Colangitis Esclerosante

Primaria.
Un nuevo Horizonte 19

Souk Leng Hung

Roberto V. León B.
Definición
La colangitis esclerosante primaria (CEP), es una afección hepática colestática crónica y progresiva, caracterizada por
inflamación y fibrosis de los ductos biliares intra y extrahepáticos que conduce a la estenosis segmentaria u obliteración
de los mismos, lo cual puede resultar en el desarrollo de cirrosis y falla hepática. (1, 2, 3).

Historia sias iniciales revelan daño parenquimatoso hepático leve

(estadio I-II), es del 75% a los 7 años.
La primera descripción de la CEP se adjudica a Delbet (4) La sobrevida en pacientes sintomáticos es en promedio 7
en el año 1924, cuando durante laparotomías evidenció en- años, presentando un 41% de los mismos falla hepática,
grosamiento de las paredes de los ductos biliares de ma- colangiocarcinoma o necesidad de trasplante a los 6,25
nera difusa asociada a fibrosis y estenosis de los mismos. años de seguimiento. (1).
Los colangiogramas intraoperatorios de estos pacientes re- Diversos índices pronósticos se han propuesto para pre-
velaban irregularidades y estrecheces del árbol biliar intra decir la evolución de esta enfermedad, siendo los más co-
y extra-hepático. nocidos los desarrollados en la Mayo Clinic y en el King´s
Desde finales de los años 70 hasta la actualidad, la intro- College Hospital, los cuales utilizan en su modelo mate-
ducción de diferentes modalidades de colangiografía, tales mático diversas variables, determinándose así una cate-
como la retrógrada endoscópica (CPRE), transparietohe- gorización en 3 grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto,
pática (CTPH) y por resonancia magnética (CRM), han con porcentajes de sobrevida a los 8 años de 80%, 50% y
permitido una adecuada visualización del árbol biliar de 10% respectivamente (1). En la Tabla 19.1 se especifican
manera no quirúrgica (2, 5). las variables consideradas en cada uno de estos modelos
predictivos.
El trasplante hepático ortotópico, mejora significativamen-
Epidemiología e Historia Natural
te la sobrevida de estos pacientes (1), siendo la misma de
84%, 84,5%, 83,4%, 68,9% a los años 1, 3, 5 y 10 respecti-
En países occidentales la incidencia de CEP se estima en
vamente. De la misma manera, la sobrevida del injerto fue
6 a 8 casos por 100.000 habitantes (6,7). Igualmente, estu-
de 80,8%, 79,8%, 72%, 75%, 55,3% respectivamente, lo
dios recientes han demostrado un incremento en el número
cual es comparable a lo observado en pacientes trasplanta-
de nuevos casos de esta enfermedad8
dos por otras causas.
Las primeras manifestaciones de esta entidad aparecen en-
La CEP recurrente y el rechazo crónico fueron las causas
tre la 3ra y 4ta década de la vida, con un claro predominio
principales de pérdida de injerto hepático (1) con la consi-
del sexo masculino en una proporción de 3 a 1.
guiente necesidad de re-trasplante. (10).
Existe una fuerte asociación entre CEP y enfermedad in-
flamatoria intestinal idiopática (EIII), especialmente con
rectocolitis ulcerosa, hasta el punto que cerca del 80% de Etiopatogenia
los pacientes con CEP son portadores de EIII, y a la inver-
sa, entre 4 al 7.5% de los afectados con rectocolitis ulce- Se han propuesto varios mecanismos para explicar la pa-
rosa tendrán CEP, principalmente aquellos con pancolitis togenia de la CEP, hasta la fecha es pobremente compren-
(9). En la enfermedad de Crohn, es menor la asociación y dida. Mecanismos tanto de tipo inmunológico como no
sólo los que tienen afectación del colón tienen riesgo de inmunológicos pudieran explicar la aparición de la enfer-
desarrollar CEP. (2). medad en individuos genéticamente predispuestos.
La asociación entre CEP y EIII es universal, así la presen-
cia de colitis ulcerativa en pacientes portadores de CEP en Predisposición genética
USA, Inglaterra, Suecia, Noruega es del 71%, 81%, 91% y Este concepto se apoya tanto en la descripción de ocurren-
100% respectivamente. (1). cia familiar de esta enfermedad al igual que asociación
A nivel de la Consulta de Hepatología del Hospital “Dr. de la misma con diferentes haplotipos HLA, estando los
Domingo Luciani” IVSS (Caracas, Venezuela) esta enti- DRw52a, HLA DR2 y HLA DR4, asociados a mayor sus-
dad resulta extremadamente infrecuente (5 de 3.500 pa- ceptibilidad y severidad de CEP. (11,12,13).
cientes registrados). Recientemente se ha descrito que polimorfismos de genes
Más del 40% de los pacientes asintomáticos desarrollarán no pertenecientes al complejo mayor de histocompatibili-
síntomas con eventual deterioro progresivo de la función dad (MHC) pueden asociarse a esta enfermedad, por ejem-
hepática al cabo de aproximadamente 7 años del diagnósti- plo a nivel del gen responsable de la codificación del factor
co inicial. (1). La sobrevida de estos pacientes, cuyas biop- de necrosis tumoral alfa (TNF-α). (14).
358 Souk Leng Hung; Roberto V. León B.

