CAPITULO 7

CITOCINAS

DEFINICIÓN
Las citocinas son pequeñas proteínas solubles que tienen una participación importante durante el
desarrollo de la respuesta inmunitaria innata; así como también, durante una respuesta
inmunitaria adaptativa; estas proteínas participan en un proceso de “comunicación” intercelular
que permite que todas las células del sistema inmunitario elaboren una respuesta coordinada
frente al microorganismo responsable de una infección.
En tal sentido, las citocinas tienen acciones importantes en la fase de activación de toda respuesta
inmunitaria ya que estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos y además activan
diferentes células efectoras para eliminar microorganismos y otros antígenos por lo que también
son importantes durante la fase efectora de la respuesta inmunitaria. Finalmente, las citocinas
también tienen efectos importantes durante el desarrollo y maduración de las células sanguíneas.

PROPIEDADES GENERALES
Las citocinas son proteínas pequeñas
En su mayoría, las citocinas son polipéptidos (en ocasiones glicosiladas y monoméricas) de
carácter soluble, de bajo peso molecular, sintetizadas y secretadas por las células del sistema
inmunitario (aunque también otras células que no son parte del sistema inmunitario como las
células endoteliales pueden sintetizarlas y secretarlas) en respuesta a un patógeno, los productos
elaborados por ellos u otras señales relacionadas con el proceso infeccioso. Dentro de la
denominación genérica de citocina se consideran proteínas llamadas linfocinas, monoquinas
quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimulantes de colonias. Estas
denominaciones hacen referencia al origen celular de la citocina (Ej., linfocina, producida por
linfocitos) o a su función (Ej., quimiocina que tiene función quimiotáctica).
Las citocinas son sintetizadas sólo cuando hay una infección y tienen una vida media corta
Las células que sintetizan citocinas son activadas ante la presencia de un patógeno u otras
señales, lo cual provoca la síntesis de un ARN mensajero que es inmediatamente traducido para
dar origen a la proteína, este mensajero es inestable por lo que se degrada rápidamente; por otra

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parte, la citocina no es almacenada, por el contrario es sintetizada e inmediatamente secretada.

Esto trae como consecuencia que la secreción de una citocina sea un acontecimiento breve y
autolimitado; es decir, se producen y secretan sólo cuando el organismo las necesita.
Las citocinas tienen acciones pleiotropicas y redundantes
El pleiotropismo se refiere al hecho de que una citocina en particular pueda actuar
simultáneamente sobre diferentes células induciendo efectos diferentes en cada una de ellas
(Figura 7-1). Por otra parte, las citocinas son redundantes ya que varias citocinas pueden tener el
mismo efecto biológico.

Figura 7-1. Propiedades de las citocinas. Pleiotropismo y redundancia de las citocinas

Estas dos propiedades de las citocinas tienen importantes consecuencias desde el punto de vista
clínico y terapéutico; suponga que se utiliza una citocina “X” para tratar una patología en
particular, la administración terapéutica de dicha citocina podría generar numerosos efectos
secundarios debido al pleiotropismo de la citocina. Por otra parte, debido a que las acciones de
las citocinas son redundantes, una mutación en el gen que codifica una citocina en particular o el
uso de un antogonista puede tener poco o ningún efecto pues existen otras citocinas que
comparten sus efectos biológicos y podrían compensarla.

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 Citocinas

Las citocinas influyen en las acciones de otras citocinas

Una citocina puede estimular la síntesis de otra citocina y ser está última quien induzca los
efectos biológicos, generando una cascada. En otras ocasiones dos citocinas pueden actuar
simultáneamente sobre una célula induciendo el mismo efecto (en forma sinérgica) (Figura 7-2) o
dos citocinas pueden tener efectos opuesto al actuar sobre la misma célula (de manera
antagónica).

Figura 7-2. Propiedades de las citocinas. Las citocinas pueden actuar en forma sinérgica o
antagónica
Los efectos de una citocina pueden ser locales y/o sistémicos
En la mayoría de los casos las citocinas actúan sobre una célula cercana a la célula que secreta la
citocina (acción paracrina). De hecho, se utiliza el término sinapsis inmunitaria ya que, por
ejemplo, los linfocitos T secretan citocinas que tienen efecto sobre las células presentadoras de
antígeno en el punto de contacto que se produce entre ambas células durante el reconocimiento
del antígeno. En otras ocasiones las citocinas actúan en forma autocrina pues los efectos
biológicos se observan en la célula que secretó la citocina.

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 Citocinas

En las situaciones descritas anteriormente, los efectos biológicos pueden considerarse locales ya
que se limitan al sitio donde se está generando la respuesta inmunitaria; sin embargo, cuando los
niveles de una citocina en particular aumentan, ésta alcanza la circulación sanguínea y actúan
sobre células que se encuentran lejos del sitio de producción (acción endocrina) generando
efectos sistémicos.
Los efectos de las citocina se inician al unirse a un receptor
Las células que son blanco de la acción de una citocina deben expresar en su membrana
plasmática receptores para la citocina. Estos receptores son glucoproteínas ancladas a la
membrana plasmática de la célula blanco cuya función es transmitir una señal al interior de la
célula que genera cambios en la expresión genética de la célula diana, lo que da lugar a la
expresión de nuevas funciones y a veces, a la proliferación de las células blanco. En muchos
casos la expresión de estos receptores está controlada por señales externas tales como el
reconocimiento del antígeno, esto significa que si no se produce el reconocimiento antigénico la
célula diana no expresa el receptor y por ende no habrá efecto asociado a la citocina.
Por otra parte, la célula blanco expresa un número relativamente bajo de receptores para citocina;
sin embargo, este bajo número de receptores es suficiente para inducir una respuesta;
probablemente debido a que la afinidad de estos receptores por sus ligandos (la citocina) es muy
elevada.

CLASIFICACIÓN DE LAS CITOCINAS SEGÚN SUS FUNCIONES

Las citocinas son un grupo heterogéneo de proteínas; sin embargo, es posible clasificarlas en
cuatro grupos de acuerdo con sus principales acciones biológicas. A continuación describiremos
cada grupo y daremos las fuentes y funciones biológicas de algunas citocina.

