Informe #5: Solubilidad

Diana Carolina Albarracín Parada. Juan David Herrera Agudelo. Nicolás Garzón Álvarez. Angie Sánchez
Estudiantes de Pregrado. Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias.
Universidad Nacional de Colombia – sede Bogotá.
e-mail: [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]

Objetivo general: Comprender cómo aumentar 𝑉𝑁𝑎𝑂𝐻(𝐿) * [𝑁𝑎𝑂𝐻] = η𝑁𝑎𝑂𝐻(𝑚𝑜𝑙) Ec.[1]

la solubilidad de un principio activo mediante
el uso de diferentes técnicas utilizadas en el Con este dato, en conjunto con la relación
laboratorio. estequiométrica de la reacción, se hallaron las
moles de Ácido
Objetivos específicos:
+ −
● Verificar cómo afecta la constante 𝐶6𝐻5𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝑁𝑎𝑂𝐻 → 𝐻 + 𝐶6𝐻5𝐶𝑂𝑂
dieléctrica la solubilidad de un API en
una solución Agua-Alcohol 1 𝑚𝑜𝑙 𝐶6𝐻5𝐶𝑂𝑂𝐻
η𝑁𝑎𝑂𝐻(𝑚𝑜𝑙) 𝑥 ( ) = η𝐶 𝐻 𝐶𝑂𝑂𝐻(𝑚𝑜𝑙) 𝐸𝑐. [2]
● Observar el efecto cosolvente como 1 𝑚𝑜𝑙 𝑁𝑎𝑂𝐻
6 5
variable para aumentar la solubilidad
en una solución donde la constante Estas moles corresponden a las cantidad de
dieléctrica es constante moles de ácido que se encontraban en la
● Analizar los efectos combinados de muestra valorada, por lo que a partir de este
constante dieléctrica y pH en formas dato y el peso molecular, se hallan los gramos
líquidas homogéneas, revisando el de ácido que se encontraban en la muestra:
efecto producido en la solubilidad de
un electrolito débil, por cambios 122,12 𝑔 𝐶6𝐻5𝐶𝑂𝑂𝐻
simultáneos del pH y la polaridad del η𝐶 𝐻 𝐶𝑂𝑂𝐻(𝑚𝑜𝑙) 𝑥 ( 1 𝑚𝑜𝑙 𝐶6𝐻5𝐶𝑂𝑂𝐻
) = 𝑔𝐶 𝐻 𝐶𝑂𝑂𝐻 𝐸𝑐. [3]
6 5 6 5
sistema solvente.
● Comprender el método de acción, Finalmente, se pasan los gramos de ácido a
implicaciones, ventajas y desventajas miligramos para reportar la solubilidad en
del aumento de solubilidad por medio (mg/ml), la cual se halla relacionando este
del uso de microemulsiones. valor con la alícuota que se tomó de la muestra
para valorar:
Resultados
𝑚𝑔𝐶 𝐻 𝐶𝑂𝑂𝐻

Práctica 1.1 𝑆𝑜 = 6 5

𝑚𝑙𝐶 𝐻 𝐶𝑂𝑂𝐻
𝐸𝑐. [4]
6 5

Tabla 1: Efecto de la constante dieléctrica en la

solubilidad del Ácido Benzoico. Este procedimiento se realizó para todos los
cálculos de solubilidad en este informe. Sin
embargo se debe tener en cuenta que en
algunas titulaciones (como las realizadas a la
muestra 1 y 2 de la práctica 1.1) se realizó
dilución de la muestra, por lo tanto al obtener
las moles de ácido según el procedimiento
anterior se debe tener presente que son las
Para hallar el valor de Solubilidad a partir de moles de ácido presentes en la alícuota de la
las valoraciones realizadas en el laboratorio se solución diluida, por lo que se debe multiplicar
siguió el siguiente procedimiento: el valor de concentración de esta solución por
el factor de dilución:
A partir del volumen de NaOH gastado durante η𝐶 𝐻 𝐶𝑂𝑂𝐻(𝑚𝑜𝑙)
la titulación se hallaron las moles de NaOH 𝑀𝑠𝑜𝑙 𝑑𝑖𝑙𝑢𝑖𝑑𝑎 = 6 5
𝐸𝑐. [5]
𝑉𝑎𝑙í𝑐𝑢𝑜𝑡𝑎 𝑠𝑜𝑙 𝑑𝑖𝑙𝑢𝑖𝑑𝑎(𝐿)
que reaccionaron:
 𝑉𝑚𝑎𝑡𝑟𝑎𝑧(𝐿)
𝑀𝑠𝑜𝑙 𝑑𝑖𝑙𝑢𝑖𝑑𝑎 𝑥 ( 𝑉 (𝐿)
) = 𝑀𝑠𝑜𝑙 𝑜𝑟𝑖𝑔𝑖𝑛𝑎𝑙 𝐸𝑐.
𝑎𝑙í𝑐𝑢𝑜𝑡𝑎 𝑠𝑜𝑙 𝑜𝑟𝑖𝑔𝑖𝑛𝑎𝑙
Gráfico 3:Variación del perfil de solubilidad a pH básico
y ácido

