TEMA 3.

Transmisión de caracteres expresados a partir de simples

mutaciones.
INTERFERENCIAS BIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN DE SIMPLES
MUTACIONES.
Por: Prof. Dra. Araceli Lantigua Cruz (Conservar La autoria)

MUTACIONES DINAMICAS.
Este término se aplica a genes que presentan en alguna región de su estructura
tripletes de bases repetidos en un número de veces tal, que define a alelo o gen
denominado normal. La mutación consiste en el incremento del número de veces
que se repite el triplete y su expresión está en correspondencia con este
incremento. Se trata de un gen que crece y su crecimiento tiene un límite a partir
del cual su expresión puede ser nula y causar un defecto del desarrollo.
El síndrome a partir del cual se introduce esta nueva categoría genética recibe el
nombre de Síndrome Frágil X, es la segunda causa genética y primera causa
hereditaria de retraso mental.
Al gen detectado a partir de este síndrome, se le ha denominado FRM1. La
mutación del gen FMR1, que da origen a este síndrome consiste en el incremento
de repeticiones del triplete CGG del extremo 5' de su primer exón, cuyo alelo
normal tiene un promedio de 30 repeticiones.
Este incremento se produce por etapas. De ahí el término de “gen que crece”. El
primer crecimiento o premutación oscila entre 43 y hasta 200 repeticiones sin que
tenga un efecto fenotípico muy específico. A partir de las 200 repeticiones se
produce la mutación completa y se expresa el síndrome.
El riesgo de transformarse en una mutación completa depende del número de
repeticiones de la premutación, de modo tal que cuando el portador de la
premutación en una familia afectada, tiene un rango de menor de 90 repeticiones,
la probabilidad de amplificarse hacia una mutación completa de un rango de
repeticiones mayor de 200, es menor que cuando la premutación tiene un rango de
más de 90 repeticiones.
El gen FMR1 se encuentra en la región q27.3 del cromosoma X y por lo tanto se
hereda ligado al X con características especiales pues el incremento del número de
tripletes se produce durante las gametogénesis y los hombres aparentemente
normales pueden ser hemicigóticos para la premutación y transmitir el gen a todas
sus hijas, quienes a su vez pueden darle nietos varones afectados por retraso
mental sin existir antecedentes familiares del defecto.
Este tipo de mutación explica el fenómeno genético de anticipación o de
observación de la aparición más temprana de síntomas en las nuevas
generaciones, independientes del sexo del individuo que trasmitió la mutación.
La anticipación es un fenómeno usual en enfermedades genéticas progresivas del
sistema nervioso central y su presencia es un elemento clínico que obliga a la
búsqueda molecular de mutaciones debidas a un incremento de secuencia de
bases repetidas.
Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debidos a
mutaciones dinámicas:
 Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias
codificantes.

Enfermedad Locus Gen Alelo Premutación Mutación TripleteDefecto

N molecular
Frágil X Xq 27.3 FMR1 6-54 50-200 >200- 5’ CGG, Hipermetilación
1000 exon 1 CpG.
Distrofia 19q13 MD 5-35 42-1000 >1000 3’GTG Afectan el
miotónica último procesamiento
exon del transcripto
primario
Epilepsia 21q22.3 JME 2-3 Intermedio 40-80 5’CGC Afecta función
juvenil del promotor
mioclónica
Frágil E Xq28 FRAX 6-25 50-200 >200- 5’CCG Hipermetilación
E 1000 CpG.
Ataxia 9q13- FRDA 6-34 Intermedio 67-1700 Intron 1. Perdida de
Friedreich q21.1 GAA función del
gen.

