Tema 11.

Metabolismo de lípidos: Biosíntesis

1. Introducción
2. Biosíntesis de ácidos grasos: etapas, reacciones y estequiometría global
del proceso.
• Elongación de los ácidos grasos.
• Síntesis de ácidos grasos insaturados.
3. Síntesis de icosanoides.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
5. Síntesis de esfingolípidos.
6. Síntesis de colesterol.
1. Introducción

-Los lípidos juegan una gran variedad de funciones celulares:

• Principal forma de almacenar E y constituyentes de las membranas celulares en
mayoría de organismos.
• Lípidos especializados: pigmentos (retinal, carotenos), cofactores (vitamina),
detergentes (sales biliares), transportadores, hormonas, mensajeros
extracelulares e intracelulares (eicosanoides, derivados de fosfatidilinositol)…
-La capacidad de síntesis de una variedad de lípidos es esencial para todos los
organismos.
-La síntesis de ác. grasos se produce en el citosol.
-Los precursores son: Acetil-CoA (ác. grasos) y glicerol-P (triacilglicéridos)
procedentes de la degradación de carbohidratos y lípidos.
-Requiere ATP y poder reductor (NADPH, ruta de las pentosas fosfato y enzima
málico)
-Son secuencias de reacciones endergónicas y reductoras (al igual que es resto de
vías biosintéticas)
1. Introducción

Características generales de biosíntesis de ácidos grasos

• En mamíferos se produce principalmente en el hígado y en el

tejido adiposo. En menor medida, en células especializadas bajo
condiciones específicas, por ej.: las glándulas mamarias durante la
lactancia.

• También se da en vegetales y microorganismos.

• En células eucariotas, la síntesis de ácidos grasos consiste en:

-Transporte del acetil-CoA desde la mitocondria al citosol.
-Formación del intermedio activo: Malonil-CoA (3C)
-Síntesis de Palmitato.
-Elongación y desaturación de la cadena de ácido graso.
2. Biosíntesis de ácidos grasos

• La biosíntesis y degradación de ácidos grasos transcurren por vías diferentes,

catalizadas por conjuntos de enzimas distintos y tienen lugar en partes diferentes
de la célula.
• Además, en la biosíntesis de los ácidos grasos participa un intermediario de tres
carbonos, el malonil-CoA, que no interviene en la degradación.

oxidación reducción

hidratación deshidratación

oxidación reducción

tiolisis condensación

MITOCONDRIA CITOSOL
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Transporte del acetil-CoA desde la mitocondria al citosol
El acetato sale de la mitocondria
en forma de citrato mediante un
transportador de citrato, que se
regenera por la citrato liasa

Se consumen 2 ATPs por cada

acetil-CoA suministrado para la
síntesis de ácidos grasos.
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Síntesis de malonil-CoA
La formación del malonil-CoA a partir de Acetil-
CoA es un proceso irreversible catalizado por la
enzima Acetil-CoA carboxilasa.

Grupo prostético: Biotina unida a ε-amino de Lys

Acetil-CoA carboxilasa, presenta dos actividades:

• Biotina carboxilasa: el grupo carboxilo (verde)

obtenido del bicarbonato (HCO3-) se transfiere
a la biotina en una reacción dependiente de ATP

• Transcarboxilasa: el grupo biotinilo actúa como

transportador temporal de CO2, transfiriéndolo
al acetil-CoA para dar manolil-CoA.
2. Biosíntesis de ácidos grasos

En todos los organismos, las

cadenas carbonadas largas de los
ácidos grasos se forman mediante
una secuencia repetida de 4
etapas, catalizado por un sistema
denominado Ácido graso sintasa.

El grupo acilo saturado formado

en este conjunto de reacciones
constituye el siguiente sustrato de
la condensación con un grupo
malonilo activado.

