Otorrinolaringología de investigación del laringoscopio

2018 Los autores. Publicación de Otorrinolaringología Investigativa para Laringoscopio

por Wiley Periodicals, Inc. en nombre de The Triological Society.

Inhibidores de la bomba de protones: Revisión de los riesgos y controversias

reportados

Simon Brisebois, MD ; Albert Merati, MD; John Paul Giliberto, MD

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se encuentran entre las clases más prescritas de medicamentos en este día y la edad.
Estos pueden ser beneficiosos para tratar muchas afecciones gastrointestinales, como el reflujo gastroesofágico o el esófago de
Barrett, así como el reflujo larínfario-geal. Sin embargo, muchos informes han surgido en la literatura exponiendo la asociación
potencial de los IBP con diversos riesgos y complicaciones como fractura o sea, infección, infarto de miocardio, enfermedad renal y
demencia. Este examen pone de relieve muchos de estos posibles efectos secundarios adversos al explorar las publicaciones pertinentes
y abordar las controversias asociadas con esas conclusiones. El otorrinolaringólogo diligente debe conocer el estado actual de la literatura
y los riesgos asociados con la prescripción de IBP para asegurar el asesoramiento adecuado de sus pacientes.
Palabras clave: Inhibidores de la bomba de protones riesgos, reflujo laríngeo, enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Nivel de evidencia: 5

INTRODUCCIÓN Las pruebas de impedancia o pH se consideran las herramientas de

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son uno de los diagnóstico estándar de oro y se pueden utilizar para aumentar la
medicamentos más recetados hoy en día y se utilizan para pacientes fiabilidad del diagnóstico, estas técnicas no se utilizan ampliamente
con una variedad de condiciones gastroenterológicas que incluyen en el diagnóstico inicial de LPR debido al costo, la complejidad de
reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica, la técnica y la incomodidad para el paciente. Los médicos de
infección por Helicobacter pylori y esófago de Barrett. Desde atención primaria y los otorrinolaringólogos recetan comúnmente
su introducción en 1989, el uso de IBP en adultos se duplicó IBP como terapia empírica para los síntomas de LPR con exactitud
IBP actúan sobre la producción variable.7 En algunos casos, este tratamiento empírico también
del 3,9% en 1999 al 7,8% en 2012.1
de ácido gástrico por inhibición de la H+/K+-ATPasa gástrica mediante unión puede actuar como una herramienta de diagnóstico.
covalente a residuos de cisteína de esta bomba de protones, que afecten a la fase
Aparte de la carga económica asociada con el uso de IBP en
fi
nal de la producción de ácido. Son el antagonista más potente de la población general, siguen surgiendo preocupaciones sobre su uso
la producción de ácido gástrico.2,3 Seis IBP están aprobados por la y posibles complicaciones como fractura o sea, demencia, evento
Food & Drug Administration (FDA): Omeprazol, Lansoprazole, cardíaco, enfermedad renal o infección. A medida que aumenta el
Dex-lansoprazole, Esomeprazole, Pantoprazole y Rabepra-zole. número de reportajes y cobertura de prensa relacionados con los
Omeprazole, Esomeprazole, y Lansoprazole están actualmente estudios epidemiológicos sobre el riesgo de IBP, las discusiones
disponibles en el mostrador en los Estados Unidos. sobre sus riesgos potenciales son una ocurrencia semanal, si no
diaria, en clínicas ambulatorias de otorrinolaringología. El objetivo
Para el otorrinolaringólogo, los IBP se utilizan comúnmente de esta revisión es resumir los riesgos potenciales asociados con el
para tratar el reflujo laringofaríngeo (LPR). A menudo, el LPR
uso de IBP como recurso para la toma de decisiones y el
se diagnostica sobre la base de hallazgos clínicos, síntomas y
asesoramiento de pacientes.
hallazgos laríngoscópicos flexibles. Una evaluación cuidadosa
de los hallazgos laríngeos claves puede ser muy útil para guiar la
más comúnmente
terapia.4 Sin embargo, algunos de los hallazgos
utilizados también se encuentran en voluntarios que de otra manera serían
EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES DEL USO DE
normales.5,6
PPI Pérdida de densidad o sea y riesgo de fractura
Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la Licencia Creative
Aunque el mecanismo exacto por el cual los IBP podrían
Commons Atribución-NoComercial-NoDerivs, que permite el uso y la distribución causar fractura o sea no está claro, dos hipótesis incluyen
en cualquier medio, siempre que la obra original se cite correctamente, el uso interferencia con la absorción de sales de calcio e inhibición del
no es comercial y no se hacen modificaciones o adaptaciones. remodelado óseo.8 La primera hipótesis propone que la
,
Del Departamento de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello ( S.B., hipoclorhidria puede interferir con la absorción de sales de calcio
A.M.), Universidad de Washington, Seattle, Washington, EE.UU.; el Departamento de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y
lo que conduce al hiperparatiroidismo secundario y la subsiguiente resorción o
Cuello (J.P.G.), Universidad de Cincinnati Facultad de Medicina y Centro de Trastornos Neurosensoriales en UC Gardner
Neuroscience Institute, Cincinnati, Ohio, EE.UU.
sea para mantener los niveles de calcio.8 Sin embargo, algunos estudios han
Nota del Editor: Este manuscrito fue aceptado para su publicación 15 Jun 2018.
demostrado que puede no haber un impacto significativo de la supresión de
Conflicto de intereses: Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que
ácidos en la absorción de calcio.9
revelar. La segunda hipótesis propone una
inhibición directa de la bomba de protones específica del hueso
Financiación: Ninguna
Enviar correspondencia a John Paul Giliberto, MD, Profesor Asistente de asociada a osteoclastos, que resulta en la interrupción del
Otorrinolaringología, Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati, UC remodelado óseo causando una mayor fragilidad o sea sin
Health. Email: [email protected], [email protected] cambio detectable en la densidad mineral o sea (DMO). 10
En muchos estudios epidemológicos, la DMO es un marcador fácilmente
DOI: 10.1002/lio2.187
cuantificable
Otorrinolaringología de investigación del laringoscopio 3: Diciembre 2018 Brisebois et al.: Riesgos de los inhibidores de la
bomba de protones
457
que a menudo se utiliza como sustituto del riesgo patológico de
fractura o sea.11 Sin embargo, considerando que los IBP pueden afectar el
remodelado óseo
sin obstaculizar la DMO, es importante evaluar su Otorrinolaringología de investigación del laringoscopio 3:
impacto directamente en el riesgo de fractura. Diciembre 2018
La morbilidad asociada a las fracturas, especialmente las de
cadera, puede ser bastante devastadora con la edad avanzada.12 En
un metaanálisis de 2016 de 15 estudios de casos y cohortes de
fracturas óseas asociados con el uso de IBP, Zhou et al. mostraron
un mayor riesgo de fractura de cadera (riesgo relativo [RR] 1.26,
intervalo de confianza [IC] del 95%, 1.16-1.36). Sin embargo,
estos hallazgos se asociaron con la heterogeneidad entre los
= 71,9%). En el subanálisis limitado a estudios
estudios (P < . 001; I2 13
de cohorte, se mantuvo este aumento signifi
cativo de la fractura de cadera
(RR 1,24, IC 95%, 1,06-1,45; P = . 263, I2 = 22,7%). Asimismo,
en este subanálisis aumentó el riesgo de fractura en cualquier sitio
(RR 1.33, IC 95%, 1.15-1.54; P = . 498; I2 = 2,38%) y aumento de
las fracturas de columna vertebral (RR 1,58, IC 95%, 1,38-1,82; P
2
< . 001; I = 66,07%). Además, los autores demostraron que el
riesgo persistió cuando se analizó para la duración del tratamiento,
dividido en subgrupos de menos o más de 1 año.

