicas dependerán de la severidad del hipotiroidismo (Tabla 3). En el hipo-
tiroidismo central, la sintomatología suele ser más moderada y puede aso-
ciar las manifestaciones propias de otros déficit hormonales. Por otro lado,
en el síndrome de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas, las
129
TABLA 1. Clasificación y etiología del hipotiroidismo congénito.
1. Hipotiroidismo primario
Disgenesias tiroideas – Agenesias o atireosis, ectopia, hipoplasia
– Asociada a mutaciones: NKX2.1, NKX2.5, FOXE1, PAX-8 (2%)
– Esporádica
Dishormonogénesis – Insensibilidad a la acción de la TSH (RTSH, GNAS1)
– Defectos de captación y transporte de yodo (gen NIS/SLC5A5)
– Defectos en la organificación del yodo (TPO, DUOX2,
DUOXA2)
– Defectos en la síntesis de tiroglobulina (gen Tg)
– Síndrome de Pendred (gen PDS/SLC26A4)
– Defectos en la desyodación (gen DEHAL1)
2. Hipotiroidismo hipotálamo-hipofisario
– Deficiencia aislada de TSH (gen β TSH)
– Deficiencia de TRH (aislada, síndrome de sección de tallo hipofisario, lesiones
hipotalámicas)
– Resistencia a TRH (receptor de TRH)
– Deficiencia de factores de transcripción: LHX3, LHX4, HESX1, PROP1, POU1F1
3. Periférico
– Síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (gen receptor β hormonas
tiroideas)
– Alteraciones en el transportador de membrana (MCT8), específico de
hormonas tiroideas (síndrome de Allan-Herndon-Dudley)
– Defecto en el metabolismo de las hormonas tiroideas (gen SECISBP2)
4. Transitorio
– Iatrogénico - Exceso de yodo
- Fármacos antitiroideos
– Deficiencia de yodo
– Inmunológico (paso transplacentario de autoanticuerpos tiroideos
maternos)
– Genético: gen DUOXA2
manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y, pueden coexistir sín-

tomas y signos de hipertiroidismo e hipotiroidismo.
Anamnesis
• Familiar: antecedentes de patología tiroidea, autoinmunidad.
• Personal: embarazo, parto, periodo neonatal, pruebas metabóli-
cas, curva ponderoestatural, desarrollo psicomotor, enfermedades
crónicas autoinmunes, lugar de procedencia (zonas carentes de
yodo).
Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo... 131
TABLA 2. Etiología del hipotiroidismo adquirido.
1. Hipotiroidismo primario por afectación del tiroides

– Déficit de yodo
– Tiroiditis - Crónica autoinmune (aislada o asociada a otras patologías
autoinmunes)
- Aguda
- Subaguda o enfermedad de De Quervain
- Crónica leñosa o de Riedel
– Enfermedad tiroidea infiltrativa: sarcoidosis, histiocitosis, amiloidosis,
cistinosis
– Exposición a agentes bociógenos: antitiroideos, yoduros, litio, perclorato,
tiocianato, nitrato, salicilatos, sulfamidas, col, soja, mandioca, nabos,
brassicae, berzas, girasol
– Ablación iatrógena del tiroides: cirugía, radioterapia, yodo radioactivo
– Enfermedades mitocondriales
– Hemangioma
– Hipotiroidismo congénito de manifestación tardía
2. Hipotiroidismo central hipotálamo-hipofisario

– Cirugía o traumatismo o radioterapia en el área hipotálamo-hipofisaria
– Tumores hipofisarios (adenomas)
– Tumores cerebrales con afectación hipotálamo-hipofisaria
(craneofaringioma)
– Enfermedades infecciosas del SNC
– Enfermedades infiltrativas/enfermedades granulomatosas
– Accidentes vasculares
– Hipofisitis autoinmune
– Fármacos: hormona del crecimiento, dopamina, glucocorticoides, octreótido
– Hipotiroidismo congénito de manifestación tardía
Examen físico
• TA, FC.
• Macroglosia.
• Hernia umbilical.
• Fontanela anterior y posterior.
• Piel seca.
• Examen neurológico riguroso.
Pruebas que determinan el estado de hipofunción tiroidea
• TSH: piedra angular en la evaluación del estado funcional tiroideo ya
que es más sensible a las variaciones del estado tiroideo que la pro-
pia T4. Un aumento de la concentración sérica de TSH es un indica-
dor precoz y sensible de reserva tiroidea disminuida.
TABLA 3. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo.
Periodo neonatal: índice clínico de Letarte

– Problemas de alimentación: 1 punto
– Estreñimiento: 1 punto
– Inactividad: 1 punto
– Hernia umbilical: 1 punto
– Macroglosia: 1 punto
– Piel moteada: 1 punto
– Piel seca: 1,5 puntos
– Fontanela posterior mayor de 5 cm2: 1,5 puntos
– Facies típica: 3 puntos
Infancia y adolescencia
Trastornos del crecimiento y desarrollo físico
– Velocidad de crecimiento baja
– Talla baja
– Segmento superior/inferior aumentado (si es de larga evolución)
– Retraso variable de la edad ósea (marca la antigüedad del hipotiroidismo)
– Dentición retardada
Trastornos del desarrollo puberal
– Pubertad retrasada
– Pubertad adelantada
– Trastornos menstruales
Alteraciones neuropsíquicas
– Retraso mental (sólo en el hipotiroidismo congénito no tratado precozmente)
– Bajo rendimiento escolar
– Somnolencia
– Depresión
– Hipotonía, hiporreflexia, pseudohipertrofia muscular
Alteraciones cutáneas y del pelo
– Piel seca, fría, pálida, engrosada, carotinémica
– Edema de manos, cara, párpados y región pretibial
– Enrojecimiento malar
– Cutis marmorata
– Pelo ralo, quebradizo
– Alopecia de cejas o cuero cabelludo
Alteraciones digestivas y nutricionales
– Anorexia
– Oclusión intestinal
– Estreñimiento
– Sobrepeso
– Hipercolesterolemia
– Ascitis
.../...
TABLA 3. (Continuación) Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo.
Alteraciones cardiorrespiratorias
– Bradipnea, bradicardia
– Reducción de la capacidad de ventilación
– Derrames pleurales, derrames pericárdicos
– Alteraciones del electrocardiograma
– Hipotensión arterial
– Cardiomegalia
Otros síntomas
– Aumento del tamaño de la hipófisis (hipotiroidismo primario de larga
evolución)
– Intolerancia al frío
– Anemia
– Galactorrea
– Bocio en:
- Hipotirodismo por dishormonogénesis
- Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas
- Hipotirodismo congénito primario transitorio
- Hipotirodismo adquirido por déficit de yodo, exceso de yodo
- Tiroiditis
• T4 total: dado que la mayoría de la T4 total está ligada a proteínas hay

que medirla conjuntamente con la TBG (thyroxine binding globulin),
pues una elevación o disminución de la TBG dará lugar a resultados
erróneos de la T4 total, a pesar de estar el paciente eutiroideo con T4
libre normal.
• T3 total: su determinación tiene poco interés en el diagnóstico del
hipotiroidismo, excepto, en aquellas situaciones que cursan con alte-
ración en la conversión periférica de T4 en T3 (enfermedad no tiroi-
dea o síndrome de la T3 baja).
• TBG: no refleja el estado de función tiroidea y su determinación se
utiliza cuando se sospeche una alteración congénita o adquirida de
la misma.
• T4 libre: es el mejor indicador de la disponibilidad de hormonas tiroi-
deas para los tejidos periféricos ya que es independiente de la con-
centración de TBG, es fisiológicamente activa, regula la secreción de
TSH y su nivel se corresponde estrechamente con el estado tiroideo.
• T3 libre: útil en los estados hipertiroideos junto con T4 libre.
• rT3: la triyodotironina inversa es un producto secundario de la desyo-
dación de la T4 en la formación de T3, sin función fisiológica impor-
tante. Su concentración se correlaciona con la de T3, excepto en la
enfermedad no tiroidea con T3 baja en la que está aumentada.
Un estado de hipotiroidismo puede cursar con las siguientes altera-
ciones hormonales:
a) T4 libre baja con TSH alta: hipotiroidismo primario.

b) T4 libre baja con TSH normal: puede corresponder a un hipotiroidis-
mo central de origen hipotalámico o a una hipotiroxinemia del pre-
maturo.
c) T4 libre baja con TSH baja: hipotiroidismo central de origen hipofi-
sario.
d) T4 libre normal con TSH elevada: situación de hipotiroidismo prima-
rio compensado (subclínico), o puede corresponder a una hipertiro-
tropinemia transitoria del recién nacido.
e) T4 libre elevada con TSH normal o elevada: esta situación puede apa-
recer en el síndrome de resistencia generalizada a las hormonas tiroi-
deas.
f) El síndrome de “eutiroidismo sick o de la T3 baja” es una situación espe-
cial que acontece en pacientes críticos por enfermedad no tiroidea
que cursa analíticamente con niveles de T3 bajos, incremento de
rT3, niveles de T4 variables pero generalmente normales, TSH habi-
tualmente normal y eutiroidismo a nivel clínico.
En la figura 1 se presenta un algoritmo diagnóstico del hipotiroidis-
mo.
Pruebas que identifican el nivel de alteración del eje tiroideo

• TSH basal: es suficiente para el diagnóstico del hipotiroidismo prima-
rio ya que se encuentra fuertemente elevada. En el hipotiroidismo
central la TSH puede estar en el rango normal (hipotalámico) o dis-
minuida (hipofisario).
• Test de TRH: permite realizar el diagnóstico diferencial entre el hipoti-
roidismo secundario o hipofisario, en el que la TSH basal no se incre-
menta con el estímulo de TRH y el hipotiroidismo terciario o hipota-
lámico en el que la respuesta de la TSH al TRH es elevada y manteni-
da. Por otro lado, es útil para el diagnóstico diferencial entre adeno-
ma hipofisario (respuesta plana) del síndrome de resistencia genera-
lizada a hormonas hipofisarias (respuesta exagerada).
Protocolo
• T0=canalizar vía y extracción basal de TSH. Posteriormente, adminis-
tración intravenosa de TRH a la dosis de 5 µg/kg (máximo 200 µg) a
pasar en 90 segundos diluidos al medio con suero fisiológico.
• T1=a los 20 minutos, extracción venosa de TSH.
• T2=a los 60 minutos, extracción venosa de TSH.
• Contraindicada en pacientes hipertensos o con patología cardiovascu-
lar
• Durante la realización de la prueba pueden observarse los siguientes
efectos secundarios: rubefacción, urgencia miccional, dolor de cabe-
za, náuseas, sabor metálico.
HIPOTIROIDISMO: T4L, T4 total + TBG, TSH
T4L baja, T4 baja con TBG normal, T4L alta, T4 alta con TBG normal,
TSH basal TSH normal o elevada
TSH normal o disminuida TSH elevada SD de resistencia a las

hormonas tiroideas
Hipotiroidismo central Hipotiroidismo primario

Ectopia
Test de TRH Gammagrafía/ecografía
– + Agenesia
Secundario Terciario Tiroides in situ
Normal o bocio Disminuido

Ac antitiroideos Hipoplasia
Insensibilidad TSH
Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...
– – +
Dishormonogénesis Iatrógeno Tiroiditis
Déficit de yodo Figura 1.
Otros
Algoritmo diagnóstico del
hipotiroidismo.
135
Por otro lado, el test de TRH permite conocer la reserva funcional del
tiroides ya que, según los valores de las HT, el nivel de TSH y la respuesta
al test de TRH se habla de tres situaciones diferentes: a) eutiroidismo; b)
eutiroidismo con reserva funcional reducida: los niveles de T4 libre son
normales, la TSH basal es normal pero la respuesta de TSH al test de
TRH es elevada; c) hipotiroidismo subclínico: los niveles de T4 libre son
normales, la TSH basal está elevada y la respuesta al test de TRH es, igual-
mente, elevada.
Pruebas que orientan la etiología definitiva del hipotiroidismo

Disgenesias tiroideas
Son alteraciones en el desarrollo embrionario de la glándula tiroides.
Comprenden diferentes tipos: 1) agenesia o atireosis: falta completa de la
glándula tiroidea; 2) hipoplasia: reducción de tamaño de la glándula tiroi-
dea y visualización en la región anatómica normal; 3) disgenesia: reduc-
ción de tamaño y forma alterada de la glándula tiroidea; y 4) ectopia: loca-
lización anómala de la glándula tiroidea, siendo la más frecuente la loca-
lización sublingual.
Es la causa más frecuente de HC (80-90% de los hipotiroidismos pri-
marios permanentes). La etiopatogenia es multifactorial, interviniendo
factores genéticos, ambientales e inmunitarios. Existen factores de trans-
cripción específicos del tiroides que pueden desempeñar un papel impor-
tante en la etiopatogenia de estas alteraciones, entre ellos están los siguien-
tes genes: NKX2.1, NKX2.5, FOXE1 y PAX-8.
• La gammagrafía tiroidea se realiza con I123 o con Tc99 y sirve para deter-
minar la existencia o no de tiroides, conocer su forma, tamaño y loca-
lización.
• La ecografía tiroidea permite evaluar el tamaño, localización y carac-
terísticas de la glándula. En el recién nacido tiene limitaciones técni-
cas.
• El nivel sérico de tiroglobulina (TG) es un marcador de la presen-
cia o ausencia de tejido tiroideo, siendo un marcador más sensi-
ble que la propia gammagrafía. La concentración de TG se corre-
laciona con la cantidad de tejido tiroideo. Así, está muy dismi-
nuida o indetectable en la agenesias verdaderas, normal y/o ele-
vada en las ectopias, disminuida en las hipoplasias y elevada en
los HC transitorios.
En ocasiones, la gammagrafía no detecta tejido tiroideo existente (fal-
sas agenesias) que se pone de manifiesto por la TG y la ecografía. El diag-
nóstico de agenesia “gammagráfica” exige un diagnóstico diferencial que
incluye agenesia verdadera, defecto de captación de yodo, insensibili-
dad a la TSH, hipotiroidismo transitorio por exceso de yodo e hipotiroidis-
mo transitorio por paso de anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH
que impiden la captación del isótopo (Tabla 4).
TABLA 4. Diagnóstico diferencial de la agenesia gammagráfica.
Etiología Gammagrafía Ecografía Tiroglobulina

Agenesia Ausente Ausente No detectable
Defecto de captación Ausente Presente Elevada
Insensibilidad a la TSH Ausente Hipoplasia Normal o disminuida
Hipotiroidismo Ausente Presente Normal o disminuida
transitorio Ac bloqueantes
Hipotiroidismo transitorio Ausente Presente Normal o elevada
por exceso de yodo
Dishormonogénesis tiroidea
Son errores congénitos que producen un bloqueo total o parcial de
cualquiera de los procesos bioquímicos implicados en la síntesis y la secre-
ción de hormonas tiroideas. Constituyen el 20% de los hipotiroidismos
congénitos. Su expresión clínica es variable y, en la mayoría de los casos,
pero no siempre, el hipotiroidismo es ya detectable al nacimiento.
Defectos de captación y transporte de yodo

En la membrana basal del tirocito está localizado el cotransporta-
dor de sodio (Na) y yodo (I) o NIS, codificada por el gen SLC5A5 (NIS o sodium
iodide symporter). El gen que codifica esta proteína (NIS) se localiza en el
cromosoma 19q13 y sus mutaciones producen hipotiroidismo congénito
y bocio, con una expresión clínica variable en función de la ingesta de yodo,
siendo la captación de yodo nula o baja.
Insensibilidad a la acción de la TSH

Existen dos tipos de hipotiroidismos fenotípicamente diferentes. Uno,
por defectos en el receptor de la TSH, y otro por defectos en la proteína Gsα.
• Los defectos del receptor de TSH (14q31) clínicamente se expresan
como resistencias parciales a la acción de la TSH (hipertirotropine-
mias asintomáticas) hasta formas de hipotiroidismos congénitos con
hipoplasia tiroidea.
• Las mutaciones en heterocigosis de la proteína denominada GNAS1
(20q13) producen una reducción del 50% de la actividad funcional de la
proteína Gsα, y se asocian a pseudohipoparatiroidismo tipo Ia y Ic, con
resistencia, no sólo a la paratohormona (PTH), sino también a la TSH y
a otras hormonas. Los individuos afectos presentan obesidad, talla baja,
y alteraciones esqueléticas (osteodistrofia hereditaria de Albright).
Defectos en la organificación del yodo

Estos trastornos pueden ser debidos a un fallo en la enzima tiropero-
xidasa (TPO) o a un fallo en la generación de peróxido de hidrógeno.
• Defectos en la síntesis de TPO. El gen TPO, localizado en el cromoso-

ma 2 (2p12). Sus anomalías producen bocio e hipotiroidismo primario
de intensidad variable, siendo la incidencia de un caso por cada 40.000
RN.
• Defecto en el sistema generador de peróxido de hidrógeno (H2O2).
El peróxido de hidrógeno es un substrato imprescindible para la
actividad enzimática de la TPO participando, no sólo en la oxida-
ción previa del yodo, sino también en el posterior acoplamiento
entre yodotirosinas para formar hormonas tiroideas. Mutaciones
en la oxidasa tiroidea DUOX2 y DUOXA2 se asocian con fenotipo
heterogéneo de hipotiroidismo congénito permanente o transito-
rio.
Defectos en la síntesis de tiroglobulina

El gen de la tiroglobulina se localiza en el cromosoma 8q24. Clínica-
mente los pacientes presentan bocio que puede alcanzar grandes dimen-
siones y originar síntomas compresivos incluso desde el nacimiento e
hipotiroidismo congénito moderado o profundo. La captación de yodo se
encuentra elevada. En el test de descarga con perclorato no hay liberación
aumentada del radioyodo. Los niveles de tiroglobulina están bajos o en el
límite bajo de la normalidad.
Defectos de la desyodación de yodotirosinas

Los defectos de la desyodación producen una pérdida excesiva de yodo
por vía renal y un hipotiroidismo con bocio, cuya expresión clínica va a
depender del contenido de yodo en la dieta. Se ha identificado el gen deno-
minado DEHAL1 o SECISBP2, que codifica una proteína capaz de desyo-
dar MIT y DIT, responsable de la reutilización de yodo dentro de la glán-
dula tiroidea. Las mutaciones en homocigosis conducen a un hipotiroi-
dismo severo con bocio compresivo.
Defectos del transporte apical del yodo (pendrina)

El síndrome de Pendred es una enfermedad autosómica recesiva, que
asocia bocio, hipoacusia neurosensorial e hipotiroidismo. Su incidencia se
estima en 7,5-10 casos por cada 100.000 recién nacidos. El gen PDS (Pen-
DredSyndrome), cuya nomenclatura es el SLC26A4 (soluble carrer family
26, member 4) se expresa, fundamentalmente, en el tiroides y en la cóclea.
Clínicamente, los pacientes presentan bocio multinodular y diversos gra-
dos de hipotiroidismo (generalmente, formas leves). Existe una gran varia-
bilidad inter e intrafamiliar del fenotipo clínico. Los niveles de tiroglobu-
lina están elevados y el test de descarga con perclorato suele ser positivo
(descarga inapropiadamente elevada de yodo no incorporado a la tiroglo-
bulina, tras la administración de un competidor en su transporte activo
al tiroides), pero con actividad peroxidasa normal.
Dishormonogénesis
Disminuida Captación I123 Normal o aumentada
Insensibilidad TSH Defecto de captación Test de perclorato

Eco: hipoplasia o normal Eco: normal o bocio
TG baja Discrepancia gamma/eco
TSH elevada TG elevada
TSH bioensayo intacto Yodo saliva/suero <10
Gen TSHR DIT suero disminuido
Gen SLC545/NIS
+ – –
Defecto de organificación Defecto de TG Déficit de desyodasas

Eco: normal o bocio Eco: normal o bocio Eco: normal o bocio
TG elevada TG baja, normal o elevada TG elevada
LOMWIOD- Test TSH: +/- DIT suero elevado
DIT disminuido LOMWIOD ++ DIT orina elevado
Gen TPO Gen TG
Figura 2. Algoritmo diagnóstico de las dishomonogénesis.
Estudios funcionales tiroideos: diagnóstico diferencial de las

dishormonogénesis
En la figura 2 se presenta un algoritmo diagnóstico de las DH.
a) Captación tiroidea de yodo: está disminuida en la insensibilidad a la
TSH y en el defecto de captación de yodo, encontrándose normal o
aumentada en el resto de DH.
b) Estudio de la bioactividad de la TSH (in vitro): se realiza en casos de
insensibilidad a la TSH, para demostrar una TSH biológicamente nor-
mal.
c) Captación salivar de yodo y determinación del cociente saliva/plasma
de yodo: es útil en la identificación de los defectos de captación y trans-
porte de yodo. El defecto afecta también al transporte de yodo en la
glándula salivar por lo que, tras la administración de yodo, se objeti-
va una menor captación de yodo en las glándulas salivares (en los
sujetos normales, el cociente de yodo saliva/suero es de 20 mientras
que en esta DH es inferior a 10).
d) Test de descarga de perclorato: sirve para identificar los trastornos
de organificación intratiroidea de yodo. El test de perclorato se reali-
za tras haber administrado una dosis trazadora de yodo. Así, en el tras-
torno de la organificación del yodo, el tirocito capta yodo, pero es inca-
paz de unirlo a la TG de modo que aumenta la cantidad de yodo libre.
Seguidamente, al administrar perclorato (ion que compite con el yodo
e inhibe su transporte) aumenta más la cantidad de yodo libre intra-
tiroideo y se produce un escape o descarga masiva de yodo a la circu-
lación. El test se considera positivo cuando se produce una descarga

del 10% del yodo radioactivo total de la glándula medida en el momen-
to de la administración del perclorato. En los defectos totales, la
descarga es superior al 90% y, en los defectos parciales, superior al
20%.
e) Cuantificación de la tiroglobulina y test de TSH bovina: la TG está baja
en los déficit cuantitativos, y normal, o incluso elevada, en los déficit
cualitativos. El test de TSH bovina ayuda al diagnóstico diferencial
entre ambas entidades: tras la administración de TSH los niveles bajos
de TG no se incrementan en el déficit cuantitativo y sí lo hacen en el
déficit cualitativo.
f) Determinación de péptidos yodados de bajo peso molecular en orina
(LOMWIOD): la presencia de péptidos yodados de bajo peso molecu-
lar en orina indica que el yodo no se está incorporando a la TG (por
ausencia de la misma o por ser una proteína aberrante) y sí a otras
proteínas diferentes, generándose yodoproteínas anormales. Esta
prueba ayuda a identificar los defectos de TG.
g) Cuantificación de los niveles de DIT y MIT en orina y plasma: en el défi-
cit de desyodinasa la clave diagnóstica radica en demostrar una
pérdida elevada de yodo en forma de DIT y de MIT. Se administra
DIT marcada y se recoge la orina para poder demostrar una pérdida
incrementada de yodo en forma de DIT y/o MIT. En los pacientes con
este defecto existe un 80% de radioactividad de las yodotirosinas (MIT
y DIT) mientras que, en sujetos normales, existe menos del 5%. Tam-
bién se puede medir DIT en suero por RIA.
Hipotiroidismo por menor acción de las HT o de origen periférico

• El síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas (SRHT) es un cua-
dro producido por mutaciones del gen que codifica el receptor ß de
la T3 (THRB), causando una resistencia tisular a las acciones de las HT.
La enfermedad se hereda con carácter mendeliano autosómico domi-
nante y, se estima una incidencia aproximada de 1/10.000 recién naci-
dos.
– El SRHT cursa con una resistencia variable en los distintos tejidos
por lo que pueden coexistir en un paciente síntomas de hipotiroi-
dismo y de hipertiroidismo. Las principales manifestaciones clíni-
cas que pueden encontrarse son bocio, taquicardia, síndrome de
hiperactividad y déficit de atención, retraso mental, trastornos del
aprendizaje, talla baja, retraso de la maduración ósea y de la den-
tición, hipoacusia y densidad mineral ósea disminuida.
– El hallazgo esencial es la presencia de niveles altos de T4 libre y T3
libre en presencia de niveles normales o elevados de TSH (TSH no
inhibida como cabría esperar por el mecanismo de retroalimen-
tación) debido a una insensibilidad de la hipófisis a la T3. La admi-
nistración exógena de T3 en dosis progresivas no se acompaña de

una supresión de la respuesta de TSH al test de TRH ni de síntomas
de hipertiroidismo. El diagnóstico definitivo se confirmará median-
te el estudio molecular del gen del receptor de T3ß.
• Dentro de los hipotiroidismos periféricos, además del SRHT, se han
identificado recientemente dos nuevas situaciones:
– El defecto del transporte celular de HT por alteración del gen del
transportador de monocarboxilato tipo 8 (gen SLC16A2): cursa con
un cuadro de deterioro neurológico progresivo, ausencia de sínto-
mas de hipotiroidismo y nos encontraremos con T3 muy alta, rT3
baja, T4 disminuida o normal y, TSH ligeramente elevada o normal.
– Defecto de incorporación de selenocisteína a las deyodinasas (gen
SECISBP2): esta situación produce un cuadro de hipotiroidismo leve,
con niveles elevados de T4 libre, bajos de T3, normal o altos de rT3
y ligera elevación de la TSH.
Otras etiologías
Tiroiditis
• La presencia de hipotiroidismo primario, bocio y anticuerpos antiti-
roideos positivos debe hacer pensar en la tiroiditis linfocitaria cróni-
ca autoinmune, aunque, en algunas ocasiones, puede presentarse ini-
cialmente con un hipertiroidismo leve causado por liberación de hor-
monas tiroideas preformadas. La gammagrafía mostrará un patrón
de captación irregular, la ecografía demuestra habitualmente ausen-
cia de nódulos y ecogenicidad heterogénea.
• Las tiroiditis inflamatorias se acompañan de signos locales y sistémi-
cos de inflamación. Cursan con bocio difuso, función tiroidea varia-
ble (fases de hipertiroidismo e hipotiroidismo) con captación baja de
yodo marcado en la gammagrafía tiroidea.
• La tiroiditis aguda bacteriana es una infección aguda bacteriana del
tiroides que cursa con dolor local, enrojecimiento, disfagia, fiebre y
linfadenopatías locorregionales. Es excepcional en pediatría y, cuan-
do se presente, debemos descartar malformaciones congénitas aso-
ciadas (sinus piriforme comunicante, quistes braquiales, conducto
tirogloso).
Déficit de yodo
El déficit de yodo puede causar un amplio espectro de trastornos, algu-
nos de ellos subclínicos, que pueden afectar, sobre todo, a mujeres emba-
razadas, fetos y neonatos. El mecanismo fundamental de adaptación es el
aumento en la captación de yodo por la glándula; ello es consecuencia
de la hipersecreción de TSH que, a su vez, determinará la aparición de bocio.
El patrón periférico es de niveles normales o bajos de T4 libre, elevados de
TABLA 5. Necesidades de yodo.
Edad µg/día
Prematuros 30 µg/kg/día
0-6 años 90
6-12 años 120
>12 años y adultos 150
Embarazadas 200-290
Madres lactantes 200-290
TSH y normales o elevados de T3, con una elevación de la relación T3/T4. El

diagnóstico se realiza mediante la determinación de una yoduria inferior
a 50 microgramos/día o inferior a 50 microgramos/gramo de creatinina.
En la tabla 5 se presentan las necesidades de yodo por edades.
Iatrógeno
Bociógenas son aquellas sustancias capaces de producir experimen-
talmente bocio, ya que interfieren en una determinada fase de la síntesis
de hormonas tiroideas. Generalmente, por sí solas son incapaces de pro-
ducir bocio, pero desempeñan un papel importante como cofactores cuan-
do se suman a otros trastornos (déficit parcial de la biosíntesis hormonal,
deficitaria ingesta de yodo u otras enfermedades tiroideas). Así, el exceso
de yodo puede ocasionar un bocio esporádico al originar una inhibición
aguda de la organificación intratiroidea del yodo y un bloqueo de la libe-
ración de las hormonas tiroideas cuando falla el fenómeno de "escape".
Generalmente, ello ocurre en pacientes con una enfermedad de base tiroi-
dea. Una alta concentración de yodo suele encontrarse en medicamentos
del tipo de la amiodarona, espectorantes, mucolíticos, antisépticos loca-
les tipo povidona yodada y en contrastes radiológicos yodados. La radio-
terapia craneal y la ablación tiroidea, quirúrgica o por yodo radioactivo,
completan las causas de hipotiroidismo iatrógeno.
Estudios genético-moleculares en el hipotiroidismo

En la tabla 6 se presentan los hipotiroidismos con un defecto gené-
tico identificado.
Detección neonatal del hipotiroidismo congénito

• Se basa en la determinación de TSH en la prueba del talón a las 48-72
horas.
• En los RN prematuros, gemelos y en RN críticos se aconseja repetir la
muestra a las 2 semanas para descartar elevaciones tardías de la TSH.
• El nivel de corte es 10 µUI/ml; por debajo es normal, por encima de
25 µUI/ml se considera positivo y, entre 10 y 25, se aconseja realizar una
nueva muestra. El estudio de confirmación diagnóstica incluye: a)
anamnesis familiar (enfermedades tiroideas y autoinmunitarias) y

personal (gestación, ingesta de fármacos, exposición al yodo); b) cál-
culo del índice clínico de Letarte; c) niveles séricos de T4 libre, TSH, TG,
anticuerpos antitiroideos; d) gammagrafía tiroidea y ecografía; e) yodu-
ria; y f) radiografía de rodillas y cálculo de la superficie de la epífisis
distal del fémur (mm2) como indicador de la antigüedad del HC.
• A los 3 años se realiza una reevaluación diagnóstica para descartar
los HC transitorios. Se hace en todos los casos, excepto en las disge-
nesias tiroideas confirmadas. Se suspende la medicación durante 4
semanas y se reevalúa la función tiroidea.
• El método de la determinación de TSH no detecta los casos de HC cen-
tral ni los casos de hipotiroxinemia, frecuentes en RN de bajo peso, ni
los casos con elevación tardía de la TSH.
En la figura 3 se esquematiza el algoritmo diagnóstico del cribado
neonatal del HC primario.
4. TRATAMIENTO
El hipotiroidismo se trata con L-tiroxina (LT4) sódica sintética por vía
oral, con dosis única diaria, en ayunas, unos 30 minutos antes de la toma
de alimento para no interferir con su absorción. Las formas de presenta-
ción por vía oral son comprimidos y, para uso hospitalario, en forma de
gotas (1 gota = 5 µg). La absorción puede reducirse en diversas circuns-
tancias: ingesta de fórmulas infantiles que contienen soja o semilla de
algodón, nueces, procesos digestivos en los cuales se reduce la superficie
de absorción (intestino corto, cirrosis hepática) y uso de fármacos con-
comitantes (carbón activado, hidróxido de aluminio, colestiramina, sulfa-
to y gluconato ferroso, propranolol).
Hipotiroidismo primario congénito

El éxito del tratamiento del HC depende de iniciarlo precozmente,
administrar una dosis inicial adecuada y conseguir un correcto equilibrio
terapéutico. La dosis inicial adecuada en el RN es aquella que permite nor-
malizar y elevar el nivel de T4 (T4 total >10 µg/dl; T4 libre >1,5 ng/dl) lo más
rápidamente posible (1-2 semanas) y disminuir y normalizar el nivel de
TSH a 10 µU/ml en el primer mes. La dosis inicial oscila entre 10-15 µg/kg/día.
Posteriormente, la dosis de mantenimiento de LT4 varía en función de la
edad y la gravedad del hipotiroidismo (individualizar a cada paciente).
• Dosis orientativas (µg/kg/día): 0-1 mes: 10-15; 1-2 meses: 7-10; 3-5 meses:
4-7; 6-12 meses: 4-6; 1-2 años: 4-6; 3-7 años: 3-4; 7-10 años: 3-4; 10-12
años: 2-3; >12 años: 2.
• En el control clínico se buscan signos y síntomas sugerentes de infrado-
sificación o supradosificación e incluye la somatometría en cada visita,
control de la velocidad de crecimiento, evaluación anual de la edad ósea,
densidad mineral ósea y test psicométricos de desarrollo intelectual.
TABLA 6. Defectos genéticos asociados al hipotiroidismo. 144
Gen Localización Manifestaciones asociadas
Hipotiroidismo central
Déficit TSH TRHR 8q23
Déficit TSH βTSH 1p13
Déficit TSH combinado HESX1 3p21.2 Displasia septo-óptica
Déficit TSH, GH, PL POU1F1 3p11 Hipoplasia hipofisaria
Déficit TSH, GH, PL, LH-FSH, ACTH PROP1 5q Hipófisis tamaño variable
Déficit TSH, GH, PL, LH-FSH LHX3 9q34.3 Rígidez cervical
Déficit TSH, GH, PL, LH-FSH, ACTH LHX4 1q25 Silla turca pequeña, anomalías techo cerebelo
Hipotiroidismo primario
Disgenesias Agenesia FOXE1 9q22 Fisura palatina/atresia de coanas
Hipoplasia PAX8 2q12 Hipoplasia y ectopia de tiroides con HC severo
TSH-R 14q31 Hipoplasia tiroidea con HC
Ectopia NKX2.5 5q34 Ectopia y agenesia tiroidea, asociada a defectos cardiacos
Eutópicos NKX2.1 14q13 Distrés pulmonar/coreoatetosis
Dishormonogénesis Insensibilidad a la TSH TSHR 14q31 Hipertirotropinemia + hipoplasia tiroidea
GNAS1 20q13 Resistencia a TSH y/o osteodistrofia Albright
Defecto captación de yodo NIS 19p13 HC moderado a severo. Bocio eutiroideo
Defecto síntesis TG TG 8q24 Hipotiroidismo bociógeno severo o moderado
Desyodación de yodotirosinas DEHAL1 6q24 DIT y MIT elevadas en suero y orina
Defecto organificación de I TPO 2p25 HC severo
Defecto de generación de H2O2 DUOX2 15q15 HC de severidad variable + defecto organificación yodo
DUOXA2 15q.15 HC moderado y permanente con bocio
Síndrome Pendred SLC26A4 (PDS) 7q31 Sordera, bocio, hipotiroidismo moderado
Hipotiroidismo periférico
Síndrome resistencia a las HT THRB 3p23 Resistencia a hormonas tiroideas
Defecto del transporte celular de HT SLC16A2 Xq13 Síndrome neurológico
Defecto en el metabolismo de HT SECISBP2 9q22 Disminución de T3 e incremento de T4 y TSH
HC: hipotirodismo congénito; HT: hormonas tiroideas; TRH: receptor TRH; βTSH: subunidad βTSH; HESX1: homeobox gene expressed in ES cells; POUF1: homeobox gene expressed in es cells; PROP1:
Prophet of Pit1, paired-like homeodomain transcription factor; LHX3:LIM homeobox gene 3; LHX4: LIM homeobox gene 4; FOXE1 Forkhead box E1;; Pax8: Paired box gene 8; TSHR: receptor TSH; GNAS1:
guanine nucleotide binding protein (G protein) alfa stimulating activity polipeptide 1; NIS: solute carrier family 5 (sodium iodide symporter), member 5; SLC5A5, TG: tiroglobulina; TPO: tiroperoxidasa;
SLC26A4: solute carrier family 26 (sulfate transporter) member 4 (PDS pendrina); DEHAL1: iodotyrosine deiodinase; IYD; DUOX2: dual oxidase 2; DUOXA2: dual oxidase maturation factor 2; THR3B:
receptor β de las HT; SLC16A2: solute carrier family 16 (monocarboxylic acid transporters 8) member 2; SECISBP2: selenocysteine insertion sequence-binding protein 2.
Despistaje del hipotiroidismo congénito
TSH papel de filtro
TSH <10 mU/L TSH >10 mU/L
TSH 10-25 mU /L TSH >25 mUL
Determinación de Endocrinología pediátrica

TSH (papel filtro)
TSH y T4L séricas
TSH <10 mU/L TSH >10 mU/L Gammagrafía,
Normal ecografía, anticuerpos
antitiroideos
Yoduria
Inicio tratamiento
L-T4
Seguimiento Hipertirotropinemia TSH <10 mU/L

transitoria
Diagnóstico Continuar tratamiento

definitivo TSH >10 mU/L
L-T4. Reevaluación 3 años
Figura 3. Algoritmo diagnóstico del cribado neonatal para el hipotiroidismo congénito

primario.
• El control bioquímico consiste en la monitorización de los niveles de

T4 libre y TSH séricos. El primer control se recomienda realizarlo a
las 2 semanas de iniciado el tratamiento, el segundo control a las 4
semanas, cada 1-2 meses durante el primer semestre de vida, cada 2-
3 meses durante el segundo semestre, cada 3 meses hasta los 3 años
de edad, y cada 4 meses con posterioridad. Cuando se modifica la dosis
en un control, es conveniente realizar una nueva determinación ana-
lítica pasadas 4 semanas tras el cambio. Los cambios se suelen hacer
aumentando o disminuyendo 12,5 µg de LT4/día. Las dosis de LT4 reco-
mendadas son las que permiten mantener el nivel de T4 libre en la
mitad superior del rango normal (1,4-2,3 ng/dl) y de TSH entre 0,5 y
2,0 mU/L.
Hipotiroidismo primario adquirido

Suelen requerir menor dosis que los congénitos. Habrá que individua-
lizar cada paciente (1-2 µg/kg/día). Habitualmente, requieren seguimien-
to clínico semestral con determinación de función tiroidea.
Hipotiroidismo central
Requiere dosis menores que el hipotiroidismo primario. Se ha de admi-
nistrar la dosis necesaria para mantener los niveles séricos de T4 libre
en el rango de la normalidad de referencia.
Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas

La necesidad de iniciar el tratamiento depende de la severidad de los
síntomas asociados y en los casos de resistencia tisular compensada no es
preciso el tratamiento. De igual forma, habrá que valorar la clínica predo-
minante (hiper o hipotiroidismo). En muchos casos, bastará con controlar
la taquicardia con β-bloqueantes. Los niños que tienen reserva tiroidea
limitada, indicada por valores elevados de TSH, requieren tratamiento con
dosis suprafisiológicas de L-T4. Algunos pacientes, pueden beneficiarse de
la administración del análogo de T3, el ácido triyodotiroacético (Triac)
que tiene mayor afinidad para el TRβ, y también inhibe la secreción de TSH.
HIPERTIROIDISMO
Hipertiroidismo y tirotoxicosis son dos términos que tienen signifi-
cados diferentes: el primero hace referencia al aumento de síntesis de HT
por el tiroides y, el segundo, al conjunto de signos y síntomas clínicos que
se derivan de la presencia en sangre de cantidades excesivas de HT.
Se estima una incidencia anual de hipertiroidismo de alrededor de
1/100.000 en niños menores de 6 años y de 3/100.000 en niños menores
de 14 años. Es 20 veces menos frecuente en niños y adolescentes que en
adultos.
El 95% de los hipertiroidismos en pediatría son debidos a la enferme-
dad de Graves-Basedow (EGB), que tiene un pico de máxima incidencia
entre los 11 y los 15 años, siendo 3-5 más frecuente en la mujer y en fami-
lias con historia de enfermedades autoinmunes. Por orden de frecuencia,
las causas más frecuentes de hipertiroidismo en la infancia son EGB, fase
hipertiroidea de una tiroiditis autoinmune, adenoma hipersecretor hipo-
fisario y nódulo tiroideo hiperfuncionante. Finalmente, el hipertiroidismo
neonatal es relativamente infrecuente, representando menos del 1% de
los casos de hipertiroidismo infantil (apareciendo en menos del 2% de
hijos de madre con EGB durante el embarazo). En la tabla 7 se muestra
una clasificación etiológica del hipertiroidismo en función de la edad.
2. CLÍNICA
El hipertiroidismo en la infancia tiene un inicio clínico insidioso y se
manifiesta en un periodo de semanas o meses. En la tabla 8 se presentan
las manifestaciones clínicas por edades.
Anamnesis
• Familiar: antecedentes de patología tiroidea, autoinmunidad.
• Personal: embarazo, parto, periodo neonatal, pruebas metabólicas,
curva ponderoestatural, desarrollo psicomotor, enfermedades cróni-
cas autoinmunes, cambios del carácter, imposibilidad de conciliar el

sueño, sensación de palpitaciones, presencia de sudoración profusa,
ritmo deposicional, presencia de temblor, disminución de la atención
y del rendimiento escolar, posibilidad de ingesta de fármacos que con-
tengan yodo y/o ingesta de hormonas tiroideas.
Examen físico
• TA, FC.
• Exoftalmos (poco intenso y generalmente asimétrico).
• Examen neurológico riguroso (presencia de temblor en reposo).
Diagnóstico de exceso de hormonas tiroideas
• El hipertiroidismo primario cursa con T4 libre y/o T3 libre elevadas y
TSH baja. Una TSH indectectable es patognomónica de exceso de hor-
monas tiroideas y los nuevos ensayos ultrasensibles de TSH (sensibi-
lidad <0,05 mUI/ml) hacen casi innecesaria la realización de un test
de TRH (respuesta frenada de la TSH) que únicamente se realizará en
casos dudosos.
• Las alteraciones en las proteínas transportadoras de hormonas tiroide-
as (thyroxine binding globulin) pueden producir elevación de los niveles
de T4 total pero sin hipertiroidismo y con T4 libre normal. Entre las con-
diciones que aumentan los niveles de TBG se encuentran las siguientes:
embarazo, neonato, ingesta de estrógenos, anticonceptivos orales o de
opiáceos, porfiria aguda intermitente y hepatitis crónica activa. Entre
los fármacos que interfieren con las proteínas transportadoras inhibien-
do su unión a las hormonas tiroideas (T4 total baja con T4 libre elevada
y TSH normal o baja) se incluyen heparina, fenitoína, diazepam, antiin-
flamatorios no esteroideos, furosemida, carbamazepina y salicilatos.
• La hipertiroxinemia familiar disalbuminémica es una condición gené-
tica que asocia niveles elevados de albúmina con una elevada afini-
dad por la T4 por lo que los niveles de T4 total están elevados pero con
T4 libre y TSH normales.
Orientación etiológica
Enfermedad de Graves-Basedow (EGB)
• Es una afección de mecanismo autoinmune, que conlleva la produc-
ción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH (TSH-R o TSH-RAb).
La susceptibilidad a la enfermedad depende tanto de factores gené-
ticos como ambientales (estrés psíquico, tabaquismo, estrógenos e
infecciones). El 60% de los pacientes tienen antecedentes familia-
res de enfermedad tiroidea autoinmune.
TABLA 7. Etiología del hipertiroidismo/tirotoxicosis.
Hipertiroidismo en el neonato
Autoinmunitario
– Hijo de madre con enfermedad de Graves-Basedow
No autoinmunitario
– Mutación activadora del TSHR germinal (o somático) de carácter no familiar
– Mutación activadora del TSHR germinal de carácter familiar
– Mutación somática activadora de la subunidad Gsα: síndrome de McCune-Albright
– Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas de presentación precoz
Hipertiroidismo en el niño y el adolescente

Autoinmunitario
Enfermedad de Graves-Basedow
Tiroiditis-Hashitoxicosis
No autoinmunitario
Tiroiditis
– Tiroiditis subaguda
– Tiroiditis silente
– Tiroiditis supurativa aguda
– Tiroiditis inducida por radioterapia
Nódulo autónomo funcional
– Adenoma tóxico
– Bocio multinodular hiperfuncionante
– Adenoma hiperfuncional asociado al síndrome de McCune-Albright
– Carcinoma tiroideo hipefuncionante
Inducido por TSH
– Adenoma hipofisario productor de TSH
– Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas
Inducido por yodo (Jod-Basedow)
Inducido por la hCG (coriogonadotropina humana)
– Tirotoxicosis gestacional con hiperemesis gravídica
– Mola hidatiforme
– Coriocarcinoma
Tejido tiroideo ectópico
– Struma ovárico
– Carcinoma tiroideo folicular con metástasis funcionantes
Tirotoxicosis facticia
Terapia supresora
• Los niveles de T4 libre y T3 libre están elevados y la TSH, disminuida.

Frecuentemente se incrementan más los niveles de T3 libre que los
de T4 libre, y a veces presentan niveles elevados de T3 libre con T4 libre
normales (hipertiroidsmo por T3).
• Los anticuerpos estimulantes del tiroides (TSI) están presentes en el
90% de los casos; en el 10% restante también existen anticuerpos esti-
mulantes antirreceptor de TSH pero no pueden medirse con los ensa-
yos comerciales disponibles. Hay que reseñar que, en la gran mayoría
TABLA 8. Manifestaciones clínicas del hipertiroidismo.
Hipertiroidismo fetal
– Taquicardia >160 lpm en el 3er trimestre
– Aumento de los movimiento fetales
– Oligoamnios
– Escaso crecimiento fetal
– Tiromegalia y/o bocio
– Insuficiencia cardiaca
– Hydrops foetalis, muerte intrauterina
Hipertiroidismo neonatal
– Prematuridad, bajo peso
– Aspecto vivaz
– Tiromegalia y/o bocio
– Exoftalmus y afectación ocular
– Irritabilidad, hipersensibilidad, hiperactividad
– Craneosinostosis, microcefalia
– Temblor, sudoración, rubor, vasodilatación cutánea
– Disfunción gastrointestinal (vómitos, diarrea, pérdida de peso, apetito voraz)
– Cardiovascular (hipertensión, taquicardia, arritmias, insuficiencia cardiaca)
– Trombopenia
– Ictericia
– Hepatoesplenomegalia
– Linfadenopatía
– Síndrome de hiperviscosidad, excepcional
Hipertiroidismo en la infancia y adolescencia

– Trastornos de conducta, labilidad emocional, irritabilidad, ansiedad
– Menor atención, menor memoria, menor rendimiento escolar
– Sueño inquieto, insomnio
– Intolerancia al calor, sudoración, sofocos
– Rubor facial, flushing, hipertermia
– Aumento del apetito, pérdida de peso, aumento del ritmo deposicional
– Polaquiuria, incremento en la sensación de sed
– Fatiga fácil, intolerancia al ejercicio, disnea, debilidad muscular
– ROT vivos y exaltados, fasciculaciones en la lengua
– Taquicardia, palpitaciones, molestias precordiales
– Elevación de la tensión arterial, pulso lleno
– Temblor fino
– Aumento de la velocidad de crecimiento, aceleración de la edad ósea
– Bocio habitualmente difuso, no doloroso, homogéneo, con soplo y/o frémito
– Bocio nodular, asimétrico y doloroso en caso de tiroiditis o bocio
multinodular
– Incremento de la resorción ósea, tendencia a la osteoporosis
– Trastornos menstruales (oligomenorrea o amenorrea)
.../...
TABLA 8. (Continuación) Manifestaciones clínicas del hipertiroidismo.
– Manifestaciones oculares:
- Exoftalmus, proptosis
- Retraso del movimiento del párpado, retracción del párpado
- Mirada fija, movimientos oculares limitados
- Quemosis, inyección conjuntival
- Edema periorbitario, molestias oculares, diplopia
- Excepcionalmente aparece una oftalmopatía grave
– Dermopatía (mixedema pretibial) es muy poco frecuente
– Excepcionalmente, convulsiones, psicosis, coma
de los pacientes (90%), también se detectan anticuerpos antitiroglo-

bulina y antiperoxidasa (niveles más bajos que en las tiroiditis).
• Los niveles de TG están elevados. Únicamente, son de utilidad cuan-
do se quiere descartar una ingestión exógena de HT, en dónde la TG
estará normal o disminuida.
• La ecografía tiroidea tiene un valor diagnóstico limitado y, mostrará
en la mayoría de ocasiones, imágenes inespecíficas.
• No es necesaria la realización de una gammagrafía de forma ruti-
naria. Se considerará su realización en casos de bocio nodular o sos-
pecha de adenoma tóxico.
Tiroiditis linfocitaria autoinmune o enfermedad de Hashimoto

Comparte bases fisiopatológicas comunes con la EGB y el 5-10%
de los pacientes presentan una fase inicial de hipertiroidismo (hashito-
xicosis). Los mecanismos inmunitarios tienden a destruir o inhibir el
tiroides pero, en otras ocasiones, pueden estimularlo. No todas las for-
mas de tirotoxicosis asociada a una tiroiditis de Hashimoto son debidas
a un proceso de destrucción de la glándula y liberación de las HT prefor-
madas, en cuyo caso presentan captación gammagráfica disminuida,
sino que puede haber casos con captación isotópica aumentada e incre-
mento de la producción de HT debido a la presencia de áreas de tejido
tiroideo que está siendo estimulado por los TSI circulantes. El curso clí-
nico es transitorio y su duración, variable. Estos pacientes presentan una
importante elevación de los anticuerpos antitiroideos (antiperoxidasa
y antitiroglobulina), también de los TSI, pero menor que en la EGB, y nive-
les elevados de TG. La evolución hacia un hipotiroidismo confirmará el
diagnóstico.
Tiroiditis subaguda de De Quervain

Cursa con dolor y síntomas locales, existiendo antecedentes de infec-
ciones virales en las que hay afectación del estado general. La captación
gammagráfica está disminuida. Típicamente el hipertiroidismo es auto-

limitado, con una duración variable entre 2 y 6 semanas.
• Se han descrito tiroiditis inflamatorias inducidas por drogas como
amiodarona, litio, interferón e interleukina-2.
Adenoma tóxico
• Es raro en pediatría. La severidad del hipertiroidismo se asocia con
el tamaño del adenoma y es frecuente que se manifieste con una ele-
vación aislada de la T3 libre. En la ecografía tiroidea se visualiza un
nódulo hiperecogénico y, en la gammagrafía se aprecia una captación
nodular, con supresión del resto de tiroides.
• Excepcionalmente, un carcinoma tiroideo diferenciado folicular pue-
de cursar con hipertiroidismo y nódulo tiroideo.
• El bocio tóxico multinodular es propio de la edad adulta y represen-
ta la fase final de una enfermedad tiroidea previa. En la ecografía se
observarán múltiples nódulos que, en la gammagrafía, serán hiper-
captantes.
Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas

Puede cursar con un patrón hormonal muy semejante al adeno-
ma productor de TSH (T4 libre elevada con TSH normal o elevada) y sín-
tomas de hipertiroidisimo (fundamentalmente, cardiacos y neurológi-
cos).
Tumores hipofisarios productores de TSH

Son una causa excepcional de hipertiroidismo. Cursan con eleva-
ción de T4 libre y niveles de TSH paradójicamente normales o moderada-
mente elevados. El diagnóstico se fundamentará en un aumento relativo
de la subunidad glicoproteica hipofisaria de la TSH.
Hipertiroidismo inducido por yodo

• Se puede presentar tanto en áreas deficitarias como no. Es excep-
cional y se da en niños o adolescentes con una patología tiroidea sub-
yacente (EGB, bocio multinodular). Se planteará este cuadro clínico
cuando existan antecedentes de administración previa de contraste
yodados, en el curso del tratamiento con amiodarona (lleva un 37%
de yodo) o por ingesta de alimentos ricos en yodo. Los datos clínicos
de sospecha son bocio pequeño e hipertiroidismo leve con ausencia
de signos oculares. Presentan niveles elevados de T4 libre y normales
o discretamente elevados de T3, yoduria elevada y captación de radio-
yodo por la glándula baja o nula.
• La ingestión de hormonas tiroideas puede ser accidental o presentar-
se como un síndrome de Münchausen como signo de abuso infantil.
Se sospechará ante un hipertiroidismo con elevación aislada de T4
libre, T3 libre habitualmente normal o elevada, TSH frenada, TG dismi-

nuida (la hormona tiroidea no procede de la tiroglobulina endógena)
y captación baja en la gammagrafía.
Tejido tiroideo ectópico funcional

Es productor de un hipertiroidismo bioquímico con TG elevada. Pue-
de ser encontrado en estruma ovárico (teratoma ovárico con tejido tiroi-
deo funcional) y en las metástasis de carcinoma folicular tiroideo. Estas
dos situaciones se pondrán de manifiesto con la administración de yodo
marcado y captación a nivel ovárico y periférico, respectivamente. El hiper-
tiroidismo inducido por hCG (que tiene acción TSH like) se presenta en
mujeres embarazadas o ante la presencia de tumores embrionarios pro-
ductores de hCG.
Hipertiroidismo neonatal transitorio

• Ocurre en hijos de madres con EGB por una excesiva estimulación del
tiroides fetal por el paso transplacentario de TSI maternas. Para dar
síntomas, es preciso que la tasa de anticuerpos maternos estén 5 veces
por encima de lo normal.
• La sintomatología suele aparecer a las pocas horas de vida, pero pue-
de demorarse hasta 7-10 días cuando la función tiroidea del RN per-
manece suprimida por la medicación antitiroidea tomada por la
madre.
• Suele ser transitorio. La vida media de los anticuerpos estimulantes
maternos en el neonato es de aproximadamente 12 días, pero el estí-
mulo tiroideo puede mantenerse durante 3-12 semanas.
• El diagnóstico se basará en los antecedentes familiares, T4 libre ele-
vada con TSH frenada y elevación importante de los TSI.
Hipertiroidismo neonatal persistente

• Mutación activadora en el gen del receptor de TSH. Se distinguen dos
variantes: hipertiroidismo hereditario no autoinmune familiar y espo-
rádico.
• Las características clínicas principales son:
– Historia familiar de tireotoxicosis.
– Hipertiroidismo neonatal severo y persistente o hipertiroidismo
recurrente en la infancia.
– Bocio moderado y difuso.
– Ausencia de oftalmopatía tiroidea.
– Ausencia de anticuerpos antitiroideos.
– Recurrencia del hipertiroidismo después del tratamiento médico,
con radioyodo o con cirugía.
En la figura 4 se presenta un algoritmo diagnóstico de los hiperti-
roidismos.
4. TRATAMIENTO
Enfermedad de Graves-Basedow
El tratamiento de la EGB presenta tres opciones terapéuticas: antiti-
roideos orales (ATD), yodo radioactivo y cirugía. No existe unanimidad en
cuanto a qué tratamiento elegir ya que cada una de las opciones tiene
ventajas e inconvenientes.
Fármacos antitiroideos orales

• Es la forma de terapia inicial más frecuentemente utilizada en la edad
pediátrica, sobre todo en Europa.
• Los ATD orales son el carbimazol (y su metabolito, el metimazol) y el
propiltiouracilo (PTU).
• Bloquean la incorporación de yodo a los residuos de tirosina de la TG,
impidiendo la formación de T4 y T3. El PTU disminuye, además, la con-
versión periférica de T4 en T3. El efecto inhibitorio que producen es
reversible y se ha sugerido que el metimazol pueda tener un efecto
inmunosupresor modulando la autoinmunidad tiroidea. Hay que con-
siderar que los ATD no son un tratamiento curativo, sino que contro-
lan el hipertiroidismo hasta que éste revierte espontáneamente.
• Dosis de inicio del tratamiento: la dosis inicial de metimazol es de 0,5-
1 mg/kg/día en dos o tres tomas y la del PTU de 5-10 mg/kg/día en
tres tomas; se prefiere el uso del metimazol, ya que tiene menos efec-
tos secundarios y permite espaciar más las dosis al tener una vida
media más larga. La máxima respuesta se alcanza a las 4-6 semanas
ya que los ATD no interfieren en la captación de yodo por la glándu-
la ni en la eliminación al torrente sanguíneo de las hormonas forma-
das. Hasta entonces, el control de los síntomas ha de hacerse con β-
bloqueantes tipo propranolol a una dosis de 0,25 a 0,75 mg/kg/dosis
(cada 8-12 horas). Los efectos secundarios principales son hipoglu-
cemia y bradicardia. En pacientes con asma, insuficiencia cardiaca o
diabetes tipo 1, deben usarse β-bloqueantes cardioselectivos, como el
metoprolol o el atenolol.
Alcanzado el estado eutiroideo, tanto clínica como analíticamente, el
tratamiento de mantenimiento se realizará, en general, reduciendo
la dosis a la mitad o a dos terceras partes, en una sola dosis al día.
Se deben realizar revisiones frecuentes del paciente durante las pri-
meras 4-6 semanas hasta conseguir el estado eutiroideo y, posterior-
mente, cada 3 meses. En cada una de estas revisiones se valorará la
función tiroidea con la determinación de T3, T4 total y libre y de TSH.
La normalización de los niveles de T3 suele ser posterior a los de T4.
Los niveles de TSH suelen permanecer suprimidos durante varios
meses después de alcanzar el estado eutiroideo.
En general, el tratamiento debe mantenerse un tiempo mínimo de
2 años y, en la mayoría de los casos, será necesario prolongarlo has-
154
Hipertiroidismo: T4 libre y/o T3 libre elevadas
TSH: baja TSH: N o alta (bocio)
Ac. antitiroideos + Ac. antitiroideos – RMN normal RMN ++