En cada paso del ciclo la cadena

acilo graso se alarga 2C.
2. Biosíntesis de ácidos grasos

Grupo malonilo (verde) y grupo acetilo (o

acilo) (amarillo) activados por unión tioester a
la ácido graso sintasa

1.Condensación del grupo acilo activado y dos

carbonos del malonil-CoA, con la eliminación
de CO2
2.El producto β-ceto se reduce a alcohol
2. Biosíntesis de ácidos grasos

3. Deshidratación: La eliminación de H20 crea un

doble enlace

4. Reducción: El doble enlace se reduce para

crear el acilo graso saturado

Etapas 2, 3 y 4: Secuencia inversa de β-oxidación

2. Biosíntesis de ácidos grasos

Proceso global de síntesis de palmitato

La cadena acil graso crece en unidades de 2 C
cedidas por el malonato activado con perdida
de CO2 en cada paso. Finalmente se forma el
palmitato, que se libera mediante una actividad
hidrolítica del complejo de la ác. Graso sintasa.
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Características de la ácido graso sintasa
 Ácido graso sintasa I (FASI): vertebrados y hongos
• Mónomero multifuncional.
• No se liberan intermedios.
• Un solo producto: palmitato (16:0)
FASI mamífero:
7 centros activos en dominios separados
Homodímero
FASI hongos:
Dos polipéptidos multifuncionales 3 sitios activos en subunidad α y 4 en subunidad β

 Ácido graso sintasa II (FASII): plantas y bacterias

Sistema disociado. Cada paso catalizado por un enzima diferente (7 enzimas diferentes).
Los intermedios difunden.
Diversos productos: AG saturados, insaturados, ramificados, hidroxilados
2. Biosíntesis de ácidos grasos
2. Biosíntesis de ácidos grasos

Características de la
ácido graso sintasa
2. Biosíntesis de ácidos grasos
2. Biosíntesis de ácidos grasos
2. Biosíntesis de ácidos grasos

Semejanzas entre la proteína portadora de acilos (ACP) y el coenzima A

En el centro del complejo se encuentra la proteína portadora de acilos, cuyo brazo

oscilante de 4’-fosfopanteteína lleva grupos acilo covalentemente unidos de un
centro activo a otro.
2. Biosíntesis de ácidos grasos

Secuencia de reacciones
durante la síntesis de un
ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso

Complejo ácido graso sintasa

2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones durante la síntesis de un ácido graso
INICIO DE LA SEGUNDA VUELTA
• El grupo butirilo se encuentra sobre el grupo
Cys –SH de la β-cetoacil-ACP sintasa (KS), el
cual era portador inicialmente del grupo
acetilo.
• El grupo malonilo entrante se une al –SH de la
fosfopanteteína de ACP.
• La condensación tiene lugar cuando el grupo
butirilo se une a dos carbonos del malonil-ACP
con la pérdida de CO2.
• El producto de esta condensación es un grupo
acilo de 6C unido covalentemente al grupo –
SH de la fosfopanteteína.
• El grupo beta-cetoacilo prosigue con las
siguientes reacciones.
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Estequiometría del proceso

Acetil-CoA carboxilasa

Ácido graso sintasa

En eucariotas no fotosintéticos, coste adicional de ATP por el transporte de

Acetil-CoA de la mitocondria al citosol (2ATP/Acetil-CoA transportado)
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Localización subcelular del metabolismo lipídico
La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el compartimento del metabolismo lipídico en que se
puede obtener NADPH para la síntesis reductora, es decir donde [NADPH]/[NADP+] es alta.
Animales y levaduras  citosol Plantas superiores  cloroplastos
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Localización subcelular del metabolismo lipídico
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Elongación de ácidos grasos
El palmitato es el producto final del sistema de la ácido
graso sintasa en las células animales, y es el precursor
de otros ácidos grasos de cadena larga.

Tiene lugar por acción de los sistemas de alargamiento

de ácidos grasos presentes en:
 El retículo endoplasmático:
El sistema funciona de forma similar a la secuencia de
reacciones de la ácido graso sintasa, con la excepción
de que las enzimas están individualizadas y los
intermedios no están unidos a la ACP. Coenzima A es el Rosa, esenciales
transportador de acilos. Utiliza malonil-CoA, ácidos (no en mamíferos)
grasos C10-C16 saturados y C18 insaturados como
sustratos.
 La mitocondria:
El sistema emplea la inversión de la secuencia de las
reacciones de la β-oxidación, a excepción de la
sustitución de FADH2 por NADPH. Elonga ácidos grasos
de cadena corta.
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Síntesis de ácidos grasos insaturados
El palmitato y el estearato son los precursores de los dos
ácidos grasos monoinsaturados más abundantes en los
animales: Palmitoleato y Oleato.