Tabla 19.1. Variables usadas en los modelos predictivos de CEP

King`s-
Mayo Multicéntrico Noruego Mayo (nuevo) Sueco
Cambridge
Edad Edad Edad Edad Edad Edad
Histología Histología Histología Bilirrubina Bilirrubina Bilirrubina
Bilirrubina Hepatomegalia Bilirrubina - Albúmina Histología
Hemoglobina Esplenomegalia Esplenomegalia - AST -
Enfermedad
Fosfatasa Sangrado
inflamatoria - - -
alcalina variceal
intestinal

Factores inmunológicos susceptible precipita la aparición de una cascada de reac-

Varias alteraciones en los mecanismos de inmunidad celu- ciones inmunes incluida la de autoantígenos. (16). Final-
lar y humoral han sido descritas en pacientes con CEP, lo mente esta cascada de reacciones inmunes producen los
que sugiere que variados mecanismos mediados por el sis- cambios morfológicos típicos de la CEP (16).
tema inmune juegan un papel importante en la patogenia La instilación artificial de bacterias en el intestino delga-
de esta afección. do de ratas produjo un patrón de daño hepático similar al
Se ha descrito disminución en el número de células T cir- observado en humanos con CEP. (16). Igualmente la insti-
culantes, infiltrados de células T a nivel hepático, niveles lación de bacterias en el recto de las ratas indujo colitis y
elevados de complejos inmunes y mayor activación del posterior desarrollo de colangitis de pequeños ductos, pero
complemento, pero las mismas no han sido directamente no se observó estenosis biliar extrahepática. (16).
relacionadas a la patogénesis de la CEP.
La presencia de anticuerpos contra el citoplasma de neu- Manifestaciones Clínicas
trófilos (ANCA) se describe en cerca del 85% de los afecta-
dos, pero no pareciera jugar un rol en la patogénesis. (15). La Tabla 19.3 destaca las diferentes formas de presenta-
Otros autoanticuerpos se han descrito, más su rol en la ción de la enfermedad
patogenia de esta entidad permanece por ser establecido.
(Tabla 19.2).
Tabla 19.3. Presentación clínica de la CEP (18)
Papel de bacterias y toxinas
La coexistencia de colitis inflamatoria en el 75% de pa- Síntomas Frecuencia
cientes con CEP en el Norte de Europa, sugiere que la eta-
Ictericia 30% - 72%
pa inicial en el desarrollo de esta entidad, es el paso de
las bacterias desde un intestino inflamado, el cual exhibe Prurito 28% - 69%
una mayor permeabilidad hacia la circulación portal (16). Dolor abdominal 24% - 72%
Adicionalmente, la respuesta inmune anormal a estos antí- Pérdida de peso 29% - 79%
genos bacterianos en un hospedero inmunogenéticamente
Fatiga 65%
Fiebre-colangitis 13% - 45%
Tabla 19.2. Prevalencia de Autoanticuerpos en CBP (16,17). Asintomático 7% - 44%

