Farmaco Inflamacion: conjunto de reaaciones celulares y vasculares

logia del desencadenadas como mecanismo de defensa, en respuesta a

estimulos nocivos (infeccion,isquemia, agentes fisicos, etc)

Esta posee 5 puntos cardinales: dolor, calor,rubor,edema,

dolor y perdida de funcion.

Mediadores de la inflamacion:

la -Aminas vasoactivas (histamina, bradicinina)

-Proteasas plasmaticas

inflamac - factor activador de plaquetas (PAF)

-Citocinas (interleuquinas)

-NO
ion: -Constituyentes lisosomales de leucocitos

-Radicales libres oxigenados (oxido, peroxido)

AINEs -Neuropeptidos

Eicosanoides (productos del AA:

PG(prostaglandinas),TX(trombohexano),LT(leucotrienos)

Acciones de los eicosanoides en la respuesta inflamatoria

eicosanoides Acciones en la inflamacion

prostanoides
Prostaglandinas clasicas Aumentan vasodilatacion, permeabilidad vascular y el edema en
PGD2,PGE2,PGF2 una reaccion inflamatoria.
Las PG tambien sensibilizan las fibras nociceptivas frente a la
 estimulacion por otros mediadores de inflamacion
Tromboxano A2 (TXA2) Agregacion plaquetaria y vasoconstriccion
Prostaciclina (PGI2) Inhibicion de la agregacion plaquetaria y vasoconstriccion
leucotrienos
LTB4 y LTC4 Aumentan permeabilidad capilar, favorecen quimiotaxis
leucocitaria(y provocan contraccion del musculo liso bronquial)

PG: formacion edema, hiperalgesico, ellas por si mismas no provocan dolor, pero al sensibilizar
fibras nociceptivas frente a otros mediadores de la inflamacion potencian la accion nociceptiva

TXA2: Liberado desde plaqueta proagregantes plaquetarios

PGI2:Antagoniza la accion de TXA2

AINES:(antiinflamatorios no
esteroidales)

-Se utilizan para: el tratamiento de la fiebre ,inflamacion y el dolor agudo

Aunque comparten su mecanismo de accion (inhibicion de cox) difieren entre si en vidas medias
plasmaticas,eficacia y reacciones adversas.
Los eicosanoides derivan del acido araquidonico, proviene de fosfolipidos de membrana

Ciclooxigenasa tiene es un accion importante en la inflamacion, entonces la hipotesis es inhibir la

ciclooxigenasa para evitar los produtos tales como: prostaglandinas, prostaciclinas y tromoxano

Teneos que inhibir la ciclooxigenasa

Desarrollo de los AINES

1897:

 Descubrimiento de propiedades analgesicas del ASS

 BAYER: lanzamiento al mercado (aspirina 1899)

1971:

 Propuesta de mecanismo de accion de los AINES: inhibicion de sintesis de PG

 Descubrimiento del sitio blanco de los AINES: ciclooxigenasa (COX)

1991

 Identificacion de isoformas COX-1 y COX-2

 Desarrollo de AINES selectivos COX-2 (Coxibs)

Cox 1 : rol fisiologico, esta frente a un estimulo fisiologico la cox-1 en presencia de acido
araquidonico, se forma compuesto intermediarios como prostaglandina H y da como resultado
prostaciclina(a nivel del endotelio vascular), prostaglandina(celula) y trombohexano
Prostaglandina:son las resposables de resistencia, periferica proteccion gastrica, aumenta funcion
renal(buena perfusion glomerular), hiperalgesia, broncodilatacion.