CITOCINAS MEDIADORAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Los patógenos que han logrado “burlar” las barreras físicas y químicas representadas por la piel y
los epitelios estimulan la activación de los macrófagos tisulares, como consecuencia de ello los
macrófagos comenzarán a producir citocinas que actuarán promoviendo la inflamación del tejido.
Es por ello que se utiliza el término citocinas pro-inflamatorias para hacer referencia a las
citocinas de la inmunidad innata que estimulan el desarrollo de la inflamación como primera
respuesta frente a microorganismos invasores.

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 Citocinas

Entre las citocinas que median la inmunidad innata consideraremos: el factor de necrosis tumoral
(FNT), la interleucina 1 (IL-1), las quimiocinas, el interferon tipo I y la interleucina 12 (IL-12).

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Es una de las principales mediadoras de las reacciones inflamatorias agudas frente a diferentes
microorganismos, particularmente bacterias; así mismo, también es responsable de las
complicaciones graves que sufren los pacientes con infecciones bacterianas graves.
Ante la presencia de microorganismos o productos derivados de estos (como el lipopolisacárido,
LPS) los fagocitos mononucleares o macrófagos sintetizan y secretan esta citocina. Aunque los
macrófagos son la principal fuente celular de FNT, otras células tales como los linfocitos T, las
células asesinas naturales y los mastocitos también secretan esta citocina.
El FNT es considerado como la citocina más importante en el desarrollo del proceso inflamatorio
ya que induce un aumento importante del diámetro y de la permeabilidad de los vasos sanguíneos
ubicados en el sitio de la infección. Estas acciones del FNT favorecen la salida de diferentes
proteínas plasmáticas (proteínas del sistema de complemento, anticuerpos, entre otras) desde la
sangre hacia los tejidos infectados.
Además el FNT induce a las células endoteliales a expresar moléculas de adhesión (selectinas y
ligandos para integrinas) estas moléculas hacen que el endotelio del tejido infectado se torne
“pegajoso” lo cual hace posible que los leucocitos se adhieran al endotelio y migren a los tejidos
infectados siguiendo el gradiente quimiotáctico que los llevará hasta la noxa extraña responsable
de la infección.
Así mismo, el FNT estimula a las células endoteliales y a los macrófagos a producir y secretar
IL-1 y quimiocinas.
Si el proceso infeccioso continúa los niveles de FNT incrementan y la citocina pasa a la sangre y
genera efectos sistémicos al actuar sobre las células del hipotálamo induciendo la síntesis de
prostaglandidas lo cual se manifiesta con un aumento de la temperatura corporal. También el
FNT tiene efectos sobre los hepatocitos estimulando la síntesis de reactantes de fase aguda (un
grupo de proteínas presentes en el suero durante las reacciones inflamatorias, entre las que
destaca la proteína C reactiva). Además el FNT estimula a las células del estroma de la médula
ósea para producir una citocina que estimula la diferenciación de las células troncales
hematopoyéticas en leucocitos polimorfonucleares neutrófilos lo cual se evidencia mediante una

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elevación significativa de los leucocitos (leucocitosis) a expensa de los neutrófilos. El FNT

induce un importante desgaste de las células musculares y adiposas lo cual induce caquexia y una
importante pérdida de peso.
En aquellos casos donde el proceso infeccioso es causado por microorganismos resistentes a la
acción bactericida de los fagocitos los niveles de FNT aumentan considerablemente alcanzando
concentraciones tóxicas. En estos casos el FNT puede contribuir a las manifestaciones graves que
presentan estos pacientes entre los que figuran reducción de la presión arterial debido a la
inhibición de la contractilidad miocárdica y la reducción del tono del musculo liso vascular,
coagulación intravascular como consecuencia de la pérdida de las propiedades anticoagulantes
del endotelio e hipoglucemia ocasionado por el desgaste elevado de las reservas de glucosa
almacenada en el hígado. La disminución de la presión arterial, la coagulación intravascular y la
hipoglucemia pueden conducir al desarrollo de un shock séptico el cual puede tener un desenlace
fatal. Existe en la actualidad pruebas de laboratorio que permiten al clínico monitorear los niveles
de FNT en sangre ya que la concentración sérica de FNT puede predecir la evolución de las
infecciones graves, especialmente aquellas causadas por gérmenes Gram-negativos.

LA INTERLEUCINA-1 (IL-1)
De forma similar al FNT, la IL-1 actúa como un mediador de la respuesta inflamatoria del
hospedador frente a las infecciones y otros estímulos inflamatorios. Al igual que el FNT la
principal fuente de IL-1 son los fagocitos mononucleares y sus efectos pueden ser locales o
sistémicos. A nivel local la IL-1 actúa sobre las células endoteliales incrementando la expresión
de moléculas de adherencia y estimulando el reclutamiento de los leucocitos en los focos
inflamatorios. A nivel sistémico la IL-1, también estimula la síntesis de reactantes de fase aguda,
la leucocitosis, la fiebre y la pérdida de peso. Como puede verse la IL-1 comparte muchos de los
efectos biológicos del FNT; no obstante, la IL-1 no provoca los efectos tóxicos del FNT.