• Anticuerpo antinuclear (ANA): 7-77% Usualmente los pacientes sintomáticos tienen enfermedad
• Anticuerpo anti-músculo liso (ASMA): 13-20% hepática avanzada. (19).
• Anticuerpo anti-célula endotelial (AECA): 35% Hasta un 44% de los pacientes pueden encontrarse asinto-
• Anticuerpo anti-cardiolipina: 4-66% máticos al momento del diagnóstico inicial, pero eventual-
• Anticuerpo anti- tiroperoxidasa: 7-16% mente síntomas como prurito, ictericia, dolor abdominal y
• Anticuerpo anti-tiroglobulina: 4% fatiga aparecerán en el curso de la enfermedad.
• Factor Reumatoide: 15% El estasis biliar que característicamente presentan estos
• Anticuerpo anti-mitocondrial (AMA) <10%. pacientes los predisponen a episodios repetidos de colan-
• Anticuerpo contra el citoplasma de neutrófilos gitis bacteriana y al desarrollo de cálculos biliares pigmen-
(pANCA): 33-88% tados. (20).
Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
 Colangitis Esclerosante Primaria. Un nuevo Horizonte 359

La baja disponibilidad de ácidos biliares a nivel del intes- gamaglobulinemia y presencia de autoanticuerpos puede
tino delgado puede llevar a la aparición de esteatorrea y ser vista como ya se describió previamente.
malabsorción de vitaminas liposolubles como A, D, E y K
con las subsiguientes consecuencias como disminución de Imagenología: existe disponibilidad de modalidades no
la densidad mineral ósea por debajo de los umbrales para invasivas e invasivas.
fractura (vitamina D) o coagulopatía con prolongación del
tiempo de protrombina (vitamina K). Imagenología invasiva: la colangiografía retrógrada
El estasis biliar crónico puede llevar a la aparición de ci- endoscópica (CPRE) es considerada el método de elec-
rrosis biliar secundaria con el subsiguiente desarrollo de ción para establecer el diagnóstico de CEP. Los rasgos
complicaciones tanto debidas a insuficiencia hepatocelular típicos incluyen estrecheces y dilataciones multifocales
(desnutrición, ginecomastia, hipogonadismo, hipoalbumi- que pueden dar la apariencia de “rosario”. Por lo gene-
nemia, coagulopatía) como a hipertensión portal (sangrado ral estos cambios afectan las vías biliares intra y extra-
por várices esófago-gástricas o gastropatía portal hiperten- hepáticas (Fotos 19.1-19.5).
siva, ascitis, encefalopatía hepática, hiperesplenismo, etc.).
Los pacientes afectados por CEP son más susceptibles al Imagenología no invasiva: la resonancia magnética
desarrollo de Colangiocarcinoma. (8). Bergquist y cola- nuclear con efecto colangiográfico ha mostrado recien-
boradores, (21) mostraron que la incidencia de carcinoma temente en diferentes estudios su utilidad en el diag-
hepatobiliar es de 1.5% por año en estos pacientes. Se han nóstico y seguimiento de pacientes con CEP. Angulo
planteado diferentes factores de riesgo para el desarrollo y colaboradores, reportan una exactitud diagnóstica
de esta neoplasia en pacientes con CEP, más ninguna de mayor del 90% en el diagnóstico de CEP, (22) e incluso
estas asociaciones han sido confirmadas. sugieren que puede ser superior que la CPRE en la valo-