(bocio) Test TRH ++ Test TRH –
TSI +++ TSI +/– Palpación/ecografía SRHT Adenoma

AAT +/– AAT +++ gen THR hipofisario
Enfermedad Hashitoxicosis
de Graves Bocio Nódulos No bocio
Tiroiditis Adenoma tóxico Tiroiditis facticia Inducido por yodo

bocio multinodular TG baja TG normal
Mutaciones activadoras Mutaciones GNAS

TSHR Sd. McCune-Albright
Figura 4.
hipertiroidismo.
ta que la glándula pierda su carácter hiperplásico. La suspensión del

tratamiento se realizará disminuyendo de manera gradual la medi-
cación.
• Efectos tóxicos de los fármacos antitiroideos: oscilan entre el 17% y el
30% en las distintas series. En general, en la edad pediátrica, los efec-
tos adversos son leves y no requieren retirada del tratamiento. Ocu-
rren en los 2-3 primeros meses del tratamiento. Los efectos secunda-
rios leves más comunes son la neutropenia transitoria y el exantema
urticariforme. Otras reacciones menores incluyen: náuseas, vómi-
tos, cefaleas, parestesias, artralgias, artritis y caída del cabello. La agra-
nulocitosis (neutrófilos inferiores a 250/mm3) es la reacción tóxica
más severa y se observa en 1/500 a 1/1.000 niños, y se produce en
las primeras semanas o meses del tratamiento acompañándose de
fiebre y odinofagia. Es preciso realizar el cese inmediato de la medi-
cación, utilizar antibioterapia y plantear otra alternativa de tratamien-
to.
• Remisión y recaídas: en la EG en la adolescencia el índice de remisión
con fármacos antitiroideos es, en general, bajo. Después de dos años
de tratamiento, el índice de remisión es del 25%, a los 4 años del 50%,
y a los 10 años, del 75% de los niños. La remisión en los niños prepúbe-
res se retrasa más en comparación con los púberes. La eficacia de los
fármacos antitiroideos parece estar inversamente relacionada con los
niveles de anticuerpos estimulantes del tiroides (TSAb). Obtenida la
remisión, la recidiva se produce entre un 3 a un 47% de los adolescen-
tes. La recaída es más alta cuanto más corto ha sido el periodo de tra-
tamiento. Después de suspender los fármacos antitiroideos, la reci-
diva puede tener lugar de manera precoz (algunas semanas o meses
después de la retirada de los fármacos), siendo el primer dato analí-
tico el incremento de los niveles de T3 con niveles normales de T4.
Yodo radioactivo
• Es un tratamiento simple, barato y con pocos efectos secundarios, que
asocia un alto nivel de curación (>90%).
• Consiste en la administración por vía oral de yodo radioactivo, gene-
ralmente I131 que, tras ser captado por el tiroides, produce la destruc-
ción de las células foliculares.
• Las principales indicaciones para la administración de radioyodo son:
la ineficacia de los fármacos antitiroideos para inducir la remisión per-
manente de la enfermedad, la necesidad de utilización de dosis altas
de antitiroideos de manera crónica, las reacciones de hipersensibili-
dad moderadas-severas de los fármacos y, el olvido de la medicación.
• Si el paciente estaba tomando ATD debe suspenderse su administra-
ción 3-5 días antes. La eficacia del tratamiento se produce a lo largo
de 6 a 18 semanas y en este tiempo puede ser necesario tratar los sín-
tomas con β-bloqueantes. Pasado ese tiempo, el paciente se hace euti-

roideo o hipotiroideo.
• La dosis a administrar depende de la edad, tamaño del tiroides y capa-
cidad de captación de yodo por el tiroides. En la actualidad se reco-
mienda el uso de dosis ablativas (250 a 300 µCi/g de tejido tiroi-
deo), que producen la destrucción tiroidea, desapareciendo el riesgo
posterior de cáncer de tiroides y asumiendo la posterior aparición de
un hipotiroidismo.
• El I131 está contraindicado durante la gestación y en la lactancia. Debe
evitarse su administración en niños menores de 5 años ante el mayor
riesgo teórico de inducir cáncer de tiroides u otras neoplasias cuan-
to menor es la edad del paciente.
• La respuesta es menor cuanto mayor sea el título de TSI, cuanto mayor
sea el tamaño del bocio y si se ha utilizado previamente PTU en lugar
de metimazol.
• Si falla un primer tratamiento, se puede dar una nueva dosis pasados
6 meses.
Efectos secundarios
• El hipotiroidismo es el efecto adverso más frecuente, ocurriendo en
el 20-40% de los niños después de un año de tratamiento y su inci-
dencia se incrementa del 2 al 3% por año, de manera que la mayoría
de los niños terminan siendo hipotiroideos.
• Tiroiditis inducida por la radiación: se produce en al menos el 1% de
los pacientes y suele desarrollarse en las primeras semanas des-
pués del tratamiento. Se manifiesta por dolor importante en la zona
tiroidea durante 2-3 semanas y puede acompañarse de exacerbación
del hipertiroidismo.
• Recurrencia del hipertiroidismo: suele ser secundario al crecimiento
del tiroides remanente en pacientes que permanecen eutiroideos por
el estímulo continuado de los anticuerpos estimulantes del tiroides.
• Alteración de la función paratiroidea: puede ser secundaria a la expo-
sición de las glándulas paratiroides a dosis significativas de radiación.
El hipoparatiroidismo es muy poco frecuente tras la administración
de I131 y suele ser transitorio.
• Incremento de riesgo de adenomas benignos del tiroides en adoles-
centes tratados con radioyodo, pero no de cáncer de tiroides. Este ries-
go es mayor en pacientes que reciben dosis menores de I131.
• La experiencia internacional acumulada hasta la actualidad no ha
demostrado un mayor riesgo de aparición de neoplasias (carcinoma
tiroideo o leucosis) ni un mayor riesgo de malformaciones congéni-
tas para la descendencia o de abortos espontáneos. Estos hallazgos
justifican que se utilicen dosis altas de I131 para el tratamiento de la
EG infantil.
Cirugía
• Consiste en la tiroidectomía total o casi total.
• Sus indicaciones serían la presencia de bocio grande con síntomas
locales, falta de respuesta a los ATD y renuncia a la administración de
I131, pacientes de corta edad (<5 años) que no responden a los ATD,
mujeres embarazadas con hipertiroidismo severo que no revierte con
ATD y, en casos de tirotoxicosis muy severas, con oftalmopatía impor-
tante.
• Antes de la cirugía, los pacientes son preparados con ATD durante 10-
15 días y β-bloqueantes. Opcionalmente, se puede administrar duran-
te 1-2 semanas yodo inorgánico para conseguir una mayor disminu-
ción de síntesis hormonal, disminuir la vascularidad glandular y faci-
litar la involución tiroidea (yoduro potásico o solución de Lugol).
• Los efectos secundarios pueden ser importantes (hipoparatiroidismo
transitorio o permanente, lesión del nervio recurrente, hipotiroidis-
mo, queloides), aunque, disminuyen significativamente en los cen-
tros con experiencia.
• La tasa de curación es mayor al 95%.
En resumen, inicialmente el tratamiento de la EG se realiza con fár-
macos antitiroideos durante un periodo prolongado (mínimo de 2 años),
con lo que se obtiene remisión en aproximadamente el 40% de los pacien-
tes. En caso de no remisión, se indicaría la cirugía si el bocio es grande o
hay oftalmopatía severa y, en los demás casos, realizaremos tratamiento
definitivo con I131, siendo el objetivo del tratamiento desde el principio la
ablación de la glándula tiroidea, y conseguir el hipotiroidismo, en gene-
ral, superior al 90%.
Tormenta tiroidea
• La crisis tirotóxica o tormenta tiroidea es muy rara en la infancia y
suele estar precipitada por cirugía, infecciones, retirada brusca de ATD,
mal cumplimiento del tratamiento médico o tras el uso de yodo radioac-
tivo (2-8 días) por liberación de hormona tiroidea preformada tras la
degeneración folicular tiroidea.
• Se presenta como un cuadro agudo de hipertiroidismo con fiebre,
sudoración profusa, diarrea profusa, hipertensión, taquicardia extre-
ma, agitación que puede llegar a convulsiones y coma.
• El tratamiento debe iniciarse en una Unidad de Cuidados Intensivos
ya que tiene una alta morbimortalidad. Además de las medidas gene-
rales (fluidoterapia, monitorización, antitérmicos, sedación, ventila-
ción si es necesario, y tratamiento del factor desencadenante), el tra-
tamiento se basa en la administración de ATD a dosis altas. Se prefie-
re el uso de PTU ya que, además de inhibir la síntesis de hormonas
tiroideas, bloquea la conversión de T4 en T3, a una dosis de 15-20
mg/kg/día, cada 6 horas, por vía oral o por SNG, con una dosis máxi-
ma de 1.200 mg/día. El metimazol se puede utilizar también a una

dosis de 0,8-1 mg/kg/día, cada 8 horas. Los ATD se pueden adminis-
trar por vía rectal si la vía oral está contraindicada.
• El yodo inorgánico inhibe el transporte y la organificación del yodo, y
bloquean la liberación de HT preformadas. Las soluciones yodadas
deben administrarse 1-2 horas después de la primera dosis de ATD. Se
puede utilizar la solución de Lugol (126 mg de yodo/ml, 1 gota supo-
ne aproximadamente 8 mg) a una dosis de 4-6 gotas cada 8 horas o
yoduro potásico (SSKI: 1.000 mg/ml, contiene 76,4% de yodo y 1 gota
equivale aproximadamente a 38 mg) a una dosis de 3 gotas cada 8
horas; se administra diluido en salino fisiológico por vía oral o rec-
tal. Alternativamente se puede administrar yoduro sódico por vía i.v.
a una dosis de 0,5 mg.
• Los β-bloqueantes actúan inhibiendo el sistema nervioso autónomo.
El propranolol se administra inicialmente i.v. a una dosis de 0,01 a
0,1 mg/kg/dosis (máximo 1 mg/dosis, en 10 minutos, cada 4 horas)
hasta conseguir que la FC se normalice, para luego pasar a vía oral a
una dosis de 0,5-2 mg/kg/día repartido en 3 o 4 dosis (la dosis para
un adolescente sería de 20-80 mg/cada 4 horas). Este fármaco no debe
usarse en caso de insuficiencia cardiaca ya que disminuyen el gasto
cardiaco. Además, el propranolol está contraindicado en asmáticos y
diabéticos (en estos casos se deberá utilizar β-bloqueantes cardiose-
lectivos).
• Los corticoides inhiben la liberación de hormonas tiroideas de la glán-
dula tiroides y disminuyen además su conversión periférica. Se pue-
de utilizar dexametasona (0,15 mg/kg/dosis cada 6 horas) o hidrocor-
tisona (2 mg/kg/dosis hasta 100 mg/8 horas) por vía i.v.
• Con el tratamiento médico se puede normalizar la función tiroidea
en 24-48 horas. Una vez estabilizado el paciente, se pueden suspen-
der los corticoides y la solución yodada, manteniendo el PTU y el pro-
pranolol.
Hipertiroidismo no autoinmune
El tratamiento de estos hipertiroidismos depende del trastorno cau-
sal. Es quirúrgico en los adenomas tiroideos tóxicos autónomos y en los
adenomas hipofisarios. El hipertiroidismo no autoinmune familiar por
mutación del R-TSH es subsidiario de ablación con radioyodo o de tiroi-
dectomía.
Hipertiroidismo neonatal
• El tratamiento del hipertiroidismo fetal consiste en la administración
a la madre de fármacos antitiroideos, preferentemente PTU (150-300
mg/día en tres dosis), buscando la dosis mínimamente eficaz para
mantener la frecuencia fetal por debajo de 160 lpm.
• El tratamiento del hipertiroidismo neonatal se realiza administran-

do metimazol (0,5-1 mg/kg/día) o PTU (5-10 mg/kg/día), ambos ini-
cialmente en tres dosis. Las soluciones yodadas son el tratamiento de
elección para disminuir rápidamente la liberación de hormonas tiroi-
deas por el bloqueo tiroideo que producen (efecto Wolff-Chaikoff). Se
administran al menos 1 hora después del uso de ATD. Se puede usar
solución de Lugol por vía oral, 1-3 gotas cada ocho horas. Si no se obtie-
ne respuesta suficiente en 24-36 horas, debe aumentarse el fárma-
co antitiroideo y la solución de Lugol en un 50%.
• En ocasiones es necesario administrar propranolol (1-2 mg/kg/día)
para disminuir la sintomatología cardiaca. Si existe insuficiencia car-
diaca instaurada, se suspenderá propranolol y se pautarán digoxina
y diuréticos.
• El tratamiento suele mantenerse 2-5 meses, en función de la evolu-
ción.
NÓDULO TIROIDEO Y CÁNCER DE TIROIDES
Los nódulos tiroideos (NT) son masas, generalmente de consistencia
firme, localizadas y diferenciadas del resto de la glándula tiroides. La inci-
dencia de NT en la infancia se sitúa entre el 1 y 1,5%. Su frecuencia aumen-
ta con la edad, sexo femenino, antecedente familiar de patología tiroidea,
enfermedad tiroidea previa, exposición previa a radiaciones y carencia de
yodo. Una clasificación etiológica de los NT se presentan en la tabla 9.
El hallazgo de un NT constituye un problema respecto a la actitud
terapéutica a seguir, porque puede ser la manifestación inicial de un cán-
cer de tiroides. Así, el riesgo de desarrollar un carcinoma tiroideo es 4 veces
mayor en el niño que en el adulto.
La incidencia de CT en los NT en niños es del 19,7-31% en función de
las series. La anamnesis y la exploración clínica ofrecen unos datos que
orientan, pero no aseguran, la malignidad de un NT (Tabla 10). Actualmen-
te se sabe que los NT, tradicionalmente considerados de bajo riesgo, pue-
den ser malignos, tal es el caso de los NT no palpables, lesiones quísti-
cas o de los NT en el contexto de bocio endémico o multinodular o con
hipertiroidismo.
El carcinoma diferenciado de tiroides (CT):
• Es la tercera neoplasia sólida más frecuente en la infancia y adoles-
cencia, con una incidencia anual de 1,75/100.000 y constituye el 0,5-
3% de todas las neoplasias en la infancia. A su vez, la glándula tiroi-
dea es una localización frecuente de segundo tumor en pacientes con
antecedentes personales de cáncer previo.
• La incidencia del CT por sexos es semejante por debajo de los 11 años
pero, en adolescentes, es más frecuente en la mujer.
TABLA 9. Clasificación etiológica de los NT.
Malignos
Tumores de origen epitelial Carcinoma papilar (75-80%)
Carcinoma folicular (10-15%)
Carcinoma anaplásico o indiferenciado (3-5%)
Carcinoma medular de tiroides
Otros Linfoma, sarcoma, histiocitoma, metástasis
Benignos
De origen tiroideo Quistes (coloide o hemorrágico)
Adenomas (papilares, foliculares)
Bocio multinodular
Tiroiditis (de Hashimoto o subaguda)
Hemiagenesia de tiroides
Absceso tiroideo
De origen no tiroideo Quistes branquiales
Quiste del conducto tirogloso
Nódulos linfáticos
Hemangiomas
Neurofribromas
Teratoma
Lipoma
TABLA 10. Signos y síntomas sospechosos de malignidad en un NT.

– Historia familiar de cáncer de tiroides y/o neoplasia endocrina múltiple tipo 2
– Historia previa de radiación cervical
– Historia previa de cáncer (tratamiento previo con radioterapia,
quimioterapia)
– Edad inferior a 20 años o superior a 60 años
– Sexo masculino con NT solitario
– NT mayor de 2-4 cm de diámetro
– NT de aparición reciente y crecimiento rápido y dolor
– NT de consistencia dura
– Presencia de adenopatías cervicales-locales
– Signos de compresión de estructuras vecinas (disfagia, disnea, ronquera o
parálisis de cuerdas vocales-laringoscopio)
– NT fijado a estructuras adyacentes o planos profundos
– NT con normofunción tiroidea
– Ausencia de captación en la gammagrafía (NT frío)
– Ausencia de respuesta al tratamiento con tiroxina (aumenta de tamaño)
– NT sólido o mixto en la ecografía
– Concentraciones elevadas de calcitonina
– Metástasis a distancia
• Entre los factores predisponentes para la aparición de CT destaca de

manera importante la exposición previa a radiaciones. El efecto onco-
génico de las radiaciones depende de la dosis y de la edad, siendo los
niños menores de 5 años más sensibles que el resto. Haber recibido

quimioterapia, también favorece la aparición de CT.
• Los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune tienen un mayor
riesgo de CT y se ha descrito en ellos la aparición de linfoma tiroideo.
• En las zonas no deficitarias de yodo, el CT papilar es la forma más fre-
cuente y en las áreas deficitarias es el CT folicular.
• También se involucran factores genéticos relacionados con la activa-
ción de protooncogenes y/o la inactivación de genes supresores y/o
sobreexpresión de factores estimuladores de la angiogénesis y/o
menor expresión de los factores inhibidores angiogénicos.
• El gen RET es un protooncogén (10q11) directamente relacionado con
el carcinoma medular de tiroides (CMT). El CMT, que comprenden el
5% de los cáncer de tiroides en la infancia puede presentarse de mane-
ra esporádica o hereditaria [como CMT familiar aislado o como CMT
asociado al síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2A
o 2B].
• El CT se hereda con mucha menos frecuencia que el CMT pero oca-
sionalmente (<5%) puede ir asociado a síndromes hereditarios, como
el complejo de Carney (enfermedad micronodular adrenocortical con
síndrome de Cushing, adenomas hipofisarios, lentiginosis, manchas
café con leche, nevus, mixomas), poliposis adenomatosa familiar y a
la enfermedad de Cowden (hamartomas y tumores benignos en la
piel, tumores de mama, polipos gastrointestinales y quistes de ova-
rio).
2. CLÍNICA
Con diferencia, la forma más frecuente de presentación del cáncer de
tiroides es la de un nódulo tiroideo. Otros signo de alarma pueden ser la
aparición de adenopatías próximas al tiroides o en zonas poco frecuen-
tes (zona supraclavicular, axilar).
En pacientes con patología tiroidea autoinmune es obligado realizar
ecografías seriadas y, ante la más mínima lesión sospechosa, realizar estu-
dio anatomopatológico.
A veces, podemos encontrar como hallazgo casual una metástasis
pulmonar de un cáncer de tiroides.
Anamnesis
• Familiar: antecedentes de patología tiroidea, autoinmunidad, neopla-
sias.
• Personal: patología tiroidea, cáncer, quimioterapia, radioterapia, expo-
sición a radiación, zona deficitaria de yodo, síndrome constitucional,
aparición de nódulo tiroideo (¿desde cuándo?), adenopatías no filia-
das, metástasis pulmonares.
Examen físico
• TA, FC.
• Palpación de tiroides: características del nódulo (tamaño, cuantía,
localización, consistencia, presencia de signos inflamatorios, vascula-
rización en la zona afecta y adherencia a planos profundos).
• Palpación de ganglios de cuello, axila y supraclaviculares.
• Palpación abdominal (otros tumores).
Función tiroidea y marcadores tumorales
• El CT cursa habitualmente con función tiroidea normal y hasta un
25% pueden tener anticuerpos antitiroideos positivos.
• La existencia de hipotiroidismo o hipertiroidismo en un bocio nodular
reduce considerablemente, aunque no elimina, la posibilidad de malig-
nidad.
• La TG puede estar elevada en el carcinoma papilar y folicular y tam-
bién en procesos benignos, como tiroiditis, EGB o bocio simple; por
ello, no tiene utilidad como diagnóstico, pero sí para el seguimiento
del CT tratado.
• Niveles elevados de calcitonina, en condiciones basales o tras estímu-
lo con pentagastrina son propios del CMT y su diagnóstico exige un
estudio genético molecular (gen RET, 10q11.2).
Ultrasonografía
• La ecografía en un paciente con NT tiene varias utilidades:
– Detectar la existencia de NT clínicamente inaparentes (nódulos
inferiores a 1 centímetro de diámetro).
– Conocer el tamaño y la posible afectación local de ganglios, vasos
y tráquea.
– Estudiar si ese nódulo asienta sobre una glándula sana o no, y si es
solitario o múltiple.
– Diferenciar si el nódulo es sólido, quístico, con contenido líquido que
produce una ecogenicidad homogénea, o mixto.
• Las lesiones quísticas o predominantemente quísticas, por lo gene-
ral, orientan hacia benignidad pero entre el 1 y el 7% son malignas.
Una lesión sólida tiene un riesgo mayor de malignidad, así como un
nódulo complejo parcialmente sólido. Existen una serie de datos
ecográficos que permiten establecer un mayor riesgo de maligni-
dad, pero no una certeza absoluta (Tabla 11). Así, el riesgo de CT no
es significativamente mayor en los nódulos solitarios que en el bocio
multinodular, ya sean palpables o no, y los criterios para decidir qué
NT puncionar deben ser ecográficos y no de tamaño o de dominan-
cia.
TABLA 11. Características ecográficas de benignidad o malignidad en un NT.
Signos ecográficos de benignidad Signos ecográficos de malignidad

Nódulo con halo sonolucente bien Nódulo con bordes irregulares, mal
delimitado y fino de 1-2 mm definidos, sin halo (indicativo de
(indicativo de cápsula) ausencia de cápsula)
Ecogenicidad homogénea Habitualmente hipoecogenicidad
(habitualmente normal o marcada, pero puede ser isoecoica,
hiperecogenicidad) con heterogeneidad
Calcificaciones periféricas groseras Microcalcificaciones punteadas
intranodulares
Flujo vascular intranodular no Hipervascularización intranodular
aumentado con aberrante disposición vascular
Hipervascularización periférica
Ausencia de crecimiento invasivo Extensión extratiroidea y crecimiento
invasivo
Más ancho que alto Más alto que ancho o redondeado
Gran componente quístico (imagen Sólido o mixto (sólido/quístico)
anecoica de pared fina, contorno
limpio y sombra acústica)
• El tamaño del nódulo no es predictivo de malignidad, ya que el CT no

es menos frecuente en nódulos pequeños. Por ello, el límite de 10-15
mm no es clínicamente válido como punto de corte de malignidad.
Gammagrafía tiroidea
• La administración de una dosis rastreadora I123 o de Tc99 permite cono-
cer la funcionalidad y autonomía de los nódulos y clasificarlos en tres
categorías:
– NT caliente o funcionante: cuando el nódulo atrapa el isótopo con
ausencia o disminución de la captación en el tejido paranodular.
Tiene una mínima incidencia de carcinoma.
– NT frío o hipofuncionante: cuando no capta el isótopo. Tiene un
riesgo de malignidad de hasta un 30%, especialmente si asienta en
una glándula normal. Hay que tener en cuenta que quistes, adeno-
mas, tiroiditis y bocios nodulares no tóxicos pueden aparecer tam-
bién como nódulos fríos.
– NT templado o indeterminado: cuando no se puede determinar la
funcionalidad. Tiene un riesgo de malignidad inferior a un 5%.
• Una limitación de la gammagrafía es que no puede detectar nódu-
los inferiores a 1 cm de diámetro. Igualmente, los nódulos que se loca-
lizan en la periferia, bien en la región anterior o posterior, pueden apa-
recer como calientes por la existencia de tejido tiroideo sano proxi-

mal, siendo realmente no funcionantes o fríos. En estos casos, será
necesario realizar una proyección oblicua.
Punción-aspiración con aguja fina

• La biopsia por punción-aspiración con aguja fina (PAAF) es una prue-
ba imprescindible en la evaluación del NT. Sus principales indicacio-
nes son:
– NT palpable.
– NT detectado incidentalmente mayor de 1,5 cm.
– NT detectado incidentalmente y menor de 1,5 cm que asocia sig-
nos ecográficos o clínicos sugestivos de malignidad. Si es <1,5 cm y
el paciente no presenta otros datos sospechosos de malignidad, la
conducta podría ser expectante con seguimiento ecográfico, si bien
estudios recientes indican que el riesgo de CT en los nódulos no
palpables no es diferente de los nódulos palpables.
• La rentabilidad de la PAAF es muy alta cuando el resultado es de malig-
nidad y en ese caso, la especificidad es casi del 100%.
• Las limitaciones de la PAAF vienen condicionadas por los resultados
falsos negativos, por la incapacidad para diferenciar un adenoma foli-
cular benigno de un carcinoma folicular bien diferenciado, cuando el
resultado no permite realizar un diagnóstico adecuado por errores en
la obtención de la muestra o cuando el resultado es indeterminado,
no pudiendo asegurar el diagnóstico de malignidad o de benignidad.
Con objeto de evitar falsos negativos, se recomienda la realización de
más de seis pases de aguja en distintas direcciones y obtener mues-
tra preferiblemente de la periferia. El éxito de la técnica depende
mucho de la experiencia del patólogo que la analiza. Se considera
aceptable una tasa de falsos negativos inferior o igual al 3%. Además,
la PAAF tiene el inconveniente de que puede inducir cambios histo-
lógicos estructurales agudos y crónicos que dificultan la interpreta-
ción de los resultados cuando se trata de PAAFs repetidas. El uso de
marcadores moleculares citológicos (determinación de la actividad
de la telomerasa o tinción de galectina-3) ha aumentado el rendi-
miento de la PAAF. En la actualidad se dispone de la punción guiada
por ecografía. Con esta técnica, los resultados indeterminados o no
diagnósticos se han reducido de un 15% a un 3-7%.
Otras pruebas
• Es obligado realizar una radiografía de tórax inicial ya que hasta un
5-20% de los CT pueden tener metástasis pulmonares.
• La TAC, RMN o el PET son útiles para detectar metástasis a distancia.
En resumen, en la figura 5 se expone el esquema diagnóstico y tera-
péutico del nódulo tiroideo en la infancia y adolescencia.
4. TRATAMIENTO
Nódulo tiroideo
El tratamiento del NT depende de la etiología. No obstante, en térmi-
nos generales, el tratamiento de elección del NT en la infancia es la resec-
ción quirúrgica, ya que, en relación a los adultos, el riesgo de malignidad
es más alto en niños, los resultados de la PAAF están menos contrastados,
la recurrencia de la enfermedad es más frecuente y no se conoce la evo-
lución natural del NT ni la seguridad del tratamiento no quirúrgico del NT
a largo plazo. Si se trata de un NT benigno, antes que una actitud expec-
tante, se prefiere realizar una nodulectomía o, en algunos casos, hemiti-
roidectomía. Cuando se trata de un quiste simple, la PAAF puede ser cura-
tiva, pero siempre requiere seguimiento.
Carcinoma diferenciado de tiroides

Cirugía
El tratamiento de elección es la tiroidectomía total con revisión de las
cadenas ganglionares y linfadenectomía si existen evidencias de afecta-
ción linfática. La realización de una linfadenectomía profiláctica del com-
partimento central es controvertida y dependerá de cada caso. En pacien-
tes de bajo riesgo y si el CT es monofocal y de pequeño tamaño, se pue-
de hacer tiroidectomía casi total en manos de un cirujano experto. Cuan-
do sea posible, debe conservarse la lámina posterior para preservar algu-
na glándula paratiroidea; si no es posible, se intentará realizar un auto-
trasplante de las paratiroides en la cara anterior del antebrazo.
Entre las complicaciones de la cirugía, destacan la hemorragia intrao-
peratoria, lesión del nervio laríngeo, parálisis facial, hipoparatiroidismo,
síndrome de Claude-Bernard-Horner, compromiso de la vía aérea y el hipo-
tiroidismo permanente.
El tratamiento supresivo de TSH se realiza con L-tiroxina (L-T4) oral a
las 24 horas de la tiroidectomía, con objeto de impedir la diseminación
precoz.
Rastreo corporal total (RCT)

Pretende descartar la presencia de metástasis a distancia y de restos
locales. El RCT exige una preparación previa para asegurar una TSH eleva-
da y una mejor captación. Tradicionalmente se solía suspender la tiroxi-
na durante 4-6 semanas antes del procedimiento, para facilitar la eleva-
ción de TSH y, secundariamente, mejorar la captación. Los días previos,
debe indicarse una dieta pobre en yodo (<50 µg/día).
En la actualidad, se puede realizar el RCT sin necesidad de suspender
el tratamiento sustitutivo, gracias a la TSH recombinante humana (Thyro-
gen®): los dos días previos se administra 0,9 mg/día i.m., el tercer día se
administra 1-5 mCi de I131 y, el quinto día, se realiza el RCT y la determina-
ción de TG. El uso de I131 en el RCT se ha relacionado con una menor efi-
166
Nódulo tiroideo
anamnesis familiar/personal/exploración
PAAF
Diagnóstica No diagnóstica
Normal Maligna Proliferación Bocio coloide Repunción

benigna sospechosa adenoma folicular degeneración quística eco dirigida
Seguimiento Cirugía Reaparición o Vaciamiento No diagnóstica

persistencia
Repunción Seguimiento Bajo riesgo Alto riesgo
Reaparición o Seguimiento Cirugía

persistencia
Repunción
Figura 5.
Cirugía Esquema diagnóstico-tera-
péutico del nódulo tiroideo.
cacia del tratamiento posterior con dosis ablativas de I131 (“stunning” tiroi-
deo) y por ello se prefiere realizar el RCT con I123.
Tratamiento con yodo radioactivo I131

Tiene por objetivo destruir los restos de tejido tiroideo y facilitar el
seguimiento mediante la monitorización de TG y el RCT diagnóstico. En
la actualidad, se indica su administración a todos los pacientes salvo aque-
llos de bajo riesgo (cirugía completa, variante no agresiva, unifocal <1 cm,
sin extensión extratiroidea y sin adenopatías ni metástasis). Se realiza
4-6 semanas tras la cirugía y debe realizarse sin tratamiento sustitutivo
previo, para asegurar una TSH elevada (>30). La dosis ablativa es de 100
mCi si la localización está sólo en tiroides, de 150 mCi si, además, existen
adenopatías regionales, y de 175 a 200 mCi si presentan metástasis pul-
monares, con el objeto de eliminar el resto de tejido tiroideo y las posibles
metástasis. La eficacia del I131 depende de cuatro factores: 1) la histología
del tumor; 2) la localización del tejido (sano o tumoral); 3) la dosis de yodo
administrada; y 4) la preparación del paciente (dieta pobre en yodo y con-
centración elevada de TSH).
La dosis acumulativa de riesgo es de 600 mCi y la dosis máxima es
de 1000 mCi. Entre los efectos secundarios a largo plazo destacan el ries-
go de leucemias, aplasia medular, carcinomas, afectación gonadal, sialo-
adenitis crónica y fibrosis pulmonar. El embarazo está contraindicado
durante un año posterior al tratamiento.
L-tiroxina
A continuación, se administrará una dosis sustitutiva de L-tiroxina
para frenar eficazmente la TSH, recomendándose mantener los niveles de
TSH por debajo de 0,1 mU/ml para los pacientes de alto riesgo (metásta-
sis o enfermedad residual) y niveles de TSH dentro de los límites norma-
les-bajos (0,3-2 mU/L) para los de bajo riesgo. Dosis supresoras de L-T4 a
largo plazo podrían producir osteoporosis y enfermedad cardiovascular
(hipertrofia ventricular izquierda).
Seguimiento
• Los controles posteriores se realizarán a los 6-12 meses, determinan-
do TSH, tiroglobulina, anticuerpos antitiroglobulina, Rx de tórax y
una ecografía de alta resolución del cuello. El objetivo del tratamien-
to es no presentar signos clínicos de enfermedad, estudios de ima-
gen negativos y unos niveles no detectables de tiroglobulina (basa-
les y tras estímulo). Además, debe realizarse una densitometría cada
2 años, y mantener unos niveles adecuados de calcio y vitamina D.
• La tiroglobulina es un marcador tumoral altamente sensible para
detectar la recurrencia local y las metástasis. Es imprescindible la
determinación de tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina, ya
que la presencia de éstos da lugar a falsos negativos. Valores eleva-

dos de tiroglobulina sugieren la suspensión del tratamiento con L-
tiroxina y realizar un rastreo corporal con I131.
• Si el rastreo es negativo y la tiroglobulina negativa, se realizarán nive-
les de tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina cada 6 meses y
ecografía de cuello de alta resolución anual.
• Si el rastreo es positivo y la tiroglobulina positiva (>2 ng/ml o por
encima del punto de corte institucional), se administrará una dosis
ablativa de I131 y, posteriormente, se realizarán determinaciones de
tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina cada 6 meses
• Si la tiroglobulina está entre 1-2 ng/ml, debe repetirse la TG y, si se
hace indetectable, indica remisión. Si permanecen estables existen
dos posibilidades; una, recomendar una dosis ablativa de I131 ajustada
a la superficie corporal (100 mCi) con un RCT posterior, y otra, consis-
tente en efectuar un seguimiento periódico del paciente con la reali-
zación de una PET con F-fluordesoxiglucosa (PET-FDG), para detectar
en los pacientes lesiones tumorales que no concentran radioyodo.
• En los pacientes con anticuerpos antitiroglobulina positivos, debe
hacerse RCT periódicamente (6-12 meses).
• Ante la sospecha de recidiva local, la ecografía de alta resolución acom-
pañada de la PAAF es el método de elección, ya que puede detectar
lesiones no palpables.
• En pacientes por debajo de 10 años, el planteamiento terapéutico es
más agresivo ya que presentan un mayor riesgo de recurrencia y de
mortalidad. El seguimiento incluiría la realización de RCT y niveles de
TG cada 6 meses en los primeros 18 meses y luego se espaciarán de
manera individualizada (1-2 años).
• Los pacientes con CT requieren un seguimiento de por vida.
Carcinoma medular de tiroides

Es un tumor neuroendocrino derivado de las células parafoliculares
(células C), capaces de secretar una serie de sustancias hormonales, como
la calcitonina y el antígeno carcinoembrionario (CEA), y otros péptidos,
cuya identificación en el tumor o en sangre periférica puede ser útil
para el diagnóstico y seguimiento. Representa el 5-10% de los tumores
tiroideos malignos. Atendiendo a la forma de presentación, se han des-
crito cuatro tipos de CM, siendo tres de ellos de carácter familiar.
Forma no familiar o esporádica

Es la más frecuente de las cuatro (70-80% del total). La presenta-
ción más habitual es el hallazgo de una masa en el cuello, que puede
ser un nódulo tiroideo único o múltiple, generalmente asintomático. El
diagnóstico es histopatológico, ya sea mediante el análisis de la PAAF o
de la pieza operatoria. Los niveles de calcitonina se encuentran eleva-
dos, y lo mismo ocurre con los del CEA. Se han identificado mutaciones en
el gen RET en aproximadamente el 25% de los CM esporádicos.
Forma familiar aislada

Es una entidad rara, que se hereda de forma autosómica dominante
y con frecuencia se presenta de forma más temprana que la esporádica.
Representa el 5-15% de los carcinomas medulares de tiroides hereditarios.
La neoplasia suele ser bilateral y multicéntrica, encontrándose asociada
a hiperplasia de células C. Se han descrito mutaciones en los codones 768,
804 y 806 del gen RET.
Formas familiares asociadas a otras alteraciones endocrinas

El CM puede formar parte de las formas de neoplasia endocrina múl-
tiple tipo 2 (véase capítulo 18). La presentación clínica es similar a la for-
ma esporádica.
• El protooncogén RET (10q11.2) codifica un receptor transmembrana
tipo tirosinquinasa, cuya estructura extracelular es rica en cisteína. El
gen se expresa en diversas líneas celulares neuronales, incluidas las
células C del tiroides. La mayoría de los autores consideran que debe
practicarse la tiroidectomía cuando se detecte la mutación del pro-
tooncogén RET, puesto que la concordancia entre la presencia de la
enfermedad y el estado de portador de la mutación es del 100%, por
lo que no hay falsos positivos en el estudio genético. En el MEN 2A,
las mutaciones más frecuentes se localizan en el codón 634. En el MEN
2B las mutaciones más frecuentes (más del 95%) se encuentran en el
codón 918. Según la Academia Americana de Tiroides se considera
paciente de muy alto riesgo a aquel con MEN 2B y mutaciones en los
codones 883, 918 o 922, precisando realizar tiroidectomía entre el mes
y los seis primeros meses de vida. Los pacientes con MEN 2A o CMFT
con mutaciones en los codones 611, 618, 620 y 634 se consideran de
alto riesgo y precisan realizar tiroidectomía total antes de los 5 años.
En los pacientes con otras mutaciones deberá individualizarse el tra-
tamiento quirúrgico, realizándolo antes de los 10 años.
• El tratamiento será la tiroidectomía total. Si existe afectación gan-
glionar se realizará la disección modificada de los ganglios del cuello.
En los pacientes con MEN 2A, antes de la cirugía tiroidea debe descar-
tarse la presencia de feocromocitoma y efectuar una adrenalectomía
bilateral; un 30% de estos enfermos tienen hiperparatiroidismo, por
lo que se practicará paratiroidectomía bilateral. El seguimiento tras
la cirugía implica la determinación periódica de calcitonina y CEA. Las
concentraciones elevadas indican persistencia del tumor o metás-
tasis a distancia, y es necesaria la utilización de técnicas de imagen
para plantear opciones terapéuticas adecuadas. Las elevaciones brus-
cas de CEA indicarán progresión de la enfermedad y un mal pronós-
tico. Respecto al pronóstico de este tipo de tumor, los pacientes con

la forma MEN 2A o forma familiar aislada tienen mejor pronóstico de
supervivencia que los pacientes con la forma MEN 2B o la forma espo-
rádica. La forma MEN 2B es la más agresiva del CM.
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capítulo 10
Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico:

hipocalcemia, hipercalcemia, hipofosforemia,
hiperfosforemia, raquitismo, osteoporosis
HIPOCALCEMIA
El calcio es el catión más abundante en el organismo y, aunque prác-
ticamente la totalidad del calcio corporal total (98%) se encuentra depo-
sitado en el tejido óseo, la fracción libre presente en los líquidos corpo-
rales desempeña un papel biológico relevante como cofactor enzimá-
tico en un gran número de procesos biológicos y actividades hormona-
les imprescindibles para mantener la integridad del organismo. La cal-
cemia está regulada con enorme precisión por la actividad de la hormo-
na paratiroidea (PTH) y de la vitamina D. Cuando disminuye el calcio
ionizado, las acciones concertadas de PTH y vitamina D incrementan la
absorción intestinal de calcio, la liberación de calcio del esqueleto y la
conservación renal del mineral. Las concentraciones normales de calcio
sérico en el recién nacido oscilan entre 7,6 mg/dl y 10,5 mg/dl (2,1-2,6
mmol/L) y en el lactante y niño mayor entre 9,0 y 10,5 mg/dl. Las con-
centraciones normales de calcio iónico entre 4,4 y 5,2 mg/dl (1,1 a 1,3
mmol/L).
2. CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia varían según la
edad del paciente, la causa y el tiempo de evolución de la misma. El cua-
dro clínico general determina fundamentalmente alteraciones neuro-
musculares, oculares, cardiacas y cutáneas (Tabla 1). Su intensidad es
variable y los síntomas pueden ser intermitentes. Habitualmente, los
síntomas suelen aparecer cuando el calcio iónico disminuye por deba-
jo de 2,5 mg/dl (0,63 mmol/L), equivalente a una calcemia inferior a 7,5
mg/dl.
La etiología de la hipocalcemia es amplia y se debe diferenciar entre
aquellas que se presentan en el periodo neonatal (Tabla 2) de las que se
manifiestan en el lactante y niño mayor (Tabla 3).
171
TABLA 1. Sintomatología clínica de la hipocalcemia.
Hipocalcemia aguda
1. Síntomas neuromusculares: temblores, hiperreflexia, parestesias, calambres,
contracturas musculares (espasmos carpopedales), crisis de tetania,
convulsiones focales o generalizadas, parada cardiorrespiratoria por espasmo
de la musculatura laríngea. En la tetania latente se pueden poner de
manifiesto la presencia del signo de Chvostek (al golpear suavemente el facial
por delante del conducto auditivo externo se produce la contracción de la
musculatura facial) y el signo de Trousseau (se produce el espasmo del carpo
después de producir isquemia del antebrazo, comprimiendo la circulación con
el manguito del esfingomanómetro durante tres minutos o menos)
Hipocalcemia crónica
1. Oculares: catarata subcapsular, edema de papila
2. Cutáneos: piel seca. Depilación de cejas. Fragilidad ungueal
3. Dentales: retraso aparición de la dentición. Hipoplasia de los dientes.
Dentina irregular. Alteraciones del esmalte. Caries
4. Circulatorios: intervalo QT alargado en el ECG. Insuficiencia cardiaca
5. Neurológicos: pseudotumor cerebral. Pérdida de memoria. Síndromes
regresivos. Signos psicóticos
6. Abdominal: abdominalgias, diarreas
TABLA 2. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia neonatal.
Hipocalcemia neonatal precoz

– Prematuridad y bajo peso
– Asfixia
– Hijos de madre diabética
– Hiperparatiroidismo materno
Hipocalcemia neonatal tardía (RN >72 horas)

– Déficit materno de vitamina D
– Iatrogenia (administración de bicarbonato, fosfato o furosemida,
transfusiones)
– Hipoparatiroidismo (asociado al S. de Di George y otros síndromes)
– Hipomagnesemia
– Alcalosis crónica
Anamnesis
• Historia actual: ¿desde cuándo presenta la clínica?, ¿ha presentado
pérdida de conciencia?, ¿cómo es la ingesta alimentaria?
• Antecedentes familiares: trastornos hereditarios del metabolismo fos-
fo-cálcico, raquitismo/osteomalacia.
Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia... 173
TABLA 3. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia del lactante-niño mayor.
Hipoparatirodismo
Síntesis o liberación disminuida de PTH
– Genéticos
- H. autosómica dominante, recesiva o ligada a X
- Síndrome HDR o Barakat (asociado a sordera y displasia renal, mutación
del gen GATA3)
- Síndrome de DiGeorge (aplasia o hipoplasia paratiroidea asociada a
defectos cardiacos, dismorfia facial, hipoplasia tímica, fisura palatina).
Deleción en el cromosoma 22q11.2
- Síndrome HRD o Sanjad-Sakati (asociado a retraso mental, facies
dismórfica y retardo severo de crecimiento). Mutación del gen TBCE
- Síndrome de Kenny-Caffey (fenotipo menos agresivo que HRD). Mutación
del gen TBCE
- Enfermedades mitocondriales:
1. S. Kearns-Sayre (oftalmoplejía, retinosis pigmentaria, ataxia y
cardiomiopatía)
2. S. MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes
vasculares)
3. Síndrome de déficit de proteína mitocondrial trifuncional (defecto de
oxidación de ácidos grasos, neuropatía periférica y retinopatía
pigmentaria)
– Autoinmunes
- Síndrome autoinmune poliglandular tipo 1 (APECED). Mutaciones gen
AIRE. Asociado a insuficiencia suprarrenal y candidiasis crónica recurrente
– Adquiridos
- Cirugía tiroidea o paratiroidea
- Talasemia mayor (depósito férrico)
- Enfermedad de Wilson (depósito cúprico)
- Sepsis gramnegativos, síndrome de shock tóxico, Sida)
Mutaciones del receptor-sensor del calcio (CaSR)
– Hipoparatiroidismo autosómico dominante: aunque algunos pacientes
inician la sintomatología clínica en el periodo neonatal, no es infrecuente
que permanezcan asintomáticos con grados moderados de hipocalcemia, y
que, en situaciones de estrés, como en los procesos febriles, manifiesten
convulsiones y crisis de tetania, y que sean falsamente etiquetados de estar
afectos de convulsiones febriles
Resistencia a la acción de la PTH (pseudohipoparatiroidismo)
– Tipo I: determinado por mutaciones del gen GNAS que codifica la subunidad
alfa de la proteína G acoplada al receptor de la PTH. En esta forma, la
síntesis de AMPc en respuesta a la PTH está disminuida
- Tipo Ia: herencia autosómica dominante. Está determinada por la
incapacidad de activar la actividad adenilciclasa tras la unión de la PTH a
su receptor. Presentan fenotipo característico de osteodistrofia
hereditaria de Albright (OHA) caracterizado por facies redondeada, cuello
corto, talla baja, obesidad, 4º y 5º metacarpianos cortos, calcificaciones
subcutáneas y retraso psicomotor. Puede estar presente resistencia a
otras hormonas acopladas a proteínas G (TSH, LH, FSH, LHRH)
.../...
TABLA 3. (Continuación) Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia del lactante-

niño mayor.
- Tipo Ib. Presentan hipocalcemia sin acompañarse de las anomalías

fenotípicas de OHA. La resistencia está confinada exclusivamente al
riñón
- Tipo Ic. Hace referencia a un grupo de mutaciones del gen GNAS que
afectan a la unión de la proteína G al receptor de PTH. Presentan fenotipo
idéntico al Ia
– Tipo II. No presentan fenotipo de OHA. Respuesta de AMPc urinario normal
o incluso elevado tras la administración de PTH. No es conocido el defecto
molecular
– Pseudopseudohipoparatiroidismo: presentan fenotipo OHA. La calcemia es
normal y no presentan resistencia del túbulo renal a la acción de la PTH
Hipovitaminosis D
– Estados carenciales: ingesta o absorción escasa de vitamina D o síntesis
disminuida por exposición solar insuficiente (véase más adelante
Raquitismo)
– Incremento catabolismo hepático de la vitamina D o de sus metabolitos
(anticonvulsivantes)
– Errores congénitos de la síntesis de los metabolitos de la vitamina D
- Raquitismo vitamino-D dependiente o tipo I. Determinado por
mutaciones del gen 1-hidroxilasa CYP27B1 que cataliza la síntesis de
calcitriol, el metabolito activo de la vitamina D
- Resistencia hereditaria a la vitamina D o tipo II. Mutaciones del gen
codificador del receptor de la vitamina
Hipomagnesemia
Hiperfosforemia
Miscelánea
Pancreatitis, administración i.v. de líquidos que contienen citratos, diuréticos,
enemas de fosfato e insuficiencia renal
• Antecedentes personales: embarazo, parto, problemas en el periodo

neonatal, raza, inmigración, posibilidad de desnutrición, fármacos.
Examen físico
• Peso, talla, velocidad de crecimiento, IMC.
• Describir fenotipo.
• Buscar calcificaciones subcutáneas.
• Palpar área tiroidea.
• Provocar signo de Trousseau/Chvostek.
• Desarrollo psicomotor.
Calcemia
En el plasma, el calcio está presente en tres formas (libre o ionizado,
unido a proteínas plasmáticas o formando complejos de unión con el citra-
to y fosfato) que mantienen el equilibrio dinámico. El calcio ionizado que,
aproximadamente, representa el 40-50% de la calcemia total, es la frac-
ción biológicamente activa y su determinación debe acompañar siempre
a la de la calcemia total. Dado que prácticamente el 45% del calcio san-
guíneo circula unido a proteínas plasmáticas, principalmente a la albú-
mina (80%); las variaciones en la concentración de la albúmina determi-
nan variaciones notables en la concentración del calcio sérico total sin
que por este motivo se produzcan cambios significativos en la concentra-
ción del calcio ionizado plasmático. En general, por la disminución de cada
gramo/dl de albúmina, la fracción de calcio unida a proteínas se reduce
en 0,8 mg/dl. Asimismo, la calcemia está influenciada por el pH sanguí-
neo; los estados de acidosis la incrementan, mientras que la alcalosis la
disminuye.
El descenso de las concentraciones de calcio iónico determina la
sintomatología clínica.
Fosforemia
Los niveles de fósforo sérico están sujetos a una regulación fisioló-
gica más laxa que los niveles de calcio. En contraposición al calcio, el fós-
foro presenta variaciones en relación al aporte y contenido del fósforo de
la dieta y presenta un ritmo circadiano. El fósforo circula, prácticamente
libre, en la sangre (85%) y está escasamente influenciado, por tanto, por
la concentración sérica de las proteínas plasmáticas. Las concentraciones
sanguíneas de fósforo son significativamente más altas en los primeros
años de la vida y disminuyen progresivamente con la edad. Los valores
medios normales en plasma en recién nacidos prematuros son de 7,9
mg/dl (2,6 mmol/L), en recién nacidos a término 6,1 mg/dl (2,0 mmol/L),
en niños y adolescentes, 4,6 mg/dl (1,5 mmol/L) y, en adultos, 3,5 mg/dl (1,1
mmol/L).
Magnesemia
Las concentraciones de magnesio en la infancia no difieren excesiva-
mente de los valores de los adultos, aunque, durante los dos primeros años
de la vid,a pueden estar ligeramente más elevadas. Los niveles normales
de magnesio en el suero oscilan entre 1,6 y 2,4 mg/dl (0,7-1,0 mmol/L).
Índice calcio urinario/creatinina

El cálculo de este índice permite estimar de forma indirecta la utili-
zación renal de calcio, y es de gran utilidad para monitorizar la respues-
ta al tratamiento de las enfermedades y estados que determinan hipo-
calcemia. En los recién nacidos y durante el primer año de vida, los valo-
res medios de este índice pueden llegar a superar el valor de 0,6. Después
del primer año de vida, se estima que un cociente superior a 0,2 incremen-
ta el riesgo de depósito de sales cálcicas en el tracto urinario o en el parén-
quima renal (nefrocalcinosis). Se aconseja efectuar esta determinación
en la primera micción de la mañana después del descanso nocturno y en
ayunas.
Índice de reabsorción tubular de fosfatos (RTP)

El riñón es prácticamente el único órgano por el cual el organismo
puede eliminar el exceso de fosfato. La fosfaturia es un parámetro de esca-
so valor diagnóstico ya que está en relación directa con la dieta, por ello
es preferible relacionar su cálculo con su aclaramiento renal, lo que per-
mite valorar indirectamente la acción fosfatúrica de la PTH. Es de difícil
interpretación cuando la fosforemia no es normal. El valor normal de RTP
es del 85-95%.
RTP = 100 x (1 - Por x Crs)

Ps x Cror
Hormonas calciotropas
Determinación de PTH plasmática
El principal problema metodológico de la determinación de PTH en
el suero humano es la heterogeneidad de formas circulantes y fragmen-
tos de la hormona que varían en relación a su actividad biológica e inmu-
norreactividad (PTH intacta o nativa, fragmentos aminoterminales, frag-
mentos carboxiterminales). La técnica más empleada para su dosifica-
ción es la PTH nativa o intacta, utilizando un método inmunorradiomé-
trico con doble anticuerpo. Los valores normales de niños y adolescentes
de edades comprendidas entre 2 y 18 años son de 15-60 pg/ml.
Determinación de los metabolitos de la vitamina D

La 25(OH) D2 (ergocalciferol) y 25(OH) D3 (calcidiol) son las principa-
les formas de almacenamiento y depósito de vitamina D en el organis-
mo. Estos compuestos precisan su conversión en metabolitos activos, y
especialmente en 1,25(OH)2 D, para ejercer sus efectos biológicos en los
tejidos diana. Las concentraciones plasmáticas de 25(OH) D2 y 25(OH)
D3 están primariamente determinadas por la exposición al sol y su apor-
te alimentario. En las regiones templadas del planeta las concentracio-
nes medias son de aproximadamente 30 ng/ml (rango, 10-50 ng/ml), aun-
que debe tenerse en cuenta variaciones estacionales, con concentracio-
nes más altas a final del verano y más bajas a final del invierno. Los valo-
res inferiores a 10 ng/ml (algunos autores sugieren una cifra inferior a 20
ng/ml) son indicativos de un estado deficitario de vitamina D. En niños
normales, la concentración plasmática de 1,25(OH)2 D está comprendida

entre 25-85 pg/ml, con niveles más altos en el lactante y adolescente, refle-
jo del incremento de las necesidades de absorción intestinal de minera-
les en estas épocas de crecimiento rápido. La concentración plasmática
de 1,25(OH)2 D no varía por la exposición solar.
Pruebas funcionales
El test de Ellsworth-Howard, que evalúa la respuesta obtenida en la
síntesis de AMPc en sangre y orina y la fosfaturia a la inyección de un
extracto de PTH, permite diferenciar el hipoparatiroidismo del pseudohi-
poparatiroidismo y los diferentes tipos de pseudohipoparatirodismo. Este
estudio está actualmente en desuso por el avance de la biología molecu-
lar en esta patología. El lector interesado en la metodología de este test
puede dirigirse a la edición previa de este manual.
Dosificación de la actividad de la proteína Gs eritrocitaria

De utilidad en el diagnóstico diferencial entre pseudohipoparati-
roidismo Ia, Ib y Ic. Clínicamente, el tipo Ib presenta fenotipo normal
con actividad enzimática normal. Los tipos Ia e Ic presentan fenotipo
Albright con múltiples resistencias hormonales, pero el pseudohipopa-
ratiroidismo Ia tiene una actividad de la proteína Gs eritrocitaria infe-
rior al 75%.
El algoritmo diagnóstico de la hipocalcemia se muestra en la figu-
ra 1.
1. En la evaluación de un paciente con hipocalcemia, en primer lugar, es
preciso confirmar la disminución de la fracción iónica de la calce-
mia y determinar la albúmina plasmática, especialmente en aquellos
pacientes que no presentan tetania. El descenso de la calcemia total
puede ser simplemente el reflejo de la reducción de la concentración
de proteínas séricas (pseudohipocalcemia). Los pacientes que mani-
fiestan hipoalbuminemia (malnutrición, hepatopatías, enteropatías
con pérdida de proteínas y síndrome nefrótico, entre otros) suelen pre-
sentar una disminución del calcio sérico total, sin desarrollar mani-
festaciones clínicas de hipocalcemia.
2. Siempre hay que tener en cuenta la posibilidad de que exista una
hipomagnesemia asociada, especialmente si la hipocalcemia no res-
ponde al tratamiento de forma adecuada.
3. Es recomendable, asimismo, determinar el índice de excreción urina-
rio de calcio que, en general, es bajo en la práctica totalidad de los
pacientes con hipocalcemia a excepción de los pacientes afectados
de hipocalcemia hipercalciúrica familiar.
4. Llegados a este punto, la determinación de las concentraciones plas-
máticas de PTH, del fósforo, de la creatinina y del 25(OH) D (Fig. 1) son
de gran utilidad para orientar el origen de la hipocalcemia. En la tabla
178
Hipocalcemia
Confirmar disminución fracción iónica
PTH
Baja Normal Alta
Magnesio Calcio orina alto Fósforo
Fósforo alto Fósforo bajo

MG++ Bajo MG++ Normal Hipocalcemia
hipocalciúrica familiar Creatinina 25 (OH)D
Hipomagnesemia Hipoparatiroidismo
Creatinina Creatinina 25(OH)D 25(OH)D
normal alta bajo normal
Pseudo Nefropatía 1,25 (OH)2D

Hipoparatiroidismo
Raquitismo carencial 1,25(OH)2D 1,25(OH)2D
S. malabsorción bajo alto
Hepatopatía
Raquitismo Raquitismo
Vit D sensible Vit D sensible
tipo I tipo II Figura 1.
Mutación Mutación
1α-hidroxilasa receptor Vit D Algoritmo diagnóstico de la
hipocalcemia.
TABLA 4. Diagnóstico diferencial del pseudohipoparatiroidismo.
Infusión
Resistencia Hetero- PTH
Fenotipo otras displasia ósea (respuesta Actividad Anomalía
Tipo Albright hormonas progresiva AMPc) Gsα molecular
PHP Ia Sí Múltiple Sí ↓ ↓ Mutación
heterocigosis
materna
gen GNAS
PHP Ib No TSH No ↓ Normal Pérdida de
o↓ metilación
materna del
exón A/B
gen GNAS
PHP Ic Sí Múltiple Sí ↓ Normal Mutación
heterocigosis
materna
gen GNAS
PHP II No No No ↑ ↓ ¿?
Pseudo- Sí No Sí Normal Normal Mutación
HipoP heterocigosis
paterna
gen GNAS
4 se muestra el diagnóstico diferencial del pseudohipoparatiroidis-

mo.
4. TRATAMIENTO
En el tratamiento de la hipocalcemia hay que considerar dos situa-
ciones claramente diferenciadas: la hipocalcemia aguda grave y la hipo-
calcemia crónica.
Hipocalcemia aguda
Sintomática (convulsiones, tremulación constante, hallazgos electro-
cardiográficos): bolo intravenoso de gluconato cálcico al 10% diluido al
medio con suero glucosado al 5%, preferentemente por vía venosa cen-
tral, a una dosis de 1-2 ml/kg de peso (1 ml = 8,5 mg de calcio elemento),
máximo 20 ml/bolo, o cloruro cálcico al 10% (1 ml = 27 mg calcio ele-
mento) a una dosis de 0,2 ml/kg, máximo 10 ml/bolo, a pasar lentamen-
te en 10 minutos con monitorización cardiaca. Puede repetirse este bolo
hasta que cese la clínica.
Una vez estabilizado el paciente, se recomienda una perfusión conti-
nua de gluconato cálcico al 10% en suero glucosado al 5% (en neonatos
al 10%) a la dosis de 40 mg/kg/día en neonatos y de 1.000 mg/m2/día pasa-

do el periodo neonatal, teniendo en cuenta, que el volumen de gluconato
cálcico al 10% no supere el 50% del volumen a administrar con suero glu-
cosado. Posteriormente, hay que intentar la administración de calcio vía
oral con una dosis de mantenimiento de 40-80 mg/kg de calcio elemen-
to e iniciar tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D: calcitriol
[1,25(OH)2D; Rocaltrol® 0,25 µg y 0,5 µg] a una dosis inicial de 1 µg/m2/día
(repartido en dos dosis) durante las primeras 48 horas para descender pro-
gresivamente a 0,25 µg/m2/día en función de la calcemia y calciuria.
Otra opción es la terapia con alfacalcidiol (1-OH-D, Etalpha® gotas; 1
ml = 20 gotas, 2 µg/ml, 1 gota = 0,1 µg), que es un análogo potente de la
vitamina D3 que en el hígado se convierte casi por completo y rápidamen-
te a calcitriol a dosis de 0,05 µg /kg/día en niños de menos de 20 kg de
peso y de 1 µg/día en adultos y niños de más de 20 kg de peso; de vida
media más larga, permite su administración en una única dosis diaria. En
ambos casos, es preciso ajustar e individualizar la dosis de vitamina D
según los niveles de calcio sérico y urinario que deben mantenerse en el
rango bajo de la normalidad para evitar el desarrollo de hipercalciuria,
nefrocalcinosis y litiasis renal. En presencia de hipercalcemia y de calciu-
ria superior a 4 mg/kg/día, debe suspenderse el tratamiento con meta-
bolitos activos de vitamina D y reinstaurarlos a dosis un 20% más bajas
cuando se haya normalizado la calcemia.
En situaciones de hipocalcemia resistentes al tratamiento, hay que
descartar hipomagnesemia. Si ésta se presenta, hay que administrar sul-
fato de magnesio al 50% a una dosis entre 25-50 mg/kg, a pasar lenta-
mente en 20-30 minutos, pudiéndose repetir cada 6 horas.
Hipocalcemia crónica
• Hipocalcemia leve: es suficiente la administración de suplementos
orales de calcio (dosis: 30-75 mg/kg/día de calcio elemento). El calcio
puede ser aportado en forma de carbonato cálcico, gluconato cálcico
o lactato cálcico, en dosis fraccionadas, administradas con las comi-
das para mejorar la absorción.
• Hipocalcemia moderada: además de suplementos orales de calcio, se
pautará tratamiento con calcitriol a la dosis de 0,02-0,04 µg/kg/día
repartidas en dos dosis o con alfacalcidiol a 0,05 µg/kg/día en una
dosis única diaria.
HIPERCALCEMIA
La hipercalcemia se define como la elevación mantenida de las de
concentraciones de calcemia por encima de 10,5-11,0 mg/dl o del calcio
iónico libre superiores a 1,35 mmol/L. El incremento de las concentracio-
TABLA 5. Sintomatología de la hipercalcemia.

