CONTENIDO

RESUMEN/ ABSTRACT....................................................................................................... 2
1. INTRODUCCIÓN A LA MICROBIOTA .................................................................................. 3
2. COMUNICACIÓN ENTRE LA MICROBIOTA Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ................. 6
2.1. Nervio vago ..................................................................................................................... 6
2.2. Pared bacteriana y el sistema inmune ................................................................................ 6
2.3. Metabolitos ..................................................................................................................... 8
2.3.1. Ácidos grasos ............................................................................................................................ 8
2.3.2. Triptófano ................................................................................................................................. 9
2.4. Neurotransmisores y neuropéptidos ................................................................................ 10
2.4.1. GABA ....................................................................................................................................... 10
2.4.2. Serotonina .............................................................................................................................. 10
2.4.3. Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF; brain-derived neurotrophic
factor)………………………………………………………………………………………………………………………………………11
3. PAPEL DE LA MICROBIOTA EN ENFERMEDADES DEL SNC............................................... 12
3.1. Enfermedad de Parkinson ............................................................................................... 12
3.1.1. Patología microbiana en la EP ............................................................................................... 13
3.2. Enfermedad de Alzheimer (EA) ........................................................................................ 15
3.2.1. La microbiota y la EA .............................................................................................................. 15
3.2.2. La asociación entre la microbiota intestinal y el desarrollo de obesidad, Diabetes Mellitus
de tipo 2 (DM2) y EA ........................................................................................................................... 17
3.2.3. El papel del lipopolisacárido (LPS) derivados de bacterias en la patogénesis de la
EA…………………………………………………………………………………………………………………………………………….18
3.3. Esclerosis múltiple .......................................................................................................... 19
3.3.1. La EM y la microbiota intestinal ............................................................................................ 20
3.3.2. Metabolismo de SCFA ............................................................................................................ 21
3.3.3. Fitoestrógenos........................................................................................................................ 21
3.3.4. Metabolismo del triptófano .................................................................................................. 22
3.3.5. Antibióticos y probióticos en la EM....................................................................................... 23
3.3.6. La dieta en la EM .................................................................................................................... 24
4. LA MICOBBIOTA Y ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS ........................................ 24
4.1. Trastorno del espectro autista (TEA) ................................................................................ 24
4.2. Depresión ...................................................................................................................... 25
5. LA MICROBIOTA INTESTINAL COMO DIANA TERAPÉUTICA .......................................... 26
5.1. Probióticos .................................................................................................................... 26
5.2. Antibióticos ................................................................................................................... 27
5.3. Trasplante ..................................................................................................................... 27
6. CONCLUSIÓN ............................................................................................................. 28
7. AGRADECIMIENTOS ................................................................................................... 29
8. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 29

1
RESUMEN
Los humanos vivimos en asociación con una gran variedad de microorganismos que
residen en nuestros tejidos, entre ellos el tubo digestivo. La microbiota está modulada
por factores del huésped como la genética y los nutrientes, pero a su vez esta microbiota
es capaz de producir efectos en el propio huésped. La microbiota intestinal juega un
papel crucial en el eje bidireccional intestino-cerebro que integra la actividad del
intestino y del sistema nervioso central. En la actualidad, es motivo de estudio la posible
correlación de la microbiota intestinal en el desarrollo neurocerebral así como su
implicación en el desarrollo de diversas enfermedades neurodegenerativas y
neuropsiquiátricas. Estos estudios se han centrado en analizar variaciones en los
diferentes microorganismos y/o productos derivados de los mismos y mediante el uso
de diferentes antibióticos y probióticos exógenos; puesto que se ha visto la implicación
de la microbiota en la estabilización de la homeostasis del sistema inmune periférico y
en la predisposición del huésped a padecer enfermedades neuropsiquiátricas y
autoinmunes del Sistema Nervioso Central (SNC) como la esclerosis múltiple, la
enfermedad de Alzheimer o el Parkinson. Si bien ya se han identificado diferentes vías
neuronales, endocrinas y metabólicas de comunicación entre el cerebro y la microbiota,
son necesarios más estudios para aclarar con precisión todos los mecanismos
subyacentes implicados. Así, se podrían diseñar estrategias para modular la microbiota
humana y por consiguiente su función, que ayude a mejorar el manejo y/o tratamiento
de estas enfermedades.

ABSTRACT
Humans live in association with a great variety of microorganisms that reside in our
tissues, for instance in the digestive track among others. The microbiota is modulated
by certain factors of the host, such as genetics or nutrients, but it also affects the host
himself. The microbiota plays a major role in the intestine-brain bidirectional axis, which
consists in the activity of the intestine and the central nervous system. Currently, it is
being explored whether the microbiota is correlated with the neurocerebral
development, as well as with several neurodegenerative and neuropsychiatric diseases.
This is studied by analysing the variations in the microorganisms, products derived
therefrom, and by the use of various exogeneous antibiotics and probiotics, since it has
been observed that the microbiota itself is involved in stabilising the homeostasis of the
peripheral immune system and in the propensity of the host to neuropsychiatric and
autoimmune diseases of the CNS, such as multiple sclerosis, Alzheimer’s disease or
Parkinson’s disease. Although there are different neuronal, endocrine and metabolic
pathways of communication that have been identified between the brain and the
microbiota, further research is required to clarify precisely all the underlying
mechanisms involved. Strategies could be therefore designed to modulate the human
microbiota and its functioning and improve the management of these diseases.

2
1. INTRODUCCIÓN A LA MICROBIOTA

El ser humano convive con una enorme cantidad de microorganismos comensales,

residentes tanto a nivel de la superficie epidérmica como en los conductos y cavidades
del organismo. A la totalidad de estos microorganismos se le denomina microbiota, y al
conjunto de su genoma microbioma.

El tracto gastrointestinal aloja unos 100 trillones de microorganismos (bacterias,

arqueas, levaduras, parásitos, virus) los cuales son responsables de múltiples funciones
en el huésped y esenciales para su salud. Esta microbiota intestinal puede llegar a pesar
incluso 2kg y contener por lo menos 1000 especies diferentes de bacterias conocidas y
sumar en conjunto más de 3 millones de genes (150 veces más genes que los genes
humanos) (Bermon et al., 2015).

La microbiota intestinal humana, está implicada en muchos de los procesos fisiológicos

básicos del desarrollo y funcionamiento del cuerpo humano, incluyendo la digestión, el
crecimiento y el mantenimiento de la homeostasis. De esta manera, podría jugar un
papel importante en múltiples enfermedades crónicas como son la obesidad,
enfermedades inflamatorias intestinales, la diabetes tipo 2, el asma e incluso las
enfermedades neurodegenerativas, las cuales abordaremos más adelante (Cryan and
Dinan, 2012; Foster y McVey Neufeld, 2013).

La composición de la microbiota está influenciada por factores tanto temporales como

espaciales. El intestino fetal del ser humano es estéril y su colonización se produce
inmediatamente después de su nacimiento, en la vía del parto, por la transmisión
materna, y mediante agentes como la dieta, estímulos ambientales y el uso de
antibióticos (Sekirov et al., 2010). Sin embargo, recientemente también se ha detectado
la presencia de bacterias en el meconio de neonatos sanos, lo cual indicaría la
transferencia prenatal de la microbiota de la madre al feto. Desde el primer año de vida
la microbiota intestinal ya poseerá las características de la microbiota de la vida adulta
(Jimenez et al., 2008; Valles et al., 2012).

Como la comunidad bacteriana intestinal varía de un organismo a otro, se ha planteado

el concepto de enterotipo, para clasificar los individuos dependiendo en la composición
de la microbiota humana. Así se han caracterizado tres tipos de enterotipos en humanos
adultos con relativa abundancia de Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus (Arumugam
et al., 2011). No obstante, estudios más recientes defienden la importancia de otros
enterotipos menos numerosos por estar compuestos de géneros bacterianos claves
para el humano (Koren et al., 2013).

Una proporción importante de la microbiota puede ser definido como “simbionte” o

como “patobionte”, dependiendo si son mutualistas (promotoras de salud) u
oportunistas (inductores de patología) en el huésped. Un ejemplo de la microbiota
mutualista está en el intestino y ambos conjuntamente se comportan como un único
órgano (O’Hara y Shanahan, 2006). Tradicionalmente se considera que la microbiota
intestinal desempeña tres grandes funciones (O’Hara y Shanahan, 2006; Round and
Mazmanian, 2009):

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 - Funciones de nutrición y metabolismo: son el resultado de la actividad
bioquímica de la microbiota, e incluyen; la recuperación de energía en forma de
ácidos grasos de cadena corta, la producción de vitaminas y efectos favorables
sobre la absorción de calcio y hierro en el colón.

- Funciones de protección: previenen la invasión de agentes infecciosos o el

sobrecrecimiento de especies residentes con potencial patógeno.

- Funciones tróficas: sobre la proliferación y diferenciación del epitelio intestinal,

y sobre el desarrollo y modulación del sistema inmune.

Con el comienzo de la psicología moderna ya se remarcó la importancia del vínculo entre

el intestino y el cerebro para el mantenimiento de la homeostasis. Ha sido en la última
década cuando diversos estudios han señalado la posible relación entre la microbiota y
la regulación del eje intestino-cerebro. De hecho, numerosas evidencias apuntan a que
la microbiota juega un papel crucial en la modulación de diversas funciones cerebrales,
ocupando así un papel protagonista en el desarrollo y mantenimiento de enfermedades
neuropsiquiátricas (Stilling et al., 2014). Los mecanismos de comunicación entre ambos
sistemas son complejos, ya que incluyen vías metabólicas, inmunes, neurales y
endocrinas (Grenham et al. 2011; Mayer et al. 2014a; El Aidy et al. 2015; Koh et al. 2016).
Como detallaremos más adelante, el nervio vago es clave en la comunicación entre la
microbiota intestinal y comportamientos modulados por el sistema central como se ha
demostrado en experimentos in vivo mediante la vagotomía selectiva (Bravo et al. 2011;
Bercik et al. 2011b). La microbiota también regula algunos de los neurotransmisores
centrales alterando los niveles de sus precursores. Así, el tratamiento con
Bifidobacterium infantis eleva los niveles de triptófano en plasma para influir
posteriormente en la trasmisión mediada por 5-HT en el SNC (Sistema Nervioso Central)
(Desbonnet et al. 2008; O’Mahony et al. 2015a). Pero además, las bacterias también
tienen la capacidad de producir y secretar algunos neurotrasmisores, como el GABA, la
noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la acetilcolina, los cuales pueden atravesar
la mucosa intestinal y mediar eventos fisiológicos en el cerebro (Lyte, 2013, 2014; Wall
et al. 2014).

Por otra parte, algunos de los metabolitos de la microbiota intestinal, como son los
ácidos grasos de cadena corta, ejercen efectos tanto directa como indirectamente en el
SNC (Galland, 2014; Stilling et al. 2014, 2016; Paul et al. 2015).

La señalización inmune desde la microbiota al cerebro mediante diferentes citoquinas

es otro de los mecanismos documentados entre las rutas de comunicación (El Aidy et al.
2014). Además, la interacción de la microbiota y el sistema inmune ayuda en el
reconocimiento de autoantígenos y patógenos potencialmente dañinos (Fasano, 2012;
Sonnenberg & Artis, 2012; Kamada et al. 2013; Sommer & Backhed, 2013; Scaldaferri et
al. 2012; Kelly et al. 2015).