Las células de mamífero contienen desaturasas que

catalizan la formación de dobles enlaces en el C9 de un
ácido graso, pero no en posiciones más alejadas del
grupo carboxilo.
Por ello, Linoleato y el α-linoleato son ácidos grasos
esenciales en la dieta a partir de vegetales.
Rosa, esenciales
(no en mamíferos)
Se realiza en el retículo endoplasmático de los tejidos
animales y en el cloroplasto de las plantas y en el citosol
de los microorganismos.
2. Biosíntesis de ácidos grasos
Síntesis de ácidos grasos insaturados
Las acil graso-CoA desaturasas son enzimas denominadas oxidasas de función mixta:
Dos sustratos NADH o NADPH y el ácido graso experimentan simultáneamente oxidaciones
de dos electrones.
• La ruta de flujo electrónico incluye un citocromo, una flavoproteína y la propia
desaturasa.
• En plantas la ferredoxina es el dador de electrones
3. Síntesis de icosanoides
Icosanoides:
• Hormonas paracrinas
• Derivados del ácido araquidónico, 20:4(Δ5,8,11,14)
Prostaglandinas: • Estimulan la inflamación
• Elevan la temperatura corporal
• Estimulan la contracción del músculo liso del útero
• Regulan el flujo sanguíneo a órganos específicos
• Controlan el transporte de iones
• Modulan la transmisión sináptica
• Inducen el sueño
Tromboxanos
• Formación de coágulos sanguíneos
• Reducción del flujo sanguíneo hacia el coágulo
Leucotrienos
• Participan en la reacción inflamatoria y alérgica
• Vasoconstricción
• broncoconstricción
• edema (pérdida de líquido de los vasos sanguíneos)
3. Síntesis de icosanoides

• En respuesta a estímulos hormonales la

fosfolipasa A2 ataca a los fosfolípidos de
membrana liberando araquidonato.

• Enzimas del RE liso convierten el

araquidonato en prostaglandinas

• Ciclooxigenasa, COX (=prostaglandina H2

sintasa), esta enzima presenta actividad
ciclooxigenasa y peroxidasa.

• PGH2 percusor de otras prostaglandinas y de

tromboxanos
3. Síntesis de icosanoides
3. Síntesis de icosanoides
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
Los mamíferos presentan dos
isoenzimas de la protaglandina H2
sintasa, la COX-1 (responsable de la
síntesis de PG que regulan la secreción
de mucina gástrica) y COX-2 (sintetiza
PG que intervienen en la inflamación,
dolor y fiebre)

Se puede aliviar el dolor inhibiendo a

COX-2.
Aspirina e ibuprofeno inhiben las dos
isoenzimas, la inhibición de COX-1
pueden tener efectos secundarios
(irritación de estomágo).

Aspirina inhibe la reacción acetilando

un residuo de serina en la enzima.
Ibuprofeno y naproxeno por la similitud
del sustrato o un intermedio.
3. Síntesis de icosanoides
3. Síntesis de icosanoides
En la síntesis de leucotrienos participan lipooxigenasas que catalizan la
incorporación de O2 al araquidonato.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.

Los ácidos grasos sintetizados o ingeridos por los organismos tienen

dos destinos:
 Incorporarse como triacilgliceroles (TAG) para almacenamiento de
energía metabólica (obesidad, formación de semillas).
 Incorporarse a los fosfolípidos de membrana.

Cuando la cantidad de glúcidos ingeridos excede la capacidad de

almacenamiento de glucógeno por el organismo, el exceso se convierte
en triacilgliceridos que se almacenan en el tejido adiposo.

La biosíntesis de TAG y de los glicerofosfolípidos comparten dos

precursores y un intermedio: glicerol-3-P, acil-CoA y fosfatidato.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.

El glicerol 3-P se puede formar de dos maneras:

• A partir de la dihidroxicetona fosfato generada
durante la glucólisis por la acción de la glicerol 3-P
deshidrogenasa.
• Hígado y riñón, mediante la glicerol quinasa.

Mediante Acil-CoA sintetasas (también

responsables de la activación de los ácidos
grasos para la beta-oxidación)
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.