– Gastrointestinal: estreñimiento, anorexia, náuseas y vómitos, pirosis
retroesternal, úlcera péptica, pancreatitis
– Renales: poliuria, nicturia, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis,
nefrolitiasis, insuficiencia renal
– Sistema nervioso central: letargia, apatía, fatiga, insomnio, depresión,
psicosis, estupor, coma, pérdida de memoria o de concentración, cefaleas
– Neuromuscular: hipotonía muscular, astenia
– Musculoesquelético: mialgias, artralgias, osteopenia, fracturas patológicas,
osteítis fibrosa quística
– Circulatorios: hipertensión arterial, palpitaciones, arritmia, alteración ECG:
onda T ancha e intervalo QT corto
– Somáticas: pérdida de peso, retraso de crecimiento
– Piel: prurito
nes plasmáticas del calcio iónico extracelular activa el receptor-sensor del

calcio, situado en la membrana de las células paratiroideas y determina
señales intracelulares que inhiben la síntesis y secreción de la PTH, de for-
ma que se reduce la reabsorción tubular renal del calcio filtrado, la absor-
ción intestinal de calcio (por disminución de la actividad 1-alfa hidroxi-
lasa renal que regula la síntesis de calcitriol) y la actividad de reabsorción
ósea en el tejido óseo. Este conjunto de acciones permiten, en condicio-
nes normales, la rápida normalización de las concentraciones plasmáti-
cas del calcio.
2. CLÍNICA
Los síntomas de hipercalcemia se describen en la tabla 5.
El diagnóstico de la hipercalcemia es, en general, difícil ya que la
sintomatología que determina es vaga y poco específica, siendo habitual
que se identifique de forma casual en una analítica sanguínea.
Las causas de hipercalcemia son muy numerosas y difieren amplia-
mente con relación a la edad de presentación, por lo que es aconsejable
diferenciar las causas que se manifiestan en el periodo neonatal (20%) de
las que se presentan en el niño mayor y adolescente (80%). En la tabla 6
se resumen las causas más frecuentes de hipercalcemia del recién naci-
do y del niño mayor y adolescente.
Anamnesis
• Historia previa: clínica asociada a hipercalcemia (asintomático, sínto-
mas leves, litiasis renal).
• Antecedentes familiares: patología de paratiroides, litiasis renal, MEN,
hipercalcemia idiopática.
• Antecedentes personales: patología crónica, fármacos.
TABLA 6. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia.
Recién nacido
1. Hipocalcemia materna
2. Disfunción paratiroidea
– Hiperparatiroidismo:
a. Hiperparatiroidismo neonatal severo (mutaciones inactivadoras en
homocigosis del receptor-sensor del calcio)
b. Hiperparatiroidismo secundario
– Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (forma más benigna por mutación
del receptor-sensor del calcio en heterocigosis)
– Condrodisplasia metafisaria de Jansen (mutaciones receptor PTH)
3. Trastornos relacionados con la vitamina D
– Hipercalcemia neonatal idiopática
– Intoxicación vitamina D
– Necrosis grasa subcutánea
4. Miscelánea
– Iatrogenia
– Síndrome de Williams
– Hipofosfatasia
– Hipofosforemia
– Síndrome pañal azul (malabsorción triptófano)
Lactante-niño mayor
1. Hiperparatiroidismo primario (PTH elevada)
– No familiar
- Adenoma único
- Adenomas múltiples
- Hiperplasia paratiroidea esporádica
- Carcinoma
- Síndromes paraneoplásicos (tumores no paratirodeos secretores de PTH)
– Familiar
- Adenomatosis paratiroidea familiar quística
- Neoplasias endocrinas múltiples (MEN) (autosómica dominante)
a) Tipo I (síndrome de Wermer)
b) Tipo IIA (síndrome de Sipple)
- Mutaciones gen del receptor-sensor del calcio: hipercalcemia
hipocalciúrica familiar (mutación heterocigota)
2. Hipercalcemia con PTH normal-baja
– Intoxicación vitamina D
– Hipercalcemia tumoral
– Necrosis grasa subcutánea
– Enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis)
Examen físico
• Peso.
• Talla.
• Velocidad de crecimiento.
• Palpación área del cuello.
Metabolismo fosfocálcico
Para el diagnóstico de la hipercalcemia, será de utilidad solicitar cal-
cio total, calcio iónico, fósforo, fosfatasa alcalina y PTH intacta. Así, el diag-
nóstico del hiperparatiroidismo primario se establece detectando un nivel
de PTH elevado. El fosfato sérico suele ser bajo, pero puede tener un valor
normal, especialmente si existe insuficiencia renal. Es frecuente una aci-
dosis metabólica hiperclorémica.
En los pacientes en los que se sospeche la posibilidad de hipercalce-
mia de origen tumoral, se debe determinar la proteína relacionada con la
PTH (PTHrP).
En los pacientes portadores de mutaciones en el gen que codifica el
receptor-sensor del calcio, las concentraciones plasmáticas de PTH son
inapropiadamente elevadas para las concentraciones de calcemia, dato
que nos permite diferenciar esta forma de hiperparatiroidismo de otras
etiologías de hipercalcemia.
Radiología
En la hipercalcemia secundaria a hiperparatirodismo, los signos radio-
lógicos más habituales son la presencia de erosiones subperiósticas en las
falanges, quistes solitarios o múltiples en la osteítis fibrosa y reabsorción
de la lámina dura de los alvéolos dentarios. En la bóveda craneal son fre-
cuentes los focos de rarefacción con aspecto granulado (cráneo en “sal y
pimienta”). Cuando la enfermedad está avanzada, puede observarse des-
mineralización ósea generalizada, fracturas patológicas y deformidades
esqueléticas.
Otras técnicas de imagen

La ecografía cervical de alta resolución, la resonancia magnética, la
tomografía computarizada y la gammagrafía con tecnecio99-sestamibi
son técnicas que permiten la localización de las glándulas paratiroideas
si se sospecha la existencia de hiperplasia o de un adenoma paratiroideo.
Si estas metodologías no ponen de relieve la existencia de estas lesiones,
puede plantearse la práctica de cateterismo venoso de los vasos tiroide-
os y mediastínicos para la determinación de PTH y la práctica de angio-
grafía digital.
Estudio del gen del receptor-sensor del calcio (CaSR)

La pérdida de función del gen CaSR hace que las células paratiroide-
as y renales pierdan sensibilidad a los niveles del calcio, de modo que per-
ciben un grado de hipercalcemia como normal. El hiperparatiroidismo
neonatal grave es consecuencia de mutaciones inactivadoras en homo-
cigosis del gen que codifica el receptor sensible al calcio y determina, en
los recién nacidos afectos, hipercalcemias severas y potencialmente leta-
les (14-20 mg/dl) junto a hipotonía grave, desmineralización ósea y retra-

so del crecimiento. Las mutaciones en heterocigosis son la causa de la
hipercalcemia hipocalciúrica familiar o hipercalcemia familiar benigna.
No suelen manifestar síntomas y se diagnostican de forma incidental.
Estudio de protooncogenes y genes supresores de oncogenes

Son causa del hiperparatiroidismo familiar aislado (gen PRAD1), del
síndrome de hiperparatiroidismo/tumor mandibular (gen HRPT2) y de los
síndromes de neoplasia endocrina múltiple: MEN1 (gen MEN1) y MEN2A
(protooncogén RET). Estos trastornos determinan el desarrollo de hiper-
plasia glandular de una o de varias glándulas paratiroideas (véase capí-
tulo 18).
En la evaluación del paciente con hipercalcemia, el elemento diagnós-
tico más importante es la determinación del índice de excreción de cal-
cio y la concentración plasmática de PTH. El algoritmo diagnóstico de la
hipercalcemia se muestra en la figura 2.
4. TRATAMIENTO
Tratamiento médico
La decisión de iniciar una actuación terapéutica activa va a estar estre-
chamente relacionada con la intensidad de la hipercalcemia, de las mani-
festaciones clínicas (cardiaca, gastrointestinal o del SNC) y de la causa
subyacente. Cuando la hipercalcemia es moderada y el paciente se encuen-
tra asintomático, es aconsejable diferir el tratamiento hasta que se haya
identificado su causa. Las concentraciones plasmáticas de calcio superio-
res a 14 mg/dl son una seria amenaza para la vida del paciente, por lo que
el tratamiento médico debe iniciarse sin demora, aun en ausencia de diag-
nóstico definitivo.
Primer escalón
Puesto que los pacientes con hipercalcemia presentan de forma inva-
riable depleción del volumen extracelular debido a la anorexia y la poliu-
ria mantenida, la primera medida a adoptar debe estar dirigida a conse-
guir la rehidratación del paciente, preferentemente con suero salino iso-
tónico al 0,9%, con un volumen de aporte que prácticamente doble las
necesidades basales de líquidos del paciente (3.000 ml/m2) durante las
primeras 24-48 horas. Esta medida inicial tiene como objeto restaurar el
volumen vascular, incrementar la filtración glomerular renal y conseguir
la dilución del calcio plasmático. Conseguida la expansión inicial del volu-
men vascular, es preciso iniciar la administración de diuréticos de asa,
como la furosemida a dosis de 1-2 mg/kg/dosis cada 4-6 horas, con obje-
to de, no sólo promover la eliminación urinaria de sodio y de calcio, sino
de prevenir la sobrecarga hídrica. Debe prestarse especial atención a la
posibilidad de que se produzcan desequilibrios electrolíticos, por lo que
Hipercalcemia
Calcio orina
Calcio orina baj o Calcio orina alto
PTH
Hipercalcemia
hipocalciúrica
familiar
Baja Alta
25(OH)D Fósforo Hiperparatiroidismo

primario
25(OH)D 25(OH)D Fósforo bajo
alto normal
Hipofosforemia
1,25 (OH)2D
Intoxicación
vitamina D
Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...
1,25 (OH)2D 1,25 (OH)2D

alto normal PTH-RP alto Neoplasia
Intoxicación vitamina D o PTH-RP

producción ectópica (linfoma, sarcoidosis) Otras causas:
PTH-RP bajo Hipertiroidismo (TSH)
Intoxicación vitamina A Figura 2.
Algoritmo diagnóstico de la
hipercalcemia.
185
es preciso monitorizar periódicamente las concentraciones plasmáticas

de Na+, K+, Cl- y Mg++ y plantear sus oportunas correcciones. En general, la
reducción de la calcemia en respuesta a este tratamiento es modesta
(puede oscilar entre 0,5 y 2 mg/dl), por lo que es preciso recurrir a otras
medidas terapéuticas.
Segundo escalón
Hay que considerar la administración de agentes con capacidad para
bloquear de forma efectiva la reabsorción del calcio depositado en el teji-
do óseo, como la calcitonina a dosis de 4-8 UI/kg cada 6-12 horas por vía
subcutánea o intramuscular, o los corticoides (metilprednisolona i.v. a 2
mg/kg/día) o mediante una combinación de ambos. El efecto hipocalcé-
mico de la calcitonina puede ser transitorio por el desarrollo de taquifila-
xia y desaparece al cabo de unos días, aunque sus efectos se pueden pro-
longar si se administra simultáneamente con corticoides. Entre los efec-
tos secundarios que se derivan del uso de la calcitonina se citan las náu-
seas, sensación de malestar y las erupciones cutáneas. Cobra especial inte-
rés el empleo de corticoides ante hipercalcemia secundaria al incre-
mento de la síntesis de vitamina D por activación de macrófagos como
ocurre en la sarcoidosis y en la necrosis del tejido celular subcutáneo.
Tercer escalón
Aunque en términos generales, estas medidas suelen ser eficaces y
suficientes para controlar la hipercalcemia, cuando se estime que la res-
puesta no ha sido la adecuada, se puede plantear la administración de
bifosfonatos, como el pamidronato (dosis única i.v. de 0,5 a 1 mg/kg en
infusión continua de 4-6 horas) o el etidronato (7,5 mg/kg/día). Existen
otras posibilidades terapéuticas en las que se tiene menor experiencia:
sales de fosfato por vía i.v. a dosis de 5-10 mg/kg cada 6 horas, de mitra-
micina (25 µg/kg i.v.) o finalmente de ketoconazol (disminuye las concen-
traciones plasmáticas de calcitriol) a dosis de 3-9 mg/kg/día en 3 dosis.
Cuarto escalón
En situaciones de especial gravedad, con insuficiencia renal o cardia-
ca o en caso de que el tratamiento no reduzca la calcemia por debajo de
14 mg/dl, se puede recurrir a la hemodiálisis o diálisis peritoneal con
dializados exentos de calcio. Esta maniobra puede determinar inestabili-
dad hemodinámica y cardiovascular, por lo que se debe efectuar bajo moni-
torización continua en un área de cuidados intensivos.
Tratamiento quirúrgico
En el hiperparatiroidismo primario está indicada la práctica de una
paratiroidectomía subtotal o total con autotrasplante heterotópico. Debe
tenerse en cuenta que pueden existir glándulas paratiroideas en situa-
ción ectópica (timo o mediastino), y que su número puede ser superior a

4 elementos en un pequeño porcentaje de casos. En el postoperatorio
inmediato, cerca del 30-40% de los pacientes pueden presentar hipocal-
cemia postquirúrgica que, en general, es transitoria y que puede atribuir-
se a la atrición tisular que determina el propio acto quirúrgico o a la exis-
tencia de un escaso tejido residual funcionante, siendo preciso adminis-
trar gluconato cálcico al 10% por vía endovenosa (1.000 mg/m2/día en per-
fusión continua) y efectuar controles seriados de calcemia. Si esta se pro-
longa por el depósito acelerado de calcio y fósforo en un tejido óseo muy
desmineralizado (síndrome del hueso hambriento o hungry bone), puede
ser preciso el tratamiento sustitutivo crónico con calcio y vitamina D. En
los niños con adenomas paratiroideos, debe practicarse la resección qui-
rúrgica de la glándula afecta. Debido a que la diferenciación visual ope-
ratoria de las glándulas paratiroideas normales o patológicas puede ser
muy dificultosa, se recomienda la práctica de biopsia intraoperatoria de
todas las glándulas.
HIPOFOSFOREMIA
La mayor parte del fósforo del organismo se encuentra depositado en
el hueso, en los cristales de hidroxiapatita. El fósforo extraóseo, el que se
localiza en el espacio extracelular, se encuentra en forma de fosfatos inor-
gánicos, mientras que el intracelular lo hace en forma de fosfatos orgáni-
cos y está contenido fundamentalmente en los ácidos nucleicos y en los
fosfolípidos. Sólo el 10% del fósforo sérico está unido a proteínas, por lo
que el 90% es ultrafiltrable.
La concentración plasmática de fósforo está determinada primaria-
mente por la capacidad del riñón para excretar el fósforo aportado por la
dieta. La excreción renal es tan eficiente en los sujetos normales que se
producen mínimas oscilaciones en sus concentraciones plasmáticas a pesar
de que se produzcan aportes importantes de fósforo (hasta 4.000 mg/día).
Esta respuesta está mediada en parte por la propia capacidad inhibidora
que ejerce la hiperfosforemia sobre la expresión y la síntesis de proteínas
cotransportadoras sodio-fosfato (NPT2a) en las células tubulares proxima-
les del riñón y, al incremento de la secreción de PTH, en respuesta a la dis-
minución de la concentración de calcio iónico secundaria a la formación
de complejos solubles de fosfato con el calcio en el plasma.
Los estados deficitarios de fósforo determinan el incremento de la
expresión génica y la síntesis de nuevas proteínas cotransportadoras en
las células tubulares proximales del túbulo renal, reduciendo a la mínima
expresión la excreción y la pérdida renal de fosfatos.
Los valores de normalidad de la fosforemia varían con la edad del niño
y disminuyen de forma progresiva desde el periodo neonatal (7-8 mg/dl)
TABLA 7. Diagnóstico diferencial de la hipofosforemia.
Redistribución del fosfato desde el espacio extracelular al intracelular

A. Incremento de la secreción de insulina, especialmente en las situaciones de
renutrición, en la correción de la cetoacidosis diabética
B. Alcalosis respiratoria aguda
C. Síndrome del hueso hambriento: tras paratiroidectomía
(hiperparatiroidismo) o tiroidectomía
Disminución absorción intestinal de fosfato

A. Ingesta deficitaria
B. Empleo de antiácidos que contienen aluminio o magnesio
C. Diarrea crónica. Esteatorrea
D. Déficit de vitamina D o resistencia a vitamina D
Incremento excreción renal

A. Hiperparatiroidismo primario o secundario
B. Raquitismo hipofosfatémico familiar (ver apartado de raquitismo)
C. Osteomalacia tumoral (tumores de origen mesenquimatoso, en especial el
hemangiopericitoma esclerosante, que produce hormonas con capacidad
fosfatúrica)
D. Síndrome de Fanconi
E. Enfermedades metabólicas: cistinosis, enfermedad de Wilson, intolerancia
hereditaria a la fructosa
F. Displasia fibrosa/S. McCune-Albright (producción excesiva de FGF23)
G. Otros: diuresis osmótica, uso acetazolamida, expansión volumen plasmático
hasta la edad adulta (2,5-3,5 mg/dl) y han sido expuestos previamente en

el apartado de hipocalcemia.
2. CLÍNICA
La hipofosforemia, por sí misma, sin depleción de fosfato y, sobre todo,
si es de corta duración, no tiene efectos nocivos. La hipofosforemia cróni-
ca y que se acompaña de déficit de fosfato puede originar tres cuadros
clínicos: osteopenia, miopatía proximal (sin alteración enzimática) y litia-
sis renal cálcica. En procesos de larga evolución y con estados muy defici-
tarios de fósforo pueden producirse alteraciones hematológicas (hemó-
lisis, plaquetopenia y disfunción leucocitaria) y rabdomiolisis.
En la tabla 7 se muestran las causas más frecuentes de hipofosfore-
mia.
El diagnóstico etiológico de la hipofosforemia suele establecerse sin
dificultades mediante una historia clínica bien estructurada y dirigida,
aunque puede ser el hallazgo casual de un estudio analítico sistemáti-

co. La metodología diagnóstica a utilizar va a estar determinada por la
sospecha etiológica, aunque la determinación del índice de reabsorción
tubular de fosfato en orina de 24 horas o el cálculo de la excreción frac-
cional de fosfato en una muestra aislada puede ser de gran utilidad
para orientar el diagnóstico (pérdida renal o disminución de la absorción
digestiva) (véase apartado del diagnóstico de la hipocalcemia).
4. TRATAMIENTO
La hipofosforemia, en términos generales, no traduce sintomatolo-
gía clínica aparente, a no ser que sus concentraciones plasmáticas sean
extremadamente bajas (inferiores a 2 mg/dl). La rabdomiolisis puede
manifestarse sólo cuando las concentraciones de fósforo son inferiores
a 1 mg/dl.
La suplementación con fosfatos debe plantearse en los pacientes con
síntomas o que presenten un defecto tubular renal que sea causa de pér-
dida renal de fosfatos crónica. La administración de fosfato por vía i.v. es
potencialmente peligrosa, ya que puede determinar la precipitación del cal-
cio y ocasionar hipocalcemia, insuficiencia renal y arritmias cardiacas. Las
dosis recomendadas son de 0,15 a 0,33 mmol/kg (5-10 mg/kg) cada 6 horas
(en caso de utilizar vía oral para evitar riesgos, la dosis será de 2 a 3
mmol/kg/día repartida cada 6 horas). El paciente debe seguir suplementa-
ción por vía oral cuando la fosforemia se haya incrementado por encima de
2-2,5 mg/dl.
HIPERFOSFOREMIA
La hiperfosforemia, por sí misma, no tiene repercusión clínica alguna.
Sin embargo, cuando es intensa, y más si su instauración es brusca, pro-
voca la formación de sales de fosfato cálcico, con su precipitación en los teji-
dos blandos y consumo de calcio. El resultado es la aparición de manifes-
taciones derivadas de la calcificación de partes blandas y de la hipocalce-
mia. Se considera que la precipitación se produce cuando el producto fos-
focálcico supera la cifra de 70 mg/dl. En la infancia se acepta que existe
hiperfosforemia cuando su concentración plasmática es superior a 8 mg/dl.
Debe tenerse en cuenta siempre la posibilidad de falsas hiperfosfore-
mias, como la debida a la hemólisis de la muestra de sangre, hiperlipemia
o hiperbilirrubinemia.
2. CLÍNICA
La calcificación ectópica puede ocurrir prácticamente en cualquier
lugar del organismo: pulmón, piel, ojos (“ojos rojos”), alrededor de las arti-
culaciones, vasos, corazón, músculo, cerebro y, desde luego, en el riñón.
TABLA 8. Diagnóstico diferencial de la hiperfosforemia.
Disminución de la excreción renal de fosfato

A. Insuficiencia renal
B. Incremento reabsorción tubular de fosfato:
- Hipoparatiroidismo
- Pseudohipoparatiroidismo
- Tratamiento con bifosfonatos
- Calcinosis familiar tumoral (H. autosómica recesiva. Mutaciones en el
gen GALNT3 o FGF-23)
Redistribución
A. Destrucción tisular:
- Síndrome de lisis tumoral (quimioterapia de linfomas y leucemias)
- Rabdomiolisis
B. Cetoacidosis diabética
C. Acidosis láctica
Aumento del aporte

A. Ingesta oral, aporte i.v. o rectal (enemas de fosfato en el tratamiento del
estreñimiento)
B. Intoxicación por vitamina D o A
La hipocalcemia brusca determinada por la entrada masiva de fosfato

en la sangre (rabdomiolisis, síndrome de lisis tumoral, enemas de fosfato)
puede aumentar la excitabilidad neuromuscular hasta producir tetania.
La hiperfosforemia puede deberse a disminución de la excreción renal
de fosfato, al aumento de su aporte o redistribución desde el comparti-
mento intracelular hacia el extracelular.
En la tabla 8 se muestran las causas más frecuentes de hiperfosfore-
mia.
La historia clínica y el examen físico orientan a establecer el origen
de la hiperfosforemia. Las determinaciones bioquímicas y hormonales
deben ir dirigidas a determinar la causa subyacente de la hiperfosfore-
mia.
4. TRATAMIENTO
Depende de su causa (aguda o crónica) y de que se asocie a insufi-
ciencia renal o no. En los procesos agudos, y si la función renal es normal,
debe forzarse la fosfaturia mediante la administración de suero salino,
aunque debe tenerse en cuenta que puede disminuir la calcemia por dilu-
ción. La excreción de fósforo puede incrementarse con la administación
de inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida (Ede-

mox®) (15 mg/kg cada 3-4 horas).
La hiperfosforemia crónica debe tratarse con restricción dietética
de fosfato y con quelantes intestinales de éste. Lo primero se consigue
limitando el aporte proteico y, lo segundo, con sales de aluminio, magne-
sio o calcio.
RAQUITISMO
El raquitismo es una enfermedad del esqueleto del niño en crecimien-
to. Es el resultado de una mineralización defectuosa del tejido óseo con
presencia excesiva de matriz ósea o tejido osteoide no mineralizado cuya
causa primaria es el déficit de vitamina D. Aunque el defecto de la mine-
ralización ósea afecta a todas las zonas de crecimiento óseo, las principa-
les manifestaciones clínicas guardan relación directa con el grado de afec-
tación y participación de los huesos largos del esqueleto.
La osificación del molde cartilaginoso preóseo precisa de la existencia
de unas concentraciones adecuadas y suficientes de calcio y fósforo para
constituir los cristales de hidroxiapatita, la fase mineral del tejido óseo. Por
tanto, todas aquellas situaciones que contribuyen a la carencia de uno u
otro elemento producen raquitismo, ya sea por falta de aporte, por defi-
ciente absorción digestiva, por pérdida renal excesiva o, finalmente, por
defectos en la síntesis o en la actividad de sus agentes hormonales regu-
ladores (Tabla 9). La alimentación aporta cantidades suficientes de calcio
y fósforo, siendo el raquitismo por carencia de estos elementos excepcio-
nal y, prácticamente, limitado a los recién nacidos prematuros, a los enfer-
mos sometidos a nutrición parenteral exclusiva y prolongada y en aque-
llas poblaciones sujetas a profundos desequilibrios alimentarios.
En el transcurso de los últimos años se ha observado un incremento
significativo de los casos de raquitismo carencial en niños y lactantes inmi-
grantes de piel oscura o de raza negra procedentes del norte de África o
del África subsahariana que siguen lactancia materna exclusiva y con
escasa exposición solar.
2. CLÍNICA
La afectación del esqueleto en el raquitismo es el origen de nume-
rosos signos clínicos comunes al conjunto de los raquitismos, que son la
traducción directa de los trastornos de la mineralización ósea. Junto a
éstos puede presentarse otro conjunto de manifestaciones clínicas que
son reveladoras de las profundas alteraciones del metabolismo fosfo-
cálcico con relación al músculo y el desarrollo de la dentición (Tabla 10).
El algoritmo del diagnóstico diferencial del raquitismo se muestra en
la figura 3.
TABLA 9. Clasificación etiopatogénica del raquitismo.
Raquitismo calciopénico
A. Raquitismo carencial: fundamentalmente por falta de exposición solar +/-
insuficiente aporte oral
B. Defectos de la absorción de vitamina D:
- Malabsorción de vitamina D secundaria a enfermedades
gastrointestinales: enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática,
enfermedad inflamatoria intestinal, resecciones extensas del intestino
delgado
C. Alteración de la hidroxilación hepática:
- Insuficiencia hepática crónica
- Enfermedad ósea inducida por anticonvulsivantes
D. Déficit nutricional de calcio
Raquitismos hipofosfatémicos (por déficit del organismo en fosfato)

A. Carencia de fosfato
B. Raquitismos hipofosfatémicos familiares:
- Raquitismo hipofosfatémico dominante ligado al cromosoma X
(mutación del gen PHEX)
- Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante [mutaciones en el
gen que codifica el factor de crecimiento fibroblástico 23e (FGF23)]
- Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo hipercalciuria
(mutaciones del gen SLC34a3 que determinan disfunción en la síntesis y
actividad del cotransportador sodio-fosfato tipo 2a)
- Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo sin hipercalciuria (gen
DMP1)
C. Hipofosforemia primaria con hipercalciuria y microglobinuria
D. Hipofosforemia tumor-dependiente
E. Hipofosforemia idiopática esporádica
Raquitismos por anomalías primarias del metabolismo de la vitamina D

A. Tipo I: déficit de 1-alfa-hidroxilasa
B. Tipo II: resistencia hereditaria al 1,25 (OH)2 D
Mixtos
A. Raquitismo de las tubulopatías
- Acidosis renales primitivas
- Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi
B. Insuficiencia renal crónica: osteodistrofia renal
En el raquitismo carencial, los hallazgos bioquímicos incluyen niveles
séricos de calcio disminuido o normal, hipofosfatemia, y un incremento
notable de la actividad de la fosfatasa alcalina. La elevación de esta enzi-
TABLA 10. Raquitismo carencial. Principales signos clínicos, radiológicos y biológicos.
Signos clínicos
– Signos óseos y dentales: nodulaciones epifiseales, rosario raquítico costal,
craneotabes (antes de los 6 meses de edad), deformidades óseas (tórax,
miembros inferiores), retardo erupción dentaria, defectos esmalte dental
– Signos respiratorios: bronconeumonías recurrentes, laringoespasmo
– Signos neuromusculares: hipotonía muscular, síndrome convulsivo
– Signos cardiacos: arritmias, miocardiopatías
Signos radiológicos
– Aspecto general: osteopenia, adelgazamiento de corticales, estrías de Looser-
Milkman
– Metáfisis: alargamiento en cúpula, aspecto roído y desflecado
– Epífisis: retraso en aparición de núcleos de osificación, núcleos epifisarios
pequeños y de límites irregulares
– Presencia de deformidades óseas: cráneo, tórax, miembros inferiores (coxa
vara, genu varo y valgo), tibias en sable
Signos biológicos
– Sangre:
- Aumento fosfatasas alcalinas
- Calcemia normal o disminuida
- Fosforemia normal o disminuida
- Niveles de 25(OH)D disminuidos (<10 ng/ml)
– Orina:
- Hipocalciuria
- Incremento hidroxiprolina
ma, en especial de su fracción ósea, es el reflejo del incremento de la acti-

vidad metabólica en el tejido óseo. La concentración plasmática de PTH
está siempre elevada y las concentraciones plasmáticas de 25(OH) D dis-
minuidas. Por el contrario, las concentraciones de 1,25(OH)2 D son prácti-
camente normales e, incluso, elevadas, siempre que los depósitos de su
sustrato, el 25(OH) D, sean adecuados. Como consecuencia del hiperpara-
tiroidismo puede existir, además de la pérdida de fosfatos, pérdida renal
de bicarbonato que condiciona la acidosis tubular proximal e hiperamino-
aciduria generalizada. En función de los datos clínicos y biológicos, se
han descrito tres fases evolutivas del raquitismo carencial (Tabla 11).
Radiología
La presencia de anomalías esqueléticas radiológicas traduce una
importante afectación del proceso de mineralización del tejido óseo y
habitualmente preceden a los signos clínicos. Las radiografías de la
epífisis distal del radio, del cúbito y de las rodillas son de gran utilidad
TABLA 11. Estadios evolutivos bioquímicos del raquitismo carencial.
Estadios I II III
Calcemia ↓ Normal ↓
Fosforemia Normal o ↓ ↓ ↓
Fosfatasas alcalinas ↑ ↑ ↑
Calciuria ↓ ↓ ↓
PTH ↑ ↑ ↑
25(OH)D ↓ ↓ ↓
1,25(OH)2D Normal o ↓ Normal o↓ ↓
para identificar los cambios más precoces. Las anomalías más caracte-
rísticas se localizan en las epífisis y metáfisis de los huesos largos. Se
aprecia un aumento en la distancia entre el extremo distal de cúbito y
radio y el carpo. El excesivo crecimiento del tejido óseo osteoide y la pro-
liferación e hipertrofia de la zona de maduración de los cartílagos de cre-
cimiento da lugar a una imagen en «copa de champán» o de «cúpula»
en las epífisis. Las bases metafisarias están ensanchadas con pérdida de
nitidez y con aspecto roído y desflecado. Los núcleos de osificación epi-
fisaria son irregulares e imprecisos y su aparición suele ser tardía. Los
defectos diafisarios sólo aparecen en las formas más evolucionadas de
la enfermedad apreciándose una disminución de la densidad ósea, con
adelgazamiento de las corticales. Asimismo, permiten valorar la impor-
tancia de las deformidades óseas: presencia de incurvaciones en las extre-
midades inferiores (genu valgo, genu varo o coxa vara) y la presencia de
fracturas óseas.
El algoritmo diagnóstico del raquitismo se muestra en la figura 3.
En la tabla 12 se muestra una aproximación bioquímica al diagnóstico
diferencial de los principales trastornos de la vitamina D y de la PTH.
4. TRATAMIENTO
Aporte de vitamina D
El tratamiento básico del raquitismo carencial es la vitamina D, pudien-
do utilizarse indistintamente la vitamina D2 o D3. Actualmente, se prefie-
re la administración de D3 (colecalciferol) por vía oral con dosis fracciona-
das. Se estima que, para restablecer los depósitos de vitamina D del orga-
nismo en los pacientes con raquitismo carencial, es precisa la administra-
ción de 100.000 UI a los recién nacidos y de 500.000 UI a los niños de más
de un año de edad. Para los recién nacidos se recomienda la administración
de 1.000 UI/día, para los lactantes de edad inferior a un año, 3.000 UI/día
y, para los niños de más de 1 año, 5.000 UI/día durante 3 meses. El trata-
Raquitismo
Radiología sugestiva
Aumento fosfatasas alcalinas
PTH
Alta Normal
Ca++↓ o N; P– ↓ o N Ca++ N; P– ↓
Raquitismo calciopénico Raquitismo hipofosfatémico
25 (OH) D Índice calciuria/creatinina
Normal Bajo Normal Alto

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...
Raquitismo Raquitismo – Raquitismo hipofosfatémico –Raquitismo hipofosfatémico

vitaminorresistente carencial hereditario recesivo con
ligado a X
– Raquitismo hipofosfatémico hipercalciuria
1,25 (OH)2D hereditario dominante sin
hipercalciuria
– Hipofosforemia tumor dep.
Bajo Alto
Figura 3.
Tipo I Tipo II
raquitismo.
195
TABLA 12. Diagnóstico diferencial de los trastornos más frecuentes de la vitamina

D y PTH.
Enfermedad Calcio Fósforo PTHi 25(OH)D 1,25(OH)2D

Raquitismo carencial ↓-N ↓ ↑ ↓ ↓-N-↑
Raquitismo pseudocarencial ↓ ↓ ↑ N ↓
tipo I
Raquitismo resistente tipo II ↓ ↓ ↑ N ↑
Raquitismo hipofosfatémico N ↓ N N ↓-N
ligado a X
Raquitismo hipofosfatémico N ↓ N N ↑
con hipercalciuria
Raquitismo tumoral N ↓ N N ↓
Hipoparatiroidismo ↓ ↑ ↓ N ↓-N
Pseudohipoparatiroidismo tipo I ↓ ↑ ↑ N ↓-N
Hiperparatiroidismo primario ↑ ↓ ↑ N N-↑
Intoxicación vitamina D ↑ N ↓ ↑ N-↑
Hipercalcemia enf. ↑ N ↓ N ↑
granulomatosas
miento con las formas activas de la vitamina D (calcitriol o alfacalcidiol)

sólo está indicado en caso de hipocalcemia, hasta que ésta remonte. La apa-
rición de los primeros signos de recalcificación metafisaria acontece entre
2 y 3 semanas, aunque la regresión de las deformidades esqueléticas pue-
de demorarse algunos años. La administración de dosis masivas de vitami-
na D, entre 200.000 y 600.000 UI, en dosis única o repartida en dos o cua-
tro dosis, con intervalos de días a semanas, es una alternativa a conside-
rar cuando existan dudas razonables sobre su adecuado cumplimiento.
Aporte de calcio
En las formas con desmineralización importante e hipocalcemia mode-
rada, es aconsejable asociar al tratamiento vitamínico un suplemento de
calcio de 500 a 1.000 mg de calcio elemento y día, fraccionado en cuatro
tomas durante la fase inicial del tratamiento (1-2 semanas) o hasta la nor-
malización de la calcemia y de la actividad de las fosfatasas alcalinas. Tras
esta fase debe asegurarse una dieta equilibrada con un aporte de calcio
de 500 a 700 mg/día a través de productos lácteos. Sin este suplemento
puede producirse un descenso de la calcemia por la fijación rápida del cal-
cio al hueso por el efecto de la vitamina D suministrada. En caso de hipo-
calcemia severa, la suplementación de calcio debe ser de obligado cum-
plimiento y administrada de forma continua por vía endovenosa con glu-
conato cálcico 10% a dosis de 1.000 mg/m2/día (véase tratamiento hipo-

calcemia).
OSTEOPOROSIS
El crecimiento y la mineralización del esqueleto óseo es un proceso que
se inicia durante el desarrollo fetal y continúa a ritmos diferentes, durante
la infancia y adolescencia, hasta la tercera década de la vida, 20-25 años de
edad, momento en el que se alcanza el pico máximo de masa ósea.
Factores genéticos, nutricionales, hormonales y estilos de vida desem-
peñan un papel determinante en la mineralización del esqueleto. En con-
secuencia, las patologías crónicas que afecten a estos factores durante la
infancia y adolescencia pueden ser condicionantes de una deficiente o
insuficiente mineralización ósea y, ser responsables de estados de osteo-
penia que incrementen el riesgo de desarrollar patología osteoporótica
en edades tempranas o tardías de la vida.
La osteoporosis ha sido definida por la OMS como una enfermedad
esquelética sistémica caracterizada por una disminución de la masa ósea
y un deterioro de la arquitectura microscópica del tejido óseo que incre-
menta la fragilidad ósea y la susceptibilidad a padecer fracturas óseas. En
poblaciones adultas, la osteoporosis se define, desde un punto de vista
clínico, con relación al valor de la densidad ósea (DMO) obtenida median-
te densitometría radiológica de doble energía (DEXA), ya que esta meto-
dología ha demostrado una gran fiabilidad para predecir el riesgo de frac-
tura. En este sentido, se define la osteoporosis cuando los valores de DMO
obtenidos son inferiores a -2,5 SDS (Z-score) con relación al valor medio de
la DMO máxima alcanzada por un adulto joven (pico de masa ósea), y la
osteopenia cuando estos valores están comprendidos entre -1 y -2,5 SDS.
Debido a que en las poblaciones pediátricas no se ha llegado a estable-
cer esta relación causal directa, algunos autores opinan que sería más
apropiado hablar de estados de masa ósea disminuida durante la infan-
cia y la adolescencia. En la tabla 13 se muestra la clasificación de la osteo-
porosis en la edad pediátrica.
2. CLÍNICA
En los pacientes con osteoporosis, además de los signos y síntomas
específicos de la afectación ósea, deben buscarse estigmas de enferme-
dad crónica (Tabla 14).
Evaluación radiológica del esqueleto
La radiología convencional detecta cambios de la masa ósea sólo des-
pués de modificaciones notables (pérdida de un 30-40% de la masa ósea).
TABLA 13. Clasificación de la osteoporosis en la edad pediátrica.
Osteoporosis primaria
– Osteogénesis imperfecta
- Tipo I – Dominante con escleróticas azules
- Tipo II – Letal perinatal
- Tipo III – Neonatal no letal
- Tipo IV – Dominante con escleróticas blancas y presentación tardía
– Osteoporosis juvenil idiopática (frecuencia:1/100.000), se presenta
característicamente al inicio de la pubertad con dorsalgia, trastornos de la
marcha y fracturas vertebrales por compresión. Existe un defecto en la
actividad de la formación ósea. Se ha descrito la existencia de mutaciones
heterocigotas en el gen que codifica la proteína relacionada con el receptor
de LDL (LRP5, low-density lipoprotein receptor-related protein)
– Síndrome de pseudoglioma y osteoporosis: asocia osteoporosis, usualmente
con fracturas vertebrales por compresión, cambios inflamatorios en el humor
vítreo que simulan un glioma retiniano, anomalías vitrorretinales, cataratas,
ceguera, hipotonía muscular y microcefalia. Está determinada por mutaciones
en homocigosis con pérdida de función del gen del receptor LRP5
– Síndrome de Bruck: herencia autosómica recesiva. Asocia fenotipo de
osteogénesis imperfecta y presencia de contracturas múltiples de las
articulaciones de codos y rodillas, pterigium y pies equinovaros
– Hipofosfatasia
– Enfermedad de Paget juvenil (hiperfosfatasia idiopática). Herencia
autosómica recesiva
– Síndrome de Cole-Carpenter: osteoporosis, talla baja, craniosinostosis,
hidrocefalia y proptosis
Osteoporosis secundaria
– Trastornos nutricionales
- Síndromes de malabsorción intestinal (fibrosis quística, enfermedad
celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, déficit de lactasa intestinal)
- Dietas carenciales para el tratamiento de la obesidad
- Anorexia nerviosa
- Bulimia nerviosa
– Alteraciones de vitamina D
- Deprivación nutricional
- Hepatopatías crónicas
- Fármacos anticonvulsivantes
- Defectos congénitos de la síntesis y del receptor de la vitamina D
- Insuficiencia renal crónica
– Secundaria a trastornos endocrinológicos
- Hipogonadismo hipogonadotropo e hipergonadotropo
- Déficit de hormona de crecimiento
- Diabetes mellitus
- Hipertiroidismo
- Hiperparatiroidismo
- Síndrome de Cushing
.../...
TABLA 13. (Continuación) Clasificación de la osteoporosis en la edad pediátrica.
– Enfermedades de base inflamatoria

- Artritis crónica juvenil
- Lupus eritematoso
- Dermatomiositis
- Enfermedad inflamatoria intestinal
– Secundaria al empleo prolongado de fármacos y otros agentes inhibidores
de la mineralizacion ósea
- Corticosteroides
- Citostáticos
- Otros agentes: diuréticos, neurolépticos, teofilina, antagonistas del calcio,
anticoagulantes, ciclosporina, aluminio, bifosfonatos
– Estilos de vida
- Culto a una imagen corporal extremadamente delgada, especialmente en
el sexo femenino
- Deportistas de élite
- Inmovilizaciones prolongadas
– Secundaria a defectos del colágeno
- Síndrome de Ehlers-Danlos
- Síndrome de Marfan
– Asociada a alteraciones cromosómicas y genéticas
- Síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, reduplicaciones
cromosómicas, síndrome de Down
– Asociada a alteraciones metabólicas
- Homocistinuria, hipofosfatasia hereditaria, hemocromatosis, enfermedad
de Wilson, enfermedad de Menkes
TABLA 14. Manifestaciones clínicas de la osteoporosis en la edad pediátrica.
– Dolores óseos
– Deformidades esqueléticas (cifoescoliosis)
– Retraso del crecimiento
– Laxitud de piel y ligamentos
– Diátesis hemorrágica cutánea a mínimos traumatismos
– Fracturas óseas ante traumatismo mínimo (especialmente de extremidades
inferiores)
– Fracturas y compresiones vertebrales
– Trastornos de dentinogénesis y escleras azuladas en la osteogénesis
imperfecta
– Trastornos auditivos. Sordera
No tienen carácter cuantitativo y no son precisos para una exacta valora-

ción de la masa ósea. De todos modos, sigue siendo un elemento útil en
el conocimiento de la naturaleza, gravedad y extensión de la enfermedad
ósea. Algunos ejemplos de las anomalías que pueden encontrarse en un
estudio radiológico incluyen las alteraciones de su densidad, estructura,
tamaño y forma de los huesos y cuerpos vertebrales, junto a la detección
del ensanchamiento de las placas epifisarias de crecimiento y presencia

de fracturas óseas.
En la mayoría de pacientes con osteoporosis no suelen encontrarse
alteraciones bioquímicas de los parámetros habituales del metabolismo
fosfocálcico (calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, PTH y vitamina D).
Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo

Existe un gran número de marcadores bioquímicos de aposición y
reabsorción ósea que son de escaso interés diagnóstico, pero que son
extremadamente útiles en la valoración de la respuesta al tratamiento de
la osteoporosis. Los marcadores de formación ósea son la fosfatasa alca-
lina (especialmente la fracción ósea), la osteocalcina y el propéptido ami-
noterminal del procolágeno tipo I (P1NP). Entre los marcadores de resor-
ción ósea, el cociente urinario calcio/creatinina, la hidroxiprolina urinaria,
piridinolina y deoxipiridinolina, telopéptido carboxiterminal del coláge-
no tipo I (CTX) y la fosfatasa ácida resistente al tartrato.
Densitometría radiológica de doble energía (DEXA)

La densidad mineral ósea puede ser evaluada en columna lumbar, de
cadera o de la totalidad del esqueleto. Los resultados son expresados como
gramos de hidroxiapatita/cm2. Esta metodología supone una mínima
exposición a rayos X. El Servicio de Endocrinología Infantil, del Hospital
Vall d’Hebron, ha publicado los valores de referencia de densidad mineral
ósea de lactantes, niños y adolescentes sanos en nuestro medio (Tablas
15-21).
Biopsia ósea
El examen directo del tejido óseo mediante biopsia ósea se efectúa
excepcionalmente en los pacientes con osteoporosis, aunque puede ser
de gran utilidad diagnóstica en pacientes con lesiones esqueléticas poco
frecuentes o con fracturas osteoporóticas sin evidencia de una causa
secundaria. Se obtienen generalmente de cresta ilíaca bajo anestesia gene-
ral.
Estudio genético
El análisis mutacional de los genes COL1A1 y COL1A2 que codifican para
el colágeno tipo 1 permite poner de manifiesto la existencia de muta-
ciones en cerca del 90% de los pacientes con osteogénesis imperfecta.
Dado que su coste económico es muy elevado, su estudio debería restrin-
girse a pacientes en los que la causa de la osteoporosis es desconocida y
el diagnóstico de osteogénesis imperfecta no pueda establecerse de for-
ma precisa con criterios clínicos. De forma alternativa, el cultivo de fibro-
TABLA 15. Valores de CMO, DMO y DMOv en columna lumbar en lactantes y niños
de sexo masculino de edades comprendidas entre los 0 y 4 años y con crecimiento
normal.
CMO (g)* DMO (g/cm2) DMOv (g/cm3)

Grupo de edad n M DE M DE M DE
0-1,5 meses 5 1,20 0,69 0,20 0,05 0,089 0,024
1,5 - 3 meses 5 1,02 0,72 0,24 0,05 0,109 0,064
3 - 6 meses 8 1,40 0,85 0,23 0,03 0,110 0,415
6 - 12 meses 8 1,60 1,15 0,29 0,07 0,153 0,073
12 - 18 meses 6 1,56 1,46 0,34 0,04 0,187 0,044
18 - 24 meses 8 2,87 1,99 0,45 0,06 0,171 0,051
24 - 30 meses 10 2,95 1,77 0,50 0,08 0,224 0,054
30 - 36 meses 6 3,38 2,16 0,49 0,09 0,207 0,048
36 - 42 meses 6 2,85 0,25 0,52 0,07 0,223 0,041
42 - 48 meses 7 3,65 0,75 0,59 0,04 0,243 0,026
*Medido en gramos de hidroxiapatita.
TABLA 16. Valores de CMO, DMO y DMOv en columna lumbar en niños y adolescentes
de sexo masculino y con crecimiento normal.
CMO (g)* DMO (g/cm2) DMOv (g/cc)

Grupo de edad n M DE M DE n M DE
4 - 5 años 11 4,205 1,01 0,620 0,07 12 0,22 0,02
5 - 6 años 16 4,838 0,57 0,640 0,08 14 0,22 0,03
6 - 7 años 9 6,088 0,70 0,670 0,08 10 0,22 0,03
7 - 8 años 9 6,647 1,14 0,700 0,08 11 0,23 0,02
8 - 9 años 13 7,183 0,80 0,710 0,08 14 0,23 0,02
9 - 10 años 12 7,390 0,72 0,735 0,08 11 0,23 0,02
10 - 11 años 8 7,330 0,89 0,750 0,09 11 0,23 0,02
11 - 12 años 10 7,906 0,74 0,785 0,10 9 0,25 0,03
12 - 13 años 13 8,812 1,13 0,865 0,10 13 0,27 0,03
13 - 14 años 7 10,372 2,68 0,960 0,10 10 0,27 0,03
14 - 15 años 9 12,618 3,42 1,050 0,10 15 0,27 0,06
15 - 16 años 14 14,822 4,35 1,110 0,10 14 0,30 0,03
16 - 17 años 10 16,521 2,61 1,150 0,11 10 0,30 0,02
17 - 18 años 6 18,076 3,15 1,170 0,11 11 0,30 0,02
18 - 19 años 20 19,039 3,22 1,190 0,10 37 0,30 0,04
19 - 20 años 17 22,892 1,61 1,210 0,12
20 - 21 años 31 23,011 3,36 1,220 0,12
TABLA 17. Valores de DMO, CMO y DMOv en columna lumbar en niños y adolescentes
de sexo femenino de edades comprendidas entre los 0 y 4 años y con crecimiento
normal.

0-1,5 meses 4 1,01 0,46 0,17 0,02 0,07 0,012
1,5 - 3 meses 5 1,57 0,73 0,21 0,05 0,890 0,033
3 - 6 meses 5 1,54 0,91 0,26 0,03 0,123 0,044
6 - 12 meses 13 2,36 1,33 0,29 0,05 0,118 0,040
12 - 18 meses 10 2,46 1,62 0,40 0,06 0,180 0,050
18 - 24 meses 7 2,83 1,98 0,41 0,11 0,175 0,065
24 - 30 meses 13 3,31 1,97 0,44 0,06 0,175 0,046
30 - 36 meses 7 4,04 2,89 0,49 0,10 0,191 0,048
36 - 42 meses 7 4,13 2,34 0,55 0,04 0,213 0,038
42 - 48 meses 7 3,34 0,47 0,57 0,06 0,236 0,035
TABLA 18. Valores de CMO, DMO y DMOv en columna lumbar en niños y adolescentes
de sexo femenino de 4 a 21 años y con crecimiento normal.

Grupo de edad n M DE M DE n M DE
4 - 5 años 6 3,663 0,50 0,620 0,07 11 0,24 0,02
5 - 6 años 14 4,476 0,46 0,640 0,08 14 0,24 0,02
6 - 7 años 8 5,055 0,68 0,670 0,08 8 0,25 0,03
7 - 8 años 12 5,477 0,68 0,700 0,08 11 0,26 0,02
8 - 9 años 9 5,255 0,83 0,750 0,08 11 0,26 0,02
9 - 10 años 13 7,387 1,21 0,785 0,09 12 0,27 0,03
10 - 11 años 15 7,970 0,96 0,820 0,09 14 0,27 0,02
11 - 12 años 5 8,728 1,36 0,880 0,09 8 0,27 0,03
12 - 13 años 9 10,724 0,94 0,970 0,09 14 0,28 0,03
13 - 14 años 6 13,054 2,32 1,070 0,10 9 0,31 0,04
14 - 15 años 7 13,722 2,75 1,090 0,10 10 0,31 0,03
15 - 16 años 14 13,081 2,15 1,111 0,10 10 0,33 0,04
16 - 17 años 9 16,936 4,64 1,130 0,10 8 0,34 0,04
17 - 18 años 14 15,376 1,71 1,150 0,11 10 0,33 0,04
18 - 19 años 10 15,994 1,82 1,170 0,11 29 0,33 0,04
19 - 20 años 6 15,333 1,98 1,185 0,12
20 - 21 años 21 15,834 2,20 1,200 0,12
TABLA 19. Cambios puberales de DMO (g/cm2) a nivel lumbar (L2-L4) en niños y
niñas de acuerdo con los estadios de Tanner.
Estadio puberal Niños Niñas

de Tanner n M DE n M DE
II 7 0,740 0,03 6 0,784 0,03
III 7 0,802 0,06 7 0,831 0,07
IV 7 1,020 0,09 7 1,029 0,14
Adultos 31 1,220 0,12 21 1,200 0,12
TABLA 20. Valores de DMO femoral en niños y adolescentes de sexo femenino de

9 a 20 años y con crecimiento normal (n = 850).
C. de fémur T. de Ward Tr. Mayor

9 - 10 años 21 0,744 0,07 0,736 0,07 0,647 0,08
10 - 11 años 41 0,780 0,09 0,768 0,11 0,655 0,08
11 - 12 años 49 0,852 0,09 0,852 0,11 0,709 0,09
12 - 13 años 59 0,877 0,10 0,867 0,11 0,745 0,09
13 - 14 años 75 0,890 0,10 0,886 0,13 0,750 0,11
14 - 15 años 113 0,946 0,13 0,943 0,16 0,776 0,12
15 - 16 años 113 0,935 0,12 0,927 0,14 0,766 0,11
16 - 17 años 104 0,964 0,12 0,966 0,14 0,766 0,11
17 - 18 años 104 0,940 0,12 0,928 0,15 0,750 0,12
18 - 19 años 90 0,923 0,13 0,923 0,16 0,740 0,13
19 - 20 años 81 0,946 0,12 0,941 0,15 0,750 0,12
blastos procedentes de biopsia de piel puede poner de manifiesto ano-

malías cualitativas o cuantitativas del colágeno tipo I. Todavía está por
definir la importancia de las mutaciones del gen LRP5 en la osteoporosis
idiopática.
4. TRATAMIENTO
Las siguientes medidas pueden ser de ayuda en el tratamiento de la
osteoporosis pediátrica:
1. Analgesia adecuada para las fracturas óseas.
2. Fisioterapia, intervenciones ortopédicas y terapia ocupacional cuan-
do sea necesario.
3. Aporte óptimo de calcio y vitamina D de origen nutricional. Valorar la
administración de suplementos farmacológicos cuando se estimen
precisos.
4. Tratamiento efectivo de la enfermedad de base.
TABLA 21. Valores de DMO femoral en niños y adolescentes de sexo masculino de

9 a 20 años y con crecimiento normal (n = 432).
C. de fémur T. de Ward Tr. Mayor

9 - 10 años 11 0,842 0,06 0,891 0,08 0,726 0,06
10 - 11 años 33 0,848 0,07 0,861 0,10 0,725 0,07
11 - 12 años 41 0,893 0,09 0,901 0,12 0,758 0,09
12 - 13 años 43 0,862 0,09 0,859 0,13 0,736 0,08
13 - 14 años 51 0,908 0,13 0,910 0,14 0,777 0,12
14 - 15 años 54 0,992 0,15 0,995 0,17 0,857 0,15
15 - 16 años 56 0,978 0,13 0,969 0,14 0,821 0,13
16 - 17 años 45 0,972 0,14 0,962 0,15 0,821 0,14
17 - 18 años 36 1,026 0,13 1,017 0,15 0,884 0,14
18 - 19 años 35 1,020 0,14 1,003 0,16 0,874 0,13
19 - 20 años 27 1,009 0,14 0,991 0,16 0,859 0,15
TABLA 22. Pauta de administración del pamidronato i.v.