4
Figura 1. Representación de los mecanismos involucrados en la relación entre la microbiota y
el desarrollo y función cerebral: citoquinas y la activación microglial (vía inmune),
cortisol (vía endocrina) y el nervio vago y el sistema nervioso entérico (vía neural). El
eje microbiota-intestino-cerebro juega un papel importante en la homeostasis y se ha
relacionado con diferentes enfermedades. La composición alterada de la microbiota
aumenta el riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y
neuropsiquiátricas, posiblemente por los productos derivados de la microbiota como los
SFCA y neurotransmisores. HPA: hipotálamo-pituitaria-adrenal (Tomada y modificada de
Cenit et al., 2017).

5
2. COMUNICACIÓN ENTRE LA MICROBIOTA Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La comunicación entre la microbiota y el SNC es bidireccional, el intestino recibe señales

reguladoras del SNC y viceversa, la microbiota puede regular funciones esenciales del
SNC. Como hemos mencionado anteriormente, la comunicación entre ambos incluye
una comunicación aferente y eferente neural, endocrina, nutricional y, además, una
comunicación mediada por señales inmunológicas. Estas interacciones muchas veces
coexisten en el tracto gastro-intestinal (GI), donde albergan aproximadamente 500
millones de terminaciones nerviosas y el mayor componente de células inmunes de
nuestro organismo. A continuación, desarrollaremos en detalle los mecanismos
moleculares que median las diversas vías de comunicación entre el SNC y la microbiota.

2.1. Nervio vago

El nervio Vago o el décimo (X) par craneal, componente principal del sistema nervioso
parasimpático (Zagon, 2001), mediante la transmisión de información sensorial aferente
y eferente constituye una conexión directa entre el SNC y el intestino. El nervio vago es
capaz de percibir la microbiota, enviar información del intestino al SNC, y
posteriormente generar una apropiada o inapropiada respuesta. De hecho, múltiples
estudios han indicado que las vías aferentes del vago median la comunicación entre la
microbiota y el SNC (Lyte et al., 2006; Goehler et al., 2008). La expresión de c-FOS es
extensamente utilizada como un marcador de activación neuronal. En estos estudios se
han identificado la inducción de c-FOS en las neuronas sensoriales del vago como un
posible mecanismo neural de estas interacciones. Curiosamente, animales infectados
con los enteropatógenos Citrobacter rodentium y Campylobacter jejuni tienen
aumentados los niveles de c-FOS en el ganglio sensitivo del vago y algunas regiones
cerebrales (núcleo paraventricular, núcleo basolateral de la amígdala, en el núcleo del
lecho de la estría terminal, prefrontal medial, y cortex cingulado anterior) en
comparación con animales no infectados, sugiriendo comunicaciones entre el aparato
GI y regiones cerebrales implicados en la ansiedad (Lyte et al., 2006;Goehler et al., 2008).
Además, las vagotomías realizadas en ratas infectadas con patógenos como la
Salmonella typhimurium han confirmado el papel del nervio vago en la transmisión de
señales hacia el cerebro, ya que una vez realizado la sección del vago, se produjo una
atenuación de la expresión del c-FOS en las neuronas, junto con una disminución de
células inmunes (Wang et al., 2002). El nervio vago posee propiedades anti-
inflamatorioas, y se ha visto que el estrés inhibe su función mientras que activa el
sistema nervioso simpático (Bonaz et al.,2016a,b)

La intercomunicación entre el nervio vago y el SNC es una evidencia tanto anatómica

como fisiológica. Por ello, intervenciones a nivel del vago, podrían ser útiles para la
restauración de la homeostasis entre la microbiota-intestino-cerebro, e incluso ser una
diana terapéutica en enfermedades neuropsiquiátricas.

2.2. Pared bacteriana y el sistema inmune

La microbiota contribuye en diversas funciones inmunológicas. En la barrera intestinal,

previene la colonización y el crecimiento de microorganismos patógenos (Stecher et al.,
2010; Berer et al., 2012), madura la barrera inmune, tanto estimulando la respuesta

6
innata a través de los receptores tool-like receptors (TLRs) Y NOD-like receptors (NLRs)
como la adaptativa (Ismael et al. 2005; Hall et al., 2008; Clarke et al., 2010), controla la
secreción de mucinas, péptidos antimicrobianos, defensinas e IgA (Berer et al., 2012).

En cuanto al desarrollo de la respuesta inmune sistémica, mediante ratones libres de

gérmenes (LG), que carecen de la flora intestinal, se ha podido implicar a la microbiota
en la regulación y la maduración de las placas de Peyer, nódulos linfáticos mesentéricos
y centros germinales. Asimismo, regula el número de células plasmáticas productoras
de IgA, de células Tϒδ intestinales y linfocitos TCD4+ en la lámina propia o intraepiteliales
e interviene en la expresión génica de TLRs y del complejo mayor de histocompatibilidad
(Berer et al., 2012).

La microbiota también condiciona el desarrollo del as células T efectoras y la producción

de citocinas, desatacando la influencia sobre los linfocitos Th17 y Treg, implicados en la
respuesta autoinmune y su regulación. Los ratones LG presentan reducción en linfocitos
Th1 yTh17, inclinando el balance de la respuesta inmune T hacia Th2, lo que revierte al
reconstituir la flora intestinal (Mazmanian et al., 2005; Chung et al. 2012). Se ha
propuesto la implicación de la microbiota en el paso de los linfocitos Th17 estacionarios
a linfocitos T pro-autoinmunes. Así los microorganismos mutualistas inducen la
producción de Th17 estacionarios que, en presencia de un microambiente pro-
inflamatorio, promovido por citocinas, pasarían a Th17 patogénico, productor de IFN-ϒ,
contribuyendo a la progresión del ambiente inflamatorio intestinal (Kamada et al., 2013;
Chewning et al., 2014). La presencia de una simple bacteria filamentosa segmentada
sería suficiente para contribuir a esta actividad Th17 pro-autoinmune (Ivanov et al.,
2009).

En cuanto a los Treg, la microbiota es indispensable para su desarrollo y función (Kamada

et al., 2014). Estos linfocitos regulan la inflamación que se genera frente a estímulos
microbianos a través de la IL-10 (Kamada et al., 2013). Diversas bacterias se han
relacionado con la inducción de Treg (Geuking et al., 2011; Atarashi et al. 2011; Atarashi
et al. 2013), desatacando el papel del Bacteroides fragilis-concretamente su polisacárido
A (PSA) con el desarrollo de linfocitos T reguladores Foxp3+ (subpoblación linfocitos T
reguladores positivos para el factor de transcripción Foxp3) productores de IL-10, clave
en la regulación de la tolerancia inmunológica (Mazmanian et al. 2008; Round et al.
2010).

Los ácidos grasos de cadena corta, especialmente el butirato, desencadenan un balance

del sistema inmunológico hacia un “estado antiinflamatorio”, puesto que aumentan la
producción de IL-10 e IL-4 (Saeman et al. 2000), reducen la adherencia vascular de los
leucocitos mediado por VCAM-1 (Menzel et al. 2004), inhiben la función del IFN-ϒ, y por
tanto su capacidad pro-inflamatoria (Klampfer et al. 2003) regulando los linfocitos Treg,
y la función inflamatoria de los leucocitos (Le Poul et al.. 2003; Vinolo et al. 2011).

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 2.3. Metabolitos

Los metabolitos derivados tanto de la digestión como de la fermentación de los

componentes de la dieta que producen los microorganismos pueden modular procesos
cerebrales y del sistema inmune.

2.3.1. Ácidos grasos

El cerebro está enriquecido en ácidos grasos que ayudan a regular diversos procesos,
tales como la neurotransmisión, supervivencia o la inflamación neuronal (Bazinet y Laye,
2014). Los ácidos grasos de la dieta mediante la producción de distintas moléculas como
los eicosanoides, ejercen acciones en las respuestas inmunes e inflamatorias y la
transcripción de distintos genes. En cambio, los ácidos grasos de cadena corta (SFCA-
short chain fatty acids) de origen microbiano poseen una acción anti-inflamatoria muy
potente y son los metabolitos principales de la microbiota intestinal. De esta manera,
ácidos grasos como el acetato, butirato, isobutirato o propionato producidos por las
Eubacterium, Roseburia, Bifidobacteriu, Lactobacillus o Enterobacter, todos ellos
presentes en la microbiota, influyen en la permeabilidad intestinal, estimulan el
funcionamiento del sistema inmune, alteran las lipoproteínas y descienden el pH
colónico (Nicholson et al., 2012). Asimismo, los SFCA estimulan la producción de
neuropéptidos como el Péptido YY (PYY) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1;
glucagon-like petide-1) (Kuwahara, 2014). Tras la liberación de estos péptidos se activa
la vía entérica y la vía aferente del vago reduciendo las concentraciones de serotonina y
dopamina en el córtex frontal y en la amígdala.

En un estudio realizdo por Erny et al. demostró que ratones libres de gérmenes
presentan alteraciones en la microglía (macrófagos del SNC cruciales para el
mantenimiento de la homeostasis cerebral) y tras la administración oral de SFCA (se les
mezcló SFCA en el agua de donde bebían durante 4 semanas) se revertían las
alteraciones morfológicas de la microglia y se favorecía la maduración de la misma (Erny
et al., 2015).

Por otra parte, también se ha visto el papel de los SCFA en la regulación de la función de
la histona deacetilasa (HDAC), en la estimulación de sistema nervioso simpático y en la
posible influencia en los comportamientos sociales en roedores (MacFabe, et al., 2011).

El propionato inicia la gluconeogénesis intestinal mediante la señalización de FFAR3 (De

Vadder et al., 2013). La glucosa liberada en este proceso entra directamente en la vena
porta donde sensores de glucosa mandan señales de saciedad al cerebro (Delaere et al.,
2012). Una de las principales dianas de la gluconeogénesis intestinal producida por el
propionato es el núcleo dorsal del vago (Lacassagne et al., 2000). Una mayor actividad
en el núcleo dorsal del vago es un indicador precoz de la enfermedad de Alzheimer y
Parkinson (Greene et al., 2014), indicando que la producción y regulación de la
gluconeogénesis del propionato intestinal puede ser un proceso en las etapas iniciales
de la neurodegeneración.

Los SCFA también actúan como moléculas endocrinas e interfieren en múltiples rutas
bioquímicas tanto a nivel sistémico como en el propio cerebro. Los SFCA pueden
fácilmente entrar en la circulación sistémica desde el intestino y atravesar la barrera
8
hematoencefálica mediante los transportadores monocarboxílicos (Vijay et al., 201),
para actuar directamente en el cerebro (Braniste et al., 201). De esta manera, el butirato
es capaz de aumentar la actividad en regiones reguladoras de los factores de
transcripción Forkhead box (FOXO) (Beharry et al., 2014). FOXO es uno de los factores
implicados en la longevidad, ya que está implicado en la regulación del crecimiento
celular, la división y la diferenciación; sin embargo, en algunas enfermedades como
ocurre en pacientes con la enfermedad de Parkinson, FOXO, que también se encarga de
la regulación de los genes de la apoptosis, puede inducir la muerte celular. Por ello, en
la neurodegeneración, la inducción de genes autofágicos mediados por FOXO ha
demostrado ser clave para la neuroprotección (Pino et al., 2014; Xu et al., 2011).