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Cuadro 7-1. Fuente celular y principales efectos biológicos de las citocinas mediadoras de la
inmunidad innata
Tejido o Célula
Citocina Fuente Celular Efectos Biológicos
Blanco
Expresión de moléculas de
Células endoteliales
adhesión
Síntesis de otras citocinas
Células endoteliales
(IL-1 y quimiocinas)
Hipotálamo Fiebre
Síntesis de proteínas de fase
Fagocitos Hepatocitos
FNT aguda (PCR)
mononucleares
Médula Ósea Leucocitosis
Disminución de la
Miocardio
contractibilidad
Hígado Hipoglucemia
Perdida de las propiedades
Vasos sanguíneos
anticoagulantes
Expresión de moléculas de
Células endoteliales
adhesión
Fagocitos Hipotálamo Fiebre
IL-1
mononucleares Síntesis de proteínas de fase
Hepatocitos
aguda (PCR)
Médula Ósea Leucocitosis
Fagocitos Aumento de la afinidad de las
Quimiocinas Leucocitos
mononucleares integrinas por sus ligandos
Aumenta la expresión de
Células infectadas Células Infectadas
INF tipo I moléculas HLA de clase I
por virus
Células no infectadas Inhibe la replicación viral
Linfocitos T citolíticos Síntesis de INF-
Fagocitos
Células asesinas Aumenta su actividad
mononucleares
IL-12 naturales citolítica
Células dendríticas
Linfocitos T CD4+
activadas Diferenciación a TH1
vírgenes
PCR= proteína C reactiva
LAS QUIMIOCINAS
Constituyen un grupo relativamente homogéneo de citocinas responsables de estimular el
movimiento de los leucocitos, son producidas principalmente, por los leucocitos aunque células
como las células endoteliales, las células epiteliales y fibroblastos también pueden sintetizar y
secretar estas citocinas.
Algunas quimiocinas se producen de forma constitutiva; es decir en ausencia de un estímulo
inflamatorio, esto sucede a nivel de los órganos linfoides secundarios o periféricos (tales como el
ganglio) o en los sitios no linfoides como la piel, en los que dirigen el tránsito normal de los

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 Citocinas

linfocitos así como también son responsables de la localización de los leucocitos recién
generados por la hematopoyesis y su llegada desde la medula ósea (Ej., existen citocinas que
dirigen la entrada de los linfocitos B a los folículos linfoides, otras se encargan de conducir a las
células de Langerhans que han captado el antígeno a nivel de la piel a las áreas timodependientes
del ganglio). Las células del estroma del timo y de la médula ósea producen y secretan
quimiocinas que participan en el proceso de maduración de las células T y B respectivamente.
Sin embargo, la mayoría de las quimiocinas son producidas por los leucocitos en respuesta a
estímulos externos tales como la presencia de microorganismos; es decir en respuesta a un
estímulo inflamatorio. Estas quimiocinas atraen leucocitos a los sitios de daño tisular o infección
al aumentar la afinidad de las integrinas leucocitarias (moléculas de adhesión) por sus ligandos en
el endotelio, lo que estabiliza la unión del leucocito a la célula endotelial y promueve su
extravasación a los tejidos. Recordemos que anteriormente se mencionó que el FNT y la IL-1
estimulan la expresión de los ligandos para integrina en la membrana de las células endoteliales,
de esta forma estas dos citocinas actúan conjuntamente con las quimicionas en el proceso de
migración de los leucocitos. Una vez fuera del vaso sanguíneo los leucocitos migran a través del
tejido afectado siguiendo un gradiente químico de quimiocinas lo que permite que estas células
alcancen el sitio de infección.

EL INTERFERON TIPO I (INF-I)

Esta citocina media la respuesta inmunitaria innata precoz frente a las infecciones causadas por
virus. Sus acciones biológicas protegen frente a las infecciones virales y favorecen la respuesta
inmunitaria de tipo celular frente a microorganismos intracelulares, tales como los virus. Durante
una infección viral, las células infectadas sintetizan INF-I; esta citocina tiene acciones autocrinas
y paracrinas. En este sentido, el INF-I actúa sobre la célula que la sintetizó induciendo un
aumento en las expresión de las moléculas HLA de clase I, lo cual favorece la presentación de
antígenos a los linfocitos T citolíticos y con ello la destrucción de la célula infectada (fuente de la
infección).
Adicionalmente, el IFN-I induce la síntesis de diferentes enzimas que interfieren o bloquean la
transcripción del genoma viral y la replicación del virus; así mismo el IFN-I también induce la
síntesis de enzimas que degradan los ácidos nucleicos virales. Esta acción es principalmente
paracrina pues estos efectos ocurren, fundamentalmente, sobre las células vecinas lo que induce

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un estado antiviral en dichas células. En seres humanos el INF-I favorece la expresión de

receptores para IL-12 en los linfocitos T, como veremos luego la IL-12 es fundamental en el
desarrollo de las respuestas inmunitarias frente a microorganismos intracelulares.

INTERLEUCINA 12 (IL-12)
La IL-12 es un importante mediador de la inmunidad innata frente a microorganismos que
residen y replican en el interior de las células y es un importante promotor de la inmunidad
adaptativa de tipo celular. La principal fuente celular de IL-12 son las células dendríticas
activadas y los macrófagos.
La IL-12 inicia una secuencia de eventos en los que participan los macrófagos, las células
asesinas naturales y los linfocitos T citolíticos que culmina con la erradicación del
microorganismo intracelular.
Una de las principales funciones de la IL-12 es estimular a las células asesinas naturales y a los
linfocitos T citolíticos a sintetizar y secretar interferon gamma (INF-); como se describirá luego,
el IFN- activa a los macrófagos, al incrementar su capacidad microbicida, esto permite que
destruyan a los microorganismos ingeridos.
Por otra parte, la IL-12 estimula las propiedades citotóxicas de las células asesinas naturales y
los linfocitos T citolíticos con lo cual la IL-12 promueve la destrucción de aquellas células que
sirven de alberge a los microorganismos intracelulares.
Otra importante función de la IL-12 es la de promover la diferenciación de los linfocitos T
vírgenes a linfocitos T del subtipo TH1 (ver más adelante).

CITOCINAS MEDIADORAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Este grupo de citocinas tienen como principal función estimular la proliferación y diferenciación
de los linfocitos, durante la fase de activación y estimular la activación de las células efectoras
especializadas como macrófagos, neutrófilos y eosinófilos durante la fase efectora de la respuesta
inmunitaria adaptativa destinada a la eliminación de los microorganismos. Este grupo de
citocinas son producidas por los linfocitos T después del reconocimiento del antígeno y su
activación. Dentro de este grupo describiremos a la interleucina 2 (IL-2), interferon gamma (IFN-
) y la interleucina 4 (IL-4).