 Expansiones CAG de repeticiones más cortas dentro de secuencias

codificantes.
Enfermedad Locus Gen Herencia Alelo N Mutación
Huntington 4p16.3 HD AD 6-35 30->1000
Kennedy Xq21 KD LXR 9-35 38-62
Ataxia 6p23 SCA1 AD 6-38 32-83
espinocerebelar 1
Ataxia 12q24 SCA2 AD 14-31 32-77
espinocerebelar 2
Ataxia 14q32 SCA3 AD 12-39 62-86
espinocerebelar 3
Machado-Joseph.
Ataxia 19p13 SCA6 AD 4-17 21-30
espinocerebelar 6
Ataxia 3p12-21.1 SCA7 AD 7-35 36-200
espinocerebelar 7
Atrofia 12p DRPLA AD 3-35 49-88
dentatorubral-
palidoluisiana.
 Caraceterísticas comunes a este último grupo.
 Todas tienen una herencia autosómica dominante, excepto la enfermedad
Kennedy que tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X.
 El alelo expandido es transcripto y traducido.
 El trinucleótido repetido codifica para un segmento de poliglutamina de la
proteína de cada enfermedad.
 Hay un umbral crítico de repeticiones por debajo de la cual no es
patogenético y por encima del cual causa la enfermedad.
 El tamaño de la amplificación de la mutación correlaciona con la edad de
comienzo de los síntomas de cada enfermedad, aunque no se puede hacer
una predicción en un paciente individual.
 La enfermedad Kennedy se debe a una mutación de un gen receptor de
andrógeno.
La patogénesis de estas enfermedades parece estar relacionada con la longitud de
poliglutaminas. Cuando el segmento excede el umbral normal de repeticiones, se
producen agregados de proteínas que pueden matar a la células.
Las diferencias clínicas de cada enfermedad reflejan muerte de células diferentes y
la muerte neuronal causada por los agregados de proteínas son un rasgo común
a estas enfermedades por repeticiones CAG, así como para las enfermedades de
Alzheimer y Parkinson y las enfermedades por priones.

IMPRONTA GENOMICA.
Investigaciones sobre la expresión genética en diferentes especies de reproducción
sexual, incluyendo al humano, han acumulado suficientes evidencias que rompen
definitivamente con la creencia de que el genoma haploide contenido en los
gametos no presentan diferencias que impidan la expresión mendeliana de una
mutación. Una nueva categoría genética hace su aparición bajo la denominación de
impronta genómica ( genomic imprinting ) y que se define como la huella, que deja
en el genoma del nuevo individuo la contribución cromosómica haploide materna y
paterna.
Este fenómeno biológico se identifica como epigenético o sea factores adicionales
que no modifican la secuencia del ADN de genes específicos pero que si modifican
su expresión.
La metilación del ADN es un importante mecanismo epigenético en el control de la
represión de la transcripción de ciertos genes. Este patrón de metilación tiene
diferencias en dependencia de que el gen en cuestión sea heredado por vía materna
o paterna.
El mecanismo epigenético de impronta genómica, asegura que dentro de una
célula, sólo uno de los dos alelos heredados a través de la gametogénesis materna
y paterna, se exprese, aun cuando la secuencia de bases de ambos genes se
encuentre intacta.
El fenómeno epigenético de impronta genómica es un mecanismo que
normalmente ocurre, que puede explicar la competencia de regiones de ADN que
actúan como potencializadores o silenciadores de genes comprometidos en el
proceso de la embriogénesis.
El gen XIST relacionado con la inactivación de uno de los dos cromosomas X de la
mujer, es un ejemplo de un gen ligado al cromosoma X con impronta genómica, ya
que la expresión del alelo XIST heredado por el gameto materno se encuentra
preferencialmente reprimido en los tejidos de origen trofoblásticos. En ejemplos de
triploidias, en las que se encuentra una doble dosis del genoma haploide paterno,
el tejido trofoblástico se encuentra muy desarrollado.
La evidencia de la impronta genómica se ha venido investigando en la expresión de
ciertas mutaciones del humano que tienen una gran diversidad en su expresión.
Esto significa que existan enfermedades genéticas que pueden tener variaciones en
su expresión en un rango tan variable que puede ir desde la no expresión hasta
una severidad extrema de ésta, dependiendo de que la mutación bajo un control de
impronta, haya sido heredada por la vía del padre o de la madre.
Ejemplos de evidencias de impronta genómica en el humano son los síndromes
producidos por deleción de la región q11-q13 del cromosoma 15. Atendiendo a que
esta aberración cromosómica sea heredada por vía paterna o materna se
expresarán los síndromes Prader Willi o Angelman respectivamente, cuyos
fenotipos son bien diferentes entre sí.
Otros ejemplos se relacionan con el incremento en la severidad de la expresión
fenotípica de la mutación, como se ha planteado en la Distrofia Miotónica para
explicar la forma neonatal que se observa en hijos de madres afectadas y que a su
vez, han heredado la mutación por vía materna.
No es difícil comprender ahora, que podrían existir mutaciones de simples genes
que se transmiten de acuerdo con las leyes de Mendel pero que al modificarse su
expresión en dependencia del origen materno o paterno de la mutación y teniendo
como única evidencia el examen clínico de la expresión de la mutación, sea
extremadamente difícil encontrar los criterios que nos permitan seguir la
segregación de la mutación en cuestión para identificar una herencia mendeliana
de las estudiadas previamente.