Varios estudios han demostrado la capacidad neuroprotectora del butirato mediante la

inhibición de HDAC, así como por los efectos que produce en la expresión de FOXO tanto
en modelos in vitro como in vivo de animales con enfermedades neurodegenerativas
(Bahia et al., 2012). De hecho, en estudios con animales se ha visto como el butirato es
capaz de disminuir la toxicidad del péptido β-amiloide (Aβ- péptido con un peso
molecular de 4kD y principal componente de los depósitos amiloides en el cerebro de
pacientes con Alzheimer) en la enfermedad de Alzheimer y también reducir la proteína
α-sinucleina implicada en la enfermedad de Parkinson, mediante la regulación de la
HDAC (Cohen et al., 2006). Esto demuestra que la manipulación del butirato puede
llegar a ser una línea terapéutica y preventiva en las enfermedades neurodegenerativas.

2.3.2. Triptófano

El triptófano es un aminoácido esencial, y es el precursor de muchos agentes

biológicamente activos. Una disminución en los niveles de triptófano se ha visto
asociada a alteraciones en el sistema inmune. Esta relación entre el triptófano y el
sistema inmune podrían tener influencia en el funcionamiento del SNC y en el
consiguiente desarrollo de trastornos del humor.

El triptófano se cataboliza por dos vías: la vía de la serotonina y la vía de la quinurenina.

La serotonina, uno de los neurotransmisores más importantes del SNC, se localiza
primordialmente en el intestino, ya que se sintetiza del triptófano ingerido a través de
la dieta, en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal. Por otra parte, la
desregulación de la vía de la quinurenina, también se ha visto implicada en diversos
trastornos cerebrales y del tracto gastrointestinal (Song et al., 1998; Schrocksnadel et
al., 2006). La quinurenina da lugar a varios productos finales como el ácido quinureico,
metabolito neuroprotector, y el ácido quinolínico, metabolito neurotóxico. La
conversión de quinurenina plasmática al ácido quinureico tiene acciones
neuroprotectoras y atenúa la depresión inducida por el estrés (Agudelo et al., 2014).

Para evaluar las propiedades antidepresivas de los probióticos, Desbonnet el at.,

demostraron que las ratas alimentadas con el probiótico Bifidobacterium infantis (B.
infantis) tenían niveles más bajos de citoquinas (IL-6, IFN-c and TNF-a) proinflamatorias
y un incremento en concentraciones plasmáticas del triptófano. Además, estas ratas
mostraban una reducción en las conductas depresivas, evaluadas en el test de natación
forzada (Desbonnet et al., 2008). Asimismo, el tratamiento probiótico también resultó
en una reducción de las concentraciones de serotonina y dopamina en el córtex frontal

9
y la amígdala. Este estudio de Desbonnet et al. también demostró un metabolismo a
favor del ácido quinurénico desde la quinurenina; por ello, como los niveles de
triptófano aumentan en animales tratados con B. infantis, también se producía un
aumento del ácido quinurénico. Estos resultados sugieren que ciertos probióticos
podrían influir en el metabolismo del triptófano y ser útiles para la atenuación de la
depresión inducida por el estrés incrementando la conversión de quinurenina hacia el
ácido quinureico (Desbonnet et al., 2008).

2.4. Neurotransmisores y neuropéptidos

Son múltiples las bacterias que producen neurotransmisores y neuropéptidos. Los

neurotransmisores son mensajeros químicos que transmiten señales mediante la
sinapsis química desde una neurona a otra, hacia células musculares o células
glandulares. Los neuropéptidos son pequeñas proteínas que pueden ser liberados en el
cerebro para activar diferentes receptores permitiendo así a las neuronas comunicarse
entre ellas. Ambos están considerados como mensajeros neuronales, y desequilibrios
en ellos pueden tener importantes efectos deletéreos tanto en el cerebro como en el
comportamiento.

2.4.1. GABA

Se trata del neurotransmisor inhibidor principal del SNC. La disfunción de GABA se ha

visto implicado en la fisiopatología de varias enfermedades crónicas como la ansiedad y
la depresión. Bacterias, como el Lactobacillus y Bifidobacterium, son capaces de producir
GABA desde el glutamato (Higuchi et al.,1997; Barrett et al., 2012). Además, el L.
rhamnosus puede modular la expresión de receptores gabérgicos en regiones
específicas del SNC, y así tener efectos beneficiosos en el tratamiento de la depresión y
la ansiedad (Bravo et al.,2011).

2.4.2. Serotonina

La serotonina es un importante neurotransmisor excitante que modula la liberación de

la hormona corticotropa (CRF) y la hormona arginina vasopresiona (AVP) (Calogero et
al., 1993). Este neurotransmisor está implicado en prácticamente todas las funciones
cerebrales tales como la conducta, el humor, el sueño, el dolor y el comportamiento
sexual. La desregulación de la serotonina se ha visto involucrado en la patogenia de
muchas enfermedades neuropsiquiatrías. Aproximadamente el 90% de la serotonina
está producida por las células cromafines del tracto gastrointestinal. Asimismo, especies
como Escherichia y Enterococcus pueden producirla (Cryan y Dinan, 2012). Además, la
microbiota intestinal puede promover la producción de la serotonina mediante la
actividad de los SFCA en las células enterocromafines (Reigstad et al., 2015). Un estudio
experimental demostró un incremento en las concentraciones de serotonina, así como
de su metabolito principal, ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA), en ratones machos LG
en comparación con ratones controles con microbiota convencional (Clarke et al., 2013).
Además, los niveles plasmáticos de triptófano también se aumentaban en estos ratones
LG, sugiriendo así una posible ruta humoral mediante la cual la microbiota influye sobre
la neurotransmisión serotoninérgica del SNC. Una vez que estos ratones LG se hacían
adultos, no era posible revertir los niveles de serotonina y 5-HIAA mediante la

10
reconstitución de la microbiota a partir de la microbiota de los animales convencionales.
Si bien es cierto que la realización de estudios experimentales con estos animales ayuda
a comprender el funcionamiento del organismo en ausencia de la microbiota, estos
resultados se deberían extrapolar con cautela al ser humano.

Existe una estrecha relación entre los niveles plasmáticos de cortisol y la serotonina. De
esta manera, el estrés agudo induce una elevación en los niveles de cortisol relacionados
con aumentos de serotonina. Sin embargo, el estrés crónico que provoca una elevación
mantenida de cortisol tiene un efecto opuesto, ya que produce una disminución en la
liberación de la serotonina. Lo mismo ocurre con el receptor 5HT1A, con un aumento de
su capacidad de respuesta en el estrés agudo y disminución en el crónico (Meijer et al.,
1998). Estudios experimentales han demostrado que cuando las ratas crecen en
ambientes estresantes y con mayor ansiedad, los niveles de los receptores 5HT1A en el
hipocampo están disminuidos (Chaouloff et al., 1995; Meijer et al., 1998).

Esta relación entre el sistema serotoninérgico y el estrés se basa principalmente en

estudios experimentales. Sin embargo, en estudio clínicos también se han visto
evidencias de que una hipersecreción de cortisol provoca una disminución de triptófano,
precursor de la serotonina. En algunos pacientes con depresión se han visto niveles
reducidos de serotonina, triptófano, cortisol y prolactina (O´Keane et al., 1991; Aber-
Wistedt et al., 1998).

El resultado de estos estudios experimentales y clínicos dan credibilidad a la relación

entre la microbiota y la serotonina, así como el estrés crónico y su consiguiente
hipersecreción de cortisol, el cual inicia una cascada de cambios en el sistema
serotoninérgico. Estos cambios están relacionados con el inicio de la depresión y la
ansiedad. Por ello, si se llegara a comprender mejor el papel de la microbiota en este
proceso, la modulación de bacterias intestinales podría ayudar a paliar las alteraciones
que ocurren en la depresión o ansiedad.

2.4.3. Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF; brain-derived

neurotrophic factor)

El BDNF es una neurotrofina ampliamente expresada en el SNC que estimula la

supervivencia neuronal, el crecimiento y diferenciación de nuevas neuronas, así como
la sinapsis entre ellas. Hay abundantes evidencias que señalan la función
neuroprotectora del BDNF y su papel en el crecimiento y plasticidad de la sinapsis y la
diferenciación neuronal. Además, unos niveles disminuidos de BDNF se han asociado
con la depresión crónica, y precisamente, la administración crónica de ciertos
antidepresivos, por ejemplo, la tranilcipromina, un Inhibidor irreversible de la
monoamino oxidasa (IMAO) incrementan niveles de BDNF en el cerebro (Garza et al.,
2004).

El tratamiento con antibióticos administrados por vía oral en ratones libres de gérmenes
específicos altera la composición de la microbiota, aumenta la expresión de BDNF en el
hipocampo, así como las conductas exploratorias de estos ratones (Bercik et al., 2011).

11
No obstante, la influencia entre BDNF y la microbiota intestinal también podría estar
modulada por niveles hormonales, como los del estrógeno, puesto que muestra un
comportamiento diferente en mujeres y hombres.

En suma, debido a la relación del BDNF en la neuroplasticidad y los trastornos

neurológicos, las próximas investigaciones están dirigidas al estudiar la asociación del
BDNF y otras neurotrofinas, y el grado de influencia de la microbiota en estos factores
de crecimiento (Diaz Heijtz et al., 2011; Clarke et al., 2013).

3. PAPEL DE LA MICROBIOTA EN ENFERMEDADES DEL SNC

Todos los mecanismos que hemos mencionado anteriormente ponen de manifiesto el

gran impacto que tiene la microbiota en el normal funcionamiento del SNC, así como en
el desarrollo de numerosas enfermedades cerebrales. En los últimos años ha se ha
producido una explosión de actividad investigadora dirigida a desvelar el papel de la
microbiota intestinal en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y
neuropsiquiátricas. Identificar el papel crucial de la microbiota intestinal no solo en el
desarrollo sino además en la evolución y en la prevención de estas patologías nos
permitirá identificar componentes específicos de la flora bacteriana con potencial
terapéutico en patologías del SNC. Aunque todavía hay un gran déficit de estudios
epidemiológicos que conecten la microbiota con estas enfermedades, cada vez más
estudios subrayan la importancia de la relación entre ambas. En el siguiente bloque
revisaremos la relación entre la microbiota y ciertas enfermedades neurodegenerativas
como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.

3.1. Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que se

encuentra en aumento en la población anciana. Se caracteriza por una neuroinflamación
y una pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, con las consiguientes
alteraciones en el sistema motor y no-motor en los pacientes. Uno de los síntomas no
motores más típicos son las alteraciones gastrointestinales, los cuales aparecen con una
prevalencia del 70-80% (Martinez-Martin, 2011). Entre estos síntomas se encuentran la
distensión abdominal, náuseas, estreñimiento, retraso en el vaciamiento gástrico y
prolongación en el tránsito intestinal. De todos ellos, el estreñimiento es el más común
con una afectación del 87% de enfermos con la EP (Cersosimo et al., 2013).