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Cuadro 7-2. Fuente celular y principales efectos biológicos de las citocinas mediadoras de la
inmunidad adaptativa
Tejido o Célula
Citocina Fuente Celular Efectos Biológicos
Blanco
Proliferación y producción de
Linfocitos T
citocinas
Linfocitos T Proliferación y producción de
Linfocitos B
cooperadores y en anticuerpos
IL-2
menor grado por los Células asesinas Proliferación y aumento de la
linfocitos T citolíticos naturales actividad citolítica
Linfocitos T
Supervivencia
reguladores
Linfocitos T CD4+ Diferenciación a TH2. Inhibe la
Linfocitos T del vírgenes diferenciación a TH1 y TH17
subtipo TH2 Estimula síntesis de colágeno
IL-4 Macrófagos
Mastocitos (activación alternativa)
Basófilos Cambio de isotipo, síntesis de
Linfocitos B
IgE e IgG4
Aumenta la actividad
Células asesinas Macrófagos
microbicida
naturales
Linfocitos T del
Cambio de isotipo, síntesis de
INF- subtipo TH1 Linfocitos B
IgG1 e IgG3
Linfocitos citolíticos
Linfocitos T CD4+ Diferenciación a TH1. Inhibe la
vírgenes diferenciación a TH2 y TH17

INTERLEUCINA 2 (IL-2)
La IL-2 es el principal factor de crecimiento de las células linfoides ya que estimula la
proliferación de los linfocitos T, los linfocitos B y las células asesinas naturales. Además la IL-2
también es considerada un factor de supervivencia y diferenciación de los linfocitos T. Por otra
parte, la IL-2 es necesaria para la supervivencia y el desarrollo de las funciones efectoras de los
linfocitos T reguladores.
La principal fuente celular de IL-2 son los linfocitos T CD4+ estimulados por el antígeno y es
secretada a nivel de la sinapsis inmunitaria formada por el linfocito T y la célula presentadora de
antígeno (Ej., la célula dendrítica o el linfocito B durante las respuesta inmunitaria humoral frente
a antígenos timodependientes); por otra parte, durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria
los receptores para esta citocina se localizan en la sinapsis inmunitaria; por estas razones la IL-2

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 Citocinas

es descrita como el principal factor de crecimiento autocrino de los linfocitos T que reconocen el
antígeno.
La IL-2 estimula la supervivencia de los linfocitos T ya que estimula la síntesis de una proteína
antiapoptósica favoreciendo la progresión del ciclo celular y también estimula la síntesis de otras
citocinas como el INF- y la IL-4
Cuando las células asesinas naturales son tratadas in vitro con concentraciones elevadas de IL-2,
las células asesinas naturales se diferencian en células activadas por citocinas (llamadas células
LAK por sus siglas en ingles) las cuales muestran una extraordinaria capacidad citolítica y una
gran variedad de objetivos de destrucción. En la actualidad esta estrategia es utilizada en la
práctica clínica para tratar muchos tumores, especialmente tumores de origen hematopoyético.
En relación a sus efectos sobre los linfocitos T reguladores, cuya función es la de suprimir la
respuesta inmunitaria frente a antígenos propios, la evidencia sugiere que esta citocina es
fundamental para la supervivencia y para el desarrollo de las funciones efectoras de esta
subpoblación de linfocitos T. Se ha observado que ratones con inactivación de los genes que
codifican para IL-2 o su receptor presentan enfermedades autoinmunitarias lo cual sugiere la
importancia de la IL-2 en la supervivencia y el desarrollo de las funciones efectoras de los
linfocitos T reguladores.

INTERLEUCINA 4 (IL-4)
La principal fuente celular de IL-4 son los linfocitos T cooperadores del subtipo TH2 pero los
mastocitos y los basófilos también sintetizan esta citocina.
La IL-4 es el principal estimulo para la producción de anticuerpos de clase IgE de hecho la IL-4
estimula el cambio de clase de la cadena pesada de la Ig en los linfocitos B al isotipo IgE. Los
anticuerpos de clase IgE participan en la defensa mediada por eosinófilos frente a infecciones
causadas por helmintos o artrópodos; también la IgE es mediador de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata (o alergia). Además la IL-4 es un estimulo que promueve el cambio
de isotipo a IgG4 en humanos.
Otra función atribuida a la IL-4 es promover la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes a
linfocitos T efectores del subtipo TH2 y actúa como factor de crecimiento autocrino de este tipo
de linfocitos T; por lo tanto la IL-4 es responsable de la inducción y expansión de esta

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subpoblación. Además, la IL-4 inhibe el desarrollo de los linfocitos TH1 y TH17 lo que contribuye
a que la respuesta inmunitaria se polarice en una dirección particular (ver más adelante).
Por último, la IL-4 participa en una forma “alternativa” de activación de los macrófagos que es
diferente a la forma en que el interferon gamma activa a los macrófagos (ver más adelante). Los
efectos de la IL-4 sobre los macrófagos incluyen la inducción de la arginasa, una enzima
necesaria para la síntesis de colágeno; lo que contribuye a la reparación de las heridas.

INTERFERON GAMMA (INF-)

El INF- es la principal citocina inductora de la inmunidad celular frente a microorganismos
intracelulares. Además de los linfocitos T del subtipo TH1, el INF- también es producido por los
linfocitos T CD8+ y las células asesina naturales en respuesta a la presencia de microorganismos
intracelulares o sustancias derivadas de éstos y como respuesta a las acciones de la IL-12.
Una de las principales funciones efectoras de esta citocina es su papel en la activación de los
fagocitos mononucleares o macrófagos. En estas células el INF- estimula la síntesis de enzimas
con actividad microbicida como la oxidasa del fagocito, que induce la producción de especies
reactivas de oxígeno. Además también estimula la síntesis de una enzima llamada óxido nítrico
síntetasa inducible la cual estimula la síntesis de oxido nítrico. Cabe destacar, que tanto las
especies reactivas de oxígeno como el oxido nítrico son sustancias extremadamente tóxicas para
los microorganismos y forman parte de los mecanismos utilizados por los fagocitos para destruir
a aquellos microorganismos que son ingeridos por los fagocitos durante las infecciones. Por otra
parte, el INF- también estimula la síntesis de enzimas lisosómicas que también resultan útiles en
la destrucción de los microorganismos ingeridos.
Otra de las acciones del INF- es promover la síntesis de anticuerpos opsonizantes y fijadores de
complemento, particularmente el IFN- promueve el cambio de isotipo a ciertas subclases de
IgG, sobre todo IgG1 e IgG3 en los linfocitos B humanos. Estos anticuerpos se unen a receptores
de la Fc de los fagocitos y activan el sistema de complemento lo que favorece la ingestión de
microorganismos recubiertos por estos anticuerpos y por componentes generados durante la
activación del sistema de complemento facilitando la ingestión de microorganismos.
El INF- estimula la síntesis de moléculas HLA de clase I y de clase II, así como también la
síntesis de moléculas coestimuladoras como la molécula B7 y de diferentes proteínas que

