Curso de fisiopatología

ALTERACIONES CONGENITAS

Dra Bertha Gallardo Jugo

Servicio de Genética
INSN
Hay cerca de 23 genes
HERENCIAS MENDELIANAS
ALTERACIONES GENICAS

• -AUTOSOMICAS DOMINANTE
• - AUTOSOMICAS RECESIVAS
• -LIGADAS AL X DOMINANTE
• - LIGADAS AL X RECESIVOS
 ALTERACIONES GÉNICAS

AUTOSÓMICAS DOMINANTES

50%
AFECCIONES DOMINANTES

NEUROFIBROMATOSIS 1 ACONDROPLASIA
Neurofibromina 17q11.2

MARFAN
 PATRÓN DE HERENCIA AD

-Se manifiestan en los genes de estructura

-50% de los hijos heredan el gen mutado
--Aparece en ambos sexos
-Patrón de trasmisión vertical
- Un progenitor afectado casi siempre
-Persona no afectada no trasmite el rasgo
RIESGO 50%

PADRE MADRE NORMAL

AFECTADO

HIJOS AFECTADOS HIJOS SANOS

CUADRADO DE PUNNETT PARA COMBINACIONES
DE GAMETOS HETEROCIGOTOS EN CASO DE
HERENCIA AD
M U J E R
G A M E T O S
H G A a
O A a Aa aa
M M
B E
R T a Aa aa
E O
S
Probabilidad de transmisión del rasgo es del 50%
HERENCIA DOMINANTE
CARACTERÍSTICAS
PLEIOTROPÍA
-Manifestaciones en los diferentes órganos
y sistemas
-Esclerosis tuberosa, por ejemplo :
-angiofibromas faciales ( mal
llamadas adenomas sebáceas)
-fibromas subungueales
-rabdomioma cardiaca
 PENETRANCIA
Porcentaje de individuos que expresan determinado
rasgo fenotípico teniendo todos el mismo genotipo
Puede ser COMPLETA o INCOMPLETA

Penetrancia incompleta de 60%

 EXPRESIVIDAD VARIABLE
Manifestación variable del rasgo en diferentes personas con
mismo trastorno AD

Enfermedad
renal poliquística
 MUTACIONES DE NOVO
Aparecen en individuos sin historia familiar previa,
se trasmiten a descendientes,
son resultado de error ocurrido durante trasmisión del gen

-El gen del FGFR3

-90% de afectados tienen padres sanos

-La mayoría de las cromosomas con

mutación son de los hombres añosos

-Se originan durante mitosis que preceden

a meiosis en espermatogénesis.

Acondroplasia
ALTERACIONES RECESIVAS

Consanguinidad
Cada persona porta entre uno a dos genes causantes de
alteraciones recesivas perjudiciales .

RIESGO 25%
 PATRON DE HERENCIA AR

-Se expresa en personas homocigotas para alelo

recesivo
-Padres normales
-Riesgo de recurrencias (25%).
-Patrón de trasmisión horizontal
-Errores congénitos del metabolismo (enzimas)
-Ambos sexos se afectan
-La probabilidad es más alta en matrimonios
consanguineos.
_
Riesgo de recurrencia el 25%

HIJO SANO HIJOS PORTADORES HIJO AFECTADO

CUADRADO DE PUNNETT PARA COMBINACIONES
DE GAMETOS HETEROCIGOTOS EN CASO DE
HERENCIA AR
M U J E R
G A M E T O S
H G A a
O A A AA Aa
M M
B E
R T a Aa aa
E O
S
Probabilidad de tener hijo afectado es de 25%
MUCOPOLISACARIDOSIS

4p16.1

1/25-100,000 RN variable
 HERENCIA LIGADA A X

• Cuando el locus de un gen

determinado se localiza en el
cromosoma X.
• Varón es hemicigoto.
• Genes ligados a X nunca son
transmitidos del padre al hijo.
P M
INACTIVACION DEL X

50% 50%
SINDROME TURNER 1/1500 45,X

DAX 1
PSEUDO AUTOSOMAS
PAR 1 PAR 1

• Algunos genes
escapan de la
inactivación
• 43 de los 609 genes
ligados al X escapan
de la inactivación la
mayoría en el Xp
• Algunos genes que
escapan de la
inactivación son la
región
Pseudoautosoma
(PAR)t
PAR 2 PAR 2
50% 50%
SINDROME TURNER X 0
PAR 1 PAR 1