Sorprendentemente, a pesar de estas preocupaciones muy

reales, 5 estudios longitudinales importantes desde 2008 no han
logrado demostrar un cambio significativo de la DMO (usando T-
score) con el uso de IBP.14-18 Específicamente, en una cohorte de
mujeres (mediana de seguimiento 9,9 años), el estudio SWAN no
reportó ninguna diferencia en las BMD anuales entre los
pacientes que comenzaron el uso de IBP en comparación con
aquellos que iniciaron un antagonista del receptor histamínico tipo
2 (H2RA). 18 Targownik et al. no encontraron cambios en la DMO
entre los usuarios de PPI en comparación con los no usuarios. Sin
que la DMO basal total de cadera y cuello femoral
embargo, sí encontraron
fue menor en personas que usaron IBP. Un tercer estudio realizado por Yu et al.
también encontró que la densidad o sea basal de cadera es menor en los usuarios
masculinos de IBP que en los no usuarios (0,946 vs. 0,958; P = . 05). Dada la
posible falta de asociación entre la DMO y la fractura patológica con los IBP
y
que la mayoría de los estudios no apoyaron ningún cambio en la
DMO con estos medicamentos, los datos son insuficientes para
recomendar monitorización rutinaria de la DMO o suplementación
de calcio en pacientes con terapia con IBP.19