Una vez se tenga esta nueva concentración se

hallan las moles presentes y se realiza el
procedimiento explicado anteriormente para
hallar los gramos del ácido y posteriormente el
valor de solubilidad.

A partir de los datos reportados en la Tabla 1,

se construyó la siguiente gráfica:

Gráfica 1: Perfil de solubilidad del Ácido Benzoico.

Gráfico 4: Variabilidad de solubilidad a diferentes
constantes dieléctricas

Práctica 1.2

Tabla 2: Efecto del cosolvente en la solubilidad del Práctica 1.4

Ácido Benzoico.
De la misma manera en que se realizó el
proceso de cálculos de solubilidad expresados
en las ecuaciones de la 1 a la 6, se obtuvo el
valor de solubilidad promedio entre las dos
réplicas realizadas del procedimiento
experimental. Los datos obtenidos se exponen
en la tabla 4, incluyendo los cálculos
realizados para el blanco.
Gráfica 2: Solubilidad del sistema en diferentes Tabla 4: Efecto del uso de tensoactivos en la solubilidad
cosolventes: del Ácido Benzoico.

Así, para analizar los cambios que sufre cada

solución con la adición de los tensoactivos
Tween®60 y Tween®80 en distintas
proporciones, se construye una gráfica que
Práctica 1.3 permita relacionar la forma en que varía la
solubilidad del Ácido Benzoico con respecto al
Tabla 3: Aumento de la solubilidad por efecto combinado de porcentaje de tensioactivo adicionado en la
la constante dieléctrica y el pH del medio gráfica 4 y otra que relaciona sus valores de
HLB para una proporción fijada previamente
en la gráfica 5.
Gráfica 4: Solubilidad del sistema para un porcentaje observar los datos de la Tabla 1 obtenidos en el
específico de tensoactivos: laboratorio se observa que la solubilidad en
Agua (solvente polar) fue la más baja, esto
puede deberse al anillo bencénico, un grupo
apolar grande que no se ve atraído por las
moléculas polares de agua, si no por otros
anillos bencénicos .(Kenneth W , Kenneth D ,
Raymond E,1992.)

Gráfica 5: Solubilidad del sistema para Tween®60

(HLB= 14,9) y Tween®80 (HLB= 15,0)

