SEMANA 8. Gluconeogénesis y Ruta de Las Pentosas Fosfato

SEMANA 8.
Gluconeogénesis y Ruta
de las pentosas fosfato
Importancia biológica
▪ Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa:
Cerebro: depende de glucosa Eritrocito: utiliza glucosa

como combustible primario. como único combustible
Consumo glucosa Reservas de glucosa

▪ Cerebro: 120 g/dia ▪ Liquidoscorporales: 20 g
▪ Organismo: 160 g/dia ▪ Glucógeno: 160 g
Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir las necesidades de un
día!!!: períodos más largos de ayuno implican la necesidadde sistemas alternativos de
obtener glucosa
GLUCONEOGENESIS
síntesis de glucosa a partir de precursores que no sean hidratos de carbono:
▪ LACTATO.
▪ AMINOACIDOS.
▪ GLICEROL.
GLUCONEOGENESIS
síntesis de glucosa a partir de piruvato
▪ Cualquier metabolito que pueda ser

convertido a piruvato u oxalacetato puede
ser un precursor de glucosa.
▪ Los precursores gluconeogénicos se

convierten a piruvato, o bien entran en la
ruta por conversión a oxalacetato o
dihidroxiacetona fosfato
Lactato como precursor gluconeogénico
Glicerol como precursor gluconeogénico
Es un producto del metabolismo del tejido

adiposo y solo los tejidos que posee la enzima
activadora, glicerol cinasa , lo pueden utilizar.
Esta enzima, que requiere ATP, se encuentra
entre otros tejidos , en el hígado y riñones . La
glicerol cinasa cataliza la conversión del glicerol
en glicerol 3- fosfato. Esta vía conecta con las
etapas de triosafosfato de la vía glucolitica , por
que el glicerol -3- fosfato puede ser oxidado a
fosfato de dihidroxiacetona por el NAD en
presencia de la glicerol -3-fosfato
deshidrogenas. El hígado y el riñón son capaces
de convertir el glicerol a glucosa sanguínea
haciendo uso de las enzimas anteriores, algunas
de las enzimas de la glucolisis y las enzimas
especificas de la vía gluconeogenica, fructosa-
1,6-disfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa
Aminoácidos precursores de glucosa
Propianato precursores de glucosa
Es la fuente principal de glucosa en los rumiantes, entra a la ruta

gluconeogenica principal por la vía del ciclo del acido cítrico, después
de su conversión en succinil –CoA.
Localización tisular
Hígado (90%) y riñón (10%) son los órganos En Cerebro, músculo esquelético y músculo
donde tiene lugar principalmente la cardíaco tiene lugar muy poca
gluconeogénesis gluconeogénesis
CEREBRO
GLUCONEOGENESIS
GLUCOSA EN SANGRE MUSCULO ESQUELETICO
HIGADO/RIÑON
MUSCULO CARDIACO
La gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de glucosa

necesario en sangre para que cerebro y músculos puedan extraer la suficiente
glucosa para atender a sus demandas energéticas
GLICOLISIS: Glucosa → Piruvato
GLUCONEOGENESIS: Piruvato → Glucosa
Sin embargo, la gluconeogénesis no es el proceso inverso de la

glicolisis.
▪ Razón termodinámica: 3 reacciones de la glicolisis están muy

desplazadas del equilibrio, prácticamente irreversibles
▪ En la gluconeogénesis estas reacciones son sustituidas por

reacciones nuevas:
Conversión de Piruvato en fosfoenolpiruvato
a) Carboxilación del piruvato
Se realiza en la matriz mitocondrial