Se trata de una enfermedad multifactorial en la cual la genética y los factores

ambiéntales juegan un papel esencial en su desarrollo. En los últimos años, numerosas
evidencias señalan la importancia de la microbiota como factor ambiental en la EP. El
estreñimiento podría ser un precursor de la enfermedad, mostrando así el importante
papel de los factores ambientales tanto en el inicio como en la progresión de la
enfermedad (Keshavarzian et al., 2015; Scheperjans et al.., 2015; Sampson et al., 2016;
Unger et al., 2016).

12
 3.1.1. Patología microbiana en la EP

a. Acumulación de α-sinucleina en el sistema nerviosos entérico

La α-sinucleina es una proteína abundante en el SNC, presente sobre todo en las

terminaciones presinápticas. Está involucrada en la regulación de los neurotransmisores
y la homeostasis sináptica. Una de las características patológicas de la EP es la presencia
de las inclusiones eosinofílicas de α -sinucleina en el citoplasma en forma de cuerpos de
Lewy en las células del soma y las neuritis de Lewy en los axones y las dendritas. Se ha
descrito que la α-sinucleina podría actuar como una proteína priónica en la patogénesis
de la EP. De esta manera, las proteínas mal plegadas de la α-sinucleina actuarían como
proteínas “infecciosas” acumulándose dentro de las neuronas (Jucker y Walker, 2013;
Visanji et al., 2013).

Múltiples estudios clínicos han demostrado que los pacientes con Parkinson expresan
esta proteína en el sistema nervioso entérico (SNE) (Braak et al., 2006; Forsyth et al.,
2011; Shannon et al., 2012; Gold et al., 2013; Gelpi et al., 2014; Sánchez-Ferro et al.,
2015). Está acumulación se asocia con el daño en las neuronas entéricas y la disfunción
gastrointestinal. La afectación ocurre tanto a nivel mientérico como submucoso del
intestino, principalmente desde la zona más distal del esófago hasta el recto (Beach et
al., 2010).

Este proceso podría comenzar bien en el bulbo olfatorio, o bien en el SNE, originado por
un patógeno desconocido, como un microorganismo (incluido en la microbiota nasal e
intestinal), pesticidas y/o alguna toxina ambiental, desencadenando la inflamación de la
mucosa y estrés oxidativo.

El nervio vago podría estar implicado en la expansión de la acumulación de la α-

sinucleina desde el SNE hacia el cerebro por medio de la médula espinal, mesencéfalo,
prosencéfalo y finalmente el área cortical. Sin embargo, cuando el proceso tiene origen
en el bulbo olfatorio la afectación cerebral podría ser más directa por medio del tracto
olfatorio (Braak et al., 2003; Hawkes et al., 2009; Klingelhoefer y Reichmann, 2015).

En esta línea, en estudios recientes la vagotomía troncal completa se ha visto asociada a

una disminución del riesgo a desarrollar la EP, comparado con la vagotomía altamente
selectiva o con la no-vagotomía (Svensson etal., 2015). Asimismo, otro estudio demostró
que la administración del pesticida rotenona, a nivel gástrico puede inducir una patología
con características típicas neuroanatómicas y neuroquímicas de la EP, en ausencia de
niveles detectables de rotenona en el cerebro o plasma (Pan-Montojo et al., 2010).

No obstante, no es necesaria la presencia de un patógeno o una toxina ambiental para

la aparición de alteraciones intestinales en enfermos con la EP, puesto que la propia
microbiota intestinal sería suficiente para desencadenar la disbiosis proinflamatoria y el
desarrollo de la patología en esta enfermedad (Keshavarzian et al., 2015).

b. Cambios en la composición bacteriana intestinal

Los pacientes con la EP tienen un aumento de la permeabilidad intestinal que se

correlaciona con la acumulación de α-sinucleina (Forsyth et al., 2011). El incremento de

13
la permeabilidad y la translocación bacteriana y de los productos inflamatorios
bacterianos, por ejemplo, el lipopolisacárido (LPS) o endotoxina, componente
mayoritario de la membrana externa de las bacterias gram negativas, podría provocar la
inflamación y estrés oxidativo que se observa en el tracto GI de estos pacientes con la EP
y producir la acumulación de la α-sinucleina en el SNE (Forsyth et al., 2011). Junto con
esto, el LPS proveniente del intestino puede promover la disrupción de la barrera
hematoencefálica (BHE), facilitando así la neuroinflamación y el daño del Sistema
Nervioso (SN) (Banks et al., 2008; Banks and Erickson, 2010). Además, biopsias de estos
pacientes revelan un incremento en la expresión de citoquinas proinflamatorias como,
TNF-α, IFN-, IL-6 e IL-1, así como un aumento de la activación de las células gliales
entéricas (Devos et al., 2013).

Existen múltiples evidencias que demuestran alteraciones en la microbiota en los

pacientes parkinsonianos. El primer estudio en demostrarlo, publicado en 2015
(Scheperjans et al., 2015), encontró una diminución de Prevotellaceae en muestra
fecales de pacientes con la EP, y una abundancia de los Enterobacteriaceae comparado
con pacientes sanos. Los niveles inferiores de Prevotellaceae producen una disminución
en los niveles de los ácidos grasos de cadena corta neuroactivos y aumenta la capacidad
de la biosíntesis de tiamina y folato, lo cual podría explicar la disminución de los niveles
de vitaminas observada en los enfermos de Parkinson Asimismo, la disminución de
Prevotella podría estar relacionado con una menor síntesis de mucina, la cual está
asociada con el incremento de la permeabilidad intestinal, intensificando así la
translocación de los antígenos bacterianos (Brown et al., 2011; Forsyth et al., 2011).
Además, niveles bajos de Prevotella junto con una abundancia de Lactobacilliceae se ha
asociado a una menor concentración en la hormona Ghrelina, implicada en el
mantenimiento y protección de la función dopaminérgica nigroestrial. En estos pacientes
se ha observado una alteración en la secreción de ghrelina (Andrews et al., 2009;
Ungeretal, 2011).

Por otra parte, el grupo de Keshavarzian et al., encontró una disminución en bacterias
asociadas con propiedades anti-inflamatorios, como por ejemplo en los SFCA, bacterias
productoras en butirato del género Blautia, Coprococcus y Roseburia en muestras fecales
de pacientes con la EP, pudiendo concluir así que bajos niveles de SFCA podrían estar
relacionados con un aumento de la debilidad intestinal (Keshavarzian et al., 2015).

El reciente estudio de Qian el at. realizado en pacientes chinos con EP analiza y compara
la microbiota de estos pacientes con los de sus respectivos cónyuges sanos (utilizados
como controles) con el fin de minimizar la influencia de la dieta en los resultados. De
esta manera, confirma que los sujetos con la EP presentan disbiosis en la microbiota, con
un aumento en la diversidad de la misma en comparación con sus cónyuges controles
(Qian el at, 2018). Estos resultados son compatibles con estudios previamente
publicados donde pacientes americanos con la EP también mostraban estas diferencias
en comparación con controles sanos (Keshavarzian et al., 2015). Si bien en el reciente
estudio de Qiann et al., no se llega a esclarecer el papel que ejerce la microbiota en la
patogénesis de la EP, estudios realizados en animales por este mismo grupo han
observado que la disbiosis de la microbiota en los ratones aparece antes de que ocurra
la formación de α- sinucleina en sus cerebros, lo que podría sugerir que la microbiota sí
cumple un papel en la patogénesis de esta enfermedad (Yang et al., 2018).

14
 3.2. Enfermedad de Alzheimer (EA)

La EA es la causa más común de demencia en los ancianos, y está caracterizada

clínicamente por una pérdida progresiva de la capacidad cognitiva, la cual comienza con
un deterioro en la memoria. Se estima que aproximadamente 46 millones de personas
viven con demencia en el mundo y su incidencia continúa aumentado significativamente
(Prince Martin et al., 2015).

Existen dos procesos degenerativos que caracterizan esta patología: la amiloidogénesis,

que contribuye a la formación de los filamentos de péptido β-amiloide (Aβ) en forma de
depósitos extracelulares; y la degeneración neurofibrilar, que es el resultado de la
agregación intraneuronal de los filamentos de las proteínas tau patológicas (Querfurth
y LaFerla 2010). La neuroinflamación podría ser un factor involucrado en la patogénesis
de la EA (Heppner et al., 2015). Si bien la etiología de esta enfermedad no se conoce
por completo, se sabe que existe una interacción entre la genética y los factores
ambientales (Xu y Wang, 2016). Asimismo, aunque la edad avanzada sea el mayor factor
de riesgo para EA, se reconocen otros factores que también juegan un papel importante
como son los antecedentes familiares, los genes de susceptibilidad y los factores de
riesgo cardiovasculares. Uno de los genes que más susceptibilidad aporta es la
apolipoproteína E (Apo E) (Kivipelto et al., 2001; Lambert et al., 2013). Como hemos
mencionad anteriormente, cada vez hay más evidencias de la capacidad de la microbiota
comensal humana para modular las funciones cerebrales y el comportamiento vía el eje
microbiota-intestino-cerebro. Estudios actuales, demuestran que en esta patología, la
microbiota humana también juega un papel relevante.

3.2.1. La microbiota y la EA

Como hemos ido desarrollando a lo largo de este trabajo, se está investigado el impacto
de la microbiota intestinal en las funciones cerebrales, los cuales claramente
demuestran la conexión existente entre la microbiota y las funciones cognitivas. Como
la EA se caracteriza por un deterioro en las capacidades cognitivas, hay razones para
especular sobre el papel que pueda tener la microbiota intestinal en el desarrollo de la
EA (Mancuso y Santangelo, 2018). La metodología utilizada hasta el momento para
estudiar el papel de la microbiota en la EA incluye modelos animales libres de gérmenes,
la administración de antibióticos y probióticos, modelos de infecciones microbianas, y
el trasplante fecal (TF).

a. Animales libres de gérmenes

Los ratones LG, libres de colonización de su tracto GI, muestran deficiencias en la

memoria espacial y la memoria de trabajo y una reducción en la expresión de BDNF en
el hipocampo (Gareau et al., 2011). En línea con estos resultados, un estudio postmorten
realizado con pacientes que padecían EA se ha observado una reducción de los niveles
de BDNF en cerebro y plasma (Carlino et al., 2013).

Este descenso significativo en la expresión de mRNA de BDNF en el hipocampo, se ha

encontrado solamente en animales LG machos, puesto que en ratones LG hembras estos
niveles están aumentados; lo que podría indicar que la expresión de BDNF varía
despendiendo del sexo (Clarke et al., 2013; Neufeld et al., 2011).
15
Por otra parte, los ratones LG mostraron un incremento en la neurogénesis en el
hipocampo adulto comparado con animales con una flora intestinal convencional
(Ogbonnaya et al., 2015). El hipocampo es esencial en el proceso cognitivo, juega un
papel importante en el procesamiento de la información y en el almacenamiento de la
memoria. Los ratones LG muestran inmadurez en la microglía y defectos en la
proporción de la misma, produciendo así una respuesta inmune innata alterada la cual
podría contribuir en la patogénesis de las enfermedades neurológicas, entre ellas la EA
(Erny et al., 2015).

