Endocrinol Nutr.

2011;58(9):449---456

ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN

www.elsevier.es/endo

EDITORIAL

El descubrimiento de la insulina: continúan las controversias

después de noventa años
The discovery of insulin: continued controversies after ninety years

Alberto de Leiva a,∗ , Eulàlia Brugués a y Alejandra de Leiva-Pérez b

a
Grupo EDUAB-HSP, Institut d’Investigacions Biomèdiques, Hospital de Sant Pau, Barcelona, España
b
Centre d’Estudis, Història de la Ciència (CEHIC), Universitat Autònoma de Barcelona, Fundació DIABEM, CIBER-BBN, Instituto de
Salud Carlos III, Barcelona, España

La introducción de insulina en el tratamiento de la diabetes excepciones3 . Rennie y Fraser, investigadores de Aberdeen

mellitus representó un impacto clínicosocial, similar al de Royal Infirmary, investigaron los efectos de los islotes de Lan-
la antibioterapia. Hacia mediados del siglo XX, los pacien- gerhans de Lophius piscatorius y otros teleósteos, peces con
tes con instauración de la diabetes mellitus (DM) a los 10 la peculiaridad de que sus islotes presentan una ubicación
años de edad habían prolongado su esperanza de vida en anatómica independiente del páncreas. Entre 1902 y 1904,
34 años adicionales; en 26 años para aquellos pacientes dia- estos investigadores escoceses administraron extractos de
béticos diagnosticados a la edad de 30 años, y, finalmente, estos islotes a un grupo de cinco pacientes diabéticos, uti-
en 8 años adicionales, para aquellos otros con el diagnóstico lizando en unos casos la vía oral, y en otros la hipodérmica.
inicial a los 50 años de edad1 . Tan solo en el último caso, una mujer de 59 años, observaron
El 25 de octubre de 1923, los 19 profesores del Karolinska la desaparición de la glucosuria, aunque finalmente los pro-
Institutet decidieron en voto secreto la concesión del Pre- pios investigadores la atribuyeron a un mejor cumplimiento
mio Nobel de Fisiología y Medicina a Frederick Grant Banting de la dieta4 .
y John James Richard Macleod, del Departamento de Fisio- Georg L. Zuelzer inició sus estudios con extractos pan-
logía de la Universidad de Toronto, por el descubrimiento creáticos, investigando el antagonismo entre la médula
de la insulina, publicado en 1922. Banting fue nominado por suprarrenal del conejo y el páncreas endocrino, y estimando
GW Crile (Cleveland), FG Benedict (Boston), y August Krogh; la potencia del extracto pancreático por la cantidad del
Macleod fue propuesto por GN Stuart (Cleveland), y, tam- mismo capaz de neutralizar la hiperglucemia secundaria a la
bién por August Krogh2 . Esta decisión generó reclamaciones, administración de una unidad de adrenalina (1907). A con-
formuladas por el alemán Georg Ludwig Zuelzer, los nortea- tinuación, investigó la reducción de la excreción urinaria
mericanos Ernest Lyman Scott y John Raymond Murlin, y el de glucosa en perros pancreatectomizados, con resultados
rumano Nicolae Constatin Paulescu. Años después, Charles prometedores. El 17 de junio de 1906, Zuelzer administró,
Herbert Best, colaborador de Macleod y Banting, también por primera vez, una inyección subcutánea de una solución
reclamaría para sí mismo la primacía en el descubrimiento. que contenía 3 gramos de extracto pancreático vacuno a un
Experiencias pioneras entre 1890 y 1919 en el tra- paciente diabético de 50 años de edad con una enfermedad
tamiento de la diabetes experimental, mediante la conocida de al menos 3 años de evolución, que había sido
administración de extractos pancreáticos o de implantes objeto de una amputación mayor por debajo de la rodilla en
subcutáneos de tejido pancreático a perros pancreatecto- su extremidad inferior izquierda. Aunque la administración
mizados, habían obtenido resultados negativos, con algunas del extracto pancreático se acompañó, de forma transito-
ria, de una mejoría clínica aparente, el paciente falleció
el 30 de junio de 1906. Un caso especial fue un niño de 6
∗ Autor para correspondencia. años, hospitalizado con un cuadro de malnutrición, glucosu-
Correo electrónico: [email protected] (A. de Leiva). ria y cetosis. El 14 de julio de 1907, Zuelzer le administró