Cox 2 :rol fisiopatologico, a partir de un estimulo inflamatorio,activara ciclooxgenasa a partir del

acido araquidonico, va a ser responsable de la activacion de los mismos mediadores que la cox-1,
pero ahora a partir de un estimulo inflamatorio, estos vas a tener un rol en la inflamacion
aumentando la vasodilatacion, aumentan mediadores proinflamatorios y aumentan proteasas

COX-1 COX-2
Constitutiva en todos los tejidos Constitutiva en algunos tejidos en baja
concentracion (riñon)
Participa en la sintesis de TXA2,y dePG Principalmente”inducible” por estimulos
(estimulos fisiologicos) inflamatorios (ILs y otros mediadores quimicos
)

Selectividad de la inhibicion de COX: se determina por el cuociente de sus concentraciones

inhibitorias minimas(IC50)
Vamos a tener una cox-1 constitutiva y tambien una cox-2 constitutiva a nivel renal estas son
responsables de acciones fisiologicas de estos productos

Pero tambien sabemos que frente a una cox-2 inducible inducida por estimulos inducibles,
inflamatorios vamos a tener igual producto prostanoides pero van a otorgar un rol proinflamatorio
por lo tanto tendran un rol fisiopatologico, si la inhibimos tambien estariamos inhibiendo la cox-2
constitutiva a nivel renal generando un riesgo de efecto adverso a nivel renal.

Coxib:no dar con pacientes con hipertension, hemodinamico, problemas cardiacos, trombos

Artritis: lo mejor es celecox inhibidores de la cox 2 pero a excecion de que tenga hipertension o
problemas hemodinamicos.

Consecuencias de la inhibicion de COX-1 por AINES

cox-1 inhibicion producira efectos adversos como por ej a nivel estomacal como ulceras, a nivel
de plaquetas (sangramiento) y a nivel de riñon, como por ej en falla renal.
Propiedades generales de los AINE

Accion analgesica: intensidad leve a moderada (techo terapeutico

Varia entre representantes

Accion antiinflamatorio: no relacionado con la accion analgesica

Accion antipiretica: efecto a nivel de SNC

Potencia variable

Indicacion:dolor leve a modrado de causa inflamatoria

Accion analgesica:

Mecanismos perifericos del dolor (principal)

Elevacion del umbral doloroso en SNC (secundaria)

********* reaciones adversas en cox-1

Indicaciones terapeuticas generales de AINE vinculadas a sus acciones farmacologicas

1-analgesico: tratamiendo de dolor agudo:cefaleas,dolor articular, muscular, oseo, dismenorrea

2-antiinflamatorio: osteoartritis, procesos inflamatorios agudos

3-Antipiretico: coadyuvante de procesoso infecciosos

4-Inhihibidor de agregacion plaquetaria : prevencion de infartos (81mg) <-ideal 100mg

Los aines: primer peldaño de escala analgesica (OMS)

 Dolor leve: se utilizaran analgesicos no opiodes

 Dolor moderado: opioide menor + aine
 dolor grave : opiode fuerte + Aine
 dolor de intensidad leve o moderada con afectacion osea o musculo-tendinosa y en la
compresion mecanica de pleura o peritoneo
 potencian la accion analgesica de los opioides en el dolor moderado e intenso
 tienen techo terapeutico

efecto analgesico de los AINES

AINE inhibe la via de nociceptore y de las prostaglandinas E2 , es hiperalgesica con esto inhibimos
el dolor
Aine: propiedades farmacocineticas, algunos or via inyectble o topico
 Clasificacion segun vida media

1 a <5 horas

 ASS
 Paracetamol
 Ibuprofeno
 Diclofenaco
 Acido mefenamico
 Ketoprofeno
 Indometacina

5-15 horas

 Metamizol (dipirona)
 Flurbiprofeno
 Naproxeno
 Celecoxib
 Parecoxib
>15 horas

 Piroxicam
 Tenoxicam
 Meloxicam
 Etoricoxib

Efectos no deseados de los AINE-generales

Relacionados al mecanismo de accion (MDA)

 Irritacion gastrica: ulcera gastrica, hemorragia gastrica por perdida de
prostaglandinas
 Incremento de incidencia de hemorragias

Alteraciones renales:

-disminucion de clearance creatinina

-aumento creatininemia, uremia, potasemia.