En la corteza y el hipocampo de estos ratones Sudo et al., encontraron disminución en

la subunidad NR2A de los receptores de N-metil-D-aspartato (R-NMDA, receptores
ionotrópicos, un tipo de receptores de glutamato formado por combinaciones de
diferentes subunidades: NR1, NR2 y NR3), un tipo de receptores de glutamato presente
en las sinapsis neuronales, implicado en la plasticidad de la sinapsis y las funciones
cognitivas (Sudo eta a., 2004). Concretamente, la alteración de la activación del receptor
de NMDA podría ser vital en la disfunción de la sinapsis dependiente de Aβ observado
en la EA (Lakhan et al., 2013).

El déficit en la plasticidad de las sinapsis es uno de los muchos cambios que ocurre con
la edad. El hipocampo está implicado en la potenciación a largo plazo (LTP), proceso
fisiológico que forma la base de los eventos cognitivos del hipocampo. La LTP se ha visto
alterada en los modelos animales de la EA. Los estudios indican que la LTP empieza a
disminuir en animales ancianos (Lynch, 2004). Un estudio reciente ha demostrado la
posibilidad en la atenuación en el déficit de LTP en estos ratones de más edad (20-22
meses, 550-600g) comparado con ratones más jóvenes (3 meses, 250-350g) cambiando
la composición de la microbiota intestinal con VSL#3, una mezcla probiótica compuesta
por 8 bacterias gram-positivas (Distrutti et al., 2014). Este estudio demuestra que el
déficit del LTP se atenúa en ratones de edad tratados con VSL#3 junto con una ligera
disminución en el descenso de los marcadores de la activación de la microglía y un
aumento en la expresión de BDNF y de la sinapsina. Asimismo, los animales tratados con
esta combinación demuestran un cambio significativo de la microbiota con incremento
de Actinobacteria y Bacteroidetes. Aun así, aunque estos hallazgos indiquen la
posibilidad de la manipulación de la microbiota intestinal para su efecto beneficioso en
la función neuronal modulando a la activación de la microglía, se necesitan más estudios
con diferentes probióticos que nos permita establecer su adecuada utilización en la
modificación de la maduración y función de la microglía.

b. Antibióticos

La administración de antibióticos de amplio espectro es uno de los métodos más usados

para producir la disbiosis intestinal, obteniendo una disminución en la diversidad y
abundancia de la microbiota. Wang et al. tras utilizar ampicilina es ratones vieron que
éstos presentaban una disbiosis en la microbiota, un cambio en el comportamiento con
elevación de la ansiedad y una disminución en los receptores NMDA en el hipocampo
(Wang et al. 2015). En otros estudios, el tratamiento antibiótico se ha relacionado con
una disminución de la ansiedad y cambios cognitivos junto con una reducción de los
niveles de BDNF (Desbonnet et al. 2015). Minter et al. con la administración prolongada
de antibióticos de amplio espectro encontró perturbaciones en la diversidad de la

16
microbiota intestinal, disminución en la acumulación de placas Aβ, y una marcada
alteración en la morfología microglial de ratones con AD (Minter et al. 2016). En suma,
los estudios resaltan la utilización de los antibióticos como estrategia para la modulación
en la cognición de pacientes con AD por medio de la microbiota.

c. Trasplante fecal (TF)

Esta técnica permite reemplazar la microbiota intestinal de un individuo enfermo con el

de un donante sano mediante el trasplante de heces. El trasplante fecal (TF) ha
desmotado resultados favorables en las enfermedades extraintestinales en los cuales
ocurre una disbiosis de la microbiota (Xu et al., 2015). Hanna et al. reveló diferencias
importantes en la composición de la microbiota de animales LG, con disminución en los
niveles de Firmicute, Verrucomicrobia, Proteobacteria, Actinobacteria y un incremento
de Bacteroides y Tenericutes, comparado con animales con microbiota normal (Harach
et al., 2015). Cuando a estos animales LG se les administraba oralmente microbiota de
donantes con microbiota convencional, mostraban un aumento de Aβ. Asimismo,
utilizaron un tipo de ratones, los APP/PSI, y crearon modeles animales LG, ratones
APP/PSI LG, y vieron que estos ratones presentaban niveles reducidos de Aβ en sus
cerebros en comparación con ratones APP/PSI convencionales. Cuando a los ratones
APP/PSI LG se les administraba oralmente muestras de microbiota de los APP/PSI
convencionales los niveles cerebrales de Aβ aumentaban. Sin embargo, si se les
colonizaba con a microbiota de animales convencionales no APP/PSI esta colonización
era ineficaz en el aumento de Aβ en los ratones LG APP/PSI. Por otra parte, se ha
sugerido que la colonización de manera oral de ratones APP/PSI convencionales con la
microbiota de ratones jóvenes no APP/PSI durante 4 meses podría mejorar la capacidad
de aprendizaje y memoria. Así, el TF podría considerarse en un futuro un tratamiento
prometedor en la EA, ya que la composición de la microbiota podría afectar de manera
positiva la cognición de sujetos afectos de esta enfermedad. No obstante, aún quedan
muchas preguntar por resolver en esta área en cuanto al método optimo, la seguridad
del proceso y las consecuencias a largo plazo se refiere (Borody et al., 2013).

3.2.2. La asociación entre la microbiota intestinal y el desarrollo de obesidad,

Diabetes Mellitus de tipo 2 (DM2) y EA

Si bien aún no existen demasiados estudios sobre la implicación de la microbiota en la

EA, se sabe que en las enfermedades metabólicas como en la DM2 y la obesidad (ambos
factores de riesgo para el desarrollo de EA) se produce una alteración en la microbiota
y un aumento en la expresión de agentes inflamatorios que contribuyen al inicio de la
EA (Caballero, 2004; Luchsinger et al., 2004). La obesidad es considerada clínicamente
como un estado crónico de bajo gado de inflamación, y es un factor de riesgo para el
desarrollo de DM2. Asimismo, se estima que aproximadamente el 81% de los pacientes
con la EA tiene DM2 o una deficiencia en el metabolismo de la glucosa.

Diferentes mecanismos podrían explicar la relación entre las alteraciones de la

microbiota intestinal en la obesidad y en la DM2, y el desarrollo de la EA. Un estudio
reciente mostró diferencias en la composición y diversidad de la microbiota en pacientes
obesos, comparado con una población de pacientes no obesos (Festi et al., 2014). En
estos pacientes obesos, como consecuencia de la alteración en la microbiota, se observa

17
un aumento en la permeabilidad intestinal, que contribuye a la inflamación sistémica,
originando finalmente resistencia a la insulina y DM2. A su vez, la resistencia a la insulina
y la DM2 son factores de riesgo para el desarrollo de la EA; ya que la inflamación
producida por la deficiencia de la insulina y la hiperglucemia podría producir un
incremento de la expresión de agentes inflamatorios que contribuyan al inicio de la EA
(Everard y Cani, 2013). Asimismo, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón
tipo 1 (GLP-1) protegen al cerebro del funcionamiento defectuoso de la insulina y
mejoran la cognición en ratones con la EA (Bomfim et al., 2012).

Por otra parte, en un estudio realizado en animales de experimentación, se ha

observado que dietas ricas en grasas duplican e incluso triplican los niveles séricos de
lipopolisacaridos (LPS) que pueden contribuir a una ligera inflamación, resistencia a la
insulina y finalmente DM2 (Cani et al., 2008). De la misma manera, se ha demostrado
que en los pacientes con la EA, los nieves plasmáticos de LPS son aproximadamente tres
veces mayor que en los controles sanos (Zhang et al., 2009). Además, estos niveles
plasmáticos de LPS se correlacionan negativamente con el número de Bifidobacterium,
conocidos por mantener la integridad de la barrera intestinal y prevenir la translocación
bacteriana y de endotoxinas. Así, la microbiota intestinal podría actuar como un
conector de la obesidad, la endotoxemia y la EA. Igualmente, niveles bajos de SCFA
podrían facilitar la activación microglial, inducido por aumento de los niveles de LPS o
amiloides bacterianos en el SNC, probablemente involucrados en el desarrollo de la EA
(Wang et al., 2006; Ruan et al., 2007). Adicionalmente, se ha visto que los cambios
vasculares producidos como consecuencia de la obesidad y de la DM2, podrían producir
cambios en la microbiota y contribuir al desarrollo de la EA (Ochoa-Repáraz y Kasper,
2016).

No obstante, si bien las alteraciones de la microbiota intestinal en la diabetes y la

obesidad parecen ser un factor de riesgo para el desarrollo EA, se necesita profundizar
más para llegar a conocer los microrganismos específicos y los mecanismos exactos
implicados en la relación entre la obesidad, la DM2 y la EA.

3.2.3. El papel del lipopolisacárido (LPS) derivados de bacterias en la

patogénesis de la EA

Las bacterias poseen una enorme capacidad de excretar grandes cantidades de LPS y
amiloide (Kumar et al., 2016), los cuales podrían contribuir en la patogénesis de la EA,
especialmente durante el envejecimiento ya que es aquí cuando el epitelio
gastrointestinal y la barrera hematoencefálica son más permeables (Zhao y Lukiw, 2015;
Zhao et al., 2015; Kohler et al., 2016)

Se ha observado que la infusión crónica de LPS en el cuarto ventrículo de las ratas puede
inducir numerosos rasgos inflamatorios y patológicos típicos de la EA (Hauss-Wegrzyniak
y Vraniak, 2000). Asimismo, un reciente estudio ha demostrado cómo la LPS bacteriana
puede potenciar la fibrinogénesis de los péptidos Aβ (Asti y Gioglio, 2014). Ratones
tratados crónicamente con LPS, administrado intraperitonealmente, mostraban niveles
más elevados de Aβ en el hipocampo junto con déficits cognitivos (Kahn et al., 2012).
Además, tras la administración intraperitoneal de LPS a ratas, se observa un aumento
del flujo desde la sangre hacia el cerebro, mientras que disminuyen el flujo en sentido

18
inverso, es decir, desde el cerebro hacia la sangre, favoreciendo así la acumulación de
Aβ en el cerebro (Jaeger et al., 2009). Otro estudio reciente ha demostrado que el LPS
de los Bacteroides fragilis (BF-LPS), resulta un potente inductor para la transcripción del
factor proinflamatorio NFkB (p50/p65), conocido por su papel en la inflamación
neurodegenerativa de la EA en las neuronas cerebrales humanas (Lukiw, 2016).