1575-0922/$ – see front matter © 2011 SEEN. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.endonu.2011.10.001
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por vía endovenosa una emulsión que contenía un gramo de la glucosuria, que atribuyó más a un efecto tóxico que no
de extracto pancreático. Tras la inyección, se observó una terapéutico, al confirmar las acciones adversas previamente
elevación inmediata de la temperatura corporal a 38,4 ◦ C, descritas por Zuelzer y otros investigadores9 . Influido por los
acompañada de vómitos; no obstante, el paciente experi- informes de Leschke (1910) y Hédon (1911), Scott intentó,
mentó mejoría clínica, aumento de peso, y desaparición de mediante la elevación de la temperatura y el alcohol, des-
la cetonuria. El 1 de agosto de 1907 se reprodujo el mismo truir la hipotética actividad destructora de las enzimas
proceso tras la administración parenteral de un gramo del pancreáticas digestivos sobre la secreción interna del pán-
extracto pancreático con desaparición casi completa de la creas. Sus experimentos adicionales con gatos no solamente
cetonuria. Desgraciadamente, el niño falleció tras el alta no demostraron acción hipoglucemiante del extracto pan-
hospitalaria. Zuelzer trató, adicionalmente, una serie hete- creático, sino una elevación glucémica en torno al 20%10 .
rogénea de pacientes con diabetes, observando reducción o John R. Murlin y Benjamin Kramer, investigadores del
desaparición de la glucosuria, y cetonuria, en su caso, aun- Laboratorio de Fisiología de la Universidad de Cornell, inter-
que en compañía de efectos adversos consistentes en fiebre pretaron en un principio que la reducción de la excreción
alta, escalofríos, vómitos y sudoración5 . En 1909, cum- urinaria de glucosa, demostrada en sus preparaciones con
pliendo la recomendación de O. Minkowski, J. Forschbach extracto pancreático y doble extracto de páncreas y mucosa
repitió los experimentos de Zuelzer en la Clínica de Bres- duodenal, se debía a cambios en la permeabilidad del túbulo
lau, confirmando las observaciones publicadas por el médico renal, y no a un efecto hormonal11 . Al observar, años des-
berlinés: «First (Zuelzer) to produce, successfully, from the pués, que la desaparición de la glucosuria evolucionaba
pancreas a preparation that eliminates sugar excretion in en paralelo al descenso de la glucemia, concluyeron que,
a shorter or longer period by intravenous administration»6 . realmente, el extracto pancreático contenía el principio
No obstante, debido a los efectos colaterales descritos, activo de secreción interna12 . Los extractos pancreáticos
Forschbach decidió suspender los tratamientos con extracto ejercieron toxicidad tisular con ulceración en los lugares de
pancreático. En 1911, Hoffman-La Roche facilitó a Zuelzer inyección, causando la muerte de algunos perros13 . Murlin,
la creación de un pequeño laboratorio experimental, así en colaboración con C. Sutter, publicaron el informe clínico
como la tramitación del registro de una patente para el de un paciente diabético en situación de cetosis, tratado
extracto pancreático, que el investigador alemán denominó en el Hospital General de Rochester en julio de 1922, con
acomatol, apto para el tratamiento de la diabetes melli- el extracto pancreático, que administraron vía sonda diges-
tus. La patente 1027790, Acomatol, sería otorgada el 28 tiva, oral, e inyección subcutánea. Solamente en este último
de mayo de 1912. El proceso posterior de purificación del caso fue posible reducir la glucosuria y la cetonuria. El 26
extracto alcohólico intensificó la precipitación proteica en de julio de 1922, la glucemia descendió desde 513 mg/dL a
presencia de vacío y baja temperatura. Los perros pancrea- 241 mg/dL14 .
tectomizados investigados demostraron desaparición de la Israel S. Kleiner y S.J. Meltzer, del Departamento de
glucosuria y convulsiones graves, no observadas con anterio- Investigación Médica de Fisiología y Farmacología del Ins-
ridad. Desgraciadamente, Zuelzer continuó monitorizando tituto Rockefeller, investigaron los efectos de la inyección
la glucosuria y la cetonuria, pero no realizó determinacio- intravenosa de una emulsión de páncreas en animales intac-
nes glucémicas, que seguramente habrían demostrado la tos y pancreatectomizados, y publicaron sus resultados en
relación entre hipoglucemia y convulsiones, que se atribu- 1915. Describieron que en el grupo de animales sanos, a
yeron a contaminación por sustancia extraña, incorporada los noventa minutos de la infusión de glucosa isotónica, la
en el proceso de extracción. En observaciones posteriores concentración en sangre venosa se igualaba a la observada
en agosto de 1914, pudo comprobar que la administración antes de la administración de glucosa. Por el contrario, en
intravenosa del extracto redujo la glucemia a 17 mg/dL. El los animales pancreatectomizados y no tratados, la concen-
efecto hipoglucemiante observado duraba unas pocas horas, tración de glucosa a los noventa minutos de administrada
lo que obligaba a la administración del preparado por vía la glucosa superaba incluso el doble del valor de origen.
endovenosa cada 3 horas. En un tercer grupo de animales, la adición de extracto
No puede, por tanto, extrañar la protesta de Zuelzer tras pancreático hizo posible una respuesta muy cercana a
la concesion del Nobel a Banting y Macleod: «I am now enti- la normal. Estos experimentos indicaron que la secreción
tled to state my claim to priority in this discovery. . .because interna del páncreas contribuyó a la desaparición rápida
in the German literature, partially from ignorance, the de la glucosa circulante15 . En 1919, Kleiner publicó un con-
role that fell to me in the discovery was not always junto de experimentos desarrollados entre 1915 y 1919, que
perceived quite correctly» (Medizinische Klinik, 1923;47: apoyaron la existencia de la secreción interna del páncreas,
15551-2). Georg Zuelzer emigró a Estados Unidos en 1934, con acciones beneficiosas en el tratamiento de la diabetes
como refugiado judío, y practicó la medicina clínica hasta experimental. La administración intravenosa de la emulsión
su muerte en un asilo de ancianos en Nueva York, a los 79 pancreática consiguió una reducción muy importante de la
años de edad. glucemia en la mayoría de los 16 perros investigados con dia-
Ernest L. Scott, investigador del Departamento de Fisio- betes pos-pancreatectomía. Los experimentos en el grupo
logía de la Universidad de Columbia, argumentó en una de control con administración intravenosa de emulsiones de
carta al editor de JAMA, en 1922, que la administración glándula submaxilar no modificaron las concentraciones glu-
del extracto pancreático de páncreas de animal adulto, cémicos. Fue una sorpresa observar la ausencia de efectos
publicado por Banting y Best7 , reproducía sus experiencias8 . tóxicos relevantes, lo cual se atribuyó a la alta dilución
E.L.Scott preparó extractos acuosos y alcohólicos de pán- del extracto pancreático, y a su lenta administración. Al
creas animal, que administró a perros pancreatectomizados final de la discusión del manuscrito, Kleiner comentó: «The
por vía intravenosa, observando cierta reducción transitoria fact that these pancreas emulsions lower blood sugar in
El descubrimiento de la insulina: continúan las controversias después de noventa años 451