 Retardo trabajo de parto

No relacionado con el MDA

 Reacciones hipersensibilidad cutaneas y hematologicas

 Agranulocitosis
 Sindrome stevens johnson
 Anemia hemolitica
 Alteraciones hepaticas
Riesgo de complicaciones digestivas

Azapropazona

Ketoprofeno mayor daño gastrointestinal

Precauciones de uso de AINE

Factores a considerar si se usan AINE

Cormobilidades agravadas por AINES no RAM asociada a la inhibicion de

selectivos prostaglandinas
Ulcera peptica Daño a la mucosa gastrica
Hipertension arterial Sangramiento por inhibicion de la funcion
plaquetaria
Insficiencia cardiaca congestiva Disminucion del flujo sanguineo renal
Insuficiencia renal Riesgo protrombotico
Trastornos hematologicos Retraso del trabajo de parto
 Casos especialmente agravados con Complicaciones anafilacticas particulares
inhibidores COX-2 selectivos
Desarrollos de AINE selectivos cox 2
Estos se buscan para mantener y portenciar la accion antiinflamatoria y analgesica que ellos
poseen y reducir en la minima expresion los efectos gastrointestinales y otros efectos en otros
sistemas y en otros sitios derivados de la inhibicion de la cox-1 que no se requiere.

→ Los inhibidores COX-2 están aprobados para el alivio sintomáticos de patologías inflamatorias
como la artrosis y la artritis reumatoide, en cardiopatía isquémica y enfermedades
cerebrovasculares (ver indicaciones específicas ISP).

 Se limitan los efectos secundarios derivados de la inhibición de COX-1…

¿por que estos farmacos selectivos cox-2 son capaces de inhibir solamente esa isoforma de la
ciclooxigenasas y no ambas?

→porque estos nuevos farmacos selectivos son capaces con uno de sus grupos quimicos que estan
asociados a la estructra de adentrarse en una especie de bolsillo que presenta la ciclooxigenasa y
que la presenta la cox-2 , de manera que estos farmacos son capaces de penetrar muy bien con la
estructura de la ciclooxigenasa inhibiendo de mejor manera la cox-2 y no la cox-1
En cambio los aines no selectivos no son capaces con sus grupos quimicos de penetrar
adecuadamente a la zona de la ciclooxigenasa lo que le quita la selectividad cox-2

El blanco especifico para una buena interaccion y afinidad entre el inhibidor cox-2 y la
ciclooxigenasa cox-2 es el residuo de aminoacido valina (val 523) en la ciclooxigenasa la que
interacciona con el grupo sulfonico que forma parte de la estructura de los nucleos de selectivos
cox-2.

Inhibicion relativa de cox-2/cox-1

Aspirina

Indometacina son no selectivos cox-1 cox-2 , inhiben ambas pero mas hacia cox-1

Piroxicam

→ por lo que con esos 3 medicamentos esperamos efectos adversos especialmente a nivel GI, casi
al inicio del tratamiento

Diclofenaco: presenta un perfil inhibitorio similiar en cox-1 y cox-2, un perfil un poco mejor que
los anteriores, por este perfil estaria un poco mas retrasada la aparicion de los efectos cox-1 no
deseados, especialmente los gastrointestinales.

Meloxicam: mayor selectividad hacia cox-2

Nimesulida: tuvimos disponible en chile hasta hace unos años atras, pero debido a perfil de
efectos adversos de hepatotoxicidad grave este farmaco no se sigue utilizando sin embargo su
perfil era similar al de meloxicam

Celecoxib: aparece en el año 99, este nuevo grupo con grupo sulfonico, que calza perfectamente
en el residuo de valina 523 en la zona de bolsillo de la ciclooxigenasa 2 lo que le confiere una
mayor selectividad sobre la cox-2 respecto de la cox-1, su perfil de selectividad por cox-2 es de 275
veces mayor para cox-2 que para cox-1, tiene una vida media de 11 horas
Rofecoxib:con un perfil de 800 veces mayor para cox-2 que para cox-1 se esperaba que fuera en
terminos de resultados superior al celecoxib en ya sea en eficia y seguridad, tiene una vida media
de 20 h que permitia su administracion 1 vez al dia, pero obligan a la empresa que la fabricaba a
retirarlo del mercado y no hacerlo aparecer mas en el mercado