Edad (años) Dosis Frecuencia
<2 0,5 mg/kg/día - 3 días Cada 2 meses
2-3 0,75 mg/kg/día - 3 días Cada 3 meses
>3 1,0 mg/kg/día - 3 días Cada 4 meses
(dosis máxima: 60 mg/día)
5. Si la osteoporosis es secundaria al uso de corticoides, debe intentar-

se reducir la dosis a la mínima terapéutica, considerando la adminis-
tración a días alternos o utilizar a aquellos con mínimos efectos secun-
darios.
6. Inducción de la pubertad con dosis bajas de testosterona o estróge-
nos si existe retraso puberal.
7. Administración de bifosfonatos: el pamidronato (Aredia®, Linoten®)
por vía i.v.: es el fármaco más ampliamente utilizado en pediatría para
el tratamiento de la osteoporosis grave. La pauta de administración
recomendada se muestra en la tabla 22. La administración endove-
nosa debe efectuarse lentamente (3-4 horas) y en dilución 1:10 en sue-
ro salino isotónico o solución de dextrosa. Aunque se recomienda
su administración en ciclos de 3 días cada 2-4 meses, otros autores
abogan por la administración de una dosis única cada 3-4 semanas.
Los efectos secundarios más habituales de la infusión son la reacción
febril, náuseas, dispepsia, esofagitis, abdominalgia, diarrea, sangrado
gastrointestinal, conjuntivitis e iritis. Es aconsejable monitorizar la

calcemia al finalizar la infusión. Está parcialmente contraindiciado su
empleo en el reflujo gastroesofágico y no debería utilizarse en pacien-
tes con acalasia o estenosis esofágica.
El alendronato (Fosamax® diario o semanal) por vía oral en dosifica-
ción diaria o semanal tiene una potencial indicación en las osteopenias
moderadas, fundamentalmente inducidas por corticoides, aunque su segu-
ridad a largo plazo en la infancia y adolescencia es desconocida.
BIBLIOGRAFÍA
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Pediátrica. 4ª edición. Madrid: McGraw-Hill; 2009. p. 445-57.
capítulo 11
Diabetes insípida y síndrome

de antidiuresis inapropiada
DIABETES INSÍPIDA
Se denomina diabetes insípida (DI) a una entidad clínica caracteriza-
da por la presencia de poliuria (diuresis >2 L/m2 de superficie corpo-
ral/24 horas) hipostenúrica (osmolaridad urinaria <300 mOsm/kg H2O)
derivada de la incapacidad, total o parcial, de un individuo para conseguir
una adecuada concentración de la orina.
Se distinguen dos tipos fundamentales

• DI central (DIC), neurogénica por deficiencia de ADH (parcial o total).
La DIC es la forma más frecuente de DI en la infancia. Entre las cau-
sas más frecuentes de DIC se encuentran las malformaciones congé-
nitas, las neoplasias de la región hipotálamo-hipofisaria (principal-
mente, germinomas y craneofaringiomas), o las intervenciones tera-
péuticas que requieren, así como patologías infecciosas, inflamato-
rias o autoinmunes y los traumatismos craneoencefálicos que afec-
ten a la región hipotalámica. Asimismo existe un porcentaje no des-
deñable (hasta del 50% en algunas series de casos publicadas) cuya
etiología no es filiada (DIC idiopática).
• Diabetes insípida nefrogénica (DIN), debida a una insensibilidad del
túbulo colector renal a la acción de la ADH. La DIN es mucho menos
frecuente que la DIC en la infancia. Sus causas pueden ser tóxicas (el
agente más frecuentemente relacionado es el litio), alteraciones ióni-
cas (hipercalcemia, hipopotasemia), patologías del parénquima renal
(poliquistosis, necrosis tubular aguda, pielonefritis) o de las vías uri-
narias (uropatías obstructivas), o patologías infiltrativas o por depó-
sito (amiloidosis, sarcoidosis), existiendo también un porcentaje de
casos de etiología idiopática.
Además de las causas descritas de DIC y DIN, existen formas de ambas
entidades ocasionadas por mutaciones en los genes que codifican los dis-
tintos integrantes del eje de la ADH, o asociadas a síndromes de base
monogénica (Tabla 1).
207
TABLA 1. Causas genéticas de diabetes insípida.
Gen Locus Herencia

DI central
Síndrome Wolfram 1 WFS1 4p16.1 AD
DI familiar central AVP-NP2 20p13 AD/AR
DI familiar central ligada a X NR Xq28 Ligada a X
DI congénita nefrogénica
AVPR2 Xq28 Ligado a X
AQP2 12q12-q13 AD/AR
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; DI: diabetes insípida.
Junto a estas 2 formas mayores de DI, se describe una forma transi-

toria de DI asociada a la gestación. Asimismo, existe otra entidad que
mimetiza el cuadro clínico de la diabetes insípida, que es la supresión de
la secreción de ADH secundaria a la disminución de la osmolaridad plas-
mática causada por una excesiva ingesta de líquido (polidipsia primaria),
ya sea por alteración hipotalámica del umbral osmorreceptor (polidip-
sia dipsogénica) o por otras causas, las más frecuentes psicológicas (poli-
dipsia psicógena).
La prevalencia de DI no está bien establecida, estimándose en torno
a 1/25.000 y siendo mayoritarias las formas adquiridas (90%) frente a las
genéticas (10%). Entre estas últimas, la mayor parte de los casos (90%)
corresponden a la DIN ligada a X, comunicándose cifras de incidencia de
4-8 casos por millón de recién nacidos para ésta, así como de 1-9 casos por
millón de recién nacidos para el síndrome de Wolfram.
2. CLÍNICA
La DI en la infancia se presenta como un síndrome de poliuria/poli-
dipsia, que acompaña habitualmente a la nicturia, incremento de la osmo-
laridad plasmática y polidipsia secundaria, pudiendo ocasionar deshidra-
tación e hipernatremia. Ésta puede ser grave en ausencia de un aporte
hídrico compensador y ocasionar complicaciones agudas, como convul-
siones e, incluso, la muerte. En recién nacidos y lactantes, la clínica puede
no ser tan clara, pudiendo cursar con llanto, irritabilidad, fiebre y, a largo
plazo, retraso pondero-estatural y del desarrollo psicomotor (sobre todo
en aquellos casos en que se combina con otras deficiencias hormonales
hipofisarias).
Anamnesis
Tras descartar la existencia de una diabetes mellitus y confirmar una
diuresis superior a 2 L/m2/24 horas (o aproximadamente >150 ml/kg/día
Diabetes insípida y síndrome de antidiuresis inapropiada 209
en el recién nacido, 110-120 ml/kg/día a los dos años y 40-50 ml/kg/día en

el niño mayor y en el adulto), se interrogará sobre:
Características del cuadro clínico

• Comienzo y el tiempo de evolución.
• Presencia de síntomas asociados sugerentes de patología intracrane-
al (cefalea, vómitos, alteraciones de la visión).
• Eventual influencia sobre el crecimiento somático del paciente o su
ganancia ponderal.
• Presencia de antecedentes familiares de DIC o DIN. Esto obligará a
descartar causas genéticas de DI, particularmente en los casos de ini-
cio en el periodo neonatal.
• Antecedentes neonatales de ictericia, hipoglucemia, micropene y/o ano-
malías de la línea media o de cualquier posible lesión cerebral previa.
• Traumatismo.
• Tumor cerebral.
• Cirugía y/o radioterapia craneal.
• Infección del sistema nervioso central.
• Procesos infiltrativos (sarcoidosis, histiocitosis, tuberculosis, hipofisi-
tis linfocitaria).
• Aparición en el contexto de patología renal crónica o la ingesta de fár-
macos causantes de DIN.
Examen físico
• Peso, talla, índice de masa corporal (IMC) y velocidad de crecimiento
(en la DI suele existir desaceleración del crecimiento mientras que en
la dipsomanía suele ser normal).
• Búsqueda de síntomas de otros déficit hormonales (principalmente
TSH y GH).
• Evaluación de la intensidad de la depleción hídrica: registro de tem-
peratura (fiebre), hipotensión arterial y signos de deshidratación.
• Explorar signos de hipertensión intracraneal o a cualquier anomalía
del desarrollo anatómico de la línea media (paladar hendido, incisivo
central único, onfalocele, etc.). Estudio del fondo de ojo.
Exploraciones complementarias
El diagnóstico diferencial de DI se basa en el estudio de la capacidad
del riñón para concentrar orina ante un estímulo osmótico generado por
una restricción hídrica. Sin embargo, la interpretación de estas pruebas
se puede ver dificultada porque la polidipsia primaria de larga evolución
produce una alteración en la capacidad renal de concentración y porque

existen pacientes con DI que tienen déficit parcial de la secreción de ADH
o limitación parcial a la acción de la misma.
Los pasos a seguir en la evaluación diagnóstica son los siguientes:
Constatar una diuresis superior a 2 L/m2/24 horas, y realizar una deter-
minación de glucemia con el objeto de descartar diabetes mellitus.
Primer nivel
Determinación de glucosa, urea, creatinina, sodio, cloro, potasio y
osmolaridad sanguínea junto con sedimento, densidad, pH y osmolari-
dad urinaria. Pudiendo acontecer:
• Osmolaridad sanguínea >300 mOsm/kg, natremia >150 mEq/L, osmo-
laridad urinaria <300 mOsm/kg. Sospecha de DI (diagnóstico diferen-
cial entre DIC y DIN). Administración de vasopresina.
• Osmolaridad sanguínea < 290 mOsm/kg, natremia normal, osmola-
ridad urinaria >600 mOsm/kg. Probable polidipsia primaria.
• Osmolaridad sanguínea entre 290-300 mOsm/kg, natremia normal,
osmolaridad urinaria entre 300-600 mOsm/kg. Considerar test de
restricción hídrica.
Segundo nivel
Test de restricción hídrica (Tabla 2). En niños <2-3 años incontinen-
tes, es aconsejable realizar ingreso hospitalario y sondaje urinario para
realizar una prueba de restricción hídrica de al menos 6 (lactantes) a 12
horas.
Criterios para suspender la prueba: temperatura corporal >38°C, ten-
sión arterial sistólica y/o diastólica < percentil 5 para la edad y sexo, pér-
dida de peso superior al 5%, natremia superior a 150 mEq/L, osmolari-
dad sanguínea superior a 300 mOsm/kg o duración de 17 horas de restric-
ción hídrica (12 horas en lactantes).
Durante la realización de la prueba podemos encontrar (Fig. 1):
• Natremia >150 mEq/L y/u osmolaridad sanguínea >300 mOsm/kg con
osmolaridad urinaria <600 mOsm/kg. Sospecha diabetes insípida.
Se realiza test de respuesta a la administración de pitresina acuosa
intramuscular/subcutánea (0,1 UI/kg de peso) o lisina de vasopresina intra-
venosa (1 UI/m2), determinando la osmolaridad urinaria en las siguientes
4 horas: si el incremento de osmolaridad urinaria es superior al 50%, posi-
ble DIC; si es inferior al 20%, probable DIN; si el incremento es entre el
20 y el50%, posible afectación parcial (DIC/DIN).
• Natremia normal, osmolaridad sanguínea <300 mOsm/kg y osmola-
ridad urinaria <600 mOsm/kg. Continuar con la prueba.
• Natremia normal, osmolaridad sanguínea <300 mOsm/kg y osmola-
ridad urinaria >600 mOsm/kg (en dos determinaciones seguidas o
sólo una si >1.000). Suspender la prueba, se descarta DI.
TABLA 2. Protocolo para la realización del test de restricción hídrica.
Medicación previa:
Edad del paciente:
Tiempo en ayunas y de restricción hídrica:
Peso:
Intervalo Natremia Osms Osmu Tensión arterial Peso Tª Diuresis Natriuresis
0’ + + + + + + + +
60’ + + + + + + + +
120’ + + + + + + + +
180’ + + + + + + + +
240’ + + + + + + + +
300’ + + + + + + + +
360’ + + + + + + + +
420’ + + + + + + + +
480’ + + + + + + + +
En cualquier momento durante la realización del test:
Diabetes insípida y síndrome de antidiuresis inapropiada
Si osmolaridad sanguínea <300, natremia <150 mEq/L y osmolaridad urinaria <600: continuar con la prueba
Si osmolaridad urinaria >1.000 o >600 en dos determinaciones seguidas, parar la prueba: estudio normal
Si osmolaridad sanguínea >300 y/o natremia >150 mEq/L junto con osmolaridad urinaria <600: diabetes insípida. Administrar ADH i.v./s.c. y determinar:
0’ + +
30’ + +
60’ + +
120’ + +
180’ + +
211
212
Confirmación poliuria (>2L/m2/día) y glucemia normal
Natremia, Osms, Osmu tras restricción hídrica corta
Na <150 mEq/L, Na <150 mEq/L, Na >150 mEq/L,

Osms, <300, Osmu >600 Osms, <300, Osmu 300-600 Osms, >300, Osmu <300
Probable polidipsia primaria Restricción hídrica más larga Probable DI
Na <150 mEq/L, Na <150 mEq/L, Na >150 mEq/L,

Osms, <300, Osmu >600 Osms, <300, Osmu 300-600 Osms, >300, Osmu <300
Probable polidipsia primaria ADH i.v./s.c.

de larga evolución
(vigilar natremia)
Osmu ⇑ >50% Osmu ⇑ 20-50% Osmu ⇑ <20%
Probable DIC DIC parcial versus Probable DIN Figura 1.

DIN: cuantificar ADH Algoritmo diagnóstico de dia-
betes insípida.
Debido a las limitaciones metodológicas, la dosificación de los nive-

les plasmáticos de ADH, en el momento actual, la información diagnós-
tica adicional que aporta frente a la determinación de osmolaridad en
el test de restricción hídrica es limitada y, principalmente, restringida a
las formas parciales de DIC.
Tercer nivel: para el diagnóstico etiológico

• DIC:
– Descartar la existencia de patología orgánica mediante la realiza-
ción de una resonancia magnética craneal. Es necesario compro-
bar la integridad funcional de la secreción hormonal de la adeno-
hipófisis.
– En función de la sospecha etiológica, se pueden solicitar explora-
ciones específicas dirigidas:
- Sospecha de germinoma: solicitar β-HCG en plasma y líquido
cefalorraquídeo.
- Sospecha de histiocitosis X: gammagrafía con tecnecio, biopsia ósea.
- Sospecha de hipofisitis: anticuerpos anti-hipófisis (hipofisitis lin-
focitaria), Mantoux (tuberculosis), niveles de enzima converso-
ra de angiotensina (sarcoidosis).
- Infección del sistema nervioso central: cultivo de líquido cefa-
lorraquídeo.
– Estudio molecular correspondiente al modelo de herencia sospe-
chado cuando existan antecedentes de DI en familiares de pri-
mer grado o en aquellas formas clínicas de presentación muy pre-
coz, con estudio de imagen normal (Tabla 1).
• DIN:
– Descartar la existencia de patología crónica renal y/o ingesta de
fármacos.
– Estudio molecular dirigido: si la valoración previa es negativa y/o
la clínica ha comenzado precozmente (periodo de lactante) y de
manera agresiva.
– Simultáneamente, deberemos descartar dos entidades clínicas que
se plantean en el diagnóstico diferencial de la DIN congénita por
presentar poliuria extrema en etapas precoces de la vida: el síndro-
me de Bartter y la cistinosis.
4. TRATAMIENTO
Diabetes insípida central
Fase aguda (postoperatorio de cirugía cerebral)
• Fluidoterapia i.v.: algunos autores consideran oportuno tratar la
DIC postquirúrgica únicamente con líquidos durante las primeras 24-
48 horas, especialmente en lactantes, dado que la administración
de hormona antidiurética i.v. puede acarrear una intoxicación hídri-
ca. Así, se recomienda rehidratar en función de la diuresis horaria uti-

lizando de 1 a 3 litros/m2/día de aportes (40-120 ml/m2/hora). De esta
manera, es recomendable administrar suero glucosado 5% + ClNa 38
mEq/L (equivale a un suero glucohiposalino 1/4 o al 0,22%) a un rit-
mo de infusión de 40 ml/m2/hora. Si la diuresis horaria es inferior a
40 ml/m2/hora, no hay que reponer líquido alguno y seguimos con la
perfusión basal. Si, por el contrario, la diuresis horaria es superior a 40
ml/m2/hora, se repondrá con suero glucosado al 5% hasta un máxi-
mo de 120 ml/m2/hora. En casos excepcionales puede que la diuresis
sea superior a 120 ml/m2/hora de manera mantenida y provoque dete-
rioro clínico. En estas situaciones debe aumentarse la reposición
con glucosado al 5% incluso a 200 ml/m2/hora, monitorizando estre-
chamente la glucemia venosa.
• Vasopresina i.v.: la administración de este producto puede producir
intoxicación hídrica y, por tanto, hiponatremia dilucional. Además,
puede enmascarar la aparición de SIADH en el contexto de un síndro-
me trifásico. Por ello, cuando se utilice, es recomendable no adminis-
trar más de 1 litro/m2/día de suero glucohiposalino 1/4 y, además, no
será necesario reponer pérdidas. Finalmente, en nuestro país, no
disponemos de la forma acuosa de vasopresina i.v. (pitresina), cuya
vida media es mucho menor y, por tanto, plantea menor riesgo de
intoxicación hídrica. Así, disponemos de desmopresina i.v., cuya dura-
ción de acción varía entre 8-12 horas, existiendo mayor probabilidad
de hiponatremia dilucional en pacientes que están recibiendo rehi-
dratación intravenosa. Por tanto, es recomendable no utilizar desmo-
presina por vía i.v. en el tratamiento de la DIC y, en el caso de que
por la situación clínica del paciente fuese imprescindible, administrar
acetato de desmopresina i.v. (al no disponer de pitresina), habría
que restringir líquidos a un máximo de 1 litro/m2/día.
Fase crónica
• El tratamiento más extendido es la vasopresina desamino D-argini-
na (dDAVP: acetato de desmopresina) vía oral o intranasal. En la actua-
lidad, se dispone de formulaciones de administración sublingual que
mejoran en un 60% la biodisponibilidad del fármaco, no necesitan
agua y se disuelven instantáneamente en la boca. La dosis es muy
variable para cada paciente y, además, cambia en función de la vía de
administración empleada.
Precauciones y complicaciones del tratamiento

• Debido al riesgo de intoxicación acuosa con hiponatremia y poten-
cial mielinolisis pontina, es preferible comenzar por dosis bajas e ir
ajustando según las necesidades para mantener la natremia en lími-
tes normales.
• Por otro lado, la regulación del tratamiento con desmopresina depen-

de de la evolución clínica de cada paciente. Así, en pacientes peque-
ños que no controlan esfínteres, será necesario controlar la diuresis
midiendo pañales. Por el contrario, en niños mayores continentes, vigi-
laremos la cantidad de orina, así como el aspecto de la misma (color,
concentración). En muchas ocasiones, son los propios niños quienes
regulan la administración de desmopresina al notar aumento de diu-
resis (refieren “más orina y muy clara”).
Diabetes insípida nefrogénica

El tratamiento de la DIN adquirida irá orientado a eliminar la causa
subyacente: a) retirar el fármaco nocivo; b) corregir desórdenes metabó-
licos crónicos, como hipokaliemia e hipercalcemia; y c) enmendar la pre-
sencia de una eventual uropatía obstructiva. En cambio, el tratamiento
de la DIN congénita es mucho más complicado, estableciendo como prio-
ridades:
• Prevención de hipernatremia y deshidratación aguda, aportando el
agua necesaria para reemplazar las pérdidas existentes (urinarias,
digestivas, insensibles).
• Mantener un adecuado aporte calórico para favorecer una curva de
crecimiento normal.
• Minimizar la poliuria existente, disminuyendo los aportes de sal y la
carga de solutos, junto con la administración de determinados fár-
macos.
De esta manera, los pilares del tratamiento de la DIN son los siguien-
tes:
• Ingesta de agua ad libitum (difícil en lactantes).
• Limitación de la ingesta de sal y de la carga de solutos.
• Tratamiento médico (eficacia muy limitada):
– Diuréticos: las tiacidas son capaces de reducir en más de un 50%
la diuresis en este tipo de pacientes. El efecto adverso más frecuen-
te es la aparición de hipopotasemia. Para evitar esta circunstancia,
se asocia tratamiento con amilorida, (diurético ahorrador de pota-
sio) de tal manera que ejerce un efecto sumativo sobre la reducción
de la poliuria y previene la hipopotasemia. Hasta el momento, la aso-
ciación de tiacida más amilorida es la terapia más extendida.
– Antiinflamatorios no esteroideos (indometacina): las prostaglan-
dinas antagonizan la acción de la ADH, por lo que estos fármacos
incrementan la concentración de ADH al inhibir la síntesis de pros-
taglandinas. Su eficacia es menor que la de los diuréticos, ya que
disminuyen la diuresis entre un 25-50%. Asimismo, puede asociar-
se a tiacidas. Presenta frecuentes efectos adversos a niveles diges-
tivo y renal, especialmente, en niños pequeños, lo que ha limitado
notablemente su empleo.
– Análogos de ADH (dDAVP): en algunas formas parciales de DIN,

sobre todo, con mutaciones en el receptor V2, se ha demostrado
beneficioso el uso de altas dosis de desmopresina asociadas a
tiacidas o a indometacina. De hecho, debería considerarse una prue-
ba con desmopresina en todos los pacientes afectos de DIN de tór-
pida evolución bajo terapia con tiacidas y/o indometacina.
SÍNDROME DE ANTIDIURESIS INAPROPIADA
El síndrome de antidiuresis inapropiada [previamente denominado
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH)] es
una alteración del balance hidroelectrolítico caracterizada por una alte-
ración de la capacidad de dilución urinaria que ocasiona hiponatremia y
hemodilución (disminución de la osmolaridad plasmática), en ausencia
de afectación renal o de cualquier estímulo no osmótico capaz de indu-
cir la secreción de ADH. Dejando al margen la administración exógena de
desmopresina y las formas idiopáticas, el SIAD denominado “endógeno”
puede ser debido a:
1. Aumento de la producción hipotalámica de ADH (eutópica):
a) Tumores cerebrales/cirugía.
b) Infecciones (meningitis, encefalitis, abscesos).
c) Alteraciones vasculares (trombosis/hemorragia).
d) Farmacológico (quimioterápicos, antipsicóticos, antidepresivos).
e) Neuropsiquiátrico.
f) Patologías pulmonares (tuberculosis, fibrosis quística, ventilación
con presión positiva).
2. Producción ectópica de ADH (carcinomas secretores, principalmente
pulmonares).
3. Potenciación del efecto de niveles circulantes normales de ADH (car-
bamazepina, clorpropamida, ciclofosfamida, tolbutamida).
4. Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (NSIAD).
La mayor parte de los casos pediátricos, aunque no todos, son debi-
dos a una secreción eutópica inadecuadamente elevada de ADH (SIADH),
fundamentalmente en el contexto del periodo postoperatorio de proce-
dimientos quirúrgicos que afecten al área hipotálamo-hipofisaria. Por ser
el resto de las etiologías excepcionales en la edad pediátrica, en este capí-
tulo nos centraremos fundamentalmente en el SIADH.
2. CLÍNICA
La clínica del SIADH consiste, fundamentalmente en la disminución
de la diuresis (oliguria) acompañada del desarrollo de hiponatremia, deri-
vando los síntomas clínicos de la intensidad de ésta, de la velocidad de
instauración y del gradiente osmolar intra/extracelular. La entrada de agua
libre al interior celular en situaciones de natremia inferior a 125 mEq/L

ocasiona debilidad, cefalea, astenia y vómitos que pueden progresar (sobre
todo si la natremia es <115 mEq/L) a alteración de la conciencia, convulsio-
nes y coma, pudiendo incluso ocasionar parada respiratoria y muerte.
Existe un cuadro clínico especial, de tratamiento complejo, que es el
síndrome trifásico. Este cuadro debuta con DI tras cirugía cerebral por dis-
función temporal de las neuronas productoras de ADH y suele durar 5-7
días. Posteriormente, se produce una liberación brusca de ADH por dege-
neración de las células de la neurohipófisis que condiciona una fase oli-
gúrica por SIADH durante 2-14 días. Finalmente, se produce un déficit de
neuronas productoras de ADH que conlleva una DIC, que suele ser per-
manente.
El SIAD debe sospecharse en pacientes con hiponatremia eu/hiper-
volémica; es decir, con normo/hipertensión arterial y constituye un diag-
nóstico de exclusión, debiendo diferenciarse de otras causas de hipona-
tremia. Los criterios diagnósticos sugeridos para el SIAD son:
Criterios esenciales
• Euvolemia clínica con disminución de la osmolaridad plasmática (<275
mOsm/kg).
• Osmolaridad urinaria inapropiadamente elevada teniendo en cuen-
ta la plasmática (>1.000 mOsm/kg).
• Hipernatriuria (>20 mmol/L).
• Función tiroidea y adrenal normales.
• Ausencia de empleo de fármacos diuréticos.
Criterios secundarios
• Disminución del ácido úrico (<4 mg/dl) y del nitrógeno ureico (<10
mg/dl) plasmáticos.
• Excreción fraccional de sodio >1%.
• Ausencia de corrección de hiponatremia tras infusión de suero sali-
no.
• Corrección de la hiponatremia tras restricción hídrica.
Examen físico
• Peso, temperatura, tensión arterial, grado de hidratación, nivel de con-
ciencia.
Exploraciones complementarias
• Estudio bioquímico sanguíneo que incluya sodio, urea, creatinina y
osmolaridad.
• Estudio bioquímico urinario que estudie natriuresis y osmolaridad.
Diagnóstico diferencial
El SIAD plantea, en ocasiones, dificultades diagnósticas con otros cua-
dros clínicos, entre los que destaca (por compartir la etiología del daño
cerebral) el síndrome pierde sal de origen central. El esquema de diagnós-
tico diferencial entre las entidades que pueden ocasionar un SIAD se refle-
ja en la tabla 3.
4. TRATAMIENTO
Fase aguda
• Tratamiento etiológico, si es factible.
• Hiponatremia grave (<125 mEq/L) con alteración del nivel de concien-
cia y/o convulsiones: administrar ClNa 3% 1-2 ml/kg a infundir en 30
minutos. El objetivo es yugular la crisis y restablecer nivel de concien-
cia. Se puede repetir una segunda dosis si no se ha conseguido elevar
natremia y persisten síntomas.
• Hiponatremia grave (<125 mEq/L) sin alteración del nivel de con-
ciencia ni crisis: remontar la natremia más lentamente, en 3-4 horas,
× kg × 0,6 (0,7 en neonatos).

siguiendo la siguiente fórmula: sodio a administrar: (125-Na actual)
• Hiponatremia <130 mEq/L sin síntomas neurológicos: reducir la admi-
a administrar (Na deseado-Na actual) × kg × 0,6 (0,7 en neonatos).

nistración de líquidos i.v. al 70-75% de las necesidades basales. Sodio
Con esta fórmula calcularemos el déficit de Na para 24 horas. A esta

cantidad, habrá que sumar las necesidades basales de sodio en 24
horas. Se considerará el empleo de furosemida i.v.: 1-2 mg/kg/día cada
6-8 horas.
Fase crónica
• Restricción de líquidos: problemas de cumplimiento y, en muchas oca-
siones, puede condicionar escaso aporte calórico y, por ende, retraso
del crecimiento.
• Furosemida oral con adecuado aporte de sodio en la ingesta: esta
opción plantea problemas de cumplimiento y efectos secundarios
derivados de la administración crónica de furosemida (alcalosis, nefro-
calcinosis, hipokaliemia).
• Urea oral (solución al 30%): 0,1-2 gramos/kg/día en 4 dosis. Dis-
minuye la natriuresis y, a dosis más elevadas, favorece diuresis
osmótica. Este tratamiento a largo plazo ha mostrado ausencia
de efectos secundarios importantes y evita la restricción hídrica
estricta, elevando significativamente los niveles de sodio sanguí-
neos.
• En la actualidad, los antagonistas del receptor V2 están en fase de
investigación en adultos, con resultados esperanzadores. No existen
datos en la población infantil.
TABLA 3. Diagnóstico diferencial de hiponatremia.
Volemia Hipervolemia Hipovolemia Euvolemia

CAUSA ICC; SN; Diarrea, Natriuresis Insuficiencia Polidipsia Hipocortisolismo SIAD
cirrosis diuréricos, cerebral suprarrenal primaria
sangrado Hipotiroidismo
Edema + - - - - - -
Tensión arterial Baja Baja Baja Baja Normal/baja Normal/baja Normal/alta
Natriuria Baja Baja* Alta Alta Baja Alta Alta
ARP Alta Alta Alta Alta Baja Baja Baja
Criterios Acidosis Respuesta a Hiperkaliemia, Niveles Niveles Disminución
adicionales metabólica infusión acidosis hormonales hormonales de ácido
en diarrea de suero salino metabólica úrico y urea
Niveles plasmáticos
hormonales
ARP: actividad de renina plasmática; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; SIAD: síndrome de antidiuresis inapropiada; SN: síndrome nefrótico. *: excepto
Diabetes insípida y síndrome de antidiuresis inapropiada
en el empleo de diuréticos.
219
Precauciones y complicaciones del tratamiento

Al realizar la reposición de la natremia, hay que tener la precaución
de evitar incrementos bruscos de la misma (no más de 10 mEq/L en 24
horas) por riesgo de mielinolisis pontina.
BIBLIOGRAFÍA
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Am J Med. 2013; 126: S1-S42.
capítulo 12
Hipoglucemia
Es una manifestación bioquímica común a numerosas situaciones clí-
nicas, por lo que es importante realizar un adecuado diagnóstico diferen-
cial. Se define como una glucemia venosa <45 mg/dl (a cualquier edad a
partir de las primeras 24 horas de vida), aunque la glucemia es una varia-
ble continua que siempre debe ser valorada en el contexto clínico indivi-
dual de cada paciente. La hipoglucemia debe ser reconocida y tratada pre-
cozmente para evitar el desarrollo de lesiones neurológicas permanentes.
La hipoglucemia neonatal es muy frecuente, pero suele ser transito-
ria y se asocia a determinados factores de riesgo (Tabla 1), por lo que el
estudio endocrino-metabólico tiene indicaciones muy concretas (Tabla
2). En cambio, exceptuando a los pacientes diabéticos, la hipoglucemia es
relativamente infrecuente más allá del periodo neonatal (Tabla 3), por lo
que se recomienda estudiar con detalle todos los casos que aparecen des-
pués de este periodo.
2. CLÍNICA
Los síntomas y signos de la hipoglucemia son muy inespecíficos, espe-
cialmente en los recién nacidos (Tabla 4).
• Debe descartarse hipoglucemia en todos los neonatos que presen-
ten cualquier tipo de síntoma, así como en aquellos que presentan
algún factor de alto riesgo, aunque permanezcan asintomáticos (un
buen momento para el screening es inmediatamente antes de la segun-
da toma).
• Después del periodo neonatal, la disminución brusca de la glucemia
produce una activación del sistema nervioso vegetativo (síntomas
típicos de hipoglucemia postprandial). Si la hipoglucemia persiste o
se instaura de forma lentamente progresiva, aparecen los síntomas
neuroglucopénicos (característicos de las hipoglucemias de ayuno).
La historia clínica y la exploración física detalladas permiten orientar
el diagnóstico etiológico en más del 90% de las hipoglucemias (Fig. 1).
221
TABLA 1. Factores de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia neonatal.
Maternos Diabetes mellitus (gestacional o pregestacional)

Fármacos (β-bloqueantes, antidiabéticos orales)
Administración de glucosa intraparto
Neonatales Prematuridad
Retraso del crecimiento intrauterino
Macrosomía
Hipoxia-isquemia perinatales
Cardiopatía congénita
Hipotermia
Infección
Policitemia
Nutrición parenteral
Síndromes (defectos de la línea media, micropene, síndrome
de Beckwith-Wiedemann)
TABLA 2. Indicaciones de estudio en caso de hipoglucemia neonatal.
– Hipoglucemia sintomática en recién nacido a término sin factores de riesgo

– Hipoglucemia con convulsiones o disminución del nivel de conciencia
– Hipoglucemia persistente o recurrente
– Requerimientos de glucosa >10 mg/kg/minuto
– Hipoglucemia asociada a defectos de la línea media, micropene, onfalocele
– Historia familiar de muerte súbita, síndrome de Reye o retraso psicomotor
Anamnesis
• Edad de presentación.
• Tiempo de ayuno en el que aparece la hipoglucemia (Tabla 5).
• Relación con la ingesta de determinados alimentos (fruta, alimentos
proteicos).
• Consanguinidad o aislamiento socio-cultural.
• Síndrome de muerte súbita en hermanos o primos.
• Trastornos enzimáticos (glucogenosis, neoglucogénesis, β-oxidación,
etc.).
• Embarazo: diabetes gestacional, medicación durante el embarazo.
• Parto: edad gestacional (pretérmino/a término), sufrimiento fetal agu-
do.
• Peso de recién nacido (retraso del crecimiento intrauterino).
• Sufrimiento fetal agudo/sepsis neonatal.
• Anomalías de la línea media.
• Desarrollo psicomotor y visión.
Hipoglucemia 223
TABLA 3. Causas de hipoglucemia pasado el periodo neonatal.
Hipoglucemia cetósica idiopática

(causa más frecuente en niños sin diabetes mellitus)
Hiperinsulinismo
– Hiperinsulinismo congénito
– Insulinoma
– Exógeno (insulina, antidiabéticos orales)
Deficiencias hormonales
– Déficit ACTH/cortisol
– Déficit GH
Enfermedades metabólicas
– Glucogenosis (tipos 0, I, III, VI y IX)
– Alteraciones de la gluconeogénesis
– Otras alteraciones del metabolismo hidrocarbonado: intolerancia
hereditaria a la fructosa, galactosemia (en fase avanzada)
– Alteraciones de la β-oxidación de ácidos grasos
– Alteraciones de la cetogénesis y la cetolisis
– Alteraciones del metabolismo proteico: acidemias orgánicas, algunas
aminoacidopatías
Otras causas
– Enfermedades hepáticas
– Enfermedades intestinales
– Enfermedades sistémicas: insuficiencia cardiaca o renal, algunos tumores
– Infecciones: sepsis, malaria
TABLA 4. Síntomas sugestivos de hipoglucemia.
Lactantes mayores, niños y adolescentes

Recién nacidos Síntomas Síntomas
y lactantes pequeños vegetativos neuroglucopénicos
Taquipnea/apnea Hambre Debilidad
Palidez/cianosis Sudor frío Cefalea
Hipotermia Temblor Mareo
Hipotonía Palidez Parestesias
Desinterés por la Ansiedad Confusión
alimentación Náuseas Irritabilidad
Irritabilidad Cambios de
Llanto agudo comportamiento
Convulsiones Psicosis
Coma Convulsiones
Coma
224
Sí No ¿Enfermedad No ¿Cetosis? No
Sospecha clínica ¿Hipoglucemia ¿Diabetes mellitus
comprobada? en tratamiento? sistémica grave? (>2,5 mmol/L)
No Sí Sí Sí
¿Hipoglucorraquia? Complicación aguda Sepsis, fracaso Hipoglucemia

de la diabetes multiorgánico, cetósica
No Sí tumor de crecimiento
rápido
Reconsiderar Deficiencia GLUT1
el diagnóstico
Deficiencia No ¿Respuesta No
hormonal contrarreguladora ¿Hepatomegalia?
adecuada?
Sí Figura 1.
Sí
Diagnóstico diferencial de la
No Enfermedad meta-
¿Edad >18 meses? bólica hepática hipoglucemia en la infancia
Alteración de la Sí ¿Ácidos grasos No Hiperinsulinismo Sí (después del periodo neona-
β-oxidación o la cetogénesis libres elevados? tal). En la mayoría de los
Hipoglucemia
No cetósica idiopática casos la hipoglucemia cons-
¿Hiperlactacidemia Sí tituye la principal manifesta-
o acidosis? ción clínica; en otros, puede
No acompañarse de otros sínto-
Intolerancia a mas más característicos
Sí ¿Sustancias Hipoglucemia
la fructosa, reductoras (vómitos y dolor abdominal
galactosemia hipocetósica
en orina? tras la ingesta de fructosa en
caso de intolerancia heredi-
taria).
Hipoglucemia 225
TABLA 5. Aproximación etiológica a la hipoglucemia en función del tiempo de

tolerancia al ayuno.
En cualquier momento Hiperinsulinismo

Deficiencias endocrinas
Menos de 3 horas Glucogenosis tipo I
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Galactosemia
Entre 3 y 6 horas Deficiencia de glucógeno sintetasa
Glucogenosis (tipos III, VI y IX)
Alteraciones de la neoglucogénesis
Más de 8 horas Trastornos de la β-oxidación de los ácidos grasos
Alteraciones de la cetogénesis
Alteraciones de la cetolisis
Acidurias orgánicas
Hipoglucemia cetósica idiopática
• Peso y talla.
• Aspecto dismórfico, macroglosia.
• Anomalías de la línea media o del desarrollo sexual.
• Hiperpigmentación cutánea.
• Abdomen: hepatomegalia, hernias.
• Examen neurológico.
• Ante la sospecha clínica de hipoglucemia, debe determinarse la glu-
cemia capilar, especialmente en pacientes con sintomatología neu-
rológica no explicada. Todo resultado <60 mg/dl debe ser confirma-
do en el laboratorio (glucemia plasmática venosa).
• El diagnóstico diferencial se basa en la realización de un estudio
analítico extenso coincidente con la hipoglucemia (Tabla 6). Se
recomienda congelar una muestra de suero y otra de orina por si
fuese necesario realizar estudios más específicos con posteriori-
dad (aminoácidos en plasma, ácidos orgánicos o sulfonilureas en
orina).
• Excepcionalmente, en pacientes con síntomas muy sugestivos de hipo-
glucemia (generalmente, con encefalopatía epiléptica) pero con glu-
cemia normal, debe sospecharse una deficiencia del transportador
GLUT1, cuyo diagnóstico requiere la presencia de hipoglucorraquia
(cociente glucorraquia/glucemia <0,35).
• En caso de que las muestras críticas no puedan ser recogidas en el
momento de la hipoglucemia inicial o durante una hipoglucemia
espontánea posterior, debe considerarse la conveniencia de inducir
TABLA 6. Muestras críticas.

Muestra Determinaciones
Sangre venosa – Glucosa
(extraída durante – Otros metabolitos: β-hidroxibutirato,
la hipoglucemia, lactato, ácidos grasos libres, glicerol, alanina
preferiblemente sin utilizar – Pruebas de función hepática, incluyendo
compresor, antes de amonio
administrar cualquier tipo – Gasometría con ionograma (hiato aniónico)
de tratamiento) – Hormonas: insulina, cortisol y hormona de
*Congelar tanto crecimiento (valorar: péptido C, IGFBP-1)
suero/plasma como – Carnitina (total y esterificada)
sea posible – Perfil de acilcarnitinas (se puede realizar en
papel de filtro en cualquier momento,
incluso después de haber tratado la
hipoglucemia)
– Aminoácidos
Orina – Cetonuria (sólo si β-hidroxibutirato en
(primera micción siguiente sangre no está disponible)
a la hipoglucemia) – Sustancias reductoras
* Congelar una alícuota – Perfil de acilglicinas
– Perfil de ácidos dicarboxílicos
una hipoglucemia mediante una prueba de tolerancia al ayuno (test

de ayuno). Se trata de una prueba potencialmente peligrosa que debe
realizarse en régimen de ingreso y siempre tras excluir una alteración
de la β-oxidación de ácidos grasos (perfil de acilcarnitinas normal).
Su duración máxima (y, por tanto, el momento de inicio del ayuno)
depende de la edad del paciente (<2 años: 6-8 horas; 2-10 años: 8-16
horas; >10 años: 16-24 horas).
Procedimiento del test de ayuno

• Canalizar una vía venosa periférica (¡sin administrar glucosa i.v.!) para
realizar las extracciones de sangre y administrar tratamiento en caso
necesario.
• Determinar la glucemia capilar antes de iniciar la prueba y posterior-
mente cada 1-2 horas desde el momento en que se omite la primera
toma (generalmente, se programa el inicio del ayuno para que ocu-
rra a primera hora de la mañana).
• Si en algún momento la glucemia es inferior a 55-60 mg/dl, enviar
una muestra de sangre venosa al laboratorio para confirmar el resul-
tado. Mientras se espera, determinar la glucemia capilar cada 15
minutos para detectar un posible descenso excesivo de la misma
que suponga riesgo para el paciente si no se trata de forma inme-
diata.
Hipoglucemia 227
Criterios clínico-analíticos sugestivos de hiperinsulinismo:

• Hipoglucemia sin clara relación con el tiempo desde la última ingesta o que
aparece tras ingerir alimentos ricos en proteínas
• Hipoglucemia hipocetósica con niveles bajos de ácidos grasos libres
• Insulina venosa detectable (>2 µU/ml)
• Relación glucemia (mg/dl)/insulinemia (mU/ml) inferior a 3
• Niveles plasmáticos bajos de IGFBP-1
• Concentraciones plasmáticas disminuidas de aminoácidos ramificados
(valina, leucina e isoleucina)
• Requerimientos de glucosa IV superiores a 8-10 mg/kg/min
• Respuesta positiva al glucagón (incremento de la glucemia >30 mg/dl)
Sí No
¿Péptido C suprimido?
Hiperinsulinismo Hiperinsulinismo
exógeno endógeno
• Diabetes mellitus en • Hiperinsulinismo congénito

tratamiento insulínico • Insulinoma
• Administración subrepticia • Síndrome de Harata
de insulina (valorar posible (autoinmune)
síndrome de Münchausen) • Diabetes mellitus en
tratamiento con sulfonilureas
• Administración subrepticia de
sulfonilureas (valorar posible
síndrome de Münchausen)
Figura 2. Criterios diagnósticos y algoritmo de diagnóstico diferencial del hiperinsulinismo.
• En caso de hipoglucemia comprobada (<45 mg/dl), recoger las mues-

tras críticas (Tabla 6).
• En caso de que el paciente no desarrolle hipoglucemia durante la prue-
ba, extraer las muestras críticas al final de la misma.
• Inmediatamente después de extraer las muestras críticas y siem-
pre que la situación clínica del paciente permita retrasar el trata-
miento de la hipoglucemia, puede realizarse un test de glucagón
(especialmente indicado en las hipoglucemias que aparecen en las
primeras 8 horas de ayuno). Procedimiento: tras administrar glu-
cagón por vía i.v. o i.m. (0,03 mg/kg; máximo: 1 mg), determinar la
glucemia cada 15 minutos durante una hora. Un incremento sobre
la glucemia basal superior a 30-35 mg/dl es característico del hipe-
rinsulinismo (Fig. 2) mientras que, si es inferior a 20-25 mg/dl, indi-
ca depleción de los depósitos hepáticos de glucógeno (hipoglu-
cemia cetósica idiopática) o incapacidad para convertirlo en glu-
cosa (glucogenosis). La hepatomegalia importante (sospecha de
glucogenosis) es una contraindicación relativa para administrar
glucagón.
Otras pruebas complementarias

En función de los resultados del estudio de las muestras críticas, pue-
den estar indicadas otras pruebas complementarias para confirmar el
diagnóstico definitivo:
• Pruebas hormonales dinámicas. Durante la hipoglucemia, los niveles
de hormonas contrarreguladoras deben encontrarse elevados (corti-
sol >20 µg/dl, GH >6 µg/L). Los valores “normales” son indicación de
realizar las pruebas funcionales adecuadas para excluir deficien-
cias. Los niveles claramente bajos de cortisol permiten diagnosticar
insuficiencia suprarrenal sin necesidad de realizar un test de ACTH
(salvo en recién nacidos con hiperinsulinismo). Los niveles bajos de
GH no son diagnósticos de deficiencia de hormona de crecimiento en
ningún caso (si ésta se sospecha, debe realizarse una prueba de esti-
mulación).
• Pruebas de imagen: en los pacientes con hiperinsulinismo, puede estu-
diarse la anatomía macroscópica del páncreas mediante ecografía de
alta resolución o TAC abdominal. Existen otras pruebas mucho menos
extendidas y técnicamente difíciles de realizar, como la arteriogra-
fía selectiva del tronco celíaco, la cateterización selectiva de las venas
pancreáticas por vía percutánea transhepática o la gammagrafía con
análogos de somatostatina. Desde hace unos años, se dispone de la
tomografía de emisión de positrones (PET) con [18F]fluoro-L-DOPA,
que permite diferenciar preoperatoriamente las formas focales de las
difusas en pacientes con hiperinsulinismo congénito, así como loca-
lizar adenomas pancreáticos en pacientes con hiperinsulinismo tar-
dío.
• Estudio histológico: en algunos pacientes con hiperinsulinismo es
necesario realizar una pancreatectomía para controlar las hipogluce-
mias. La extensión de la misma (parcial o subtotal) puede determi-
narse durante la intervención mediante un estudio anatomopatoló-
gico intraoperatorio.
• Pruebas para estudiar la gluconeogénesis: en caso de sospecha de
alteración en esta vía metabólica, la realización de distintas sobrecar-
gas intravenosas (alanina, fructosa, galactosa) permite delimitar las
posibles alteraciones enzimáticas responsables.
• Estudios funcionales in vitro: cuando se sospecha una enferme-
dad metabólica determinada, es posible estudiar la actividad de
la enzima responsable en células procedentes del paciente (gene-
ralmente, linfocitos o fibroblastos cutáneos, aunque a veces hay
que recurrir a otros tejidos, como hígado o músculo esqueléti-
co).
• Estudios genéticos: la confirmación diagnóstica final de toda hipo-
glucemia de origen genético requiere la detección de una mutación
en el correspondiente gen.
Hipoglucemia 229
4. TRATAMIENTO
El objetivo general es mantener la glucemia por encima de 70 mg/dl.
Tratamiento agudo
Se basa en aportar la glucosa necesaria para normalizar la gluce-
mia (y, por tanto, las funciones neurológicas), evitando la sobrecorrec-
ción.
• La hipoglucemia sintomática moderada puede tratarse con hidra-
tos de carbono de absorción rápida v.o. (azúcar, zumo de frutas, miel
en niños >1 año).
• En caso de hipoglucemia grave (alteración del nivel de conciencia con
compromiso de la deglución) debe administrarse glucosa i.v.: 2,5 ml/kg
de glucosa al 10% (250 mg/kg) administrados lentamente en 5-10
minutos. Tras el bolo inicial, hay que mantener una perfusión conti-
nua de glucosa a un ritmo de 6-8 mg/kg/min en lactantes y 3-5
mg/kg/min en el niño mayor (con NaCl para evitar el desarrollo de
hiponatremia), con ajuste del ritmo en función de la evolución de la
glucemia. Los requerimientos superiores a 10 mg/kg/min sugieren
hiperinsulinismo. Nunca debe interrumpirse bruscamente la admi-
nistración de glucosa (riesgo de hipoglucemia de rebote; no confun-
dirla con un verdadero hiperinsulinismo). El ritmo de la infusión se
descenderá progresivamente a medida que el niño tolere la alimen-
tación oral o responda al tratamiento farmacológico administrado
(véase abajo).
• Si el niño es diabético o se sospecha hiperinsulinismo y no se dispo-
ne de acceso vascular, la hipoglucemia grave se puede tratar con glu-
cagón s.c., i.m. o i.v. (0,03 mg/kg; dosis máxima: 1 mg).
Tratamiento específico
Depende de la causa de la hipoglucemia.
• Dieta:
– En general, deben evitarse ayunos prolongados realizando tomas
más o menos frecuentes con una dieta personalizada en función
de la enfermedad de base.
– Se recomiendan preferentemente carbohidratos de absorción len-
ta (los de absorción rápida pueden producir un aumento brusco de
la insulinemia con hipoglucemia reactiva).
– Algunos pacientes pueden beneficiarse de la administración con-
tinua nocturna mediante una sonda nasogástrica o gastrostomía
de polímero de glucosa o maltodextrina (almidón de maíz crudo
en niños mayores y adultos).
– La dieta de los pacientes con alteraciones de la β-oxidación o de
la cetogénesis debe ser pobre en grasas aunque, en caso de altera-
ción comprobada de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena lar-
ga, puede aumentarse el contenido calórico de la dieta añadien-

do MCT (triglicéridos de cadena media).
– Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa deben evi-
tar la ingesta de fructosa (azúcar de mesa, frutas, miel, muchos jara-
bes).
– Durante las enfermedades intercurrentes, se ofrecerán frecuente-
mente líquidos con alto contenido en hidratos de carbono y, si la
ingesta resulta inadecuada, se administrará glucosa i.v.. No deben
administrarse lípidos i.v. a pacientes con sospecha de alteración de
la β-oxidación o de la cetogénesis.
• Hiperinsulinismo:
– En las formas leves puede ser suficiente con la realización de tomas
frecuentes de alimentos con bajo índice glucémico.
– El fármaco de elección es el diazóxido v.o. (5-15 mg/kg/día en 3-4
dosis), aunque el número de no respondedores es alto, especial-
mente en hiperinsulinismo neonatal. Efectos secundarios leves: hir-
sutismo, hiperuricemia, retención hídrica (asociar hidroclorotiazi-
da v.o., 2 mg/kg/día en 2 dosis). Efectos secundarios graves que obli-
gan a interrumpir el tratamiento: trombopenia, neutropenia, insu-
ficiencia cardiaca.
– En casos de difícil control, se pueden asociar nifedipino v.o. (0,5-2
mg/kg/día) o sustituir por glucagón i.v. en perfusión continua (5-
20 µg/kg/hora) u octreótido i.m. o s.c. (1-1,5 µg/kg cada 4-6 horas).
– Si el tratamiento farmacológico no es eficaz, referir a centro especiali-
zado para realizar PET y valorar pancreatectomía (parcial o subtotal).
• Deficiencia de ACTH y/o cortisol:
– Hidrocortisona (dosis de sustitución). Aunque con frecuencia se
administran corticoides en los recién nacidos con hipoglucemia,
no deben utilizarse para tratamiento a largo plazo salvo en caso de
deficiencia comprobada.
• Deficiencia de GH:
– Hormona del crecimiento biosintética (dosis de sustitución).
• Alteraciones de la β-oxidación y de la cetogénesis:
– Carnitina (100 mg/kg/día) en caso de deficiencia comprobada de
carnitina (primaria o secundaria). Evitar en pacientes con alteracio-
nes de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga (cardioto-
xicidad).
– Riboflavina (150 mg/kg) en la deficiencia de flavoproteína transferi-
dora de electrones o de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena corta.
BIBLIOGRAFÍA
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capítulo 13
Hiperglucemia y diabetes mellitus
El diagnóstico de hiperglucemia depende del momento del día en el
que se haga la determinación: ≥100 mg/dl en ayunas (≥8 horas) y ≥150
mg/dl en cualquier otro momento. La definición de diabetes mellitus (DM)
tiene unos criterios más estrictos (Tabla 1). En algunas situaciones, existe
hiperglucemia sin que se pueda diagnosticar DM (p. ej., hiperglucemia de
estrés en pacientes con enfermedades graves).
La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más fre-
cuentes en la infancia. La DM tipo 1 (autoinmune) es responsable de más
del 95% de los casos, pero existen otras causas con peculiaridades clíni-
cas y/o terapéuticas importantes. Su incidencia está aumentando en todo
el mundo (2-5% al año), especialmente entre los niños más pequeños (<5
años). En España, se diagnostican anualmente 15-20 casos nuevos por cada
100.000 habitantes menores de 15 años.
2. CLÍNICA
La mayoría de los pacientes con DM tipo 1 presentan una historia
clínica sugestiva de varias semanas de evolución (Tabla 2). Sin embargo,
la hiperglucemia no produce síntomas hasta que no sobrepasa los 180-
200 mg/dl, por lo que en ocasiones es un hallazgo casual (MODY, DM tipo
2, fase preclínica de la DM tipo 1, entre otros).
En los pacientes con diabetes secundaria, la sintomatología de la enfer-
medad de base suele preceder a la aparición de la DM. En otros casos (“DM
sindrómica” o “DM plus”), se pueden encontrar síntomas derivados de la
afectación de distintos órganos extrapancreáticos (alteraciones oculares,
hipoacusia, manifestaciones neuromusculares, etc.).
Una vez diagnosticada la hiperglucemia, debe valorarse la repercu-
sión metabólica de la misma y su gravedad (Tabla 3). La cetoacidosis
diabética (CAD) se caracteriza por la presencia de hiperglucemia, cetosis
y acidosis (pH <7,3 y/o bicarbonato <15 mEq/L) y se encuentra en un tercio
233
TABLA 1. Criterios diagnósticos de diabetes mellitus.
1. HbA1C ≥6,5%.
Determinada por un método estandarizado frente al ensayo del estudio DCCT* o
2. Glucemia en ayunas ≥126 mg/dl.
Al menos 8 horas desde la última ingesta calórica* o
3. Glucemia a las 2 horas durante una SOG ≥200 mg/dl.
Utilizando el equivalente a 1,75 g/kg (hasta un máximo de 75 g) de glucosa
anhidra disuelta en agua* o
4. Glucemia ≥200 mg/dl en cualquier momento del día.
En pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia o complicación aguda
hiperglucémica
*En ausencia de hiperglucemia franca, los criterios 1 a 3 deben ser confirmados antes de
establecer el diagnóstico definitivamente; SOG: sobrecarga oral de glucosa.
TABLA 2. Semiología de la DM.
Hiperglucemia leve Asintomática

Hiperglucemia moderada Poliuria con nicturia/enuresis
Polidipsia
Pérdida de peso
Polifagia
Candidiasis genital
Hiperglucemia grave Respiración acidótica (Kussmaul)
(con cetosis y acidosis) Deshidratación
Pérdida de apetito
Vómitos
Dolor abdominal
Disminución del nivel de conciencia
de los pacientes en el momento del diagnóstico. Es una complicación agu-

da potencialmente grave que siempre requiere ingreso hospitalario, oca-
sionalmente en una unidad de cuidados intensivos (Tabla 4). Los episo-
dios repetidos de CAD en pacientes ya diagnosticados se relacionan con
la omisión del tratamiento o con el ajuste inadecuado del mismo duran-
te las enfermedades intercurrentes.
El diagnóstico diferencial de la causa de la DM puede ser complica-
do, pero es útil diferenciar tres situaciones distintas (Fig. 1):
• DM con afectación del estado general o cetosis: debe sospecharse siem-
pre DM tipo 1, aunque conviene buscar datos atípicos de DM tipo 1 entre
los antecedentes o durante la evolución de la enfermedad y plantear
otras posibilidades diagnósticas (Tabla 5). Aunque es excepcional en
nuestro medio, algunos pacientes con DM tipo 2 presentan cetosis en
el momento del diagnóstico. La aparición de DM tipo 1 antes de los 6
meses de edad es excepcional; en esos casos, la diabetes debe conside-
Hiperglucemia y diabetes mellitus 235
TABLA 3. Pruebas complementarias en caso de hiperglucemia.
Análisis – Glucemia
de sangre – Hemograma
La leucocitosis es frecuente, aunque no haya infección
– Gasometría venosa
No hay correlación entre el grado de hiperglucemia y la
acidosis. Puede existir cetoacidosis diabética con
hiperglucemia leve (“cetoacidosis euglucémica”)
– Osmolalidad plasmática
La osmolalidad efectiva >320 mOsm/kg se asocia con
disminución del nivel de conciencia
– Función renal (urea, creatinina)
Según el método utilizado, la presencia de cuerpos cetónicos
puede interferir la determinación de creatinina (elevación
facticia)
– Ionograma: sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo
En presencia de hiperglucemia, la natremia se debe corregir
con la siguiente fórmula:
Na+ corregido (mEq/L)= Na+ medido (mEq/L) + 1,6 ×
glucemia (mg/dl) - 100
100
– Triglicéridos, amilasa, lipasa

Determinar si el suero es lipémico o el paciente presenta
dolor abdominal intenso (riesgo de pancreatitis)
– Cetonemia
Si está disponible, la cuantificación de β-hidroxibutirato es el
método de elección
– Anticuerpos antipancreáticos: ICA, GAD, IA2, IAA
Están presentes en el 80-90% de los pacientes con DM tipo 1
en el momento del diagnóstico. Con la evolución de la
enfermedad, los ICA tienden a negativizarse
Análisis – Glucosuria
de orina – Cetonuria
Si la determinación de cetonemia está disponible, no es
necesario realizar el análisis de orina
Cultivos Si se sospecha una infección asociada, recoger muestras para:
– Hemocultivo
– Urocultivo
– Otros (exudado faríngeo, etc.)
TABLA 4. Cetoacidosis diabética: criterios de ingreso en UCI.
– Shock o inestabilidad hemodinámica

– Disminución del nivel de conciencia
– Hiperosmolalidad grave (>320 mOsm/kg)
– Acidosis grave (pH <7,1 y/o bicarbonato <5 mEq/L)
– Alteraciones electrolíticas graves con cambios en el ECG (hiper/hipopotasemia)
– Edad <5 años
– Imposibilidad de monitorización y de cuidados adecuados en una sala normal
236
Diabetes mellitus, intolerancia a los

hidratos de carbono o glucemia alterada en ayunas
Paciente sintomático Paciente asintomático Síndromes específicos

con cetosis o con síntomas leves
(sin cetosis)
Probable DM tipo 1 Estudio de autoinmunidad Diabetes iatrogénica: Diabetes lipodistrófica:

Valorar sobrecarga oral de glucosa - Corticoides - Lipodistrofias
- Postransplante - Mutaciones del receptor de insulina
- Talasemia
Estudio de autoinmunidad Anticuerpos positivos Adolescencia Anticuerpos negativos Otros síntomas

Desarrollo de cetonuria Minoría racial Raza caucásica -Fibrosis quística
Sobrepeso Herencia autosómica dominante -MODY5
Acantosis nigricans Diagnóstico <25-40 años -Diabetes neonatal
Síndrome metabólico -Wolfram (DIDMOAD)
DM tipo 1 o LADY Antecedentes familiares de DM -Wolcott-Rallison
-Alström
MODY -Roger’s
-Bardet-Biedl
DM tipo 2 -Diabetes mitocondrial
Valorar datos atípicos de -Prader-Willi
DM tipo 1 en cada revisión Hiperglucemia leve Edad peripuberal
no progresiva Hiperglucemia progresiva
MODY-GCK MODY-HNF1A (u otros)
Figura 1. Diagnóstico diferencial de la DM en la infancia y la adolescencia.

TABLA 5. Datos atípicos de DM tipo 1.
– Diagnóstico de diabetes antes de los 6 meses de edad

– Ausencia de autoanticuerpos, especialmente si han sido determinados en el
momento del diagnóstico
– Ausencia de HLA de alto riesgo
– Buen control metabólico (HbA1c <6,5%) más de 3-5 años después del
diagnóstico, con necesidades de insulina inferiores a 0,5 UI/kg/día y péptido
C detectable (>0,5 ng/ml) en presencia de hiperglucemia franca (>140
mg/dl)
– Ausencia de cetonuria durante las enfermedades intercurrentes, una vez
finalizado el periodo de remisión parcial (“luna de miel”)
– Numerosos antecedentes familiares de diabetes no autoinmune o historia
familiar de diabetes de cualquier tipo en uno de los progenitores
– Presencia de alteraciones auditivas, visuales o renales
TABLA 6. Etiología de la diabetes neonatal.
Tipo de Manifestaciones
Gen Locus herencia clínicas asociadas
Desarrollo pancreático alterado
PLAGL1 6q24 Variable DNT ± macroglosia ±
(imprinting) hernia umbilical
ZFP57 6p22.1 Recesiva DNT (síndrome de
hipometilación múltiple) ±
macroglosia ± retraso
psicomotor ± hernia umbilical
± cardiopatía congénita
PDX1 13q12.1 Recesiva DNP + agenesia pancreática
(esteatorrea)
PTF1A 10p12.3 Recesiva DNP + agenesia pancreática
(esteatorrea) + hipoplasia
cerebelosa + disfunción
respiratoria central
HNF1B 17cen-q21.3 Espontánea o DNT + hipoplasia pancreática
dominante y quistes renales
RFX6 6q22.1 Recesiva DNP + atresia intestinal +
agenesia de vesicular biliar
GATA6 18q11.1-q11.2 Espontánea o DNP + cardiopatía congénita +
dominante alteraciones de la vía biliar
GLIS3 9p24.3-p23 Recesiva DNP + hipotiroidismo
congénito + glaucoma +
fibrosis hepática + quistes
renales
NEUROG3 10q21.3 Recesiva DNP + anendocrinosis entérica
(diarrea congénita malabsortiva)
NEUROD1 2q32 Recesiva DNP + hipoplasia cerebelosa +
alteraciones visuales + sordera
PAX6 11p13 Recesiva DNP + microoftalmía +
malformaciones cerebrales
…/…
TABLA 6. (Continuación) Etiología de la diabetes neonatal.
Tipo de Manifestaciones
Gen Locus herencia clínicas asociadas
Función anormal de las células β
KCNJ11 11p15.1 Espontánea o DNP/DNT ± síndrome DEND
dominante
ABCC8 11p15.1 Espontánea, DNT/DNP ± síndrome DEND
dominante o
recesiva
INS 11p15.1 Recesiva DNP aislada (raramente DNT)
GCK 7p15-p13 Recesiva DNP aislada
SLC2A2 (GLUT2) 3q26.1-q26.3 Recesiva Síndrome de Fanconi-Bickel:
DNP + hipergalactosemia,
disfunción hepática
SLC19A2 1q23.3 Recesiva Síndrome de Roger: DNP +
anemia megaloblástica
sensible a tiamina, sordera
Destrucción precoz de células β
INS 11p15.1 Espontánea o DNP aislada
dominante
EIF2AK3 2p12 Recesiva Síndrome de Wolcott-Rallison:
DNP + displasia esquelética +
fallo hepático recurrente
IER3IP1 18q12 Recesiva DNP + microcefalia +
lisencefalia + encefalopatía
epiléptica
FOXP3 Xp11.23-p13.3 Recesiva Síndrome IPEX (enteropatía,
ligada a X eczema, hipotiroidismo, IgE
elevada)*
WFS1 4p16.1 Recesiva DNP + atrofia óptica ±
diabetes insípida ± sordera
DNT: diabetes neonatal transitoria; DNP: diabetes neonatal permanente; DEND:
“Developmental delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes”. *Este síndrome puede asociarse a
la presencia de autoinmunidad pancreática.
rarse una enfermedad de origen monogénico (diabetes neonatal, Tabla

6). Dado el gran número de genes involucrados, cuando no exista nin-
gún dato asociado que haga pensar en un diagnóstico concreto, se reco-
mienda iniciar el estudio genético buscando alteraciones en el cro-
mosoma 6, y en los genes de las dos subunidades del canal de potasio
dependiente de ATP (KCNJ11 y ABCC8) y en el gen de la insulina.
• DM sintomática sin cetosis o hiperglucemia leve asintomática: la cau-
sa más probable depende del contexto clínico del paciente, aunque
la DM tipo 1 supone la mayor parte de los casos. Los anticuerpos anti-
pancreáticos son característicos de la DM tipo 1 o su variante de evo-
TABLA 7. Características clínicas de las formas más frecuentes de diabetes mellitus.
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 Diabetes monogénica

Predisposición Poligénica Poligénica Monogénica
genética
Edad de A lo largo de la Generalmente Frecuentemente
presentación infancia (rara puberal o puberal o postpuberal
en lactantes) postpuberal (salvo MODY2 y
diabetes neonatal)
Comienzo Generalmente Variable, desde Variable
agudo insidioso a agudo
Asociaciones
– Autoinmunidad Sí (90-95%) No No
– Cetosis Frecuente Rara No en MODY, posible
en diabetes neonatal
– Obesidad Misma Sí Misma frecuencia
frecuencia que que en la población
en la población general
general
– Acantosis No Sí No
nigricans
Frecuencia (% Generalmente <5% en la mayoría 1-2%
de los casos >95% de países
de diabetes en (50% en ciertas
población joven) poblaciones)
Antecedentes 2-4% 80% 90%
familiares
(progenitor afecto)
lución lenta (LADY: latent autoimmune diabetes of the young). Debe

sospecharse DM tipo 2 en adolescentes obesos, típicamente de raza
no caucásica, que presentan signos de resistencia a la insulina (acan-
tosis nigricans, hipertrigliceridemia, disminución del colesterol HDL,
esteatosis hepática, ovario poliquístico) y/o antecedentes familiares
de obesidad o DM tipo 2. Si el paciente no tiene anticuerpos antipan-
creáticos y existe hiperglucemia en uno de los progenitores, el diag-
nóstico más probable es la diabetes MODY (monogenic diabetes of
the young) (Tabla 7). La forma más frecuente de MODY en niños es
secundaria a mutaciones en el gen GCK (MODY2) que producen hiper-
glucemia leve asintomática y no progresiva desde el nacimiento que
no requiere tratamiento farmacológico. Le siguen en frecuencia las
mutaciones en HNF1A (MODY3) y HNF4A (MODY1), que suelen produ-
cir hiperglucemia sintomática sin cetosis a partir de la pubertad y
se asocian al desarrollo de complicaciones a largo plazo.
TABLA 8. Tipos de insulina.
Tipo de Nombre Inicio del Efecto Duración

insulina comercial efecto máximo del efecto
Análogo de Lispro Humalog® 10-15 min 30-90 min 3-4 h
acción rápida Aspart Novorapid®
Glulisina Apidra®
Insulina regular Actrapid® 30 min 1 1/2-3 h 5-6 h
o cristalina Humulina
regular®
Insulina NPH Insulatard® 1 1/2-2 h 3-4 h 8-12 h
Humulina
NPH®
Análogos de Glargina Lantus® 2-4 h Sin pico 20-24 h
acción Detemir Levemir® 1h 90 min 12 h
prolongada (depende de
la dosis)
• Hiperglucemia secundaria o en el contexto de un síndrome multiorgá-

nico: la forma más relevante en la práctica habitual es la diabetes rela-
cionada con la fibrosis quística. Dada su lenta evolución, no se acom-
paña de cetosis y suele ser asintomática, por lo que se recomienda
establecer medidas selectivas de detección (sobrecarga oral de glu-
cosa) periódicamente a partir de los 10 años de edad. El desarrollo de
diabetes se asocia con un empeoramiento de la función pulmonar y
del estado nutricional que no responde al tratamiento antibiótico.
4. TRATAMIENTO
El objetivo es prevenir el desarrollo de complicaciones agudas y cró-
nicas de la DM, manteniendo un crecimiento y desarrollo normales, lo que
hace necesario un equipo terapéutico multidisciplinar. El tratamiento far-
macológico fundamental de la DM tipo 1 consiste en la administración de
insulina (Tabla 8), cuyo efecto adverso más importante es la hipogluce-
mia (Tabla 9).
Tratamiento agudo
La presencia de cetosis (con o sin acidosis) es una indicación absolu-
ta de tratamiento con insulina (regular o análogos de acción rápida), inde-
pendientemente del tipo de DM. Las dosis indicadas son orientativas y
deben ajustarse de forma individual en cada paciente. La insulina se admi-
nistra por vía i.v. en caso de cetoacidosis diabética. El tratamiento de la
misma (Fig. 2) pretende restaurar el equilibrio hidroelectrolítico, corregir
la acidosis y evitar el desarrollo de complicaciones secundarias, como la
hipopotasemia o el edema cerebral (Tabla 10).
TABLA 9. Hipoglucemia en pacientes diabéticos.
Definición
Glucemia <70 mg/dl, independientemente de la presencia de síntomas
Tratamiento
Paciente consciente:
– Reposo físico
– Administrar 1-2 raciones de carbohidratos de absorción rápida
– Tras la normalización de la glucemia (10-15 minutos), administrar 1-2
raciones de carbohidratos de absorción lenta
Paciente con disminución del nivel de conciencia:
– Glucagón i.m. o i.v., dosis: 0,03 mg/kg (<15 kg: 1/2 ampolla; >15 kg: 1 ampolla)
– En caso de que el paciente tenga una vía venosa canalizada, se puede
administrar en su lugar un bolo de 2,5 ml/kg de suero glucosado al 10% en
5-10 minutos seguido de una perfusión continua de suero glucosado al 10%
(ritmo de 1,5 veces las necesidades basales) hasta que pueda ingerir
alimentos
– Una vez normalizado el nivel de conciencia, administrar 1-2 raciones de
carbohidratos de absorción lenta
En los pacientes sin acidosis, se puede administrar la insulina por vía

s.c. desde el principio. La dosis diaria total depende de la edad del pacien-
te (0,7-1 U/kg en niños prepuberales; 1-1,3 U/kg durante la pubertad). La
dosis diaria total se administra dividida en 6 u 8 fracciones iguales (depen-
diendo de que se utilice insulina regular o un análogo de acción rápida).
El paciente debe seguir una dieta pobre en grasas y rica en hidratos de
carbono, repartida igualmente en 6-8 tomas (número aproximado de
raciones1/día: 10 + edad en años).
En cualquier caso, una vez desaparecida la cetosis, se pasará a la pau-
ta de tratamiento habitual.
Tratamiento a largo plazo

Debe intentar conseguirse la normoglucemia, evitando las hipoglu-
cemias graves. Dados los efectos deletéreos de éstas sobre el crecimien-
to y desarrollo cerebrales y el bajo riesgo de desarrollar complicaciones
microvasculares antes de la pubertad, los objetivos glucémicos recomen-
dados suelen ser más permisivos cuanto más joven es el paciente (Tabla
11). La pauta de tratamiento habitual se iniciará una vez desaparecida la
cetosis. La dosis diaria total de insulina oscila entre 0,6-0,8 U/kg en niños
prepuberales y 0,9-1,2 U/kg durante la pubertad.
Una ración equivale a 10 g de hidratos de carbono.