DISOMIAS UNIPARENTALES.
El descubrimiento de las disomías uniparentales emerge como resultado de
observaciones en el uso de la biotecnología en función de caracterizaciones
moleculares de diversas mutaciones. No siempre una pareja cromosómica está
formada por cromosomas transmitidos en los gametos masculino y femenino. No se
sabe cuantas veces una pareja cromosómica es el resultado de una no disyunción
en cualquiera de las dos meiosis de la ovogénesis o la espermatogénesis, pero
existen numerosas evidencias de que un par cromosómico específico ha sido
transmitido por el óvulo o el espermatozoide por una sola vía parental, dando lugar
a una disomía uniparental materna o paterna.
La repercusión fenotípica de este fenómeno es objeto de estudio actual y se puede
predecir que sus variaciones dependerán de los genes de los cromosomas
involucrados y del tipo de disomía que puede ser isodisomías (defecto generado en
la segunda meiosis) o heterodisomías (defecto generado en la primera meiosis).
El mecanismo más probable para la producción de disomias uniparentales, es la
no disyunción con perdida del cromosoma procedente del gameto mosómico
normal que generaría una trisomía en el cigoto. Es probable que muchos cigotos
trisómicos para un determinado cromosoma, elimine a uno de los cromosomas en
exceso. En dependencia del origen del cromosoma eliminado se producirán cigotos
disómicos con los dos cromosomas procedentes uno de cada progenitores o cigotos
con los dos cromosamas de un solo padre o disomias uniparentales.
Cada día aparecen nuevas evidencias de disomias uniparentales de los 23 pares de
cromosomas humanos, al menos ya se ha demostrado la presencia de disomias
uniparentales para 15 de ellos.
Los síndromes Angelman (happy puppet), Beckwith-Wiedemann (EMG) y Prader-
Willi son los ejemplos más estudiados.

MOSAICISMOS GERMINALES.
Se trata de mutaciones que aparecen en las células germinales de los
progenitores, que a su vez originan gametos afectados con un rango de
probabilidades que depende del número de generaciones celulares germinales con
la mutación.
Sospecha de este tipo de mutación es la recurrencia de un defecto específico que
parece como si fuera una nueva mutación, con carácter dominante y que sin
historia familiar anterior se repite en dos o más hijos, aparentando cuando ocurre
en la misma pareja, un herencia autosómica recesiva.
El ejemplo más ilustrativo es el de la Acondroplasia, baja talla desproporcionada
cuya mutación se caracteriza por un cambio de bases en el gen receptor para el
factor de crecimineto fibroblástico 3 (FGGFR3). Un simple cambio de un base
nitrogenada por otra (G380R o Gli380Arg) en el dominio transmembrana de la
proteína, se expresa por la displasia ósea que caracteriza a esta mutación.
Se han descrito casos de individuos clínicamente no afectados por esta displasia
ósea que han tenido recurrencia de la mutación en la descendencia, en los que se
ha demostrado molecularmente mosaicismo de la mutación en tejido gonadal.
Mosaicismos somáticos. Se trata de mutaciones que ocurren a nivel de clones
celulares somáticos durante el desarrollo prenatal, ocasionando asimetrías
corporales con anormalidades de los tejidos involucrados.
HERENCIA MITOCONDRIAL.
Existen otras mutaciones de simples genes que se diferencian de las anteriores
porque el gen afectado o mutado está en el ADN mitocondrial.
Las mitocondrias tienen reproducción intracelular independiente (por fisión) y
aunque se encuentran afectados tanto hembras como varones, los hombres
afectados no transmiten la enfermedad pues el espermatozoide no contribuye con
mitocondrias en la fecundación.
Las mitocondrias sólo se transmiten a través del óvulo cuyo citoplasma es mucho
más grande.