Hypomagnesemia
Como un electrolito importante en el cuerpo, una deficiencia
de magnesio se ha relacionado con la mortalidad
cardiovascular y no cardiovascular. La hipomagnesemia grave
puede tener efectos perjudiciales significativos, como arritmias,
debilidad muscular, tetania o convulsiones. Hipomagnese-
mia con el uso de PPI se explica probablemente por un
aumento de la pérdida renal y disminución de la absorción
en el tracto gastrointestinal debido a la interferencia con la
melastatina 6 (TRMP6) y TRMP7 transportador activo. En su
metanálisis de tres estudios de cohorte, cinco estudios de
corte transversal y un estudio de caso y control sobre la
hipomagnesemia asociada al uso de IBP, Cheungpasitporn
et al. demostraron un riesgo relativo (RR) combinado de 1,43
(IC 95%, 1,08-1,88); estos resultados se incrementaron a
1,63 (IC 95%, 1,14-2,23) con inclusión de estudios solo con
puntuaciones de criterios GRADE de alta calidad.20 Se
encontró alta heterogeneidad de los datos en ambos análisis.
Aunque esta evidencia apoya una asociación de hipomagnesemia
con el uso de IBP, no está claro si esto se asoció con un aumento
de la morbilidad.
Deficiencia de hierro detección de estas deficiencias en los usuarios de IBP.19 La
prueba o suplementación sigue siendo una opción mejor discutida
Debido a que el ácido gástrico convierte el hierro dietético de su forma entre el paciente y el médico.19,20
férrica a ferrosa, la supresión del ácido por IBP o H2RA puede conducir
potencialmente a la malabsorción. Si no se trata, la defi ciencia de hierro puede
provocar anemia, astenia y otras complicaciones. En un estudio de Neumonía adquirida en la comunidad
caso y control, el sistema de salud Kaiser Permanente del Norte de En una revisión sistémica de 26 publicaciones sobre la
California (KPNC) mostró una mayor asociación entre deficiencia de supresión de ácidos y el riesgo de neumonía adquirida en la
hierro e IPP. Específicamente, reportaron que un curso de 2 o comunidad (CAP), Lambert et al. señalaron un riesgo combinado
más años de IBP tuvo un riesgo atribuible (AR) de 48 a 71
de CAP de 1,49 (IC 95%, 1,16-1,92) con terapia ambulatoria de
casos incidentes en más de 1000 años de pacientes (OR 2.49,
IBP. Este riesgo combinado aumentó a 1,61 (IC 95%, 1,12-2,31)
IC 95%, 2.35-2.64). Esta asociación fue aún más fuerte con
durante el primer mes de tratamiento. Los autores atribuyeron este
una dosis diaria más alta y una mayor duración de la ingesta.21
aumento inicial de riesgo al momento de mayor flujo en el micro-
También se encontró un mayor riesgo con el uso de H2RA (OR
1.58; 95% CI, 1.46–1.71). bioma.26 Freedberg et al. propusieron que el aumento del riesgo de NAC en
el
primer mes de terapia sugiere que los IBP se están
recetando para síntomas tempranos de neumonía no
diagnosticada (sesgo protopático) o que las recetas de los
Deficiencia de vitamina B12 IBP se asociaron con eventos confusos no capturados (por
ejemplo, estrés, hospitalizaciones). Por lo tanto, la magnitud
La supresión del ácido gástrico por PPIs o H2RAs puede conducir y dirección de estos sesgos pueden influir en el efecto
a la malabsorción de vitamina B12 al inhibir la división de la vitamina B12 de las combinado, haciendo así difícil la interpretación de estos
proteínas dietéticas. Si no se controla, la defi ciencia
de vitamina B12 puede estudios observacionales en su mayoría. Además, solo 4 de
causar anemia o daño neurológico. Uno de los mayores estudios que los 26 estudios revisados por Lambert et al. fueron ensayos
muestra una asociación entre la deficiencia de vitamina B12 y el uso de control aleatorizados (ECA). El mayor de estos ensayos
de IBP, reportó un aumento significativo del riesgo de esta mostró tasas similares de eventos adversos en los grupos
deficiencia de vitamina con 2 o más años de uso de IBP antes de la En otro metanálisis
experimental y de control con CAP.27
fecha del índice (OR 1.65, IC 95%, 1.58-1.73; 3-4/1000 años- contemporáneo, Eom et al. tampoco observaron un mayor riesgo de neumonía
paciente). Este riesgo aumentó con una mayor ingesta diaria y en los ECA de alta
disminuyó después de la interrupción del uso. La misma asociación calidad.28
se encontró para el H2RA, pero en menor medida.22 Varios estudios
más pequeños apoyan este finding23,24 mientras que otro no encontró
tal asociación.25
Brisebois et al.: Riesgos de los inhibidores de
la bomba de protones
Debido a esta falta de evidencia, hay pocos datos para basar las
decisiones a favor o en contra de la suplementación rutinaria o la
458
Infecciones por Salmonella y Campylobacter Otorrinolaringología de investigación del laringoscopio 3:
Existe una correlación entre la colonización de bacterias Diciembre 2018
entéricas del intestino delgado y -un pH < 3,0
la hipoclorhidria.29 Specifi
es bactericida para S. paratyphi y S. enteritis, mientras que un pH > 4,0 no tiene
ningún efecto sobre las colonias bacterianas.30 Los estudios observacionales
muestran que el uso de IBP llevó un aumento de RR de 4,2-8,3 de
infección
por salmonela.30 En una revisión sistémica de infecciones
entéricas con uso de IBP, Bavishi et al. observaron un aumento de
RR 3.5-11.7 de infecciones por Campylo-bacter en pacientes con
terapia de IBP. Estudios de casos de control más amplios sobre el
uso de IBP

enteritis en su conjunto demostró su RR de 2,9 (IC 95%, 2,5-3,5).

31

C. Infecciones difíciles
Las infecciones por C. difficile adquiridas en hospitales
también se han asociado con el uso de IBP. El estado
vegetativo y las esporas de C. difficile han demostrado ser
estables en pH > 5 in vitro, apoyando así el aumento de riesgo
observado.30 En su revisión sistemática de 37 estudios de casos y
controles y 14 estudios de cohortes, Tleyjeh et al. observaron un
RR combinado ajustado de 1,51 para la infección por C. difficile .
Sin embargo, la evidencia en su revisión fue calificada de "muy baja calidad" por
los criterios de GRADO y el número necesario para dañar (NNH) fue de 3935
(AR 0,25/1000 años de paciente) en comparación con un NNH de 50 para los
pacientes que completaron 2 semanas de antibióticos.32