experimental diabetes without marked toxic effects El 5 de febrero del año 1922, Frederick G. Banting y
indicates a possible therapeutic application in human Charles H. Best publicaron el artículo The internal secretion
beings. . .Finally, the search for the effective agent or of the pancreas en The Journal of Laboratory and Clinical
agents, their purification, concentration, and identifica- Medicine23 . Los resultados del mismo fueron esencialmente
tion are suggested as promising fields for further work»16 . idénticos a los publicados anteriormente por Zuelzer, Klei-
Por desgracia, Kleiner abandonó el Instituto Rockefeller ner, y Paulescu. Los autores administraron al menos 75
en 1919 y abandonó con ello esta interesante área de dosis de extracto de «páncreas degenerado» (en la téc-
investigación. nica quirúrgica utilizada, siguiendo a Barron, ligaban los
Nicolae C. Paulescu (1869-1931) inició sus investigaciones conductos pancreáticos para que supuestos cambios dege-
sobre la secreción endocrina del páncreas en el Hôtel Dieu nerativos en el tejido acinar, atribuibles al tripsinógeno y/o
(París), en el laboratorio del Servicio de Medicina Interna productos derivados, no afectasen a los islotes pancreáti-
(Prof. Etienne Lanceraux), y en la Universidad de la Sor- cos). La «degeneración completa del tejido exocrino» no
bonne (Albert Dastre). A los 31 años regresó a Bucarest para finalizaba antes de transcurrir 10 semanas. En los perros pan-
organizar el Laboratorio de Fisiología Experimental. Pau- createctomizados, el «extracto de páncreas degenerado»
lescu realizó progresos importantes en la técnica quirúrgica determinó reducciones parciales de la glucemia y la gluco-
de la ablación pancreática. Durante su retiro, obligado por la suria; por ello, los autores consideraron justificado afirmar
ocupación de Bucarest por tropas alemanas, editó en lengua que este extracto contenía la secreción interna del pán-
francesa en el año 1920 un texto de Fisiología Médica (Traité creas. Banting y Best emplearon el método de Myers-Bailey,
de Physiologie Médicale) en el que describió en detalle los publicado en 1916, para estimar las concentraciones de glu-
efectos de la administración de extractos pancreáticos a cosa. La administración de un extracto hepático o esplénico,
perros pancreatectomizados17 . Paulescu presentó comuni- bajo un protocolo similar, o del extracto pancreático fresco
caciones en la Sociedad Rumana de Biología el 21 de abril tratado con calor, no determinaron modificaciones de la glu-
(en Iasi), 19 de mayo (en Bucarest), y 23 de junio (en Cluj) cemia y la glucosuria. La administración intra-rectal, como
del año 1921; como consecuencia de lo anterior, publicó un alternativa a la intravenosa, resultó igualmente ineficaz.
conjunto de trabajos en la edición del 23 de julio de 1921 de La hipótesis de Barron24 , aceptada por Macleod y Banting,
Comptes rendus des Séances de la Societé de Biologie18 . En ignoraba que Heidenhein ya había puesto de manifiesto que
los experimentos iniciales, describió los efectos observados los extractos frescos de páncreas no presentaban actividad
por la ablación completa del páncreas en el perro (elevación proteolítica, y contenían un zimógeno que solamente bajo
de la concentración de glucosa, urea y cuerpos cetónicos en circunstancias diversas generaría un fermento activo25 , lo
sangre y orina), y la supresión temporal de la hiperglucemia cual había sido corroborado por Langley, Bayliss y Starling
tras la inyección de extracto pancreático en la vena yugular demostrando que el fermento proteolítico tripsina se encon-
externa (e igualmente en ramas de la vena porta), seguida traba en el páncreas animal fresco, como precursor inactivo
de hipoglucemia y supresión de la glucosuria. En siete expe- (tripsinógeno)26 . Dado el pesimismo de los primeros meses,
rimentos posteriores demostró la disminución consiguiente con mortalidad elevada de los animales quirúrgicamente
en la urea sanguínea y urinaria, acetonemia y acetonuria, la intervenidos, y la extraordinaria dificultad en inducir diabe-
duración de las acciones biológicas del extracto pancreático tes experimental en los mismos, Banting y Best decidieron
(inicio casi inmediato, pico a las 2 horas, y desaparición a el 3 de agosto de 1921 abandonar el protocolo de Hédon
las 12 horas), y la naturaleza de dosis-dependencia de los y proceder a la pancreatectomía en un solo tiempo. Pos-
efectos observados (en función del peso del fragmento pan- teriormente, desarrollaron extractos con mayor actividad
creático utilizado en la obtención del extracto); los efectos por su procedencia fetal y utilizaron nuevos procedimientos
se reprodujeron, igualmente, en el animal no diabético. En (interrupción de la ligadura de los conductos pancreáticos,
fecha 31 de agosto de 1921, Paulescu publica (artículo acep- acidulación del extracto alcohólico, lavado con toluol, uso
tado el 22 de junio) un artículo extenso, titulado Recherche del filtro Berkfeld). No obstante lo anterior, el extracto
sur le role du pancréas dans l’assimilation nutritive en la pancreático aún contenía concentraciones importantes de
revista Archives Internationales de Physiologie, con la des- impurezas, incluyendo un contenido excesivo de proteínas,
cripción de numerosos experimentos, ilustrando el efecto razón por la que en el lugar de inyección se generaban
hipoglucemiante del extracto pancreático, con reducción de «abscesos estériles». Banting no conseguía calmar su ansie-
glucosuria y acetonuria en perros pancreatectomizados, y la dad ante el retraso de experiencias clínicas. A pesar de
inducción de hipoglucemia en el perro normal19 . En expe- la negativa inicial del Prof. Duncan Graham, Director del
rimentos de control (solución salina, extracto esplénico, Departamento de Medicina Interna del Toronto General Hos-
inyección intraespinal de nucleato sódico) no se observaron pital (TGH), para autorizar el trato directo de Frederick Ban-
los efectos metabólicos de la administración del extracto ting con pacientes hospitalizados, la mediación de Macleod
pancreático. Paulescu intentó, sin éxito, la purificación del haría posible la administración de la primera dosis del
extracto pancreático, para evitar las manifestaciones cola- extracto pancreático, elaborado por Banting, a un paciente
terales, principalmente acceso febril y tumefacción local en ingresado. El 11 de enero de 1922, el médico residente Ed
la zona de inyección20 , y comprobó en un número limitado Jeffrey cumplió la orden del médico consultor Walter Camp-
de sujetos diabéticos que el extracto pancreático resultaba bell, coordinador de la sala de hospitalización de medicina
efectivo cuando se administraba por vía parenteral (intrave- del TGH, de administrar una dosis de 15 ml del extracto pan-
nosa y subcutánea), e inactivo al administrarlo por vía oral creático de Banting (líquido turbio, de color marrón claro),
o por cánula intestinal21 . Denominó pancreine al extracto dividida en dos inyecciones de 7,5 ml en cada nalga, del
pancreático activo y registró la petición de patente al paciente Leonard Thompson, un chico de 14 años de edad,
gobierno rumano el 10 de abril de 192222 . diagnosticado de DM en diciembre de 1919. Leonard había
452 A. de Leiva et al

