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Revista europea de nutrición clínica (2002) 56, Suppl 3, S46 – S49

- 2002 Nature Publishing Group Todos los derechos reservados 0954–3007 / 02 $ 25.00

www.nature.com/ejcn

COMUNICACIÓN ORIGINAL
El timo es un objetivo de la desnutrición.
W Savino1,2*

1Laboratorio de Investigación del Timo, Departamento de Inmunología, Instituto Oswaldo Cruz, Fundación Oswaldo Cruz, Río de
Janeiro, Brasil; y2CNRS UMR 8603, Université Paris V, Hôpital Necker, París, Francia

La desnutrición, secundaria a la deficiencia en la captación de proteínas, elementos metálicos o vitaminas, produce consistentemente cambios
en la glándula del timo. El órgano sufre una atrofia severa debido a la depleción de timocitos inducida por apoptosis, que afecta
particularmente al CD4 inmaduro.þ CD8þ células, así como una disminución en la proliferación celular. Aparentemente, tal característica está
relacionada con un desequilibrio hormonal, que implica una disminución de la leptina y el consiguiente aumento de los niveles de la hormona
glucocorticoide en el suero. Curiosamente, esta imagen se puede revertir después de una rehabilitación dietética adecuada. El microambiente
tímico también se ve afectado en la desnutrición: se encontraron cambios morfológicos en las células epiteliales tímicas, junto con una
disminución de la producción de hormonas tímicas por estas células. Además, el contenido intratímico de proteínas extracelulares, como
fibronectina, laminina y colágenos, aumenta en los timos de niños desnutridos. Conjuntamente, la mayor parte de los datos discutidos aquí
apuntan claramente a la noción de que la glándula del timo es un objetivo de la desnutrición. Sin embargo, más información relevante sobre la
fisiología del timo, que incluye la secreción de citocinas = quimiocinas, así como los eventos de selección positivos y negativos impulsados por
interacciones TCR = MHC-péptido en la desnutrición, queda por definir. Estas son preguntas que deben responderse para comprender mejor la
inmunodeficiencia que se observa en las personas desnutridas.
Revista europea de nutrición clínica (2002) 56, Supl 3, S46 - S49. doi: 10.1038 = sj.ejcn.1601485

Palabras clave: timo desnutrición; timocitos; epitelio tímico; timulina; la matriz extracelular; hormonas glucocorticoides

Introducción conduciendo finalmente a la migración de timocitos

Ha pasado mucho tiempo desde que los científicos notaron seleccionados positivamente a las áreas dependientes de
que, en el contexto de la inmunodeficiencia relacionada con la células T de los órganos linfoides periféricos. Dicho proceso
desnutrición, el timo sufre una variedad de alteraciones, con implica la expresión secuencial de varias proteínas y
una atrofia severa del órgano que representa un cambio reordenamientos de los genes del receptor de células T (TCR).
importante (revisado en Chandra, 1992). Esto es tan consistente Los timocitos más inmaduros no expresan ni el complejo TCR ni
que se acepta al timo como un barómetro de desnutrición. las moléculas accesorias CD4 o CD8; se denominan timocitos
Como se detalla a continuación, los distintos compartimentos doble negativos y representan el 5% del total de timocitos.
celulares del órgano se ven afectados en individuos desnutridos, La maduración avanza con la adquisición de marcadores CD4
con cambios en varios aspectos del comportamiento de las células y CD8, generando el CD4þ CD8þ células doble positivas, que
tímicas, como la proliferación, muerte y secreción. Sin embargo, comprenden el 80% de la población total. En esta etapa, los
antes de compilar y discutir estos datos, vale la pena proporcionar genes TCR se reorganizan y los reordenamientos productivos
un trasfondo general del microambiente tímico y su papel en la producen la expresión de membrana del TCR (complejado con
diferenciación de células T intratímicas. el CD3) en bajas densidades (TCRbajo). Los timocitos que no
experimentan un reordenamiento del gen TCR productivo
mueren por apoptosis, mientras que los que expresan TCR
El microambiente tímico y su papel en la diferenciación productivo interactuarán con péptidos presentados por
de células T moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC),
El timo es un órgano linfoide primario, en el que los precursores de expresado en células microambientales. Esta interacción
células T derivados de la médula ósea se diferencian. determinará los eventos de selección positivos y negativos,
cruciales para la diferenciación normal de timocitos. Los
timocitos seleccionados positivamente progresan al TCR
maduroalto CD4þCD87o TCRalto CD47CD8þ
* Correspondencia: W Savino, Hôpital Necker, CNRS UMR 8603, Université
Paris V, 161 rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, Francia. etapa positiva única, que comprende el 15% de los timocitos que
Correo electrónico: [email protected] finalmente abandonan el órgano para formar la gran mayoría
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del repertorio de células T periféricas (revisado en Savino & El agotamiento de los timocitos corticales es un hallazgo
Dardenne, 2000). constante en las necropsias de sujetos desnutridos (Chandra,
La diferenciación de timocitos ocurre cuando las células migran 1992; Lyra et al, 1993). De hecho, mediante ecografía, también
dentro de los lóbulos tímicos: TCR7CD47 CD87 y TCRþCD4þCD8þ se observó atrofia del órgano.en vivo en niños desnutridos
están localizados corticalmente, mientras que los TCR madurosþ (Padre et al, 1994). Sin embargo, estas alteraciones parecen ser
CD4þCD87 y TCRþCD47CD8þ las células se encuentran en la médula. A reversibles si se proporciona una dieta adecuada. Este concepto
lo largo de este viaje, los timocitos interactúan con varios surge de un interesante estudio longitudinal realizado con
componentes del microambiente tímico, una red tridimensional niños bolivianos con desnutrición severa que fueron tratados
formada por células epiteliales tímicas (TEC), macrófagos, células para rehabilitación nutricional (Chevalieret al, 1996). El tamaño
dendríticas, fibroblastos y componentes de la matriz extracelular. del timo se evaluó semanalmente mediante ecografía
Además de la interacción clave, que involucra a TCR = peppeptide- mediastínica. En comparación con los controles, el grupo
MHC, en el contexto de moléculas CD8 o CD4, el microambiente desnutrido tuvo una involución severa del timo, una proporción
tímico influye en la maduración de los timocitos a través de significativamente mayor de linfocitos T inmaduros circulantes y
moléculas de adhesión y matriz extracelular (ECM); interacciones una proporción menor de linfocitos T maduros. El estudio
que son relevantes para la migración de timocitos. Además, las longitudinal de 2 meses mostró que los valores
células microambientales modulan la diferenciación de timocitos antropométricos normales se recuperaron después de 1 mes de
mediante polipéptidos solubles, que comprenden: (a) citocinas, tales rehabilitación dietética, mientras que la recuperación del área
como interleucina-1 (IL-1), IL-3, IL-6, IL-7, IL-8 y factor de células tímica requirió 2 meses. Esto puede explicar las frecuentes
madre; (b) quimiocinas; y (c): hormonas tímicas, incluyendo recaídas entre algunos niños desnutridos, dados de alta
timulina, timopoyetina y timosina-a1 (Savino y Dardenne, 2000). después de 1 mes por aparente salud nutricional. Por lo tanto,
la evaluación del timo se puede colocar como una herramienta
interesante para el diagnóstico = pronóstico de la recuperación
inmune en humanos tratados por desnutrición.