DAX 1

1/1500 PAR 2 PAR 2

50% 50%
SINDROME DE KLINEFELTER
PAR 1 PAR 1

DAX 1 DAX 1

1/1000 RN PAR 2 PAR 2

50% 50%
DESVIACIÓN INACTIVACION DEL X
PAR 1 PAR 1

MUTACIÓN

PAR 2 PAR 2
20% 80%
ALTERACIONES LIGADAS AL X

• Inactivación
• 40% de los RM ligado al X
• 0.5/1000 nacidos
RECESIVAS LIGADAS AL X
 HERENCIA LIGADA AL SEXO
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Familia de los zares Romanov

adquirió los genes de hemofilia a
través del parentesco con la
familia real de Inglaterra
AUTOSOMICA RECESIVA LIGADAS AL X

• Las mujeres son portadoras y

trasmiten la enfermedad a sus hijos
varones.
• La descendencia del varón afectado
hace a todas sus hijas portadoras y
sus hijos son sanos ( reciben el
cromosoma Y de su padre)
Ligado a X recesivo
LIGADO A X RECESIVO

PADRE CON GENOTIPO

ALTERADO
MADRE XA Y
CON
GENOT X XXA XY
IPO
NORM
AL X XXA XY

Todas las hijas portadoras, todos los hijos

normales
 LIGADO A X RECESIVO

GENOTIPO PATERNO
NORMAL
MADRE X Y
PORTA
DORA XA X AX X AY

X XX XY

Mitad de los hijos varones afectado, mitad de

mujeres portadoras
 Xq27

1/10,000

HEMOFILIA
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIN
1/3000 - 1/3500
LIGADAS AL X DOMINANTE
Ligado a X dominante

•Hijos de madre afectadas y

padre normal: ½ hijos varones
afectados y ½ de hijas
afectadas.
•Varones más afectados que
mujeres.
•Puede ser letal en varones.

Condrodisplasia punctata
Formas de retinitis pigmentosa
Síndrome Rett gen MECP2
• Periodo prenatal y perinatal aparentemente
normal
• PC normal al nacimiento
• Desarrollo aparentemente normal durante
los primeros 6 meses de vida.
• Desaceleración del crecimiento del PC entre
el 3-48 meses.
• Pérdida de las habilidades manuales
adquiridas entre los 5-30 meses,
estereotipias de manos
• Deterioro severo del lenguaje de expresión
y de comprensión y RPM,TGD
• Apraxia de la marcha y ataxia de tronco
entre los 12-48 meses
MODIFICACIONES DE LA HERENCIA

• Heterogeniedad génica
• Heterogeniedad alélica
• Mosaicismo germinal
• Mitocondrial
• Impronta genómica
• Disomía uniparental
• Expansión de tripletes
(anticipación)
HETEROGENIEDAD ALELICA
 HETEROGENIEDAD ALELICA

DIFERENTES
MANIFESTACIONES
DE UN GEN
HETEROGENIEDAD
GENICA

DIFERENTES GENES UNA MISMA MANIFESTACIÓN

 RETINITIS PIGMENTOSA
• Hay 75 genes
reportados .

DIGENICAS DIALELICAS

A B C D e

a B C D E
DIGENICA TRIALELICA

a B C D e

a B C D E
MOSAICISMO • Evento mutacional
espontáneo en una
célula
• -Cromosoma
• Génico
• Ocurre en cualquier
momento de la vida
de un individuo-
• Mientras más
precozmente ocurre,
la alteración luego de
la fertilización más
células van a estar
afectadas
MOSAICISMO
• Presencia de dos individuos con dos líneas
celulares, genéticamente diferentes que
derivan de un mismo cigoto.
• SOMATICO : NF segmentaria
Hipomelanosis de Ito
Cáncer.
GONADAL Padres portadores
asintomáticos
Frecuente en varones
Mosaicismo Germinal

• Presencia en las gónadas de por lo

menos dos líneas celulares .
• Se produce por una mutación que
ocurre en la célula germinal que
continúa su división.
• Se observa en las alteraciones
dominantes
HERENCIA MITOCONDRIAL
• MITOCONDRIA: Estructura del citoplasma
celular , que contiene genes
– La madre lo trasmite a TODOS
sus hijos
– El padre NO lo transmite a sus
HIJOS.
– Codifica 2 r ARN r , 22 t ARN y
13 proteínas que participan en la
fosforilación oxidativa
HERENCIA MITOCONDRIAL

• Expresividad variable y extrema incluso

en miembros de una familia que tienen
la misma mutación se explica por :

• a. La heteroplasmía
• b. Secregación mitótica
• c. Efecto umbral
HETEROPLASMÍA

• Una mutación del mtADN pasará al

azar a las siguiente generaciones .
• Homoplasmía normal: cuando se recibe
pocos o ningún genoma mutado
• Mutación homoplásmica : Cuando se
recibe predominantemente genomas
mutados.
• Mutación heteroplásmica : Cuando se
recibe una población mixta de
genomas mutados y normales
Mutación homoplásmica