sido admitido en el TGH el 2 de diciembre de 1921, como lo que realmente determinó el avance del equipo de Toronto
paciente de beneficiencia. Seguía el tratamiento habitual en la utilización terapéutica de la insulina29 . En enero de
dietético de 450 kcal, que incluía líquidos (caldo desgrasado, 1922, los investigadores de la Universidad de Toronto fir-
agua, té ligero), 50 g de carne magra, verduras y fruta, tota- maron un acuerdo de cooperación con Connaught Antitoxin
lizando un aporte aproximado de 100 g de carbohidratos. El Laboratories, y el 12 de abril de 1922, el equipo investigador
paciente estaba emaciado, presentando glucosuria extrema, y J.G. Fitzgerald propusieron al presidente de la universi-
cetonuria intensa, hipotenso, y una diuresis aproximada de dad una patente que debería registrarse bajo los nombres
4 l en 24 horas. La respuesta a la administración del extracto de Best y Collip. Asignaron al extracto pancreático el nom-
pancreático consistió en una reducción de la glucemia de bre definitivo de insulina, desconociendo que el belga J. De
440 a 320 mg/dL, de la glucosuria en 24 horas de 92 a 84 g, Meyer ya había propuesto en 1906 el nombre de «insuline»,
y la cetonuria permaneció inalterada. Un «absceso estéril» y E.A. Sharpey-Schafer el de «insulin» en 191630,31 . El 30 de
se desarrolló rápidamente en una de las dos zonas de inyec- mayo de 1922, se firmó una colaboración entre la universidad
ción. La experiencia se consideró clínicamente fallida, y se y Eli Lilly. El laboratorio invertiría en la producción de insu-
decidió no administrar nuevas dosis del preparado. James lina, adquiriendo los derechos exclusivos en Estados Unidos,
Bertram Collip, de 29 años de edad, doctor en Bioquímica y Centro- y Sur-América. Lilly aceptó que la palabra «insulin»
y profesor de la Universidad de Alberta, se encontraba en quedaba asignada al producto genérico, y que la alternativa
Toronto como Assistant Professor en un período sabático, «iletin» se refería exclusivamente al producto específico de
financiado por la Fundación Rockefeller. Ante la petición de Laboratorios Lilly. La patente Collip-Best fue rechazada por
Banting, Macleod solicitó la ayuda de James B. Collip para la oficina de patentes de Estados Unidos en razón de con-
el desarrollo del extracto. Collip inició dichas actividades en flicto de intereses con la patente previamente concedida
un laboratorio propio el 12 de diciembre de 1921. Desde el el 28 de mayo de 1912 a Georg Zuelzer. Posteriormente,
principio, Collip utilizó extractos pancreáticos de ternera. el 23 de enero de 1923, se concedería la patente ame-
Durante la noche del 19 de enero de 1922, Collip realizó una ricana tanto sobre el método de Toronto como sobre el
observación crucial: descubrió que la concentración límite método de Lilly. George Walden, químico investigador de
de alcohol, determinante de la precipitación del principio Lilly, desarrolló un método de purificación mediante frac-
activo del extracto, era superior al 90%. Utilizando este cionamiento isoeléctrico, que permitió la fabricación de
umbral, pudo eliminar la mayor parte de contaminantes pro- insulina a gran escala, aumentando la estabilidad y la pureza
teicos, que precipitaban a concentraciones inferiores a 90%. hasta 100 veces la del producto anterior. A partir de febrero
Consiguió de esta forma aislar el producto activo, aún con de 1923, la producción de insulina permitió la disposición de
impurezas, pero con una potencia muy superior a las prepa- la hormona para diversas instituciones seleccionadas para
raciones ensayadas con anterioridad27 . El extracto de Collip su utilización clínica. Ante la negativa de Duncan Graham
se administró por primera vez a Leonard Thompson el 23 de de aceptar a Banting como Consultor del Departamento
enero de 1922. La mejoría clínica fué inmediata. La gluce- de Medicina, Banting inició una clínica privada a la que
mia se redujo de 520 a 120 mg/dL. La glucosuria se minimizo acudirían muchos pacientes dada la celebridad del grupo.
desde 71 a 9 g en 24 horas. Desapareció la cetonuria. El Finalmente, la Dirección del Hospital General de Toronto
paciente experimentó un bienestar indudable, recuperando decidió conceder a Banting el privilegio denegado, incor-
su movilidad y actividad. Se trataba del primer paciente porándose a la plantilla y conduciendo el tratamiento de
tratado con éxito. En el mes de febrero, 6 pacientes siguie- pacientes, en colaboración con Campbell y Fletcher. En
ron el mismo protocolo que Leonard Thompson, todos con los meses de noviembre y diciembre de 1922, el Departa-
resultados satisfactorios. El protocolo de administración del mento de Medicina publicó en Journal of Metabolic Research
extracto de Collip fue directamente supervisado por W.R. tres artículos de gran relevancia clínica. En el primero de
Campbell y A.A. Fletcher. Los pacientes mantuvieron una ellos, el equipo canadiense describió minuciosamente un
dieta constante. La glucemia se determinó por el método conjunto de nueve casos de pacientes diabéticos tratados
de Folin-Wu, la glucosuria por el método de Benedict, los con insulina32 . En el mismo número de la revista, Walter R.
cuerpos cetónicos por el procedimiento de Van Slyke, y el Campbell realizó unas observaciones clínicas muy revelado-
cociente respiratorio por el método de Tissot-Haldane. Los ras de los primeros catorce casos de coma diabético tratados
resultados obtenidos fueron: caída dramática de la gluce- en la Clínica Médica del Hospital General de Toronto. El
mia, elevación del cociente respiratorio, mejoría sustancial manuscrito, aparte la descripción clínica de cada caso,
de los síntomas, reducción marcada o incluso desaparición revisó las causas de muerte, principalmente de índole infec-
de la glucosuria, abolición de la cetonuria, aumento de la ciosa, las dosis de insulina administradas, la comparación de
fuerza muscular y del bienestar general y vigor de los pacien- la administración intravenosa de insulina con la subcutánea,
tes. El informe preliminar se publicó en el número de marzo la importancia de la administración de glucosa intravenosa,
de la revista Canadian Medical Association Journal, con poca los pros y cons de la administración de bicarbonato, etc33 .
difusión fuera de Canadá, pero con la garantía de edición El tercer manuscrito, firmado por Almon Fletcher y Walter
inmediata28 . Campbell, contiene una magnífica descripción de la hipoglu-
Joseph Pratt, Profesor de Historia de la Medicina, Uni- cemia insulínica con sus manifestaciones clínicas, tanto en la
versidad de Harvard, declaró en 1954, que Banting y Best no etapa adrenérgica como en la neurogénica34 . En noviembre
habían avanzado el conocimiento sobre el extracto pancreá- de 1922, August Krogh (Nobel, 1920) y su esposa diabética
tico más allá de lo conseguido por Zuelzer en 1908. Tanto el Marie visitaron a Macleod en Toronto. Regresarían pocos días
extracto pancreático de Zuelzer como el de Banting y Best después a Dinamarca con la concesión del uso exclusivo de
presentaban una toxicidad similar que excluía su uso en el insulina en Escandinavia. Krogh y Hagedorn, médico personal
tratamiento de pacientes. Para Pratt fue la pericia de Collip de Marie, fundaron el Nordisk Insulin Laboratorium en 1923.
El descubrimiento de la insulina: continúan las controversias después de noventa años 453