Cambios fenotípicos y funcionales de los timocitos en

desnutrición
Como se indicó anteriormente, uno de los cambios más notorios en ¿Existe un control hormonal del agotamiento de los
la desnutrición es la atrofia tímica. Este fenómeno se debe en gran timocitos inducido por la desnutrición?
parte (pero no exclusivamente) a cambios en el compartimento Ahora está bien establecido que la fisiología del timo (incluidos los
linfoide. De hecho, el agotamiento de los timocitos aparece como compartimentos linfoide y microambiental) está bajo control
resultado de la desnutrición proteica experimental tanto aguda neuroendocrino (Savino y Dardenne, 2000). En este contexto, es
como crónica. La principal característica fenotípica de esta concebible que distintos estados patológicos en el organismo
depleción es la pérdida de CD4 inmaduros.þCD8þ células, un hallazgo puedan afectar tal influencia hormonal sobre el timo. Se ha
que se observa constantemente en la desnutrición secundaria a demostrado que los niveles circulantes de glucocorticoides
proteínas, elementos metálicos, incluidos zinc, magnesio y hierro, o aumentan en ratones desnutridos con proteínas, en comparación
dietas con deficiencia de vitaminas (Chandra, 1992; Kuvibidila et al, con los controles de la misma edad. Además, los gránulos
1990; Dhur et al, 1991; Malpuech-Brugereet al, 1999). Como se implantados que contienen corticosterona, capaces de generar
demostró recientemente en ratas expuestas a deficiencias de Mg o niveles séricos de glucocorticoides equivalentes a los encontrados
Zn, el consiguiente agotamiento de los timocitos en realidad refleja en ratones desnutridos, fueron suficientes para producir el
una apoptosis masiva de estas células en el órgano (Malpuech- agotamiento de los timocitos (Baroneet al, 1993). En consecuencia,
Brugere et al, 1999; Noderaet al, 2001). se demostró que se previno la atrofia del órgano en animales que
Además del aumento en la muerte de timocitos observado en timos fueron adrenalectomizados antes de ser expuestos a una dieta
de individuos desnutridos, la proliferación de timocitos parece verse deficiente en zinc (Frakeret al, 1995).
afectada, ya que el número de células tímicas marcadas con el marcador Es de destacar que en ratones sometidos a inanición aguda,
PCNA (antígeno nuclear de células proliferantes) está disminuido en además del agotamiento severo de timocitos y aumento de
ratas desnutridas (Mitsumori et al, 1996). Este hallazgo está respaldado corticosterona sérica, se ha detectado una disminución significativa
por los datos que muestran que los timocitos de animales sometidos a en los niveles de la hormona leptina derivada de adipocitos.
distintos protocolos de restricción de la dieta exhibieron una baja Además, la inyección de leptina recombinante podría prevenir en
respuesta proliferativa inducida por mitógenos (Kuvibidilaet al, 1990). gran medida la atrofia tímica, que fue paralela a una disminución
Por lo tanto, la depleción general de timocitos relacionada con la parcial de los niveles de glucocorticoides (Howard et al, 1999). Así,
desnutrición parece ser el resultado de una mayor muerte de timocitos como se muestra en la Figura 1, se puede plantear la hipótesis de
más una disminución de la proliferación de timocitos. que, en estados de desnutrición, el desequilibrio en la producción
de leptina (que está disminuida) y hormonas glucocorticoides (que
Es importante resaltar que el mayor cambio en el están aumentadas) es al menos parcialmente responsable del
compartimento linfoide tímico también se observa en humanos agotamiento de los timocitos y la consiguiente atrofia. del órgano.
que padecen desnutrición: una atrofia tímica severa con