Enfermedad Renal
La enfermedad renal aguda ha sido un riesgo sospechoso de
uso de IBP desde un informe inicial de 1992 sobre un caso de
necrosis tubular aguda después del uso de IBP.33 Dos grandes
estudios observacionales publicados en 2016 vincularon la terapia
de IBP con la enfermedad renal aguda y crónica, así como la
progresión del riñón crónico enfermedad para el finalenfermedad
renal en estadio; en ambos estudios, H2RA fue un grupo de comparación.
Lazarus et al. examinaron dos poblaciones de estudio, una cohorte prospectiva y
datos de todo el sistema de salud del Sistema de Salud Geisinger para evaluar el
riesgo de enfermedad renal aguda y crónica con el uso de IBP. El conjunto de
datos posterior tenía 20 veces la población con 248.751 pacientes, de los cuales
16.900 estaban en IBP. En la población más grande, una puntuación de
propensión emparejó la razón de riesgo (CRI) de 1,29 (IC 95%, 1,16-1,43) y 1,16
1,7/1000 años-paciente) se destacó por
(IC 95%, 1,09-1,24; AR
Un estudio de
enfermedad renal aguda y crónica, respec-tively.34
Asuntos de Veteranos con números comparables de pacientes observó un CRI
ajustado por Cox 1,28 (IC 95%, 1,23-1,34; AR 11/1000 años-paciente) para la
enfermedad renal crónica en usuarios de IBP en comparación con usuarios de
H2
RAenfermedad renal en estadio. Ambos estudios realizaron
comparaciones basadas en la CRI con puntuación de propensión
que explicaron comorbilidades confusas y exposiciones
covariables conocidas, estableciendo una asociación entre el uso de
IBP y la enfermedad renal crónica. Sin embargo, no
Aún se han presentado pruebas de los ECA para establecer este AR 0.9/1000 patient-years), with a number needed to harm of
vínculo y otras causales de apoyo. 4357.37 Another population-based study by Shah et al. employed a
novel population-based datamining algorithm to look at MI
association in patients diagnoses with GERD. Still considered a
Infarto de miocardio population based observational study, it demonstrated an OR of MI
38
Los inhibidores de la bomba de protones se han implicado en 1.16 (95% CI, 1.09–1.24) with PPI use. In both of these large
eventos cardíacos agudos e infarto de miocardio (IM) a través de dos population-based studies, H2RA were used as a control noting no
mecanismos propuestos. En primer lugar, los IPP compiten con la
activación de la enzima P450 iso del clopidogrel en el hígado,36 y en significant risk of adverse cardiac event with H2RA exposure.
segundo lugar, pueden aumentar directamente la resistencia vascular
la actividad de la sintasa de óxido nítrico.37
inhibiendo
Estudios ex vivo muestran que los IBP, omeprazol en particular,
inhiben el hígado P450 isoenzima CYP2C1936 que se requiere para
Dementia
la creación del metabolito activo de clopido-grel. Al combinar estos
Two hypotheses for the pathogenesis of dementia with PPI
datos ex vivo con los numerosos estudios de observación, la FDA
use have been proposed. These hypotheses include the effect of low
emitió una advertencia de caja negra para el uso concomitante de
levels of the protective vitamin B12 or direct inhibition of the
clodipogrel con omepra-zol en 2009. One year later, in a RCT that
enzymatic clearance of β-amyloid as demonstrated in murine
compared patients taking clopidogrel and omeprazole versus clopi- 39
dogrel and placebo, Bhatt et al. noted no differences between the models. Initial concerns about PPIs and dementia surfaced
groups in adverse cardiac events, defined as death from cardiovascular following a population-based observational cohort study from Ger-
causes, acute non-fatal myo-cardial infarction, need for many that examined the incident cases of dementia in nearly 74,000
revascularization, and acute stroke.
36 patients over 75 years of age.39 PPI use analyzed over an 18-month
period, divided into 3-month blocks, prior to diagnosis. Regular PPI
use was defined as the patient receiving at least one prescription for
Two population-based observational studies have evaluated the PPI in each of the six 3-month blocks. Compared with the general
risk of adverse cardiac event in the general population. Evaluating the population, the adjusted HRs of developing dementia were 1.44
single payer insurance claims data, Shih et al. was able to sample 1 (95% CI, 1.36–1.52; AR 0.7–15/1000 patient-
million records from 99% of the Taiwanese population. The insurer
only provides PPIs for peptic ulcers, and GERD confirmed by
endoscopy. Propensity matching was performed and overall health of
the participants was accounted for by the Charlson Comorbidity Brisebois et al.: Risks of Proton Pump Inhibitors
Index. The study noted an adjusted HR of 1.58 (95% CI, 1.11–2.25;
459
years) with regular PPI use and 1.16 (95% CI, 1.13–1.19) with associated factors (eg, education level or daily exercise), and the
intermittent use (ie, 1 to 5 of the 3-month blocks with at least one likely many yet-to-be identified risk factors. With these caveats in
39
PPI prescription). Concerns about the validity of these conclusion mind, there is poor quality evidence to support an association of
have been raised. In particular, the authors could not ascertain from PPI use and dementia and even less data to support a causal
this data set the type of dementia, level of education, and impact of relationship.
40
poly-pharmacy. In addition, PPI users were associated with all a
priori covariates, thus supporting the idea that this group was
generally less healthy than the wider German population. Although DISCUSSION
the authors adjusted for these covariates in their analysis, severity Cogent synthesis and clinical decision making can be difficult