Celecoxib como antiinflamatorios*

Clasificacion segun propiedades farmacodinamicas inhibicion COX-1/COX-2

Inhibidores no selectivos COX Inhibidores preferenciales Inhibidores selectivos COX-2

(convencionales) COX-2
 Saliciatos:  Meloxicam  celecoxib
 Der.acidos:  Nimesulida (NO SE  etoricoxib
-propionico USA YA)  parecoxib
- antranilico *Disponibles en chile hasta la
-arilacetico fecha*
-indolacetico
-enolico
-pirazolonico

Analgesicos antipireticos
 metamizol (dipirona)
 paracetamol

En resumen: por una parte estabamos reslviendo los efectos adversos de los inhibidores-COX no
selectivos ( con afnidad COX-1)

Pero:

Aparecen los primeros rasgos de llamdo de atencion respecto de la seguridad de estos nuevos
farmacos altamente selectivos COX-2

De hecho la FDA de estados unidos retira a roficoxib cuyo nombre registrado era vioxx en el año
2004 debido a que por el alto desarrollo de infartos y eventos tromboembolicos a nivel
miocardio y cerebral

Este tenia selectividad por cox-2 100 veces superior a cox-1

Vida media de 30 h

Fue aprobado en 1999 como antiinflamatorio para artritis reumatoide, artrosis y sindrome del
tunel carpiano

¿que paso con este medicamento?

Este farmaco tenia aprobada 2 dosis, estaba indicado para dolor agudo primario por ejemplo en la
dismenorrea y pordia tomarse hasta 50 mg si fuera necesario
La Empresa sharp & dohme retiro del mercado y se aseguro de dar un apoyo economico a quienes
en sus casa mantenian este farmaco por el grave riesgo de muerte.

Riesgo cardiovascular
Lo que sucedio quedo claro en varios estudios multicentricos dentro de los cuales esta el esudio
VIGOR, EDGE, CLASS, en este se midio el grado de selectividad del farmaco y lo relacionan conla
aparicion de especto deseado pero con la apricion de efecto no deseados gastrointestinales

A medida que aumenta la selectivida por cox-2 aumenta el riesgo cardiovascular, que va desde
el incremento de la presion arterial hasta el desarrollo de trombosis y de infarto agudo al
miocardio y ACV

A medida que disminuye la selectividad cox-2 respecto de la cox-1 se pierde el riesgo vascular
pero se gana el riesgo gastrointestinal con el desarrollo de hemorragia y complicaciones de
ulcera

Cox2 mayor riesgo carviovascular , etoricoxib mayor porque aumenta presion arteria

Riegos gastrointestinal naproxeno, ibuprofero da hemorragias complicacion de ulcera

Paracetamol: no es antiinflamatorio
Que es lo que sucede

Para cox-1, es una isoforma de ciclooxigenasa constitutiva que esta en casi todas las celulas del
organismo en los tejidos y que juega un rol fisiologico en la sintesis de compuestos eicosanoides y
en cambio la cox-2 es una isoforma que en general suele ser una enzima de ciclooxigenasa que se
expresa, es inducible es decir se expresa principalmente en procesos pro inflamatorios para la
sintesis de prostanoides y eicosanoides que vana jugar un rol en la inflamacion.

Pero a nivel renal y a nivel vascular tenemos una pequeñita porcion de cox-2 constitutiva, y al ser
constitutiva juega un rol importante en fisiologico a nivel renal y vascular contribuyendo
basicamente a vasodilatacion lo que sumado al efecto si esta en endotelio de prostaciclina que es
vasodilatadora vamos a mantener la propiedad vasodilatadora y a nivel renal la cox-2 constitutiva
que se encuentra tambien en pequeña cantidad contribuye junto con cox-1 constitutiva a
mantener una buena vasodilatacion, a su vez una buena perfusion glomerular y una buena
filtracion glomerular entonces :

Inhibiendo solo cox-2 : impide que a nivel gastrointestinal el AINE vaya a provocar un daño ya que
al no estar inhibida la cox-1 a nivel gastro instetinal se van a seguir sintetizando los compuesto
eicosanoides y por lo tanto van a regular la secrecion de acido. Ver mapa conceptual que sale al
inhibir las cox

Efectos secundarios al inhibr cox-1: dispepsia, epigastralgia, erosiones minimas, gastritis, ulcera
sangrante.