El despistaje de colangiocarcinoma en el contexto de CEP ración de las vías biliares intrahepáticas. (Foto 19.6).
es difícil. Se ha utilizado a tal fin la determinación de mar- La colangiografía realizada a través de tomografía
cadores tumorales (CEA y CA 19-9), citología por cepi- computada tiene una sensibilidad del 94% para el diag-
llado durante colangiografía endoscópica, TAC y RMN, nóstico de CEP. (23)
aunque no existen a la fecha, guías claras acerca de ¿Cómo En un estudio preliminar en el cual se compararon am-
deben ser utilizadas? bos métodos, se sugiere una superioridad de la colangio-
Otras neoplasias como carcinoma hepatocelular y pancreá- grafía por TAC en cuanto a sensibilidad, (23) ofreciendo
tico han sido descritas con mayor frecuencia en pacientes adicionalmente información dinámica de la excreción del
con CEP y deben ser adecuadamente despistadas. (8). medio de contraste desde árbol biliar hacia el duodeno y
por ende un signo de la permeabilidad del árbol biliar.
Diagnóstico Ambos métodos, a diferencia de la CPRE permiten ob-
tener información morfológica del hígado, bazo y pre-
El diagnóstico de la CEP ha evolucionado con el transcurrir sencia de ascitis, lo cual permite valorar adicionalmen-
del tiempo, originalmente el mismo se basaba en el hallaz- te la presencia de hipertensión portal.
go palpatorio durante laparotomía de un ducto biliar común
fibrótico con la exclusión de cáncer biliar por biopsia. (5). Hallazgos histológicos: la biopsia hepática en esta enfer-
La aparición de métodos avanzados de imagenología del medad se practica fundamentalmente con fines de estadia-
árbol biliar ha permitido incluir casos con afectación del je, mas no es útil para realizar el diagnóstico.
árbol biliar intrahepático. En la actualidad el diagnóstico Ludwig et. Al., describieron diferentes estadios histológi-
de esta entidad se basa en la integración de hallazgos clí- cos de esta enfermedad. (24).
nicos, de laboratorio, imagenológicos e histológicos y la El estadio I se caracteriza por inflamación confinada al es-
exclusión de otras causas de colangitis esclerosante. pacio porta.
El estadio II compromete el área periportal.
Laboratorio: típicamente estos pacientes se presentan con En el estadio III ocurre fibrosis septal o necrosis en puente.
pruebas hepáticas que siguen un patrón colestático, es decir El estadio IV es compatible con cirrosis biliar.
con niveles de fosfatasa alcalina sérica de 3 a 4 veces por El hallazgo histológico característico de la CEP es la fi-
encima de su valor normal, con transaminasas solamente brosis en “piel de cebolla”, aunque sólo es vista en el 10%
elevadas de forma discreta. La aparición de hiperbilirru- de los casos. Excepcionalmente hay pacientes que mues-
binemia sugiere enfermedad avanzada o complicaciones tran estos cambios histológicos en ausencia de hallazgos
como estrecheces dominantes de la vía biliar, colangiocar- colangiográficos típicos, entidad conocida como CEP de
cinoma, cálculos biliares o colangitis bacteriana. La hiper- ductos pequeños. (8).
Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
360 Souk Leng Hung; Roberto V. León B.