of these comorbidities was not incorporated and other potential given the sheer volume of large well-conducted studies that have
uncaptured or unidentified covariates cast doubts on the study’s evaluated the adverse effects of PPI therapy. With the substantial
conclusions. media coverage garnered by these studies, otolaryngologists often
find themselves on the front line for discussion about PPIs and their
potential risks. Therefore, the otolaryngologist should have a
Subsequent studies that evaluated dementia and PPIs further working knowledge of the literature in order to navigate this
41–43
called into question the reported findings by Gomm et al. In a complicated and nuanced discussion in the time constraints of a
prospective cohort of 10,486 volunteers that included 2800 PPI patient visit.
users in the National Alz-heimer’s Coordinating Center Database,
Goldstein et al. looked at development of mild cognitive As reviewed, many large population-based, propensity-
impairment and progression to Alzheimer’s disease.42 PPI use at matched, observational studies with robust covariate analysis
every follow up interview (denoted “always PPI use”) was highlight some serious, albeit uncommon, complications of PPI
associated with lower risk of transition to mild cognitive therapy. However, based on the GRADE working group
impairment or dementia caused by any etiology (HR 0.73, 95% CI, classification, the quality of the studies are rated low or very low
0.55–0.97, no AR for PPI use). When looking at suspected quality.19 Additionally, the adverse effects that have good quality
Alzheimer’s Disease cases, there was no association with “always data, such as
PPI use” status (HR 0.74, CI 0.53–1.04). In addition, intermittent 36
major adverse cardiac events and community-acquired
PPI use was not associated with mild cognitive impairment or 27,28
pneumonia, do not show increased risk associated
dementia of any etiology. with PPIs use. Many observational studies are matched or
controlled for mediation use,34,35,38,39 disease
34,35,38,39
comorbidities, and even overall health, 37 but often
A second study that questioned the association of PPI use and do no account for severity of the comorbid disease (eg, hemoglobin
dementia was based on 70,000 cases of Alz-heimer’s disease from A1C for diabetes). Furthermore, there may be some yet identified
the Finnish National Alzheimer’s Disease Registration Database or uncaptured confounding relationships that contribute the risk
(MEDALZ).41 In a nested case-control design, Taipale et al. observed in these studies. To illustrate the potential pitfalls with the
matched cases on the basis of age, sex, and region of residence with observational PPIs literature, Jena et al. employed the falsification
3 or 4 controls from the national registry. 41 After adjusting for method to evaluate the associate of PPIs use with CAP but also
covariates, PPI use was not associated with Alzheimer’s disease seemingly unrelated diseases, such as urinary tract infections. In
(adjusted OR 1.03 95% CI, 1.00–1.05; no AR for PPI Use), a their large population-based cohort, they noted an association of
relationship that persisted irrespective of time on PPI (studied up to PPIs use with asthma, deep vein thrombosis, osteoarthritis,
3 years).41 rheumatoid arthritis, and more. They even demonstrated a dose
relationship, as seen with CAP, in osteoarthritis, chest pain, and
A third study evaluated at the association of PPI use and urinary tract infections.44
cognitive function in 13,864 nurses from the Nurses’ Health Study
II. Along with a lengthy health questionnaire and bloodwork, the In this era of “Big Data”, statistically significant associations
study contained data from a self-administered computerized are easily discovered by leveraging some of these overpowered and
neuropsychological test battery. When compared with those who large clinical datasets. This has inevitably led us to research that is
were “never” PPI users, use of 5 to 14 years was associated with a
more hypothesis-generating than hypothesis-testing, with the
modest decrease in attention and psychomotor speed (-0.06; 95%
associated benefits and caveats. When analyzing these associations,
CI, −0.11–0). Similarly H2RA was also associated with cognitive it is important to keep two factors in mind: the fact that association
function decline. When H2RA users were eliminated from the PPI is not causation, but also the population attributable risk. With
user group, the decline in cognitive function associated with PPI regards to the latter, Table I summarizes published estimates of
use was attenuated in magnitude and statistical significance. population attributable risk associated with a reported number
needed to harm for 1 patient year of PPI use. These values are quite
large underscoring the low population attributable risk associated
No systematic review yet exists to help reconcile these with the use of this medication. However, the severity of these
conflicting results. Further clouding the picture is the difficulty with adverse effects can give a clinical significance weight to these “Big
misclassification bias of incident Alz-heimer’s cases because a Data” findings.
definitive diagnosis is made at death and may not be identified in
these large databases. Furthermore, covariate analysis for
Alzheimer’s is challenging because of the difficulty in quantifying With these caveats in mind, it is important to balance the
known potential risk of adverse effects of PPIs use with