1
Sospecha de cetoacidosis diabética
Extracción de muestras de sangre y

tratamiento inicial:
• Dieta absoluta (valorar SNG)
• Oxígeno (al 100%)
• Monitorizar constantes
• Suero salino al 0,9% a 10
ml/kg/hora hasta confirmar
diagnóstico (20 ml/kg en caso de
shock hipovolémico)
Tratamiento intravenoso:
• Corregir el déficit estimado de
líquidos (5-10%) en 48 horas
• Suero salino al 0,9% (añadir ClK
según niveles de K+)
• Insulina regular (0,1 U/kg/hora)
Si no hay mejoría, Controles: Deterioro neurológico

reevaluar: •Glucemia cada hora (signos de alarma):
• Balance de líquidos y • Estado neurológico al menos Cefalea, irritabilidad,
sueroterapia i.v. cada hora bradicardia,
• Valorar nueva • Balance de líquidos disminución
• Gasometría y electrolitos 2 del nivel de conciencia,
expansión de volumen horas después de signos específicos de
si acidosis persistente iniciar el tratamiento y, hipertensión
• Comprobar dosis de posteriormente, cada 4 h intracraneal
insulina (valorar
aumentar ritmo a
0,15-2 U/kg/hora) Cuando glucemia <250 mg/dl: Excluir hipoglucemia
• Considerar posibilidad Cambiar a suero salino al ¿Posible edema
de sepsis 0,45-0,9% con glucosa al 5% cerebral?
Mantener controles
Actitud terapéutica:
• Manitol i.v. (0,5 g/kg)
Cuando pH >7,30 y HCO3 >15 • Restringir líquidos a
mEq/L: 2/3 de las necesidades
Disminuir ritmo insulina a • TC craneal (después
0,05 U/kg/hora de estabilización)
Cuando clínicamente estable y tolerancia oral

adecuada (puede persistir cetonuria):
• Iniciar insulina por vía s.c.
•Interrumpir insulina i.v. una hora después
Figura 2. Tratamiento de la cetoacidosis diabética.
El tratamiento intensivo mediante múltiples dosis de insulina o infu-

sión subcutánea continua de insulina (ISCI) es la pauta de elección, por
ser la más parecida a la secreción fisiológica de insulina:
• El número diario de raciones de la dieta se reparten en varias tomas (3 a 5).
• El 40-50% de la dosis total calculada se administra en forma de aná-
logo de acción prolongada (en una o dos dosis) o como ritmo basal
en caso de ISCI. El resto se administra en forma de análogo de acción
rápida (bolos), dividido en varias dosis proporcionales al reparto de
carbohidratos de la dieta.
TABLA 10. Edema cerebral en pacientes con cetoacidosis diabética.
Diagnóstico
Criterios diagnósticos
– Respuesta motora o verbal al dolor anormal
– Postura de decorticación o descerebración
– Parálisis de pares craneales (especialmente, oculomotores)
– Patrón respiratorio anormal (excepto respiración de Kussmaul)
Criterios mayores
– Nivel de conciencia alterado o fluctuante
– Disminución mantenida de la frecuencia cardiaca (>20 latidos/minuto) no
atribuible a repleción de volumen intravascular o sueño
– Incontinencia (inadecuada a la edad)
Criterios menores
– Vómitos
– Cefalea
– Letargo o dificultad para despertar
– Presión arterial diastólica >90 mmHg
– Edad <5 años
Un criterio diagnóstico, dos criterios mayores o un criterio mayor y dos
menores tienen una sensibilidad del 92% y una especificidad del 96% para el
diagnóstico de edema cerebral
Tratamiento
– Excluir la presencia de hipoglucemia
– Posición semiincorporada (a 30°)
– Reducir el aporte de líquidos a dos tercios de las necesidades calculadas
– Administrar manitol i.v. (0,5-1 g/kg, a pasar en 20 minutos). Si no hay
respuesta en 1/2-2 horas, repetir la dosis o administrar suero salino
hipertónico (ClNa al 3%, 5-10 ml/kg)
– Tras iniciar el tratamiento y estabilizar al paciente, realizar una TC craneal
para valorar la presencia de edema cerebral o diagnosticar otras causas
potenciales de deterioro neurológico (trombosis o hemorragia)
• No suele ser necesario ingerir tentempiés para evitar la hipogluce-

mia. Cualquier ingesta significativa de carbohidratos suele requerir
la administración de un suplemento de insulina rápida.
Las pautas que utilizan insulina NPH (generalmente en 2 dosis) se
reservan para niños menores de 2 años, debido a las limitaciones de uso
de los análogos de acción retardada antes de esa edad:
• Dos tercios de la dosis total se administran antes del desayuno y un
tercio antes de la cena.
• En cada inyección, dos tercios de las unidades se administran en
forma de insulina NPH y un tercio en forma de insulina regular o aná-
logo de acción rápida.
• Ocasionalmente debe administrarse un suplemento de insulina rápi-
da antes de comer o merendar.
TABLA 11. Objetivos glucémicos en niños y adolescentes con DM.
Rango glucémico (mg/dl)

Durante
Preprandial la noche HbA1c* Fundamento
<6 años 100-180 110-200 <8,5% Riesgo elevado
de hipoglucemia.
Vulnerabilidad alta
6-12 años 90-180 100-180 <8% Riesgo de hipoglucemia.
Riesgo bajo de
complicaciones antes de
la pubertad
>12 años 90-130 90-150 <7,5% Riesgo de hipoglucemia.
Riesgo de complicaciones
microvasculares
*La ISPAD recomienda mantener la HbA1c por debajo de 7,5% a cualquier edad.
• El número diario de raciones de la dieta se calcula según la fórmula

indicada más arriba. Dado el mayor riesgo de hipoglucemia interpran-
dial, se deben repartir en 3 comidas principales (desayuno, comida y
cena) y 3 tentempiés (media mañana, merienda y resopón).
Algunos fármacos hipoglucemiantes orales pueden estar indicados
en determinadas circunstancias muy específicas:
• Metformina: junto a la dieta hipocalórica, es el tratamiento de elec-
ción en los adolescentes con DM tipo 2. Se ha utilizado también como
coadyuvante de la insulina en adolescentes obesos con DM tipo 1. Para
minimizar las molestias gastrointestinales que produce, el tratamien-
to se inicia a dosis bajas y se aumenta progresivamente a lo largo
de 4-6 semanas. Debido al riesgo de acidosis láctica, se debe interrum-
pir su administración en caso de enfermedad intercurrente grave o
necesidad de administrar un contraste yodado intravenoso. Favorece
la ovulación en adolescentes con síndrome de ovario poliquístico, lo
que debe ser tenido en cuenta para evitar embarazos no deseados.
• Sulfonilureas: su uso en pacientes pediátricos es limitado pero pare-
ce eficaz y seguro en el tratamiento de algunas formas monogénicas
de diabetes, tanto a dosis bajas (HNF4A, HNF1A: glibenclamida a dosis
de 0,1 a 0,2 mg/kg/día) como a dosis elevadas (KCNJ11 y ABCC8: gliben-
clamida a dosis de 0,6 a 0,8 mg/kg/día).
Durante el seguimiento de todos los pacientes con DM deben bus-
carse indicios del desarrollo de complicaciones microvasculares, especial-
mente a partir de la pubertad. En los pacientes con DM tipo 1, además, es
importante buscar otras enfermedades asociadas, especialmente enfer-
medad celíaca y tiroidopatías autoinmunes (Tabla 12).
TABLA 12. Detección de complicaciones y enfermedades asociadas.
Trimestralmente (en cada visita)

– Tallar y pesar
– Calcular el IMC
– HbA1c
– Valorar los lugares de inyección
Anualmente
– Exploración física:
- Tensión arterial (a partir de los 12 años)
- Fondo de ojo (a partir de los 12 años y/o 5 años después del debut diabético)
- Exploración de los pies (principalmente con fines educativos)
– Análisis de sangre:
- Función tiroidea y anticuerpos antitiroideos (tras el diagnóstico y después
anualmente)
- Cribado de enfermedad celíaca (tras el diagnóstico y después cada 2-3
años)
- Lipidograma (a partir de los 12 años)
– Análisis de orina:
- Microalbuminuria (cociente albúmina/creatinina en una orina de una
micción o velocidad de excreción del albúmina en orina de 12 o 24 horas) (a
partir de los 12 años y/o 5 años después del debut diabético)
Valorar otras posibles complicaciones

– Salud bucal (caries, enfermedad periodontal)
– Cataratas
– Necrobiosis lipoídica
– Gastropatía autoinmune
– Enfermedad de Addison
– Limitación de la movilidad articular
– Neuropatía periférica o autonómica
– Tabaquismo
Las enfermedades intercurrentes, especialmente si cursan con fiebre,

producen cierta resistencia a la insulina que favorece la hiperglucemia y
la cetosis. Por otro lado, la disminución de la ingesta y/o los vómitos pue-
den favorecer la hipoglucemia. Además de tratar adecuadamente la enfer-
medad intercurrente, puede ser necesario modificar temporalmente el
tratamiento insulínico habitual. Dichas modificaciones deben estar basa-
das en la monitorización frecuente de la glucemia capilar (cada 1-2 horas)
y la detección precoz de la cetosis (preferiblemente mediante cuantifica-
ción de β-hidroxibutirato en sangre capilar) (Tabla 13). En los pacientes con
tendencia a la hipoglucemia, puede disminuirse la dosis de insulina admi-
nistrada (un 20-50%), pero nunca debe interrumpirse completamente su
administración.
TABLA 13. Ajuste de la insulinoterapia durante las enfermedades intercurrentes.
Glucemia (mg/dl)
Cetonemia*
Cetonuria (mmol/L) <200 200-400 >400
Negativa/indicios <1 – 0-5% DDT 5-10% DDT
Una + 1-1,4 0-5% DDT 5-10% DDT 10-15%
Dos/tres + >1,5 5-10% DDT 10-15% 15-20%
*Cuantifiacion del β-hidroxibutirato en sangre capilar.

Los suplementos de insulina rápida se calculan en función de la dosis diaria total
(DDT) de insulina que habitualmente recibe el paciente.
Si persiste la cetonuria intensa (+++) tras 2 dosis de insulina rápida o siempre que la
cetonemia sea superior a 3 mmol/L, se debe realizar un análisis de sangre para
descartar la presencia de cetoacidosis diabética.
Estas reglas NO son aplicables a los pacientes en periodo de remisión (”luna de miel”),
que generalmente requieren suplementos muy superiores a los indicados.
TABLA 14. Tratamiento en caso de intervención quirúrgica.
Antes de la intervención
– Dieta absoluta
– Evaluación metabólica completa (determinar, al menos: glucemia,
cetonemia/cetonuria, gasometría venosa, ionograma)
– Estabilización inicial del paciente, si es necesaria (cirugía urgente)
– Siempre que el estado clínico del paciente y la gravedad de la situación lo
permitan, cualquier descompensación metabólica debe ser tratada antes de
la intervención quirúrgica
Durante la intervención
– Sueroterapia i.v.
- Tipo de suero: suero salino al 0,45% con glucosa al 5% (añadir 38 mEq de
ClNa a 500 ml de suero glucosado al 5%)
- Si el paciente va a permanecer más de 12 horas a dieta absoluta, 10-15 mEq
de ClK a cada 500 ml de suero
- Ritmo: necesidades basales
– Insulina i.v.
- El ritmo inicial de la perfusión de insulina depende de la glucemia
(normalmente, entre 0,025 y 0,05 U/kg/hora) y se ajusta continuamente
para mantener la glucemia entre 100 y 180 mg/dl (determinación, al
menos, cada hora)
Los pacientes con DM tipo 1 que deben ser intervenidos quirúrgica-

mente requieren también una modificación temporal del tratamiento:
• En caso de cirugía local, puede ser suficiente con mantener al pacien-
te a dieta absoluta durante 6-8 horas, eliminando las dosis correspon-
dientes de insulina rápida y manteniendo las dosis habituales de insu-
lina NPH o análogos de acción prolongada.
• Si el paciente requiere una intervención más agresiva o prolongada,
es necesario administrar insulina rápida por vía i.v. (Tabla 14).
BIBLIOGRAFÍA
– Allgrove J, Swift PGF, Greene S (Eds.). Evidence-based paediatric and adolescent dia-
betes. Oxford: Blackwell Publishing; 2007.
– ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines. Pediatric Diabetes. 2009; 8: 1-210.
– Rubio Cabezas O, Argente J. Diabetes mellitus: formas de presentación clínica y diag-
nóstico diferencial de la hiperglucemia en la infancia y adolescencia. An Pediatr.
2012; 77: 344.e1-344.e16.
capítulo 14
Patología suprarrenal I:
insuficiencia suprarrenal aguda
La insuficiencia suprarrenal (IS) es un trastorno poco frecuente en la
edad pediátrica (prevalencia estimada de 1,4/10.000) pero potencialmen-
te letal. Se caracteriza por la alteración en la síntesis y/o secreción de una
o varias hormonas adrenocorticales, siendo su etiología más frecuente la
hiperplasia suprarrenal congénita (HAC) (1 por cada 10.000-18.000 recién
nacidos vivos). El 75% de los casos de IS primaria se deben a HSC (97% por
mutaciones en el gen de la 21-hidroxilasa). La supresión del eje suprarre-
nal por corticoterapia crónica (iatrógena) es la causa más frecuente fue-
ra del periodo neonatal.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la IS se clasifica en primaria,
debida a alteración en la glándula suprarrenal, y central, cuando existe
alteración de la producción y/o acción de la corticotropina (ACTH; Adre-
nal Corticotropin Hormone) bien de origen hipofisario (secundaria) o del
CRH hipotalámico (Corticotropyn Releasing Hormone) (terciaria). Mucho
menos frecuentes son las entidades clínicas caracterizadas por resisten-
cia del órgano diana a las hormonas corticoideas, con manifestaciones
similares a la deficiencia hormonal (Tabla 1).
En cuanto a la forma de presentación clínica, se habla de IS aguda o
crónica, pudiendo ocurrir ambas en el mismo paciente evolutivamente.
2. CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas de la IS son variables y dependen del tipo
hormonal afecto (glucocorticoides, mineralocorticoides o andrógenos),
así como de la severidad de la deficiencia hormonal. En general, la for-
ma crónica se manifiesta con síntomas inespecíficos, como astenia y debi-
lidad muscular, junto con hiperpigmentación mucocutánea y clínica deri-
vada de la deficiencia hormonal específica (Tabla 2). La forma aguda o cri-
sis adrenal, caracterizada por hipoglucemia, hiponatremia y fracaso cir-
culatorio, es la forma clínica más grave, pudiendo llegar a constituir un
riesgo vital.
249
TABLA 1. Clasificación etiológica de la insuficiencia suprarrenal.
Insuficiencia suprarrenal primaria

Global o completa
Autoinmune
– Adrenalitis autoinmune (13-15%)
– Síndromes poliglandulares tipos I y II
Genética o hereditaria
– Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa (P450c21), 3β-
hidroxiesteroidedeshidrogenasa, 17-hidroxilasa (P450c17) e hiperplasia
lipoidea congénita (70-75%)
– Hipoplasia/aplasia suprarrenal congénita
– Aplasia asociada a hipogonadismo con herencia ligada al X
– Adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía
– Insuficiencia suprarrenal asociada a enfermedades de depósito: síndrome de
Wolman, sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis
Adquirida
– Tuberculosis, VIH, micosis, parasitosis
– Sepsis fulminante
– Hemorragia suprarrenal del recién nacido
– Necrosis suprarrenal por trombosis de la vena suprarrenal
Iatrógena
– Tóxicos
– Quirúrgicos (suprarrenalectomía)
Selectiva
Déficit de glucocorticoides
– Deficiencia aislada de glucocorticoides de tipo familiar (resistencia a la
acción de la ACTH
– Síndrome triple A (asociada a acalasia y alacrimia)
– Iatrógena
Déficit de mineralocorticoides
– Primaria: déficit de 18-hidroxilasa (CMO-I) o 18-metil-oxidasa (CMO-II)
– Periférico: falta de respuesta del órgano efector
– Secundario o hiporreninémico
Déficit de andrógenos
– Déficit aislado de 17,20 liasa
Insuficiencia suprarrenal secundaria (déficit de ACTH) o terciaria (déficit de CRH)

– Iatrógena: tratamiento prolongado con glucocorticoides
– Malformaciones congénitas [displasia septo-óptica (HESX1), anencefalia,
holoprosencefalia]
– Déficit congénito combinado de hormonas hipofisarias que incluye ACTH
(PROP-1, LHX4, menos frecuentemente asociado a LHX3)
– Lesiones hipotálamo-hipofisarias por tumor, infarto, hemorragia, infección,
traumatismo
– Déficit congénito aislado de ACTH (TPIT)
– Déficit de ACTH y obesidad mórbida [PCSK1 (hipogonadismo), POMC
(pelirrojos, en ocasiones)]
– Déficit congénito de CRH
Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda 251
En la IS central (secundaria o terciaria) los síntomas son más atenua-

dos, pudiendo asociar otras alteraciones hipotálamo-hipofisarias y sien-
do la hipoglucemia el síntoma más frecuente. En esta forma, hay ausen-
cia, tanto de la hiperpigmentación (no está elevada la ACTH ni la melano-
cortina), como de los síntomas derivados de la pérdida salina, debido a la
integridad del eje renina-angiotensina-aldosterona.
Anamnesis
• Antecedentes familiares: muerte súbita, genitales ambiguos, patolo-
gía neurológica, enfermedades autoinmunes.
• Antecedentes personales: embarazo, parto, periodo neonatal, pre-
sencia de genitales ambiguos, desarrollo psicomotor, patología autoin-
mune, enfermedad crónica, medicación (corticoterapia crónica), ciru-
gía previa, radioterapia.
• Historia actual: duración de la sintomatología clínica. Existencia de
proceso intercurrente (infecciones, cirugía).
Examen físico
• Peso, talla, índice de masa corporal (IMC).
• Tensión arterial y frecuencia cardiaca.
• Fenotipo.
• Coloración de piel y mucosas (buscar hiperpigmentación, candidia-
sis).
• Palpación abdominal.
• Inspección de genitales: hiperpigmentación, aspecto ambiguo.
• Examen neurológico detallado.
El diagnóstico de IS, dada la clínica inespecífica y su escasa inciden-
cia en la infancia, exige un alto índice de sospecha, sobre todo en la for-
ma de presentación crónica.
La existencia de IS crónica se confirmará mediante los niveles de cor-
tisol y ACTH plasmático a las 8:00 h a.m; la asociación de cortisol muy
bajo (<4,0 µg/dl), ACTH elevada (>200 pg/ml) y ARP elevada señala la exis-
tencia de IS primaria global.
• El test de estímulo con ACTH se utiliza para evaluar la capacidad secre-
tora suprarrenal en aquellos casos con cortisolemia baja o indetermi-
nada. Tradicionalmente se había utilizado la dosis de 250 µg de Synac-
then i.v., pero estudios recientes recomiendan utilizar 1 µg (0,5 µg/1,73
m2 superficie corporal) para el diagnóstico de insuficiencia supra-
rrenal, sin existir consenso al respecto. Con esta prueba se alcanza
una sensibilidad cercana al test de hipoglucemia insulínica, sin pre-
sentar los efectos indeseables del mismo. Por tanto, es la prueba ini-
TABLA 2. Manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal.
Deficiencia de glucocorticoides
– Síntomas gastrointestinales inespecíficos (náuseas, vómitos…)
– Fatiga, debilidad
– Enlentecimiento del crecimiento
– Cefalea matutina
– Hipoglucemia de ayuno
– Aumento de sensibilidad a la insulina
– Disminución de acidez gástrica
– Disminución de eliminación de agua libre
Deficiencia de mineralocorticoides
– Hipotensión, mareo
– Debilidad muscular
– Fatiga
– Síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, anorexia)
– Pérdida de sal
– Pérdida de peso
– Deshidratación
– Hiponatremia, hiperkaliemia, acidosis metabólica e hipoglucemia
Deficiencia suprarrenal de andrógenos en mujeres
– Disminución de vello púbico y axilar en pacientes en pubertad
– Disminución de la libido (en pacientes mayores)
Aumento de la melanocortina por productos POMC
– Hiperpigmentación de piel, mucosas, líneas palmares, axilas y encías
cial a realizar ante la sospecha de IS crónica. Se determina el cortisol

basal a los 30 y 60 minutos y se considera una respuesta adecuada
cuando el pico de cortisol es superior a 18 µg/dl.
Los estudios complementarios para determinar la etiología depen-
derán en gran parte de la edad del paciente (Figs. 1 y 2). Así, en el periodo
neonatal se recomienda la realización inicial de un cariotipo junto a la
determinación de 17-hidroxiprogesterona, ya que el 70-75% de los casos
se deben a déficit de 21 hidroxilasa. Pasado el periodo neonatal, se deben
determinar inicialmente anticuerpos anti-corteza suprarrenal (responsa-
ble del 10-13% de los casos de IS primaria en niños mayores) y ácidos
grasos de cadena muy larga. En ambos grupos etarios, puede ser de utili-
dad la realización de una RM abdominal con el objeto de visualizar glán-
dulas suprarrenales.
La sospecha de IS aguda con fracaso circulatorio, hiponatremia, hiper-
potasemia, hipoglucemia y acidosis metabólica constituye una urgen-
cia vitral y es mandatorio el inicio inmediato del tratamiento específico,
tras la determinación inicial de cortisol (suero), ACTH (plasma), aldoste-
rona (suero), actividad renina plasmática (ARP) (suero).
El déficit mineralcorticoideo aislado cursa con hiponatremia, hiper-
potasemia y acidosis metabólica, con niveles normales de cortisol y ACTH.
Cariotipo
Genitales ambiguos Fenotipo femenino Fenotipo masculino Miscelánea: causas

con cariotipo 46 XY más raras
⇑⇑
46 XX 46 XY 46 XY 17-hidroxiprogesterona Déficit 21-hidroxilasa Hemorragia suprarrenal
46 XX del recién nacido
Normal (RM abdominal)
21-OH 3-βHD Ácidos grasos de cadena + Adrenoleucodistrofia

SF-1 Hiperplasia lipoidea congénita larga elevados neonatal
Hiperplasia Síndrome de Wolman
lipoidea – (hepatomegalia,
congénita calcificaciones SR)
RM abdominal: ausencia o
Síndrome IMAGe (XY) hipoplasia suprarrenal
(IS, genitales ambiguos, retraso Síndrome de Zellweger
(facies dismórfica,
Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda
de crecimiento intrauterino,
displasia ósea metafisaria) sordera, hipotonía)
Hipoplasia suprarrenal congénita (gen DAX)
21-OH: déficit de 21-hidroxilasa, existe elevación de 17-OH-progesterona. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

3β-HD: déficit de 3 β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa, elevación de 17-hidroxipregnenolona, DHEA y 17-OH-progesterona. Hiperplasia lipoi- (retraso mental, retraso
dea congénita (mutación proteína StAR y colesterol desmolasa): disminución de todos los precursores suprarrenales (17OH-P, androstendio- crecimiento, facies
na, 17-hidroxipregnenolona, androstendiona con gran elevación de ACTH). Fenotipo completamente femenino o genitales ambiguos. Hipo- dismórfica, colesterol
plasia suprarrenal congénita por mutación gen DAX: disminución de todos los precursores, ACTH muy elevada con fenotipo masculino y disminuido)
cariotipo 46 XY (asocia hipogonadismo hipogonadotropo en la adolescencia). SF-1: disgenesia gonadal que produce genitales ambiguos de
distinta gravedad (cariotipo 46, XY) +/- hipoplasia suprarrenal congénita.
253
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal global en el periodo neonatal.

254
Sospecha de insuficiencia suprarrenal
Deshidratación, hiponatremia, Neonato con hipoglucemia y/o • Malformación SNC Tratamiento previo con dosis
hiperkaliemia anomalía cerebral • T umor cerebral farmacológicas de
• Displasia septo-óptica glucocorticoides (≥ 1 mes)
• Defectos de línea media
Cortisol ⇓ durante hipoglucemia
• Cortisol basal bajo/ACTH basal baja o

• Cortisol basal normal • Cortisol basal bajo • Respuesta baja de cortisol a test de ACTH
• Test ACTH normal • ACTH basal alta
• Función renal normal
Test de ACTH con Test de capacidad secretora de ACTH
respuesta baja de cortisol con respuesta baja de cortisol
Posible deficiencia/ Insuficiencia
resistencia aislada a suprarrenal primaria Insuficiencia suprarrenal central
mineralocorticoides (déficit de ACTH/CRH) Insuficiencia
+ suprarrenal secundaria
Evaluación de etiología (déficit de ACTH)
Test de CRH –
Insuficiencia
Neonatos: Niños mayores: suprarrenal terciaria
Véase figura 1 • Autoinmune (déficit de CRH)
• Hipoplasia suprarrenal congénita
• Adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatía
• Infecciones (tuberculosis) Figura 2.
• Hemorragia suprarrenal Algoritmo diagnóstico de
la insuficiencia suprarrenal.
En este caso, la determinación de aldosterona y renina plasmática orien-

tará al diagnóstico (hipoaldosteronismo primario y secundario).
La IS secundaria y la terciaria suelen pasar desapercibidas hasta
que un desencadenante precipita una crisis de hipoglucemia (no hay défi-
cit mineralcorticoide). Por tanto, es de sumo interés su diagnóstico pre-
coz, fundamentalmente en pacientes que reciben corticoterapia crónica,
que han sido operados de un tumor cerebral y/o han recibido radiotera-
pia. Para ello existen una serie de pruebas dinámicas que tratan de eva-
luar la capacidad secretora de la ACTH entre los que destaca la hipoglu-
cemia insulínica, aunque también se puede realizar el estímulo con glu-
cagón o metopirona. Se realizarán en aquellos casos en los que los nive-
les de ACTH matutinos estén bajos (generalmente, <6 pmol/L), sugirien-
do una IS central secundaria o terciaria.
• Test de hipoglucemia insulínica (el más relevante en el diagnóstico
de déficit de ACTH) consiste en la administración por vía intravenosa
de 0,1 UI de insulina/kg de peso y se miden glucosa, cortisol y GH a
los 0, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos. Para que la prueba sea valorable,
es necesario que la glucemia descienda por debajo del 50% del valor
basal (al menos, por debajo de 40 mg/dl). La reserva hipofisaria de
ACTH se considera normal si el cortisol se eleva en más de 8 µg/dl o
si alcanza un valor superior a 18 µg/dl. En la misma prueba podremos
descartar un déficit de hormona del crecimiento. Plantea el proble-
ma de ser una prueba compleja, mal tolerada y que presenta el ries-
go de hipoglucemia grave (mayor en caso de déficit combinado de
hormonas hipofisarias). Por tanto, esta prueba debe realizarse en pre-
sencia de un médico experto y con jeringas precargadas de suero glu-
cosado al 25% para tratar al paciente de una eventual hipogluce-
mia.
• Test de CRH (hormona liberadora de ACTH): se administra un bolo de
CRH sintético vía i.v. a dosis de 1 µg/kg y se mide el cortisol y la ACTH
a los minutos -15, 0, 15, 30, 60, 90 y 120. En la IS secundaria, la respues-
ta de ACTH y cortisol es nula y/o muy retardada. Si el origen es tercia-
rio, la respuesta de ACTH es amplia y prolongada, salvo en casos raros
de alteración del receptor de la CRH. En la IS primaria la ACTH respon-
de de forma explosiva y el cortisol tiene una respuesta nula. Es de uti-
lidad en el diagnóstico diferencial de IS secundaria o terciaria. Prácti-
camente no se realiza en pediatría (Fig. 2).
4. TRATAMIENTO
El tratamiento de la IS es fundamentalmente sustitutivo con la admi-
nistración de glucocorticoides junto con mineralocorticoides en casos
necesarios. En la edad pediátrica, generalmente se recomienda la hidro-
cortisona (HC) debido a su menor duración de acción y potencia, permi-
tiendo un ajuste más preciso, en función del crecimiento y la respuesta
clínica. Debido a su parcial inactivación por los jugos gástricos, se reco-

mienda una dosis oral de 1,5 a 2 veces superior a la secreción fisiológica
normal de cortisol, estimada en torno a 5-6 mg/m2 s.c./24 h; esto es HC
oral 10-12 mg/m2 s.c./día, en tres dosis. La dexametasona no suele utili-
zarse como terapia sustitutiva, salvo en pacientes adultos.
No obstante, a pesar de su administración en 3 dosis diarias, las limi-
taciones del tratamiento con HC son evidentes y, dada su corta vida
media, la reproducción del patrón circadiano sigue estando fuera del
alcance terapéutico, En los últimos años se han desarrollado nuevas for-
mulaciones farmacológicas de glucocorticoides con liberación retarda-
da o mixta (rápida y prolongada) con resultados prometedores pero no
disponibles todavía en nuestro arsenal terapéutico, así como nuevas
estrategias mediante sistemas de infusión subcutánea continua de
hidrocortisona.
La sobredosificación de glucocorticoides produce ganancia de peso,
hipertensión, hiperglucemia, enlentecimiento del crecimiento, fragilidad
cutánea, cicatrización lenta, estrías y osteoporosis. Por ello, exige un
control periódico analítico (17-hidroxiprogesterona, androstendiona,
testosterona) y fundamentalmente clínico, cada 3-6 meses.
Los pacientes con IS primaria requieren la asociación de mineralocor-
ticoides (9-α-fluorhidrocortisona) a dosis, siempre individualizadas, que
oscilan entre 100-200 µg/día para lactantes y 50-100 µg/día en niños
mayores y adolescentes. Además, los recién nacidos y lactantes pequeños
se caracterizan por la necesidad de la administración concomitante de
suplementos de cloruro sódico (3-5 mEq/kg/día) hasta aproximadamen-
te los 2 años de vida (criterio no unánimemente aceptado).
La IS aguda o crisis suprarrenal es la forma más aguda y severa de
IS y su reconocimiento precoz, así como el inicio rápido de la terapia, con
estrecha monitorización, es de vital importancia para la supervivencia
de estos pacientes. Salvo en el periodo neonatal suele estar desencade-
nada por factores precipitantes como cirugía, traumatismo, patología
aguda intercurrente y ayuno prolongado, entre otros. Constituye una
verdadera urgencia médica y el tratamiento consiste en la administra-
ción de líquidos y electrolitos intravenosos, junto con terapia corticoi-
dea intravenosa (Tabla 3). El corticoide de elección es la hidrocortisona
por vía intravenosa. Por otra parte, dosis comparables de otros corticoi-
des como la metilprednisolona (10-15 mg/m2s.c.) o dexametasona (1,5-
2 mg/m2s.c.) tienen el inconveniente de su escasa o nula acción mine-
ralocorticoide.
En la IS secundaria o terciaria, el tratamiento sustitutivo con gluco-
corticoides ha de realizarse con dosis en el rango inferior de las necesida-
des descritas previamente y ajustarlas cuidadosamente para evitar la
sobredosificación. Además, no es necesaria la asociación de mineralocor-
ticoides.
TABLA 3. Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda (crisis adrenal).
Reposición de volumen; control de electrolitos y glucemia

– Si hipovolemia grave o shock: suero salino fisiológico (0,9%) a 20 cc/kg/dosis
(i.v.)
– Una vez conseguida estabilidad hemodinámica: administrar suero para la
corrección de la hiponatremia e hipoglucemia:
- Si hiponatremia sintomática y/o sodio <120 mEq/L: suero salino al 3% (2-3
cc/kg i.v., en 20-30 min)
- En caso de sodio 120-125 mEq/L: reposición de sodio según la fórmula
Déficit de sodio: (125-Na actual) x kg de peso x cte* (a reponer en 4 horas)
- En caso de sodio ≥125 mEq/L: reposición de sodio según la fórmula
Déficit de sodio: (135-Na actual) x kg de peso x cte* (no elevar natremia
más 10 mEq al día)
- Hipoglucemia sintomática: S. glucosado 25% 1-2 cc /kg (0,5-1 g glucosa x
kg) i.v. en 3-5 min
- Posteriormente, suero de mantenimiento: suero glucohiposalino (ClNa 75-
150 mEq/L + glucosado 10-15%)
– Si hiperpotasemia >7 mEq/L y/o signos electrocardiográficos:
- Gluconato cálcico 10%: 0,5 cc/kg i.v., lento, en 15 min
- Bicarbonato sódico 1M: 1 mEq/kg i.v. en 30 min
- Insulina regular: perfusión i.v. a dosis de 0,05 UI/kg/h (junto con suero
glucosado)
- Resinas de intercambio iónico
Terapia sustitutiva
– Hemisuccinato de hidroaltesona (Actocortina©): 50 a 75 mg/m2 s.c. i.v. como
bolo inicial, seguido de 75 a 100 mg/m2s.c./día, i.v. (cada 6-8 h)
• Valorar añadir 9-α-fluorhidrocortisona (Astonin©): 50-100 µg/día (si
existe buena tolerancia oral)
Cte* 0,65 en lactantes y niños mayores y 0,75 en RN.
IS secundaria a corticoterapia crónica: las pautas de retirada de un

tratamiento corticoideo prolongado están basadas en experiencias empí-
ricas sin existir criterios unánimes, teniendo en consideración como ele-
mentos fundamentales la duración de la corticoterapia y la dosis diaria
de la misma. En general, se acepta que cualquier tratamiento inferior a 7-
10 días puede ser retirado de forma brusca, salvo intención de evitar el
rebote de la enfermedad de base. La retirada habitual de un tratamien-
to prolongado (más de 10-14 días), se hará de forma paulatina hasta lle-
gar a las dosis fisiológicas sustitutivas. Estas dosis pueden mantenerse
durante 15 días y después se irán disminuyendo a razón de 2 mg/m2s.c. de
superficie corporal cada 24-48 horas hasta la completa suspensión del
tratamiento. Desde un punto de vista académico, debería realizarse un
test de estimulación con ACTH de 1 mg para comprobar la completa recu-
peración del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.
Situaciones especiales en pacientes con insuficiencia suprarrenal

• Cirugía programada: el día previo se triplicará la dosis de hidrocorti-
sona oral y el día de la intervención, antes de proceder a ella, se admi-
nistrará un bolo i.v. de hemisuccinato de hidrocortisona de 50 mg/m2
s.c. Tras la intervención, se continuará con tratamiento i.v. a la dosis
de 100 mg/m2s.c./día repartido en 4 dosis. A las 24 horas de la cirugía
y, en función de la evolución, se irá disminuyendo la dosis diariamen-
te (15-20%) hasta alcanzar la dosis oral habitual.
• Cirugía de urgencia: un bolo i.v. de hemisuccinato de hidrocortisona
de 50 mg/m2 s.c. Tras la intervención, se continuará con tratamiento
i.v. a la dosis de 100 mg/m2s.c./día repartido en 4 dosis. A las 24 horas
de la cirugía y, en función de la evolución, se irá disminuyendo la dosis
diariamente (15-20%) hasta alcanzar la dosis oral habitual.
• Fiebre: se triplicará la dosis de hidrocortisona oral habitual durante
los días que dure el proceso intercurrente.
• Vómitos y ausencia de tolerancia oral: se administrará una dosis intra-
muscular de hemisuccinato de hidrocortisona de 50 mg/m2s.c. y, pos-
teriormente, se deberá remitir a un centro hospitalario para valora-
ción clínica y, si precisa, analítica.
BIBLIOGRAFÍA
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capítulo 15
Patología suprarrenal II: hipercortisolismo
El síndrome de Cushing (SC) o hipercortisolismo (HC) es una enti-
dad clínica secundaria a un exceso de glucocorticoides circulantes, cuyo
origen puede ser endógeno u exógeno. Es extremadamente rara en la
edad pediátrica, y supone sólo un 10-15% de la incidencia global (0,7-5
casos/106 habitantes/año).
En general, la corticoterapia crónica es su etiología más frecuen-
te, seguida por la hipersecreción de ACTH hipofisaria o enfermedad
de Cushing (EC), sobre todo a partir de los 5 años (75-80% de los casos)
(Fig. 1).
En el SC pediátrico se aprecian algunas características específicas
como son: 1) predominio en la afectación de varones en el periodo prepu-
beral; 2) asociación del SC en la infancia temprana (<4 años) al síndrome
de McCune Albright (edad media de presentación 1-2 años); 3) extrema
rareza del SC secundario a producción ectópica de ACTH; 4) predominio
de la producción hormonal mixta (andrógenos y cortisol) de los tumo-
res adrenocorticales en la infancia; 5) ausencia frecuente de hallazgos
radiológicos en los casos de adenomas hipofisarios productores de ACTH
y 6) aparente mayor frecuencia de lateralización en la secreción de ACTH
así como una mejor respuesta a la radioterapia.
2. CLÍNICA
Los síntomas son muy variados y la afección suele desarrollarse de
forma insidiosa, con un diagnóstico habitual tras meses, o incluso años,
de evolución, con un tiempo medio de latencia de 2,5-3 años.
No hay ningún síntoma patognomónico, aunque los dos más cons-
tantes, y que deben hacer pensar en esta enfermedad, especialmente
cuando se presentan asociados, son la disminución de la velocidad de cre-
cimiento y la obesidad. La disminución de la velocidad de crecimiento es
un síntoma frecuente, clave y específico de la edad pediátrica, pero sue-
le precisar un tiempo de latencia para su expresión clínica. La obesidad es
prácticamente constante y de distribución central, predominando inicial-
259
260
Hipotálamo
–
–
CRH ACTH-INDEPENDIENTE
+ Administración exógena
Hipófisis de corticoides
–
ACTH-DEPENDIENTE
–
Adenoma productor de ACTH
(Enfermedad de Cushing)
ACTH
Secreción ectópica de ACTH Tumor adrenal
+
• Adenoma
• Carcinoma
Cortisol
Hiperplasia adrenal nodular
Suprarrenal • PPNAD, Complejo Carney
• Síndrome de McCune-Albright
• Hiperplasia adrenal macronodular
Esteroides sexuales Mineralocorticoides
(andrógenos, estrógenos)
Figura 1.
ACTH: Adrenal Corticotropin Hormone; CRH: hormona liberadora de corticotropina; PPNAD: displasia adrenocortical micronodu-
Etiología del hipercortisolis-
lar primaria pigmentada.
mo (síndrome de Cushing).
Patología suprarrenal II: hipercortisolismo 261
TABLA 1. Principales síntomas y signos del hipercortisolismo (síndrome de Cushing).

Síntomas/signos
+ • Ganancia de peso/sobrepeso-obesidad
- Distribución central
- Facies “cushingoide” con cara de luna llena, plétora facial
- Acúmulo de grasa retrocervical (“cuello de búfalo”)
• Hipertensión arterial (50-70%)
• Fallo de crecimiento
• Cefalea
• Acné y estrías, hematomas espontáneos
• Hirsutismo
• Hiperpigmentación
• Virilización
• Labilidad emocional, alteraciones del sueño, depresión.
- • Lentiginosis, pecas (complejo Carney)
• Alteraciones analítica inespecíficas: hemograma (poliglobulia y
neutrofilia), hiperglucemia, hipercolesterolemia, disminución de los
niveles de TSH)
mente en cara (“facies de luna llena”) y parte superior de la espalda (“jiba

de búfalo”). Las estrías cutáneas de fondo violáceo son características.
Otro síntoma típico del hipercortisolismo es el retraso puberal que, suma-
do a la obesidad y el retraso del crecimiento, aumentan la sospecha diag-
nóstica (Tabla 1).
Anamnesis
• Historia actual: incremento de peso, presencia de cefalea, vómitos,
astenia, alteración de la agudeza visual, incremento del vello corpo-
ral, valoración de la velocidad de crecimiento, alteraciones menstrua-
les y cambio de carácter, entre otros.
• Antecedentes familiares: patología suprarrenal y adenomas hipofisa-
rios.
• Antecedentes personales: tratamiento crónico con corticoides, desa-
rrollo puberal.
Examen físico
• Distribución de la grasa corporal.
• Acantosis, acné, hirsutismo (escala Ferriman-Gallwey), estrías rojo-
vinosas.
• Palpación abdominal.
• Grado de desarrollo puberal.
Enfocadas a determinar los siguientes puntos:
1. Demostrar la existencia de hipercortisolismo.
2. Filiar si este es ACTH dependiente o independiente (tumores supra-
rrenales).
3. Identificar si el hipercortisolismo ACTH-dependiente es de origen hipo-
fisario (enfermedad de Cushing) o extrahipofisario (producción ectó-
pica).
4. Efectuar pruebas de imagen para identificar el proceso causal (Fig. 2).
Primer paso: confirmación del hipercortisolismo

Se dirigirá a la demostración de la pérdida tanto del ritmo circadiano
de cortisol como del retrocontrol negativo en el hipotálamo.
• La determinación repetida (3 días consecutivos) de cortisol libre uri-
nario en orina de 24 horas (CLU) constituye el primer test de cribado
con una alta sensibilidad, pero una especificidad relativamente baja.
No obstante, una determinación repetida de CLU normal hace impro-
bable la posibilidad de un SC. Los rangos de normalidad variarán,
dependiendo de la técnica utilizada, siendo un tercio más bajos con
la cromatografía líquida que con los métodos habituales de radioin-
munoensayo (normal <100 µg /día o 275 nmol/día).
• El estudio de la integridad del ritmo circadiano de cortisol tiene una
serie de limitaciones debido a la posibilidad de hipercortisolismo inter-
mitente, el solapamiento de valores de cortisolemia entre los pacien-
tes con EC y con obesidad simple, así como la existencia de hasta un
45% de pacientes en los que no se evidencia alteración del ritmo cir-
cadiano.
• La elevación de cortisol sérico nocturno (23 h), superior a >50 nmol/L
(>1,8 µg/dl) durante el sueño, es la prueba de mayor sensibilidad (100%)
para el diagnóstico de SC, con un especificidad del 60%; la sensibili-
dad y especificidad se sitúan en un 99 y 100%, respectivamente, si se
incrementa el punto de corte a 121 nmol/L (4,3 µg/dl).
• La determinación de cortisol salivar a las 23:00 parece tener una sen-
sibilidad similar a la cortisoluria. Refleja el cortisol libre sanguíneo, sin
fijación a las proteínas, y es independiente del flujo salival. No obs-
tante, necesita más investigación y contar con datos de normalidad
en la infancia.
• La prueba de supresión corta con dexametasona (0,25 µg/kg; máxi-
mo 1 mg, vía oral a las 24 h) normalmente produce una supresión con
cortisolemia <139 nmol/L (5 µg/dl), descartándose el hipercortisolis-
mo; si no se produce frenación (cortisolemia >10 µg/dl o 278 nmol/L)
o ésta es parcial (cortisolemia = 5-10 µg/dl o 139-278 nmol/L) se requie-
re seguir el estudio. Es conveniente descartar posibles fuentes de error,
como los falsos positivos (obesidad, estrés, alcoholismo, etc.).
Sospecha clínica de hipercortisolismo (HC)
• Anamnesis detallada
• Examen físico. Evaluación auxológica
• Cortisoluria 24 h (3 días consecutivos)

• Ritmo de cortisol/cortisolemia nocturna (24 h, durmiendo)
• Test de supresión nocturna
• Cortisoluria <193-275 nmol/día (70-100 µg/día) • Cortisoluria >193-275 nmol/día (70-100 µg/día)
• Cortisolemia nocturna (24 h) <50 nmol/L (<1,8 µg/dl) • Cortisolemia nocturna (24 h) >50 nmol/L (>1,8 µg/dl)
• Cortisolemia (08:00) tras supresión nocturna (Dx) >139 nmol/L (>5 µg/dl)
Hipercortisolismo excluido Hipercortisolismo confirmado
• Test de supresión largo (2 días) conx dosis bajas D Confirmación o exclusión de HC

Patología suprarrenal II: hipercortisolismo
• ACTH plasmática
• Test de CRH
• ACTH >6 pmol/L (>27-30 pg/ml) • No frenación con Dx

• Supresión de cortisolemia con dexametasona >20-50%
• Incremento de cortisol (>20%) y ACTH (35%) con CRH
• ACTH muy elevada • ACTH baja
• Test CRH negativo • Test CRH negativo
Enfermedad de Cushing • ACTH SSPe/ACTH SP >2.2
MRI/CT adrenal
Análisis genético
RM hipofisaria Síndrome ectópico de ACTH
Definir la etiología de HC
BIPSS
• Síndrome de McCune-Albright
• Tumor adrenocortical
• Hiperplasia nodular bilateral Figura 2.
– PPNAD/Complejo de Carney
– AIMNAH Algoritmo diagnóstico del
HC ACTH-dependiente HC ACTH-independiente
hipercortisolismo (síndrome
de Cushing).
263
En pacientes epilépticos en tratamiento, la metabolización de la dexa-

metasona se ve acelerada por los anticonvulsivantes, por lo que debe uti-
lizarse cortisol nocturno y CLU como pruebas de cribado y confirmación.
Segundo paso: diagnóstico diferencial entre hipercortisolismo

ACTH- dependiente o independiente
Se basa en la determinación de ACTH en plasma, el test de supresión
largo con dexametasona y el test de estimulación con CRH.
• Determinación de ACTH plasmática: la determinación de ACTH a las
8:00 de la mañana, puede ser de utilidad, ya que valores inferiores a 5
pg/ml (<1,1 pmol/L) sugieren patología suprarrenal y niveles superiores
a 20 pg/ml (>4,4 pmol/L) indican patología ACTH-dependiente. Hay que
tener en cuenta que valores normales no descartan patología.
• La prueba de supresión larga (2 días) con dosis bajas de dexametaso-
na oral (30 µg/kg/día repartidos en 4 dosis diarias para menores de
40 kg; 0,5 mg/6 horas en mayores de 40 kg) tienen una sensibilidad
próxima al 100% en la EC pediátrica cuando la cortisolemia a las 48
h es >50 nmol/L o 1,8 µg/dl) El día antes de comenzar la prueba se
recoge cortisoluria y se determina cortisolemia a las 8:00, momen-
to en el que comienza la prueba. 6-8 horas después de última dosis
de dexametasona, se cuanfica cortisolemia y de nuevo se recoge
orina de 24 horas para análisis de cortisoluria.
• La prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (2 mg/6
horas, oral durante 2 días) no se recomienda de rutina, ya que los resul-
tados son superponibles a los observados con el test de dosis bajas,
salvo en los pacientes con displasia adrenocortical micronodular pri-
maria pigmentada (PPNAD; Primary Pigmented Adrenocortical Disea-
se), en los que se observa una respuesta paradójica con incremento
en los niveles de cortisol libre urinario durante la segunda fase del
test. La administración de corticoides a dosis altas suprime parcial-
mente los valores de ACTH, reduciendo la cortisolemia y la cortiso-
luria. En caso de tumor suprarrenal, existe una ausencia de supresión
y lo mismo ocurre en casos de secreción ectópica de ACTH. Al igual
que en el caso anterior, se cuantifica cortisoluria y cortisolemia al
comenzar y finalizar la prueba.
• Test de 8 mg, dosis única nocturna a las 23.00. El criterio de supresi-
bilidad es el mismo que para la prueba anterior, es decir, reducción al
50% de la concentración de cortisol a las 8:00. Algunos autores con-
sideran que esta prueba es más eficaz y precisa que la clásica de 2
mg/6 horas, en probable relación con la facilidad de cumplimiento de
la toma de dexametasona y se obtiene sensibilidad del 92% y espe-
cificidad del 10%.
• Test de estimulación con CRH: se administra CRH ovina (1 µg/kg) vía
intravenosa, determinando ACTH a los 15, 30 y 60 minutos y los valo-
res de cortisol a los 30 y 60 minutos. La mayoría de los pacientes (85-

93%) con hipercortisolismo ACTH dependiente por tumor hipofisario
tienen valores elevados de ACTH que se reducen con dosis altas de
corticoides y aumentan excesivamente (incremento >35% en nive-
les de ACTH y >20% en cortisolemia) tras la administración de CRH.
En caso de tumor suprarrenal, no hay respuesta de ACTH ni de corti-
sol.
Tercer paso: diferenciar el origen hipofisario

o extrahipofisario en el hipercortisolismo ACTH-dependiente
• Se realiza con el test de supresión largo con dexametasona y el test
de estimulación con CRH. Si el origen es hipofisario, hay frenación de
cortisolemia y cortisoluria en el test de supresión y estimulación de
la ACTH por encima de 30 pg/ml (6,6 pmol/L) en el test de estimu-
lación con CRH. Si el origen es ectópico, habrá insensibilidad, tanto a
la acción frenadora de los corticoides, como a la acción estimuladora
de la CRH. Las limitaciones de la prueba con CRH son, además del pre-
cio y la disponibilidad del CRH, las comunes a las pruebas de supre-
tisol suficientemente sensible para detectar un máximo de 1,4 μg/dl

sión con dexametasona y que, además, precisa de un ensayo de cor-
(39 nmol/L). En caso de duda diagnóstica, la prueba es útil, aunque es

necesaria mayor experiencia de cara a conocer su rendimiento real.
• Prueba de desmopresina. Los pacientes con enfermedad de Cus-
hing de origen hipofisario responden, en el 80 al 90% de los casos, a
la administración de desmopresina (10 µg i.v.) con liberación de ACTH
debido a la expresión de receptores V3 en las células adenomatosas.
Se considera respuesta positiva cuando el aumento de ACTH res-
pecto al valor basal es >27 pg/ml (>6 pmol/L). No obstante, los resul-
tados son variables, pues se han observado respuestas positivas has-
ta en el 36% de los pacientes con depresión y en el 10% de los norma-
les. La prueba es sencilla de realizar, aunque su precisión no es ópti-
ma. No obstante, a día de de hoy, no hay datos suficientes que indi-
quen la superioridad de esta prueba frente al test de dexametasona-
CRH para el diagnóstico diferencial del hipercortisolismo ACTH-depen-
diente. Puede considerarse en casos dudosos.
Cuarto paso: localizar el proceso causal

Sospecha de adenoma hipofisario
• La RM con contraste permite identificar entre un 50-70% de los ade-
nomas hipofisarios aunque tiene falsos positivos (un 20% de las per-
sonas pueden tener lesiones hipofisarias no secretoras).
• En las situaciones en las que se sospeche patología hipofisaria y no
se visualice lesión alguna, se recomienda cateterización de los senos
petrosos y realización de test CRH. La cateterización de senos petro-
sos inferiores para determinación de ACTH tiene mayores dificulta-

des técnicas en la edad pediátrica por lo que la experiencia es limita-
da. Su principal utilidad es demostrar la lateralización en la secreción
de ACTH que, en manos expertas, ha demostrado un valor predicti-
vo positivo de hasta el 75-80%. Si la relación entre los niveles de ACTH
en un seno petroso y en vena periférica es ≥2,2 se considera que exis-
te EC. Si la relación entre un seno y otro es ≥1,4 se considera que la
lesión está localizada en el lugar de mayor concentración.
Sospecha de patología suprarrenal

La TAC y la RM son esenciales en el estudio de patología adrenal, tenien-
do un alto VPP, cercano al 100%, permitiendo identificar nódulos de menos
de 6 mm de diámetro. En caso de dudas diagnósticas, será recomendable
la realización de gammagrafía con I131-6-iodometilnorcolesterol (capta-
ción unilateral en adenoma funcionante, captación bilateral en hiperpla-
sia, sin captación en tumor o carcinoma no funcional).
Sospecha de secreción ectópica ACTH