Efectos secundarios al inhibir cox-2: fenomenos trombotico vasculares, infarto al miocardio, ictus,
insuficiencia cardiaca, hipertension.

Cox-1 y cox-2 incida por tromboheaxo y prostaciclinas y prostaglandina E2

Resumen de recomendaciones recientes para el uso de los COXIBs

• No usar como terapia de primera línea

• Usar paracetamol u otros analgésicos, fármacos de uso local (de ser posible) o glucocorticoides
de uso intra articular (en casos específicos para evitar uso de estos fármacos por vía sistémica)

• Precaución en pacientes > 65 años, con falla renal, riesgo cardiovascular (usar AAS en bajas dosis
cuando corresponda)

• Usar AINES no selectivos (primero naproxeno, o sustituir por otros AINE si fuese necesario)

• Adicionar un inhibidor de bomba de protones (IBP) omeprazol, si existe riesgo daño

gastrointestinal
• Usar un COXIB (Celecoxib) si existiere respuesta inadecuada:

• No usar en pacientes con elevado riesgo CV

• Usar en bajas dosis y duración de tratamiento lo más corto posible

Paracetamol /aspirina/metamizol (inhibicion de cox-3 en cerebro y medula espinal)

Metamizol : puede provocar aganulocitosis, shock anafilactico

Acido acetilsalicilico: aspirina

• Principal uso: antitrombótico en infarto de miocardio (81 mg)

• Inhibidor inrreversible de COX plaquetas, impedimos la sintesis de trombohexanoA2 que es un

proagregante plaquetario y vasoconstrictor

• Se prefieren otros AINES para acción antiinflamatoria y analgésica en enfermedades músculo-

esqueléticas

Este se da en bajas dosis 81,325,100mg es dosis suficiente para inhibir de manera irreversible cox
de plaquetas reducir el daño gastrico que la inhibicion no selectiva de aspirina puede provocar y
generar el efecto antitrombotico preventivo que se espera.

Efectos adversos aspirina

• Alteraciones GI, especialmente sangramiento gástrico

• Rx alérgicas

• Toxicidad renal (raro)

• Puede provocar síndrome de Reye potencialmente fatal (encefalopatía y enfermedad hepática)

en niños después de infección viral

En comprimido produce broncoconstriccion, por la no selectividad

Alto potencial ulcerogenico limita su uso como un aine

Precaucion de uso y contraindicaciones

• No administrar en niños

• No utilizar en caso de gota – reduce excreción de uratos e interfiere con uricosúricos

• Puede ↑ efecto de fármacos anticoagulantes = sangramiento

Paracetamol
• Inhibidor débil COX-1 y COX-2

• Inhibidor de un tercer subtipo de COX (COX-3 en SNC) → Efecto antipirético

• En sentido estricto, no es un AINE

• Actividad > sobre COX de SNC que periferico

• BD oral = 75-90%

• Potencia analgésica y antipirética > que otros AINES

• Dosis > 6g: SEVERA TOXICIDAD HEPÁTICA

Paracetamol: Otros mecanismos de acción

El paracetamol en el cerebro se desacetila a un intermediario AM404 que es un derivado que se

adiciona al acido araquidonico a nivel cerebral y esta reaccion es catalizada por un acido graso
que es un amida hidrolasa que finalmente justifica una accion protectora del AM404 sobre un
sistema cannabinoide a nivel central lo que determina la accion analgesica y antipiretica de
paracetamol a nivel central.

Por similitud estructural, AM404 es un agonista débil de los receptores de canabinoides tipo 1 y 2
(CB1 y CB2) e inhibidor del transportador de membrana de anandamida (AMT), que produce
niveles elevados de canabinoides endógenos.