Catalizado por PIRUVATO CARBOXILASA:
Estructura:
▪ Región N-terminal 300-350 aa: Dominio de captación
de ATP.
▪ Región C-terminal: dominio de unión de Biotina
BIOTINA:
▪ transportador de
CO2activado.
▪ Unida al enzima por una
cadena larga y flexible.
Mecanismo de la Piruvato carboxilasa Mecanismo de tres etapas:
1. Activación del CO2
2. Unión del CO2 activado a la biotina.
3. Paso del CO2 desde biotina al piruvato. El brazo unido
a biotina permite el transporte del CO2 entre los dos
centros activos del enzima.
▪ La etapa de carboxilación de biotina depende de la unión previa

de AcetilCoA: ACTIVACION ALOSTERICA.
▪ La presencia de AcetilCoA: control fisiológico
▪ carga energética alta: oxalacetato → glucosa
▪ carga energética baja: oxalacetato → ciclo del ácido cítrico
B) Transporte de Oxalacetato al citosol y conversión a fosfoenolpiruvato
▪ Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que el resto de enzimas

de la gluconogénesis son citosólicos: Se debe transportar el oxalacetato producido
fuera de la mitocondria:
1. Oxalacetatoes reducido a malato por una malato deshidrogenasa mitocondrial
ligada a NADH.
2. Malato es transportado al citosol por el sistema lanzadera malato-aspartato.
3. Una vez en el citosol, el malato es reoxidado a oxalacetato por una malato
deshidrogenasa citosólica ligada a NAD+
▪ Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultáneamente por

FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEP carboxiquinasa). La hidrólisis
del GTP y liberación de CO2desplazan al reacción hacia la formación de PEP.
MECANISMO DE LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA
Conversión de Fructosa-1,6-bifosfatoen Fructosa-6-fosfato
▪ Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato es metabolizado

por los enzimas de la glicolisis pero en sentido inverso
(reacciones en equilibrio).
▪ El siguiente paso irreversible es la hidrólisis de Fructosa-
1,6-bifosfatoen Fructosa-6-fosfato y Pi:
▪ Catalizado por FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima

alostérico.
▪ Requiere Mg2+.
▪ Inhibido por AMP, fructosa 2,6-bifosfato
▪ activado por ATP, citrato
Formación de Glucosa
▪ La Fructosa-6-fosfato formada se convierte rápidamente
en Glucosa-6-fosfato.
▪ En la mayoría de tejidos: Glucosa-6-fosfato → Síntesis de
glucógeno
Razón principal: Glucosa-6-fosfato NO DIFUNDE fuera de la
célula, mientras que glucosa si.
▪ El mantenimiento de la glucosa dentro de la célula se
realiza por dos sistemas:
✓ Regulación de la glucosa-6-fosfatasa:
✓ Glucosa-6-fosfatasasolo se encuentra presente en
tejidos cuya función sea mantener los niveles de
glucosa en sangre: HIGADO y en menor grado
RIÑON
Formación de Glucosa
▪ Glucosa no es sintetizada en el citosol.
▪ Glucosa-6-fosfato es transportada al lumen del retículo endoplasmático, en hidrolizada por Glucosa-6-

fosfatasa unida a la membrana.
▪ Vesículas del RE difunden, liberando glucosaa la sangre al fusionarse con la membrana plasmática.
▪ Glucosa-6-fosfatasaprecisa de la presencia de una proteína estabilizadora que une Ca2+(SP).
▪ Es necesaria también la utilización de transportadores específicos de glucosa-6-fosfato (T1), así como
de Pi(T2) y glucosa (T3)
Balance global de la gluconeogénesis
▪ La estequiometría de la gluconeogénesis es
2 Piruvato+ 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi+ 2 NAD++ 2H+
ΔG=-9 Kcal/mol
▪ mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria :
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O → Glucosa + 2 ADP + 2 Pi+ 2 NAD++ 2H+