Imagen 1: Estructura del ácido benzoico

Pero no se pretende decir que presenta una

mejor solubilidad en solventes apolares, pues
no se recolectaron datos experimentales de la
solubilidad en solventes apolares, ya que la
práctica se realizó con mezclas de Alcohol
USP y Agua, ambos solventes polares, sin
embargo sí se notó una tendencia de mayor
Discusión de resultados solubilidad a valores de constante dieléctrica
menores, por lo que se podría decir, según la
La realización de un perfil teórico es de gran explicación anterior, que hay un predominio de
utilidad en la fase de preformulación de un la interacción entre los anillos bencénicos, de
medicamento, pues permite abstraer forma que no se favorece su solubilidad al
información necesaria sobre el aumentar la polaridad del medio.
comportamiento del fármaco que no siempre
se encuentra explícitamente en la literatura, a Otra información que ofrece el perfil teórico
partir de datos puntuales reportados más está relacionada con la posibilidad de analizar
comúnmente. Por ejemplo a partir de la curva cuál es la mejor región de valor de constante
obtenida en la Gráfica 1 se podría decir, sin dieléctrica para solubilizar el fármaco, y de
conocer la identidad del fármaco, que este es esta forma hallar un solvente o mezcla de
apolar, ya que a mayor valor de constante solventes que ofrezcan la mejor solubilidad del
dieléctrica la solubilidad disminuye, lo que fármaco según el volumen de dosificación y la
indica que una mayor capacidad del solvente concentración requerida del fármaco en el
para separar cargas opuestas no favorece las producto; se debe conocer esta información
interacciones soluto-solvente necesarias para para determinar cuánto del fármaco se necesita
promover la solubilidad del fármaco, debido a disuelto por ml en el producto, y según esto
que en su estructura el fármaco casi no establecer la información de dosificación,
presenta regiones eléctricamente positivas y además es importante conocer el propósito, vía
negativas que se vean atraídas por las de administración y población a la que va
moléculas polares del solvente . dirigido el producto.
Sin embargo, en este caso se conoce la Como podemos observar en la gráfica 2 el
identidad del fármaco, ácido benzoico, por lo polietilenglicol (PEG 400) es el cosolvente que
que es posible analizar este comportamiento aumenta más la solubilidad del fármaco (ácido
teniendo en cuenta su estructura; como benzoico) en el sistema mientras que el jarabe
podemos ver en la imagen 1 el ácido benzoico USP y el sorbitol es el que menos funciona. La
tiene tanto una región polar, debido al grupo solubilidad del ácido benzoico en agua es 3m4
ácido carboxílico, como una región apolar , mg/mL a 20 grados celsius según el handbook
debido al anillo bencénico grande, por lo que the excipients, la poca solubilidad del ácido
podría esperarse que pueda interactuar tanto en benzoico en agua se debe a que el grupo
solventes polares como apolares, siendo capaz carbonilo es muy pequeño respecto a su
de solubilizarse en ambos; sin embargo al
porción aromática que es insoluble en agua lo una relación inversamente proporcional con su
que lo hace un fármaco semipolar, por lo tanto constante dieléctrica, mientras que a pH básico
es lógico suponer que en solventes orgánicos guarda una relación directamente proporcional,
será más soluble que en agua. esto se ve evidenciado también en la gráfica 4
donde se guarda una relación lineal, cabe
Aunque la constante dieléctrica es la misma en resaltar que solo se usaron 2 valores de pH, por
todos los sistemas es evidente que la lo que aquello se vería mejor evidenciado si se
solubilidad varía de un sistema a otro, esto usan valores intermedios los cuales tiendan a la
ocasionado por las interacciones neutralidad, esto también depende de la
solvente-solvente. El PEG funciona como naturaleza de la sustancia, dado que como por
cosolvente para el ácido benzoico (Sahay et al. ejemplo el agua esta es inmiscible en ácidos
1980). menciona que a mayor peso molecular grasos o en sustancias oleosas cuyos valores de
del PEG disminuye la solubilidad debido a la pH son de carácter ácido y de constante
disminución de la solvolisis. La larga cadena dieléctrica baja en comparación con la del agua
alifática del PEG baja la polaridad del agua lo que es una de las más altas.
que permite que el fármaco se solubilice
fácilmente en el sistema. El alcohol USP, el Teniendo en cuenta lo dicho anteriormente, se
propilenglicol y la glicerina tienen estructuras puede evidenciar la relación directamente
semejantes, con grupos hidroxilos polares y proporcional entre Solubilidad y pH a un
una cadena alifática corta, los resultados mismo valor de constante dieléctrica, siendo
muestran que la solubilidad en alcohol USP y estas altas, teniendo la tendencia de ir llendo
propilenglicol son muy similares, aumentando hacia una relación constante entre más bajo es
cerca de 10 veces la solubilidad del fármaco el valor de constante dieléctrica, esto dicho
siendo un poco mayor para el sistema con también anteriormente con respecto a la
alcohol USP. tendencia de entre más baja es la constante
dieléctrica y más bajo el pH, mayor es la
Al comparar el alcohol, el glicol o diol y el solubilidad, lo cual tiene sentido teniendo en
triol correspondientes a alcohol USP, PG y cuenta que la mayoría de líquidos cuya
glicerina respectivamente notamos que al polaridad es baja tienen un pKa de carácter
aumentar el número de hidroxilos en la ácido.
molécula disminuye la solubilidad del fármaco
en agua, esto se debe a que al aumentar la Con esto se muestra que hay una debida
polaridad del disolvente se impide la relación entre la polaridad del disolvente y la
solubilidad del fármaco ya que como se constante de ionización ácida (Ka) y su medida
mencionó este es semipolar y las interacciones logarítmica (pKa), se debe tener en cuenta
solvente-solvente no permiten que la polaridad debido a la interacción molecular y relación
disminuya para mejorar la capacidad de entre las mismas sustancias, La presencia de
solubilización. Finalmente el sorbitol y el las interacciones a nivel microscópico
jarabe USP no presentaron un aumento en la molecular posibilita pensar en un medio