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 Citocinas

participan en el procesamiento del antígeno (Ej. El transportador asociado al procesamiento del

antígeno, TAP); estas acciones del IFN- potencia la presentación de antígenos asociados a las
moléculas HLA y amplifican la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias
aumentando los ligandos que reconocen los linfocitos T.
El INF- favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes a linfocitos T efectores del
subtipo TH1 e inhibe la formación de los linfocitos TH2 y TH17, estas acciones sirven para
amplificar las respuestas inmunitarias frente a microorganismos intracelulares tal y como
describiremos más adelante.

CITOCINAS MEDIADORAS DE LA HEMATOPOYESIS

La respuesta inmunitaria frente a un patógeno representa un costo altísimo en células ya que
durante un proceso infeccioso son muchas las células que “mueren en batalla” frente a los
patógenos. Las células que mueren enfrentando una infección deben ser reemplazadas o
sustituidas lo más pronto posible. Estas nuevas células se forman a partir de células progenitoras
que se encuentran en la médula ósea, en un proceso donde cada una de ellas “se compromete” a
diferenciarse hacia la formación de células de un linaje particular (Ej., granulocitos). El proceso
de proliferación y diferenciación de las células madres hasta la formación de células sanguíneas
de un linaje particular está fuertemente influido por citocinas.
Muchas de esas citocinas son descritas como factores estimulantes de colonias (FEC) porque
fueron identificadas por su capacidad de estimular el crecimiento y desarrollo de varias colonias
celulares en cultivos de médula ósea. Bajo la influencia de los FEC, las colonias celulares
obtenidas en cultivo in vitro de médula ósea adquieren características especificas de linajes
celulares particulares (Ej., granulocitos, linfocitos) El nombre especifico que recibe cada FEC
refleja los tipos de colonia que se formaran a partir de las células precursoras.

FACTOR DE CÉLULAS PROGENITORAS (O LIGANDO DE c-KIT)

Esta citocina es producida por células del estroma de la médula ósea y se considera que es
necesario para hacer que las células progenitoras pluripotenciales sean sensibles a los FEC.
También se cree que participa en el mantenimiento de la viabilidad y de la capacidad proliferativa
de los linfocitos T inmaduros del timo y de los mastocitos en los tejidos mucosos.

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INTERLEUCINA 7 (IL-7)
En ratones la IL-7 es fundamental en el proceso de maduración de los linfocitos T y B ya que
actúa sobre los progenitores inmaduros de los linfocitos T y B induciendo su proliferación. Sin
embargo; en los seres humanos, la IL-7 es fundamental en la proliferación de los progenitores de
los linfocitos T pero no de los progenitores de los linfocitos B. La IL-7 la producen las células
estromales de la médula ósea y las células epitelioides del timo. Las mutaciones de uno de los
genes que codifican para el receptor de la IL-7 ocasiona en los seres humanos una enfermedad
llamada inmunodeficiencia combinada grave asociada al cromosoma X. La enfermedad se
caracteriza por un defecto en el desarrollo de los linfocitos T y de las células asesinas naturales
pero no en el desarrollo de los linfocitos B; de hecho las personas que desafortunadamente sufren
esta enfermedad muestran recuentos normales de linfocitos B pero no de linfocitos T ni de células
asesinas naturales; lo que sugiere el papel que desempeña esta citocina en el desarrollo de las
células linfoides humanas.
También se ha señalado que la IL-7 es fundamental para la supervivencia de los linfocitos T
vírgenes maduros y los linfocitos de memoria, específicamente los linfocitos T de memoria
CD4+.

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIA GRANULOCITO (FEC-G); FACTOR

ESTIMULANTE DE COLONIA MONOCITO (FEC-M); FACTOR ESTIMULANTE DE
COLONIA GRANULOCITO- MONOCITO (FEC-GM)

Son citocinas producidas por linfocitos T, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales

activadas en los lugares de infección o inflamación que estimulan la producción de neutrófilos,
monocitos o neutrófilos y monocitos, respectivamente con la finalidad de reponer las células
muertas durante el proceso infeccioso. Por otra parte, el FEC-GM también estimula
diferenciación de las células de Langerhans en células dendríticas maduras que participarán en el
proceso de presentación de antígenos al linfocito T.