Para formar Triacilglicéridos:

• Ácido fosfatídico (=Diacilglicerol 3-P) es
hidrolizado por la ácido fosfatídico fosfatasa,
dando 1,2-Diacilglicerol.
• Seguidamente se convierte en triacilglicerol
por la transesterificacion con un tercer acil
graso-CoA por la acción de la acil transferasa

Para formar glicerofosfolípidos:

• Adición de un grupo cabeza hidrofílico del
fosfolípido al ácido fosfatídico mediante un
enlace fosfodiéster.
• Puede seguir dos estrategias
• En eucariotas, tiene lugar en la superficie del
RE y en la membrana mitocondrial interna.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
GLICEROFOSFOLÍPIDOS

El grupo de cabeza de los

glicerofosfolípidos está unido
mediante un enlace fosfodiester,
en el que cada uno de los
hidroxilos alcohólicos (uno de la
cabeza polar y otro en el C-3 del
glicerol) forman un éster con el
ácido fosfórico.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Dos estrategias para unir los grupos de cabeza de los fosfolípidos.
Uno de los hidroxilos es activado mediante la unión de citidina difosfato (CDP)
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos
GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Síntesis de fosofolípidos en E. coli
Emplea la primera estrategia: el diacilglicerol
se activa por condensación del ácido fosfático
con CTP formando CDP-diacilglicerol con
eliminación de pirofosfato.
El desplazamiento de CMP mediante el ataque
nucleofílico del grupo hidroxilo de la serina o
del hidroxilo del C-1 del glicerol 3-P , da lugar
a fosfatidilserina o fosfatidilglicerol 3-P
respectivamente.
Fosfatidilglicerol 3-P, se elimina un fosfato (PG
3-P fosfatasa) dando lugar a fosfatidilglicerol.
Fosfatidilglicerol precursor de la cardiolipina
Fosfatidilserina precursor de la
fosfatidiletanolamina.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Eucariotas
Primera estrategia: fosfatidilglicerol, cardiolipina y fosfatidilinositoles.
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.

GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Eucariotas (levaduras):
• Síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina a
partir de fosfatidilserina.
• Fosfatidilserina en levaduras igual que en bacterias
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
GLICEROFOSFOLÍPIDOS
En mamíferos la fosfatidilserina no se sintetiza a partir del CDP-diacilglicerol sino que
proviene de la fosfatidilcolina o de la fosfatidiletanolamina.
Fosfatidilserina en mamíferos:
Reacciones de intercambio del grupo de cabeza (retículo endoplasmático)
4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Mamíferos:

• Estrategia 2 para la síntesis de fosfatidilcolina:

fosforilación y activación del grupo cabeza
seguido de una condensación con
diacilglicerol.

• Igual para la síntesis de fosfatidiletanolamina

4. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos.
RESUMEN DE LA RUTAS DE SÍNTESIS DE LOS
PRINCIPALES GLICEROFOSFOLÍPIDOS

Las rutas varían según los organismos.

Las rutas utilizadas por los mamíferos
(amarillo) y levaduras y bacterias (rosa).
En los mamíferos la fosfatidietanolamina
y la fosfatidilcolina se sintetizan
mediante una ruta que emplea diacil
glicerol y CDP-derivado del grupo
cabeza adecuado.
La síntesis de fosfatidiletanolamina a
fosfatidilcolina solo ocurre en el hígado.
5. Síntesis de esfingolípidos.

La biosintesis de Esfingolipidos tiene lugar en 4 fases:

1. Sintesis de la amina de 18 C esfinganina a partir de palmitoil-CoA y serina.
2. Unión de un ác. graso en el enlace amida para formar N-acilesfinganina
3. Desaturación de la porción de esfinganina para formar N-acilesfingosina (ceramida)
4. Unión de un grupo cabeza para producir un esfingolipido tal como un cerebrósido o
esfingomielina.

Tienen como precursores Serina y Palmitoil-CoA.

La Ceramida es el intermediario común para la sintesis de esfingomielina
(fosfoesfingolípidos) y cerebrosidos (glucoesfingolípidos).
5. Síntesis de esfingolípidos.
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
• El colesterol es un importante componente de las membranas celulares y un precursor
de esteroides biológicamente importantes y de ácidos biliares.

• Aunque la estructura de este compuesto de 27C sugiere una ruta biosintética compleja,
todos sus átomos de C provienen de un único precursor: Acetato.