Laryngoscope Investigative Otolaryngology 3: December 2018 Brisebois et al.: Risks of Proton Pump Inhibitors
460
 TABLE I.
Relative and absolute risk assessment of adverse effects of proton pump inhibitors use. Attributable risk assessment requires assumption of causality
for estimation. The authors present absolute risk assessments to provide perspective on absolute risk of PPI exposure and should not imply that
authors believe in a causal relationship. Attributable risk (AR) is the excess incidence of adverse events based on PPI exposure.
Attributable risk is the inverse of number needed to harm (NNH). Risk assessments cannot be estimated from case-controls studies, thus
reported absolute risk assessments reported for case-controls studies in this table were calculated from reported prevalence of adverse
effects by the study authors or in some cases by another reviewer.
AR (per 1000 Estimated
Adverse effect Reference Study Design PPI Use Risk (95% CI) patient-years) NNH

Bone fracture Zhou et al., 201613 Meta-analysis RR 1.33 (1.15–1.54) all-sites - -

RR 1.26 (1.16–1.13) hip fracture
RR 1.58 (1.38–1.82) spine fracture
Hypomagnesemia Cheungpasitpornet al., Meta-analysis RR 1.43 (1.08-1.88) - -
201520 RR 1.63 (1.14-2.23) solamente
high-quality score studies
Iron deficiency Lam et al., 201721 Observational OR 2.49 (2.35-2.64) 48–71 14.1–21†
Vitamin B12 deficiency Lam et al., 201322 Observational OR 1.65 (1.58-1.73) 3–4# 250–333#
Community-acquired Lambert et al., 201526 Meta-analysis Total OR 1.49 (1.16-1.92) - -
pneumonia
Community-acquired Eom et al., 201128 Meta-analysis OR 1.27 (1.11-1.46) 5 200
pneumonia
C. difficile infection Tleyjeh et al., 201232 Meta-analysis RR 1.51 (1.26-1.83) 0.25 3935
Acute kidney injury Lazarus et al., 201634 Observational HR: 1.29 (1.16-1.43) -‡ -
HR: 1.62 (1.32–1.98) twice-daily dosing
HR: 1.28 (1.18–1.39) once-daily dosing
Chronic kidney disease Lazarus et al., 201634 Observational HR 1.16 (1.09-1.24) 1.7§ 588§
HR 1.46 (1.28–1.67) twice-daily dosing
HR 1.15 (1.09–1.21) once-daily dosing

Chronic kidney disease Xie et al., 201635 Observational HR 1.28 (1.23-1.34) 11k 90
Acute myocardial infarction Shih et al., 201437 Observational HR 1.58 (1.11-2.25) 0.7 ¶ 1452¶
Dementia Gomm et al., 201639 Observational HR 1.44 (1.36-1.52) 0.7–15# 67–1429#
HR 1.16 (1.13–1.19) occasional use*
Dementia Goldstein et al., 201742 Observational HR 0.73 (0.55–0.97) always use No AR from PPI No AR from
HR 0.87 (0.74–1.01) intermittent use PPI
Alzheimer’s disease Taipale et al., 201741 Observational OR 1.03 (1.00-1.05) No AR from PPI No AR from
PPI

AR = attributable risk; CI = confidence interval; HR = hazards ratio; NNH = number needed to harm per patient/year; OR = odds ratio; RR= relative risk.
*During 18-month period, 1–5 of the 6 total 3-month blocks that patient received a prescription for PPIs.
† 21
Risk assessment calculation reported by Lam et al., 2017
‡
Cases and total population provided in paper, but over incidence density only provided for CKD, so some values for PAR and AR could not be calculated. §
k
For incident chronic kidney disease, other AR for decline in creatinine clearance end stage renal disease reported in the paper.
¶
# 8
From Freedberg et al., 2016.

their known benefit. Cavalier prescription of PPIs for generic the hypergastrinemia induced by the prolonged PPI regimen. This
complaints, like dysphonia and throat pain, can needlessly put phenomenon has been shown to arise about 7 days after stopping
patients at risk. Before initiating PPI therapy, there should be a 45
the treatment and could last up to 8 weeks. Therefore, it appears
suspicion that LPR plays a pathologic role in the disease process. intuitive to wean the PPIs progressively instead of stopping
In light of a potential dose effect in many observational studies, abruptly. Adjunct medication like H2RAs or other antacids can be
potential risks can be mitigated by limiting dose, frequency, and used to support the transition. Lin et al. published their work on a
length of treatment to the lowest possible therapeutic parameters. PPI weaning protocol for LPR. Using this protocol, 66% of their
Once started there should be a plan to discontinue PPI therapy or patient were successfully weaned of the medica-tion.46 If weaning
transition H2RA after the appropriate therapeutic interval for the therapy is impossible without return of their symptoms, a
suspected diagnosis. There is no defined ideal course of PPI in the discussion with the patient regarding the potential risk of lifetime
current literature. From their experience and discussion with other use of PPIs versus risk associated with anti-reflux surgery may be
experts, the authors will usually treat patient with suspicion of worthwhile.
laryngopharyngeal reflux for a period of 3 to 6 months and then
reevaluate for need of ongoing treatment or discontinuation. The
patients need to be aware that they might experience rebound
symptoms following PPI withdrawal. This possibly due to the acid CONCLUSION
hypersecretion by hyperplastic parietal cells and associated Although PPIs have been associated with various adverse
secondary to effects, there is a dearth of good quality studies on this issue and
adverse effects remain a rare occurrence. Still these reports are
somewhat concerning and