CITOCINAS REGULADORAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Durante el curso de la respuesta inmunitaria son muchas las células que se activan con el
propósito de eliminar el agente extraño. Una vez que el peligro desaparece; es decir, la infección

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ha sido controlada y el microorganismo ha sido erradicado, las células activadas generadas

durante la respuesta inmunitaria, deben ser eliminadas para que el sistema inmunitario vuelva a
su nivel basal. Las citocinas también tienen la capacidad de controlar el número de células
activadas, su tiempo de vida media y el desarrollo de sus funciones efectoras. Dentro del grupo
de citocinas reguladoras de la respuesta inmunitaria describiremos a la interleucina 10 (IL-10) y
el factor transformante de crecimiento beta (FTC-)

INTERLEUCINA 10 (IL-10)
La IL-10 es una citocina inhibidora, su principal función es inhibir la activación de los
macrófagos y células dendríticas. Es producida por diferentes células del sistema inmunitario
tales como los macrófagos y células dendríticas activadas, los linfocitos T reguladores y los
linfocitos T de los subtipos TH1 y TH2. Además células como los queratinocitos y algunas células
de la placenta, que no forman parte del sistema inmunitario, también producen esta citocina.
Como se dijo anteriormente sus efectos biológicos están orientados a la inhibición de los
macrófagos y células dendríticas. En tal sentido, la IL-10 inhibe la producción de IL-12 por
células dendríticas y macrófagos. Como la IL-12 es un importante estímulo para la producción de
IFN-, que a su vez estimula las reacciones inmunitarias innatas y adaptativas, la IL-10 suprime
dichas reacciones. La IL-10 inhibe la secreción de una gran cantidad de citocinas pro-
inflamatorias tales como FNT y la IL-1 además también inhibe la secreción de quimiocinas, esta
función de la IL-10 hace que cese el reclutamiento de leucocitos y con ello el proceso
inflamatorio; por esta razón, la IL-10 es considerada una citocina anti-inflamatoria. La IL-10
inhibe la activación del linfocito T y en consecuencia contribuye a finalizar las reacciones
inmunitarias celulares ya que inhibe la expresión de moléculas HLA de clase II y
coestimuladores necesaria para la activación del linfocito T.
La importancia del papel regulador de la IL-10 se pone en evidencia en pacientes que sufren una
enfermedad autoinmune hereditaria que se manifiesta con una colitis grave desde muy temprano
en la vida de estos pacientes. Las personas afectadas tienen una mutación en el gen que codifica
para el receptor de la IL-10 por lo que a pesar de que sus células producen IL-10, ésta no puede
cumplir sus funciones biológicas y la colitis es consecuencia de la activación no controlada de los
macrófagos que reaccionan frente a microbios entéricos.

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 Citocinas

La interacción entre humanos y patógenos es producto de la evolución, durante ese proceso

evolutivo muchos microorganismos han aprendido a burlar nuestras defensas, así por ejemplo se
ha descrito que el Virus de Epstein-Barr (un miembro de los herpes virus responsable de la
mononucleosis infecciosa) contiene un gen homólogo a la IL-10 humana, y gracias a ello el virus
codifica una proteína que inhibe la respuesta inmunitaria de su hospedero. El virus usa este
análogo de IL-10 para burlar las defensas de su anfitrión y con ello, obtiene una ventaja que le
permite sobrevivir a expensas de su anfitrión.

FACTOR TRANSFORMANTE DE CRECIMIENTO BETA (FTC-)

El nombre de esta citocina se debe al hecho de que promueve la supervivencia de las células
tumorales en cultivo in vitro. Es una citocina sintetizada y secretada por los linfocitos T
reguladores, los macrófagos y las células dendríticas activadas además de otros tipos celulares
que no son parte del sistema inmunitario tales como células de la placenta y de los huesos. El
FTC- tiene la capacidad de inhibir la proliferación y las funciones efectoras de los linfocitos T y
B, con lo que contribuye al cese de las respuestas inmunitarias adaptativas. También inhibe la
activación clásica de los macrófagos con lo que culmina con las acciones microbicidas de los
fagocitos, además también inhibe a otros grupos celulares tales como los neutrófilos y las células
endoteliales con lo cual contribuye en el control de las reacciones inflamatorias.
El FTC- contribuye a la generación de linfocitos T reguladores y además regula la
diferenciación de los T en diferentes subtipos; así el FTC- en combinación con las citocinas IL-
1 y la IL-6 (una citocina que tiene funciones similares a la IL-1) participa en la formación de los
linfocitos T del subtipo TH17. La capacidad del FTC- de suprimir la respuesta inflamatoria e
inmunitaria, a través de la generación de linfocitos T reguladores y de promover el desarrollo de
los linfocitos TH17 es un ejemplo de cómo una citocina puede tener acciones diversas y a veces
opuestas.
Anteriormente, se señaló que el FTC- tiene la capacidad de inhibir la proliferación y las
funciones efectoras de los linfocitos B; sin embargo, no es así a nivel del tejido linfoide asociado
a las mucosas ya que a este nivel el FTC- induce cambio de isotipo de los linfocitos B alojados
en las placas de Peyer y en otros compartimientos mucosos estimulando la síntesis de IgA, el

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 Citocinas

isotipo de anticuerpos más abundante en las secreciones mucosas. Esto es otro ejemplo de que
una citocina puede tener funciones opuestas según el lugar donde se haya sintetizado.
El FTC- estimula la síntesis de colágeno y enzimas modificadoras de la matriz extracelular en
macrófagos y fibroblastos, por ello esta citocina es importante en el proceso de reparación de los
tejidos una vez que las reacciones inflamatorias e inmunitarias han disminuido; por “el otro lado
de la moneda” el FTC- desempeña una función patológica en el desarrollo de enfermedades en
las que la fibrosis es un componente importante, como la fibrosis pulmonar y la esclerosis
sistémica.

SUBTIPOS DE LINFOCITOS
Para eliminar a un patógeno en particular, la reacción inmunitaria debe inducir grupos de células
efectoras apropiadas. Por ejemplo, para neutralizar una toxina bacteriana se requiere anticuerpos,
pero para eliminar un virus que replica en el interior de una célula se necesitan células capaces de
identificar a las células infectadas y de destruirlas. Existen evidencias de que los linfocitos T
colaboradores efectores, cuya función principal es producir y secretar citocinas, pueden ser
clasificados en subtipos, según el grupo de citocinas que secretan. Dichos subtipos de linfocitos
son determinantes en el curso de la respuesta inmunitaria frente al microorganismo e incluso son
también determinantes en el curso de las lesiones tisulares observadas en ciertas enfermedades.
Después del reconocimiento del antígeno las células T CD4+ vírgenes proliferan (en respuesta a
IL-2) y gran parte de las células proliferantes se diferencian en células efectoras las cuales
producen diferentes citocinas, dando lugar a reacciones inmunitarias muy diferentes, que en
cierta forman, determinan la defensa del anfitrión frente al patógeno. También cada subtipo de
linfocito T parece participar en forma particular en el desarrollo de ciertas enfermedades, muchas
de ellas de carácter autoinmunitario. Los primeros subtipos de células T efectores que se
identificaron fueron los TH1 y TH2, más recientemente se identificó un tercer grupo de linfocitos
T efectores denominado TH17. La diferencia entre cada uno de los subtipos de linfocitos T
efectores radica en el perfil de citocinas que producen; en otras palabras cada uno de los subtipos
de linfocitos T produce un grupo de citocinas en particular.
Así los linfocitos TH1 producen principalmente INF- (Figura 7-3), además de FNT lo que
determina que la respuesta inmunitaria mediada por los TH1 esté dominada por la activación de
los macrófagos y la síntesis de anticuerpos opsonizantes y fijadores de complemento; estas