• Las unidades de isopreno, que son los intermediarios esenciales de la via desde el
acetato hasta el colesterol, son precursores de muchos otros lípidos naturales mediante
mecanismos de polimerización similares.
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
Se sintetiza en el citosol a partir de acetil-CoA a través
de “isopreno activo”, el pirofosfato de isopentinilo. 3 reacciones

La síntesis consiste en las siguientes 4 etapas:

1. Síntesis del mevalonato a partir de acetato:
Condensación de tres moléculas de acetil-CoA (2C) 4 reacciones
para formar mevalonato (6C)

2. Conversión de mevalonato en isopreno activo:

isopentenil pirofosfato (5C)

3. Condensación de seis unidades de isopreno

activadas para formar escualeno (30C)

4. Ciclación del escualeno y transformación

(oxidaciones, eliminación o migración de grupos
metilo) en colesterol.
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
1. Síntesis de mevalonato a partir de acetato

• 2 Acetil-CoA se condensan formando

Acetoacetil-CoA (catalizado por la tiolasa) que a
su vez se condensan con otra molecula de Acetil-
CoA para dar lugar a HMG-CoA (6C) (catalizado
por la HMG-CoA sintasa) (similar a cuerpos
cetónicos)

• HMG-CoA se reduce a mevalonato por la HMG-

CoA reductasa (principal punto de regulación de
la sínteisis de colesterol)
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides

2. Conversión de mevalonato en isopreno activo:

isopentenil pirofosfato (5C)

• Se transfieren 3 fosfatos del ATP al mevalonato

• En el siguiente paso se elimina un fosfato y el

grupo carboxilo generando un doble enlace en el
producto de 5C: Isopentenil pirofosfato.

• Mediante isomerización del Isopentenil

pirofosfato se obtiene dimetilalil pirofosfato.
 6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
3. Condensación de seis unidades de isopreno activadas para formar escualeno (30C)
• Isopentil pirofosfato y dimetilalil
pirofosfato sufren una
condensación cabeza-cola en la que
se desplaza un pirofosfato y se
forma genaril pirofosfato (10C)

• Genaril pirofosfato sufre otra

condensación cabeza-cola con
isopentil pirofosfato dando lugar al
farnesil pirofosfato (15C).

• Finalmente, dos moléculas de

farnesil pirofosfato se unen cabeza-
cabeza eliminando los dos grupos
pirofosfato y formándose el 15C
escualeno (3C). Escualeno sintasa

30C
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
4. Ciclación del escualeno y formación de colesterol.
En la membrana del retículo endoplasmático
Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo
de 4 anillos.
• Por la acción de la Escualeno
monooxigenasa se añade un
O2 al extremo de la cadena
del escualeno, formándose
un epóxido. Y el NADPH
reduce el otro átomo de
Oxígeno a H2O.
• El escualeno 2,3-epóxido se
cicla dando lugar a un núcleo
esteroideo (Ciclasa),
formando el lanosterol.
• El lanosterol tras 20
reacciones da lugar al
colesterol.
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
DESTINOS DEL COLESTEROL
La mayor parte del colesterol se sintetiza en el hígado.

 Los ácidos biliares y sus sales son derivados del colesterol que se sintetizan en el
hígado y se almacenan en la vesícula biliar. Es la principal vía de degradación del
colesterol.

 Los esteres de colesterol se forman en el hígado y se transportan en lipoproteínas

a otros tejidos o se almacenan en el hígado

 En todos los tejidos en crecimiento se precisa colesterol para la síntesis de

membranas

 Algunos órganos (p. ej. glándula suprarrenal y gónadas) necesitan colesterol para
la producción de hormonas esteroideas

 El colesterol es también precursor de la vitamina D

6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
DESTINOS DEL COLESTEROL
• Los ésteres de colesterol se forman en el hígado mediante la acción de la acil-CoA-
colesterol acil transferasa (ACAT). Este enzima cataliza la transferencia de un ácido graso
del coenzima A al grupo hidroxilo del colesterol, convirtiendo el colesterol en una forma
más hidrofóbica

• Los esteres de colesterol se transportan mediante

lipoproteínas plasmáticas a otros tejidos que emplean
colesterol o bien se almacenan en el hígado.
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
DESTINOS DEL COLESTEROL

Los ésteres de colesterol

entran en las células por
endocitosis facilitada
por receptor
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
DESTINOS DEL COLESTEROL
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
6. Síntesis de Colesterol, esteroides e isoprenoides
DESTINOS DEL COLESTEROL
Además de su papel como intermediario
en la síntesis de colesterol, el isopentil
pirofosfato es el precursor de un
conjunto muy grande de biomoléculas
con diferentes funciones biológicas.

En conjunto todas estas moléculas se

denominan isoprenoides.