Del mismo modo, el LPS de muchas cepas bacterianas (Escherichia coli, Bacillus subtilis,
Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis, y
Staphylococcus aureus) podría contribuir en la patogénesis de la EA mediante la
acumulación de oligómeros y fibrillas Aβ mal plegadas (Schwartz y Boles, 2013; Hufnagel
et al., 2013)

Recientemente se sugiere que la aglutinación de proteínas con comportamiento

priónico, debido a un mal plegamiento de los mismos, podría ser un fenómeno
compartido por diferentes enfermedades neurodegenerativas, la EA entre otros. Con
esta hipótesis, se empieza a creer que la fuente de ciertas proteínas mal plegadas que
posteriormente se acumulan en el cerebro, como la Aβ, sean las bacterias intestinales,
contribuyendo de esta manera a la activación del sistema inmune innato y a la
neuroinflamación (Friedland, 2015; Chen et al., 2016). De esta manera, la EA se podría
considerar como una enfermedad prion-like, por la acumulación de la Aβ mal plegada,
produciendo activación del sistema inmune innato, neuroinflamación y su
autopropagación y la consiguiente disfunción del SNC (Prusiner, 2012).

3.3. Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neuroinflamatorioa desmielinizante

crónica del SNC. Su presentación clínica es variable con déficit sensitivos, motores y/o
cognitivos, típicamente precedidos de inflamación y lesiones en la sustancia blanca del
SNC, que se resuelven dejando una cicatriz gliótica, con desmielinización, perdida de
oligodendrocitos y daño axonal. Se piensa que se trata de una enfermedad autoinmune
causada por células T que responden de forma aberrante contra los propios péptidos de
la mielina (Stinissen et al., 1997). La respuesta de las células T encefalitógenas en el SNC
desencadena una infiltración de células inmunes, produciendo inflamación,
desmielinización y neurodegeneración (Yadav et al., 2015)

La etiología de esta enfermedad es compleja y no bien conocida, implicados tanto

factores genéticos como ambientales, que se inicia en pacientes genéticamente
predispuestos expuestos a determinados factores ambientales que actúan
fundamentalmente en la infancia (Ascherio et al.,2012). Los factores genéticos
representan alrededor del 30% del riesgo para la enfermedad, donde los genes para el
antígeno leucocitario de histocompatibilidad (HLA) juegan el papel más importante en
lo que al componente genético se refiere (Ebers et al., 1986; Hollenbach y Oksenberg,
2015). Los factores no genéticos representan el 70% del riesgo para el desarrollo de la
EM, y entre ellos se encuentran; el virus de Epstein-Barr, el tabaco, la latitud y los niveles
bajos de la vitamina D; y recientemente están en estudio factores no tan conocidos
como la ingesta de sodio, el índice de masa corporal elevado en la adolescencia, la
vitamina A, la leptina y el alcohol; o los factores relacionados con la teoría de la higiene,
defectos en el contacto con helmintos o con Helicobacter pylori e incluso la microbiota

19
intestinal, ya que evidencias recientes sugieren su papel en la contribución tanto para la
susceptibilidad del desarrollo como para la protección de la EM.

3.3.1. La EM y la microbiota intestinal

Diversos estudios recientes determinan que los pacientes con EM presentan

alteraciones de la microbiota intestinal (Miyake et al., 2015; Cekanaviciute et al, 2015;
Jangi et al., 2016; Chen et al., 2016; Cosorich et al., 2017).

La mayoría de los estudios del microbioma realizados en pacientes con EM han

demostrado una disminución en la abundancia de Prevotella y Parabacteroides
pertenecientes a los Bacteroidetes en pacientes con EM en comparación con controles
sanos (Cekanaviciute et al, 2015; Miyake et al., 2015; Jangi et al., 2016; Chen et al., 2016;
Cosorich et al., 2017). Además, se han observado niveles aún más bajos de Prevotella
en biopsias duodenales de pacientes con enfermedad activa que en pacientes en
remisión o controles sanos, junto con un aumento de Prevotella después del
tratamiento médico de estos pacientes. Así, la disminución de bacterias del filo
Bacteroidetes en diferentes grupos sugieren que bacterias pertenecientes a este filo
podrían tener un papel importante en la protección para la EM (Cosorich et al., 2017).

Niveles de ciertos géneros bacterianos pertenecientes al filo Firmicutes se han

observado incrementados (Miyake et al., 2015; Chen et al., 2016) o disminuidos
(Cantarel et al.,2015; Tremlet, et al, 2016) en pacientes con EM. Incluso se han visto
discrepancias en la asociación de los Firmicutes en pacientes con EM entre diferentes
laboratorios. Estas discrepancias se podrían deber a la especificidad de los cebadores de
ARN ribosomal 16S (16S rRNA) utilizados para el análisis del microbioma y/o las
diferencias en la población de pacientes usado en cada estudio (Shahi, et al., 2017).

En el caso de la Proteobacterias, se ha observado un aumento en ciertas bacterias

(Pseudomonas, Sutterella, Akkermansia) pertenecientes a este filo en pacientes con EM
(Chen et al., 2016).

Sin embargo, ante la gran variabilidad observada en el microbioma de pacientes con EM

en los diferentes estudios, debemos ser cautelosos en la interpretación de los
resultados. Estos estudios en su conjunto parecen indicar que no existe una microbiota
intestinal característica que se asocie a la EM, sino que existe una disbiosis en la
microbiota de estos pacientes que conlleva una alteración en la composición de la
misma cambiando el balance inmune hacia un fenotipo inflamatorio (Shahi et al., 2017).

Basándonos en esta hipótesis, pacientes con EM presentan un incremento general en

bacterias proinflamatorias, en lugar de tener un incremento o disminución en bacterias
específicas. Se ha visto que ciertos géneros bacterianos están disminuidos (Prevotella)
mientras otros están aumentados (Akermansia). Pero en general, la alteración de la
microbiota en un grupo de pacientes con EM no representa el estado de la microbiota
intestinal de todos los pacientes con esta enfermedad. El siguiente paso sería
determinar el significado funcional de estas diferencias, así como los mecanismos
mediante los cuales la microbiota intestinal modula, bien protegiendo o predisponiendo
para la EM, la respuesta inmune del huésped.

20
 3.3.2. Metabolismo de SCFA

Como anteriormente hemos visto, los SCFA pueden modular las funciones inmunes de
las células entéricas intestinales, mediante la alteración de la integridad de barrera
intestinal y producción de citoquinas en respuesta a estímulos inflamatorios. El
tratamiento in vitro de las células entéricas intestinales con SCFA disminuye la
producción de citoquinas proinflamatoiroas en general (Macia et al., 2015).

De esta manera, se ha visto que ciertas bacterias que participan en el metabolismo de

los SCFA están disminuidas en la EM, entre ellos se encuentran Clostridium,
Faecalibacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Butyricimonas, Bacteroides y Prevotella.
La especie Clostridium, comensal importante de la microbiota y fuertemente
relacionado con el metabolismo de SFCA, así como con el mantenimiento de la
homeostasis induciendo las células T reguladoras FoxP3+, están disminuidos tanto en
pacientes con EM como en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (Lopetuso
et al 2013; Rios-Covian et al., 2016; Morrison et al, 2016). La mayoría de los datos que
se conocen hoy día sugieren que una reducción en bacterias productores de SCFA
contribuye a un estado proinflamatorio en pacientes con EM.

En esta línea, se han utilizado modelos animales con encefalomielitis autoinmune

experimental (EAE), un modelo animal de EM, donde se ha demostrado que el
tratamiento con SCFA induce Tregs en el intestino y mejora la EAE (Hafhikia et al., 2015).
Otros estudios (Chitrala et al., 2017; Mizuno et al., 2017) han demostrado que el
trasplante fecal de donantes CD4-/- a huésped salvajes mejora la EAE, y este hecho se
atribuye a un aumento de SCFA. También se ha observado una mejora de la EA en
ratones mediante el tratamiento oral con SCFA o una dieta rica en fibra (Mizuno eta al.,
2017).

3.3.3. Fitoestrógenos

Los fitoestrógenos son compuestos químicos no esteroideos, que se encuentran en los

vegetales, son similares a los estrógenos humanos y con una acción similar. Se
identifican varias formas: isoflavonas, prenyflavonoides, lignanos y cumestanos. Las
bacterias intestinales son esenciales para su metabolización (Sakai y Kogiso, 2008;
Rietjens et al., 2017). Los fitoestrógenos pueden tener su influencia en diversos aspectos
de la inmunidad, tanto a nivel intestinal como sistémico. Modulan el funcionamiento
celular del huésped, en células intestinales y en las células entéricas intestinales que
expresen el receptor estrogénico (ER), especialmente el ERβ. Además, los isoflavones
pueden suprimir la producción de citoquinas proinflamatorias y proporcionar efectos
protectores a la función de barrera de las células entéricas intestinales
(Konstantinopoulos et al., 2003). También son capaces de inhibir la síntesis de NO
dependiente de LPS y modular el fenotipo de las células inmunes en el intestino,
inhibiendo la actividad de macrófagos/monocitos, la activación de NF-kB y la producción
de citoquinas proinflamatorias tras la estimulación de LPS in vitro (Calvello et al., 2016).
Por otra parte, los metabolitos de los fitoestrógenos, que en condiciones normales se
encuentran en sangre, pueden acceder al SNC y proteger contra amenazas
neurodegenerativas ya que diferentes regiones del SNC expresan el ER (Zhao et al, 2009;

21
Zhao et al., 2011). Estas observaciones sugieren que los metabolitos bacterianos no solo
modulan al sistema inmune, sino que también tienen influencia directa en el SNC.

Como hemos mencionado anteriormente, los pacientes con EM tienen niveles reducidos
de Prevotella, Parabacteroides, Adlercreutzia, Slackia, and Lactobacillus, todos ellos
involucrados en el metabolismo de los filoestrógenos. Se ha demostrado que las
especies Prevotella metabolizan los fitoestrógenos hacia metabolitos beneficiosos, los
cuales podrían contribuir a los efectos anti-inflamatorios (Schogor et al., 2014). La
capacidad de P.histicola en la producción de Tregs y en la supresión de EAE en ratones
deficientes de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (major
histocompatibility complex (MHC) class II) sugiere que la metabolización de los
fitoestrógenos por Prevotella podría ser uno de los mayores mecanismos en la supresión
de la enfermedad (Mangalam. et al., 2017). El Lactobacillus podría aportar efectos anti-
inflamatorios en las células inmunes, mediante la posible bioconversión de los
fitoestrógenos (Eslami et al., 2016; Rekha y Vijayalakshmi, 2010).

Con todas estas evidencias, es razonable pensar que los fitoestrógenos y sus metabolitos
podrían conferir protección frente a EAE y/o EM mediante la respuesta anti-
inflamatorios que inducen. Diversos estudios han demostrado que la administración
terapéutica de fitoestrógenos mejora la EAE, el cual está relacionado con una
disminución en la producción de citoquinas proinflamatorias y aumento de las
citoquinas anti-inflamatorioas (De Paula et al., 2008; Wei et al., 2015).

3.3.4. Metabolismo del triptófano

Como hemos mencionado al principio, el triptófano es un aminoácido esencial

abundante en alimentos ricos en proteínas, se metaboliza por ciertas bacterias
intestinales que modulan la barrera intestinal y las células del sistema inmune mediante
la activación del receptor de dioxina (AhR: aryl hydrocarbon receptor) (Rooks et al.,
2016; Zhan y Davis, 2016). El AhR desempeña un papel importante en la regulación de
la respuesta inmune de la mucosa, como se ha demostrado en casos de alteraciones
microbianas en ratones que carecen del gen AhR (AhR-/-) (Korecka,,et al., 2016 ).
Además, la síntesis de ligandos del AhR por las bacterias comensales confiere protección
para la inflamación e interfiere en la expresión de genes tanto pro- como anti-
inflamatorios (Zhan y Davis, 2016).