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acciones son determinantes para la erradicación de microorganismos intracelulares. La respuesta

inmunitaria dominada por células TH1 corresponde con lo que tradicionalmente se ha descrito
como inmunidad celular ya que en este tipo de respuestas prevalecen las células efectoras del
sistema inmunitario. Por otro lado, la activación de los macrófagos mediada por TH1 es un rasgo
característico de las reacciones de hipersensibilidad retardada causante de la inflamación
granulomatosa; que es típica de muchas enfermedades infecciosas e inflamatorias como la
tuberculosis.

Figura 7-3. Funciones efectoras de los linfocitos TH1 Las células TH1 producen citocinas como
el IFN- y el FNT que ocasionan la activación de los macrófagos, la síntesis de anticuerpos
opsonizantes y la inflamación lo que favorece la erradicación de infecciones causadas por
microorganismos intracelulares

Los linfocitos TH2 producen IL-4, IL-5 e IL-13, entre otras, que son fundamentales para estimular
la producción y secreción de anticuerpos de los isotipos IgA e IgG y en especial IgE (Figura 7-4);
estos anticuerpos son útiles en la neutralización de microorganismos extracelulares y toxinas
bacterianas, así como también de los virus que diseminan desde una célula infectada a una célula
sana. Debido al hecho de que los TH2 estimulan la producción de anticuerpos, la respuesta
inmunitaria dominada por estas células tradicionalmente, se describe como inmunidad humoral.

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 Citocinas

Además, los TH2 producen citocinas que promueven la activación de los eosinófilos (Figura 7-4);
principales células efectoras en la defensa contra parásitos helmínticos y artrópodos. También los
TH2 suprimen la activación clásica de los macrófagos e interfieren con las respuestas inmunitarias
mediadas por los TH1 ya que muchas de las citocinas producidas por los TH2 actúan en forma
antagónica a aquellas citocinas producidas por los TH1. Adicionalmente, los individuos alérgicos
producen cantidades elevadas de IgE frente a determinados antígenos ambientales que para la
mayoría de las personas son inocuos; en las personas alérgicas la respuesta inmunitaria frente a
estos antígenos está dominada por linfocitos T del subtipo TH2 cuyas citocinas inducen la síntesis
de IgE y activación de mastocitos y eosinófilos.

Figura 7-4. Funciones efectoras de los linfocitos TH2. En una respuesta inmunitaria donde
predominan los TH2 prevalecerán los anticuerpos ya que las citocinas por ellos producidas y
secretadas inducen la activación de las células B

Finalmente, los linfocitos TH17 sintetizan y secretan principalmente IL-17; esta citocina conduce
al desarrollo de reacciones inflamatorias donde predominan los neutrófilos los cuales representan
un importante mecanismo de defensa frente a bacterias extracelulares y hongos (Figura 7-5). Esto
se debe a que la IL-17 induce la secreción de quimiocinas y citocinas proinflamatorias como el
TNF que ocasionan el reclutamiento de neutrófilos y en menor grado de monocitos. Así mismo,

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esta citocina estimula a las células epiteliales a sintetizar y secretar péptidos antimicrobianos
como las defensinas, que matan microorganismos. Por otro lado, están involucrados en la
patogenia de muchas enfermedades autoinmunitarias, caracterizadas por el desarrollo de
reacciones inflamatorias como la psoriasis, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.

Figura 7-5. Funciones efectoras de los TH17. Los TH17 promueven el desarrollo de reacciones
inflamatorias donde predominan los neutrófilos útiles para destruir bacterias extracelulares y
hongos.

Los linfocitos TH1, TH2 y TH17 se originan a partir de los linfocitos T CD4+ vírgenes que
respondieron al antígeno, en respuesta a las señales que reciben (fundamentalmente citocinas)
durante las primeras etapas de la respuesta inmunitarias (Figura 7-6). Las señales recibidas por
las células estimuladas inducen la transcripción de los genes de citocina característicos de cada
subtipo. Con la activación continua, los genes que codifican para las citocinas de un grupo en
particular se mantiene y la respuesta se va polarizando en una determinada dirección.
Posteriormente, las citocinas producidas por cualquier subtipo promueven el desarrollo de ese
subtipo e inhibe la diferenciación hacia los otros subtipos (Ej., estimulan a las TH1 e inhibe a las
TH2 y TH17), esto contribuye a la generación de un grupo de células efectoras cada vez más
polarizada.