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Figura 1 Circuito hormonal putativo involucrado en desencadenar el agotamiento de timocitos que ocurre en individuos desnutridos. Por consiguiente, en condiciones
fisiológicas, existe un equilibrio (aquí ilustrado por el símbolo de equilibrio chino Ying = Yang) entre los niveles de glucocorticoides (proapoptóticos) y leptina
(antiapoptóticos), lo que explica el patrón normal de apoptosis de timocitos. En la desnutrición, hay una disminución en los niveles de leptina, lo que lleva a una
estimulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal que da como resultado un aumento de los niveles circulantes de hormonas glucocorticoides, que a su vez
aumentan la apoptosis de los timocitos. Como indican las flechas, esta situación puede revertirse restableciendo una dieta adecuada.

El microambiente tímico en la desnutrición ción por TEC. En su trabajo pionero, R Chandra demostró que los
Además de los cambios en el compartimento linfoide, el ratones desnutridos con proteínas exhibían niveles anormalmente
microambiente tímico también se ve afectado en varios estados de bajos de timulina circulante (revisado en Chandra, 1992). El mismo
desnutrición. Los cambios morfológicos en el epitelio tímico de hallazgo fue confirmado por otros autores (Mittalet al, 1988), y se
ratones con desnutrición proteica incluyen un aumento, tanto en la observó además en ratas y seres humanos desnutridos en proteínas
TEC cortical como medular, de acumulaciones intracitoplasmáticas (Jambon et al, 1988). Curiosamente, incluso en la desnutrición
de perfiles grandes, circulares, homogéneamente densos en proteica humana secundaria a anorexia nerviosa, se informaron
electrones, ricos en colesterol libre y esterificado (Mittal y niveles séricos bajos de timulina (Wade et al, 1985).
Woodword, 1985). A la inversa, estas células epiteliales cargadas de
lípidos no exhibieron las vacuolas citoplasmáticas unidas a la Además, se informó una disminución de los niveles séricos de
membrana observadas en los animales de control y que mostramos timulina en ratones sometidos a dietas diseñadas para desencadenar
que contenían la hormona tímica timulina (Savino & Dardenne, una deficiencia de zinc, hierro o vitaminas (Dardenne et al, 1984;
2000). Kuvibidilaet al, 1990; Chandra, 1992). Al menos con respecto a la
Además, se demostró mediante morfometría que el volumen deficiencia de zinc, se encontraron resultados similares en humanos
del tejido epitelial en la corteza y en la médula de los timos de (Prasadet al, 1988).
ratones desnutridos estaba disminuido, en comparación con los Por último, es de destacar que el concepto de hormona
animales control bien nutridos (Mittal et al, 1988). tímica disminuida en la desnutrición no se restringe a la
Desafortunadamente, no se informaron datos sobre la muerte timulina, ya que recientemente se informó con respecto a la
por TEC en este modelo experimental. producción de timopoyetina (McDade et al, 2001). En este
estudio realizado en Filipinas, los autores demostraron además
que la desnutrición prenatal se asoció significativamente con
Disminución de la función endocrina tímica una producción reducida de timopoyetina en interacción con la
en personas desnutridas. duración de la lactancia materna exclusiva. Estos hallazgos
Un parámetro funcional que ha sido ampliamente evaluado en respaldan la importancia de la programación fetal e infantil
condiciones de desnutrición es la producción de hormona tímica. temprana de la función tímica y a largo plazo.

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Referencias
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implicaciones para el sistema inmunológico y, en consecuencia, riesgo de
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hipotética y exige una demostración experimental. En cualquier Kuvibidila S, Dardenne M, Savino W & Lepault F (1990): Influencia de
anemia por deficiencia de hierro en funciones seleccionadas del timo en ratones:
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Mitsumori K, Takegawa K, Shimo T, Onodera H, Yasuhara K y
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recientes capaces de regresar a los órganos linfoides periféricos. Jambon B (1994): In vitro efectos diferenciadores de linfocitos de la
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Estos problemas son cruciales para comprender mejor la desnutrición grave. Soy. J. Clin. Nutr.60, 274 - 278. Prasad AS, Meftah
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Estas son preguntas abiertas que necesitan respuesta. Dardenne M (1988): Timulina sérica en la deficiencia de zinc humana.
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Este trabajo fue apoyado por subvenciones de Pronex = CNPq,
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