ΔG=20 Kcal/mol
▪ El coste extrade la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de transferencia de grupos

fosforilo(2 ATP y 2 GTP): Se usa la energía del ATP y GTP para convertir una reacción energéticamente
desfavorable como es la reacción inversa de la glicolisis(ΔG= 20 Kcal/mol) en una reacción
energéticamente favorable (ΔG= -9 Kcal/mol)
Regulación de la Gluconeogénesis/ Glicolisis
▪ Gluconeogénesisy glicolisis están coordinadas: una de las vías esta

relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada.
▪ Velocidad de la glicolisis: controlada por concentración de glucosa.
▪ Velocidad de la gluconeogénesis: controlada por concentración de lactato y

otros precursores.
▪ Razón: ambas rutas son altamente exergónicasy podrían estar funcionando

al mismo tiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 GTP por
cada ciclo de reacción.
▪ Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas

característicos de cada ruta están controlados de tal manera que no pueden
ser ambas rutas activas simultáneamente:
Regulación de la
Gluconeogénesis/ Glicolisis
Regulación de la conversión fructosa-6-fosfato/fructosa 1,6 bifosfato
▪ Nivel elevado de AMP: carga energética baja, necesidad de síntesis de ATP → GLICOLISIS
▪ Nivel bajo de AMP/citrato: carga energética alta, desconexión de la glicolisis →
GLUCONEOGENESIS
▪ Ambos enzimas son regulados en el hígado por los niveles de la molécula señal Fructosa-2,6-
bifosfatocuyos niveles son:
✓ Bajos en ayuno
✓ Altos en alimentación
Debido a efectos antagonistas entre insulina/glucagon
En ayuno, se activa la gluconeogénesis en hígado para suministrar los niveles de glucosa en
sangre necesarios para cerebro, y músculo.
Fructosa 2,6 bifosfato
▪ Fructosa-2,6-bifosfato:
✓ activador alostérico de la Fosfofructoquinasa
✓ Inhibidor alostérico de fructosa-1,6-bifosfatasa
▪ Una concentración alta de Fructosa-2,6-bifosfatoestimula la glicolisis

▪ Una concentración baja de Fructosa-2,6-bifosfato:estimula la gluconeogénesis
▪ La concentración de Fructosa-2,6-bifostatoen la célula depende del balance entre su síntesis (catalizadapor
fosfofructoquinasa-2 PFK-2) y su degradación (catalizada por fructosa bifosfatasa-2 FBPasa-2)
Las dos actividades enzimáticas forman parte de un

enzima bifuncional y están controladas por fosforilación/
defosforilación
Regulación de la conversión fosfoenolpiruvato/piruvato
▪ carga energética alta o niveles de precursores de glucosa altos:

Regulación de la Gluconeogénesis/ Glicolisis
▪ Las cantidades de los enzimas clave de glicolisis gluconeogénesis también están reguladas: control de su
expresión génica.
▪ INSULINA: aumenta después de la ingesta de alimentos
Estimula expresión de :
FOSFOFRUCTOQUINASA
PIRUVATO QUINASA
ENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2
▪ GLUCAGON: aumenta en ayuno

Inhibe expresión de :
FOSFOFRUCTOQUINASA
PIRUVATO QUINASA
ENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2
Estimula expresión de
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA
FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA
▪ Este control sobre la expresión génica es mucho mas lento (horas/días) que el control
alostérico(segundos/minutos)
Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de Glucosa
Ciclo de Cori
▪ El lactato producido en músculo esquelético activo

permea a la sangre:
✓ El lactato puede también permeara células del

músculo cardíaco donde es también oxidado
a piruvato, pero pasando posteriormente al
ciclo del ácido cítrico y cadena de transporte
electrónico para producir ATP.
✓ Este lactato puede permeara células del
hígado donde es de nuevo oxidado a piruvato
y convertido a glucosa por gluconeogénesis,
que es liberada al torrente sanguíneo para
que puede ser utilizada en músculo (CICLO
DE CORI).
Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de Glucosa
Ciclo glucosa-alanina:
1. En músculo: Transaminación de
piruvato para producir alanina,
que viaja al hígado por el
torrente sanguíneo.
2. En hígado: Transaminación de
alanina a piruvato que pasa a
glucoconeogénesis.
3. La Glucosa producida se libera
al torrente sanguíneo
Este proceso ayuda a mantener el

balance de nitrógeno (se
transporta NH4+ al hígado)
Coordinación glicolisis/gluconeogénesis en diferentes tejidos
La ingestión de Alcohol inhibe la Gluconeogénesis
RUTA de las PENTOSAS-P
La ruta de las pentosas-P cumple dos funciones:

▪ GENERACIÓN DE poder reductor: NADPH
▪ GENERACIÓN de PENTOSAS-FOSFATO
RUTAS ANABÓLICAS QUE REQUIEREN

BIOMOLÉCULAS QUE REQUIEREN PENTOSAS-P NADPH
▪ Nucleótidos (ATP, UTP, etc). ▪ Biosíntesis de ácidos grasos
▪ Coenzimas (NADH) ▪ Biosíntesis de colesterol
▪ Ácidos nucleicos ▪ Biosíntesis de neurotransmisores
▪ Biosíntesis de nucleótidos
TEJIDOS con ruta de PENTOSAS-P

Detoxificación
▪ Glándula adrenal, hígado,
▪ Reducción de glutatión oxidado
▪ testículos, tejido adiposo, ovarios,
▪ Citocromo P450 monooxigenasa
▪ glándula mamaria, eritrocitos
FASES de la RUTA DE LAS PENTOSAS-P
Fase 1: OXIDATIVA, producción de

NADPH y de una pentosa-P
Fase 2: INTERCONVERSIÓN de
azúcares: Pentosas, triosas,
hexosas, Heptulosa y tetrosa;
Hasta obtener triosas o hexosas que

e puedan conectar con la glucolisis
FASE 1: oxidativa
▪ REACCIÓN 1: oxidación de G-6P hasta 6-P-gluconato y reducción del NADP+ a NADPH
▪ REACCIÓN 2.- Descarboxilación oxidativa de 6P-gluconato a ribulosa-5P y se reduce el NADP+ a

NADPH
Por cada G-6-P se producen dos NADPH.

TIPOS DE Reacciones de la FASE 2:
1. Isomerización y epimerización
La Ribulosa-5-P se isomeriza a ribosa-5-P y se epimeriza a xilulosa-5-P. Reacciones
de transcetolización y transaldolización:
CETOSA + ALDOSA → ALDOSA + CETOSA
2. Reacción de transcetolización, transcetolasa conTPP

C5 + C5 → C3 + C7
(la cetosa cede C2)
3. Reacción de transaldolización, transaldolasa

C3 + C7 → C6 + C4
(la aldosa acepta C3)
4. Reacción de trancetolización, transcetolasa con TPP

C4 + C5 → C6 + C3
(la cetosa cede C2)
FASE 2: no oxidativa, INTERCONVERSIÓN DE AZÚCARES
a) La RIBULOSA-5-P se isomeriza a ribosa-5-P y a xilulosa-5-P
Obtención de pentosas-P
y reconversión de C
SÍNTESIS DE RIBOSA-5-P
para nucleotidos,
coenzimas, etc…
b) Reacción de transcetolización, CATALIZA LA transcetolasa que lleva como coenzima -TPP.
Cetosa + aldosa → cetosa + aldosa
C5 + C5 → C3 + C7
(la cetosa cede C2)
c) Reacción de transaldolización, cataliza transaldolasa
Cetosa + aldosa → cetosa + aldosa
C3 + C7 →C6 + C4
(la aldosa acepta C3)
d) Reacción de trancetolización, CATALIZA LA transcetolasa que lleva
como coenzima -TPP. Cetosa + aldosa → cetosa + aldosa
C4 + C5 → C6 + C3
(la cetosa cede C2)
RUTA DE LAS PENTOSAS-P
FASE 2: conversión de azúcares

Reacciones de transcetolización y
transaldolización
C5 + C5 → C7 + C3
C7 + C3 → C6 + C4
C4 + C5 → C6 + C3
Balance:
3 C5 →2C6 + C3
6 C5 → 4C6 + 2C3
CONEXIÓN DE LA RUTA DE LAS PENTOSAS-P Con otras vías
La RUTA de las PENTOSAS-P está

conectada con otras vías, actúa en
conexión con la glucolisis y la
gluconeogénesis. Por ello, en
función de las necesidades
celulares esta vía actuará de una
forma diferenciada.
CONTROL de la ruta de las pentosas-P:
MODO 1: a) Las células necesitan pentosas-P.