En su informe a la Comisión Nobel, August Krogh decla- de su muerte en el año 1931, Paulescu expresó una vez más
raría que su decisión se basaba sobre todo en la visita que su decepción y tristeza al recordar cómo toda su actividad
había realizado a Toronto, donde había conocido de primera científica relacionada con el descubrimiento de la hormona
mano las investigaciones que allí se estaban llevando a cabo. antidiabética había sido ignorado por la comunidad cientí-
Best y Collip no fueron nominados. Cuando Banting supo que fica internacional. Con los trágicos avatares de la Segunda
Macleod, con quien mantenía una tensa relación, también Guerra Mundial, los problemas políticos en Rumanía, y la
había recibido el Nobel, se enfureció. Su primer instinto fue ascensión al poder del Partido Comunista en 1947, la figura
rechazar el premio, pero luego decidió compartir la remune- de Paulescu se sumergió en el olvido. Los comunistas, que
ración económica del Nobel con Best. Macleod hizo lo mismo consideraban a Paulescu, ferviente católico y miembro de la
con Collip. derecha rumana, como a un enemigo del partido, borraron
Paulescu había escrito a Banting el 5 de febrero de 1923, sus huellas de la historia de la ciencia rumana.
enviándoles sus publicaciones de 1921. Le solicitó correspon- El resurgimiento de la figura de Paulescu y su contri-
dencia mutua sobre las actividades investigadoras. Banting bución al descubrimiento de la insulina se lo debemos a
nunca le respondió. Por el contrario, Paulescu encontraría Ian Murray (1899-1974), un diabetólogo escocés, Profesor
el apoyo de algunos pioneros en la investigación de extrac- de Fisiología en el Anderson College of Medicine (Glasgow),
tos pancreáticos. Recibió una carta de E.L. Scott, fechada que se propuso escribir al jubilarse un libro sobre la historia
el 5 de noviembre de 1921, en la que reconocía que tanto de la insulina para el cincuenta aniversario de su descubri-
sus propios experimentos en la Universidad de Columbia en miento. Demostró documentalmente que, antes que Banting
1921 como los realizados por Paulescu también en 1921, con- y Best, el científico rumano había observado experimen-
firmaban la existencia de una secreción pancreática que, talmente ya en 1916, que la administración parenteral de
a través de la corriente sanguínea, conseguiría aliviar los un extracto acuoso de páncreas inducía un inmediato ali-
síntomas de la diabetes. Igualmente, J. Murlin escribiría vio sintomático a perros pancreatectomizados. En su texto
en 1923 que había que mencionar los resultados favorables de Fisiología Médica publicado en 1920 y en sus publicacio-
obtenidos por Paulescu en 1921, que demostraban que la nes de 1921, mostró en forma muy rigurosa y convincente
administración intravenosa de un extracto estéril a perros que había sido capaz de aislar con éxito la hormona anti-
pancreatectomizados reducían o incluso eliminaban tempo- diabética del páncreas, que llamó pancreína. Banting y Best
ralmente la hiperglucemia y la producción excesiva de urea llegaron, con posterioridad, a conclusiones similares a las
y cuerpos cetónicos35 . En 1924, C. Funk declaró en París que de Paulescu. En su primera publicación (1922), los autores
Paulescu había demostrado en 1920 y 1921 de forma deci- canadienses interpretaron erróneamente los hallazgos origi-
siva que el páncreas contenía una sustancia antidiabética al nales de Paulescu, expresando que tras la primera inyección
que Banting y Best darían el nombre de insulina36 . Para A. con éxito, la administración intravenosa de dosis posteriores
Sordelli y J.T. Lewis, trabajando en Buenos Aires, Paulescu no fue capaz de reproducir los efectos (justamente lo con-
comunicó en 1921 experimentos completos con un extracto trario de lo publicado por el científico rumano). Por tanto,
preparado por maceración acuosa del páncreas, alcanzando para I. Murray no existió ninguna duda de que pancreína e
resultados idénticos a los obtenidos por Banting al decu- isletina/insulina eran idénticas. Decidido a investigar sobre
brir la insulina37 . En 1932, Wilfred Totter expresó (según el tema, Murray envió en octubre de 1968 una carta diri-
transcripción literal de James Theodore Nicolas) en su Hun- gida al Profesor de Fisiología de la Facultad de Medicina de
terian Oration un año después de la muerte de Paulescu: Bucarest. Al no obtener respuesta, Murray escribió enton-
«. . .His research was the culmination of years of experi- ces al Prof. Ion Pavel (1897-1992), que había sido alumno de
mental work of precursors, colleagues and himself. This Paulescu en 1916-1917, para pedirle información. Desde ese
great advance, perhaps equivalent in some respect to the momento, Murray y Pavel mantuvieron una cordial corres-
discovery of the therapeutic virtue of penicillin, remains pondencia hasta la muerte del médico escocés en 1974. Así,
unacknowledged»38 . En 1934, P. Trendelenburg en Berlín en fecha 11 de noviembre de 1969, Murray escribió a Pavel:
escribió: «Shortly before the description of the discovery of «It is satisfactory to have his (Best’s) admission that they
insulin (1921), Paulescu achieved full success with extracts were so wrong in their reference to Paulescu’s work. The
which lowered the blood sugar of pancreatectomized dogs explanation on their error, however, seems to me somewhat
within one hour of parenteral administration»39 . Nicolae C. naive». También, Murray escribió a Pavel el 29 de febrero de
Paulescu escribió una carta al Presidente de la Comisión 1972: «My suggestion is that IDF should institute a Paulescu
Nobel fechada el 6 de noviembre de 1923, adjuntándole Memorial Lectureship. The lecture at each triennial mee-
una copia de su artículo publicado en 1921 en los Archives ting would be given by someone of merit». Años después,
Internationales de Physiologie con el título «Recherche sur Pavel publicó estas cartas junto con otras comunicaciones. A
le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive», y protestó raíz de sus averiguaciones, Murray escribió una serie de artí-
en vano por la concesión del premio a Banting y Macleod, culos en varias revistas médicas inglesas y americanas40,41 .
insistiendo en la prioridad de sus publicaciones de 1921; También Pavel dedicó gran parte de su vida a investigar sobre
para él, el equipo de Toronto no había respetado sus dere- la historia de la insulina, y publicó diversos artículos y libros
chos de propiedad intelectual. La respuesta de la Comisión sobre Paulescu42---45 . Para Eric Martin, Profesor de Medicina
fue enviarle un folleto titulado «Los Premios Nobel de 1923», de la Universidad de Ginebra, «It is beyond denial that Pau-
que contenía el discurso de J.A. Sjöquist, citando el artículo lescu was the first to provide an exemplary demonstration of
de Banting y Best de febrero de 1922. Paulesco escribió tam- the antidiabetogenic and antiketogenic effect of a pancrea-
bién a la Academia de Medicina Francesa, pero sus intentos tic extract. . .We should stress the cardinal importante of the
por proclamar que la prioridad en el descubrimiento de la discovery of Paulescu, a discovery known to the Canadian
insulina le pertenecía fueron infructuosos. Semanas antes physicians but poorly interpreted by them, with the result
454 A. de Leiva et al

that determinative studies of the Romanian physiologists Según su punto de vista, la concesión del Premio Nobel de
have been left in the shade»46 . 1923 a Banting y Macleod había sido el peor de los errores de
En el artículo ya mencionado publicado en febrero de la Comisión50 . Tras la muerte de Murray y Pavel, Constantin
1922, los canadienses habían citado erróneamente el tra- Ionescu-Tirgoviste, profesor de la Universidad de Bucarest,
bajo de Paulescu. Para esclarecer la causa, Pavel escribió ha dedicado en época reciente varios libros51,52 a la figura
a Charles H. Best. En una carta fechada el 15 de octubre de Paulescu. Michael Bliss, Profesor de Historia de la Medi-
de 1969, Best responde que, después de casi cincuenta años cina en la Universidad de Toronto, publicó en 1982 «The
de lo ocurrido, apenas recuerda los hechos, aunque reco- Discovery of Insulin», libro en el que describe minuciosa-
noce que hubo un error en la traducción. Es Pavel quien dió mente los experimentos realizados en Toronto, remarcando
a conocer la carta, ya que Best nunca admitió su error en especialmente las contribuciones de Collip y Macleod3 . Once
público. También en octubre de 1969, Pavel escribió junto años después, Bliss publicó un artículo en el que afirma lo
al Prof. S.M. Milcu, vicepresidente de la Academia Rumana, siguiente: «. . .The Paulescu case was based on the realiza-
al Prof. Arne Tiselius, Director del Instituto Nobel, remitién- tion that, in fact, Banting and Best had not produced results
dole los artículos de Paulescu y la carta de Best, y pidiendo more impressive than Paulescu’s. Indeed, as Banting had had
al Comité Nobel que concediera a Paulescu el título pos- the honesty to write of the first clinical test of their extract,
mortem de descubridor de la insulina, con, o antes, que the results had not been as impressive as those produced by
Banting, Best y Macleod. La respuesta de Tiselius llegó dos another predecessor, Zuelzer, in 1908. . . Banting’s and Best’s
meses más tarde. Decía que Paulescu merecía el premio, research was so badly done that, without the help of Macleod
pero que la Comisión no podía hacer nada al respecto, ya and Collip, and a much more subtle view of the constituents
que por una parte Paulescu no había sido nominado, y según of the discovery of insulin, the two young Canadians would
los estatutos, solo pueden recibir el Nobel quienes han sido be fated to disappear from medical history. . .At time Best’s
nominados a tal efecto; por último, no se puede retirar un distortions of the historical record seem to amount to a deli-
premio ya concedido. Pocos meses después, Pavel hizo lle- berate, unethical exercise in falsification which verges on
gar al comité de la International Diabetes Federation (IDF) scientific fraud. . .»53 .
información relativa a Paulescu. En el VII Congreso de la En el año 2001, Paulescu fue homenajeado por la Aca-
International Diabetes Federation celebrado en Buenos Aires demia Rumana y elegido miembro de la misma, a título
en agosto de 1970, se creó un comité especial para elaborar póstumo. Con motivo del 80.◦ aniversario de la publicación
un informe sobre las investigaciones relacionadas con el des- de Paulescu (1921) se inauguró una estatua en su honor en
cubrimiento de la insulina. En contra de lo esperado por los una localización cercana a la Facultad de Medicina. Asis-
miembros de la Academia Rumana de Ciencias, el informe de tieron a dicha ceremonia el Presidente del Gobierno de
la comisión especial no resultó favorable para la reivindica- Rumanía, Ion Iliescu, y el Presidente de la IDF, Sir George
ción de Paulescu, prácticamente ignorada en la Declaración Alberti. En el año 2002, la Academia de Ciencias de Rumanía,
de la Comisión. Para observadores neutrales, la composición la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD),
de los miembros de la Comisión fue inadecuada. Inicial- y la Federación Internacional de Diabetes (IDF), decidieron
mente se decidió incluir en el Comité a un representante actuar conjuntamente y organizar diversos eventos acadé-
de Rumanía. El Prof. Rachmiel Levine, presidente de IDF en micos para rendir homenaje al fisiólogo rumano. Uno de
1970, sugirió el nombre de Ion Pavel, pero al final no se ellos consistió en la convocatoria de un Premio Internacional
incluyó a ningún rumano en el equipo de investigación. Tanto Paulescu, de reconocimiento de excelencia investigadora
el presidente del Comité, Frank George Young (1908-1988) en áreas relacionadas con la insulina, designándose al Pro-
(Reino Unido) como el vicepresidente R. Haist (Canadá) eran fesor Zvi Laron (Israel), Presidente del Comité Evaluador.
personas muy directamente relacionadas con el equipo de Entre cuatro candidatos que optaron, el Comité decidió de
Toronto. Young había trabajado bajo la dirección de J.J.R. forma unánime conceder el Premio Internacional Paulescu
Macleod en Abardeen, y, posteriormente, en Toronto con a Geremia Bolli, Profesor de la Universidad de Perugia (Ita-
C.H. Best, del que era amigo personal (por entonces, Best lia). Unos días antes del inicio del Congreso de la IDF en
era el único miembro del Grupo de Toronto que quedaba con París, año 2003, dicha organización, en colaboración con
vida, y se había convertido en una leyenda de la diabetolo- EASD y la Academia Rumana de Ciencias, tenía previsto el
gía). Además, Young sería elegido Presidente de la IDF al final 27 de agosto celebrar un homenaje académico a Paulescu
del congreso. Haist había trabajado anteriormente con Best, en el Hotel Dieu, consistente en la instalación de una placa
y le sucedería como Director del Departamento de Fisiología conmemorativa y de bustos de Paulescu y Lancereaux, a la
en la Universidad de Toronto. Los demás miembros fueron que seguiría en un acto solemne la concesión del Premio
W.J.H. Butterfield (Reino Unido); Rolf Luft (Suecia), y P. Ran- Internacional NC Paulescu. El Profesor Geremy Bolli, Univer-
bert (Francia). El informe final47 contenía numerosos errores sidad de Perugía, receptor de tal honor, pronunciaría una
y, aunque mencionaba a Paulescu y a varios precursores en el conferencia antes de finalizar el acto. El 22 de agosto, el
descubrimiento de la insulina, disminuía sus méritos reales. Centro Simon Wiesenthal (CSW) publicó un comunicado de
En 1971, Ian Murray afirmó: «. . .insufficient recognition has prensa dirigido al Ministro de Salud (Jean-François Mattei) y
been given to Paulescu, the distinguished Romanian scien- al Embajador de Rumanía en Francia, solicitando la cance-
tist, who at the time the Toronto team were commencing lación del homenaje a Paulescu54 . En dicho comunicado, el
their research had already succeeded in extracting the anti- Dr. Shimon Samuels, Director de Relaciones Internacionales
diabetic hormone of the pancreas and proving its efficacy in del CSW, acusó a N.C. Paulescu de haber llevado a cabo
reducing the hyperglycemia in diabetic dogs. . .»48 . R. Luft actividades notorias de índole antisemita. El 26 de agosto,
describiría en 1972 a Macleod como un manager y promo- Nicolas Weill publicó un artículo editorial en Le Monde, men-
tor que «. . .put Collip and Lilly Company into business»49 . cionando los títulos de publicaciones antisemitas escritas
El descubrimiento de la insulina: continúan las controversias después de noventa años 455