TAC cervical, torácica y abdominal. Puede ser de utilidad la gammagra-
fía [111I]-pentretreotide (OctreoScan) para el diagnóstico de estos tumores.
4. TRATAMIENTO
Enfermedad de Cushing: el tratamiento de elección es la adenomec-
tomia vía transesfenoidal. Tumores menores de 10 mm de diámetro (micro-
adenomas) tienen resultados excelentes (remisión en el 90-98% de los
casos, consiguiéndose una rápida corrección del hipercortisolismo). El por-
centaje de curación en distinta series, según asocien o no cateterización
de senos petrosos preoperatoriamente, oscila entre un 45-78%. No obs-
tante, el índice de recurrencia en la edad pediátrica es significativamen-
te mayor que en adultos, alcanzando hasta un 50% y con un tiempo de
latencia amplio de hasta 7 años (15-17,29). La radioterapia estereotáxica
(45-50 Gy) se reserva para los casos de recurrencia o recidiva, en centros
con experiencia pediátrica.
Finalmente, si con los tratamientos anteriores no se ha conseguido
remisión completa, habría que valorar una suprarrenalectomia bilateral.
Adenoma suprarrenal: adrenalectomía unilateral (cirugía abierta o lapa-
roscópica). La insuficiencia suprarrenal postquirúrgica temporal requiere
tratamiento con glucocorticoides durante al menos 2 años. Buen pronósti-
co.
Carcinoma suprarrenal: exéresis quirúrgica. En caso de metástasis o
tumor irresecable, está indicado el uso de adrenolíticos, como el mitota-
ne y la radioterapia. Mal pronóstico.
Secreción ectópica de ACTH: situación extremadamente rara en pedia-
tría. Si es factible, se debe extirpar el tumor responsable.
El tratamiento médico tiene un papel secundario y sólo ocasional-

mente puede ser necesaria la utilización de fármacos que reducen la sín-
tesis de cortisol: para disminuir la morbilidad operatoria y en situaciones
de fracaso terapéutico. Además, tras la cirugía es necesaria la administra-
ción de hidrocortisona durante meses.
• Ketoconazol (Fungarest® comprimidos 200 mg): antimicótico imi-
dazólico que inhibe la esteroidogénesis y la 17-β-hidroxiesteroide-des-
hidrogenasa. De utilidad en el tratamiento de la testotoxicosis; sin
embargo, el tratamiento del hipercortisolismo es más complicado,
precisando mayor dosis de este compuesto (hasta 800 mg/día). Con
este aumento de dosis, existe mayor posibilidad de aparición de efec-
tos secundarios, siendo el más grave la hepatitis (1/10.000 pacien-
tes tratados). Más frecuentemente (4-5% de pacientes tratados), ele-
vación transitoria de enzimas hepáticas.
• Mitotane (Lysodren® 500 mg): fármaco utilizado en el tratamiento del
carcinoma suprarrenal irresecable o con metástasis, por su función
inhibitoria de la esteroidogénesis. Se utiliza como segunda línea tera-
péutica en el tratamiento del hipercortisolismo, fundamentalmente
cuando han aparecido efectos secundarios en el tratamiento con keto-
conazol y se está pendiente de cirugía definitiva. La dosis utilizada
suele ser 2 gramos al día (en el carcinoma suprarrenal se pueden alcan-
zar hasta 10 gramos diarios). En general, es un tratamiento muy mal
tolerado ya que presenta múltiples efectos secundarios (dolor abdo-
minal, diarrea, vómitos, somnolencia, ataxia, vértigo, encefalopatía,
ginecomastia).
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capítulo 16
Hiperandrogenismo
La síntesis de andrógenos en la mujer tiene lugar en las glándulas
suprarrenales, ovarios y, en menor medida, en determinados tejidos peri-
féricos, como piel, músculo y grasa. El exceso de producción de andróge-
nos constituye el hiperandrogenismo, existiendo diversos mecanismos
implicados en este trastorno (Tabla 1): a) aumento de la secreción glan-
dular; b) incremento de las síntesis extraglandular por aumento de la con-
versión periférica de los precursores esteroideos; y c) aumento de la sen-
sibilidad de los tejidos diana a la acción de los andrógenos y/o mayor acti-
vidad de la 5α-reductasa cutánea.
Este trastorno afecta a un 5-10% de las mujeres en edad fértil. De
las causas de hiperandrogenismo, el síndrome de ovario poliquístico (SOP)
constituye el 80% de todos los casos, conformando una patología de
primer orden ya que es un problema estético importante, es la causa más
frecuente de trastornos menstruales normoestrogénicos y asocia mayor
grado de obesidad e insulinorresistencia.
2. CLÍNICA
La tabla 2 refleja los síntomas asociados a hiperandrogenismo. De
ellos, el hirsutismo o presencia excesiva de pelo terminal de distribución
típicamente masculina en la mujer es el síntoma más frecuente. Esta for-
ma de presentación clínica se valora de manera semicuantitativa con la
escala de Ferriman y Gallwey modificada (Fig. 1), considerando una pun-
tuación patológica cuando supera los 6 puntos (8 puntos para algunos
autores).
Es muy importante diferenciar el hirsutismo de una variante de la nor-
malidad, como la hipertricosis, en la que existe un aumento del pelo
corporal en zonas típicamente femeninas (fundamentalmente, en ante-
brazos y piernas) y que es debida sobre todo a factores raciales y, en menor
medida, al uso de algunos fármacos.
La adrenarquia precoz es la forma de presentación del hiperandroge-
nismo en el prepúber y, se define como la aparición de vello púbico y/o
269
TABLA 1. Causas de hiperandrogenismo en la infancia y la adolescencia.
Hiperandro- Hiperandro- Hiperandro-

genismo genismo genismo Iatrogenia
suprarrenal ovárico periférico (fármacos)
Hiperandrogenismo Síndrome de Obesidad Administración
suprarrenal ovario poliquístico Idiopático exógena de
funcional primario Insulinorresistencia (producción derivados
(disregulación) grave normal de androgénicos
Hiperplasia Acromegalia andrógenos/ Fármacos que
suprarrenal Tumor ovárico mayor producen
congénita Déficit de la sensibilidad hipertricosis-
Síndrome de esteroidogénesis periférica) hirsutismo
Cushing ovárica (valproico, fenitoína,
Tumor Déficit de diazóxido,
suprarrenal aromatasa ciclosporina,
Resistencia Diferenciación acetazolamida,
hereditaria a los gonadal glucocorticoides,
glucocorticoides aberrante penicilamina)
Hiperprolactinemia
TABLA 2. Clínica de hiperandrogenismo.
– Adrenarquia prematura
– Hirsutismo
– Acné moderado-grave
– Alopecia
– Trastornos menstruales:
- Oligomenorrea (<10/año)
- Amenorrea
- Hemorragia uterina disfuncional
– Virilización
- Clitoromegalia
- Hábito corporal masculino
- Atrofia mamaria
- Cambios de la voz
axilar, acné y aumento del olor corporal apocrino adulto en niñas meno-
res de 8 años o niños menores de 9 años. Dependiendo de las series ana-
lizadas, hasta el 6-8% de casos son debidos a una hiperplasia suprarrenal
congénita (HSC) de presentación tardía.
Es muy importante constatar la rapidez de aparición de síntomas,
ya que los tumores virilizantes (ováricos, suprarrenales) suelen presentar-
se como aparición brusca de exceso de vello corporal y síntomas de virili-
zación (clitoromegalia, atrofia mamaria, cambios en la voz).
Hiperandrogenismo 271
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4
Figura 1. Escala reducida de Ferriman y Gallwey para el hirsutismo. Se valoran las 9 áreas
corporales más sensibles a andrógenos de 0 (no pelo) a 4 (francamente viril) y se suman.
Se considera patológico si la suma es >6.
3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (Figs. 2, 3 y 4)

Anamnesis
• Embarazo, parto, peso del recién nacido, longitud del recién nacido.
• Enfermedad crónica.
• Ingesta de fármacos.
• Edad a la que apareció botón mamario, pubarquia, menarquia.
• Historia menstrual: duración, intensidad, intervalos, dismenorrea.
• Hirsutismo.
• Irregularidades menstruales.
• Síndrome de ovario poliquístico.
• Obesidad/insulinorresistencia/diabetes tipo 2/síndrome metabólico.
Historia actual
• Edad de aparición de los síntomas.
• Tiempo de evolución de los síntomas: forma progresiva o rápida.
• Síntomas predominantes.
Examen físico
• Índice cintura/cadera.
• Diagnóstico diferencial entre hirsutismo e hipertricosis (seguir esca-
la de Ferriman-Gallwey)
• Piel: acné, acantosis nigricans, estrías rojo-vinosas.
• Estigmas de Cushing: facies de luna llena, jiba dorsal.
• Palpación abdominal para descartar masas tumorales.
• Palpación mamaria para descartar galactorrea.
• Inspección de genitales externos: evaluar posible clitoromega-
lia.
Estudios hormonales basales
Indicadas en el estudio inicial del hiperandrogenismo. Es preciso obte-
ner la muestra durante la mañana (antes de las 10 a.m.) para evitar falsos
negativos debidos al descenso circadiano de los esteroides adrenales, prin-
cipalmente la 17-OHP. En el caso de adolescentes, se realizará en fase foli-
cular (3º-8º días del ciclo menstrual) o tras al menos 2 meses de ameno-
rrea.
Testosterona total
Hormona circulante de gran utilidad en el diagnóstico de hiperandro-
genismo de origen ovárico, en presencia de DHEA-S normal. Valores supe-
17OHP (Test ACTH), DHEA-S, testosterona, CLU ,edad ósea
Andrógenos ↑ Andrógenos ↑↑↑ Test ACTH patológico DHEAS ↑

Cortisol normal o ↑ (DHEA-S >700/T >20)
Supresión Ecografía HSC

dexametasona
No supresión
Cushing Tumor virilizante Adrenarquia

prematura
Considerar glucemia e insulina si RCIU o acantosis.
Figura 2. Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo prepuberal.
riores a 200 ng/dl son altamente sugerentes de patología tumoral. En el

hirsutismo idiopático se encuentran valores normales.
DHEA-S
Producida íntegramente en la glándula suprarrenal, por tanto, es un
gran marcador de hiperandrogenismo suprarrenal. Sospecharemos pato-
logía tumoral ante valores superiores a 700 µg/dl. En la adrenarquia pre-
matura aislada se aprecian niveles elevados para estadio puberal Tanner
I, pero normales para estadio puberal Tanner II.
17-hidroxiprogesterona (17-OHP)
Hormona producida principalmente en glándula suprarrenal aunque,
en menor medida, también en ovario. Es de utilidad si se realiza su extracción
a primera hora del día (evitar ritmo circadiano) y en la fase folicular del
ciclo, para el diagnóstico de HSC. Valores >1 ng/ml en prepúber o >2 ng/ml en
púber indican la necesidad de realizar un test de ACTH para descartar HSC.
Progesterona
Su determinación el día 20-24 de ciclo permite detectar la anovula-
ción (valores <4 ng/ml) en pacientes con hirsutismo eumenorreicas.
Δ4-Androstendiona
Hormona producida aproximadamente al 50% por ovario y por glán-
dula suprarrenal. De escasa utilidad en el diagnóstico inicial de hiperan-
drogenismo; sin embargo, es muy útil para el seguimiento de pacientes
afectos de HSC que están en tratamiento con corticoterapia oral.
274
DHEA-S, T, 17-OHP, CLU, prolactina, 3-α-glucurónido androstendiol
Andrógenos 17-OHP↑ ± Andrógenos ↑↑↑ Prolactina ↑ Andrógenos ↑

normales T/DHEA-S↑ CLU ↑
Test ACTH Ecografía/RM: Descartar No supresión

tumor virilizante prolactinoma con
dexametasona
3-α - GA↑ Normal Elevado

Cushing
Test leuprolide HSC Hiperandrogenismo

suprarrenal funcional
Normal Elevado
Mixto
Idiopático Hiperandrogenismo Figura 3.

ovárico funcional
hiperandrogenismo puberal.
Hiperandrogenemia
Dexametasona 1 mg/m2 x 4-7 días
Supresión androgénica
Insuficiente Normal
ECO Supresión cortisol Prolactina,

insuficiente IGF-I, test ACTH
SOP Tumor Síndrome Cushing HiperPRL HSC Obesidad

No cumplimiento Exceso GH Idiopático
Figura 4. Diagnóstico diferencial de la hiperandrogenemia utilizando el test de supresión

con dexametasona a dosis bajas.
Testosterona libre
Dada la enorme heterogenicidad existente para su determinación
entre los diferentes laboratorios (escasa sensibilidad), se determinará indi-
rectamente con la medición de la proteína transportadora de hormonas
sexuales (SHBG) en situaciones de hiperandrogenismo clínico evidente
en los que el valor de testosterona es normal. El índice de andrógenos
libres (IAL) se calcula con la siguiente fórmula: testosterona (ng/ml) x 3,467
x 100/SHBG. Se considera normal si es menor de 5. El factor 3,467 permi-
te la conversión de ng/ml a nmol/L.
3-α-glucurónido de androstendiol
Metabolito activo de la dihidrotestosterona. Útil en el diagnóstico de
hirsutismo idiopático (hirsutismo con niveles de andrógenos dentro de la
normalidad).
T4 libre y TSH
El hipotiroidismo favorece el aumento de la fracción libre de testos-
terona al disminuir la hormona transportadora de hormonas sexuales
(SHBG). Además, el hipotirodismo primario puede favorecer la hiperpro-
lactinemia y, secundariamente, el aumento de la síntesis de andróge-
nos.
Prolactina
La hiperprolactinemia favorece la síntesis suprarrenal de andrógenos
y disminuye la SHBG.
Cortisol libre urinario (CLU)

Cuando haya sospecha de síndrome de Cushing (obesidad, hiperten-
sión arterial, facies de luna llena, estrías rojo-vinosas, acné y síntomas de
hiperandrogenismo asociado).
Gonadotropinas basales (LH y FSH)

De escasa utilidad para el diagnóstico diferencial de hiperandroge-
nismo. En un 30-50% de los casos con SOP se ha descrito un cociente
LH/FSH >2.
Estudios hormonales dinámicos

En el momento actual no está clara cuál es la estrategia más eficien-
te en la evaluación de las pacientes con hiperandrogenismo, ni qué prue-
ba debe hacerse de forma rutinaria.
Test de ACTH
• Indicación: diagnóstico diferencial de adrenarquia prematura en niños
y niñas y evaluación del hiperandrogenismo femenino.
• Preparación: se administran 250 µg/m2 de tetracosactrin (Synacthen®)
en bolo endovenoso (máximo: 250 µg). Debe realizarse por la maña-
na y en fase folicular precoz si existe menstruación. No requiere ayu-
no. Recogida de muestra para 17-hidroxiprogesterona y cortisol a los
0 y 60 minutos.
• Interpretación: valores de 17-OH-progesterona >10-12 ng/ml a los 60’
son diagnósticos de HSC tardía. Valores entre 5-12 ng/ml sugieren
mutaciones en heterocigosis en CYP21A2.
• Contraindicaciones: embarazo, hipersensibilidad conocida al Synac-
then®.
• Presentación farmacológica: Synacthen® (tetracosactrin) 1 vial de 1
ml = 250 µg.
Test de frenación con dexametasona a dosis bajas

• Indicación: determinar la fuente del exceso androgénico.
• Preparación: dexametasona oral, 1 mg/m2/día repartido cada 6-8 horas
(en general, 0,5 mg cada 8 horas) durante 4-7 días. Previo al test se
habrá recogido testosterona, DHEAS y cortisol basal (a las 8 am). Tras
8 horas de la última dosis de dexametasona, se realizará nueva extrac-
ción sanguínea para determinar los mismos parámetros.
• Interpretación: la adecuada supresión adrenal se valora por la res-
puesta del cortisol y la DHEA-S al test. La DHEA-S disminuye como
mínimo un 50% (en general, más de un 75%), cayendo el valor de ésta
y del cortisol por debajo del rango de normalidad (<70 y <3 µg/dl, res-
pectivamente). Si no disminuyen, el paciente tiene un desorden supra-
rrenal, probablemente un tumor. Si la testosterona permanece por
encima del rango de normalidad con una adecuada supresión adre-

nal, el paciente tiene una fuente extraadrenal de andrógenos. Si los
andrógenos (testosterona y DHEA-S) se suprimen adecuadamente
por la dexametasona, el paciente tiene una forma de hiperandroge-
nismo suprarrenal funcional; en ese caso, estaría indicado un test de
ACTH.
• Presentación farmacológica: Decadran® comprimidos, 0,5 mg, Forte-
cortin®, comprimidos de 1 mg.
Test con el análogo de GnRH acetato de leuprolide (Procrin®)

• Indicación: en el hiperandrogenismo ovárico parece existir una alte-
ración en la actividad de la p450c17a que se pone de manifiesto con
el estímulo agudo del análogo de GnRH mediante un aumento en
la 17-OH-progesterona. Por tanto, esta prueba se utiliza para confir-
mar el origen ovárico del hiperandrogenismo a estudio.
• Preparación: extracción sanguínea de 17-OHP. Posteriormente, una
dosis única subcutánea de 500 µg de acetato de leuprolide, para
extraer de nuevo a las 24 horas 17-OHP.
• Interpretación: en el hiperandrogenismo ovárico funcional la 17-
OH-progesterona asciende a más de 160 ng/dl.
• Presentación farmacológica: Procrin®, 1 vial = 2,8 cc = 14 mg.
Pruebas de imagen
• Edad ósea: útil en el diagnóstico de hiperandrogenismo en edades
prepuberales, ya que la elevación de andrógenos suele ir pareja a la
aceleración de la edad ósea (normalmente, no más de 2 años).
• Ecografía abdómino-pélvica: útil en el cribado de tumores ováricos y
suprarrenales. En caso de dudas, en la región suprarrenal se deberá
practicar una TAC o RM abdominal. Por otro lado, la ecografía pélvi-
ca y, aún mejor, la transvaginal (con la limitación que supone su rea-
lización en la adolescente sexualmente inactiva), es útil si se sospe-
cha un SOP.
Síndrome de ovario poliquístico

La causa más frecuente de hiperandrogenismo es el SOP, afectando
al 6-8% de la población femenina. De etiología multifactorial, hoy en día
son objeto de enorme debate los criterios diagnósticos de esta entidad.
Los criterios establecidos en 1990 por el National Institute of Child Health
and Human Development, modificados en 2009, son los más extendidos.
De esta manera, para el diagnóstico de SOP deben presentarse las 3 con-
diciones siguientes:
1. Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico.
2. Disfunción ovárica.
• Oligo-anovulación y/o
• Alteración de la morfología ovárica: >12 folículos de 2-9 mm de diá-

metro y/o volumen ovárico >10 cc o área >5,5 cm2.
3. Exclusión de otras entidades que producen hiperandrogenismo.
Algunos autores consideran necesario que hayan pasado al menos
dos años después de la menarquia para el diagnóstico de SOP.
Este trastorno suele presentar una comorbilidad importante, ya que
entre un 30-60% de pacientes afectas de SOP son obesas y, entre un 50-
70% de ellas, son insulinorresistentes. Por tanto, conforma una patología
de primer orden, ya que en la edad adulta hay mayor incidencia de infer-
tilidad, disfunción cardiovascular y diabetes tipo 2 que en la población
normal.
4. TRATAMIENTO
Debe orientarse, por un lado, al tratamiento causal y, por otro, a mejo-
rar el aspecto estético producido por el hirsutismo. En este sentido, habrá
que individualizar a cada paciente, ya que el tratamiento farmacológico
no está exento de efectos secundarios.
• Tratamiento etiológico: exéresis o tratamiento pertinente del tumor,
corrección del hipotiroidismo, tratamiento de la producción excesiva
de prolactina.
• Tratamiento sintomático: dependerá de la clínica de la paciente.
• Tratamiento cosmético: es el pilar del tratamiento del hirsutismo. El
afeitado y la decoloración se usan frecuentemente.
– Depilación: la cera y los agentes químicos suelen producir irritación
cutánea. La electrolisis y el láser proporcionan un intervalo mayor
libre de pelo, pero requieren de un personal entrenado; es caro, dolo-
roso y no está exento de efectos secundarios (depigmentación, que-
maduras y cicatrices).
– Inhibidor del ciclo celular: hidrocloro de elfornitina 11,5% (Vaniqa®),
aprobado para el hirsutismo facial. Tiene el máximo efecto a las 8-
24 semanas, con marcada mejoría en el 32% de pacientes.
• Supresión o bloqueo de la acción androgénica: el máximo efecto
requiere 9-12 meses, debido al largo ciclo del crecimiento del pelo. Los
fármacos con resultados aceptables en el hirsutismo a menudo son
agentes no aprobados por la FDA para esta indicación (Tabla 3).
– Anticonceptivos orales (ACO): usados para suprimir la función ová-
rica, restauran la regularidad en el ciclo menstrual y normalizan los
niveles androgénicos. Constituyen la primera línea de tratamiento
en mujeres que no desean gestación al proteger el endometrio del
riesgo de hiperplasia. Los ACO con progesterona no androgénica
son preferibles por su potencial efecto favorable en el perfil lipídi-
co y acné. En este sentido, la cuarta generación de ACO
etinilestradiol/drospirenona (Yasmin®) tiene el componente antian-
drogénico derivado de la progesterona similar a la espironolacto-
na y con propiedades antimineralcorticoides, por lo que evita ade-

más la retención hidrosalina. No suelen revertir el hirsutismo por
completo, aunque mejoran rápidamente el acné. Se recomienda
mantener el tratamiento hasta alcanzar la madurez ginecológica
(5 años postmenarquia) o conseguir una sustancial pérdida de peso.
– Antiandrógenos: actúan como inhibidores competitivos de la unión
del andrógeno a su receptor y son útiles independientemente de
la causa del hiperandrogenismo. Puede producir pseudohermafro-
ditismo del feto varón. Se utilizan para conseguir un mejor resul-
tado en el hirsutismo y deberían asociarse a ACO, porque estos últi-
mos complementan su acción, aseguran la regularidad menstrual
y evitan la gestación.
– Espironolactona: de elección en EE.UU. El efecto indeseable más fre-
cuente es la irregularidad menstrual.
– Acetato de ciproterona: al igual que con el anterior, cabe esperar
una reducción del 15-40% en la escala de Ferriman-Gallwey tras
seis meses de terapia. No parece empeorar la insulinorresistencia
pero sí el perfil lipídico, aumentando los niveles plasmáticos de tri-
glicéridos. Es un potente progestágeno que inhibe las gonadotro-
pinas, por lo que debe ser administrado con un estrógeno para evi-
tar la amenorrea o sangrado irregular debido a la atrofia endome-
trial.
– Flutamida: antiandrógeno puro, muy efectivo en el tratamiento del
hiperandrogenismo, pero con efectos potencialmente muy graves,
como la hepatotoxicidad, además de ser un producto muy caro.
– Glucocorticoides: útiles en el tratamiento de la hiperplasia supra-
rrenal congénita de presentación tardía. Su uso es muy contro-
vertido en el tratamiento del hiperandrogenismo suparrenal fun-
cional.
– Finasteride: un inhibidor de la 5-α-reductasa, de escasa efectividad
en el tratamiento del hirsutismo.
La duración del tratamiento es controvertida, aunque la mayoría de
expertos recomiendan un mínimo de un año para evidenciar algún efec-
to sobre las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, permane-
ciendo la duda de si requieren tratamiento de por vida.
Tratamiento específico del SOP

La terapia óptima para pacientes con SOP se sustenta en los siguien-
tes hechos:
• Modificación del estilo de vida, pérdida de peso y ejercicio físico regu-
lar.
• Tratamiento sintomático según se expuso anteriormente.
• Sensibilizantes a la insulina: existe consenso en que la hiperinsuline-
mia conduce a hiperandrogenemia, por lo que se han convertido en
TABLA 3. Fármacos utilizados en el hirsutismo.
280
Mecanismo Efectos
Tipo de fármaco Agente activo Ejemplo de acción Indicación Contraindicaciones Dosis adversos
Inhibidor del Hidrocloro eflornitina Vaniqa Inhibidor Hirsutismo Embarazo, lactancia 2 veces/d Rash, toxicidad
ciclo celular 11,5% irreversible focal tópico sistémica
ornitina potencial
decarboxilasa
ACO Etinilestradiol Suprime Hirsutismo Cáncer mama 1 comprimido Trombosis venosa
30 µg+drospirenona Yasmin función generalizado Fumadora al día Sangrado vaginal
35 µg+norgestimato Edelsin ovárica (absoluta si irregular
>35 años),
enfermedad
cardiovascular,
hipertensión
incontrolada,
tromboembolismo,
alteración coagulación,
enfermedad
cerebrovascular,
tumores hepáticos,
embarazo
Parches Estrógeno/ Suprime Hirsutismo 1 parche/sem
progestágeno función generalizado 3 semanas
ovárica seguidas de
una semana
sin parche
.../...
TABLA 3. (Continuación) Fármacos utilizados en el hirsutismo.
Mecanismo Efectos
Tipo de fármaco Agente activo Ejemplo de acción Indicación Contraindicac. Dosis adversos
Antiandrógenos Espironolactona Inhibidor Hirsutismo Fallo renal o 50-100 mg/día Pseudohermafroditismo
competitivo moderado hepático, falta 2 veces al día feto varón, irregularidad
Hiperandrogenismo
receptor o severo de menstrual, náuseas,

androgénico contracepción descenso libido,
oral hiperpotasemia, poliuria,
hipotensión, disfunción
hepática, cefalea
Acetato de Androcur Inhibidor Hirsutismo Falta de Inducción: Pseudohermafroditismo
ciproterona competitivo moderado o contracepción 50-100 mg/d feto varón, náuseas,
receptor severo días 5º-15º irregularidad menstrual,
androgénico Mantenimiento: descenso libido
5 mg/día, días 5º-15º
Flutamida Inhibidor Hirsutismo Hepatopatía 62,5-250 mg/d Pseudohermafroditismo
competitivo severo falta de 2 veces/día feto varón
no esteroideo contracepción Hepatotoxicidad (<0,5%)
del receptor
androgénico
Glucocorticoides Prednisona Suprime función HSC Obesidad, 5-7,5 mg/d Cushing yatrogénico,
Dexametasona adrenal diabetes atrofia adrenal
incontrolada 0,25-0,5 mg/d
281
una opción terapéutica en adolescentes con formas severas de SOP

y/o resistencia a la insulina. Aunque no existen estudios a gran esca-
la, doble-ciego, los datos disponibles en la literatura son promete-
dores, pero todavía no está indicado su uso de forma generalizada.
Estas sustancias favorecen la ovulación, disminuyen los niveles de
andrógenos y mejoran la insulinorresistencia.
• Metformina: es una biguanida oral que inhibe la producción hepáti-
ca de glucosa y aumenta el número de receptores de insulina, produ-
ciendo un aumento en la sensibilidad a la insulina y una disminución
en sus niveles plasmáticos. Actualmente se reserva su uso para ado-
lescentes (mayores de 12 años) con hiperinsulinemia e insulinorresis-
tencia en las que falla el intento de pérdida de peso. La dosis más uti-
lizada es de 850 mg, dos veces al día, con una instauración progresi-
va de la misma para paliar los efectos indeseables gastrointestinales.
La acidosis láctica y la aparición de hepatitis asociada a esta terapia
no se han documentado en este grupo etario de edad. Dentro de su
rareza, estos efectos adversos son más frecuentes en ancianos con
pluripatología. Debe ser interrumpida antes de la administración de
contraste yodado, antes de cualquier cirugía o en estados infecciosos
intercurrentes. Asimismo, está contraindicada en caso de insuficien-
cia renal, disfunción hepática y cualquier estado de acidosis metabó-
lica.
BIBLIOGRAFÍA
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250-4.
capítulo 17
Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX
El síndrome de Turner (ST) afecta aproximadamente a una de cada
2.500 niñas nacidas vivas. Es una enfermedad genética caracterizada por
la pérdida total o parcial de un cromosoma X, siendo sus dos caracterís-
ticas clínicas más importantes la talla baja y la disgenesia gonadal. Apro-
ximadamente, un 50% presentan cariotipo 45, X, un 20-30% mosaicismos
(45, X junto a otra línea celular) y el resto son debidas a alteraciones estruc-
turales (cromosoma X en anillo e isocromosoma). La pérdida de mate-
rial genético del cromosoma X condiciona la distinta expresividad clínica
de esta entidad (haploinsuficiencia de genes relacionados con talla, desa-
rrollo del sistema linfático y con la funcionalidad ovárica), aunque no exis-
te una clara relación genotipo-fenotipo.
El gen SHOX (Short Stature Homeobox-containing gene) se localiza en
la región pseudoautosómica PAR1, del brazo corto de los cromosomas X e
Y. Este gen codifica para una proteína nuclear que actúa como activador
transcripcional y que se expresa en los condrocitos hipertróficos de la pla-
ca de crecimiento. Por tanto, la deficiencia de este gen causa talla baja. De
esta forma, las mutaciones en heterocigosis de este gen (80% deleciones)
se detectan en 2-15% de sujetos con talla baja idiopática, en 50-90% de
pacientes con discondrosteosis de Léri Weill (DLW – OMIM# 127300) y casi
en el 100% de pacientes con ST. Las mutaciones en homocigosis son res-
ponsables de la displasia mesomélica de Langer (DML – OMIM 249700).
La penetrancia de la deficiencia del gen SHOX es elevada pero su expresi-
vidad clínica es muy variable.
2. CLÍNICA
El ST presenta un amplio espectro de anomalías asociadas (Tabla 1, Figs.
1 y 2), siendo las dos manifestaciones clínicas más frecuentes la talla baja
y el retraso puberal. No todas son evidentes al nacimiento y algunas van
apareciendo con el desarrollo, por lo que estas pacientes necesitan una
estrecha vigilancia. Especial mención para el diagnóstico de patología car-
diaca y aórtica concomitante al ST en la que será preciso realizar ecogra-
283
TABLA 1. Resumen del espectro clínico del ST y DLW. Entre paréntesis se incluye el
porcentaje de pacientes con ST en que se encuentra el síntoma.
ST DLW
Crecimiento Talla baja: <-2 SDS (95%) Talla baja: <-2 SDS
Otras Insuficiencia gonadal (>90%) Deformidad de
- Pubertad retrasada/detenida Madelung
Malformaciones cardiacas (50%) Hipertrofia muscular
- Coartación aorta (11%) antebrazos
- Válvula Ao bicúspide (16%) Encurvamiento de
Alteración sistema linfático tibias
- Pterigium colli (25%) Micrognatia
- Linfedema manos y pies (22%) Paladar ojival
Tracto urinario (25-70%)
- Malformación sistema colector
- Riñón en herradura
Ojos
- Epicantus
- Estrabismo
- Ambliopía
Oídos
- Otitis media de repetición
(descritas hasta en 73%)
- Hipoacusia de conducción
- Hipoacusia neurosensorial
Boca
- Alteraciones del desarrollo dental
- Maloclusión (abierta/cruzada)
- Paladar ojival
Sistema inmune
- Enfermedad celíaca (4-6%)
- Tiroiditis autoinmune (30%)
Esqueleto
- Cuello corto (40%)
- Cubitus valgus (47%)
- Acortamiento 4º metacarpiano (37%)
- Escoliosis/cifosis (12,5%)
- Deformidad de Madelung (7,5%)
Digestivo
- Hipertransaminasemia (20%)
- Esteatosis hepática
- Mayor riesgo cirrosis
- Telangiectasias: sangrado intestinal
Alteración metabolismo hidrocarbonado
(40%)
Cáncer: mayor riesgo que la población
normal
Retraso intelectual: cromosoma X en
anillo
Trastornos psicosociales
Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX 285
Linfedema
Talla baja y retraso puberal Cubitus valgus y pterigium colli
Anomalías dentarias
Distancia intermamilar aumentada Deformidad de Madelung
Figura 1. Anomalías clínicas asociadas al ST.

Dilatación de aorta Riñón en herradura
4º metacarpiano corto Deformidad de Madelung
Figura 2. Hallazgos característicos de pruebas de imagen en el ST.
fías cardiacas hasta la adolescencia, para posteriormente valorar patolo-

gía aórtica mediante la realización de RM torácica. La mayor morbi-mor-
talidad de estas pacientes se asocia a patología cardiaca y de aorta.
La deficiencia del gen SHOX causa talla baja con una gran variabili-
dad fenotípica:
• Talla baja idiopática propiamente dicha sin alteración de segmen-
tos corporales ni alteraciones radiológicas. Especialmente en niños
preescolares, ya que no ha dado tiempo a que aparezcan estas mani-
festaciones.
• Talla baja con anomalías auxológicas y radiológicas sutiles.
• Talla baja con afectación de segmentos corporales: relación braza/talla,
relación talla sentado/talla, braza+longitud miembros inferiores/talla
sentado (Tabla 2).
• Talla baja con anomalías radiológicas características (Tabla 2).
• La deficiencia del gen SHOX es más frecuente en las niñas. Además,
la afectación en niñas suele ser más grave.
• En la DLW, lo característico es una talla baja con acortamiento meso-
mélico de las extremidades, con la deformidad de Madelung en ante-
brazos (antebrazo en bayoneta) y encurvamiento de tibias. Se encuen-
tra un fenotipo todavía más severo en la DML.
Síndrome de Turner (Fig. 3)
• El diagnóstico de ST requiere confirmación genética: debe realizarse
cariotipo en linfocitos de sangre periférica y, estudiar, al menos, 40
células.
TABLA 2. Hallazgos radiográficos en la radiografía de la mano-muñeca (algunos de

ellos aparecen con el tiempo y son más acentuados en niñas). Score clínico
sugerido para identificar candidatos al estudio del gen SHOX. Una puntuación
superior a 7 significa un riesgo elevado de alteración del SHOX (aplicar a partir de
los 6 años, etapa escolar). Otro score clínico es la relación extremidades/tronco:
estudio de gen SHOX si cociente <-1 SDS.
Principales hallazgos radiográficos sugestivos de anomalías del gen SHOX:

– Triangularización de la epífisis distal del radio
– Piramidalización de la fila proximal del carpo, en la que el hueso semilunar
se corresponde con el vértice de la pirámide
– Radiolucencia del radio en su articulación con el cúbito
– Cuarto metacarpiano corto
– Aumento de la distancia radiocubital
Signo clínico Criterio Puntos

Índice braza/talla <96,5% 2
Índice talla sentado/total >55,5% 2
IMC > percentil 50 4
Cubitus valgus Sí 2
Acortamiento antebrazos Sí 3
Encurvamiento de antebrazos Sí 3
Impresión de hipertrofia muscular Sí 3
Dislocación de la cabeza cubital Sí 5
Total 24
Braza (cm) + longitud miembros inferiores (cm)/talla sentado (cm). Normal entre
+/- 1 SDS para tablas de referencia.
• En caso de diagnóstico prenatal, debe tenerse en cuenta que, cuan-

do el cariotipo se realiza por hallazgos ecográficos (traslucencia nucal
o higroma quístico), el resultado es bastante específico pero, cuan-
do el cariotipo se realiza por otros motivos (como edad materna avan-
zada), son más frecuentes los falsos positivos.
• Cuando el cariotipo es normal, pero existe un elevado índice de sos-
pecha clínica, debe solicitarse estudio de hibridación in situ (FISH) para
detectar mosaicismos ocultos y/o realizar cariotipo en biopsia de otros
tejidos, como las gónadas (pues podría tratarse de una mutación
somática).
• En ocasiones, puede encontrarse un fragmento de cromosoma de ori-
gen incierto (X o Y). En este caso, y en las pacientes que presenten sig-
nos de virilización, se debe realizar FISH para descartar presencia de
cromosoma Y que, en caso de confirmarse, indica la extirpación de las
gónadas.
• Ante una paciente diagnosticada de ST, debe realizarse una valo-
ración inicial y programarse un seguimiento para la detección y
tratamiento temprano de las distintas comorbilidades asociadas
288
Recién nacida con Niña con talla baja (<-2 SDS) Adolescente mujer con pubertad retrasada o
linfedema y/o Co aorta y/o VC <p10 amenorrea primaria/secundaria y ↑↑ FSH
Cariotipo
Anomalía cromosoma X Normal
Síndrome de Turner Si existe un elevado índice de

sospecha clínica, valorar estudios
FISH, o cariotipo en otros tejidos
(piel). Si continua siendo normal,
Vigilancia crecimiento Desarrollo gonadal Otros riesgos realizar otros estudios para
la talla baja o el retraso puberal
Talla <-2 SDS ECO pélvica Véase Tabla 3

VC <p10 FSH
Edad ósea <14 años
Tratamiento GH Cuando la FSH no

está aumentada y se
visualizan ovarios, se
puede esperar
desarrollo puberal
espontáneo. En caso Figura 3.
contrario: terapia
hormonal sustitutiva Algoritmo diagnóstico en el
síndrome de Turner.
a este trastorno (Tabla 3). Es primordial el diagnóstico precoz de

patología cardiaca y, en particular, de patología de la aorta. Para
ello, debe incorporarse como método diagnóstico la RM torácica,
que nos permite diagnosticar problemas que se escapan al uso tra-
dicional de la ecografía cardiaca. Así pues, salvo problemas cardia-
cos detectados en etapas más tempranas, de entrada, debiera hacer-
se una RM torácica en la etapa adolescente, evaluando el índice de
tamaño aórtico (ASI: aortic size index), del que conocemos valores
de normalidad y percentiles (percentil 95: 2 cm/m2; percentil 99:
2,5 cm/m2).
Anomalías del gen SHOX (Fig. 4)

Debe plantearse en el diagnóstico diferencial de pacientes con pro-
blemas de hipocrecimiento (para más detalles, consultar capítulo 1) ano-
malías del gen SHOX ante:
• Talla baja idiopática, especialmente cuando su pronóstico de talla sea
inferior a la talla diana.
• Talla baja familiar, fundamentalmente, de predominio femenino.
• Talla baja con desproporción de antebrazos y/o piernas. Dichos acor-
tamientos van haciéndose más evidentes con el crecimiento, por lo
que, en edades tempranas, pueden resultar difíciles de apreciar. Los
signos de sospecha radiográficos, cuando aún no ha aparecido clara-
mente la deformidad de Madelung quedan recogidos en la tabla 2.
Estas alteraciones radiográficas y auxológicas, en muchas ocasiones,
no suelen presentarse antes de la edad escolar.
El abordaje diagnóstico racional para el estudio de alteraciones del
gen SHOX comienza por el estudio de deleciones, ya que son las más fre-
cuentes (se estima que alrededor del 80% de casos). Para este propó-
sito, en la actualidad, se emplea el análisis multiplex ligation probede-
pendent amplififaction (MLPA) comercializado para la detección de dele-
ciones del gen SHOX. Si esta aproximación inicial es negativa, se proce-
derá a la secuenciación de exones y regiones adyacentes para detec-
tar mutaciones sin sentido y con pérdida de sentido, mucho menos fre-
cuentes.
4. TRATAMIENTO
Síndrome de Turner
El ST es susceptible de tratamiento promotor del crecimiento y, por
otro lado, de inducción y mantenimiento de la pubertad. Asimismo, es
de suma importancia un apoyo psicológico periódico, y el despistaje perió-
dico de otras patologías que se asocian frecuentemente (Tabla 3), por
lo que el tratamiento debe ser multidisciplinar, incluyendo pediatras,
endocrinólogos, otorrinolaringólogos, cardiólogos, ginecólogos y psicó-
logos.
TABLA 3. Detección precoz y seguimiento de diferentes trastornos asociados al síndrome de Turner. Las edades reflejadas son siempre orientativas.
290
Edad recomendable para la detección Seguimiento periódico

Crecimiento A cualquier edad: Control cada 6 meses (sobre todo, si se está recibiendo
– Velocidad de crecimiento tratamiento con hormona de crecimiento)
– IGF-I e IGFBP3
– Edad ósea
Desarrollo puberal Si a los 13 años hay ausencia de caracteres Control anual (sobre todo, si está recibiendo tratamiento
sexuales secundarios: sustitutivo con esteroides sexuales)
– Estradiol, FSH y LH
– Ecografía pélvica
Patología cardiaca Ecocardiograma ante la sospecha diagnóstica. Según patología de base.
La RM torácica se recomienda de entrada ante Si ecocardiograma normal: se recomienda controles periódicos
patología cardiaca encontrada en ecografía y cada 4 años.
presencia de hipertensión arterial, teniendo RM torácica en la adolescencia y, posteriormente, según
en cuenta que en niños preescolares se precisa hallazgos aórticos
sedación
Tensión arterial TA en 4 extremidades al diagnóstico Control anual (debemos ser muy rigurosos en su control y seguimiento)
Malformaciones renales Al diagnóstico: ecografía abdominal Según patología de base
Detección de hipoacusia Al diagnóstico: audiometría Controles cada 2-4 años
Detección de cifoescoliosis Al diagnóstico: valoración clínica Control anual
Patología ocular Al diagnóstico: valoración por oftalmólogo Según patología de base
.../...
TABLA 3. (Continuación) Detección precoz y seguimiento de diferentes trastornos asociados al síndrome de Turner.
Edad recomendable para la detección Seguimiento periódico

Déficit intelectual y/o A partir de los 4 años: evaluación Control anual
trastornos de la conducta psicopedagógica
Patología dentaria A partir de los 7 años: interconsulta a Según patología de base
estomatología
Función tiroidea A partir de los 4 años: T4 libre, TSH, Control 1-2 años (según sintomatología)
anticuerpos antitiroideos
Enfermedad celíaca A partir de los 4 años: anticuerpos Control cada 2-5 años (según sintomatología)
antitransglutaminasa IgA
Función hepática A partir de los 4 años: GOT, GPT Control anual (si hipertransaminasemia, eco-Doppler hepática anual)
Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX
Metabolismo A partir de los 10 años: glucosa basal y Control anual (cada 6 meses si recibe tratamiento con GH)
hidrocarbonado hemoglobina glicosilada (habrá que
individualizar la realización de sobrecarga
oral de glucosa)
Lipidograma A partir de los 10 años: colesterol total, Control anual
triglicéridos, HDL-C, LDL-C
Función renal A partir de los 10 años: creatinina Control anual
Densidad mineral ósea Cuando se haya completado el desarrollo Según patología de base
puberal
291
Talla baja
¿Otra causa? Sí Tratamiento

específico
No
Deformidad Sí Estudio molecular

de Madelung del SHOX
y/o
familiar de
primer grado
con alteración
del gen SHOX Sí
No
Relación Sensación de hipertofia muscular.

extremidades: tronco Anomalías menores
<-1 SDS No (cuarto/quinto metacarpianos cortos,
y/o score tabla 2>7 y/o paladar ajival, escoliosis,
alteración radiográfica micrognatia, cubitus valgus)
característica
de la mano o el carpo
No
Sí
Estudio molecular No hay evidencia para hacer

del SHOX estudio molecular del SHOX
Figura 4. Algoritmo diagnóstico para anomalías del gen SHOX.
Hormona del crecimiento biosintética

Según las últimas recomendaciones internacionales, debe iniciarse
lo antes posible tras el diagnóstico, sin esperar a evidenciar la disminu-
ción de la velocidad de crecimiento. La dosis recomendada oscila entre
0,045 y 0,054 mg/kg/día, por vía subcutánea. Dicho tratamiento debe
mantenerse hasta que la velocidad de crecimiento sea inferior a 1-2 cm/año.
La talla adulta se relaciona de forma directamente proporcional con el
número de años en tratamiento.
Aproximadamente, cada 6 meses debemos controlar:
• Niveles de IGF-I. Deben mantenerse por debajo del percentil 97 para
la edad.
• Glucosa basal y hemoglobina glicosilada.
• Problemas ortopédicos, en especial, escoliosis-cifosis y epifisiolisis de
cadera.
En los pacientes con ST en tratamiento con hormona de crecimien-
to biosintética aparte de monitorizar los efectos secundarios más frecuen-
tes asociados al tratamiento con hormona del crecimiento (Capítulo 1),
prestaremos especial atención a:
• Posibles alteraciones del metabolismo hidrocarbonado.

• Escoliosis/cifosis.
• Asimismo, dado que en el ST existe mayor riesgo relativo de desa-
rrollar tumores que en la población normal, es muy importante moni-
torizar los niveles de IGF-I.
Oxandrolona
A la dosis de 0,05 mg/kg/día vía oral. Indicada únicamente en pacien-
tes mayores de 9 años al diagnóstico y con talla extremadamente baja.
Deben monitorizarse estrechamente los niveles de enzimas hepáticas y
vigilar la aparición de signos de virilización y aceleración de la edad ósea.
Inducción y mantenimiento de la pubertad

Cuando la pubertad no comienza espontáneamente o se ha iniciado,
pero se ha detenido, debe plantearse un tratamiento hormonal sustitu-
tivo. Tradicionalmente se recomendaba inducir la pubertad lo más tardí-
amente posible para mejorar el pronóstico de talla final. Esta situación ha
cambiado por varios motivos:
• Diagnóstico precoz del ST, lo que ha permitido iniciar tempranamen-
te el tratamiento con hormona del crecimiento.
• Conocimiento de la importancia de los esteroides sexuales en la adqui-
sición de la masa ósea durante la pubertad.
• La inducción de la pubertad a una edad normal no empeora el pro-
nóstico de talla final si han recibido previamente tratamiento con hor-
mona del crecimiento.
• Importancia psicológica de comenzar la pubertad a una edad normal.
Por tanto, es recomendable comenzar el tratamiento hormonal sus-
titutivo para inducir la pubertad a partir de los 12 años de edad crono-
lógica, siempre que la paciente haya sido diagnosticada precozmente y
haya recibido, al menos, 4 años de tratamiento con hormona del creci-
miento.
En la actualidad, se preconiza el uso de estrógenos vía transdérmica
para inducir la pubertad en pacientes con ST por los siguientes motivos:
• Un alto porcentaje de estas pacientes tienen hipertransaminasemia
y/o esteatosis hepática, y la vía cutánea impide el paso hepático,
evitando mayores complicaciones hepáticas.
• El tratamiento con estrógenos transdérmicos parece que mejora el
pronóstico de talla final con respecto a la vía oral.
• Menor retención hidrosalina. Esta circunstancia puede agravar los
edemas típicos del ST secundarios a la patología linfática que presen-
tan estas pacientes.
• Los estrógenos vía transdérmica manifiestan a largo plazo menor ries-
go de patología tromboembólica al compararlos con los de admi-
nistración oral.
Una posible pauta de inducción de la pubertad mediante el uso de

estrógenos por vía transdérmica aparece reflejada con detalle en el capí-
tulo 5. Es preciso remarcar que pueden plantearse otras estrategias de
inducción de la pubertad, teniendo en cuenta que la finalidad es la adqui-
sición de caracteres sexuales de forma progresiva.
Apoyo psicológico
El tratamiento de las pacientes con ST debe ser multidisciplinar, inclu-
yendo visitas periódicas a una unidad de psicología con experiencia en la
materia. Estas niñas presentan una comorbilidad psiquiátrica impor-
tante (secundaria a sus grandes problemas de salud) y, por ello, es muy
importante el seguimiento periódico para detectar precozmente cual-
quier conducta de riesgo.
Hipertensión arterial
Tan pronto sea diagnosticada y, especialmente, en pacientes con pato-
logía cardiaca congénita, debe tratarse de forma enérgica con recomen-
daciones higiénico-dietéticas, deportivas y con fármacos antihipertensi-
vos. Atendiendo a la experiencia en niños y adolescentes, es recomenda-
ble el uso de enalapril (inhibidor de enzima conversora de angiotensina)
como primera línea farmacológica. Si a pesar de estas medidas no es posi-
ble controlar la tensión arterial, pasaremos a una segunda línea terapéu-
tica: β-bloqueantes (especialmente si existe taquicardia basal) o inhibi-
dores de los receptores de angiotensina.
Patología de la aorta
Hablamos de dilatación de la aorta, paso previo a la disección. Pato-
logía infrecuente en la infancia y adolescencia. No obstante, si esta se pre-
senta:
• ASI >2 cm/m2: no deben realizarse deportes extremos. Monitorización
estrecha de tensión arterial. Aunque no existe evidencia comparable
a la existente en el síndrome de Marfan con β-bloqueantes e inhibi-
dores del receptor de angiotensina II para evitar la progresión de la
dilatación de aorta, parece razonable plantear el uso de estos fárma-
cos, sobre todo si existe hipertensión arterial y/o válvula aórtica bicús-
pide concomitante.
• ASI >2,5 cm/m2: no existe un criterio unánimemente aceptado a par-
tir del cual plantear cirugía de la aorta. No obstante, pacientes con ST
con ASI por encima del percentil 99 sin respuesta al tratamiento médi-
co deben ser evaluadas por un servicio de cirugía cardiaca con expe-
riencia.
Aquellas pacientes con riesgo de disección de aorta (válvula aórtica
bicúspide o coartación de aorta y/o hipertensión arterial + dilatación de
aorta) deben ser adecuadamente entrenadas para detectar de forma pre-
coz síntomas de disección de aorta y acudir al hospital más cercano, apor-

tando información sobre su patología de base.
Anomalías del gen SHOX

Los cuadros de talla baja por alteraciones en el gen SHOX son subsi-
diarios de tratamiento con hormona de crecimiento biosintética, siguien-
do la misma pauta de administración que en el ST. Además, en este gru-
po de pacientes será precisa una monitorización estrecha de las anoma-
lías óseas existentes. En ocasiones, hay que interrumpir el tratamiento
por empeoramiento de las anomalías óseas.
BIBLIOGRAFÍA
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capítulo 18
Neoplasia endocrina múltiple
El grupo de Neoplasias Endocrinas Múltiples (MEN) representan sín-

dromes genéticos de herencia autosómica dominante y alta penetrancia
que conllevan la aparición de tumores endocrinos de diferentes glándu-
las y en combinaciones más o menos características. Aunque clásicamen-
te se han dividido en dos grupos (MEN 1 y MEN 2), recientemente se pro-
pone una concepción más amplia de los “síndromes de neoplasias múlti-
ples” que englobaría el complejo Carney, la enfermedad de von Hippel-
Lindau, la neurofibromatosis tipo 1 y aquellos que afectan preferentemen-
te a glándulas endocrinas; a saber, los MEN y el síndrome de hiperpara-
tiroidismo-tumor de mandíbula.
Síndromes de neoplasias múltiples
Predominantemente no endocrinológicos Predominantemente endocrinológicos
Complejo Enfermedad de Neurofibromatosis MEN Síndrome de

Carney von Hippel- tipo 1 hiperparatiroidismo-tumor
Lindau de mandíbula
MEN 1 MEN 2A MEN 2B MEN 4

Localización (síndrome de Wermer) (síndrome de Sipple) (síndrome de Gorlin)
Hipófisis Prolactinoma - - Adenoma
Somatotropinoma
Corticotropinoma
Tiroides - Carcinoma medular Carcinoma medular
Paratiroides Hiperplasia/adenoma Hiperplasia/adenoma - Adenoma
Corteza suprarrenal Adenoma/hiperplasia - - ¿?
Médula suprarrenal - Feocromocitoma Feocromocitoma ¿?
Unidad gastroentero- Gastrinoma - - -
pancreática Insulinoma
Otros
Otros Lipomas Ganglioneuromas Tumor testicular
T. carcinoide - mucosos Tumores renales
Carcinoma cervical
neuroendocrino
Figura 1.
297
A. NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 1 (MEN 1)
El MEN 1 está constituido por tumores endocrinos (de paratiroides,
hipófisis anterior y corteza suprarrenal), de tejidos entero-pancreáticos
(gastrinoma, adenoma pancreático no funcionante, insulinoma y tumo-
res carcinoide de páncreas, duodeno, bronquiales o timo) y otros (lipomas,
colagenomas y angiofibromas faciales, entre otros).
Se estima una prevalencia en la actualidad de 2-20:100.000 habitan-
tes. La edad de presentación es fundamentalmente adulta, con un pico
entre los 20 y 40 años de edad (rango entre los 5 y los 60 años).
2. CLÍNICA
La penetrancia de la enfermedad aumenta con la edad, considerán-
dose que un 7% a los 10 años tiene, al menos, una manifestación; un 50%
a los 30 años, un 90% a los 40 y, casi el 100% a los 60. Esta edad de comien-
zo se adelanta dos décadas cuando el MEN 1 es de presentación esporá-
dica (10% de los casos). De igual forma, existe una penetrancia determi-
nada para cada una de las manifestaciones (Tabla 1).
3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA, SEGUIMIENTO Y ACTITUD TERAPÉUTICA

(Fig. 2)
1. Sospecha clínica: el diagnóstico clínico de esta patología exige pade-
cer 2 de los 3 principales tumores relacionados con el MEN 1: hiper-
paratiroidismo (hiperplasia/adenoma paratiroideo), tumor entero-
endocrino y tumor pituitario. Se habla de MEN 1 familiar si existe,
al menos, un caso de MEN 1 diagnosticado según los criterios ante-
riores más un familiar de 1er grado con 1 de los 3 tumores principa-
les. Aunque estos criterios permiten fiabilidad en el diagnóstico clí-
nico de MEN 1, su sensibilidad es baja, debido a la alta tasa de casos
esporádicos (10%) en los que no existen antecedentes familiares,
a la escasa o nula expresividad clínica durante la infancia y a la exis-
tencia de formas atípicas donde las manifestaciones clínicas siguen
una cronología y/o una penetrancia diferentes. Por ello, aunque
no se ha llegado a un claro consenso sobre las indicaciones del estu-
dio molecular, Brandi y cols. proponen su realización en las siguien-
tes circunstancias:
a) Cumplimiento de los criterios de MEN 1 (2 de 3 tumores principales).
b) Sospecha de MEN atípico (incumplimiento de criterios):
– 2 o más tumores relacionados con MEN 1 (Tabla 1).
– Tumores paratiroideos múltiples antes de los 30 años.
– Hiperparatiroidismo primario recurrente.
– Gastrinoma o tumor múltiple de islotes pancreáticos a cualquier
edad.
Neoplasia endocrina múltiple 299
TABLA 1. Manifestaciones clínicas del MEN 1.
Características y penetrancia
Patología estimadaa
A. Hiperparatiroidismo primario Debido a hiperplasia/adenoma.
Es la primera manifestación en
más del 50% de los casos.
Presente en el 60% a los 20 años
y en el 90% a los 40
B. Tumores entero-pancreáticos:
b.1) Gastrinoma (S. de Zollinger-Ellison)b … 40%
b.2) Adenoma pancreático no funcionanteb … 20-50%
b.3) Insulinoma … 10%
b.4) Otros (VIPoma, glucagonoma, … 2%
somatostatinoma)b
C. Tumores de hipófisis anterior
(habitualmente microadenomas):
c.1) Prolactinoma … 20%
c.2) Otros: GH + PRL, GH, no funcionante … 5% (cada uno)
c.3) Otros menos frecuentes: ACTH, TSH … 2% o menos
D. Adenomas córtico-suprarrenales … 25%
E. Carcinoides: Habitualmente no funcionantes
e.1) Gástrico … 10%
e.2) Tímicob … 2%
e.3) Bronquialb … 2%
e.4) Otros: duodenales, etc. … Raros
F. Manifestaciones cutáneas:
f.1) Angiofibromas cutáneos múltiples … 85%
(faciales)
f.2) Colagenomas … 70%
f.3) Lipomas … 30%
G. Otros tumores más raros:
g.1) Feocromocitoma … <1%
g.2) Ependimoma … 1%
a: penetrancia estimada a los 40 años, salvo que se indique otra edad; b: importante
potencial de malignización (25% de los casos).
– Hiperparatiroidismo primario familiar aislado. Un 20% de estos

casos responden a una mutación de MEN 1.
c) MEN 1 familiar, tanto a casos índices (pacientes con criterios 1a o 1b)
como al resto de los familiares de primer grado, con o sin síntomas.
En la infancia, periodo etario que nos ocupa, lo más habitual es esta
última circunstancia, es decir, un niño asintomático con anteceden-
tes familiares de MEN 1, sin olvidar que existe algún caso sintomá-
tico ya con 5 años de edad.
300
Sospecha de MEN 1
[1]
¿Antecedentes familiares de
MEN1 confirmado o
sospechado? [1c]
No Sí
+ Análisis genético MEN1 al Análisis genético MEN1 a +

niño [2] los familiares clínicamente
– sospechosos [2]
–
Análisis genético MEN1 a Seguimiento en niño y Análisis genético MEN1

todos los familiares [2] todos los familiares [3] al niño [2]
+ – – +
Caso familiar Caso esporádico Seguimiento en el niño No precisa Seguimiento en

MEN 1 MEN 1 [3] seguimiento niño y familiares
con estudio
genético positivo Figura 2.
[3]
Guía de diagnóstico y trata-
miento del MEN tipo 1.
2. Confirmación diagnóstica: la búsqueda de mutaciones germinales del

gen MEN1 debe realizarse en leucocitos de sangre periférica aunque
debe tenerse en cuenta que la mutación no es detectable en el 10-
20% de los casos con MEN 1, debido a deleciones del mismo gen u
otras anomalías moleculares que deberán buscarse en segunda ins-
tancia mediante las técnicas pertinentes. Casos sin confirmación
podrían ser susceptibles de estudio genético en 12p13 (MEN4).
Este gen se encuentra localizado en el cromosoma 11q13 y consta de
10 exones que codifican una proteína nuclear denominada menina.
Su función exacta es desconocida pero parece que guarda relación
con la regulación del crecimiento celular (represora tumoral). Cuan-
do se hereda una mutación de este gen (mutación germinal), la pro-
teína menina permanecerá indemne durante años mientras no exis-
ta inactivación del otro alelo; por tanto, el desarrollo neoplásico no
tendrá lugar hasta que la otra copia del gen MEN1 sufra una muta-
ción somática (generalmente, pérdida de una porción o de todo el cro-
mosoma 11 de una célula). A esto se le denomina inactivación bialé-
lica del gen MEN1 y genera la ausencia de proteína o una proteína
menina truncada que determinará la expansión neoplásica clonal a
partir de la célula mutada. La patogénesis de los casos esporádicos es
similar. De este particular mecanismo se deduce que la mutación
de un solo alelo podrá encontrarse en cualquier célula del organismo
mientras que la afectación de los dos alelos solo estará presente en
las células tumorales.
3. Seguimiento clínico: los pacientes candidatos deberán seguir un pro-
grama de screening similar al propuesto por Brandi y cols. (ref. 2), que
se resume en la tabla 2. En la infancia tiene relevancia la búsqueda
sistemática de insulinoma y adenoma hipofisario a partir de los 5 años
de edad, y de hiperparatiroidismo primario a partir de los 8.
4. Tratamiento: el tratamiento de los tumores diagnosticados durante
la infancia seguirá las directrices habituales (véanse los capítulos
correspondientes) con las siguientes particularidades:
a) Hiperparatiroidismo primario. El estudio de imagen preoperatorio
tiene poca utilidad ya que es preciso examinar las cuatro glándulas.
Dado que la tendencia del MEN 1 es a que la hiperplasia/adenoma
paratiroidea acabe desarrollándose en las cuatro glándulas, existe
controversia sobre el momento y el tipo de cirugía a realizar cuan-
do existe diagnóstico analítico de HPT. No se recomienda la para-
tiroidectomía mínimamente invasiva pues no comporta la identifi-
cación rutinaria de las cuatro glándulas paratiroides. La paratiroi-
dectomía subtotal con timectomía casi total (al menos 3,5 de las
en el MEN 1 y supone dejar in situ aproximadamente la ½ de la glán-

glándulas) es la intervención cervical más comúnmente realizada
dula más normal. La tercera alternativa sería la paratiroidectomía