Exclusión de otras causas de colangitis esclerosante: manejo de otras complicaciones de la CEP relacionadas a
diversas patologías pueden ocasionar un cuadro clínico e la aparición de hipertensión portal e insuficiencia hepática
imagenológico similar al de CEP, a saber: colangiopatía escapan al objetivo de esta revisión.
asociada al SIDA, neoplasia de conductos biliares (a me- Las resinas de intercambio iónico, tales como colestira-
nos que el diagnóstico de EII se haya establecido previa- mina a dosis de 1 gr cada 8 horas por vía oral o colestipol
mente), trauma o cirugía biliar, coledocolitiasis, anorma- son efectivas en el control del prurito. Ambas drogas deben
lidades congénitas del árbol biliar, colangitis esclerosante ser usadas 2 a 3 horas antes o después de la toma de otros
cáustica, estenosis isquémica de los conductos biliares y medicamentos, a fin de impedir la no absorción de los mis-
estenosis de conductos biliares relacionada con la infusión mos a nivel intestinal.
intraarterial de fluoxuridina. Las drogas inductoras de las enzimas hepáticas, como
rifampicina (10 mg/Kg/día) o fenobarbital (60 a 100 mg
Tratamiento por VO al acostarse) pueden emplearse en caso de no res-
puesta a colestiramina o colestipol.
El tratamiento de esta entidad debe ser enfocado de mane- Los antagonistas de los receptores opioides como el na-
ra integral y comprende medidas de tipo médico, endoscó- loxone se administran por vía parenteral, en caso de exa-
pico, quirúrgico y eventualmente transplante hepático. cerbación severa del prurito y/o previo a la administración
de antagonistas opioides por vía oral. Otras drogas del
Manejo médico mismo grupo, disponibles para administración por vía oral
Incluye tanto el uso de drogas que actúan sobre el proceso incluyen el nalfeneme y naltreoxone.
patológico y medidas tendientes al manejo de la colestasis La plasmaféresis puede ser empleada en casos refractarios
crónica, insuficiencia hepática e hipertensión portal. de prurito, y se utiliza con cierta frecuencia en pacientes
Múltiples drogas han sido utilizadas en el tratamiento de en espera de trasplante hepático por prurito intratable. Más
la CEP, con la intención de evitar la progresión de la enfer- recientemente, el uso de aparatos de asistencia hepática ex-
medad, desafortunadamente ninguna de ellas ha probado tracorpórea como el MARS (“molecular absorbent recir-
alterar el curso de la enfermedad en forma significativa. culating system”) ha demostrado ser útiles en el manejo de
El Ácido ursodeoxicólico (UDCA), tiene variados efec- prurito intratable. (30).
tos beneficiosos en los desórdenes colestáticos, principal- Manejo endoscópico: se han efectuado varios intentos en
mente a través de su acción citoprotectora que se efectúa tratar de cambiar el curso progresivo de la CEP a través de
mediante la inhibición de la citólisis y apoptosis inducida métodos endoscópicos, los cuales incluyen esfinterotomía
por ácidos biliares. Igualmente tiene propiedades antioxi- endoscópica, lavado nasobiliar, colocación de “stents” y
dantes e inmunomoduladoras (8). dilatación con balón.
El UDCA es la droga que ha sido más extensamente valo- La terapia endoscópica está indicada en pacientes con es-
rada en esta enfermedad. Lindor y colaboradores (25) rea- trecheces dominantes del árbol biliar extrahepático. El la-
lizaron un estudio controlado con placebo, utilizando dosis vado biliar con esteroides ha sido intentado, no demostran-
de UDCA de 13 a 15 mg/Kg/día, demostrándose marcada do beneficios (31). Varios reportes han demostrado efectos
mejoría bioquímica, aunque no fueron capaces de docu- beneficiosos de la dilatación con balón o colocación de
mentar beneficio clínico en cuanto al tiempo de evolución “stents” temporales, sobre variables clínicas, bioquímicas
hacia la falla de tratamiento o mejoría histológica. y colangiográficas. (8, 31, 32).
Ensayos más recientes, en los cuales se usó el UDCA a Algunos reportes sugieren que la supervivencia de estos pa-
dosis elevadas (20 a 30 mg/Kg/día) por períodos de 1 a 2 cientes está positivamente influenciada cuando las estenosis
años (26, 27), han demostrado no solamente mejoría bio- biliares dominantes son tratadas endoscópicamente. (33, 34).
química, sino además beneficios significativos en cuanto a La intervención endoscópica es preferida sobre el drenaje
histología, hallazgos colangiográficos y sobrevida. biliar percutáneo, debido a una mayor facilidad técnica en
Finalmente, estudios recientes han demostrado que el UDCA su realización y seguridad.
reduce el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal en pacien- La terapia endoscópica de esta enfermedad no está exenta de
tes portadores de rectocolitis ulcerosa y CEP. (28, 29). eventos adversos, como colangitis post-procedimiento, de-
Dada la base inmunológica de esta enfermedad, diferentes terioro en la colestasis, taponamiento del “stent” con subsi-
estudios han valorado el uso de drogas inmunosupresoras. guiente colangitis y perforación de ductos biliares debido a
La Tabla 19.4 brinda detalles al respecto. una mayor debilidad de la pared de los mismos o el uso de
El prurito, es probablemente el síntoma más incapacitante guías endoscópicas rígidas. En gran medida, el uso de anti-
de la enfermedad, disponiéndose actualmente de diferen- bióticos previos y posteriores a los procedimientos endoscópi-
tes fármacos y otras medidas para el control del mismo. El cos minimiza la posibilidad de complicaciones infecciosas.
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 Colangitis Esclerosante Primaria. Un nuevo Horizonte 361