Mutación heteroplásmica

Homoplasmía normal:
EFECTO UMBRAL
• La expresión fenotípica de una
mutación dependerá de las
proporciones relativas de genomas
mutados y normales así como de un
mínimo crítico de genomas mutados.
• Varía de tejido a tejido dependiendo
de su vulnerabilidad a los trastornos
del metabolismo oxidativo
SEGREGACIÓN MITÓTICA

• En la división celular esta proporción

puede cambiar en las células hijas y
también el fenotipo

ER tubules mark sites of mitochondrial divisionJR Friedman,

LL Lackner, M West, JR DiBenedetto, J Nunnari, GK Voeltz
Science, 334: 358-362, 2011
 TRASTORNOS EN LAS SEÑALES
INTERGENÓMICAS
• El genoma mitocondrial depende
mucho del genoma nuclear para la
producción de factores necesarios para
su replicación transcripción y
traducción .
• Mutaciones en el ADN nuclear
(herencia mendeliana) tienen
consecuencias cuantitativas o
cualitativas en el ADN mitocondrial
• Como los genes que codifican al
sistema de citocromo C (COX) AR
• G4.5 (TAZ) Lig X ( Síndrome Barth)
IMPRONTA GENOMICA

• Fenómeno el que un GEN SE EXPRESA DE

MANERA DIFERENTE , dependiendo de si
es transmitido por el padre o la madre.
• No todos los genes en los cromosomas
homólogos se expresan igual.
• La metilación es el principal mecanismo
por el que se modifica la expresión.
• Se produce en la gametogénesis
IMPRONTA GENOMICA

• Hay cerca de 80 genes improntados .

-Las regiones implicadas se les denomina
regiones diferencialmente metiladas (DMR
Differentially methylated regions).
Estas regiones tienen un centro de control
de la impronta (ICR imprinting control
regiones)
IMPRONTA GENOMICA

• La metilación es la adición
covalente de grupos metilo a los
residuos de citosina en los
dinucleótidos CpG .
• Se produce 5 metilcitosina en los
promotores o en los potenciadores
• La realiza la DNA 5 metil
transferasa
IMPRONTA GENOMICA

La metilación actúa:
• 1.- Repele a los factores de
transcripción
• 2.- Atrae a los proteínas estructurales
que ensamblan la cromatina .
• Se asocia los represores
transcripcionales como M2CP1 MeCP2
que desplaza a la histona 1.
• Resistente a la nucleasa
• Se evidencia por
• 1.- deleciones de la región específica
• 2.- Disomia uniparentales
1.-deleciones
1.-deleciones
 En la figura se muestra un esquema de la organización de este cluster, con los genes de expresión
paterna en rojo y los genes de expresión materna (UBE3A) en amarillo. El centro de imprinting, localizado
en la región 5' del gen SNRPN, se representa como dos óvalos verdes. En el cromosoma paterno, el centro
de imprinting de Prader-Willi favorece la expresión de los genes en rojo, incluído el gen "Antisense", cuya
expresión impide la transcripción de UBE3A. En el cromosoma materno, el centro de imprinting de
Angelman inhibe la función del centro de imprinting de Prader-Willi, silenciando los genes en rojo y
permitiendo la expresión de UBE3A.
 En la figura se muestra un esquema de la organización de este cluster, con los genes de expresión
paterna en rojo y los genes de expresión materna (UBE3A) en amarillo. El centro de imprinting, localizado
en la región 5' del gen SNRPN, se representa como dos óvalos verdes. En el cromosoma paterno, el centro
de imprinting de Prader-Willi favorece la expresión de los genes en rojo, incluído el gen "Antisense", cuya
expresión impide la transcripción de UBE3A. En el cromosoma materno, el centro de imprinting de
Angelman inhibe la función del centro de imprinting de Prader-Willi, silenciando los genes en rojo y
permitiendo la expresión de UBE3A.
 CROMOSOMA 15 PATERNO CROMOSOMA 15 MATERNO

IMPRONTA GENOMICA

DELECION DEL LOCUS PW/AS DE ACUERDO AL

ORIGEN PARENTAL DEL CROMOSOMA AFECTADO
2.-DISOMIA UNIPARENTAL

• Cuando un individuo hereda ambos

cromosomas de un solo progenitor
– PRADER WILLI: Por DISOMIA UNIPARENTAL
MATERNA del cromosoma 15: Ambos
cromosomas 15 son de origen materno (20-25 %)
– ANGELMAN : Por DISOMIA UNIPARENTAL
PATERNA del cromosoma 15: Ambos
cromosomas 15 son de origenpaterno (5%)
• Existen dos tipos
– HETERODISOMIA: Los dos cromosomas
– HOMODISOMIA : Dos copias del mismo cromosoma.
PATERNO MATERNO

