Material de Estudio de la Unidad I

GENERALIDADES
La Biofarmacia estudia la influencia de la formulación y la técnica de elaboración de un
medicamento sobre su actividad terapéutica. En ella se consideran los efectos de la forma de
dosificación sobre la respuesta biológica y los factores que pueden afectar al principio activo y
a la forma farmacéutica que lo incluye.
La Farmacocinética explica la permanencia del fármaco en el organismo, cuantificando todos
los procesos que se producen.
El interés básico del estudio de estas materias se basa en determi- nar las dosis más
adecuadas y el inter valo de administración en formas farmacéuticas de biodisponibilidad
óptima. Por otra parte, permite predecir y calcular la concentración de los fármacos en
diferentes órganos, con el fin de instaurar un régimen terapéutico óptimo.
El conjunto de procesos que caracterizan la evolución temporal de un medicamento, tras ser
administrado a un organismo, en determinadas condiciones y bajo una vía de administración
específica, se denomina LADME.
El acrónimo LADME está formado por las iniciales de las cinco etapas que pueden llegar a
producirse durante el tránsito del medicamento por el organismo: liberación, absorción,
distribución, metabolización y excreción. Globalmente, la metabolización y excreción
pueden agruparse bajo el término eliminación y, junto con la distribución, reciben la

denominación de disposición (Figura 1).

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LIBERACIÓN
Constituye la “salida” del fármaco de la forma farmacéutica que lo transporta. Por lo general,
implica la disolución del fármaco en algún medio corporal. Mediante la aplicación de procesos
farmacotécnicos adecuados se puede conseguir modular la velocidad de liberación,
pudiéndose liberar rápidamente o, de forma alternativa, efectuarse de un modo mucho más
lento.
Entre los factores que influyen en la velocidad de liberación pueden citarse (Tabla I):

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Continuación
Tamaño de partícula del fármaco. Para una misma cantidad, un menor tamaño de partícula
dará lugar a un aumento de la super ficie de contacto entre el fármaco no disuelto y el medio de
disolución y, por tanto, a una mayor velocidad de disolución. Por ello, en el caso de los
fármacos muy poco solubles en agua, como por ejemplo griseofulvina, es habitual utilizar polvo
micronizado con el fin de conse- guir incrementar su velocidad de disolución.
Pero no todo son ventajas: al disminuir el tamaño de partícula, aumentará su reactividad y,
por tanto, la posibilidad de degradación si el fármaco es inestable en el medio gástrico o
provocar efectos indeseables locales, si se trata de productos irritantes (Figura 2).
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Continuación
Solubilidad del fármaco: por regla general, los fármacos suelen ser ácidos o bases débiles.
Por ello, su solubilidad varía enormemente en función del pH del medio donde se encuentren.
Así, los fármacos básicos se disuelven mucho más fácilmente en un medio ácido, como el
gástrico, mientras que los ácidos lo hacen preferentemente en medio alcalino. De este modo,
pequeñas modificaciones del pH del medio de disolución pueden hacer variar la solubilidad de
una determinada sustancia y, por ello, aumentar o disminuir la fracción ionizada, que es la más
soluble en agua, con las consiguientes implicaciones que conlleva a efectos de disolución y
absorción. Pero, además, existen otros factores que influyen de forma notable sobre la
solubilidad de un fármaco: tal es el caso de la formación de sales y ésteres o la elección de
diferentes polimorfos.
Formulación del medicamento: el tipo de excipientes que se incluyan en la formulación juega
un importante papel, ya que según sea su naturaleza hidrófila o lipófila pueden favorecer o
dificultar el contacto entre el fármaco y los líquidos corporales, hidrófilos, y así modificar su
velocidad de disolución.
Técnica de elaboración: en algunas formas farmacéuticas, la técnica de elaboración utilizada
no presenta mucha relevancia en cuanto a los aspectos de liberación pero, en ciertos casos,
como en los comprimidos, puede ser un factor determinante.
Tipo de forma farmacéutica utilizada: junto a la formulación y a la técnica de elaboración, la
forma galénica adoptada por el medi- camento posibilita la obtención de velocidades de
liberación más o menos rápidas en función de los deseos del fabricante. De modo muy general,
la velocidad de liberación de las diferentes formas galénicas va a mantener, de mayor a menor,
el siguiente orden: soluciones acuosas, emulsiones O/A, soluciones oleosas, emulsiones A/O,
suspensiones acuosas y suspensiones oleosas para las formas líquidas.
En el caso de las formas sólidas: polvos y granulados, cápsulas de gelatina duras, comprimidos
y grageas.

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ABSORCIÓN
Podría afirmarse que es la verdadera entrada del fármaco en el organismo, atravesando
diferentes membranas. Evidentemente, sólo cabe hablar de absorción en el caso de una
administración extrava- sal, ya que si un medicamento se administra directamente en un vaso
sanguíneo, no se produce ni liberación ni absorción.
La absorción implica el paso de las moléculas del fármaco a través de una o más membranas
biológicas, antes de llegar a la circulación sistémica. Por tanto, es necesario describir
brevemente las características de estas membranas.
La membrana celular está constituida por una doble capa de fosfo- lípidos, que orientan sus
cadenas hidrocarbonadas, hidrófobas, hacia el interior, frente a frente. La parte hidrófila de
dichas moléculas se orienta hacia el exterior, estando en contacto con los medios acuosos
extra e intracelulares.
Por otra par te, existen proteínas globulares que se sitúan recubriendo algunas zonas o
incluyéndose entre los lípidos, así como poros de diámetro variable, entre 8 y 80 Å,
aproximadamente, según el tipo de membrana (Figura 3).
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Continuación
El paso de los fármacos a través de estas membranas puede efectuarse siguiendo diferentes
vías:
Difusión pasiva: es el mecanismo de absorción más utilizado por los fármacos. El flujo del
fármaco a través de la membrana se lleva a cabo debido a la existencia de un gradiente de
concentración. Sigue una cinética de primer orden, en la que la velocidad de transferencia es
proporcional a la concentración del fármaco en el lugar de absorción. La velocidad de difusión
es función directa de la superficie de absorción, del coeficiente de difusión del fármaco a través
de la membrana y de la diferencia de concentraciones a un lado y otro de la misma; es función
inversa del espesor de la membrana. La difusión pasiva no requiere gasto de energía.
Filtración: en este caso, el paso del fármaco a través de la membrana se efectúa a través de
los pequeños poros que la atraviesan. Puede ser útil solamente en el caso de pequeñas
moléculas hidrosolubles. No gasta energía.
Transporte activo: este tipo de mecanismo se efectúa en contra de un gradiente de
concentración. Necesita transportadores, puede sufrir procesos de saturación y necesita un
aporte de energía. No es demasiado utilizado en el caso de los fármacos.
Difusión facilitada: también utiliza transportadores. Se distingue del transporte activo en que
no se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentración y, por tanto, no consume
energía. Poco utilizada para fármacos.
Pinocitosis y fagocitosis: en este caso, la membrana se invagina, englobando una gota de
líquido extracelular (pinocitosis) o una partícula sólida (fagocitosis), para depositarla,
posteriormente, en el in- terior de la célula. Es poco habitual.
Por regla general, los fármacos se absorben mediante difusión pasiva o mediante difusión
convectiva (paso a través de poros). Para que puedan producirse estos procesos es necesario
que el principio activo se encuentre disuelto en el lugar de absorción. Por ello, en el caso de
ciertos fármacos muy poco solubles, la disolución es una etapa limitante de la absorción.
Según la vía de administración selec- cionada, el proceso de absorción presentará ciertos
matices particulares, como se expone a continuación.

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VÍA ORAL
Cuando se administra un medicamento por vía oral, éste debe superar diferentes etapas antes
de acceder a la circulación general. Después de pasar por el esófago, el medicamento llega al
estóma- go, lugar inespecífico de absorción, con un pH ácido que oscila en torno a las 2
unidades. Debido a ello, la disolución de los fármacos ácidos queda dificultada, mientras que la
de los básicos se va a encontrar favorecida.
Por otra parte, los fármacos ácidos se encuentran mayoritariamente en forma no ionizada,
liposoluble, lo que contribuiría a su absorción, mientras que en los básicos predominará la
forma ionizada, más hidrosoluble, lo que dificulta el paso a través de las membranas por
difusión pasiva.
Es necesario recordar también que ciertas sustancias son inestables en el medio ácido
gástrico. Por ello, si permanecen durante demasiado tiempo en él pueden sufrir cierta
degradación, lo que dará lugar a un descenso del grado o intensidad de absorción.
Entre los factores fisiológicos y patológicos que pueden acelerar la velocidad de vaciado
gástrico pueden citarse la ingestión de líquidos, bebidas frías, el ejercicio físico moderado, la
existencia de úlcera duodenal, etc. Entre los que la disminuyen se pueden mencionar los
alimentos (sobre todo si son ricos en lípidos), un aumento en la viscosidad o presión osmótica
del contenido gástrico, el ejercicio físico fuerte, la mayoría de los procesos patológicos a nivel
gástrico, etc. (Tabla II).
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VÍA SUBLINGUAL
La administración de los medicamentos por esta vía permite evitar el paso del fármaco por el
hígado, ya que la cantidad absorbida pasa, a través de las venas maxilares y sublinguales, a
las venas yugulares, siendo éstas afluentes subsidiarias de la vena cava superior. La absorción
se efectúa a través de la mucosa sublingual, zona muy vascularizada de epitelio pluricelular y
con un pH en torno a la neutralidad.
La principal limitación que encuentra el fármaco a ese nivel es la poca super ficie disponible de
absorción, por lo que sólo los fármacos con gran potencia farmacológica pueden ejercer una
acción sistémica por esta vía. Además de obviar el efecto de primer paso hepático, entre las
ventajas de esta administración puede destacarse el hecho de que se evita el tránsito del
fármaco a través de todo el tracto gastrointestinal, eludiendo, de este modo, el ataque de las
enzimas digestivas, pH ácido y flora intestinal, así como las inter ferencias de los
alimentos (Tabla III).
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VÍA PARENTERAL
En esta vía de administración, el medicamento se inyecta directamente dentro del organismo,
bien de forma intravenosa, en la que no existe fase de absorción ya que el fármaco accede
directamente a la sangre, bien de forma extravasal, en la que el medicamento se inyecta en
otros lugares, principalmente a nivel subcutáneo o intramuscular. Los líquidos inyectados por
estas dos vías se reparten en el tejido conjuntivo subcutáneo o en la trama conjuntiva que
rodea los fascículos musculares, produciéndose a partir de esos lugares la absorción.
Entre los factores que la modifican pueden citarse algunos referentes al organismo receptor
(edad, talla y peso corporal, temperatura, flujo sanguíneo, pH, viscosidad del medio, etc.) y
otros relacionados con la forma galénica de administración del preparado, ya sea por ciertas
características del fármaco (coeficiente de reparto, peso molecular, pka, o, en el caso de
suspensiones, también la forma cristalina, solubilidad y tamaño de la partícula) o debidos a la
formulación (vehículo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presencia de agentes
viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la absorción, volumen de líquido inyectado,
etc.). Además, en ciertas ocasiones, el modo en el que se administra el inyectable puede
ejercer una importante influencia sobre su velocidad de absorción.
De forma general, se puede afirmar que, en igualdad de condiciones, la velocidad de absorción
de estos preparados a partir del lugar de inyección, será ligeramente superior en el caso de la
administración intramuscular, debido sobre todo a la existencia de un mayor flujo
sanguíneo (Tabla IV).
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VÍA RECTAL
Al administrar por esta vía preparados semisólidos, como los supositorios, la absorción se
producirá exclusivamente en la ampolla rectal, mientras que las formas líquidas, enemas,
pueden acceder hasta el colon. En ambos casos, el mecanismo seguido es la difusión pasiva,
constituyendo un factor limitante la escasa superficie de absorción de la ampolla rectal, de 200
a 400 cm2. La vascularización a este nivel está integrada por las venas hemorroidales
inferiores, medias y superiores, desembocando las dos primeras, inferiores y medias, en las
venas ilíacas internas que, a su vez, llegan hasta la vena cava inferior, con lo que se evita el
tránsito inicial por el hígado y, por consiguiente, un posible efecto de primer paso hepático.
Por el contrario, las hemorroidales superiores acceden a la vena mesentérica inferior, que
ingresa en la vena porta. Por ello, puede producirse cierta biotransformación hepática
presistémica. Los factores que afectan a la absorción por esta vía son similares a los
comentados previamente pero, por regla general, podría aseverarse que la absorción de un
fármaco se favorecerá mediante la utilización de un excipiente en el que sea poco soluble.
VÍA PERCUTÁNEA
La piel es el órgano más extenso y accesible del cuerpo humano. Es una capa elástica, rugosa,
con capacidad para autorregenerarse. Tiene sólo unos milímetros de grosor y separa el interior
del organismo del medio ambiente exterior. Está constituida por tres capas de tejidos:
epidermis, dermis e hipodermis, unidas entre sí en toda su extensión. Cuando se administra un
medicamento por vía tópica, se pretende conseguir uno de los siguientes fines:

 Que se mantenga en la cara más externa de la piel.

 Que penetre en el interior de la piel.
 Que acceda hasta la circulación general.

En realidad, sólo se podría hablar de absorción percutánea en el tercero de los casos, en el

que se produce el acceso del fármaco aplicado por vía tópica al torrente circulatorio.
Como el sistema vascular no presenta ningún tipo de accesibilidad desde el exterior, es
necesario atravesar la barrera cutánea y, por ello, cabe hablar de penetración como el paso de
un determinado compuesto al interior de una capa de la piel; permeación, como la difusión de
ese compuesto a través de las capas de la piel; y absorción, que sería el acceso del fármaco al
torrente sanguíneo atra- vesando la membrana de un vaso.
La piel es mucho menos permeable que cualquier otro epitelio de revestimiento, de ahí que la
absorción se va a encontrar bastante más limitada que por otras vías. En cualquier caso,
presenta suficiente permeabilidad, por lo que la penetración y absorción de un fármaco se
puede producir a través de la piel y sus anejos de una forma adecuada.
De los distintos componentes de la piel, la principal barrera limitante de carácter lipófilo es la
capa córnea, que presenta una estructura extremadamente densa y con una elevada cohesión
entre sus células cornificadas.
Por citar un dato, y a título de ejemplo comparativo, se ha observado que el coeficiente de
difusión de las moléculas a través de esta capa es de mil a un millón de veces inferior al que se
observa en otras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razón faltara esta capa
córnea, la absorción se efectuaría de un modo mucho más rápido.

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VÍA PULMONAR
La absorción se produce, exclusivamente, por difusión pasiva a través de las membranas de
los bronquios, bronquiolos y alvéolos.
Dada la gran super ficie existente a este nivel (de 100 a 200 m2, según diferentes autores) y el
elevado flujo sanguíneo que poseen los pulmones, se puede afirmar que esta vía constituye
una excelen- te entrada de fármacos en el organismo.
FACTORES
Como resumen, los factores que más influyen sobre la absorción de los fármacos por las
diferentes vías son:

 Dependientes del fármaco: hidrosolubilidad, coeficiente de reparto, peso molecular, pKa.

 Dependientes del lugar de absorción: tipo o naturaleza del lugar de absorción, super ficie
disponible, flujo de sangre, tiempo de contacto, pH del medio del lugar de absorción.
 Dependientes de factores farmacotécnicos (indirectos): tipo de formulación y de forma
farmacéutica (Tabla V).
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 DISTRIBUCIÓN
 Después de acceder a la circulación general, el fármaco se reparte por todo el
organismo transportado por la sangre. Su comportamiento siempre es el mismo, con
independencia de la vía por la que se administre. Una vez en el espacio vascular, los
fármacos pueden unirse a proteínas plasmáticas en un determinado porcentaje o
penetrar en eritrocitos u otras células sanguíneas.
 ELIMINACIÓN
 Una vez que el fármaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre que
reconoce la entrada de una sustancia extraña, pone en marcha una serie de
mecanismos destinados a su expulsión. Se dividen en dos grupos: biotransformación y
excreción.