solubilidad para el fármaco, la alta afinidad estructurado formado por moléculas
con el carácter polar del agua no permite que individuales de solvente, capaces de producir
haya una interacción significativa con el unas interacciones intermoleculares mutuas
fármaco (solvente-solvente), modifica el efecto de la
polaridad del medio sobre un proceso reactivo
Al examinar el gráfico 3 se pueden evidenciar o sobre las propiedades físicas de un dado
las siguientes observaciones apoyadas de la soluto. Bravo, M. V. (2015).
tabla 3:
Lo mostrado del efecto de la polaridad
A pH ácido (3,5) entre más alta es la constante modificado es reflejado a través de la
dieléctrica, menor es su solubilidad. solubilidad de las sustancias disueltas, dado
que debido a la naturaleza polar de las
Entre más alta es la constante dieléctrica, A sustancias y la acidez del solvente se
mayor pH, Mejor es solubilidad, esto teniendo consiguen solubilidades que llegan a funcionar
en cuenta la gráfica 2, se vé un pico de de buena manera dependiendo de la relación
afinidad en la constante dieléctrica de 70 , pero entre pH y constante dieléctrica.
teniendo en cuenta los valores de solubilidad,
la solubilidad de las 3 sustancias es mucho Por otro lado, gracias a la propiedad dual de
mayor a ese pH comparado con su solubilidad los tensioactivos, la cual lo hace afín a fases
a pH ácido. acuosas y oleosas, al ponerse en contacto con
el agua los grupos polares de la sustancia son
Por lo cual se puede decir que que la atraídos, no las colas hidrocarbonadas, de
solubilidad de una sustancia a pH ácido tiene modo que se agrupan y absorben en interfases
que para este caso en particular corresponde a posea cada estructura en su parte hidrofílica y
agua/ácido benzoico. Este fenómeno es en su parte hidrofóbica, por lo que a mayor
consecuencia de que los surfactantes HLB, más hidrofilia. (Fransiska A., Akhmad
disminuyen la tensión superficial de la N, Erna P., 2018) Para que el compuesto
solución acuosa por la formación de micelas de cumpla su función de tensoactivo, debe ser un
tamaño nano que contribuyen al proceso de agente solubilizante que de preferencia, posea
solubilidad. un HLB superior a 14 pero inferior a 18.
Para analizar este aspecto se debe tener en
Es por esto que la concentración del cuenta que los valores de HLB de Tween®60
tensioactivo juega un rol fundamental, pues es 14.9 y de Tween®80, 15.0. (Loyd A.,
junto a la concentración, varía la cantidad de Nicholas P., Howard , 2011)
micelas estables que se conforman para el
encapsulamiento del soluto, lo cual afecta De acuerdo con la gráfica 5, para una misma
directamente la solubilidad del sistema en proporción de tensioactivo, se tiene que el que
estudio. Esto se evidencia en la gráfica 4, tiene un HLB mayor (Tween®80), también
donde el valor de solubilidad varía de acuerdo tendrá una mejor capacidad de solubilidad.
a las distintas proporciones de Tween 60 y 80
empleadas, obteniendo el valor más alto de Este método consta de un proceso sencillo y
solubilidad (16,97 mg/mL) con 0,6% de práctico de realizar para poder mejorar las
Tween®80, el cual aumentó progresivamente condiciones de solubilidad de un soluto en una
conforme su concentración también aumentó. disolución siempre y cuando se lleve un
Sin embargo, para el Tween®60 se observa control adecuado de los posibles efectos de
que el valor máximo de solubilidad obtenido toxicidad que causan diversos tensoactivos
(18,92 mg/mL) fue empleando el 0,4%,
mientras que con 0,6% se obtiene un valor
menor (contrario a lo esperado), pero que Conclusiones
continúa siendo mayor a la solubilidad La solubilidad de un API puede ser mejorada
producida al usar 0,2% Tween®60. Además de mediante la modificación de la constante
la posible propagación del error experimental, dieléctrica de un sistema solvente como el
esto podría significar que se ha alcanzado y utilizado en esta práctica: Agua-Alcohol, sin
superado el punto en que a pesar que se embargo su comportamiento dependerá de la
continúe adicionando tensioactivo, la naturaleza y estructura del fármaco, por lo que
solubilidad deja de aumentar y permanece para la utilización de este método se debe
constante. En caso que se alcance dicho punto, hacer un estudio para cada fármaco con el fin
ese será el valor de solubilidad máximo que de determinar si es el mejor método para
puede tener el sistema de ácido benzoico aumentar la solubilidad del API en cuestión.
empleando Tween®60. Asimismo no se debe perder de vista que la
Otro motivo por el cual con este último composición de solventes que permitan tener
tensioactivo hubo una pequeña disminución, la constante dieléctrica ideal para la
en vez de aumento, puede ser consecuencia de solubilización del API, deben ser coherentes
la composición del ácido graso de cada uno, con la vía de administración y el público al que
ambos asociados al sorbitan. Mientras que el va dirigido el producto final.
Tween®60 contiene monoestearato,
Tween®80 posee monooleato, que es Los cosolventes sin duda son de especial
estructuralmente igual con excepción de la importancia para aumentar la solubilidad de un
insaturación, lo cual puede promover más fármaco en un sistema, la construcción de un
interacciones moleculares con el ácido sistema cosolvente no debe ser arbitrario y se
benzoico que una molécula sin insaturaciones deben tener en cuenta las interacciones que
como el monoestearato. habran entre los solventes y estos con el
soluto, es importante hacer una exhaustiva
Dado que sí se obtuvo un incremento en la consulta bibliográfica para poder soportar la
solubilidad, es posible afirmar que la construcción del mismo, aspectos como
concentración de tensioactivos que fue polaridad del fármaco, concentraciones
empleada sí se encontraba por encima de la máximas permitidas de las diferentes especies
Concentración Micelar Crítica CMC, químicas y sus estructuras moleculares
correspondiente a la mínima concentración permitirán predecir antes de ir a constatar
necesaria de Tween®60 y Tween®80 para experimentalmente lo que se espera sea el
poder formar micelas en el sistema en estudio. mejor medio para el fármaco a solubilizar