DISOMIA MATERNA
RESCATE TRISÓMICO
• Consiste en la pérdida de un
cromosoma de uno de los parentales
cuando se da un cigoto trisómico
• Este es el mecanismo más común que
lleva a una Disomía Uniparental
• Este mecanismo lleva a Heterodisomía
RESCATE MONOSÓMICO

• Consiste en la duplicación de un
cromosoma de uno de los
parentales para suplir la pérdida de
su cromosoma homólogo
Prader-Willi
SINDROME DE ALGELMAN
EXPANSIÓN DE TRIPLETES
EXPANSION DE TRIPLETES
ó Mutaciones dinámicas

• Aumento del número de secuencias

repetidas de tripletes (Codones), debido a
mutaciones dinámicamente inestables
• El ADN se altera y el gen no funciona
correctamente
– Premutación
– Mutación
– X frágil
EXPANSION DE TRIPLETES
ó Mutaciones dinámicas
• Caracteristicas
Variabilidad en la expresión dentro de
la hermandad .
Penetrancia incompleta entre las
primeras generaciones.
Aumento de la gravedad en las ultimas
generaciones
Inicio más precoz de la enfermedad en
cada nueva generación en una misma
genealogía (anticipación)
GRADO DE SEVERIDAD

• Regiones codificantes son mas

severa . CAG Poliglutamina ,
GCG polialanina
• Regiones no codificantes :
mas de 1000 tripletes : GAA,
CGG, CTG
Sitos frágiles Enfermedades neuro degenerativas
ENFERMEDAD Secuencia No. Repet No. MUTAC

E. HUNTINGTON CAG 9-35 37-100

E. KENNEDY CAG 17-24 40-55
ATAXIA ESPINOCEREBELOSA1 CAG 19-36 43-81

ATAXIA ESPINOCEREBELOSA2 CAG 15-24 35-39

E. JOSEPH-MACHADO CAG 12-36 67->79

ATAXIA ESPINOCEREBELOSA6 CAG 4-16 21-27

ATROFIA PALIDOLUCIANA CAG 7-23 49->75

DENTATORRUBAL Ganancia de
función
EFECTO

ATAXIA DE FREIDRECH GAA 17-22 200-900

DISTROFIA MIOTONICA CTG 5-35 50-4000
X FRAGIL sitio A (FRAXA) CGG 6-54 200->1000

X FRAGIL sitio E (FRAXE) CCG 6-25 >200

X FRAGIL sitio F (FRAXF) GCC 6-29 >500
16 FRAGIL sitio A (FRA16A) CCG 16-49 1000-2000
EFECTO Metilación
• FRA16B.- región no codificante (gen
cisteína B (CSTB). Epilepsia mioclónica.
Pta 2 secuencias mioclónicas
• Sensible distamicina A

GC 2-3 (12 repeticiones ) >60

FRA16B AT 7-12 (33 repeticiones ) > 2000
EXPANSION DE TRIPLETES
X FRAGIL
• Frecuencia de
1/1,250
• Prevalencia de
mujeres portadoras
es de 1/250-500
mujeres
• 7% de varones con
problemas de
aprendizaje,
• Causa más frecuente
de retardo mental
heredable . RMLX
50% X q27
 Centrómero telómero
FMR-1

FMR-1
Isla CpG

Exon 1

CCGCCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGCGGCGGCG
 Centrómero telómero
FMR-1

FMR-1
Isla CpG

Exon 1

CCGCCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGCGGCGGCG
 GEN FMRP
Expansión post
cigota

Centrómero telómero
FMR-1

FMR-1
Isla CpG

Exon 1

CCGCCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGCGG
CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCCGCCGAG
GCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGCGG
CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG
FMR-1 FMRP
NH2

COOH
DNA
Proteína
NH2 1

COOH
DNA Proteína

NO HAY
Proteína 2
DNA

GENOTIPO FENOTIPO
SÍNDROME X FRÁGIL

Presenta una
alteración por
amplificación en
su primer exón de
los tripletes CGG a
un número mayor
de 200
 SÍNDROME X FRÁGIL

• Esto lleva a la
metilación,
silenciamiento
transcripcional del
gen FMR1 y la
consecuente
ausencia del
producto del gen,
la proteína FMRP.
Cara alargada

macroorquidismo

Autismo
Convulsiones
Hiperlaxitud articular
Prolapso mitral
Orejas
Mirada huidiza
grandes
 1/10,000

Sustrato de la apopaina
MUCHAS GRACIAS