Tabla 19.4. Drogas evaluadas en estudios piloto en el tratamiento de la CEP

Droga Nº pacientes Beneficio terapéutico Autor

Tacrolimus 10 Bioquímico Van Thiel et al, 1995
Nicotina 8 Ninguno Angulo et al, 1999
Cladibrine 4 Histológico Duchini et al, 2000
Pentoxifilina 20 Ninguno Bharucha et al, 2000
Budesonida 21 Bioquímico Angulo et al, 2000
Pirfenidone 24 Ninguno Angulo et al, 2000
Prednisona + colchicina 12 Ninguno Lindor et al, 1991
UDCA + metotrexate 19 Ninguno Lindor et al, 1996
UDCA + prednisolona + azatioprina 15 Bioquímico + histológico Schramm et al, 1999

La (Foto 19.6 A-D) ilustra en secuencia el procedimiento En pacientes con CEP, el transplante hepático se practi-
endoscópico de dilatación con balón de estenosis dominan- ca por razones relacionadas a un inadecuado control de
te en paciente portador de CEP. la enfermedad o por aparición de complicaciones severas
Manejo quirúrgico: la resección quirúrgica de las estreche- relacionadas a hipertensión portal o insuficiencia hepática
ces biliares dominantes con posterior hepático-yeyunosto- terminal. (5).
mía o colédoco-yeyunostomía ha sido promovida en algu- La presencia de colangiocarcinoma (CC) en pacientes con
nos centros. En un estudio, Ahrendt (35), demostró que la CEP afecta de manera importante la evolución post TxH.
supervivencia a 5 años libre de transplante, era mayor en Puntajes mayores de 4.4 en el modelo de la Mayo Clinic
aquellos pacientes no cirróticos tratados con resección bi- se asocian a mayor incidencia de CC, motivo por el cual
liar, comparada con una población similar tratada por vía pacientes en esta situación deberían ser transplantados de
endoscópica. manera más expedita (36).
El tratamiento endoscópico actualmente es preferido so- La CEP recurrente post trasplante se presenta en un 4% de
bre el quirúrgico debido a los avances técnicos logrados los pacientes por año. El colon intacto y el sexo masculino
en el primero y adicionalmente por el efecto de cirugías parecen asociarse con mayor riesgo de recurrencia (8).
previas sobre el árbol biliar en caso de necesidad posterior Aparentemente un mayor riesgo de cáncer colorrectal
de transplante hepático. post-trasplante ha sido propuesto, pero aún está por de-
La derivación biliodigestiva es útil en pacientes con CEP mostrarse. (8).
sin cirrosis, no candidatos para trasplante, con una esteno-
sis dominante extrahepática no solucionable con técnicas
endoscópicas o percutánea. (5).

Trasplante hepático (TxH)

El trasplante, constituye la única modalidad terapéutica en
CEP que ha demostrado incidir positivamente en la pro-
gresión de la enfermedad, mejorando sustancialmente la
calidad de vida y la sobrevida. (8).

Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias

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Foto 19.1. Foto 19.3.

Foto 19.2. Ver texto Foto 19.4. Ver texto

Foto 19.5. Ver texto

Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
 Colangitis Esclerosante Primaria. Un nuevo Horizonte 363

Foto 19.6 A-D. Secuencia de imágenes en procedimiento endoscópico de dilatación con balón de estenosis dominante en paciente portador de CEP.

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Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias