REB 29(4): 111-119, 2010 111

IMPORTANCIA DE LA GRASA PARA LA

SUPERVIVENCIA EN EL A YUNO, VISTA A TRAVÉS
DE UNA E NZIMOPATÍA*

Aurelio Mendoza Medellín

Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma del Estado de México.
Toluca, Estado de México, México. Correo E: [email protected]

RESUMEN PALABRAS
El ayuno y el estrés metabólico activan la oxidación de ácidos grasos para dar soporte CLAVE:
energético al organismo, generando cantidades importantes de cuerpos cetónicos Hipoglucemia,
en la persona normal. Cuando se halla deficiente la acil-CoA deshidrogenasa de deficiencia de
cadena media se afecta la oxidación de ácidos grasos, impidiendo la producción de acil-CoA deshi-
acetil-CoA y por lo tanto de cuerpos cetónicos, con la acumulación de metabolitos drogenasa de
que no pueden seguirse oxidando. Los pacientes con dicha deficiencia enzimática cadena media,
sometidos a ayuno o estrés metabólico presentan hipoglucemia hipocetogénica con ayuno, estrés
compromiso neurológico severo. Éste se debe a la hipoglucemia que aparece por metabólico, hi-
sobreutilización de glucosa al no disponer el organismo de la energía derivada de pocetogénesis,
la grasa, y al amonio que se acumula debido a que no se transforma en urea por la hiperamonemia
afección hepática que se asocia con la alteración metabólica.

ABSTRACT
Both starvation and metabolic stress activate fatty acid oxidation in order to support KEY WORDS:
energetically the organism, yielding important amount of ketone bodies in normal Hypoglycemia,
subjects. In patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, the medium chain-
fatty acid oxidation can not be completed and both acetyl CoA and ketone bodies acil-CoA dehy-
are not produced. In addition, metabolites which can not suffer further oxidation drogenase defi-
are accumulated and are responsible for hepatic damage associated with no trans- ciency, starva-
formation of ammonia into urea. Patients on starvation or metabolic stress develop tion, metabolic
hypoketogenic hypoglycemia with severe neurological compromise. Neurological stress, hypoke-
alterations are due to both hypoglycemia itself, which occurs as a consequence of togenesis, hy-
excessive utilization of glucose because of the unavailability of fat-derived energy, perammonemia
and hyperammonemia due to hepatic damage.

gramo por gramo, contienen más del doble de la

INTRODUCCIÓN
energía de los carbohidratos y las proteínas. El
La supervivencia de los organismos depende tejido adiposo es el tejido especializado que al-
estrictamente del aporte energético, para lo macena ácidos grasos, para lo cual los esterifica
cual deben encontrarse disponibles combusti- con glicerol, convirtiéndolos en triacilgliceroles.
bles biológicos que, al ser oxidados, liberan su La utilización de la grasa almacenada se activa
energía para ser conservada en forma de ATP y fundamentalmente en el ayuno, condición en la
de otros nucleótidos similares, con cuya parti- cual los triacilgliceroles se hidrolizan, liberándo-
cipación pueden ocurrir los múltiples procesos se los ácidos grasos a la circulación sanguínea,
celulares demandantes de energía. por medio de la cual llegan a los distintos tejidos
Entre los principales combustibles biológicos que pueden utilizarlos.
se encuentran los ácidos grasos, sustancias que, El propósito de este artículo es destacar la

*Recibido: 2 de junio de 2010 Aceptado: 14 de agosto de 2010

112 Mendoza Medellín A

importancia de la utilización energética de los los cuales sí pueden permear la membrana in-
ácidos grasos a la luz de las manifestaciones terna para incorporarse a la matriz mitocondrial
patológicas que se presentan cuando dicho pro- y una vez en ese espacio, los grupos acil-CoA
ceso no puede llevarse a cabo por deficiencia de vuelven a formarse (Fig. 2), y se constituyen así
una de las enzimas involucradas. en sustratos de la β-oxidación.

UTILIZACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS β-OXIDACIÓN

Poco después de que se secretan glucagon o La β-oxidación es un proceso catabólico a tra-
adrenalina, estas hormonas se unen a los re- vés del cual los grupos acil-CoA intramitocon-
ceptores específicos que se encuentran en la driales se transforman en acetil-CoA (grupo
membrana de los adipocitos (receptores β en acilo del ácido acético), sustancia clave del
el caso de la adrenalina), detonando desde la metabolismo energético aeróbico, ya que es
superficie celular un mecanismo de señalización la sustancia alimentadora del ciclo de Krebs,
intracelular que culmina con la activación por vía fundamental para quemar combustibles
fosforilación de la lipasa sensible a hormonas biológicos y así canalizar su energía hacia la
(LSH). La perilipina, proteína que rodea los formación de ATP.
glóbulos grasos dentro de los adipocitos, tam- La β-oxidación es un proceso repetitivo por
bién es fosforilada en las condiciones mencio- el cual, en cada ciclo se reduce la longitud del
nadas, lo cual detona dos efectos importantes, ácido graso en dos carbonos, que se liberan en
la translocación de la LSH activa del citosol a forma de acetil-CoA. Las reacciones involucra-
los glóbulos lipídicos rodeados por la perilipina das en el proceso se esquematizan en la figura
(1) y una remodelación de las gotillas de grasa, 3, donde puede observarse que al terminar un
que se dividen en infinidad de micro-gotillas, ciclo se forma una molécula de acetil-CoA y el
facilitando así la actividad lipolítica (2). ácido graso remanente queda formando un gru-
Una vez acondicionada la célula para la lipó- po acil-CoA con dos carbonos menos respecto
lisis, la LSH, inicia la hidrólisis de los triacilgli- al original.
ceroles almacenados, lo cual provoca un flujo Aunque tejidos como el músculo esquelético,
de ácidos grasos de cadena larga hacia la circu- el músculo cardiaco y el hígado utilizan siempre
lación, donde forman complejos con moléculas ácidos grasos como fuente energética, los utili-
de albúmina para ser movilizados a los tejidos zan en mayor medida durante el ayuno. Por el
capaces de utilizarlos energéticamente. contrario, otros tejidos no son capaces de utilizar
Al ser incorporados a las células, los ácidos directamente ácidos grasos, destacando entre
grasos quedan unidos a proteínas fijadoras de ellos el cerebro, que depende normalmente de
ácidos grasos que facilitan su manejo intracelu- la glucosa para satisfacer sus requerimientos
lar (3). La forma activa de los ácidos grasos en energéticos. Para el soporte energético de los
el medio intracelular es el acil-CoA, que se forma tejidos que dependen de la glucosa en un con-
al reaccionar el ácido graso con la coenzima A, texto metabólico aeróbico (cerebro) o anae-
por medio de la catálisis de la enzima acil-CoA róbico (eritrocitos, córnea, cristalino, ciertas
sintetasa (Fig. 1). zonas de la retina, médula renal, testículos y
El catabolismo de los ácidos grasos se lleva leucocitos) (4), durante el ayuno se activan en el
a cabo en las mitocondrias. Sin embargo, los corto plazo mecanismos que permiten al hígado
grupos acil-CoA formados a partir de ellos no formar glucosa a partir de otras sustancias, de
tienen acceso al interior de estos organelos y manera relevante a partir de aminoácidos glu-
es necesario que se conviertan en acil-carnitina, cogénicos que liberan los tejidos hacia la sangre

O
CH3(CH2)14COOH + CoASH CH3(CH2)14C-SCoA + H2O
Ácido graso Coenzima A Ácil coenzima A

Figura 1. Activación de un ácido graso, catalizada por la enzima acil-CoA sintetasa o ácido graso tiocinasa, asociada
a la membrana mitocondrial externa. Se utilizó el ejemplo del ácido palmítico, que se transforma en palmitoil CoA.
Los grupos acil-CoA pueden formarse a partir de cualquier ácido graso, aunque el tejido adiposo solamente contiene
ácidos grasos de cadena larga, fundamentalmente de 16 y 18 carbonos, formando triacilgliceroles. Por lo tanto
durante el ayuno son estos ácidos grasos los que se activan en los tejidos para ser utilizados como fuente de energía.
REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 113
 
Figura 2. Incor-
poración de ácidos
grasos unidos a mm
carnitina a la matriz
mitocondrial. El
efecto neto es la Acil CoA
incorporación de
CPT-II
los grupos acil-CoA. Carnitina
Carnitina palmitoil
transferasa I (CPT- CPT-I Acil CoA
CoASH
I); carnitina palmi-
toil transferasa II
(CPT-II); membrana Acil-carnitina Acil-carnitina
mitocondrial externa Carnitina
(mme); membrana +
mitocondrial interna CoASH
β-OXIDACIÓN
(mmi); matriz mito- Carnitina/acil-
condrial (mm). carnitina mmi
mme
translocasa

(especialmente el músculo esquelético) y del metabólica al ayuno no es tan importante como

glicerol, que se produce por la actividad lipolítica la de los aminoácidos y el glicerol.
en el tejido adiposo. El lactato también es una Conforme se extiende el periodo de ayuno, las
sustancia que se convierte en glucosa, pero no dos grandes respuestas orgánicas, la utilización
se produce en mayor cuantía durante el ayuno, de grasa y la utilización de glucosa sintetizada
por lo cual su participación en la adecuación a partir de aminoácidos y otras sustancias, se

O
O FAD FADH2 O
O
CH3 (CH2 )12 CH2 − CH2 CSCoA CH3 (CH2 )12 CH = CH −CSCoA
Acil CoA (16 C) ACIL CoA DESHIDROGENASA Enoil CoA

O
O OH
OH O
O
H2O
CH3 (CH2 )12 CH = CH −CSCoA CH3 (CH2 )12 CH − CH2 − CSCoA
Enoil CoA ENOIL CoA HIDRATASA β-hidroxiacil CoA

OH O O O
OH O NAD+ NADH+H+ O O
CH3 (CH2 )12 CH − CH2 − CSCoA CH3 (CH2 )12 C − CH2 − CSCoA
β-HIDROXIACIL CoA
β-hidroxiacil CoA β-cetoacil CoA
DESHIDROGENASA

O O O
O O
O O O
CoASH
CH3 (CH2 )12 C − CH2 − CSCoA CH3 (CH2 )12 CSCoA + CH3 CSCoA
β-CETOACIL CoA TIOLASA
β-cetoacil CoA Acil CoA (14 C) Acetil CoA

Figura 3. Reacciones que configuran la β-oxidación, ruta metabólica a través de la cual los ácidos grasos de cadena larga (como
grupos acil-CoA), se catabolizan a acetil-CoA. La figura muestra la primera vuelta de la β-oxidación del ácido palmítico, con 16
carbonos. Al término de la cuarta reacción se libera una molécula de acetil-CoA (2 carbonos) y un nuevo grupo acil-CoA, con
14 carbonos (ácido mirístico), mismo que es procesado a través de reacciones similares para formar una segunda molécula
de acetil-CoA y un ácido de 12 carbonos (ácido láurico). El catabolismo sigue ocurriendo en la misma forma hasta que el ácido
original se ha transformado completamente en acetil-CoA (8 moléculas para el caso del ácido palmítico) después de 7 vueltas.
114 Mendoza Medellín A

O CoASH O O O
O
O O O
Figura . Vía metabólica
que forma cuerpos ce- 2 CH3 CSCoA CH3 C − CH2 − CSCoA CH3 CSCoA
tónicos en las mitocon- TIOLASA Acetoacetil CoA
Acetil CoA
drias hepáticas. La vía HMG-CoA SINTASA
se inicia con la combi-
nación de acetil-CoA mi- CoASH
tocondrial para formar
O
O
sucesivamente aceto-
acetil-CoA y β-hidroxi CH3 CSCoA O OH O
O OH O
β-metil glutaril CoA, Acetil CoA
generándose posterior- HMG-CoA LIASA O − C−CH2 − C − CH2 −CSCoA
−

mente el primer cuerpo

cetónico, acetoacetato, O O
O O CH3
al tiempo que se libera
una molécula de acetil- β-hidroxi β-metil glutaril CoA
CH3 C − CH2 − C-O −

CoA. El acetoacetato es
Acetoacetato
precursor de los otros β-HIDROXIBUTIRATO
dos cuerpos cetónicos: DESHIDROGENASA
por reducción se con- NAD
+ OH O
ACETOACETATO
NADH+H
+ OH O
vierte en β-D-hidroxi- DESCARBOXILASA
butirato y en menor CH3 CH − CH2 − C-O
CO2
−

grado se descarboxila y β-D-hidroxi-butirato

produce acetona. O
O
CH3 - C − CH3
Acetona

modulan de manera tal que se limita el gasto seguir la acetil-CoA, como son la síntesis de
de aminoácidos y se aumenta la utilización de ácidos grasos y de colesterol por la ausencia
grasa (5). Esto permite conservar durante más de insulina y la desactivación consecuente de
tiempo las proteínas de los tejidos, lo cual tiene las enzimas reguladoras de dichos procesos,
sentido si se considera que las proteínas no son la acetil-CoA se canaliza hacia la formación de
una forma de almacenamiento de aminoácidos ni cuerpos cetónicos, es decir acetoacetato, β-D
de energía, sino que cada una de ellas tiene una hidroxibutirato y acetona (Fig. 4).
función que cumplir en el contexto fisiológico. El acceso de la acetil-CoA al ciclo de Krebs
En cambio, la función primordial de la grasa es en las mitocondrias hepáticas solo ocurre en la
la reserva energética. medida en que se encuentre disponible el oxa-
Al mismo tiempo el cerebro se adapta a las lacetato, metabolito con el que reacciona para
nuevas condiciones y en una medida muy im- dar inicio a dicho ciclo. Durante el ayuno, el
portante disminuye su demanda de glucosa para oxalacetato intramitocondrial en los hepatocitos
metabolizar en su lugar sustancias de pequeño tiende a disminuir puesto que, además de ser
peso molecular e hidrosolubles que, a diferencia un metabolito necesario para el ciclo de Krebs,
de los ácidos grasos, pasan fácilmente la barrera también es una pieza fundamental de la gluco-
hematoencefálica: los cuerpos cetónicos (5). neogénesis, proceso a través del cual se forma
glucosa a partir de los aminoácidos y otras sus-
tancias. De hecho, la enzima que combina oxa-
CETOGÉNESIS
lacetato con acetil-CoA, llamada citrato sintasa,
Cuando la insulinemia es baja, el hígado forma tiene un diseño molecular que le permite unir
cuerpos cetónicos a partir de acetil-CoA. En acetil-CoA únicamente si previamente ha unido
estas condiciones, en el tejido adiposo se halla oxalacetato (6), de tal manera que al no haber
activa y en aumento la lipólisis, liberando can- oxalacetato disponible, la acetil-CoA queda libre
tidades crecientes de ácidos grasos. Una impor- para transformarse en cuerpos cetónicos. La
tante cantidad de estas sustancias es captada figura 6 muestra los elementos reguladores de
por el hígado, donde se activa la β-oxidación, este contexto metabólico.
con la consecuente producción de acetil-CoA. Al No debe perderse de vista que la β-oxidación
estar bloqueadas las vías anabólicas que podría es un proceso que aporta en cada vuelta cofac-
REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 115

tores reducidos (NADH+H+ y FADH2) como puede   β-D hidroxibutirato

verse en la figura 3. Estos elementos también +
NAD
se producen en el ciclo de Krebs, ya que son β-D HIDROXIBUTIRATO
necesarios para la generación de ATP en las +
NADH+H
mitocondrias y si bien la escasez de oxalacetato DESHIDROGENASA

limita la reducción de cofactores por el ciclo de

Acetoacetato
Krebs, los que produce la β-oxidación se aplican
eficazmente a la formación de ATP, lo que ayuda Succinil CoA
β-CETOACIL CoA
a cubrir la demanda energética de los propios
hepatocitos. Succinato TRANSFERASA
Los cuerpos cetónicos pasan del hígado a la
circulación sanguínea y se distribuyen a través Acetoacetil CoA
de ella para ser captados por diversos tejidos,
donde el acetoacetato y el β-D hidroxibutirato
vuelven a ser transformados en las mitocondrias TIOLASA

en acetil-CoA mediante dos y tres reacciones,

respectivamente (Fig. 5). La facilidad con la cual
los cuerpos cetónicos se transforman en acetil- 2 Acetil CoA
CoA es la causa de que a dichas sustancias se
les refiera como acetil-CoA circulante. Figura 5. Reacciones que transforman cuerpos cetónicos en
Al extenderse el periodo de ayuno, el cerebro acetil-CoA. El β-D hidroxibutirato se oxida a acetoacetato y
éste se transforma en acetoacetil-CoA con la participación de
sufre una adaptación metabólica consistente en
succinil CoA, que dona la coenzima A. Finalmente el aceto-
disminuir la utilización de glucosa y aumentar la acetil-CoA se divide en 2 moléculas de acetil-CoA.
utilización de cuerpos cetónicos. Esto se mani-
fiesta claramente en que a los 3 días de ayuno
el 30% del requerimiento energético del cerebro de cadena media (ACDCM) actúa sobre ácidos
es satisfecho por cuerpos cetónicos, mientras con 6 a 12 carbonos, y la tercera la acil-CoA
que en un ayuno de 40 días dichas sustancias deshidrogenasa de cadena corta (ACDCC) tiene
llegan a cubrir el 70% (7). Los cuerpos cetónicos como sustratos solamente los ácidos de 4 y 6
que no utiliza el cerebro son utilizados por otros carbonos. Las tres enzimas de origen humano
tejidos con metabolismo aeróbico, particular- han sido ampliamente estudiadas, clonado y
mente el músculo esquelético y el cardiaco (7), secuenciado el DNA a partir de sus RNA mensa-
o se eliminan por la orina. jeros correspondientes (DNAc) (8-10).
A pesar del suministro de cuerpos cetónicos,
el cerebro sigue dependiendo en un grado sig-
DEFICIENCIA DE ACIL-COA DESHIDROGENA-
nificativo del aporte de glucosa, lo cual se hace
SA DE CADENA MEDIA
patente por el hecho de que la hipoglucemia
marcada se asocia con alteraciones neurológicas En un importante número de casos independien-
que pueden producir estado de coma, entidad tes se ha encontrado la deficiencia de la ACDCM
clínica de gran riesgo para la vida. Debido a esto, (ubicación genética 1p31), condición a la cual
la gluconeogénesis debe mantenerse activa en se asocian manifestaciones muy variadas en los
un grado suficiente para preservar la viabilidad distintos pacientes, aun en miembros afectados
del organismo. de una misma familia. La sintomatología se pre-
senta generalmente en el primer año de vida,
aunque se han documentado casos en los que
VARIEDAD DE ACIL-COA DESHIDROGENASAS
esto ocurre hasta la segunda década de la vida o
Para cada reacción de la β-oxidación existen incluso después. En los pacientes con deficiencia
varias enzimas que intervienen según el tamaño de la ACDCM frecuentemente se observan vómi-
de los intermediarios que han de procesarse. Así, to y letargo durante el ayuno, debido a la pérdida
en la reacción de deshidrogenación de grupos del apetito, que se presenta generalmente por
acil-CoA, intervienen al menos 3 acil-CoA des- efecto de una infección viral gastrointestinal
hidrogenasas distintas, aunque todas asociadas o de vías respiratorias, detonándose entonces
con FAD. En el hígado, una de ellas la acil-CoA la hipoglucemia. Cuando el paciente llega al
deshidrogenasa de cadena larga (ACDCL) catali- hospital puede hallarse comatoso, con glucosa
za la deshidrogenación de ácidos grasos con 12 sanguínea baja, ausencia o concentración baja
a 18 carbonos; otra la acil-CoA deshidrogenasa de cuerpos cetónicos en orina, hiperamonemia
116 Mendoza Medellín A

y pruebas de funcionamiento hepático anor- deficiencia de ACDCM presenten concentraciones

males, produciéndose una rápida mejoría en el bajas de carnitina.
estado del paciente mediante la administración Entre las sustancias que se acumulan por el
de glucosa intravenosa (11). Más del 25% de bloqueo metabólico se encuentra el derivado del
los pacientes con esta deficiencia enzimática ácido octanoico, octanoil-carnitina. Se sabe que
mueren en su primera infancia en condiciones esta sustancia es tóxica para las mitocondrias,
tales que se consideran casos de muerte súbita. lo cual podría explicar la alteración metabólica
La respuesta normal del organismo a la falta responsable de que el amonio no se incorpore
de ingesta de carbohidratos es la producción de a la síntesis de urea (13), acumulándose por lo
abundantes cuerpos cetónicos derivados de la tanto en la sangre y ejerciendo efectos deleté-
actividad lipolítica. En condiciones normales las reos sobre los tejidos, en particular el cerebral,
personas producen cantidades muy limitadas que es muy sensible a la hiperamonemia, por las
de cuerpos cetónicos cuando se hallan bien limitaciones energéticas que promueve en dicho
alimentadas (menos de 3 mg/dL en sangre), tejido. Por otra parte, el ácido octanoico reduce
pero cuando se halla exacerbada la respuesta la oxidación de la glucosa en homogenados de
lipolítica-cetogénica pueden encontrarse 90 mg/ cerebro de rata hasta en un 70%, siendo posible
dL (12). Sin embargo, los pacientes deficientes que ocurra algo similar en el organismo humano,
en ACDCM presentan hipoglucemia sin presencia lo cual contribuiría al deterioro neurológico que
significativa de cuerpos cetónicos (hipoglucemia se observa en los pacientes con deficiencia de
hipocetogénica). El hecho de que la β-oxidación ACDCM (13).
no pueda completarse determina por una parte, Además de los datos clínicos y de laboratorio
la escasa producción de acetil-CoA que explica que ya se han mencionado, para fundamentar el
que no se formen cuerpos cetónicos o lo hagan diagnóstico de la deficiencia de acil-CoA deshi-
en medida muy limitada, y por la otra, la acu- drogenasa de cadena media se analiza la orina en
mulación de productos de la oxidación parcial busca de los metabolitos derivados de ácidos gra-
de los ácidos grasos. En lo que a este último sos de cadena media. A través de la reacción en
punto concierne, debe observarse que la orina cadena de la polimerasa pueden identificarse las
de los pacientes afectados presenta cantidades mutaciones en el gen de la enzima deficiente (14).
importantes de metabolitos dicarboxílicos deri-
vados de los ácidos de cadena media. La razón
HIPOGLUCEMIA
de que se produzcan estos metabolitos es que
en el organismo existe una forma alternativa Además de la hiperamonemia y de la posible
de oxidación de ácidos grasos, conocida como reducción en la capacidad oxidativa de glucosa
w-oxidación. en el cerebro, atribuible al ácido octanoico, la
En los ácidos grasos, el carbono w ocupa la hipoglucemia es otro factor involucrado en la
posición más extrema contraria al carbono del etiología de la afección neurológica. La instala-
carboxilo. A través de la w-oxidación dicho car- ción de la fase hipoglucemiante en los pacientes
bono se oxida gradualmente a alcohol, aldehído con deficiencia de ACDCM se halla relacionada
y ácido carboxílico, ocurriendo principalmente con una mayor utilización de glucosa durante el
con sustratos de 10 a 12 carbonos (12). La vía es ayuno, dada la imposibilidad de utilizar ácidos
normalmente minoritaria pero en el caso de que grasos por efecto de la enzimopatía. Se empie-
la β-oxidación se estanque, como ocurre en la za a utilizar la reserva de glucosa existente en
deficiencia de ACDCM, se producen intermedia- forma de glucógeno hepático, el cual se depleta
rios metabólicos dicarboxilados como adaptación en poco tiempo, de manera que el organismo
a las limitaciones impuestas por la deficiencia del paciente depende de la gluconeogénesis para
de la β-oxidación, aunque de todas maneras formar este valioso carbohidrato.
dichos intermediarios no son mayormente ca- Sin embargo, la regulación a que se halla
tabolizados por efecto de la deficiencia misma. sometida la gluconeogénesis obstaculiza su ac-
El organismo procura conservar la coenzima A tivación eficaz en los pacientes con deficiencia
y estos grupos acil-CoA terminan siendo acil- de ACDCM, pues la transformación de piruvato
carnitina, los cuales son capaces de salir de las en oxalacetato depende de que exista en las mi-
mitocondrias y de las células, encontrándoseles tocondrias una concentración elevada de acetil-
en elevada concentración tanto en la sangre CoA, lo cual activa a la enzima que cataliza la
como en la orina. Quizá la pérdida de la carni- reacción, es decir la piruvato carboxilasa (Fig.
tina que ocurre asociada a estos metabolitos es 6), limitándose seriamente la transformación de
la causa de que comúnmente los pacientes con piruvato en oxalacetato cuando la concentración
 REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 117

  GLUCOSA Aminoácidos
Aminoácidos de la contribución del piruvato, cuantitativamen-
glucogénicos te muy importante.
glucogénicos
Ácidos grasos
Piruvato CUERPOS
CUERPOS
TRATAMIENTO
(−)   CETÓNICOS El principal componente del tratamiento de los
CETÓNICOS
PDH
pacientes con deficiencia de ACDCM es una
(+)   dieta apropiada, más rica en carbohidratos que
PC
Ácidos grasos en grasas, evitando de manera prioritaria el
Acetil CoA ayuno de más de 4 o 5 horas, para prevenir la
Colesterol activación de la respuesta lipolítica.
La suplementación de la dieta con carnitina ha
(−) sido motivo de controversia. La gran cantidad de
Citrato carnitina que se excreta unida a los metabolitos
que no pueden oxidarse mayormente por efecto
Oxalacetato del bloqueo metabólico pudo haber dado origen a
CICLO DE KREBS
esta práctica terapéutica. Sin embargo, no existe
evidencia formal de que la suplementación con
carnitina produzca beneficios terapéuticos (13).
La mayor parte de la carnitina de las perso-
Figura 6. Regulación del metabolismo energético en las mi- nas omnívoras normales proviene de alimentos
tocondrias hepáticas durante el ayuno en personas normales. de origen animal, aunque se ha documentado
La oxidación parcial de la importante cantidad de ácidos
que dicha sustancia se produce en el organismo
grasos que llegan al hígado desde el tejido adiposo hace que
aumente mucho la concentración de acetil-CoA Debido a que (hígado, riñón y cerebro) a partir de lisina y
las vías anabólicas que utilizan acetil-CoA se hallan deprimidas metionina, y aunque las concentraciones de car-
durante el ayuno, el exceso de acetil-CoA se canaliza hacia la nitina son significativamente menores en los ve-
formación de cuerpos cetónicos. Por otra parte, el piruvato y getarianos estrictos y los ovolacto-vegetarianos
el oxalacetato formados a partir de aminoácidos glucogénicos respecto a los omnívoros, aquellos no presentan
se canalizan hacia la formación de glucosa (flechas gruesas). alteraciones clínicas (15). Posiblemente en los
La activación de la gluconeogénesis provoca que la concen- pacientes con deficiencia de ACDCM terminan
tración intramitocondrial de oxalacetato se halle disminuida formándose cantidades de carnitina suficientes y
debido a que este metabolito es un intermediario de dicha vía.
en función de eso no es estrictamente necesaria
Durante el ayuno, la glucosa no se cataboliza en el hígado
por la vía glucolítica para formar piruvato debido a que se la suplementación.
desactiva la fosfofructocinasa-1, la principal enzima regula- Se ha utilizado la suplementación con ribo-
dora de la vía, por la ausencia de su metabolito activador, la flavina en el tratamiento de esta patología, ha-
fructosa 2, 6-bisfosfato. La descarboxilación del piruvato que biéndose obtenido mejoría clínica rápida (16).
se forma a partir de varios aminoácidos durante el ayuno,
especialmente a partir de alanina, se halla bloqueada por la
regulación a la baja que ejerce el exceso de acetil-CoA sobre SECUELAS
la piruvato deshidrogenasa (PDH). Por otra parte, el exceso Pese a que se tenía la concepción de que una vez
de acetil-CoA activa la piruvato carboxilasa (PC), favoreciendo
diagnosticados los pacientes con deficiencia de
así la transformación de piruvato en oxalacetato, y con esto
la formación de glucosa. ACDCM el tratamiento indicado sería suficiente
para lograr su normalización, existen datos que
revelan que a pesar de un tratamiento adecua-
de acetil-CoA es baja. Esto podría parecer irre- do, proporciones importantes de los pacientes
levante al considerar que el oxalacetato también que sobreviven llegan a presentar problemas
se forma a partir de algunos aminoácidos gluco- del desarrollo general, retardo para hablar,
génicos con participación del ciclo de Krebs (Fig. alteraciones conductuales, déficit de atención,
6); sin embargo, la inactividad de la piruvato debilidad muscular y otros. Al menos en el caso
carboxilasa presenta efectos severos porque de la debilidad muscular se ha documentado
el aminoácido que llega al hígado en mayor una fuerte correlación entre el grado en que
cuantía desde los músculos durante el ayuno se presenta y el tiempo transcurrido antes de
es la alanina, la cual, mediante un proceso de establecer el diagnóstico correcto e iniciar el
transaminación se convierte en piruvato en el tratamiento (11). Posiblemente ocurra algo si-
hígado. De esta manera, la no activación de la milar con las otras secuelas que se presentan,
piruvato carboxilasa priva a la gluconeogénesis por lo cual es altamente conveniente que pueda
118 Mendoza Medellín A

establecerse el diagnóstico oportuno. Esto desde La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de

luego redundará en una mejor calidad de vida cadena media no es la única enzimopatía que
de los pacientes. afecta la utilización de ácidos grasos. Se han
descrito más de 25 alteraciones genéticas que
afectan dicho proceso, todas ellas con heren-
COMENTARIO
cia autosómica recesiva, pero la deficiencia de
La deficiencia de la enzima ACDCM permite va- ACDCM es la más frecuente, afectando espe-
lorar en su justa dimensión la importancia del cialmente a la población caucásica (17).
catabolismo de ácidos grasos durante el ayuno La frecuencia con que se presenta esta pato-
o el estrés metabólico asociado con las enferme- logía no se ha documentado en la mayoría de los
dades. En la persona sana se toleran bien estas países, incluyendo desde luego el nuestro (18).
condiciones debido a la capacidad de respuesta Solamente se tienen datos formales de algunas
que tiene el hígado para la producción de glu- regiones, como Bavaria, Alemania, donde se
cosa y de cuerpos cetónicos (Fig. 6). encontró 1 caso por cada 8,500 nacimientos
Cuando se bloquea la utilización de los ácidos (19), algunas regiones del Reino Unido, con 1
grasos y por tanto la cetogénesis, el organismo caso por 10,000 nacimientos (20) y en Pensil-
utiliza glucosa para satisfacer casi todos los vania, Estados Unidos de América, 1 caso por
requerimientos energéticos del organismo, re- casi 9,000 nacimientos (21).
sultando en una mayor utilización de este azúcar La relativa baja frecuencia de presentación de
fundamental. Durante el ayuno, las condiciones la deficiencia de ACDCM, la amplitud de su es-
metabólicas del hígado en los pacientes con defi- pectro clínico y la falta de perspicacia de muchos
ciencia de ACDCM limitan en grado importante la médicos son factores que influyen en que esta
producción de cuerpos cetónicos a partir de los enzimopatía se halle sub-diagnosticada (17).
ácidos grasos, y de glucosa a partir de aminoá- Nuestro país no es la excepción a pesar de que la
cidos glucogénicos, propiciando la hipoglucemia norma oficial mexicana NOM-034-SSA2-2002, en
severa, con consecuencias deletéreas sobre el su apartado 5.4, establece que los defectos que
cerebro. se presentan al nacimiento deben recibir atención
El daño hepático secundario a la deficiencia prioritaria, encontrándose entre ellos los metabóli-
de ACDCM se evidencia por la hiperamonemia, cos (apartado 5.4.5) como son las alteraciones de
la cual comúnmente presentan los pacientes en la oxidación de ácidos grasos (apartado 5.4.5.4).
crisis por ayuno o estrés metabólico. El hígado El médico debería tener amplios conocimien-
es el único tejido donde se forma urea a partir tos de los procesos bioquímicos involucrados
del amonio, compuesto tóxico que se forma en el catabolismo de ácidos grasos y la síntesis
continuamente a partir del metabolismo de los de glucosa por el hígado, así como de las ma-
aminoácidos. La hiperamonemia, la hipogluce- nifestaciones clínicas que se presentan cuando
mia y posiblemente la incapacidad del cerebro dichos procesos metabólicos no se activan con
para oxidar la poca glucosa que recibe, son normalidad, como ocurre por efecto de la de-
responsables de las alteraciones neurológicas ficiencia de ACDCM. Esto ayudaría sin duda a
que el clínico detecta como un síndrome tipo detectar con oportunidad los casos que llegaran
Reye en los pacientes. a presentarse.

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