TABLA 2. Seguimiento clínico del MEN 1.
Tumor Edad de Tests bioquímicos Tests de imagen

comienzo anuales
Insulinoma 5 años Glucosa e insulina Ninguna
en ayunas
Adenoma hipofisario 5 años Prolactina, IGF-1. RMN selar cada
Solicitar resto de 3 años
ejes si existe
alteración analítica
o de imagen
Adenoma/ 8 años PTH y calcio Ninguna
hiperplasia (preferentemente
paratiroidea iónico)
Otros tumores 10 años Cromogranina RMN, TAC o
entero- A, glucagón, VIP ecografía
pancreáticos polipéptido endoscópica anual
pancreático
Tumores 10 años Ninguno. Si signos/ TAC o RM cada 3 años
suprarrenales síntomas o tumor
>1 cm (cortisoluria,
aldosterona y ARP)
Tumores carcinoides 15 años Ninguno TAC o RM torácico
(tímico o bronquial) cada 1-2 años
Gastrinoma 20 años Gastrina Ninguna. Endoscopia
con biopsia cada 3
años si existe
hipergastrinemia
total con o sin autotrasplante paratiroideo en un antebrazo. Un

cirujano paratiroideo experimentado puede obtener una buena
tasa de euparatiroidismo con cualquiera de estas opciones. Debi-
do a que estas intervenciones comportan un riesgo sustancial de
hipoparatiroidismo postoperatorio (5-10%), debe criopreservarse
tejido paratiroideo para permitir un subsiguiente autotrasplante.
En el caso de la paratiroidectomía subtotal realizada con éxito, un
50% de los casos recurrirán a los 8-12 años de la intervención. Antes
de la reoperación paratiroidea puede realizarse un estudio de ima-
gen, considerándose idónea la gammagrafía con Tc99m sestamibi
(metoxi-isobutil-isonitrilo).
Un nuevo grupo de fármacos, los calcimiméticos (calcium-sensing
receptor agonists), puede reducir la secreción de PTH y, quizás, el cre-
cimiento del tumor paratiroideo al actuar directamente sobre la
glándula paratiroides. Es posible que estos fármacos lleguen a jugar
un papel importante en el tratamiento del hiperparatiroidismo,
incluyendo el relacionado con el MEN 1.
b) Insulinoma y otros tumores entero-pancreáticos: la elevación de

los niveles de insulina detectada en un seguimiento rutinario pue-
de representar un falso positivo en los casos con insulinorresisten-
cia. Ante esta eventualidad debe repetirse el análisis y, de confir-
marse el hiperinsulinismo, realizar un test de ayuno prolongado y
pruebas de imagen. Con el diagnóstico establecido se exige un estu-
dio de extensión que valore la conveniencia de la cirugía, de tera-
pia médica sintomática o quimioterapia. Para tumores pancreáti-
cos no funcionantes, la cirugía se aconseja si el tamaño supera 1
cm y/o éste aumenta significativamente en 6-12 meses.
c) Adenoma hipofisario: las anomalías hormonales y/o de imagen
detectadas en un seguimiento rutinario exigen llevar a cabo un
test hipotálamo-hipofisario completo. El tratamiento no difiere de
los adenomas hipofisarios no asociados a MEN 1.
d) Tumores suprarrenales: el tratamiento no difiere de los tumores
suprarrenales no asociados a MEN 1.
B. NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 2 (MEN 2)
El MEN 2 está constituido clásicamente por tumores endocrinos (car-
cinoma medular de tiroides, feocromocitoma suprarrenal e hiperplasia/ade-
noma de paratiroides) asociados a manifestaciones no endocrinológi-
cas (hábito pseudomarfanoide, ganglioneuromatosis mucosa, enferme-
dad de Hirschsprung, etc.).
La subdivisión entre MEN 2A y 2B está bien definida (Tabla 3) y ambas
responden a mutaciones del gen RET que siguen un patrón de herencia
autosómico dominante y una buena correlación genotipo-fenotipo.
A diferencia del MEN 1, suele debutar en la infancia y se estima una
prevalencia en la actualidad de 1:30.000 habitantes.
2. CLÍNICA (Tabla 3)
3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA, SEGUIMIENTO Y ACTITUD

TERAPÉUTICA (Fig. 3)
El tratamiento de este tipo de pacientes (portadores de la enferme-
dad o sospechosos de serlo) está basado en el conocimiento actualizado
de las mutaciones del gen responsable, el protooncogén RET y su correla-
ción fenotípica. Este gen (RET: Rearranged during Transfection proto onco-
gene), localizado en 10q11.2, se compone de 21 exones. Los 10 primeros codi-
fican el dominio extracelular, el exón 11 la porción transmembrana y los
10 restantes, dos dominios intracelulares. Las mutaciones activadoras
de este gen lo convierten en oncogén. Cuando estas mutaciones son ger-
minales (hereditarias) producen el MEN 2A, MEN 2B y el carcinoma medu-
TABLA 3. Clasificación fenotípica del MEN 2.
304
Clínica
Tipo Frecuencia CMT FEO HPT Otros Historia natural
MEN 2A 75% +++ ++ + Rara asociación con: El CMT suele aparecer en la primera
(100%) (50%) (20-30%) – Enfermedad de Hirschsprung década de la vida seguido del FEO
– Mononeuropatía sensitiva benigna que (uni- o, más frecuentemente,
cursa con prurito en la parte superior de la bilateral)
espalda (dermatomas D2-D6), acompañada
de manchas pigmentadas y lesiones de
amiloidosis por fricción
MEN 2B 5% +++ ++ +/- – Neuromas mucosos (labios, lengua, Las anomalías músculoesqueléticas
párpados, mucosa intestinal) y los neuromas mucosos pueden
– Hábito marfanoide (no hay ectopia lentis estar presentes al nacimiento o poco
ni anomalías ópticas) y otras anomalías después. El CMT suele acontecer
músculoesqueléticas próximo al año de vida. El FEO es
tardío (2ª o 3ª década)
CMTF 10% +++ - - Excepcional asociación con enfermedad
de Hirschsprung
MEN: neoplasia endocrina múltiple; CMT: carcinoma medular de tiroides; CMTF: carcinoma medular de tiroides familiar; FEO: feocromocitoma; HPT:
hiperparatiroidismo primario.
Guía de diagnóstico y tratamiento de MEN tipo 2
Sospecha de MEN 2 Antecedentes familiares (1er grado)

de MEN2 confirmado genéticamente
(mutación RET) [1d]
Niño con CMT, FEO o Niño con antecedentes

Hirschsprung familiares (1er grado) de CMT,
Neoplasia endocrina múltiple
[1a, 1b, 1c] FEO y/o Hirschsprung [1d]
Análisis genético RET Análisis genético RET

en el niño [2] – – en caso índice [2]
+ +
[3a-i] [3b] Análisis genético RET

Tratamiento y seguimiento Improbable MEN en el niño [2]
(Tablas 5 y 6) véase [3b-i] y [3b-ii]
– –
Estudio genético RET
a la familia
[3a-ii] [3a-i]
No requiere seguimiento Tratamiento y seguimiento Figura 3.
(Tablas 5 y 6) Guía de diagnóstico y trata-
miento del MEN tipo 2.
305
TABLA 4. Correlación genotipo-fenotipo de las mutaciones del gen RET.
– MEN 2A: el 98% de los casos son debidos a mutación missense de los exones
10 y 11. El 85% de éstas afectan al codón 634, de las cuales un 54% son
Cys634Arg y un 26%, Cys634Tyr. Otros codones descritos son el 609, 611, 618
(exón 10), 630, 635, 636, 637, 638, 639, 648 (exón 11), 768, 790, 791 (exón 13), 804
(exón 14) y 891 (exón 15). Su asociación con la enfermedad de Hirschsprung
responde a las mutaciones inactivadoras de los codones 609, 618 y 620
– MEN 2B: el 95% de los casos son debidos a mutaciones del codón 918
(Met918Thr) localizado en el exón 16 (dominio intracelular). Otros codones
descritos son el 883 (exón 15) y el 922 (exón 16)
– CMTF: el 85% de los casos son mutaciones que afectan a codones de los
exones 10 y 11: 33% son Cys618Ser, 30% Cys634Tyr. Otros codones descritos
son 532, 533, 534 (exón 8), 609, 611, 620 (exón 10), 630, 636, 636, 637, 638
(exón 12), 768, 790, 791 (exón 13), 804 (exón 14) y 891 (exón 15). Es importante
saber que comparte mutaciones (609, 611, 620, 768 y 804) con el MEN2A
lar de tiroides familiar (CMTF); sin embargo, las mutaciones somáticas son
causantes del CMT esporádico no hereditario. Por otra parte, las mutacio-
nes inactivantes se han relacionado con algunos casos de enfermedad de
Hirschsprung.
La tabla 4 establece la correlación genotipo-fenotipo de cada una
de las mutaciones descritas hasta el momento y, como se ha dicho, de
ellas depende el tratamiento de cada caso.
1. Sospecha clínica: la inclusión en este protocolo requiere la sospecha
clínica de MEN 2, situación que se confirma si el niño cumple algu-
no de los siguientes criterios:
a) Paciente con diagnóstico de CMT.
b) Paciente con diagnóstico de FEO.
c) Paciente con enfermedad de Hirschsprung.
d) Paciente aparentemente sano con antecedentes familiares de pri-
mer grado con alguno de los diagnósticos anteriores o que presen-
tan mutación del gen RET (MEN 2). Se exige realizar un árbol genealó-
gico exhaustivo que será de utilidad en la toma final de decisiones.
Se entiende por caso índice aquel, paciente o familiar, que ha sido
diagnosticado en algún momento de su vida de CMT y/o FEO y/o
Hirschsprung o dispone ya del diagnóstico de MEN 2 confirmado
por estudio molecular del gen RET.
2. Confirmación diagnóstica: la búsqueda de mutaciones germinales
del gen RET debe realizarse en leucocitos de sangre periférica. En los
casos índices el procedimiento aconsejado es el siguiente:
a) Caso índice con CMT(*): es necesario un análisis molecular rutina-
rio del gen RET en sus exones 10, 11, 13, 14, 15 y 16(**). Si no se detec-
tan mutaciones en ninguno de ellos se procederá a la búsqueda en
los 15 exones restantes.
TABLA 5. Manejo quirúrgico del CMT-MEN 2 según nivel de riesgo (Modificado de ref 2).
Nivel de riesgo 3: máximo riesgo

– Se corresponde con mutaciones de los codones 883, 918 o 922. [634]*
– Riesgo elevado de forma agresiva y muy precoz de CMT
– Requieren cirugía antes de los 6 meses de edad, preferentemente antes del
mes debido a la alta tasa de CMT microscópico con metástasis linfáticas en
los primeros meses de la vida. La tiroidectomía total debería realizarse en
asociación con extensa resección de ganglios cervicales, incluyendo los
centrales. En caso de metástasis a estos niveles debe ampliarse la resección
a los de localización lateral
Nivel de riesgo 2: alto riesgo
– Se corresponde con mutaciones de los codones 611, 618, 620 o 634. [630 y
790]*
– Riesgo elevado de forma agresiva de CMT
– Requieren de cirugía antes de los 5 años de vida. La tiroidectomía total
debería incluir la resección de la cápsula posterior tiroidea y los ganglios
cervicales centrales
Nivel de riesgo 1: riesgo moderado
– Se corresponde con mutaciones de los codones 609, 630, 768, 790, 791, 804
u 891
– Riesgo moderado por tratarse, habitualmente, de formas tardías o
evolución menos agresiva de CMT
– Tres alternativas: cirugía antes de los 5 años de vida (nivel 2), cirugía a los
10 años de edad o cirugía cuando se detectan anomalías de la
calcitonina basal y/o postestímulo. La tiroidectomía total debería incluir
la resección de la cápsula posterior tiroidea y los ganglios cervicales
centrales
*Codón cambiado de nivel como propuesta de algunos autores.
b) Caso índice con FEO: exige un análisis molecular rutinario del gen
RET en sus exones 10, 11, 13, 14, 15 y 16(**). Al mismo tiempo, se rea-
lizará el estudio genético de los genes VHL (3p26-p25, von Hippel
Lindau tipo 2) y NF1 (17q11.2, neurofibromatosis tipo 1) que descar-
ten otras causas de feocromocitoma. Si no se detectan mutaciones
en ninguno de ellos, se procederá a la búsqueda en los 15 exones
restantes del gen RET.
*En ausencia de antecedentes familiares, la probabilidad de mutación RET germinal en

un paciente con CMT esporádico es del 1-7%. Este hecho justifica el análisis del gen RET
en todos los pacientes con CMT.
**En términos de rentabilidad diagnóstica, los exones 10 y 11 incluyen más del 95% de los
casos de MEN 2, motivo por el cual deben ser analizados en primer lugar. A éstos le siguen
los exones 13, 14, 15 y 16. Debe señalarse, sin embargo que, ante una fuerte sospecha
clínica de MEN 2B, debe buscarse inicialmente en los exones 15 y 16 (95%). Excepciona-
les son los casos que responden a una mutación de alguno de los restantes exones.
TABLA 6. Manejo clínico de FEO e HPT-MEN 2 según nivel de riesgo.
Riesgo de desarrollo del feocromocitoma

– Alto riesgo: se corresponde con mutaciones del codón 634 del que se han
descrito casos de feocromocitoma entre los 5 y 10 años de edad. Exige
despistaje con catecolaminas y metanefrina en sangre y orina anualmente
desde los 5 años de edad
– Riesgo bajo: se corresponde con mutaciones de los codones 609, 768,
val804met y 891 en los que el riesgo es mínimo. El despistaje con
catecolaminas y metanefrina en sangre y orina puede ser más tardío (no
establecido) y con menor periodicidad (no establecido)
– Riesgo intermedio: se corresponde con el resto de las mutaciones descritas
para el MEN 2. El comienzo y la periodicidad del despistaje con
catecolaminas y metanefrina en sangre y orina no se ha establecido
exactamente pero se considera analizar el patrón familiar del
feocromocitoma para dictar un screening personalizado
Una minoría de autores proponen un estudio de imagen (TAC) cada 3-5 años a
partir de los 15 años de edad, incluso en presencia de analítica normal
Riesgo de desarrollo de hiperparatiroidismo primario
– Alto riesgo: se corresponde con mutaciones del codón 634. Exige despistaje
con PTH y calcio iónico en sangre anualmente
– Riesgo intermedio: se corresponde con mutaciones de los codones 609, 611,
618, 620, 790 y 791. Exige despistaje con PTH y calcio iónico en sangre cada
2-3 años o más frecuentemente si existen antecedentes familiares de
hiperparatiroidismo primario
– Riesgo bajo: se corresponde con mutaciones de los codones 768, val804met
y 891 en los que el riesgo es mínimo. El despistaje con PTH y calcio iónico en
sangre puede ser menos frecuente (no establecido)
– Riesgo nulo: se corresponde con mutaciones de los codones 883, 918 y 922
(MEN 2B)
La cirugía sobre las glándulas paratiroides sigue las mismas directrices que en
el MEN 1
c. Caso índice con Hirschsprung: precisa efectuar un análisis molecu-

lar rutinario del gen RET en su exón 10.
La alta sensibilidad (98%) y especificidad (≈100%) del estudio mole-
cular del gen RET ha postergado el uso de la calcitonina como méto-
do diagnóstico de CMT y, por tanto, de sospecha de portador MEN 2.
De esta manera se ha mejorado sustancialmente el pronóstico de
CMT en estos pacientes (20 vs 5% en la actualidad).
3. Tratamiento. Posibilidades:
a) El hallazgo de una mutación en el gen RET de un caso índice obli-
ga al estudio genético de dicha mutación en todos los familiares:
i. En todos aquellos en los que la mutación resulte positiva, debe-
rá establecerse el nivel de riesgo sugerido por el consenso sobre
MEN 2 del año 2001 y las actualizaciones posteriores (Tabla 5)
aunque las excepciones encontradas obligan a ser cautos y expli-

ca las diferencias entre las distintas propuestas. Cada nivel de
riesgo dicta una actitud diferente respecto a la terapia quirúrgi-
ca sobre la glándula tiroides. La determinación de calcitonina
basal y post-estímulo permite conocer prequirúrgicamente la
presencia de CMT (>50 0 pg/ml), y garantiza postquirúrgicamen-
te, no sin excepciones, una extirpación exitosa del mismo si su
basal se reduce por debajo de los 20-50 pg/ml.
En lo que respecta a los demás riesgos (FEO, HPT y recidiva de
CMT), este consenso es aún menos preciso en algunos aspectos
del seguimiento (Tabla 6).
ii. En todos aquellos en los que la mutación resulte negativa, podrá
establecerse con seguridad que no padecen un MEN 2 ni trans-
mitirán el gen anómalo. No requieren terapia ni seguimiento
alguno.
b) La ausencia de una mutación en el gen RET de un caso índice hace
improbable el diagnóstico de MEN 2.
i. Ante la sospecha clínica probable de MEN 2 (CMT + FEO o varios
antecedentes familiares de CMT) sin mutación RET deberá ana-
lizarse el patrón familiar para dictar un screening personalizado.
Debe conocerse que hasta un 2% de los MEN 2 carecen de muta-
ción RET conocida.
ii. Ante un CMT esporádico sin mutación RET la probabilidad de que
este sea hereditario es de un 0,18%.
La búsqueda de mutaciones somáticas en el gen RET (tejido de CMT
o FEO) no se recomienda en la práctica clínica.
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type 2. Clinics. 2006; 61(1): 59-70.
capítulo 19
Dislipemias
El desarrollo de la aterosclerosis es un proceso que se inicia en la infan-
cia y que progresa con una velocidad que depende de la presencia o ausen-
cia de determinados factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como han
demostrado diferentes estudios.
El objetivo principal de diagnosticar una hipercolesterolemia en la infan-
cia es el inicio de un tratamiento eficaz, especialmente la instauración de hábi-
tos de vida saludables lo antes posible, para prevenir el desarrollo de enfer-
medades cardiovasculares (ECV) que se manifiestan en la edad adulta.
Se considera dislipemia los valores por encima del percentil 95 para la
edad y sexo de CT (colesterol total), C-LDL (lipoproteínas de baja densidad),
triglicéridos (TG) y los valores de C-HDL (lipoproteínas de alta densidad) por
debajo del percentil 10. El NCEP (National Cholesterol Education Program)
pediátrico propone unos valores deseables, en el límite y de riesgo (Tabla 1).
Cribado de las hiperlipemias en la infancia y adolescencia

La práctica del cribado de las dislipemias en niños o adolescentes es un
tema controvertido, en lo que respecta a quién y cuándo hacerlo, debido a
los riesgos desconocidos de un tratamiento hipolipemiante a largo plazo
iniciado en edades tempranas. Existen diferentes estrategias para la detec-
ción en los niños como son el cribado en cascada familiar, el cribado univer-
sal y el cribado selectivo basado en la historia familiar. En España y en otros
países europeos el cribado en los niños se suele hacer como parte del criba-
do en cascada familiar cuando se conoce el diagnóstico en la familia. El
cribado selectivo debe realizarse a la población infanto-juvenil de riesgo
entre los 2 y los 8 años, y entre los 12 y los 16 años. Se considera población de
riesgo si existe historia familiar positiva o factores de riesgo en el niño:
Historia familiar
• Enfermedad cardiovascular (ECV) prematura en padres, abuelos o tíos
(varones <55 años o mujeres <65 años).
• Padres con dislipemia conocida o CT mayor o igual a 240 mg/dl.
311
TABLA 1. Niveles (mg/dl) de lípidos plasmáticos en niños y adolescentes.
Niños y adolescentes
Categoría Aceptable Límite Alto
(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
CT <170 170-199 ≥200
C-LDL <110 110-129 ≥130
Apo B <90 90-109 ≥110
TG
0-9 años <75 75-99 ≥100
10-19 años <90 90-129 ≥130
Aceptable Límite Bajo
(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
C-HDL >45 40-45 <40
ApoA-1 >120 115-120 <115
Los puntos de corte para los valores límite y altos para CT, C-LDL y ApoB, corresponden
al percentil 75-94 y al percentil 95, respectivamente. El punto de corte para los valores
bajos de C-HDL y Apo A-1 corresponde al percentil 10. CT: colesterol total; C-LDL: lipoproteínas
de baja densidad; C-HDL: lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos. NCEP Expert
Panel on Cholesterol.
Factores de alto riesgo

• Hipertensión arterial que requiere tratamiento farmacológico (TA>p
99 + 5 mmHg).
• Hábito tabáquico.
• IMC ≥ percentil 97.
• Presencia de condiciones de alto riesgo: diabetes mellitus, enferme-
dad renal crónica, trasplante de órganos y enfermedad de Kawasaki
con aneurismas.
Factores de riesgo moderado

• Hipertensión arterial que no requiere tratamiento farmacológico.
• IMC ≥ percentil 95 y < percentil 97.
• C-HDL <40 mg/dl.
• Presencia de condiciones de riesgo moderado: enfermedad de Kawa-
saki con aneurismas en regresión, enfermedad inflamatoria crónica
(lupus eritematoso, artritis idiopática juvenil), VIH y síndrome nefró-
tico.
Clasificación de las dislipemias

Las dislipemias pueden ser clasificadas en primarias y secundarias.
En primer lugar, deben descartarse causas de dislipemia secundaria:
Dislipemias 313
TABLA 2. Clasificación de las dislipemias primarias.
Entidad Defecto Herencia Lípidos alterados
Hipercolesterolemia Receptor de LDL, Autosómica CT, LDL-c

familiar monogénica disminución del dominante
aclaramiento de LDL
Otras PCK9, disminución Autosómica CT, LDL-c
hipercolesterolemias del aclaramiento dominante
autosómicas dominantes de LDL
Hipercolesterolemia Desconocido Poligénica CT, LDL-c
poligénica
Déficit de Apo-B100 Apo-B100 Autosómica CT, LDL-c
dominante
Hiperlipemia familiar Poligénica Autosómica CT, LDL-c,
combinada dominante elevación de ApoB
Hipertrigliceridemia Déficit de Desconocido TG, VLD-c,
familiar lipoproteín-lipasa, LDL-c, HDL-c
déficit de ApoCII,
otros mecanismos
Disbetalipoproteinemia Apo-E Autosómica CT, TG
familiar recesiva
Hiperquilomicronemia Lipoproteín-lipasa Autosómica Quilomicrones, TG
familiar recesiva
Déficit familiar Apo-CII Autosómica Quilomicrones,
de Apo-CII recesiva TG, VLDL-c
Hipoalfalipoproteinemia ApoA-I Dominante HDL-c disminuido
familiar recesiva
Hiperalfalipoproteinemia CETP Dominante HDL-c aumentado
poligénica
Beta-sitosterolemia ABCG5/ABCG8 Autosómica Esteroles vegetales,
recesiva LDL
• Hipercolesterolemia: hipotiroidismo, hipopituitarismo, hipercalcemia

idiopática, síndrome nefrótico, anorexia nerviosa, entre otras.
• Hipercolesterolemia + hipertrigliceridemia: diabetes tipo 1 y 2, obesi-
dad, síndrome metabólico, tratamiento antirretroviral (VIH), terapia
con corticoides, anticonceptivos orales, ingesta de alcohol, enferme-
dad obstructiva hepática, trasplante de órgano sólido y glucogenosis
tipo 1, entre otras.
• Las dislipemias primarias (Tabla 2) pueden ser monogénicas, produ-
cidas por la alteración de un solo gen responsable del metabolismo
lipídico, o poligénicas, si están producidas por los efectos de diferen-
tes genes. Estas últimas son más frecuentes y menos severas que las
monogénicas, y su expresión fenotípica está influenciada por facto-
res ambientales (dieta y ejercicio, entre otros).
El estudio analítico debe efectuarse en las siguientes condiciones: 1)
ayuno de 12 horas; 2) sin modificaciones de la dieta habitual; 3) libre de
enfermedad desde varias semanas antes; y 4) teniendo en cuenta la toma
de ciertos fármacos que pueden modificar los lípidos. En caso de valores
lipídicos alterados, se repetirá el estudio analítico tres o cuatro semanas
después para confirmar la alteración de la analítica.
Debe realizarse una historia familiar (antecedentes de ECV prematu-
ra en padres o abuelos, antecedentes en padre o madre con hiperlipide-
mia genética). Asimismo, es preceptivo conocer los antecedentes perso-
nales: hábitos alimentarios, estilos de vida, toma de fármacos y hábito
tabáquico, además de descartar posibles causas de dislipemia secunda-
ria.
En la exploración física se anotarán las medidas antropométricas
(peso, talla, IMC), se tendrá en cuenta el estadio puberal, se tomará la ten-
sión arterial y se descartará la presencia de xantomas y xantelasmas.
En el estudio analítico inicial se solicitará:
• Hemograma, bioquímica (perfil hepático y renal), y hormonas tiroi-
deas.
• Perfil lipídico en ayunas: CT, TG y lipoproteínas (LDL-c, HDL-c y VLDL-c).
• Según sospecha etiológica: Apolipoproteína A, B, y Lp(a).
Criterios diagnósticos de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HF)

(Tabla 3)
• Confirmar la transmisión vertical de la hipercolesterolemia y/o ECV
prematura en uno de los padres.
• Niveles de C-LDL ≥190 mg/dl o bien niveles de C-LDL ≥150 mg/dl cuan-
do se tiene la confirmación genética de HF en uno de los padres.
• El estudio genético nos permitirá dar una información pronóstica a
los pacientes y se realizará mediante:
– La demostración de mutaciones en el gen del receptor LDL (LDLR,
19p13.2). En España, se han descrito más de 400 mutaciones en el
gen del receptor de LDL asociadas a HF; sin embargo, la tasa de
detección de una mutación funcional en casos con diagnóstico clí-
nico varía del 20 al 80%. Por tanto, un test genético negativo no
excluye el diagnóstico, sobre todo, cuando el fenotipo sugiere una
HF.
– Otras causas menos frecuentes son las mutaciones en el gen de la
ApoB (apoB100; 2p24) y en el gen de la proproteína convertasa sub-
tilisina/kexina tipo 9 (PCSK9, 1p34.1-p32).
– Como resultado de estas alteraciones moleculares, se produce una
disminución en la eliminación del colesterol plasmático unido a
lipoproteínas de baja densidad, dando lugar a una elevación de los
valores plasmáticos de CT y C-LDL ya desde el nacimiento.
Dislipemias 315
TABLA 3. Criterios diagnósticos de hipercolesterolemia familiar (HF) (Programa

Internacional de la OMS).
Historia familiar Puntuación

1. Familiar de primer grado con ECV precoz y/o Sí No 1
2. Familiar de primer grado con C-LDL >210 mg/dl y/o Sí No 1
3. Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal Sí No 2
4. Niño menor de 18 años con C-LDL >150 mg/dl Sí No 2
Historia personal
1. Antecedentes de enfermedad coronaria precoz Sí No 2
2. Antecedente de enfermedad vascular periférica o Sí No 1
cerebral precoz
Examen físico
1. Xantomas tendinosos Sí No 6
2. Arco corneal antes de los 45 años Sí No 4
Analítica en ayunas, con TG <200 mg/dl

1. C-LDL >330 mg/dl Sí No 8
2. C-LDL 250-329 mg/dl Sí No 5
Diagnóstico clínico de HF: cierto >8 puntos, probable: 6-7 puntos
3. TRATAMIENTO (Fig. 1)
Recomendaciones dietéticas
• Durante toda la infancia y la adolescencia, es esencial un aporte ade-
cuado de energía y nutrientes para un crecimiento normal. Las modi-
ficaciones en la dieta deben introducirse de forma progresiva, lo cual
será beneficioso para el niño y su familia. El objetivo primordial del
tratamiento dietético de las hipercolesterolemias será lograr que
los niveles de C-LDL disminuyan, consiguiendo un descenso de un
10 a un 15%, aunque existen grandes variaciones individuales. Las
características de esta dieta aparecen expuestas en la tabla 4.
• Si después de 3 meses no se logran los objetivos terapéuticos con la
dieta inicial, se introducirán otras modificaciones (dieta 2, ver figura
2): ingesta total de grasa 25-30% de las calorías diarias, de grasa satu-
rada <7% de las calorías, de grasa monoinsaturada 10% y de coleste-
rol <200 mg al día, orientada a reducir el C-LDL o los TG, siempre bajo
la supervisión de un dietista. Las características de esta dieta se expo-
nen en la figura 2. Si a pesar de su cumplimiento no se alcanzan los
objetivos marcados, se deberá considerar el tratamiento farmacoló-
gico.
• La disminución del aporte de grasas y colesterol que sufren con fre-
cuencia los niños que presentan una dislipemia puede tener reper-
316
Niño-adolescente con HF
Objetivo en c-LDL: <130 mg/dl Identificar otros FRCV

Opcional <160 mg /dl sin otros FRCV*
<6 años >6 años >10 años (varones ) Tratamiento específico

> menarquia (mujeres)
Medidas dietéticas Medidas dietéticas Medidas dietéticas

Esteroles/estanoles vegetales Esteroles/estanoles vegetales
Resinas 1. Estatinas a dosis de inicio
2. Resinas
3. Ezetimibe
4. Tratamiento combinado
Figura 1.
(*) FRCV: ECV muy prematura o prematura en padre afecto o abuelos; tabaquismo; C-HDL bajo (<40 mg/dl); Lp(a) elevada (>50 mg/dl); Algoritmo de tratamiento en
C-LDL >250 mg/dl.
niños y adolescentes con
hipercolesterolemia familiar
(HF).
Dislipemias 317
TABLA 4. Características de la dieta en el niño con dislipemia (Dieta 1).

– Ingesta calórica adecuada para favorecer el crecimiento y desarrollo de los
niños y adolescentes
– Deberá aportar: hidratos de carbono 50-60%, proteínas 10-20% y grasas 30-
35% de las calorías totales
– Contenido en ácidos grasos saturados inferior al 9% de las calorías totales.
– Contenido en colesterol dietético <300 mg/día
– Consumo máximo de grasas trans menor del 1% de las calorías totales
– Fibra dietética de 8 a 20 g (dependiendo de la edad)
– Estanoles/esteroles vegetales 1,5-2 g/día a partir de los 6 años
– Micronutrientes: vigilar especialmente el aporte de vitaminas liposolubles
(especialmente vitamina D) y minerales (hierro, cinc y calcio)
2-21 años
Elevación de C- LDL • Esteroles/estanoles vegetales 1,5 a 2 g/día (niños

mayores de 6 años) con hipercolesterolemia familiar
• Fibra 8 a 20 g (dependiendo de la edad)
• Ejercicio físico moderado-intenso 1 h/día
• Limitar a <2 horas/día el tiempo de TV/ordenador
Elevación de TG Disminuir el consumo de azúcar:

• Reemplazar carbohidratos simples por los
carbohidratos complejos
• No tomar bebidas azucaradas
Aumentar el consumo de pescado (ácidos grasos
omega-3)
• [salmón, caballa, arenque ] (rango 1,5-3 g/100 g
pescado)
Ejercicio físico moderado-intenso 1 h/día
Limitar a <2 horas/día el tiempo de TV/ordenador
Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction
in Children and Adolescents.
Figura 2. Recomendaciones dietéticas: DIETA2.
cusiones sobre su crecimiento. Se ha recomendado prudencia sobre

la utilización de dietas demasiado restrictivas; ya que, al disminuir
la ingesta de grasa, se corre el riesgo de no proporcionar suficiente
energía para asegurar un óptimo crecimiento.
Actividad física
• Los niños y los adolescentes deben dedicar un número establecido de
horas al día al ejercicio físico en los colegios, promover la participa-
ción en actividades deportivas según la edad, e ingerir dieta cardio-
saludable en los menús escolares.
• La Academia Americana de Pediatría recomienda disminuir las acti-

vidades sedentarias (televisión, juegos de ordenador, etc.) a menos de
2 horas al día en los niños >2 años.
Prevención primaria del consumo de tabaco y alcohol

• Se ha demostrado el papel del tabaquismo como factor de riesgo car-
diovascular, ya que se asocia a la aparición de dislipemia e insulino-
rresistencia, favorece un estado proinflamatorio e incrementa el estrés
oxidativo celular.
Suplementos dietéticos
• El aumento de la ingesta de fibras puede ser útil en la disminución
de los niveles de C-LDL, en torno al 5-10%. La dosis adecuada (AAP) se
calcula como la edad del niño + 5 g/día, hasta una dosis de 20 g/día
a los 15 años de edad.
• Los estanoles y esteroles de plantas se añaden a las margarinas, zumos
de naranja, yogur líquido, barras de cereales y suplementos dietéti-
cos. Son compuestos naturales cuya estructura química es similar al
colesterol, actúan disminuyendo la absorción intestinal de colesterol
exógeno de origen alimentario así como del colesterol endógeno de
origen biliar, demostrándose en adultos una disminución del C-LDL
de un 10-20%, con mínimos efectos adversos.
• Las proteínas de soja disminuyen los niveles de triglicéridos y C-VLDL
e incrementan los niveles de C-HDL. Los suplementos de una dieta
baja en grasa enriquecida en ácidos grasos omega 3, con altas con-
centraciones de ácido eicosapentanoico y ácido docosahexanoico,
han demostrado que incrementan significativamente las LDL gran-
des (menos aterogénicas) y disminuyen las LDL pequeñas (más ate-
rogénicas). Es bien tolerado, con escasos efectos secundarios (gas-
trointestinales, hiperglucemia y elevaciones de las enzimas hepáti-
cas).
Tratamiento farmacológico
1. Estatinas
Deben ser incluidas entre los potenciales fármacos de primera línea
por la experiencia adquirida en los últimos años y por su capacidad de dis-
minuir los niveles de C-LDL en torno a 18-45%, y sin afectación del creci-
miento ni del desarrollo puberal.
Edad de inicio: no existe un consenso acerca de a qué edad comen-
zar el tratamiento con estatinas. Diferentes guías recomiendan empezar-
lo en niños ≥10 años (preferiblemente estadio II Tanner o superior en niños
y a partir de la menarquia en niñas), tras 6-12 meses de dieta baja en gra-
sas y colesterol, si:
• C-LDL ≥190 mg/dl.
Dislipemias 319
• C-LDL oscila entre 160 mg/dl y 189 mg/dl con historia de ECV pre-
matura en familiares de primer grado, o existen otros FRCV [tabaco,
C-HDL bajo, Lp(a) elevada, entre otros].
• En la hipercolesterolemia familiar homocigota el tratamiento debe
ser iniciado en el momento del diagnóstico.
La pravastatina está aprobada por la FDA y la EMA en hipercolestero-
lemias primarias a partir de los 8 años. La dosis recomendada es de 10 a
20 mg/día en niños de 8 a 13 años y de 10 a 40 mg/día desde los 14 a los
18 años. Otras estatinas aprobadas por la FDA son: lovastatina, simvasta-
tina, atorvastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
Dosificación y seguimiento
• Empezar con la dosis más baja una vez al día, generalmente al acos-
tarse. Medir niveles basales de CPK, ALT y AST.
• La meta es conseguir niveles de LDL <130 mg/dl.
• Tras 4 semanas de tratamiento, determinar: perfil de lipoproteínas en
ayunas, CPK, ALT, AST. Repetir control analítico a las 8 semanas y a
los 3 meses.
• Si hay anomalías de laboratorio o aparecen síntomas, suspender tem-
poralmente el fármaco y repetir analítica en 2 semanas. Cuando los
valores retornen a la normalidad, el fármaco puede reiniciarse con
monitorización estrecha.
• Valorar el ritmo de crecimiento y el desarrollo puberal (peso, talla, índi-
ce de masa corporal, estadio de Tanner).
• Monitorizar el perfil de lipoproteínas en ayunas, CPK, ALT y AST cada
3-6 meses.
• Insistir al paciente sobre medidas dietéticas e informar sobre otros
factores de riesgo tales como sobrepeso, sedentarismo, tabaquis-
mo, entre otros.
Eficacia y seguridad
• Se han publicado revisiones sobre su utilización en la infancia, con-
cluyendo que, a la vez que seguras, son muy eficaces.
• En cuanto a los efectos adversos, no se han publicado casos de miositis,
miopatía o rabdomiolisis. Se han encontrado algunos casos de elevacio-
nes asintomáticas de la CPK y enzimas hepáticas, que han revertido con
un descenso de las dosis de la medicación sin necesidad de suspender el
tratamiento. Tampoco se han encontrado alteraciones del ritmo de cre-
cimiento, ni del desarrollo puberal ni del metabolismo de las vitaminas.
• Las estatinas están contraindicadas en el embarazo, por lo que debe
advertirse a las adolescentes y enviarlas, en caso necesario, a conse-
jo ginecológico.
En la figura 3 está representado el algoritmo terapéutico de las dis-
lipemias, teniendo en cuenta los niveles de C-LDL.
2. Resinas de intercambio iónico

• No se absorben y son seguras a largo plazo.
• Se pueden administrar a partir de los 6 años sin historia familiar de
enfermedad cardiovascular o factores de riesgo, si el C-LDL ≥130 mg/dl
y <190 mg/dl, tras 6-12 meses de dieta baja en grasas y colesterol.
• Sin embargo, por su baja palatabilidad y por sus efectos gastroin-
testinales adversos: flatulencia y estreñimiento, han caído en desuso.
Reducen los niveles de C-LDL de un 16% a un 19%.
• La dosis media recomendada es de 0,25-0,35 g/kg/día, con una dosis
máxima de 8 g/día para el colestipol y de 10 g para la colesteramina.
Se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas, e incrementar progre-
sivamente. El colesevelam, tiene menos efectos secundarios aun-
que no existe aún experiencia en Pediatría.
3. Ezetimibe
• Actúa inhibiendo selectivamente la absorción intestinal de coleste-
rol (tanto dietético como de origen biliar) en el borde en cepillo de los
enterocitos. En estudios preclínicos no se ha observado que altere la
absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progestero-
na, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.
• Los principales efectos adversos descritos han sido gastrointestina-
les (diarrea y dolor abdominal) y cefalea. Reducen los niveles de CT y
C-LDL, del 23% y 30%, respectivamente, a dosis de 10 mg/día.
• Su uso esta autorizado por la FDA y la EMA, a partir de los 10 años
de edad. Sin embargo, no existen datos de seguridad a largo plazo en
población pediátrica.
4. Otros fármacos
Fibratos:
• Reducen los niveles de TG y elevan los niveles de C-HDL. Los principa-
les efectos secundarios son mialgias, debilidad muscular e incremen-
to de CPK, ALT y AST.
• Si los niveles de TG están entre 200 y 499 mg/dl, realizar tratamien-
to dietético (Fig. 2), cambio de estilo de vida y aumento de ingesta de
pescado [salmón, caballa, arenque (rango de 1,5-3 g/100 g de pesca-
do)]. Valorar tratamiento con suplementos de aceite de pescado.
• En hipertrigliceridemia primaria y TG ≥500 mg/dl valorar tratamien-
to con suplementos de aceite de pescado o fibratos (bezafibrato, gem-
fibrozilo, fenofibrato), tras 6-12 meses de tratamiento dietético (Fig.
2) y cambio de estilo de vida. En la figura 4 está representada el algo-
ritmo terapéutico de las hipertrigliceridemias.
Ácido nicotínico: es el único fármaco que reduce los niveles de lipo-
proteína (a). Sin embargo, no puede ser recomendado en niños por su
pobre tolerancia, la elevada frecuencia de efectos adversos (rubefacción,
Dislipemias
C-LDL (130-250 mg/dl)
Excluir causas secundarias

Evaluar otros FRCV
Iniciar DIETA-1 DIETA 2-LDL
(durante 6-12 meses)
Repetir lipoproteínas
C-LDL 130-189 mg/dl C-LDL- 130-159 mg/dl C-LDL 160-189 mg/dl C-LDL ≥190 mg/dl
Sin historia familiar, ni factores Con historia familiar, 2 factores Con historia familiar, 1 factor de Iniciar estatinas
de riesgo de alto riesgo o 1 factor de alto alto riesgo o 2 factores de riesgo
Continuar DIETA 2 riesgo+2 riesgo moderado o moderado
Valorar resinas ECV Iniciar estatinas
Iniciar estatinas
Seguimiento con perfil lipídico en ayunas, monitorización de efectos secundarios

Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents. 2011 Figura 3.
Algoritmo de hipercolestero-
lemia basado en C-LDL.
321
322
TG 100-500 mg/dl en <10 años

TG 130-500 mg/dl entre 10-19 años
Dieta 1 Dieta 2 –TG

+ Modificar estilo de vida
Perfil lipídico en ayunas
TG 100-200 mg/dl en <10 a TG 200-499 mg/dl TG ≥500 mg/d l

TG 130-200 mg/dl entre 10-19 a
Dieta 2-TG + Aumentar el consumo de pescado Ácidos grasos omega 3

Aumentar el consumo de + Estilos de vida + + Valorar fibratos
pescado + Estilos vida Ácidos grasos omega 3
Perfil lipídico/6 meses
Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents. 2011. Figura 4.
Algoritmo de hipertrigliceri-
demias.
Dislipemias 323
elevación de transaminasas, dolor abdominal, vómitos y cefalea) y los

potenciales efectos secundarios graves (fallo hepático fulminante).
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capítulo 20
Hipocrecimiento asociado a síndromes

dismórficos
Los síndromes dismórficos son entidades que se caracterizan por com-
partir un conjunto de malformaciones o dismorfias mayores y menores
de una causa presumiblemente común, en la mayoría de situaciones, de
causa genética. Un 3% de los recién nacidos (RN) presentan alteraciones
congénitas mayores, entre un 5-7% de los RN presentan anomalías meno-
res significativas y un 1% de los RN presentan malformaciones múltiples.
Los problemas endocrinológicos más frecuentemente asociados a los
síndromes malformativos son las alteraciones del crecimiento (hipocre-
cimiento e hipercrecimiento) y los hipogonadismos. Aproximadamente
un 44% de los patrones malformativos incluidos en la base POSSUM mani-
fiestan hipocrecimiento postnatal y un 12,5% hipocrecimiento prenatal
(CIR) y bastantes entidades incluyen ambos tipos de hipocrecimientos.
Por otra parte, aproximadamente un 6% de las tallas menores de -3 SDS
son debidas a patología sindrómica y un 5% a patología cromosómica
(Oxford Desk Reference).
2. CLÍNICA
La mayoría de los síndromes no se expresan en fluidos biológicos (san-
gre, orina, LCR), por lo que el diagnóstico se sustentará en los datos encon-
trados en la exploración y tras la realización de pruebas de imagen y, poste-
riormente, se confirmará con estudios genéticos. Dentro de los hipocreci-
mientos asociados a síndromes podemos distinguir cuatro grandes grupos:
1. Síndromes asociados a alteraciones de la hormona de crecimiento.
2. Síndromes con retraso de crecimiento postnatal.
3. Síndromes relacionados con defectos de crecimiento prenatal (CIR).
4. Síndromes asociados a retrasos de crecimiento disarmónicos: oste-
ocondrodisplasias.
Síndromes asociados a alteraciones de la hormona de crecimiento (GH)

Se puede encontrar déficit de GH en los patrones malformativos aso-
ciados a defectos en línea media (Tabla 1). Para el diagnóstico de déficit
325
TABLA 1. Hipocrecimiento asociado a déficit de GH.
Malformaciones asociadas a déficit de GH

Disgenesia hipofisaria
a. Agenesia/hipoplasia
b. Hipófisis ectópica/silla turca vacía
Malformaciones de SNC y de línea media asociadas a déficit de GH
a. Anencefalia/holoprosencefalia
b. Anoftalmia/microftalmia
c. Labio leporino con o/sin hendidura palatina
d. Incisivo central único
e. Encefalocele transesfenoidal
f. Hendidura facial media
g. Aplasia cutánea medio facial y otras
h. Otras malformaciones
Síndromes asociados a déficit de GH

Síndromes con anomalías de línea media
– Displasia septo-óptica
– Síndrome ectrodactilia-displasia ectodérmica-labio leporino
– Síndrome de Aarskog: facio-dígito-genital
– Síndrome de Rieger: alteración ocular y dentaria
– Síndrome de Pallister-Hall: hamartoma hipotalámico, polidactilia postaxial,
ano imperforado, hipospadias
Síndromes con roturas cromosómicas y defectos inmunes
– Anemia de Fanconi
– Síndrome de Bloom
– Ataxia-telangiectasia
Síndromes con anomalías hipotálamo-hipofisarias
– Síndrome de Prader-Willi
– Síndrome de Bardet-Biedl
Cromosomopatías
– Deleciones instersticiales del cromosoma 14, 15, 18, 20
de GH se seguirán las mismas pautas establecidas respecto a criterios

auxológicos y analíticos que en otros deficitarios de GH (ver capítulo 1).
En este grupo se incluyen las malformaciones de línea media (fisura pala-
tina, atresia de coanas e incisivo central único, entre otras) y los síndro-
mes asociados a déficit de GH.
Hipocrecimiento postnatal en no deficitarios de GH

Muchos patrones malformativos que incluyen cromosomopatías y
múltiples síndromes dismórficos pueden manifestarse con hipocrecimien-
to postnatal; es decir, con talla final situada en muchos de ellos por deba-
jo de la media de la población general y >1 SDS por debajo de la talla de
los padres. En la tabla 2 se expresan las tallas finales medias de algunos
Hipocrecimiento asociado a síndromes dismórficos 327
TABLA 2. Talla final media de varones con algunos síndromes malformativos en

relación con estándares de crecimiento 2008.
Síndrome de Down 156,0 cm -3,2 SDS
Síndrome de Williams 163,0 cm -2,1 SDS
Síndrome de Rubinstein-Taybi 153,0 cm -3,8 SDS
Síndrome de Cornelia de Lange 150,0 cm -4,2 SDS
Síndrome de Noonan 160,0 cm -2,5 SDS
Síndrome de Silver-Russell 149,5 cm -4,3 SDS
Síndrome de Bloom 151,0 cm -4,0 SDS
Acondroplasia 131,0 cm -7,2 SDS
síndromes en relación con la talla media de población (estudio colabora-

tivo español 2008). En este grupo deberemos descartar también el défi-
cit de GH mediante analítica si se dan criterios auxológicos de sospe-
cha. Convendría, si es posible, referenciar la talla de la población sindró-
mica con las gráficas de crecimiento disponibles para esta patología.
Hipocrecimiento prenatal
Un grupo significativo de hipocrecimientos en la población sindrómica
está conformado por pacientes con retraso de crecimiento intrauterino:
• Asimétrico: generalmente de causa materno-placentaria. Suelen tener
crecimiento recuperador tras el nacimiento.
• Simétrico: habitualmente de causa fetal. Se caracterizan por igual
afectación de los tres parámetros antropométricos (peso, longitud y
PC), no suelen tener crecimiento recuperador y deben incluirse como
equivalente malformativo. Se deben considerar tres grandes gru-
pos:
– Cromosómicos.
– Procesos disruptivos: tóxicos, fármacos e infecciones.
– Síndromes genéticos.
Hipocrecimiento disarmónico
En este grupo se incluyen las displasias esqueléticas, que se carac-
terizan por la presencia de talla baja, habitualmente desproporcionada
y/o con deformidades esqueléticas de columna y/o miembros o con frac-
turas patológicas.
En el enfoque diagnóstico de estos pacientes valoraremos los siguien-
tes criterios:
• Afectación esquelética (Fig. 1):
– Troncular (displasia espondilar).
– Craneal (craneosinostosis asociada).
– Afectación de miembros: comprobar segmentos afectados. Rizo-
melia (segmento proximal), mesomelio (segmento medio) y acro-
melio (segmento distal).
Rizomelia
Tronco corto Acromelia
Mesomelia
Figura 1. Hipocrecimiento sindrómico con afectación rizomélica, troncular, mesomélica y
acromélica.
• Criterios radiológicos: densidad ósea disminuida (osteogénesis imper-

fecta, osteoporosis) o densidad ósea aumentada (osteopetrosis y
variantes). Presencia de huesos curvados.
• Afectación de huesos largos: si es epifisaria, metafisaria, diafisaria o
si hay en la exploración datos compatibles con enfermedad de depó-
sito.
Tras reunir el mayor número de datos clínicos y/o radiológicos, se inten-
tará agruparlo en alguno de los 40 grupos de displasia ósea referidos en
la última clasificación de displasias óseas según la revisión realizada en
2010 (Tabla 3).
Anamnesis
• Antecedentes familiares: indagar en 3 generaciones sobre la presen-
cia de tallas muy bajas, crecimiento intrauterino retardado o datos
que orienten a displasia ósea (osteoartritis precoz, prótesis de cade-
ra, escoliosis grave), presencia de otras malformaciones mayores (car-
diacas, oculares…), retrasos en el desarrollo psicomotor. Preguntar si
hay consanguinidad y/o la presencia de abortos o mortinatos. Reco-
ger tallas y ritmo de maduración en familiares de primer grado.
• Embarazo: amenaza de aborto y parto prematuro, infecciones y/o sín-
dromes febriles. Hábitos tóxicos maternos. Medicación teratógena.
Enfermedades maternas. Datos ecográficos prenatales (crecimiento,
detección de malformaciones).
• Periodo neonatal: recoger datos del parto (tipo de parto, edad gesta-
cional) y la somatometría de recién nacido (peso, longitud, perímetro
craneal) y problemas médicos durante el periodo neonatal.
• Registrar datos del crecimiento postnatal, signos puberales, desa-
rrollo psicomotor y tratamiento y complicaciones de las distintas mal-
formaciones. Investigar sobre la presencia de fracturas patológicas
y/o dolor articular.
Exploración
• Peso, talla/longitud y perímetro craneal (cm, percentil, Z-score).
• Exploración y medición de segmentos corporales: braza, segmento
superior y segmento inferior. Si constatamos la presencia de miem-
bros cortos se evaluará si la cortedad es rizomélica, mesomélica o acro-
mélica.
• Valoración cuidadosa de las manos y dedos (braquidactilia, clinodac-
tilia, camptodactilia).
• Examen de la marcha.
• Evaluación de incurvaciones de huesos largos, deformidad de Made-
lung, pies equino-varos, asimetrías corporales, contracturas, hiperla-
xitud articular.
TABLA 3. Clasificación de las displasias óseas (traducida de Warman ML et al. Am J Med Genet. 2011; 155: 943-68).
330
Grupo Herencia Locus Gen(es) Proteína Enfermedades Nº

1. Grupo condrodisplasias FGFR3 AD 4p16.3 FGFR3 FGFR3 Acondroplasia, hipocondroplasia, 7
displasia tanatófora
2. Grupo colágeno tipo 2 y similares AD 12q13.1 COL2A1 Colágeno tipo 2 Acondrogénesis, hipocondrogénesis, 11
DEE, DEEM
3. Grupo colágeno tipo 11 AD 1p21 COL11A1 -1α colágeno Tipo 11 Enfermedad de Stickler, 6
AD 6p21.3 COL11A2 2α Colágeno Tipo 11 Enfermedad de Marshall. OSMED
4. Grupo anomalías de sulfatación AR 5q32-33 DTDST SLC26A2 transportador Displasia diastrófica, displasia epifisaria 7
10q23-q24 PAPSS2 sulfat PAPS-Sintetasa 2 múltiple. SEMD tipo PAP552
5. Grupo Perlecan AR 1q36-34 PLC (HSPG2) Perlecan Displasias disegmentarias 5
6. Grupo Aggrecan AD/AR 15q26 AGC1 Aggrecan Displasias espóndilo-epifisarias (DEE) 3
7. Grupo Filamina y enfermedades XLD Xq28 FLNA Filamina A Sd. Oto-Palato-Digitales/displasia 12
relacionadas frontometafisaria
8. Grupo TRPV4 AD 12q24.1 TRPV4 TRPV4*1 Displasia metatóprica, 6
espondilometafisaria, braquiolmia
9. Grupo displasias costilla corta AR 4p16 EVC1/EvC2 EvC gen 1/EvC gen 2 Displasia Ellis-Van-Cleveld 10
con/sin polidactilia 11q22.3 DYNC2H1 cadena Pesada Disneina 1 Síndromes costilla corta-polidactilia
10. Grupo displasia epifisaria múltiple AD 19p12-13 COMP COMP Pseudoacondroplasia/displasia 10
y pseudoacondroplasia 20q13.3. COL9A2/A1 Cadena 1α/2α Colágeno 9 epifisaria múltiple tipo 1. Displasia
epifisaria múltiple tipo 2,3/síndrome
de Stickler
.../...
TABLA 3. (Continuación) Clasificación de las displasias óseas (traducida de Warman ML et al. Am J Med Genet. 2011; 155: 943-68).

11. Displasias metafisarias AD AR 6q21-22.3 COL10A1 Cadena 1α colágeno 10; D. metafisaria Schmid 12
9p13 RMRP RNA componente RNAsa H Displasia cartílago-Cabello
AD/AR 3p22-21.1 PTHR1 receptor PTH/PTHrP D. metafisaria Jansen/D. Eiken
12. Displasias espondilometafisarias AR 19p13.2 ACP5 TRAP**2 Espondiloencondrodisplasia/varios 8
tipos DEM
13. Displasia espondiloepimetafisaria AR 18q12-21.1 DYM Dimeclina Displasia Dyggve-Melchior-Clausen 14
(SEMD) 2p23-p24 MATN3 Matrilina DEEM tipo Matrilin/Otras DEEM
14. Displasia espondilodisplásica severa AR 14q32.12 TRIP11 Prot.asociada a Acondrogénesis 5
1p31.3 SLC35D1 microtúbulo. Familia Displasia Schneckenbecken
transportador solutos
15. Displasias acromélicas AD 8q24 TRPS1 Factor transcripción dedo Síndromes Trico-rino-falángicos I, II y III 11
AR 3q21 IFT122 Zinc homólogo Displasias cranio-ectodérmicas
transportador
Hipocrecimiento asociado a síndromes dismórficos
intraflagelar 122
16. Displasias acromesomélicas AR AR 9p13-12 NPR2 Receptor péptido Displasia acro-mesomélica de 5
20q11.2 GDF5 natriurético 2 Factor 5 Maroteaux. Displasia Grebe/hipoplasia
crecimiento y diferencia fibular y Braquidactil
17. Displasias mesomélicas y Pseudo- Xpter-p22.3 SHOX Gen homeobox-talla corta Displasia de Leri-Weil (AD )/displasia 7
rizomesomélicas AD/AR 9q22 Receptor huérfano similar Langer(AR)
AR ROR2 a Tirosina-Kinasa like Síndrome de Robinow
18. Displasia de huesos curvados AD 17q24.3-25. SOX9 SRY-box 9 Displasia campomélica/ 3
displasia cifomélica
.../...
331
332

19. Displasias de huesos gráciles AR 6p21.1 CUL7 Cullin 7 Síndrome 3-M (3M1) 12
20. Displasias con luxaciones AR 17q25.3 CANT1 Displasia Desbuquois varios tipos 4
articulares múltiples
21. Grupo condrodisplasia punctata XLD Xp11 EBP Proteína unida a Condrodisplasia punctata dominante 10
(CDP) Xp22.3 ARSE Emopamil Arilsulfatasa E ligada a X. Condrodisplasia punctata
recesiva ligada a X
22. Displasias osteoescleróticas AR 3p22–21.1 PTHR1 Receptor 1 PTH/PTHrP Displasia Blomstrand 5
neonatales AD 17q21-22 COL1A1 Cadena Colágeno1 α1 Enfermedad de Caffey
23. Grupo con densidad ósea AR 11q13 TCIRG1 Subun. bomba protón Osteopetrosis severa neonatal o infantil 21
aumentada (sin modificación AR 16p13 CLCN7 ATPasa Canal del cloro 7 Osteopetrosis forma intermedia
tamaño del hueso)
24. Grupo densidad ósea aumentada AD 5p15.2-14.2 ANKH Gen homólogo de ratón Displasia cráneo-metafisaria 19
(con afectación metafisaria y/o AR 17q12-21 SOST ANK Esclerosteosis/
diafisaria) Esclerostina Hiperostosis endosteal
25. Grupo osteogénesis imperfecta AD 17q21-33 COL1A1 Colágeno 1 cadena α1 Osteogénesis imperfecta tipo I y III 18
y densidad ósea disminuida AR 1q24.2 GORAB Proteína 1 unida a SCYL1 Esclerosteosis/
Hiperostosis endosteal
26. Grupo mineralización anormal AD/AR 1p36.1-p34 ALPL Fosfatasa alcalina tisular Hipofosfatasia forma adulta/ 11
no específica perinatal letal
.../...