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 Citocinas

Figura 7-6. Inducción de las células TH1, TH2 y TH17 A.- La IL-12 producida por las células dendríticas
y macrófagos en respuesta a microorganismos y posteriormente el IFN- producido por las células
acecinas naturales estimula la diferenciación de los linfocitos en el subtipo TH1. Luego el INF-
producido por los TH1 amplifica esta respuesta e inhibe la formación de las T H2 y TH17. B.- La IL-4
producida por los mastocitos, basófilos, eosinófilos y los linfocitos NKT inducen la diferenciación de
los linfocitos vírgenes en el subtipo TH2. Esta respuesta es posteriormente amplificada por la IL-4
producida por los TH2 e inhibe a las TH1 y TH17. C.- Durante las infecciones por bacterias y hongos
varias células producen IL-6, IL-1 y FTC- que estimulan la diferenciación a TH17, el FTC- puede
promover la diferenciación a TH17 al inhibir la diferenciación a TH1 y TH2, la IL-21 amplifica esta
respuesta

La importancia de la polarización de la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T

cooperadores queda clara en enfermedades como la lepra, una enfermedad infecciosa que ha
afectado al hombre desde hace más de 4000 años y causada por Mycobacterium leprae, un bacilo
acido-alcohol resistente que infecta y replica en el interior de las células. La lepra se manifiesta

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 Citocinas

de dos maneras muy diferentes, en el polo benigno se describe la lepra tuberculoide,

caracterizada por una excelente respuesta inmunitaria que le permite a la persona afectada
controlar la infección; en el polo maligno se describe la lepra lepromatosa, un cuadro más grave y
difícil de curar. Cuando se evalúa el patrón de citocinas en las lesiones leprosas en pacientes con
lepra tuberculoide se observa que las citocinas presentes corresponden a aquellas producidas por
los TH1, estas citocinas favorecen la activación de los macrófagos y con ello la destrucción de los
microorganismos que replican dentro de las células. Por el contrario, en pacientes con lepra
lepromatosa se observa un perfil de citocinas que se corresponde a aquellas producidas por las
TH2 las cuales promueven la síntesis de anticuerpos e inhiben la activación de los macrófagos; la
inhibición de los fagocitos permite que el microorganismo causante de la lepra multiplique dentro
de las células, dificultando la recuperación de la persona afectada.
Una situación similar se describe en la leishmaniasis cutánea, una enfermedad causada por varios
protozoarios intracelulares pertenecientes al género Leishmania, en la cual los pacientes con una
respuesta inmunitaria mediada por TH1 manifiestan lesiones localizadas que en ocasiones curan
sin tratamiento pero algunos pacientes desarrollan lesiones cutáneas diseminadas y muestran un
perfil de citocinas típico de las células TH2.
En las infecciones causada por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) se han descrito dos
tipos de pacientes: aquellos donde la infección progresa lentamente y aquellos en los que la
infección progresa en un tiempo más breve. En los primeros se ha identificado citocinas del perfil
TH1 y esto se corresponde con una carga viral baja mientras que los segundos poseen cargas
virales altas y una mayor propensión a desarrollar tumores, alergias, caquexia, etc. Este tipo de
infectados por VIH desarrollan respuestas inmunitarias mediadas por TH2.
Comprender los factores que determinan en rumbo de la respuesta inmunitaria en dirección TH1 o
TH2 no solamente permitirá entender los mecanismos involucrados en la protección frente a las
infecciones, sino también la patogénesis de muchos desórdenes inmunológicos, y quizás estos
conocimientos representen la base para el desarrollo de nuevas estrategias útiles en el tratamiento
de estas afecciones.

GLOSARIO
Acido ribonucleico (ARN): es un tipo de ácido nucleico formado por una cadena
de ribonucleótidos. Está presente en las células procariotas y eucariotas, y es el único material
genético de algunos virus. Estructuralmente está formado por una sólo hebra (monocatenario); en
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el proceso de síntesis de proteína se describen tres tipo ARNm (mensajero) ARNt (de
transferencia) y ARNr (ribosomal). El ARNm lleva la información de la secuencia de proteínas
de la proteína desde el ADN al ribosoma. El ARNt transporta un aminoácido específico desde el
citoplasma a la proteína que se está sintetizando. El ARNr junto con ciertas proteínas forma la
estructura de los ribosomas.
Coestimulador: molécula expresada en la membrana plasmática de una célula presentadora de
antígeno que genera un estimulo (señal) que junto con la señal procedente del receptor antigénico
promueve la activación de la célula linfoide.
Desgranulación: liberación del contenido de los gránulos citoplasmáticos (principalmente
histamina) de basófilos y mastocitos.
Esclerosis múltiple: enfermedad autoinmunitaria que afecta al sistema nervioso central que se
caracteriza por el desarrollo de lesiones desmielinizantes, neurodegenerativas.
Fibrosis: proceso en el cual se forma un tejido cicatrizal en el sitio donde se desarrolla una
inflamación crónica.
Histamina: amina vasoactiva, que provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular.
Inflamación: reacción compleja que se desarrolla frente a una lesión, traumatismo o infección
que implica la acumulación extravascular de proteínas plasmáticas y leucocitos. Se caracteriza
por enrojecimiento, calor, tumefacción, dolor y pérdida de la funcióny en la reacción participan
varias células del sistema inmunitario y numerosos mediadores.
Lipopolisacárido (LPS): polímero completo formado por ácidos grasos y carbohidrato que
forma parte de la pared de las bacterias Gram Negativas, también se le conoce como endotoxina
pues es liberada por la bacteria cuando ésta muere o sufre lisis.
Opsonización: proceso mediante el cual se depositan opsoninas (anticuerpos pertenecientes a
ciertas subclases de IgG y moléculas derivadas de la activación del sistema de complemento) en
la superficie de un antígeno con la finalidad de favorecer su ingestión y destrucción por un
fagocito.
Proteína C Reactiva (PCR): proteína de fase aguda, sintetizada por el hígado en respuesta al
estímulo de ciertas citocinas; entre sus funciones se mencionan la activación del sistema de
complemento y la opsonización.
Psoriasis: enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracteriza por la presencia de lesiones
escamosas engrosadas e inflamadas.

LECTURAS RECOMENDADAS
Abbas y Lichtman. (2012). “Inmunología Celular y Molecular”. Séptima Edición (en español).
Editorial Elsevier Saunders, España.
Kindt, Goldsby y Osborne. (2007). “Inmunología de Kuby”. Sexta Edición (en español).
Editorial McGraw Hill, Mexico
Peakman y Vergani (2011). “Inmunología Básica y Clínica”. Segunda Edición. Editorial
Elsevier Saunders, España
Regueiro, López, González y Martínez. (2010). “Inmunología. Biología y patología del
sistema inmunitario”. Cuarta Edición. Editorial Médica Panamericana

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