Laryngoscope Investigative Otolaryngology 3: December 2018 Brisebois et al.: Risks of Proton Pump Inhibitors
461
should be factored in our decisional algorithm. Thus, as more research is needed in this matter, emphasis in the interim should be placed on
proper diagnosis and judicious use of this medication when indicated. If prolonged treatment is required, consideration should be given to
alternative medical or surgical therapy. The cautious oto-laryngologist should be aware of those potential risks and properly balance the
benefits of PPI use and their patient’s individual symptoms and comorbidities.
 Estudios ex vivo muestran que los IBP, omeprazol en particular, ningúnriesgosignificativo de evento cardíaco adverso
inhiben el hígado P450 isoenzima CYP2C1936 que se requiere para con la exposición aH2AR.
la creación del metabolito activo de clopido-grel. Al combinar estos
datos ex vivo con los numerosos estudios de observación, la FDA
emitió una advertencia de caja negra para el uso concomitante de
clodipogrel con omepra-zol en 2009. One year later, in a RCT that
compared patients taking clopidogrel and omeprazole versus clopi- Demencia
dogrel and placebo, Bhatt et al. noted no differences between the
Se han propuesto dos hipótesis para la patogénesis de la
groups in adverse cardiac events, defined as death from
demencia con el uso de IBP. Estas hipótesis incluyen el efecto de
cardiovascular causes, acute non-fatal myo-cardial infarction, need
36 bajos niveles de la vitamina protectora B12 o la inhibición directa
for revascularization, and acute stroke. del aclaramiento enzimático de β-amiloide como se demostró en
39
modelos murinos. Las preocupaciones iniciales sobre los IBP y
la demencia surgieron después de un estudio de cohorte
Dos estudios observacionales poblacionales han evaluado el
observacional basado en la población de Ger-many que examinó
riesgo de eventos cardíacos adversos en la población general. Al
los casos incidentes de demencia en casi 74,000 pacientes mayores
evaluar los datos de reclamos de seguro de pagador único, Shih et al. 39
pudieron muestrear 1 millón de registros del 99% de la población de 75 años de edad. uso de IBP analizado durante un período de
taiwanesa. La aseguradora sólo proporciona IBP para las úlceras 18 meses, dividido en bloques de 3 meses, antes del diagnóstico. El
pépticas y la ERGE confinespor endoscopia. Se realizó el uso regular de IBP se definiócomo el paciente que recibió al menos
emparejamiento de la propensión y la salud general de los una receta para IBP en cada uno de los seis bloques de 3 meses. En
participantes se tuvo en cuenta mediante el Índice de Comorbilidad comparación con la población general, los HR ajustados de
de Charlson. El estudio observó un HR ajustado de 1,58 (IC del 95%, desarrollar demencia fueron de 1,44 (IC del 95%, 1,36–1,52; AR
1,11–2,25; AR 0.9/1000 pacientes-año), con un número necesario 0.7–15/1000 paciente-
37
para dañar de 4357. Otro estudio poblacional realizado por Shah
et al. empleó un nuevo algoritmo de minería de datos basado en la
población para observar la asociación del IM en pacientes
diagnosticados con ERGE. Aún considerado un estudio observacional Brisebois et al.: Riesgos de los inhibidores de la
basado en la población, demostró un OR de IM 1,16 (IC del 95%, bomba de protones
1,09-1,24) con el uso de IBP. 38 En estos dos grandes estudios
poblacionales,se utilizó H2 AR como control y no se observó
459
años) con uso regular de IBP y 1,16 (IC del 95%, 1,13–1,19) con uso intermitente (es decir, 1 a 5 de los bloqueos de
39 Se
3 meses con al menos una prescripción de IBP). han planteado preocupaciones sobre la validez de estas
conclusiones. En particular, los autores no pudieron determinar a partir de este conjunto de datos el tipo de demencia,
40
el nivel de educación y el impacto de la polifarmacia. Además, los usuarios de IBP se asociaron con todas las
covariables a priori, lo que respalda la idea de que este grupo era generalmente menos saludable que la población
alemana en general. Aunque los autores ajustaron estas covariables en su análisis, la gravedad de estas
comorbilidades no se incorporó y otras posibles covariables no capturadas o noidentificadas arrojaron dudas
sobre las conclusiones del estudio.

Los estudios posteriores que evaluaron la demencia y los IBP cuestionaron aún más lascifras informadas por
41–43
Gomm et al. En una cohorte prospectiva de 10,486 voluntarios que incluyó a 2800 usuarios de PPI en la base
de datos del Centro Coordinador Nacional de Alz-heimer, Goldstein et al. analizaron el desarrollo de deterioro
42
cognitivo leve y la progresión a la enfermedad de Alzheimer. El uso de IBP en cada entrevista de seguimiento
(denotado "uso siempre de IBP") se asoció con un menor riesgo de transición a deterioro cognitivo leve o demencia
causada por cualquier etiología (HR 0,73, IC del 95%, 0,55–0,97, sin AR para el uso de IBP). Al observar los casos
sospechosos de enfermedad de Alzheimer, no hubo asociación con el estado de "uso siempre de IBP" (HR 0,74, IC
0,53–1,04). Además, el uso intermitente de IBP no se asoció con deterioro cognitivo leve o demencia de ninguna
etiología.