Por ejem., síntesis de nucleótidos
MODO 2: b) Las células necesitan pentosas-P y NADPH.

(crecimiento celular)
MODO 2: c) Las células necesitan NADPH; (biosíntesis Ac. Grasos)

TEJIDOS y FUNCIONES en los que se produce de una forma muy activa la ruta de las pentosas-P
▪ El glutation es un tripéptido [ GLU-CYS-GLY] que cumple muchas funciones en las células,

generalmente un papel reductor, para lo que es necesario que esté reducido su grupo –SH de la
cisteina.
▪ Los niveles de NADPH son necesarios para mantener al glutation en estado reducido y
funcional.
▪ En RBCs se eliminan H2O2 y ROS que pueden dañar a la Hb (El Fe del hemo debe de estar en
estado reducido). Un suministro constante de NADPH es vital para la integridad y funcionalidad
del eritrocito.

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SEMANA 8.

Cerebro: depende de glucosa Eritrocito: utiliza glucosa

Consumo glucosa Reservas de glucosa

▪ Cualquier metabolito que pueda ser

▪ Los precursores gluconeogénicos se

Es un producto del metabolismo del tejido

Es la fuente principal de glucosa en los rumiantes, entra a la ruta

La gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de glucosa

GLUCONEOGENESIS: Piruvato → Glucosa

Sin embargo, la gluconeogénesis no es el proceso inverso de la

▪ Razón termodinámica: 3 reacciones de la glicolisis están muy

▪ En la gluconeogénesis estas reacciones son sustituidas por

Se realiza en la matriz mitocondrial

▪ La etapa de carboxilación de biotina depende de la unión previa

▪ Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que el resto de enzimas

▪ Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultáneamente por

▪ Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato es metabolizado

▪ Catalizado por FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima

▪ Glucosa-6-fosfato es transportada al lumen del retículo endoplasmático, en hidrolizada por Glucosa-6-

▪ mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria :

2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O → Glucosa + 2 ADP + 2 Pi+ 2 NAD++ 2H+

▪ El coste extrade la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de transferencia de grupos

▪ Gluconeogénesisy glicolisis están coordinadas: una de las vías esta

▪ Velocidad de la glicolisis: controlada por concentración de glucosa.

▪ Velocidad de la gluconeogénesis: controlada por concentración de lactato y

▪ Razón: ambas rutas son altamente exergónicasy podrían estar funcionando

▪ Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas

▪ Una concentración alta de Fructosa-2,6-bifosfatoestimula la glicolisis

Las dos actividades enzimáticas forman parte de un

▪ carga energética alta o niveles de precursores de glucosa altos:

▪ GLUCAGON: aumenta en ayuno

▪ El lactato producido en músculo esquelético activo

✓ El lactato puede también permeara células del

Este proceso ayuda a mantener el

La ruta de las pentosas-P cumple dos funciones:

RUTAS ANABÓLICAS QUE REQUIEREN

TEJIDOS con ruta de PENTOSAS-P

Fase 1: OXIDATIVA, producción de

Hasta obtener triosas o hexosas que

▪ REACCIÓN 2.- Descarboxilación oxidativa de 6P-gluconato a ribulosa-5P y se reduce el NADP+ a

Por cada G-6-P se producen dos NADPH.

2. Reacción de transcetolización, transcetolasa conTPP

3. Reacción de transaldolización, transaldolasa

4. Reacción de trancetolización, transcetolasa con TPP

FASE 2: conversión de azúcares

La RUTA de las PENTOSAS-P está

MODO 1: a) Las células necesitan pentosas-P.

MODO 2: b) Las células necesitan pentosas-P y NADPH.

MODO 2: c) Las células necesitan NADPH; (biosíntesis Ac. Grasos)

▪ El glutation es un tripéptido [ GLU-CYS-GLY] que cumple muchas funciones en las células,

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