El Lactobacillus, que se encuentra disminuido en pacientes con EM, está involucrado en

el metabolismo del triptófano (Chen et al., 2016; Rooks et al., 2016). Cuando se
transfiere mediante trasplante fecal Lactobacillus a ratones genéticamente susceptibles
para la colitis, se observa una atenuación de la inflamación AhR-dependiente (Lamas B
eta la., 2016). Además se ha visto que la bacteria comensal P.histicola inhibe el
desarrollo de EAE en los ratones HLA transgénicos. El tratamiento con P.histicola atenúa
la inflamación y la desmielinización, y reduce la permeabilidad de la BHE comparado con
ratones no tratados con P.histicola, puesto que disminuye la expresión de ciertas
citoquinas proinflamatorias como la IFNϒ e IL-17, y aumento los niveles de Lactobacillus.
(Mangalam, et al., 2017).

22
Asimismo, la administración de metabolitos de triptófano microbianos a ratones reduce
la inflamación del SNC y la EAE. Además, pacientes con EM tienen niveles plasmáticos
más bajos de agonistas AhR comparado con pacientes sanos (Rothhammer et al., 2016).

3.3.5. Antibióticos y probióticos en la EM

Según diversas investigaciones, los ratones LG no desarrollan EAE como consecuencia

de la atenuación de la respuesta de Th17 y células B autorreactivas (Berer et al., 2011).
En ratones LG se ha visto que la microbiota comensal es esencial para el desarrollo del
EAE, puesto que se produce una disminución de IFN-ϒ e IL 17 y un aumento de
Foxp3+Tregs (Lee et al., 2011). La modulación antibiótica de la microbiota controla la
progresión de la EAE mediante diversos mecanismos celulares (Ochoa-Reparaz et al.
2009; Lee et al., 2011). Este estudio de Ochoa-Repáraz et al., utilizó una combinación de
antibióticos de amplio espectro (ampicilina, vancomicina, neomicina y metronidazol)
para reducir la microbiota intestinal en ratones con EAE. El tratamiento con antibióticos
reducía sustancialmente la carga bacteriana de la flora intestinal y disminuían
significativamente los síntomas clínicos de la EAE, lo cual sugiere que la colonización por
ciertas bacterias es necesaria para el desarrollo y persistencia de la EAE en ratones. Este
estudio también demostró que niveles bajos de células CD4+CD25+ Foxp3+ (Tregs) en
ratones tratados con antibióticos orales confiere protección frente a la EAE; puesto que
en los ratones tratados estas células mostraban una producción más intensa de IL-10 en
comparación con los ratones no tratados con antibióticos (Ochoa-Repáraz et al., 2009).

Si bien no se sabe cómo la microbiota intestinal afecta a pacientes con EM, un alto
porcentaje de pacientes con EM presentan anticuerpos contra antígenos
gastrointestinales en comparación con grupos controles sanos (Banati et al., 2013).

El tratamiento con una única bacteria o con una mezcla de bacterias podría modular la
EAE. Así, ratones sometidos al tratamiento crónico con el probiótico Bifidobacterium
mediante administración oral muestran una reducción en la duración de los síntomas en
de la EAE (Ezendam y van Loveren, 2008). El probiótico Lactobacilli administrado solo o
en combinación con otras cepas bacterianas como las del género Bifidobacterium,
contribuyen también de forma eficaz en el alivio de los síntomas de EAE en ratas
mediante la regulación de citoquinas tanto pro- como anti-inflamatorias. El tratamiento
con el probiótico B. fragilis o Pediococcus Lacidilactici también ha reducido
significativamente la susceptibilidad de desarrollar EAE en un modelo experimental
(Ochoa-Reparaz et al., 2010a; Takata et al., 2011).

Varios de los productos microbianos aislados pueden reproducir el efecto biológico del
propio microorganismo en el huésped. Algunos de estos productos se han podido utilizar
como potentes armas terapéuticas en la EAE. El PSA del B. fragilis confiere protección
tanto profiláctica como terapéutica contra la EAE mediante la inducción de CD103+DCs
en nódulos linfoides del SNC (Ochoa-Reparaz et al., 2010c).

23
 3.3.6. La dieta en la EM

Finalmente, se ha estudiado la posible influencia de la dieta en el desarrollo de EAE. Las

dietas ricas en grasas aumentan la severidad de EAE. En cambio, las restricciones
calóricas atenúan los síntomas de EAE relacionadas con cambios, hormonales,
metabólicas y de las citoquinas, más que con la supresión inmune. Asimismo, ratas
alimentadas con dietas ricas en sal desarrollan una forma más severa de EAE, por la
propia capacidad del cloruro sódico en la activación de las células Th17 (Piccio et al.
2008; Kleinewietfeld et al., 2013).

4. LA MICOBBIOTA Y ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS

En la última década, la influencia que ejerce la microbiota intestinal sobre las patologías
que afectan al SNC se ha convertido en un tema relevante y de gran actualidad. Aunque
este trabajo ha centrado el foco en revisar, principalmente, los estudios experimentales
y clínicos en relación con la microbiota y su papel en patologías neurodegenerativas,
cabe destacar que, los primeros estudios se dirigieron a investigar el papel de la
microbiota en patologías que afectan al comportamiento, como son la depresión, y la
ansiedad. A continuación, aunque de forma más breve, se comentarán los trabajos más
relevantes en los que se implica la microbiota intestinal con el desarrollo de patologías
neuropsiquiátricas (depresión, ansiedad, autismo, esquizofrenia, etc).

En estudios realizados con ratones LG se ha observado que estos animales muestran

deficiencias en los comportamientos de interacción social. El equipo de John Cryan
estudió el comportamiento de estos ratones en el test de los tres compartimentos y
observaron que los ratones LG pasaban mucho más tiempo con sus familiares que con
ratones nuevos, al contrario que los ratones colonizados convencionalmente que
pasaban más tiempo con los ratones nuevos (Desbonnet et al., 2014). También
observaron que los ratones LG pasaban más tiempo con un objeto o en una habitación
vacía que con los otros animales, lo que se considera un comportamiento social
anormal. La colonización de los ratones LG normalizó solo parcialmente estas
alteraciones en la sociabilidad (Desbonnet et al., 2014).

Se sabe que la oxitocina es un modulador del comportamiento social, y hay evidencias

que indican que sus niveles están regulados en parte por la microbiota intestinal (Chini
et al., 2014; Erdman et al., 2016). De hecho, se ha observado cómo la reducción de la
microbiota intestinal en la adolescencia temprana reduce los niveles de la expresión de
oxitocina en el cerebro adulto (Desbonnet et al., 2015). Incluso se ha visto que la
administración de una única bacteria probiótica (de la especie de Lactobacillus reuteri)
es capaz de modular los niveles de oxitocina y revertir algunas alteraciones del
comportamiento, aumentado las capacidades de interacción con el entorno (Erdman et
al., 2016).

4.1. Trastorno del espectro autista (TEA)

El trastorno del espectro autista (TEA) se asocia frecuentemente con co-morbilidades

gastrointestinales, de hecho, estudios recientes han demostrado alteraciones en la
microbiota intestinal en niños autistas, con cambios en los niveles de la especie de
Bacteroidetes y Firmicutes, con abundancia de Clostridium, estableciendo una fuerte
24
relación entre la microbiota y el TEA (Finegold al., 2010; Tomova et al., 2015;). Los
investigadores además establecen una relación entre un incremento en la diversidad de
la microbiota, con abundancia de Bacteroidetes, y la mayor severidad de este trastorno.
También se han viso alteraciones de otros comensales en estos niños con autismo pero
sin una clara relación con esta patología (Finegold et al., 2010). Un estudio reciente ha
mostrado un aumento significativo de los niveles de SCFA en muestras fecales de niños
con autismo (Wang et al., 2010). Todos estos hallazgos sugieren de una forma más
convincente la estrecha relación existente entre las alteraciones en la composición de la
microbiota, su función y el TEA. Sin embargo, no se conoce en profundidad el papel del
SCFA en este trastorno. Se ha visto que la administración de butirato en modelos
animales de TEA mejora los síntomas repetitivos de esta enfermedad, mientras que la
infusión intra-cerebroventricular del ácido propiónico induce comportamientos autistas
en ratas, lo que sugiere que el SCFA podría tener además un papel clave en la
modulación del comportamiento en estos los enfermos de autismo (Thomas et al.,
2012).

En humanos, la exposición prenatal al valproato (anticonvulsionante con uso importante

en psiquiatría como estabilizante del humor) aumenta el riesgo de autismo en el niño
(Christensen et al., 2013), y en modelos animales coincidiendo con cambios en el
comportamiento debidos al valprotato, se han observado cambios en la microbiota
intestinal (de Theije et al., 2014).

Por otra parte, la obesidad materna se ha relacionado con deficiencias en el desarrollo

neurológico en sus descendientes, como por ejemplo el trastorno del espectro autista.
En esta línea, estudios experimentales en ratones han mostrado que, tras inducir la
obesidad en las madres mediante una dieta rica en grasas, las crías manifestaron déficits
en el comportamiento social. Los ratones de madres obesas presentaban alteraciones
en su capacidad de interaccionar socialmente con otros ratones, tardando más tiempo
en interaccionar con otros ratones comparado con los ratones de madres no obesas.
Estas alteraciones sociales se asociaron a alteraciones en la microbiota (Buffington et
al., 2016).

4.2. Depresión

La depresión es un trastorno del humor resultado de alteraciones neuropsiquiátricas y

desregulación inmunológica. Los probióticos han demostrado su eficacia en la supresión
de la depresión en modelos animales. Se ha visto una disminución en las especies del
género de Lactobacillus y Bifidobacterium en pacientes con depresión (Aizawa et al.,
2016). El estudio realizado por Gareau et al., demostró que la disminución en la
colonización por la especie Lactobacillus en ratones expuestos a factores estresantes
desde el nacimiento (separación materna neonatal) producía alteraciones en la barrea
intestinal, disminución en la secreción de iones y un aumento de la permeabilidad para
macromoléculas en estos animales. Todos estos cambios se revertían al tratarlos con
probióticos Lactobacillus (Gareau et al., 2007). Otros estudios recientes han encontrado
alteraciones de la microbiota en pacientes con depresión mayor, con incrementos de
bacterias del género Eggerthella, Holdemania, Gelria, Turicibacter, Paraprevotella y
Anaerofilm, mientras que se observa una reducción en Prevotella y Dialister (Jiang et
al., 2015)

25
Por otra parte, cuando la microbiota de pacientes con depresión mayor se trasfiere
mediante trasplante fecal a animales de experimentación näive, el comportamiento y
características psicológicas de la depresión también se transfieren a estos animales, lo
que indica una posible relación entre la microbiota y la depresión (Kelly et al., 2016).