Un segundo estudio que cuestionó la asociación del uso de IBP y la demencia se basó en 70,000 casos de
enfermedad de Alz-heimer de la Base de Datos Nacional de Registro de la Enfermedad de Alzheimer de Finlandia
(MEDALZ). 41 En un diseño anidado de casos y controles, Taipale et al. emparejaron los casos en función de la
edad, el sexo y la región de residencia con 3 o 4 controles del registro nacional. 41 Después de ajustar por covariables,
el uso de IBP no se asoció con la enfermedad de Alzheimer (OR ajustado 1,03 IC del 95%, 1,00–1,05; sin AR para
41
el uso de IBP), una relación que persistió independientemente del tiempo en el IBP (estudiado hasta 3 años).

Un tercer estudio evaluó la asociación del uso de IBP y la función cognitiva en 13.864 enfermeras del Nurses'
Health Study II. Junto con un largo cuestionario de salud y análisis de sangre, el estudio contenía datos de una batería
de pruebas neuropsicológicas computarizadas autoadministradas. En comparación con aquellos que "nunca" fueron
usuarios de IBP, el uso de 5 a 14 años se asoció con una disminución modesta de la atención y la velocidad
psicomotora (-0,06; IC del 95%, -0,11–0). Del mismo modo, la AR H2también se asoció con el deterioro de la
función cognitiva. Cuandolos usuarios de H2AR fueron eliminados del grupo de usuarios de IBP, la disminución
de la función cognitiva asociada con el uso de IBP se atenuó en magnitud y signo estadístico.

Todavía no existe una revisiónsistemática que ayude a conciliar estosresultados significativos.

Enturbia aún más el panorama es la diferencia con el sesgode clasificación erróneadelos casos incidentes de Alz-
heimer porque sehace un diagnóstico financiero al morir y puede que nose identifiqueen estas grandes
bases dedatos. Además, el análisis covariable para la enfermedad de Alzheimer es un desafío debido a la
dificultaden lacuantificación de los conocidos.

Laringoscopio Otorrinolaringología Investigativa 3: Diciembre 2018

factores asociados (por ejemplo, nivel de educación o ejercicio diario), y los probables muchos factoresderiesgo aún
noidentificados. Con estas advertencias en mente, hay evidencia de mala calidad para apoyar una asociación del uso
de IBP y demencia e incluso menos datos para apoyar una relación causal.

DISCUSIÓN
La síntesis convincente y la toma de decisionesclínicas pueden serdiferentes dado el gran volumen de grandes
estudios bien realizados que han evaluado los efectos adversos de la terapia con IBP. Con la cobertura mediática
sustancial obtenida por estos estudios, los otorrinolaringólogos a menudo se encuentran en la primera línea para la
discusión sobre los IBP y sus riesgos potenciales. Por lo tanto, el otorrinolaringólogo debe tener un conocimiento
práctico de la literatura para navegar esta discusión complicada y matizada en las limitaciones de tiempo de una visita
del paciente.

Según lo revisado, muchos estudios observacionales grandes basados en la población, con propensión a la
propensión con un análisis covariable robusto destacan algunas complicaciones graves, aunque poco comunes, de la
terapia con IBP. Sin embargo, sobre la base de la clase del grupo de trabajoGRADE, la calidad de los estudios
se califica de calidad baja o muy baja. 19 Además, los efectos adversos que tienen datos de buena calidad, tales como
36 27,28
eventos cardíacos adversos mayores y neumonía adquirida en la comunidad, no muestran un mayor riesgo
asociado
34,35,38,39
con el uso de IBP. Muchos estudios observacionales se emparejan o controlan para el uso de la mediación,
34,35,38,39 37
comorbilidades de la enfermedad, e incluso salud general, pero a menudo
no tienen en cuenta la gravedad de la enfermedad comórbida (por ejemplo, hemoglobina A1C para la diabetes).
Además, puede haber algunasrelaciones de confusión aún no identificadas o no capturadas que contribuyen al riesgo
observado en estos estudios. Para ilustrar los posibles escollos con la literatura observacional de IBP, Jena et al.
emplearon elmétodode falsificación para evaluar la asociación del uso de IBP con la NAC, pero también con
enfermedades aparentemente no relacionadas, como las infecciones del tracto urinario. En su gran cohorte basada en
la población, notaron una asociación del uso de IBP con asma, trombosis venosa profunda, osteoartritis, artritis
reumatoide y más. Incluso demostraron una relación de dosis, como se ve con la CAP, en la osteoartritis, el dolor en el
pecho y las infecciones del tracto urinario. 44

En esta era de "Big Data", las asociaciones estadísticamentesignificativas se descubren fácilmente aprovechando
algunos de estos conjuntos de datos clínicos grandes y dominados. Esto nos ha llevado inevitablemente a una
investigación que genera más hipótesis que pruebas de hipótesis, con los beneficiosy advertencias asociados. Al analizar
estas asociaciones, es importante tener en cuenta dos factores: el hecho de que la asociación no es causalidad, sino
también el riesgo atribuible a la población. Con respecto a este último, la Tabla I resume las estimaciones publicadas
del riesgo atribuible a la población asociado con un número reportado necesario para dañar durante 1 paciente año de
uso de IBP. Estos valores son bastante grandes, lo que subraya el bajo riesgo atribuible a la población asociado con el
uso de este medicamento. Sin embargo, la gravedad de estos efectos adversos puede dar unpeso significativo
clínicoa estos efectos "Big Data".

Con estas advertencias en mente, es importante equilibrar el riesgo potencial de efectos adversos del uso de IBP
con

Brisebois et al.: Riesgos de los inhibidores de la bomba de protones