Los tensioactivos poseen un valor de Balance La solubilidad de un sistema gracias a su

Hidrófilo-lipófilo (HLB) que varía según la polaridad se puede ver afectada también por el
cantidad de grupos polares y apolares que pH gracias a las interacciones intermoleculares
entre el propio solvente y el soluto con el Loyd A., Nicholas P., Howard A. (2011)
solvente, ayudando visiblemente a la mejora de Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and
la solubilidad de un sistema si esta se usa de la Drug Delivery System. The Point 9(1).
manera correcta con los debidos estudios de
cosolvencia y el escogimiento de cosolventes Fransiska A., Akhmad N, Erna P.,
adecuados y el añadido del aumento o Optimization of HIB Value Combination of
disminución de la acidez del mismo para que Tween 60 and Span 80 on Cream Formulation
la solubilidad aumente considerablemente, por of Ethanol Extract of Green Tea Leaves
supuesto esto dependerá de la naturaleza del (Camellia Sinensis L.) Traditional Medicine
fármaco a solubilizar por lo que se deberá Journal 2018
tener en cuenta el rango de pH óptimo a
utilizar para llegar a solubilizar este y que no
llegue a hacer daño al usuario.

Finalmente, el método de formación de

microemulsiones es un método útil para lograr
modificar y manejar a conveniencia la
solubilidad de un sistema siempre y cuando las
cantidades de surfactantes superen el límite de
CMC. De este modo, se obtiene que a mayor
concentración de Tween®60 u 80, mejor
solubilidad del soluto en el medio por
disminución de la tensión superficial entre
cada fase, por mayor cantidad de micelas
formadas. No debe ser subestimado la
composición estructural de los surfactantes, ya
que este procedimiento experimental demostró
que incluso los pequeños detalles de
composición, pueden hacer la diferencia entre
las propiedades de uno a otro tensioactivo.

Referencias
Kenneth W Whitten, Kenneth D Gailey,
Raymond E Davis (1992) Química general. 3°
Ed. Mac Graw-Hill Interamericana. México.
https://fr.calameo.com/read/000456616876c7a
a4518c

Smolinske, S. C. (1992). CRC handbook of

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Zixuan Wang , Zixian Xu , Xinyu Xu , Ao

Yang , Weiping Luo , Yizhan Luo . Solubilidad
del ácido benzoico en doce solventes
orgánicos: medición experimental y modelado
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química 2020, 150 , 106234.
https://doi.org/10.1016/j.jct.2020.106234

Bravo, M. V. (2015). Líquidos iónicos:

caracterización de sus mezclas binarias con
solventes moleculares/agua. Análisis de los
efectos de solvatación sobre procesos
solvatocrómicos y cinéticos. Aplicaciones
sintéticas.