En la misma línea, diferentes dietas podrían tener efectos positivos o negativos en la

depresión. La dieta “occidental” (caracterizado por un consumo elevado de carnes rojas,
azúcar, grasa, sal y harinas refinadas) parece tener relación con un incremento del riesgo
de depresión, mientras que la dieta mediterránea parece atenuar su aparición.
Asimismo, estudios tanto en modelos animales como en humanos han demostrado la
disminución de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y la depresión mayor, sugiriendo
así el papel de la dieta en el inicio de la depresión (Grosso et al., 2014).

De esta manera, el tratamiento con diferentes probióticos, sobre todo, los que son ricos
en el género Lactobacillus han logrado mejorar los síntomas de la depresión y ansiedad
en modelos animales (Dinan et-al., 2013)

5. LA MICROBIOTA INTESTINAL COMO DIANA TERAPÉUTICA

5.1. Probióticos

Los probióticos son microorganismos vivos que proporcionan beneficios para la salud.
Numerosos estudios, tanto estudios preclínicos como en modelos animales, han
demostrado el papel de estos en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades
como en enfermedades inflamatorias intestinales, depresión, EP o EA (Akbari et al.,
2016; Logan y Katzman, 2004; Butel, 2014). Si bien no se conoce con exactitud el
mecanismo de acción por el cual actúan, los resultados beneficiosos que aportan son
incuestionables. Se piensa que podrían alterar positivamente el componente de la
microbiota y proteger la integridad de la barrera intestinal, estimular la homeostasis del
sistema inmune, especialmente en el caso de la autoinmunidad del SNC e inhibir el
crecimiento de bacterias patógenas. Además, algunas cepas podrían estimular la
motilidad y reducir la disfunción del tracto gastrointestinal (Ait-Belgnaoui et al., 2012;
Corridoni et al., 2012)

Las principales bacterias que se usan para la alteración de la composición y diversidad

de la microbiota intestinal son las baterías Lactobacillus y Bifidobacterium productoras
de ácido láctico, que además tienen la capacidad de estimular el IL-10+Foxp3+Tregs, y
la bacteria B.fragilis (Takata et al., 2011; Kwon et al., 2013).

Existen evidencias demostradas, no solo en estudios animales sino también en

humanos, que apoyan la relación de los probióticos con trastornos como la ansiedad, el
estrés y la depresión (Messaoudi et al., 2011a; Messaoudi et al., 2011b).

La modificación genética de cepas naturales representa otra estrategia probiótica. Se

han elaborado fusiones entre los antígenos tolerogénicos con cepas atenuadas o
inocuas como tratamiento oral contra la EAE. Los probióticos podrían mitigar
enfermedades neuropsiquiátricas mediante mecanismos hormonales y neuroquímicos,
y actuar como ansiolítico en múltiples trastornos neuropsiquiátricos (Ochoa-Reparaz et
al., 2007, 2008; Rezende et al., 2013).

26
Igualmente, en la enfermedad de Parkinson ayudan a disminuir la debilidad intestinal
para reducir así la translocación bacteriana y su asociación con la inflamación del SNC.
Además, no solo mejoran la funcionalidad intestinal, sino que también mejoran la
absorción de levodopa y reducen los trastornos cognitivos y problemas de memoria en
los pacientes con la EP (Maes et al., 2008; Liang et al., 2015).

Las investigaciones en este área son prometedoras y contribuyen a en un futuro poder

entender y utilizar de una forma más precisa los probióticos, no solo para el tratamiento,
sino también para la prevención de enfermedades neuropsiquiátricas en pacientes
predispuestos a padecerlas.

5.2. Antibióticos

Los antibióticos alteran selectivamente la microbiota intestinal, pudiendo así resultar

beneficiosos en el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiatrícas. Ratones
tratados con antibióticos orales son menos susceptibles a enfermedades autoinmunes
como la EAE (Ochoa-Reparaz et al., 2009, 2010b). El tratamiento antibiótico en EAE ha
demostrado la diminución de citoquinas proinflamatorioas, tales como IFNϒ e IL-17. En
estos estudios se han utilizado diferentes tipos de antibióticos los cuales producían
diferentes perfiles de microbiota. En ratones el tratamiento con antibióticos disminuye
la respuesta al estrés y aumenta la conducta exploratoria; mientras que, en humanos,
en niños con autismo más concretamente, ofrecen beneficios a corto plazo en la
regresión de la enfermedad al comienzo de la misma. Además, a nivel luminal reducen
la concentración de LPS y producen cambios en las señales del SNC como en la expresión
de BDNF en el hipocampo (Sandler et al., 2000; Bercik et al., 2011a; Ait-Belgnaoui et al.,
2012).

En conclusión, los antibióticos podrían restaurar el defecto inmune mediante los

microorganismos comensales y alterar las predisposiciones a enfermedades del SNC.

5.3. Trasplante

Actualmente está en auge la idea del TF, y tras demostrar su alta efectividad en el
tratamiento del Clostridium difficile, es en estos momentos el centro del interés
científico. En los últimos años, el TF ha demostrado su aplicación en el tratamiento de
ciertas enfermedades gastrointestinales como son las enfermedades inflamatorias
intestinales o en el síndrome del intestino irritable (Cammarota et al., 2016). En
pacientes con síndrome metabólico también se ha observado una mejora de la
sensibilidad a la insulina tras el TF de donantes delgados. Estos estudios son
potencialmente esperanzadores para la utilización de la microbiota intestinal como
agente terapéutico en un gran abanico de enfermedades (Vrieze et al., 2012).

Más recientemente, se ha visto la eficacia y seguridad del TF en la prevención y

tratamiento de ciertas enfermedades no gastrointestinales. Numerosos casos sugieren
el beneficio del TF en el tratamiento del estreñimiento y en los síntomas no intestinales
en pacientes con enfermedades neurológicas tales como el autismo o la esclerosis
múltiple (Aroniadis y Brandt, 2013), mediante una posible regulación de la inmunidad
por medio del eje microbiota-intestino-cerebro (Evrensel y Ceylan, 2016).

27
Borody el al., sometió a tres pacientes con EM y en silla de ruedas a TF de sujetos sanos.
Tras el tratamiento, los síntomas intestinales de estos pacientes se resolvieron, y
además en todos los casos se vio una mejoría progresiva en los síntomas neurológicos,
incluso, los tres pacientes llegaron a recuperar la capacidad de andar sin ayuda. Dos de
ellos tenían sondas urinarias permanentes en el comienzo del estudio y tras el trasplante
recuperaron la función urinaria. 15 años después del TF uno de los pacientes fue
sometido a una Resonancia Magnética, donde no se veía ninguna evidencia de
enfermedad activa con una dudosa progresión de la EM (Borody el a., 2011).

Asimismo, el TF de bacterias especificas ha resultado ser eficaz en el tratamiento de

algunas enfermedades. Por ejemplo, un único componente de la microbiota intestinal,
el Lachnospiraceae restaura parcialmente la colonización intestinal tras la infección del
C. difficile. (Reeves et al., 2012).

El estudio realizado por Sampson et al., demostró que si se hacia el trasplante fecal
desde pacientes con la EP ha ratones previamente sanos, éstos desarrollaban
disfunciones motoras mediadas por la α-sinucleina, alteraciones que no se veían si el TF
provenía de humanos sanos (Sampson et al., 2016).

También se ha visto que el TF protege a los ratones susceptibles de padecer la EP, puesto
que tras el trasplante de ratones sanos presentan una reducción en la activación de la
microglía y astrocitos en la sustancia negra (Sun et al., 2018).

Sin embargo, hay una gran falta de estudios in vivo que analicen el papel de las bacterias
productoras de metabolitos y el TF. Hay muchos obstáculos así como falta de
información suficiente en cuanto a la selección de donantes, de la preparación
estandariza del material a trasplantar y duración del tratamiento, y estas lagunas son
aún mayores en cuanto a las enfermedades neuropsiquiátricas. Además, no se han
publicado estudios controlados en humanos de TF en la EP o la EA (Endres y Schäfer,
2018).

Son por tanto necesarios estudios preclínicos para analizar y entender la implicación de
la microbiota en el funcionamiento del SNC, antes de que estos tratamientos sean
aplicados en humanos, y resulten finalmente accesibles para individuos que sufran este
tipo de enfermedades.

6. CONCLUSIÓN

En los últimos años diversos estudios ponen de manifiesto que el desarrollo y la función
cerebral depende en parte de la diversidad y composición de la microbiota intestinal, y
cómo ésta puede influir en el desarrollo y/o mantenimiento de diferentes enfermedades
del SNC del huésped. Sin embargo, muchos de los estudios realizados hasta ahora sólo
han demostrado la asociación entre ciertos perfiles bacterianos y estados clínicos, sin
llegar a esclarecer del todo si estos cambios en la microbiota son causa o, por el
contrario, consecuencia de estas enfermedades. Este concepto de la comunicación
bidireccional microbiota-cerebro se ha visto reforzado mediante los experimentos
donde tras la realización de trasplantes fecales los animales receptores imitaban rasgos
de la enfermedad y fenotipos conductuales de los donantes enfermos. Esta hipótesis se
basa fundamentalmente en ensayos experimentales con modelos animales, y solo unos
28
 pocos estudios en humanos han analizado la asociación entre las alteraciones de la
microbiota intestinal y enfermedades mentales tales como la depresión, el Alzheimer, o
el Parkinson.

Hasta la fecha, se han identificado diferentes vías de comunicación entre la microbiota

y el cerebro como son la vía inmune, endocrina o neural. De este modo, las
intervenciones con probióticos, realizadas en modelos animales de patologías que
afectan al SNC, han demostrado que la microbiota podría jugar un papel en
enfermedades mentales mediante la regulación de las secreciones endocrinas e
inflamatorias, sintetizando componentes neuroactivos que interaccionan con el nervio
vago. Muchos de estos trabajos han comparado ratones deficientes de microbiota y
ratones con microbiota convencional, mostrando el papel crucial de la microbiota en el
desarrollo de patologías del SNC. Sin embargo, representan una situación de “todo o
nada”, y con una delicada traslación a la clínica.

Sin obviar toda la información relevante que podemos obtener de estos estudios, el
siguiente paso debería centrarse en dilucidar el papel de microorganismos específicos
en las diferentes patologías neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. Por otro lado, la
inflamación parece ser un rasgo crítico en la fisiopatología de este tipo de
enfermedades, y por ello, un objetivo potencial para realizar intervenciones a este nivel.
Es importante recalcar, que todos estos estudios se han realizado en un periodo corto
de tiempo, que se circunscribe a la última década, lo que sugiere que dentro de unos
años, las vagotomías o estimulaciones vagales, el tratamiento con probióticos o el TF
podrán ser alternativas terapéuticas y/o coadyudantes junto con las terapias actuales
en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas o
neuropsiquiátricas. El estudio de la composición de la microbiota para cada situación
individual se propone como parte necesaria, junto con el estudio genético de cada
individuo, para el diagnóstico de la vulnerabilidad individual para desarrollar ciertas
enfermedades en las que el eje microbiota-cerebro tiene un papel transcendental.

7. AGRADECIMIENTOS
Agradezco a mi tutora y directora del TFG, Mónica Tramullas Fernández, por toda la
ayuda y la gran implicación mostrada durante todo el trabajo.

8. BIBLIOGRAFÍA

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