AM404 es también un potente activador de los receptores vanilloides subtipo 1 (TRPV1)*.

*Subtipo de receptor ionotrópico que corresponde a canales de cationes no selectivos activados
por vanilloides, compuestos derivados del ají o pimiento picante y por cannabinoides,
constituyendo otra vía de señalización celular, que pueden inducir un incremento de calcio
intracelular, lo que determinaría que este receptor sea funcionalmente activo. También se ha
demostrado que TRPV1 media parte del efecto proliferativo inducido por cannabinoides

En conclusión, Paracetamol (APAP) activa directamente los receptores TRPV1 e indirectamente

los receptores canabinoides CB1, al aumentar los niveles de anandamida endógena. Ambos
mecanismos están presentes en los centros termorreguladores y del dolor en el cerebro.

En resumen, además de su modo de acción de inhibición de la COX mediado centralmente, las vías
de señalización vanilloide y cannabinoide también están implicadas en las acciones farmacológicas
de APAP.
Toxicidad de paracetamol

La toxicidad de paracetamol a nivel hepatico se justifica porque el paracetamol a nivel hepatico

sufre una reaccion de fase 1 pero a su vez ese metabolito que se forma mediado por citocromo
p450 2E1 , permite que en reaccion de fase 2 este se metabolice a glucoronido y a sulfato.

No solamente se forman los derivados glucorindo y sulfato sino que NAPQI que es un metabolito
oxidado altamente reactivo a nivel hepatico que en condiciones normales se conjuga con glutation
y al conjugarse con glutation en una reaccion de fase dos finalmente se excreta, entonces cuando
damos paracetamol en altas dosis incluso en las dosis de 3 g diarios que se sugieren

entonces vamos a tener mas paracetamol que se va a conjugar con glucoronido y con sulfato sino
que tambien al dar mas dosis vamos a tener mas reactivo NAPQI que provoca daño en la celula
hepatica tanto asi que la cantidad que nos va a dar es tanta que va a superar la cantidad disponible
de glutation que existe para poder deshacerse de este metabolito no deseado, por lo que quedara
almacenado en la celula hepatica en un 70% depositandose a nivel de la celula hepatica
reaccionando con otras macromoleculas a nivel hepatico y generando fianlmente muerte celular
(necrosis del hepatocito)
Antidoto de paracetamol: N-acetilcisteina, porque es un precursor de glutation por lo que
estamos entregano mas diponibilidad de glutation para que el NAPQI sea eliminado

Precursor de (GSH)

¿reacciones adversas mas frecuentes en la poblacion chilena?

Por consumo exagerado de paracetamol piel, como erupciones y picazón, además de

problemas gastrointestinales como náuseas y vómitos y malestares neurológicos, como
cefalea y mareos

Reacciones adversas comunes (% de pacientes afectados): Dermatológico: prurito (5% o más).

Gastrointestinal: estreñimiento (5% o más), náuseas (adultos, 34%; pediátrico, 5% o más) y
vómitos (adultos, 15%; pediátricos, 5% o más). Neurológico: dolor de cabeza (1% a 10%) e
insomnio (1% a 7%). Psiquiátrico: agitación (5% o más). Respiratorio: atelectasia (5% o más).

Reacciones adversas serias: Dermatológico: pustulosis exantemática aguda generalizada,

síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

Hepático: insuficiencia hepática

Respiratorio: neumonitis.
Clonixinato de lisina: nefersil que actua a nivel central no tiene propiedades antiinflamatorias por
lo tanto es util en tratamientos de dolor sin inflamacion aunque tambien presenta un cierto grado
de afectacion sobre el sistema GI

Criterios de seleccion de AINE

Eficacia en dolores agudos y crónico

• Mejor control del dolor en etapas iniciales

• Propiedades farmacológicas e indicaciones similares

: la elección debe considerar criterios como:

• Eficacia clínica comprobada

• Tolerabilidad por parte del paciente

• Costo

seguridad

• Elección según características del paciente

• Existencia de proceso fisiológico o patológico determinado

• Valorar relación eficacia y seguridad de uso (riesgo).