27. Enfermedad de depósito lisosomal AR 4p16.3 IDA Iduronidasa α1 Mucopolisacaridosis tipo 1H-Hurler 22
con afectación esquelética AR 16q24.3 GALNS Galactosamina-6-sulf. Mucopolisacaridosis tipo IV Morquio A
(grupo disóstosis múltiple) AR 3p21-14.2 GLB1 -sulfatasa beta- Gangliosidosis varias formas
galactosidasa
28. Grupo osteolisis AD 1q21.2 LMNA Laminina A/C D. mandíbulo-acral/Progeria 9
Hutchinson-Gilford
29. Grupo desarrollo desorganizado AD Esp 8q23–24.1 EXT1 Exostosina-1. Subunidad Exóstosis cartilaginosa múltiple I 16
de componente esquelético 20q13 GNAS1 α-estimuladora GMP Displasia fibrosa poliostótica
30. Síndromes de hipercrecimiento AD 5q35 NSD1 Prot. unida a receptor Síndrome de Sotos 10
con afectación esquelética AD 15q21.1 FBN1 nuclear est. Fibrillina 1 Síndrome de Marfan
31. Osteoartropatías inflamatorias, AR 6q22–23 WISP3 Proteína 3 señalización Displasia pseudoreumatoide progresiva 5
Hipocrecimiento asociado a síndromes dismórficos
reumatoides-like genéticas AD 1q44 CIAS1 ind. WNT1 Criopirina CINCA neonatal

32. Grupo de displasia cleido-craneal AD 6p21 RUNX2 Factor 2 transcrip. Relac. Displasia cleido-craneal 5
y defectos de osificación craneal AD 11q11.2 ALX4 Runt Aristaless-simil 4 Foramina parietal (aislado)
aislados
33. Síndromes de craneosinostosis AD 10q26.12 FGFR2 FGFR2 Síndrome de Apert 14
34. Disostosis con afectación AD 5q32 TCOF1 Treacher-Collins- Síndrome de Treacher-Collins- 14
craniofacial predominante XLD Xq13.1 EFNB1 Franceschetti 1 Efrina B 1 Franceschetti. Displasia cranio-
fronto-nasal
.../...
333
334

35. Disóstosis con afectación vertebral AD 7q36 HLXB9 Homeobox gen HB9 Triada Currarino 11
y con/sin afectación costal AR 19q13 DLL3 Delta-like 3 Disóstosis espóndilo-costal tipo 1
36. Disostosis patelar AD 9q34.1 LMX1B Fac.1 transcripción Síndrome uña-rótula 5
homeobox LIM
37. Braquidactilias (con o sin AD 2q35-36 IHH Erizo Indio. Subunuidad Braquidactilia tipo 1. Osteodistrofia 29
manifestaciones extraesqueléticas) AD 20q13 GNAS alfa de la proteína G hereditaria de Albright (OHA)
38. Grupo defectos hipoplasia- AD 5p13.1 NIPBL Delangina Síndrome de Brachmann de Lange 35
reducción de miembros AD 12q24.1 TBX5 T-Box gen 5 Síndrome de Holt-Oram
39. Grupo polidactilia-sindactilia- AD 7p13 GLI3 Miembro familia Gli-Kruppel Síndrome de Pallister-Hall 34
trifalangismo AD 7q36 SHH Erizo Sonic Polidactilia preaxial tipo 1
40. Defectos en formación articular AD 17q22 NOG Nogina Síndrome de Sinostosis múltiple tipo 1 6
y sinóstosis AD 7p15-14.2 HOXA11 Homeobox A11 Sinostosis radio-Ulnar con
trombocitopenia amegacariocítica
*1 TRPV4: receptores transitorios potenciales de canal de cationes subfamilia V, miembro 4; *2 Fosfatasa ácida resistente a Tartrato; *3 Displasia espondilometafisaria.
• Descartar la presencia de otras malformaciones: cataratas, miopía,

desprendimiento de retina, hendiduras palatinas, anomalías denta-
rias, cardiopatías, anomalías de la línea media.
• Presencia de visceromegalias.
• Facies peculiar.
• Examen neurológico y cognitivo detallado.
Se solicitarán pruebas complementarias en virtud a la sospecha sin-
drómica:
• Pruebas de imagen: ecografía cerebral/RM/TAC cerebral para descar-
tar malformaciones cerebrales. Ecografía abdominal: fundamental-
mente para descartar malformaciones renales.
• Ecocardiograma: descartar cardiopatía congénita.
• Valoración ORL y oftalmología (evaluar patología concomitante).
• Serie ósea completa en centro con experiencia.
Tras la recogida de datos, debemos buscar la malformación guía
que nos permita realizar diagnóstico diferencial de los distintos patrones
o síndromes malformativos. Si hay una sospecha clara y se conocen las
bases moleculares del cuadro en el que estamos pensando, solicitaremos
el oportuno test genético.
Respecto a las displasias óseas: el diagnóstico ha de basarse en datos
clínicos y radiológicos que deberán confirmarse con estudio genético si
está disponible. Así, las displasias podrán clasificarse según la zona de
hueso que se afecte en:
1. Epifisaria, metafisaria, diafisaria, craneal, espondilar.
2. Rizomélica (segmento proximal de miembros), mesomélica (medio)
y acromélica (distal).
Entre estas entidades será preciso descartar enfermedades de depó-
sito (facies tosca +/- alteración del desarrollo psicomotor +/- viscerome-
galias).
4. TRATAMIENTO
El tratamiento de los síndromes polimalformativos abarca diferentes
aspectos:
• En los síndromes asociados a retraso psicomotor, la estimulación pre-
coz, fisioterapia, logopedia y las distintas modalidades educativas pre-
cisas (integración, educación especial) deberán instaurarse lo más
tempranamente posible.
• Corrección de las malformaciones mayores y el seguimiento y correc-
ción de las complicaciones derivadas de ellas.
• Valoración y tratamiento nutricional en sus distintas modalidades ya
que muchos cuadros sindrómicos presentan situaciones de desnutri-
ción moderada/grave.
• Si existe un déficit de GH, debe razonarse el empleo de hormona de

crecimiento biosintética. También se ha demostrado eficaz el trata-
miento con GH en el síndrome de Turner y de Prader-Willi y en los sín-
dromes asociados a alteraciones en el gen SHOX si cumplen los crite-
rios de inclusión establecidos. Finalmente, en los niños con retraso de
crecimiento intrauterino, que no presenten malformaciones mayores
y que no hayan tenido crecimiento recuperador, pueden beneficiarse
también del tratamiento con GH.
• Ensayos clínicos en marcha con enzimas recombinantes.
• Otros tratamientos.
BIBLIOGRAFÍA
– Hurst JA, Firth HV. Skeletal dysplasia. Oxford desk reference. Clinical Genetics. 2009:
246-47.
– POSSUM: Agnes Bankier and Catherine M. POSSUM Web. Murdoch Children’s Rese-
arch Institute, Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia. 1984-2004 Murdoch
Children’s Research Institute, www.possum.net.au
– OMIM® is authored and edited at the McKusick-Nathans Institute of Genetic Medi-
cine, Johns Hopkins University School of Medicine, under the direction of Dr. Ada
Hamosh http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
– ORPHANET (base de datos de enfermedades raras) www.orpha.net
– Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D, Lachman R, LeMerrer M, et al. Noso-
logy and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet.
2011; 155: 943-68.
capítulo 21
Fármacos en endocrinología pediátrica
El objetivo prioritario de este capítulo consiste en enumerar los fár-

macos de uso más frecuente en Endocrinología Pediátrica. Para ello, se
incluye el principio activo, el(los) nombre(s) comercial(es) y su(s)
presentación(es). En modo alguno se establecen prioridades de empleo,
sino un listado general en donde el lector encontrará las opciones exis-
tentes en nuestro país; es decir, las aprobadas en su momento por la Agen-
cia Europea del Medicamento (EMA) y por el Ministerio de Sanidad y que
figuran en el Vademecum oficial de los profesionales médicos.
Al tratarse de una edición de bolsillo, se remite al lector interesado a
buscar más detalles concernientes a efectos secundarios y precios de cada
fármaco aquí incluidos. Por consiguiente, el contenido de este capítulo
pretende ser una guía rápida de localización de un principio activo para
conocer bajo qué nombre y en qué posología se encuentra oficialmente
registrado.
La falta de inclusión de algún fármaco comercializado con posterio-
ridad a la edición de esta obra no es responsabilidad de los autores, pro-
curando enmendarse en próximas ediciones. La omisión, en ningún caso
intencionada, de algún fármaco ya comercializado en el momento de la
edición de esta obra, plantea las disculpas de los autores, quienes animan
a que se comunique dicha omisión para su incorporación, asimismo, en
ediciones futuras.
Estos fármacos se emplean en el tratamiento de la talla baja, talla
alta, hipocortisolismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperprolactine-
mia, diabetes insípida, diabetes mellitus tipo 1 (insulina en sus diferentes
formas), diabetes mellitus monogénica/diabetes mellitus tipo 2 (antidia-
béticos orales), hiperinsulinismo, hiperplasia suprarrenal congénita, hipo-
plasia suprarrenal congénita, pubertad precoz central, pubertad precoz
periférica, hipercolesterolemia, hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiri-
dismo, raquitismo, hipogonadismo en niños, hipogonadismo en niñas,
hipertensión, así como aquéllos empleados en determinados procesos
oncológicos que competen, directa o indirectamente, al pediatra endocri-
nólogo.
337
Las indicaciones para el empleo de los fármacos que aquí se mencio-

nan, de forma individualizada o en terapia que conlleva el consumo de
más de uno de ellos, es responsabilidad del facultativo, incluyendo los trá-
mites oficiales pertinentes para la prescripción de fármacos que se expen-
den intrahospitalariamente, solicitud de fármacos extranjeros o medica-
mentos de uso compasivo.
APÉNDICE. Pesentaciones comerciales.
Principio activo Compañía farmacéutica Nombre comercial Presentaciones

Alfacalcidiol (1-α-OH-D3) Leo Pharma Etalpha® Gotas 2 µg/ml (frasco 10 ml)
Amp 1 µg/0,5 ml (envase 10)
Amp 2 µg/1 ml (envase 10)
Cáps 0,25 µg (env 30)
Caps 0,5 µg (env 30)
Alendronato Alter Biofal® semanal Comp 70 mg (env 4)
Merck Generic Calbion® semanal Comp 70 mg (env 4)
MS&D Fosamax® semanal Comp 70 mg (env 4)

Fosamax® 10 mg Comp 10 mg (env 28)
Análogos de GnRH: Abbvie Farm SLU Procrin® mensual Jer prec 3,75 mg/1 ml (env 1)
leuprorelina Procrin® trimestral Jer prec 11,25 mg/1 ml (env 1)
Análogos de GnRH: Ipsen Pharma Decapeptyl® mensual Vial 3,75 mg + amp 2 ml (env 1 + 1)
triptorelina Decapeptyl® trimestral Vial 11,25 mg + amp 2 ml (env 1 + 1)
Ferring Gonapeptyl® depot Jer prec 3,75 mg + disolv 1 ml (env 1 + 1)
Anastrozol Astra Zeneca Arimidex® Comp 1 mg (env 28)
Anticonceptivos orales con Effik Gestinyl® Comp recub (env 21) (env 3 x 21)
dosis bajas de estrógenos Bayer Meliane® Comp recub (env 21) (env 3 x 21)
(20 µg) MS&D Suavuret® Comp recub (env 21)
.../...
339
340

Anticonceptivos orales con Bayer Microgynon® Comp recub (env 21)
dosis medias de estrógenos MS&D Microdiol® Comp recub (env 21)
(30 µg) Wyeth Farma Ovoplex® Comp recub (env 21) (env 3 × 21)
Anticonceptivos orales con Bayhealth Liofora® Diario comp recub 20 µg/3 mg
efecto antiandrógeno (env 28) (env 3 × 28)
Comp recub 20 µg/3 mg (env 21) (env 3 × 21)
Bayer Yasminelle® Comp recub 20 µg/3 mg (env 21)
Diario comp 20 µg/3 mg (env 28)
Yaz® Comp recub 30 µg/3 mg (env 28)
Teva Pharma Detrine® Comp recub 30 µg/3 mg (env 21)
Anticonceptivo por vía Jansen-Cilag Evra® Parche transdérmico (env 3)
transdérmica Parche transdérmico (env 9)
Antidiabéticos orales- Merck Dianben® Comp 850 mg (env 50)
biguanidas (metformina) Sobres polv sol 1.000 mg (env 30)
Sobres polv sol 850 mg (env 30)
Genérico Metformina EFG® Comp recub 850 mg (env 50)
Comp recua 1.000 mg (env 50)
.../...
Antidiabéticos orales- Novo Nordisk NovonNorm® Comp 0,5 mg, 1 mg y 2 mg (env 90)
meglitinidas (repaglidina) Genérico Repaglidina EFG® Comp 0,5 mg, 1 mg y 2 mg (env 90)
Antidiabéticos orales- Sanofi Aventis Daonil® Comp 5 mg (env 30 y 100)
sulfonilureas Roche Euglucon® Comp 5 mg (env 100)
(glibenclamida) Generfarma Glucolon® Comp 5 mg (env 30 y 100)
Rottapharm Norglicem 5® Comp 5 mg (env 100)
Antihipertensivos: antagonistas Genérico Losartán EFG® Comp 12,5 mg (env 7), comp 25 mg (env 28),
del receptor de angiotensina II comp 50 mg (env 28) y comp 100 mg (env 28)
Antihipertensivos: inhibidores Genérico Enalapril EFG® Comp 2,5 mg (env 10), comp 5 mg (env 60),
de la enzima conversora comp 10 mg (env 60) y comp 20 mg (env 28)
de angiotensina
β-bloqueante cardioselectivo: Genérico Atenolol EFG® Comp 50 y 100 mg (env 30 y 60)
atenolol Astra Zeneca Tenormin® Amp 5 mg/10 ml (env 5)
Comp 50 mg (env 30 y 60) comp 100 mg (env 60)
Sumial® Amp 5 mg/5 ml
propranolol Comp 10 y 40 mg (env 50)
β-bloqueante no cardioselectivo: Icaro
Bromocriptina Meda Parlodel® Comp 2,5 mg y 5 mg (env 50)

Cabergolina Pfizer Dostinex® Comp 0,5 mg (env 2 y 8)
Genérico Cabergolina® 0,5 mg EFG Comp 0,5 mg (env 2 y 8)
.../...
341
342
Calcio, gluconato (i.v.) Braun Med Suplecal® Amp 10% 10 ml (9,2 mg C/ml)
Calcio, carbonato (oral) Ern Caosina® Sobres 2,5 gramos (eq 1 g Ca, 24 sobres)
Sobres 2,5 gramos (eq 1 g Ca, 60 sobres)
Farmasierra Carbocal® 1,5 gramos, 60 comprimidos masticables (eq 600 mg C)
Nycomed Pharma Mastical® 1,25 gramos, 60 y 90 comprimidos masticables
(eq 500 mg Ca)
Italfarmaco Natecal® 1,5 gramos, 20 y 60 comprimidos masticables
(eq 600 mg Ca)
Calcio, carbonato+ Novartis Cons Calcium Sandoz Forte® 500 mg, 30 y comprimidos efervescentes
lactoglutonato (oral) (eq 500 mg Ca)
Calcitonina Almirall Calcitotina Almirall® Amp 100 UI/1 ml (env 10)
Meda Calcitonina Hubber® Amp 100 UI/ 1ml (env 10)
Merck Ospor® Nasal 200 UI/nebul (env 14, env 28 dosis)
Sanofi Aventis Calsynar® Vial 50 UI (env 10)
Vial 100 UI (env 1, env 10)
Novartis Farm Miacalcic® Amp 100 UI/1 ml (env 10)
Nasal spray 200 UI/nebul 2 ml (env 2 x 28 dosis)
Calcitriol (1-25-(0H)2-D3) Teva Calcitriol Teva EFG® Amp 1 µg/1 ml (env 25)
Roche Rocaltrol® 0,25 µg, 20 cápsulas
0,50 µg, 20 cápsulas
.../...
Carbimazol Ferrer Intern Neo Tomizol® Comp 5 mg (env 50)
Carnitina Sigma Tau Carnicor® Sol 1,5 g/5 ml (fras 40 ml)
Vial 1 g/5 ml (env 10)
Vial beb 1 g/10 ml (env 10)
Normon Secabiol® Gotas 300 mg/ml (fras 40 ml)
Colecalciferol (Vitamina D3) Kern Pharma Vitamina D3 Kern Pharma® Sol oleosa 2.000 UI/ml (envase 10 ml)
Pharma Internacional Vitamina D3 BON® Amp 200.000 UI/ml (envase 1 ml)
(medicación extranjera)
Desmopresina Ferring Minurin® Amp 4 mcg/1 ml (env 10)
Gotas nasales sol 100 mcg/ml (fras 2,5 ml)
Nebulización nasal 10 mcg/dosis (env 5 ml)

Flas liofilizado oral 120 µg (env 30)
Genérico Desmopresina EFG® Comp 0,2 mg (env 30)
Desmopresina EFG® Nebul nasal 10 mcg/dosis (env 5 ml)
Diazóxido Schering Canada Inc. Proglycem® 50 mg/ml, 30 ml
(medicamentos extranjeros)
Estatinas Genéricos Pravastatina EFG® Comp 10, 20 y 40 mg (env 28)
Genéricos Simvastatina EFG® Comp 10, 20 y 40 mg (env 28)
Estradiol vía oral Bayer Progynova® Grag 1 mg (env 20)
Novartis Farm Meriestra® Comp 1 mg (env 20)
Comp 2 mg (env 20)
.../...
343
344
Estradiol vía transdérmica Novartis Farm Estraderm Matrix® “25 µg/24 horas” parche transdérmico (env 8)
“50 µg/24 horas” parche transdérmico (env 8)
Novartis Farm Estradot® “25 µg/24 horas” parche transdérmico (env 8)
“37,5 µg /24 horas” parche transdérmico (env 8)
“50 µg /24 horas” parche transdérmico (env 8)
“75 µg /24 horas” parche transdérmico (env 8)
Jansen-Cilag Evopad® “25 µg/24 horas” parche transdérmico (env 8)
Seid Oestrocalcin® Gel 0,06% (tubo 80 gramos)
Ezetimiba Rovi Absorcol® Comp 10 mg (env 28)
MS&D Ezetrol® Comp 10 mg (env 28)
Fibratos Genérico Fenofibrato EFG® Caps 200 mg (env 30)
Comp recub 160 mg (env 30)
Bezafibrato EFG® Comp recub 200 mg (env 60)
Fludrocortisona Merck Astonin Merck® Comp 0,1 mg (env 40)
(9-α-fluorhidrocortisona)
.../...
Fósforo intravenoso Fórmula magistral Fosfato potásico 1 M Amp 10 ml (1 ml = 1 mEq), 10 ml = 309 mg
fósforo y 10 mmol de fósforo
Fósforo oral Pharma LTD Fosfato Sandoz Forte® 500 mg de fósforo elemento, 20 comprimidos
Glucagón Novo Nordisk Glucagen Hypokit® Vial 1 mg + jer 1 ml (env 1 + 1)
Gonadotrofina coriónica Medicación extranjera (Serono) HCG-Gonasi HP® Viales 1.000, 2.500 UI
humana (HCG)
Gonadotrofina menopaúsica Angelini HMG-Lepori® Vial + amp 75/75 UI (env 1 + 1)
humana (HMG) Vial + amp 75/75 UI (env 10 + 10)
Ferring Menopur® Amp 75 UI (env 5, env 10)
Vial polv 1200 UI/+jer prec dis (env 1 + 1)

Hidroclorotiazida Sandoz Farm Esidrex® 25 mg, 20 comprimidos
Chiesi España Hidrosaluretil® 50 mg, 20 comprimidos
Hidrocortisona Nycomed Pharma Actocortina® 100 mg (env 1)
500 mg (env 1)
1.000 mg (env 1)
Alter Hidroaltesona® 20 mg (env 30)
DuoCort Pharma Plenadre® Comp lib mod 5 mg (env 50)
Comp lib modif 20 mg (env 50)
Hormona de crecimiento Pfizer Genotonorm Miniquick® 0,2 mg (7 + 7 jer monodos)
0,4 mg (7 + 7 jer monodos)
.../...
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0,8 mg (7+ 7 jer monodos)
1 mg (7 + 7 jer monodos)
2 mg (7 + 7 jer monodos)
Genotonorm Kabipen® 5,3 mg, 1 vial de doble cámara (env 1)
12 mg, 1 vial de doble cámara (env 1)
Lilly Humatrope® 6 mg (env 1 + 1)
12 mg (env 1 + 1)
24 mg (env 1 + 1)
Novo Nordisk Norditropin Simplex® 5 mg/1,5 ml (env 3)
10 mg/1,5 ml (env 3)
15 mg/1,5 ml (env 3)
Ipsen Pharma Nutropin AQ® 10 mg/2 ml (env 1 y env 3)
Sandoz Farm Omnitrope® 3,3 mg/ml (env 1, 5 y 10)
6,7 mg/ml (env 1, 5 y 10)
Vial 5 mg/ml + car disolv 1 ml (env 1 + 1)
Merck Saizen® 6 mg/1,03 ml (env 1 y 5)
12 mg/1,5 ml (env 1 y 5)
20 mg/2,5 ml (env 1 y 5)
.../...
Ferring Zomacton® 4 mg (env 5 + 5)
10 mg (env 1 + 1)
Insulina de acción rápida Novo Nordisk Actrapid® Vial 100 UI/ml (env 1)
(regular) Actrapid Innolet® Plum prec 100 UI/ml 3 ml (env 5)
Lilly Humulina Regular® Vial 100 UI/ml 10 ml (env 1)
Insulina de acción ultrarrápida Novo Nordisk NovoRapid Flexpen® Plum prec 100 UI/ml 3 ml (env 5)
(aspart, lispro, glusulina) Lilly Humalog® Vial 100 UI/ml 10 ml (env 1)
Humalog KwikPen® Plum prec 100 UI/ml 3 ml (env 5)
Sanofi Aventis Apidra SoloStar® Cartuchos 100 UI/ml 3 ml (env 5)
Insulina de acción intermedia Lilly Humulina NPH® Vial 100 UI/ml 10 ml (env 1)
(NPH: insulina protamina) Humulina NPH KwikPen® Plum prec 100 UI/ml 3 ml (env 6)
Novo Nordisk Insulatard® Vial 100 UI/ml 10 ml (env 1)
Insulatard Flexpen® Plum prec 100 UI/ml 3 ml (env 5)
Insulina de acción lenta Novo Nordisk Levemir® Plum prec 100 UI/ml 3 ml Flexpen (env 5)
(detemir, glargina) Plum prec 100 UI/ml 3 ml Innolet (env 5)
Sanofi Aventis Lantus® Cart 100 UI/ml 3 ml (env 5)
Plum prec 100 UI/ml 2 ml Solostar (env 5)
Vial 100 UI/ml 10 ml
Iodo inorgánico Fórmula magistral Solución de lugol Sol (5 g I/10 g KI)/100 ml (formula magistral)
Recordati Esp Yoduk® Comp 100 µg (env 50)
Comp 200 µg (env 50)
Fórmula magistral Yoduro potásico Got 625 mg/ml (fras 30 ml)
.../...
347
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Ketoconazol Jansen-Cilag Fungarest® Comp 200 mg (env 10 y env 30)

Zeus Fungo Zeus® Comp 200 mg (env 10 y env 30)
Ratiopharm Ketoconazol Ratiopharm® Comp 200 mg (env 10 y env 30)
Lesvi Micoticum® Comp 200 mg (env 10 y env 30)
Esteve Panfungol® Comp 200 mg (env 10 y env 30)
Lanreótido Ipsen Pharma Somatulina® Vial 30 mg (env 1 + 1)
Somatulina Autogel® Jer prec 60 mg (env 1)
Jer prec 90 mg (env 1)
Jer prec 120 mg (env 1)
Levotiroxina (LT4) Merck Farm Eutirox® Comp 25 µg (env 84)
Sanofi Aventis Levothroid® Comp 50 µg (env 50)
Vial 500 µg (env 1)
Kern Pharma Dexnon® Comp 100 µg (env 100)
.../...
Mecasermina Ipsen Pharma Increlex® Vial 10 mg/4 ml (env 1)
(IGF-I recombinante)
Metimazol (tiamizol) Estedi Tirodril® Comp 5 mg (env 40)
Mitotano HRA Pharma Lysodren® Comp 500 mg (env 100)
Octreótido Novartis Farm Sandostatin® Amp 100 µg/1 ml (env 5)
Amp 50 µg/1 ml (env 5)
Vial multidosis 1 mg/5 ml (env1)
Sandostatin LAR® 10 mg/vial, 1 vial
20 mg/vial, 1 vial
30 mg/vial, 1 vial
GP-Pharm Octreótida GP Pharm EFG® 50 µg/ml (env 5)

100 µg/ml (env 5)
500 µg/ml (env 5)
Pamidronato (i.v.) Novartis Farm Aredia® Vial 15 mg + amp 5 ml (env 4 + 4)
Vial 30 mg + amp 10 ml (env 4 + 4)
Vial 90 mg + amp 10 ml (env 4 + 4)
Generis Farm Stada Pamidronato Generis® Amp 15 mg/ml 1 ml (env 4)
Amp 15 mg/ml 2 ml (env 4)
Hospira Pamidronato Hospira® Vial 15 mg/5 ml (env 5)
Vial 30mg/10 ml (env 1)
Vial 60 mg/10 ml (env 1)
Vial 90 mg/10 ml (env 1)
.../...
349
350
Progesterona Pfizer Progevera® Comp 10 mg (env 30)

(medroxiprogesterona) Comp 5 mg (env 24)
Progesterona natural Seid Utrogestan® Caps 100 mg (env 30)
Caps 200 mg (env 15)
Effik Progeffik® Caps 100 mg (env 30)
Caps 200 mg (env 15)
Propiltiouracilo Cynamid Iberica Propylthiouracil® Tab 50 mg (env 100)
Resinas intercambiadoras Pfizer Colestid® Sobr 5 g (env 30)
de aniones Lazlo Int Efensol® Sobr susp oral 3 g (env 40)
Rubio Resincolesteramina® Sobr 4 g (env 50)
Somatostatina Normon Somatostatina Normon EFG® Vial 250 µg (env 1 + 1)
Vial 3 mg (env 1 + 1)
Vial 6 mg (env 1 + 1)
Tamoxifeno Astra Zeneca Nolvadex® Comp 10 mg (env 30)
Comp 20 mg env 60)
Cinfa Tamoxifeno Cinfa® Comp 10 mg (env 30 y env 100)
Comp 20 mg (env 30 y env 60)
Testolactona Bristol Myers Teslac® Tab 50 mg (env 100)
.../...
Testosterona Q Pharma Testex® (cipionato) Prolong amp 100 mg/2 ml (env 1)
Prolong amp 250 mg/2 ml (env 1)
Testex® (propionato) Amp 25 mg/1 ml (env 4)
Bayer Reandrón® (undeconato) Amp 1 g/4 ml
ProStrakan Itnogen® (transdérmico) Gel 2% (tub 60 g)
Bayer Testogel® (transdérmico) Sobr gel 50 mg/5 g (env 30)
Ferring Testim® (transdérmico) Gel monodosis 50 mg/5 g (env 30)
Pierre Fabre Testopatch® (transdérmico) 1,2 mg/24 horas (env 30)
1,8 mg/24 horas (env 30)
2,4 mg/24 horas (env 30)

Tirotropina α Sanofi Aventis Thyrogen® Vial 0,9 mg (env 2)
(TSH recombinante)
Triyodotironina (L-T3) Pharma Internacional Cynomel® Comp 25 µg (env 30)
351
capítulo 22
Valores hormonales de normalidad
INTRODUCCIÓN
El objetivo fundamental de este capítulo consiste en describir los
valores de normalidad de las hormonas, proteínas, iones y anticuerpos
de uso habitual en Endocrinología Pediátrica. Nótese que en la parte infe-
rior de cada parámetro figura el método por el que se determina, elegi-
do por presentar la determinación de los controles externos más habi-
tuales, los valores adecuados (media o mediana) y por ser uno de los más
utilizados y/o referenciados. El volumen de muestra oscila entre 5-20 µl
en los parámetros con niveles séricos altos o métodos de quimiolumi-
niscencia hasta 100-200 µl con técnicas de determinación clásicas. La
realización de este capítulo ha requerido un enorme esfuerzo de sínte-
sis que debe ser tenido en consideración, pues, en ocasiones, unos labo-
ratorios emplean otra metodología y, en otras, los métodos requieren ser
validados. Por consiguiente, los datos aquí reflejados son válidos con las
consideraciones efectuadas.
EJE SOMATOTROPO
IGF-I (ng/ml)
Edad Varones Mujeres

0 13-138 16-143
2 23-212 22-178
4 34-282 29-219
6 46-349 39-271
8 60-414 52-336
10 75-469 67-407
12 90-505 82-467
14 101-516 94-501
16 107-502 101-502
18 109-472 103-478
20 108-432 100-441
Tipo de muestra: suero, plasma con EDTA
Método: quimioluminiscencia
Valores expresados como percentil 2,5 y percentil 97,5
353
IGFBP-3 (ng/ml)

(0-5) 1.177-4.171 1.078-4.329
(5-10) 1.995-4.904 1.674-5.411
(10-15) 2.472-5.920 2.321-6.195
(15-20) 2.210-6.490 2.999-6.170
ALS (µg/ml)
Estadio Varones Mujeres

Tanner I 8,2-20,4 11,6-19,8
Tanner II 11,3-20,5 14,8-23,4
Tanner III 14,9-32,1 19,0-32,2
Tanner IV 18,0-27,2 20,1-27,3
Tanner V 19,0-22,8 17,2-26,8
Método: ELISA
Valores expresados como percentil 15 y percentil 85.
GHBP (pmol/L)
Estadio Varones Mujeres

Tanner I 656-1.534 662-1.606
Tanner II 600-1.498 752-1.418
Tanner III 491-1.181 616-1.212
Tanner IV 470-1.122 424-1.394
Tanner V 553-1.163 644-1.356
Método: ELISA
Valores expresados como percentil 15 y percentil 85.
GH post-estímulo
GH (ng/ml)
Respuesta normal ≥10
Deficiencia parcial 5-9,9
Deficiencia completa <5
Valores hormonales de normalidad 355
EJE SUPRARRENAL
ACTH
ACTH (pg/ml)
Tanner I
– Sangre de cordón (28,0)-326,8
– A los 3 días 9,4-158,4
– 4-30 días 15,7-96,9
– 1-6 meses (8,0)-121,2
– 6 meses-4 años 2,5-54,3
– 4-7 años (11,1)-70,8
– 7-10 años (10,5)-59,8
– 10-14 años (12,5)-54,4
Tanner II (9,2)-68,7
Tanner III 5,8-76,8
Tanner IV-V 6,1-54,7
Tipo de muestra: plasma con EDTA
Método: IRMA
Valores expresados como percentil 2,5 y percentil 97,5. (Los valores entre
paréntesis reflejan el valor mínimo observado, ya que percentil 2,5 es negativo)
Cortisol
Cortisol (µg/dl)
Post-estímulo
Basal 250 (µg ACTH)
Varones Mujeres Varones Mujeres
<1 año 3-21 4-23 32-40 32-60
1-5 años 6-25 7-19 22-37 24-40
6-12 años (Tanner I) 6-15 3-12 22-27 17-28
Tanner II-III 4-13 4-16 15-45 16-32
Tanner IV-V 5-15 5-15 18-27 18-35
Método: RIA
Cortisol libre urinario

Cortisol libre urinario (µg/24 horas)
16,3-43,2
Tipo de muestra: orina de 24 horas
Método: RIA (extracción previa con diclorometano)
Valores expresados como percentil 15 y percentil 85
17-hidroxiprogesterona
17-hidroxiprogesterona (ng/dl)
Post-estímulo
<1 año 11-173 13-106 108-467 85-207
1-5 años 4-114 5-90 65-269 50-353
6-12 años (Tanner I) 14-69 7-56 115-197 75-218
Tanner II-III 12-131 18-220 69-313 88-423
Tanner IV-V 51-190 36-197 105-230 80-226
Método: RIA
Dehidroepiandrosterona sulfato
DHEA-S (ng/ml)
Post-estímulo
<1 año 15-298 34-870 50-369 39-870
1-5 años 8-141 17-157 8-165 14-180
6-12 años (Tanner I) 8-180 55-486 8-235 63-455
Tanner II-III 102-933 78-1.067 78-918 110-1.356
Tanner IV-V 329-2.140 188-1.873 345-1.976 220-1.795
Método: RIA
Δ4-androstendiona
Δ4-androstendiona (ng/dl)
Post-estímulo
<1 año 6-54 12-78 21-139 26-105
1-5 años 5-51 5-15 12-68 16-39
6-12 años (Tanner I) 7-24 17-68 12-46 26-98
Tanner II-III 17-82 43-176 29-88 58-230
Tanner IV-V 57-151 73-221 78-215 91-319
Método: RIA
EJE TIROTROPO
T4 libre
T4 libre (ng/dl)
Tanner I
– Sangre de cordón 0,77-1,83
– A los 3 días 1,69-4,09
– 4-30 días 1,16-2,50
– 1-6 meses 0,62-2,46
– 6 meses-4 años 0,89-1,87
– 4-7 años 0,96-1,86
– 7-10 años 0,82-1,76
– 10-14 años 0,75-1,85
Tanner II 0,76-1,7
Tanner III 0,66-1,60
Tipo de muestra: suero
T4 total
T4 libre (µg/dl)
Tanner I
– A los 3 días 1-1,98
– 4-30 días 0,74-1,44
– 1-6 meses 0,49-1,47
– 6 meses-4 años 0,48-1,02
– 4-7 años 0,52-1,06
– 7-10 años 0,47-0,97
– 10-14 años 0,46-0,96
Tanner II 0,45-0,95
T3 total
T3 total (ng/dl)
Tanner I
– A los 3 días 0,60-1,94
– 4-30 días 0,82-2,12
– 1-6 meses 1,12-2,34
– 6 meses-4 años 0,75-2,05
– 4-7 años 1-1,78
– 7-10 años 0,84-1,82
– 10-14 años 0,90-1,76
Tanner II 0,85-2,07
T3 libre
T3 libre (pg/ml)
– 4-7 días 1,3-6,1
– 1-4 semanas 2,2-8
– 1-12 meses 2,5-7
– 1-5 años 2,8-5,2
– 6-10 años 2,8-5,2
– 11-15 años 2,9-5,6
– 16-20 años 2,4-5
– 21-50 años 2,1-4,4
TSH
TSH (µUI/ml)
Tanner I
– A los 3 días 1,68-11,40
– 4-30 días 0,01-3,48
– 1-6 meses 0,01-8,80
– 6 meses-4 años 0,01-5,50
– 4-7 años 0,57-4,13
– 7-10 años 0,41-3,67
– 10-14 años 0-4,51
Tanner II 0,14-4,10
Tiroglobulina
Tiroglobulina (ng/ml)
Tanner I
– Sangre de cordón 0-108
– A los 3 días 17,8-223
– 4-30 días 0-112
– 1-6 meses 0-95
– 6 meses-4 años 0-48
– 4-7 años 4-35
– 7-10 años 0-32
– 10-14 años 0-26
Tanner II 0-26
Tanner III 0-25
Tanner IV-V 0-22
EJE GONADOTROPO
Inhibina B (varones)
Inhibina B (pg/ml)
– <15 días 75-540
– 15-30 días 110-575
– 1 a 3 meses 125-570
– 4 a 8 meses 70-350
– 9 a 36 meses 30-220
– 3 a 7 años 6-98
– 8 a 10 años 17-240
– 11 a 14 años 64-300
– 15 a 25 años 133-330
Método: ELISA
Hormona antimülleriana (varones)
AMH (ng/ml)
– <15 días 10-53
– 15-30 días 25-154
– 1 a 3 meses 36-162
– 4 a 8 meses 37-168
– 9 a 36 meses 39-168
– 3 a 7 años 16-165
– 8 a 10 años 13-135
– 11 a 14 años 9-82
– 15 a 25 años 1,5-50
Método: ELISA
Testosterona
Testosterona (ng/ml)
Varones Mujeres
Sangre de cordón 0,17-0,61 0,16-0,44
1 a 30 días 0,10-2,91 ≤0,24
1 a 3 meses 0,7-2,4 ≤0,17
3-5 meses 0,2-2 ≤0,12
5-7 meses ≤0,59 ≤0,13
7-12 meses ≤0,16 ≤0,11
Tanner I 0,02-0,23 0,02-0,1
Tanner II 0,05-0,7 0,05-0,3
Tanner III 0,15-2,8 0,15-0,4
Tanner IV 1-5,4 0,15-0,4
Tanner V 2,6-8 0,1-0,4
Valores expresados como percentil 5 y percentil 95 (en ocasiones sólo aparece
< percentil 95)
17-β-estradiol
17-β-estradiol (pg/ml)
Niños Niñas
Tanner I 3-15 5-10
Tanner II 3-10 5-115
Tanner III 5-15 5-180
Tanner IV 3-40 25-345
Tanner V 15-45 25-410
Hormona luteinizante
LH (IU/L)
Niños Niñas
2 semanas 4,85-10,02 0,29-7,91
1-18 meses 0,04-3,01 0,02-1,77
Tanner I 0,02-0,42 0,01-0,21
Tanner II 0,26-4,84 0,27-4,12
Tanner III 0,64-3,74 0,17-4,12
Tanner IV 0,55-7,15 0,72-15,01
Hormona folículoestimulante
FSH (IU/L)
Niños Niñas
2 semanas 1,22-5,19 2,09-30,45
1-18 meses 0,19-2,97 1,14-14,35
Tanner I 0,22-1,92 0,50-2,41
Tanner II 0,72-4,60 1,73-4,68
Tanner III 1,24-10,37 2,53-7,04
Tanner IV 1,70-10,35 1,26-7,37
Dihidrotestosterona (varones)
DHT (ng/ml)
Tanner I <5 ng/dl
Tanner II 3-33 ng/dl
Tanner III-IV 22-75 ng/dl
Método: RIA
Prolactina (ng/ml)
<20
Valores expresados como percentil <95
PARÁMETROS E ÍNDICES METABÓLICOS

Adiponectina
Adiponectina (µg/ml)
Varones Mujeres
Tanner I 10,62-21,78 11,46-19,76
Tanner II 12,02-21,94 9,54-23,94
Tanner III + IV 6,57-20,21 11,74-24,22
Tanner V 7,18-16,98 13,15-23,53
Tipo de muestra: suero/plasma
Método: inmunoensayo múltiple en suspensión
Fármacos en endocrinología pediátrica 363
Glucosa (mmol/L)
4,5-5,9
Método: Abbott AxSYM
Insulina (µU/ml)
4-11
Índice HOMA
<3,5 en prepuberales
<4,5 en puberales
Leptina
Leptina (ng/ml)
Varones Mujeres
Tanner I 1,18-6,66 1,21-8,43
Tanner II 1,35-6,93 3,05-8,45
Tanner III + IV 3,63-9,11 7,25-15,59
Tanner V 3,06-9,30 7,85-16,45
Tipo de muestra: suero/plasma
Método: inmunoensayo múltiple en suspensión
METABOLISMO FOSFO-CÁLCICO
Paratohormona (pg/ml)
9-60
25-OH-vitamina D (ng/ml)
20-50
1,25-OH-vitamina D (pg/ml)
21-71
Método: HPLC
Calcio total (mg/dl)

8,9-10,3
Tipo de muestra: suero o plasma con heparina de litio
Método: potenciometría indirecta utilizando un electrodo selectivo de los
iones de calcio junto con un electrodo de referencia de sodio.
Valores expresados como percentil 5 y 95
Calcio iónico corregido a pH 7.4 (mg/dl)

1,1-1,4
Tipo de muestra: suero/sangre total con heparina
Método: electroquímico
Fósforo (mg/dl)
4-7
Tipo de muestra: suero/plasma con heparina de litio
Método: método cinético a tiempo fijo
Magnesio (mg/dl)
1,7-2,6
Tipo de muestra: suero/plasma con heparina de litio
Método: método cinético de punto final a tiempo fijo
Cociente calcio/creatinina en orina

<0,2
Calciuria en orina de 24 horas

<5 mg/kg/hora
INMUNIDAD
Tipo de muestra: suero/plasma con heparina.
Método utilizado: quimioluminiscencia

– Anticuerpos antimicrosomales TPO (UI/ml):
- <60: negativo.
- 60-100: indeterminado.
- >100: positivo.
– Anticuerpos antitiroglobulina TG (UI/ml):
- <60: negativo.
- >100: positivo.
– Anticuerpos contra el receptor de TSH (TSI/mUml):
- <10: negativo.
- >10: positivo.
– Anticuerpos antitransglutaminasa IgA (UI/ml):
- <4: negativo.
- >7: positivo.
Método: inmunofluorescencia indirecta

– Anticuerpos anti gliadina IgA (UI/ml):
- <4: negativo.
- >7: positivo.
– Anticuerpos anti gliadina IgG (UI/ml):
- <4: negativo.
- >7: positivo.
– Inmunoglobulina IgA (mg/dl): 70-230.
– Anticuerpos anti islotes de Langerhans (ICA): negativos.
– Anticuerpos anti tirosín fosfatasa (anti IA-2/U/ml):
- <1: negativo.
- >1: positivo.
– Anticuerpos anti glutamato decarboxilasa (anti GAD/U/ml):
- <1: negativo.
- >1: positivo.
MISCELÁNEA
Ácidos grasos libres (mmol/L)

100-600
Ácido láctico (mmol/L)

0,5-2,5
Tipo de muestra: suero/plasma con heparina
Método: espectofotometría
ADH (hormona antidiurética) (pg/ml)

1-6
Tipo de muestra: plasma
Método: RIA
Alfa-fetoproteína (ng/ml)
<10
Tipo de muestra: suero/plasma con heparina
Amonio (µmol/L)
Recién nacidos: <100
>1 mes: <60
Tipo de muestra: plasma con heparina
Método: cinético de punto final a tiempo fijo
β-HCG (IU/L)
<5
β-hidroxibutirato (mg/dl)
0,25-3,05
Tipo de muestra: sangre total con EDTA
Método:espectrofotometría en tira reactiva (Optium Xceed- Abott)
Valores expresados en: percentil 5 y percentil 95
Carnitina total (µmol/ml)

23-60
Tipo de muestra: plasma, suero
Método: RIA
Carnitina libre (µmol/ml)

15-53
Tipo de muestra: plasma, suero
Método: RIA
HDL
HDL (mmol/L)
Varones Mujeres
0,93-2,08 0,93-1,86
Método: Colorimétrico directo
Hierro
Hierro (µmol/ml)
Edad
0,5-11 5,0-28
12-18 5,0-34
Método: colorimétrico directo
LDL
LDL (mmol/L)
Varones Mujeres
1,36-4,00 1,40-3,90
Método: Friedewald
Proteína total
Proteína total (mg/ml)
66-80
Método: colorimétrico directo
Transferrina
Transferrina (mg/ml)
0,5-11 2,1-3,5 2,1-3,5
12-18 2,4-3,8 2,4-4,3
Método: inmunoturbidimétrico
Triglicéridos
Triglicéridos (mmol/L)
Varones Mujeres
0,4-1,9 0,5-2,1
Método: enzimático
BIBLIOGRAFÍA
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Chim Acta. 2010; 411: 1421-7.
capítulo 23
Curvas de crecimiento españolas
En este capítulo se refleja la forma en la que rápidamente puede eva-

luarse la longitud, la talla, el peso, el índice de masa corporal, la velocidad
de crecimiento de un niño y adolescente y el perímetro craneal.
La velocidad de crecimiento es el mejor parámetro de control de salud
en la infancia.
Para que cualquier estudio antropométrico sea objetivo es exigible:
a) Elección de parámetros o indicadores suficientemente sensibles, obje-
tivos y reproductibles;
b) Precisión en la recogida de las medidas;
c) Empleo de estándares o patrones de referencia adecuados; e
d) Interpretación correcta de los resultados.
¿Debe emplearse un único estándar o patrón de crecimiento interna-
cional o curvas locales, ya regionales, ya nacionales? La mayoría de los exper-
tos recomienda el uso de las últimas, debido a la influencia que sobre el rit-
mo madurativo y el patrón de crecimiento en su conjunto tienen la dota-
ción genética y las circunstancias ambientales. Para ello es imprescindible
que procedan de estudios realizados con rigor metodológico y que la mues-
tra sea representativa de la población a la que van destinados.
Para valorar en un momento determinado la situación de un niño o
de un grupo de niños de una determinada comunidad se deben utilizar
las curvas de distancia o curvas de talla adquirida, tanto si proceden de
un estudio transversal como de uno longitudinal. Por el contrario, para
realizar el seguimiento individual de un paciente o de un niño sano, como
se hace habitualmente en la clínica, hay que utilizar las curvas de veloci-
dad, por lo que son preferibles los estudios longitudinales, ya que los incre-
mentos o diferencias entre las distintas edades que se pueden extraer de
los estudios transversales expresan la diferencia de las medias y no per-
miten valorar los percentiles ni la morfología real de las inflexiones que
se producen en momentos de aceleración o enlentecimiento del ritmo de
crecimiento, como sucede en la primera infancia o en la pubertad.
El estudio longitudinal puro más relevante en nuestro medio fue efec-
tuado en la población del gran Bilbao bajo la dirección del Profesor Manuel
Hernández Rodríguez, obteniéndose las mediciones de los sujetos a lo
largo de 18 años, iniciándose el estudio entre 1978 y 1980 con 600 recién
nacidos (300 niños y 300 niñas), a los que se controló cada tres meses el
primer año de vida y cada seis meses, posteriormente, hasta el año 2000.
Este estudio se completó con otro transversal, dirigido por la Dra. Begoña
Sobradillo, iniciado en noviembre de 2000 hasta el 31 de octubre de 2001,
371
en una muestra de 6.443 sujetos (3.496 niñas y 2.947 niños), de edades com-
prendidas entre 0 y 18 años.
En 2008 se ha publicado el denominado Estudio Transversal Espa-
ñol de Crecimiento 2008 resultante de la fusión de los estudios transver-
sales realizados en Andalucía, Barcelona, Bilbao y Zaragoza. De la fusión
de estos estudios transversales, se ha dado origen a dos estudios comple-
mentarios. En efecto, el primero incluye el crecimiento fetal, valorando
la longitud y el peso de 9.362 (4.884 niños y 4.478 niñas) recién nacidos
de origen caucásico y de gestación única de 26 a 42 semanas de gesta-
ción, nacidos en los hospitales Miguel Servet de Zaragoza y Vall d’Hebron
de Barcelona entre los años 1999-2002, confirmando el dimorfismo sexual
para el peso y la longitud y la aceleración secular, cuantitativamente mayor
en pretérminos. El segundo, constituye el crecimiento postnatal, desde el
nacimiento hasta la talla adulta, incluyendo 32.064 sujetos (16.607 varo-
nes y 15.457 mujeres) sanos, de raza caucásica, de padres de origen espa-
ñol, que fueron valorados entre los años 2000 y 2004. Los autores expre-
san la confirmación de la aceleración secular del crecimiento en ambos
sexos, comparados con estudios previos efectuados en nuestro medio.
Estos datos indican que la talla media adulta, en ambos sexos, es simi-
lar a la establecida en estudios longitudinales y transversales anteriores
en nuestro medio, así como a la de otros estudios internacionales (P50 en
torno a 177 cm en varones y a 163,8 cm en mujeres); sin embargo, mues-
tran un incremento del peso en relación a la talla para los valores del índi-
ce de masa corporal (IMC), correspondientes a los percentiles superiores
al 75, siendo aún más marcado para el percentil 97.
Más recientemente, se ha publicado el Estudio Transversal Español de
Crecimiento 2010, en el que definitivamente se incluye población de Madrid.
En él se incluye un seguimiento desde el nacimiento hasta los 22 años de
edad (n=38.461: 19.975 varones y 18.486 mujeres).
Por consiguiente, puede afirmarse que desde la década de los 80 has-
ta el año 2008, nuestro país ha sido fructífero en la generación de curvas
de crecimiento mediante estudios longitudinales y transversales.
En opinión de estos autores, las consideraciones más relevantes res-
pecto a las curvas de crecimiento en España, son las que siguen:
1. Los estudios auxológicos más importantes efectuados en sujetos
de raza caucásica en España han sido los dirigidos por el Prof. Hernán-
dez Rodríguez, el Prof. Carrascosa Lezcano y el Dr. Ángel Ferrández Lon-
gás.
2. Las tablas del estudio longitudinal dirigido por el Prof. Hernández, con
la participación muy activa de las Dras. Sobradillo y Sánchez, siguen
siendo las más relevantes para el seguimiento del crecimiento de
un niño de raza caucásica, de padres de origen español, en particular
en lo que a la longitud y talla postnatales se refiere, disponiendo de
curvas de velocidad de crecimiento adecuadas. El estudio transversal
desarrollado por la Dra. Sobradillo sobre el anterior modelo longitu-
dinal en la provincia de Vizcaya, complementa el estudio longitudinal
anterior para dicha población de referencia en el año 2002.
Curvas de crecimiento españolas 373
3. El estudio transversal del Prof. Carrascosa y el Dr. Ferrández y cols. refe-

rente al peso y longitud en el periodo fetal (semanas 26 a 42) es, sin
duda, el más adecuado para la valoración actual en nuestro medio de
la longitud y el peso fetales hasta el momento de recién nacido.
4. El estudio transversal del Prof. Carrascosa y cols. desde el recién naci-
do hasta el adulto es, probablemente, el más adecuado en la actuali-
dad para valorar la talla y el peso de un sujeto en un momento dado;
si bien, al carecer de curvas de velocidad de seguimiento, tendrá las
dificultades inherentes a cualquier estudio transversal para efectuar
el seguimiento de un niño. Asimismo, es el más adecuado para valo-
rar la aceleración secular del crecimiento en ambos sexos, compara-
dos con estudios previos efectuados en nuestro medio.
5. Más complicado es evaluar el índice de masa corporal pues, si bien es
un hecho objetivo el aumento de sobrepeso y obesidad en la pobla-
ción infantil española, en particular al alcanzar la talla adulta, tanto
en varones como en mujeres, es difícil aunar las diferencias existen-
tes entre los diferentes estudios transversales existentes.
6. Hay que hacer constar que estos estudios, se dirigen a población cau-
cásica española y, por consiguiente, no son aplicables a las poblacio-
nes de otros países o razas instaladas en nuestro país, requiriéndose
para ellos estudios adicionales.
7. Con el preceptivo permiso de sus autores, se incluyen a continuación
las gráficas de crecimiento, peso e índice de masa corporal de niños
y niñas españoles de raza caucásica, tanto del estudio longitudinal
efectuado por el Prof. Hernández y cols., como del Estudio Transversal
2010 desarrollado por el Prof. Carrascosa y cols.
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a comprehensive treatise. 2ª ed. Nueva York-Londres: Plenum Press; 1986; 3: 95-108.
Fecha
Recién Nacimiento:
1er Apellido:
Nombre:
Nacidos NIÑOS 2º Apellido:
Edad gestional (semanas)
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
55 55
97
54 54
90
53 53
75
52 Longitud (cm) 52
50
51 51
25
50 50
49 10 49
48 3 48
47 47
46 4.700
4.600
45 4.500
97 4.400
44 4.300
4.200
90
43 4.100
4.000 4.000
42 75 3.900
3.800
41 3.700
50 3.600
40 3.500 3.500
3.400
25
39 3.300
3.200
38 10 3.100
3.000 3.000
37 3 2.900
2.800
36 2.700
2.600
35 2.500 2.500
2.400
34 2.300
2.200
33 2.100
2.000 2.000
32 1.900
1.800
31 1.700
1.600
1.500 1.500
1.400 1.400
1.300 1.300
1.200 1.200
1.100 1.100
1.000
900
Peso (g) 1.000
900
800 800
700 700
600 600
500 500
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
Carrascosa A., Ferrández A., Yuste D., García-Dihinx J., Romo A., Copil A., Almar J., Salcedo S., Gussinyé M., Baguer L.
An Pediatr (Barc) 2008; 68: 544-51.
Fecha
Recién Nacimiento:
1er Apellido:
Nombre:
Nacidas NIÑAS 2º Apellido:
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
55 55
54 54
97 53
53
90
52 Longitud (cm) 52
75
51 51
50
50 50
25
49 49
10
48 48
3
47 47
46 4.700
4.600
45 4.500
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44 4.300
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43 4.100
4.000 4.000
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3.800
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3.600
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25 3.200
38 3.100
3.000 10 3.000
37 2.900
3 2.800
36 2.700
2.600
35 2.500 2.500
2.400
34 2.300
2.200
33 2.100
2.000 2.000
32 1.900
1.800
31 1.700
1.600
1.500 1.500
1.400 1.400
1.300 1.300
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1.100 1.100
1.000
900
Peso (g) 1.000
900
800 800
700 700
600 600
500 500
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
Carrascosa A., Ferrández A., Yuste D., García-Dihinx J., Romo A., Copil A., Almar J., Salcedo S., Gussinyé M., Baguer L.
An Pediatr (Barc) 2008; 68: 544-51.
NIÑOS: 0 a 2 años
LONGITUD
PESO
3 6 9 12 15 18 21 24
cm cm
LONGITUD 97
90 90
90
75
85 50 85
25
10
80 3 80
75
70
kg
65 18
17
60
16
55 97 15
90 14
50
75 13
45 50
12
25
40 11
10
kg 3 10
9 9
8 8
7 7
6 6
PESO
5 5
4 4
3 EDAD MESES 3
2 2
0 3 6 9 12 15 18 21 24
ESTUDIO LONGITUDINAL DE CRECIMIENTO, CURVAS DE 0 A 18 AÑOS

M. Hernández, J. Castellet, J.L. Narvaíza, J.M. Rincón, I. Ruiz, E. Sánchez, B. Sobradillo y A. Zurimendi
NIÑAS: 0 a 2 años
LONGITUD
PESO
3 6 9 12 15 18 21 24
cm cm
LONGITUD
90 97 90
90
85 75
85
50
25
80 10 80
3
75
70
kg
18
65
17
60
16
55 15
97
14
50 90
13
75
45 12
50
25 11
40
10
kg 10
3
9 9
8 8
7 7
6 6
PESO
5 5
4 4
3 EDAD (meses) 3
2 2
0 3 6 9 12 15 18 21 24

NIÑOS: 2 a 18 años
TALLA-PESO
cm 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 cm
190 190
TALLA 97
90
180 75
180
50
25
170 170
10
3
160 160
150 150
140 140
kg
130 90
97
85
120
90 80
110
75
75
100 70
50
65
90
25 60
80
10 55
kg
3 50
50
45 45
40 40
35 35
30 30
25 25
PESO
20 20
15 15
EDAD (a os)
10 10
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

INCREMENTO DE PESO
INCREMENTO DE TALLA
0 1 2 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
30 13 13
Δ TALLA
97
29 12 12
28
Δ PESO
90
11 11
27
26 10 10
75
25 9 9
24 50
VELOCIDAD (kg/a o)
8 8
23
7 7
22 25
21 6 6
20 5 10
5
19
4 4
18
17 3 3
16 2 2
15
1 3 1
14
0 EDAD (a os) 0
13
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
12 12
11 11
10 10
9 9
8 8
VELOCIDAD (cm/a o)
7 7
6 6
5 5
4 4
97
3 90 3
75
2 50 2
25
1 10
1
EDAD (a os)
3
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

NIÑAS: 2 a 18 años
TALLA-PESO
cm 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 cm
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TALLA
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150 3 150
140 140
kg
130 90
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100 70
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90 90
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80 75
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kg 50
50 25 50
45 10 45
3
40 40
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PESO
20 20
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EDAD (a os)
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2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

INCREMENTO DE PESO
INCREMENTO DE TALLA
0 1 2 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
30 13 13
Δ TALLA
29 12 12
28
11 Δ PESO 11
27
26 10 10
25 9 9
24
VELOCIDAD (kg/a o)
8 8
23 97
7 7
22
90
21 6 6
20 5 75 5
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4 4
18 50
17 3 3
25
16 2
2
15 10
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0 EDAD (a os) 3 0
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
12 12
11 11
10 10
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VELOCIDAD (cm/a o)
7 7
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4
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1 10 1
EDAD (a os)
3
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Carrascosa A, Fernández JM, Fernández M, López-Siguero JP, López D, Sánchez E, y Grupo Colaborador.
Estudios españoles de crecimiento 2010 [consultado 27/9/2010].
Disponible en: http://www.aeped.es/noticias/estudios-espanolescrecimiento- 2010.
ÍNDICE DE MASA
CORPORAL (kg/m2)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
kg/m2 kg/m2
29 29
28 28
97
ŒNDICE DE MASA CORPORAL (kg/m2)
27 27
26 90 26
25 25
24 75 24
23 23
22 22
50
21 21
20 20
25
19 19
18 18
10
17 17
16 16
3
15 15
14 14
13 13
12 12
11 11
10 10
EDAD (a os)
9 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

ÍNDICE DE MASA
CORPORAL (kg/m2)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 kg/m2
kg/m2
26 26
97
25 25
ŒNDICE DE MASA CORPORAL (kg/m2)
24 24
90
23 23
75
22 22
21 50 21
20 20
25
19 19
18 10 18
17 17
3
16 16
15 15
14 14
13 13
12 12
11 11
10 10
EDAD (a os)
9 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

NIÑOS: 0 a 2 años
PERÍMETRO CRANEAL
cm 3 6 9 12 15 18 21 24 cm
55 55
PERŒMETRO EDAD (meses)
CRANEAL 97
95
75
55 50
50
25
10
3
45 45
40 20
35
30

NIÑAS: 0 a 2 años
PERÍMETRO CRANEAL
cm 3 6 9 12 15 18 21 24 cm
55 55
PERŒMETRO EDAD (meses)
CRANEAL
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55 95
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50
25
10
45 3 45
40 20
35
30


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2ª EDICIÓN

Leandro Soriano Guillén

Jesús Argente Oliver

Manual de Endocrinología Pediátrica

Jesús Argente Oliver

Argente Oliver, Jesús

I am happy to present the second edition of the "Handbook of Paediatric

The Handbook covers all important diseases in the field of paediatric

The two first chapters cover growth anomalies and systematically

I have very much enjoyed reading this Handbook which is clearly

Paediatric Endocrinology is a very exciting field where major discoveries

Professor Argente has given a substantial contribution to the education

Lars Sävendahl, MD, PhD

It gives me pleasure to present the “Handbook of Paediatric Endocrinology”

As I said, Paediatric Endocrinology is a particularly fascinating field

La primera edición de este Manual de Endocrinología venía a cubrir

Esta nueva edición ve la luz revisada y ampliada, con la inclusión de dos

Como siempre que se efectúa un gran ejercicio de síntesis, no ha sido

Deseamos expresar nuestro más sincero agradecimiento a todos cuan-

Jesús Argente Oliver Leandro Soriano Guillén

La publicación de este Manual de Endocrinología Pediátrica viene a

Con este motivo prioritario, en él se ha pretendido actualizar los cono-

No ha sido un trabajo fácil, como siempre acontece cuando se efectúa

Deseamos expresar nuestro más sincero agradecimiento a todos cuan-

Jesús Argente Oliver Leandro Soriano Guillén

TABLA 1. Principales condiciones y enfermedades causantes de hipocrecimiento

Hipocrecimiento de inicio prenatal

Hipocrecimiento de inicio postnatal

del crecimiento lineal. Entre ellas, se encuentran la deficiencia o bioinacti-

TABLA 2. Hallazgos clínicos frecuentes en los hipocrecimientos armónicos

Defectos del receptor de GH Hipocrecimiento postnatal severo de

Defectos del receptor de IGF-I

inicio del incremento del volumen testicular en varones). Empleando

3.2. Exploración física

TABLA 3. Evolución de las relaciones braza/talla-longitud y segmento corporal

Recién nacido Infancia Adolescencia

• Signos displásicos [acortamiento del cuarto metacarpiano, cubitus

3.3. Evaluación auxológica

Es particularmente importante la adecuada valoración del estado

3.4. Exámenes complementarios

3.4.2. Segundo nivel

TABLA 4. Protocolos de realización de los principales test de estimulación

Metoclopramida 10 mg i.v. - 30, basal, 15, 30, 60,

– Durante la época peripuberal, algunos autores recomiendan la “pri-

GH. En estos casos, debería realizarse un test de generación de IGF-

TABLA 5. Hipocrecimientos de base genética más comunes en el ser humano.

el síndrome de Noonan ha sido aprobado por la Food and Drug Adminis-

Hemograma y bioquímica Hemograma y bioquímica

TABLA 6. Dosis recomendadas y requisitos para la indicación de tratamiento con

Indicación Dosis aprobada Requisitos

ración y “cierre” metafisario) como el anastrazol; si bien, su eficacia y segu-

4.1. Precauciones y complicaciones del tratamiento

Además, su administración puede inducir lipodistrofia local y resis-

4.1.2. Factor de crecimiento semejante a la insulina 1 recombinante (IGF-Ir)

TABLA 1. Hipercrecimiento postnatal y prenatal.

TABLA 1. (Continuación) Hipercrecimiento postnatal y prenatal.

II. Hipercrecimiento prenatal