I 1 2

II
1 2 3 4 5

III 2
1 3 4

En la figura No.1 se muestra un ejemplo de herencia mitocondrial. Es difícil hacer

un análisis predictivo de la probabilidad que una mujer afectada tenga hijos sanos
o enfermos pues esto depende del número de mitocondrias normales y anormales
de cada óvulo.
El ADN mitocondrial (ADNmt) se encuentra empaquetado en un cromosoma
circular. Cada mitocondria tiene varias copias de este cromosoma y cientos por
células. El ADNmt ha sido completamente secuenciado y se conoce que codifica
para dos tipos de ARN ribosomal, para 22 ARN de transferencia y para 13
polipeptidos que son subunidades de enzimas que participan en la fosforilación
oxidativa ya que las otras unidades de estas enzimas son codificadas por el ADN
nuclear.
Las mitocondrias son distribuidas al azar en las divisiones celulares. Generalmente
el ADNmt es idéntico en la mayoría de las personas y a este hecho se le denomina
homeoplasmia, sin embargo cuando aparece una mutación en este ADN se
producen dos tipos de ADNmt, el no mutado y el mutado recibiendo el nombre de
heteroplasmia.
Hay heterogenidad en la mutaciones del ADNmt reportadas. Esto unido al
porcentaje de mitocondrias con el ADNmt mutado explica la gran expresividad de
las enfermedades con este tipo de herencia.
Se han reportado 60 mutaciones mitocondriales. Un ejemplo de este tipo de
mutación de se observa en “la Anemia Inducida por Cloranfenicol”, la Atrofia
Optica de Leber, el síndrome Diabetes-Sordera, la sordera inducida por
aminoglucósidos, la encefalopatía MELAS, la epilepsia mioclónica MERRF, la
cardiomiopatía hipertrófica con miopatía.
OTRAS CARACTERÍSTICAS DE LA TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES
Y DE SU EXPRESIÓN.

HERENCIA DIGENICA
La expresión de un defecto se debe a la coincidencia de genotipo doble heterocigótico para
mutaciones que en simple dosis y aisladas no expresan el defecto en cuestión. Un ejemplo
se ilustra en casos dobles heterocigóticos para una forma de Retinosis Pigmentaria (RP),
donde la persona solamente está afectada por esta tipo de RP , si es heterocigótica para
una mutación del gen “proteína 1 del segmento externo” ( RON1) que se encuentra en el
cromosoma 11 y ésta coexiste con la mutación del gen que codifica la proteína periferina y
que se encuentra en el cromosoma 6.
PERDIDA DE HETEROCIGOCIDAD
Es un fenómeno característico de la expresión de genes supresores tumorales. Ocurre en
diversos tipos de cáncer donde existe una primera mutación que determina la presencia de
un genotipo heterocigótico y una segunda mutación sobre el gen tipo salvaje o no mutado
determinando un genotipo homocigótico recesivo o hemicigótico, si esta segunda mutación
determina la pérdida del cromosoma no afectado por la mutación, perdiéndose el genotipo
heterocigótico y desarrollándose el tumor. Se conoce como “ hipótesis de los dos golpes de
Knudson”. En el retinoblastoma hereditario la primera mutación es germinal, es decir el
individuo es heterocigótico para la primera mutación. La segunda mutación tiene un efecto
más temprano y en múltiples células, lo que explica que este tipo de tumor maligno se
desarrolle en estos casos en el primer año de la vida , en ambos ojos y de forma múltiple.
Otro ejemplo en el que se observa este fenómeno es en la neurofibromatosis 1 (NF1). Los
neurofibromas que caracterizan a esta enfermedad genética, son el efecto de pérdida de
heterocigocidad del gen que expresa la proteína neurofibromina que tiene también función
de regulación del ciclo celular resultando ser un gen supresor tumoral.