por N.C. Paulescu, donde confirma la decisión de la Emba- 2005, el Comité Ejecutivo de IDF decidiría que: «IDF no que-
jada de Rumanía, de acuerdo con el Profesor Gérard Slama, ría ser asociada al nombre de Paulescu. Por tal motivo, no
Director del Departamento de Diabetes, Hotel Dieu, de anu- se convocaría la Conferencia Paulescu en los Congresos Mun-
lar la ceremonia55 . Nicolas Cajal, Presidente de la Sección diales, aunque tal petición fuera formulada». Tres años más
de Ciencias Médicas de la Academia de Rumanía, y Presi- tarde, el Prof. Laron publicó un artículo con su descrip-
dente de la Comunidad Judía en Rumanía, celebró una rueda ción personal y científica del investigador rumano, titulado
de prensa el 31 de agosto de 2003, en la que defendió el «Paulescu, científico y político». Para Laron, de forma
reconocimiento del trabajo científico de Paulescu, e insis- incuestionable, Paulescu no merecía homenaje alguno. Por
tió en la necesidad de establecer la distinción pertinente el contrario, debería ser censurado por su contribución a las
entre sus contribuciones académicas y sus puntos de vista páginas oscuras de la historia rumana59 .
antisemitas. Según Cajal (cuyo padre fue discípulo de Pau- Nicolae Paulescu fue, en muchos aspectos, un seguidor
lescu, a quien admiró y respetó aun conociendo sus ideas del creacionismo. Se oponía tanto a la generación espon-
antisemitas): «. . .nadie debe ejercer el derecho de negar tánea, como al darwinismo; cristiano ortodoxo, expresó
los méritos científicos de Paulescu y su contribución espe- puntos de vista antimasónicos y antijudíos60---63 . Grandes
cial en beneficio de la salud de los ciudadanos. . .»56 . El 29 de segmentos de la población de Rumanía en el «período
septiembre de 2003, el Presidente de la Academia Rumana, entreguerras» compartían ideas antisemíticas. Aunque es
Eugene Simoin, y la Vicepresidenta de la misma, Maya Simo- justo criticar a Paulescu por sus aberrantes puntos de vista
nescu, reclamaron en una carta dirigida a Pierre Lefèbvre, en la política, no por ello hemos de ocultar sus extraordina-
Presidente de la IDF, en contra de la decisión de cance- rios méritos científicos.
lar la ceremonia y la concesión del Premio Internacional El Ministerio de Salud de Rumanía ha dedicado el Insti-
Nicolae C. Paulescu. «. . . Prof. Paulescu did publish seve- tuto de Diabetes y Enfermedades Metabólicas en Bucarest
ral articles against the Jews, which are regretable from all a la memoria de Nicolae Paulescu. Su Director, Prof. Cons-
points of view. . .Nevertheless, Nicolae Paulescu’s personal tantin Ionescu-Tirgoviste, biógrafo de Paulescu, ha invertido
opinions did not result in any violent actions in the social muchas horas en la reivindicación del investigador rumano
sphere, and he himself never participated in any action ante la comunidad internacional. Después de noventa años
that might have brought accusations of guilt. No real ofen- del descubrimiento de la insulina, la controversia sigue
ses could be charged on him. . .». Se da la circunstancia de activa. . .
que en dicha carta se menciona, por analogía con el asunto
en disputa: «No podemos juzgar el trabajo del gran escri-
tor Céline por sus ideas políticas. . .», pronunciamiento que
resultaría adelantado en el tiempo ya que este año (2011) Bibliografía
cincuentenario de la muerte de Céline, el Ministerio de Cul-
tura francés ha decidido cancelar su nombre de la lista de 1. Murray I. The search for insulina. Scottish Med J. 1969;14:
conmemoraciones oficiales. En octubre de 2003, el profesor 286---95.
2. Archivos Nobel [acceso 5 Mar 2008]. Disponible en: http://
Gérard Slama justificó la cancelación de la ceremonia en
nobelprize.org/nobel prizes/medicine/articles/lindsten/
una carta publicada en The Lancet57 . Dos meses más tarde,
index.html.
George Alberti y Pierre Lefèbvre (IDF) publicaron otra carta 3. Michael Bliss. The Discovery of Insulin. The University of
en the Lancet, refiriéndose al documento de Slama en la Chicago Press; 1982.
que concluyen: «. . .The IDF is now collecting the appropriate 4. Rennie J, Fraser T. The islets of Langerhans in relation to dia-
writings of Paulescu. These will be scrutinised by an inde- betes. Biochem J. 1907;II:7---19.
pendent committee. The IDF does not wish to mix science 5. Zuelzer GL. Ueber Versuche einer specifischen Fermentthera-
and politics. But more information is needed before we can pie des Diabetes. Zeitschrift für experimentell pathologie und
internationally laud an individual who has undoubtedly made therapie. 1908:307---18.
a major contribution, but who might have espoused a mora- 6. Forschbach J. Versuche Zur Behandlung des Diabetes mellitus
mit dem Zuelzerschen Pankreashormon. Dtsch Med Wochens-
lly unacceptable position later in life»58 . Los Drs. Christos S.
chr. 1909;35:2035---55.
Bartsocas, Spyros G. Marketos, George Alberti, Jorn Nerup,
7. Banting FG, Best CH. The Internal secretion of the Pancreas. J
Jon Alivisatos, Stefano Geroulanos y Sotiris Raptis organi- Lab Clin Med. 1922;VII:256---71.
zaron un symposium internacional de expertos en Delphi, 8. Scott EL. Priority in the discovery of a substance derived
el 8 de septiembre de 2005, con motivo de la reunión anual from the pancreas, active in carbohydrate metabolism. JAMA.
de la European Association for the Study of Diabetes (EASD). 1923;81:1303---4.
El título del mismo fue «¿Quién descubrió la insulina?». El 9. Scott EL. On the influence of intravenous injections of an
clima de las diferentes intervenciones de Torsten Deckert, extract of the pancreas on experimental pancreatic diabetes.
Alberto de Leiva, Constantin Ionescu-Tirgoviste, John Dupré, Am J Physiol. 1912;29:306---10.
Jay Skyler y Paolo Pozzilli coincidía en que los organismos 10. Scott EL. The relation of pancreatic extracts to the sugar of
the blood. Proc Soc Exp Biol Med. 1913;10:171---3.
internacionales habían ignorado los méritos científicos de
11. Murlin JR, Kramer B. The influence of pancreatic and duodenal
Paulescu, y que procedía su reconocimiento. No obstante, en
extracts on the glycosuria and the respiratory metabolism of
la conferencia de cierre, Zvi-Laron denunció agriamente el depancreatized dogs. Proc Soc Exp Biol Med. 1913;10:101---3.
antisemitismo de Paulescu y su influencia en las graves con- 12. Murlin JR, Kramer B, Sweet JE. The influence of pancreatic
secuencias del holocausto rumano. Al final de la reunión, los extracts without the aid of alkali upon the metabolism of the
organizadores omitieron la elaboración de ninguna declara- depancreatized animal. J Metabolic Res. 1922;2:19---27.
ción oficial sobre los contenidos del symposium. La votación, 13. Gibbs CBF, Clough HD, Stone NC, Murlin JR. The influence
anunciada en el programa, fue cancelada. En el mismo año of pancreatic extracts upon the carbohydrate metabolism
456 A. de Leiva et al

of depancreatized dogs. Proc Soc Exp Biol Med. 1922;20: 37. Sordelli A, Lewis JT. Insuline Buenos Aires: Los institutos bac-
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